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KR20070104409A - 글루카곤 수용체 길항제로서의 치환된 티오펜 유도체, 제법및 치료 용도 - Google Patents

글루카곤 수용체 길항제로서의 치환된 티오펜 유도체, 제법및 치료 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20070104409A
KR20070104409A KR1020077018437A KR20077018437A KR20070104409A KR 20070104409 A KR20070104409 A KR 20070104409A KR 1020077018437 A KR1020077018437 A KR 1020077018437A KR 20077018437 A KR20077018437 A KR 20077018437A KR 20070104409 A KR20070104409 A KR 20070104409A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thiophene
biphenyl
amino
carbonyl
dimethyl
Prior art date
Application number
KR1020077018437A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 도널드 샤펠
스콧 유진 코너
앨리 에드워드 트립
궈신 주
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36694345&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070104409(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20070104409A publication Critical patent/KR20070104409A/ko

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Abstract

본 발명은 글루카곤 수용체 길항제 또는 역효능제 활성을 가지는 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 상기 화합물 및 중간체의 사용 방법 및 상기 화합물의 제조 방법을 개시한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물뿐만 아니라 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애를 치료하기 위한 그의 사용 방법 등을 개시한다.
Figure 112007058186481-PCT00370
글루카곤 수용체, 길항제, 역효능제, 당뇨병, 글루카곤 관련 대사 장애

Description

글루카곤 수용체 길항제로서의 치환된 티오펜 유도체, 제법 및 치료 용도 {SUBSTITUTED THIOPHENE DERIVATIVES AS GLUCAGON RECEPTOR ANTAGONISTS, PREPARATION AND THERAPEUTIC USES}
본 특허 출원은 2005년 2월 11일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/652492호의 이익을 주장한다.
본 발명은 글루카곤 수용체에 대한 글루카곤 작용의 길항제, 또는 글루카곤 수용체의 역효능제인 화합물, 및 그의 제약 조성물, 및 인간 또는 동물 신체의 치료에 있어서 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중간체 및 글루카곤 길항제, 역효능제, 및 그의 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 글루카곤 수용체에 대하여 높은 친화성 및 선택적 결합을 나타내고, 글루카곤 수용체의 조절에 반응하는 장애, 예컨대 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애 등의 치료에 그 자체로 유용하다.
글루카곤은, 인슐린과 협동하여, 혈당의 항상성 조절을 매개하는 중요한 호르몬제이다. 글루카곤은 주로, 혈당 수치가 떨어질 때 특정 세포 (이들 중 중요한 것은 간세포임)로 하여금 글루코스를 방출하도록 자극함으로써 작용한다. 글루카 곤의 작용은, 혈당 수치가 오를 때마다 세포가 글루코스를 흡수 및 저장하도록 자극하는 인슐린의 작용과 상반된다. 글루카곤과 인슐린은 양자 모두 펩티드 호르몬이다. 자연상태의 글루카곤은 29 개 아미노산 펩티드이고, 췌장의 알파 섬세포에서 생성되며, 인슐린은 베타 섬세포에서 생성된다. 글루카곤은 7-경막 G-단백질 커플링된 수용체 족의 글루카곤-세크레틴 분지의 일원인 그의 수용체에 결합하여 활성화시킴으로써 그의 작용을 발휘한다. 상기 수용체는 아데닐 사이클라제 제2 메신저 시스템을 활성화시켜 cAMP 수치를 증가시킴으로써 기능한다. 글루카곤 수용체, 또는 그 수용체의 자연발생적 변이체는 시험관 내뿐만 아니라 생체 내에서 내재성 구성 활성 (즉 효능제 부재 하의 활성)을 보유할 수 있다. 역효능제로서 작용하는 화합물은 이 활성을 억제할 수 있다.
당뇨병은 흔한 글루코스 대사 장애이다. 상기 질환은 고혈당증을 특징으로 하며, 성질상 인슐린-의존성 형태인 1형 당뇨병, 또는 비-인슐린-의존성인 2형 당뇨병으로 분류할 수 있다. 1형 당뇨병 환자는 고혈당증 및 저인슐린혈증이 있고, 이런 형태의 질환에 대한 종래의 치료는 인슐린을 제공하는 것이다. 그러나, 일부의 1형 또는 2형 당뇨병 환자에서는, 절대적으로 또는 상대적으로 높은 글루카곤 수치가 고혈당 상태의 원인인 것으로 밝혀졌다. 건강한 대조군 동물뿐만 아니라 1형 및 2형 당뇨병인 동물 모델 양자 모두에서, 선택적이고 특이적인 항체를 이용하는 순환 글루카곤의 제거는 혈당 수치를 감소시켰다. 글루카곤 수용체의 동종접합성 결실이 있는 마우스는 내당능 증가를 나타낸다. 또한, 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하는 글루카곤 수용체 발현의 억제는 db/db 마우스에서 당뇨성 증후 군을 경감시킨다. 상기 연구는 글루카곤 억제 또는 글루카곤을 길항시키는 작용이 당뇨병 환자에서의 고혈당증의 종래의 치료에 부수적으로 유용할 수 있음을 시사한다. 글루카곤의 작용은 길항제 또는 역효능제, 즉 구성적, 또는 글루카곤-유도성 글루카곤 수용체 매개 반응을 방지 또는 억제하는 물질을 제공하여 억제할 수 있다.
몇몇 간행물에는 글루카곤 길항제로서 작용한다고 일컬어지는 펩티드가 개시되어 있다. 아마도, 가장 철저하게 특성화된 길항제는 DesHis1[Glu9]-글루카곤 아미드 (문헌 [Unson et al., Peptides 10, 1171 (1989)], [Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)])이다. 기타 길항제는 DesHis1, Phe6[Glu9]-글루카곤 아미드 (문헌 [Azizh et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)]) 및 NLeu9,Ala11 ,16-글루카곤 아미드 (문헌 [Unson et al., J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994)])이다. 펩티드 호르몬의 펩티드 길항제는 종종 유효하지만, 일반적으로 경구 이용이 불가능하다고 알려져 있는데, 이는 생리 효소에 의해서 분해되고, 생체 내 분포가 불량하기 때문이다. 따라서, 펩티드 호르몬의 경구 이용가능한 비-펩티드 길항제가 일반적으로 바람직하다.
최근에 글루카곤 수용체에서 작용하는 비-펩티드 작용제를 보고하는 다수의 간행물이 나왔다. 글루카곤이 관련되는 질환에 대한 다수의 치료법에도 불구하고, 현행 치유법은 불량 또는 불완전한 효능, 허용불가능한 부작용, 및 특정 환자 집단 에 대한 금기를 비롯한 하나 이상의 결점이 있다. 따라서, 글루카곤 수용체 활성을 조절하고 글루카곤 수용체 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 질환을 치료하는 대안적인 또는 개선된 약제를 사용하는 개선된 치료법에 대한 요구가 여전하다. 본 발명은 신규 부류의 화합물이 글루카곤 수용체에서 높은 친화성, 선택적, 및 강력한 억제 활성을 가진다는 사실에 기초하여 업계에 상기의 기여를 제공한다. 본 발명은 특정 구조 및 그들의 활성이 두드러진다.
발명의 개요
본 발명은 구조상 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007058186481-PCT00001
식 중:
Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
Q, D, X 및 T는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, Q, D, X 및 T 중 2 개 이하가 질소이고;
R1은 -수소, -OH, 또는 -할로겐이고;
R2는 -수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C1-C7)알킬, 또는 -(C2-C7)알케닐이고;
R5 및 R14은 독립적으로
-수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐-(C3-C12)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, 또는 -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐이고,
여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐-(C3-C12)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, 또는 -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1- C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로
-수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
여기서 -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R6 또는 R7은 X에 결합되지 않고;
여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
-수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3 , -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 또는 -S(O)2N(R12)2이고;
여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시는 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕실, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은 독립적으로
-수소, -할로겐, -(C1-C12)알킬, -시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, 또는 -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐이고,
여기서 -(C1-C12)알킬, -시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕실, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-C1-C7알킬, -헤테로아릴, -헤테로 시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
-수소;
또는
Figure 112007058186481-PCT00002
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고,
A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며,
단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음);
또는
Figure 112007058186481-PCT00003
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고, m이 0일 때 (CH2)m은 결합이되,
단, D가 질소이면, R11은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R11은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R11은 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R11은 X에 결 합되지 않음)이고;
R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는 -(C1-C7)알킬이고;
R13은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -(C1-C7)알킬, -CF3, -OCF3, 또는 -(C2-C7)알케닐이고,
여기서 -(C1-C7)알킬, -(C2-C7)알케닐은 각각 -CF3, -OCF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 1 회 치환된다.
본 발명은 글루카곤 수용체 길항제 또는 역효능제로서 유용한 화합물 및 제약 조성물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 GLP-1 수용체에 대해서 보다는 글루카곤 수용체에 대해 선택적인 길항제 또는 역효능제인 화합물을 제공한다. 추가의 또다른 측면에서, 본 발명은 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애, 및 글루카곤 수용체와 연관된 기타 장애의 치료에 유용한 화합물, 제약 조성물, 및 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 글루카곤 수용체 길항제의 제조에 유용한 신규의 중간체를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 상세하게 기술하는 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 모두 유용하지만, 특정 화합물이 특히 흥미로우며 바람직하다. 하기 나열한 것은 몇 군의 바람직한 화합물을 나타낸다. 나열한 것 중 각각을 다른 것과 합쳐서 본원에 나타내는 바와 같은 추가의 군의 바람직한 실시양태를 만들 수 있음은 물론일 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 구조상 화학식 Ia로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007058186481-PCT00004
식 중:
Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
Q, D, 및 T는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, Q, D, 및 T 중 2 개 이하가 질소이고;
R1은 -수소, 또는 -OH이고;
R2는 -수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, 또는 -할로겐이고;
R5 및 R14은 독립적으로
-수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고;
여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1- C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로
-수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
여기서 -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되며;
단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고,
여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
-수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3 , -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 또는 -S(O)2N(R12)2이고;
여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R10은 독립적으로 -수소이고;
R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
-수소;
또는
Figure 112007058186481-PCT00005
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고;
A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며;
단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음)이고;
R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는 -(C1-C7)알킬이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 구조상 화학식 Ib로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007058186481-PCT00006
식 중:
Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
Q, D, 및 T는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, Q, D, 및 T 중 2 개 이하가 질소이고;
R1은 -수소, 또는 -OH이고;
R2는 -수소이고;
R3 및 R4는 -수소이고;
R5 및 R14은 독립적으로
-수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고;
여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클 로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로
-수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
여기서 -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되며;
단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고,
여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
-수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 또는 -S(O)2N(R12)2이고;
여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R10은 독립적으로 -수소이고;
R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
-수소;
또는
Figure 112007058186481-PCT00007
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고;
A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며;
단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음)이고;
R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는 -(C1-C7)알킬이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 구조상 화학식 Ic로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007058186481-PCT00008
식 중:
Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
Q, D, 및 T는 탄소이고;
R1은 -수소이고;
R2는 -수소이고;
R3 및 R4는 -수소이고;
R5는 수소이고;
R14은
-(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고;
여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클 로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로
-수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
여기서 -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되며;
단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고,
여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
-수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 또는 -S(O)2N(R12)2이고;
여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R10은 독립적으로 -수소이고;
R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
Figure 112007058186481-PCT00009
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고;
A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며;
단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음)이고;
R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는 -(C1-C7)알킬이다.
앞서 본원에 기술한 각각의 실시양태를 하기의 선호사항에 기술하는 바와 같이 더 한정시킨 본 발명의 다른 실시양태가 제공된다. 구체적으로는, 하기 각각의 선호사항은 독립적으로 상기 각각의 실시양태와 조합되며, 특정 조합은 그 선호사항에서 나타내어지는 변수가 그 선호사항에 따라서 한정된 또다른 실시양태를 제공한다.
바람직하게는 Y는 -O-이다. 바람직하게는 Y는 -S-이다. 바람직하게는 Y는 -O-CH2-이다. 바람직하게는 Q, D, X, 및 T는 독립적으로 탄소를 나타낸다. 바람직 하게는 X는 탄소이고, R11은 X에 결합된다. 바람직하게는 중 하나는 질소이다. 바람직하게는 T는 질소이다. 바람직하게는 Q, D, 및 T 중 2 개는 질소이다.
바람직하게는 R1은 -수소, 또는 -OH이다. 바람직하게는 R1은 -수소이다. 바람직하게는 R1은 -OH이다. 바람직하게는 R2는 -수소이다. 바람직하게는 R3 및 R4는 -수소이다. 바람직하게는 R3는 할로겐, 그리고 R4는 -수소이다.
바람직하게는 R5는 -(C1-C8)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R5는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert부틸, 3-메틸-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 3,3-디메틸부틸, 2-메틸프로필, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸이다. 바람직하게는 R5는 이소프로필, 부틸, tert부틸, 3-메틸-부틸, 펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-메틸프로필, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸이다. 바람직하게는 R5는 이소프로필, 3-메틸-부틸, 트리플루오로프로필, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸이다.
바람직하게는 R5는 -(C3-C7)시클로알킬이다. 바람직하게는 R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 바람직하게는 R5는 시클로프로필이다. 바람직하게는 R5는 시클로부틸이다. 바람직하게는 R5는 시클로펜틸이다. 바람직하게는 R5는 시클로헥실이다.
바람직하게는 R5는 -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬이다. 바람직하게는 R5는 -(C1-C3)알킬-(C3-C6)시클로알킬이다. 바람직하게는 R5는 -(C1-C3)알킬-시클로프로필 이다. 바람직하게는 R5는 -(C1-C3)알킬-시클로부틸이다. 바람직하게는 R5는 -(C1-C3)알킬-시클로펜틸이다. 바람직하게는 R5는 -(C1-C3)알킬-시클로헥실이다.
바람직하게는 R5는 -(C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R5는 -시클로프로필-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R5는 -시클로부틸-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R5는 -시클로펜틸-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R5는 -시클로헥실-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다.
바람직하게는 R6는 -H, -할로겐, -히드록시, 히드록시메틸, 또는 -(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R6는 -H, -할로겐, 또는 -(C1-C3)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R6는 -H, -할로겐, 또는 -CH3이다. 바람직하게는 R6는 -H이다. 바람직하게는 R6는 불소, 염소, 또는 브롬이다. 바람직하게는 R6는 -CH3이다.
바람직하게는 R7은 -H, -할로겐, -히드록시, 히드록시메틸, 또는 -(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R7은 -H, -할로겐, 또는 -(C1-C3)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하 게는 R7은 -H, -할로겐, 또는 -CH3이다. 바람직하게는 R7은 -H이다. 바람직하게는 R7은 불소, 염소, 또는 브롬이다. 바람직하게는 R7은 -CH3이다.
바람직하게는 R6 및 R7은 -H이다. 바람직하게는 R6는 할로겐이고, R7은 -H이다. 바람직하게는 R6는 -H이고, R7은 -CH3이다. 바람직하게는 R6 및 R7은 -CH3이다. 바람직하게는 R6 및 R7은 -CH3이고, 각각 D 및 T에 결합된다.
바람직하게는 R11은
Figure 112007058186481-PCT00010
이고, 여기서 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고; A, G, 및 E는 탄소이다.
바람직하게는 R8은 -할로겐, -(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨), 또는 -(C1-C6)알콕시이다. 바람직하게는 R8은 -H 또는 -할로겐이다. 바람직하게는 R8은 -H이다. 바람직하게는 R9은 -(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R9은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert부틸, 트리플루오로메틸, 3-메틸-부틸, 펜틸, 헥실, 3,3-디메틸부틸, 2-메틸프로필, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-트리플루오로프로필, 또는 4-트리플루오로부틸이다. 바람직하게는 R9은 이소프로필, tert부틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직하게는 R8은 -H이고, R9은 이소프로필, tert부틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게는 R14은 -(C1-C8)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R14은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert부틸, 3-메틸-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 3,3-디메틸부틸, 2-메틸프로필, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸이다. 바람직하게는 R14은 이소프로필, 부틸, tert부틸, 3-메틸-부틸, 펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-메틸프로필, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-트리플루오로프로필, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸이다. 바람직하게는 R14은 이소프로필, 3-메틸-부틸, 트리플루오로프로필, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸이다.
바람직하게는 R14은 -(C3-C7)시클로알킬이다. 바람직하게는 R14은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 바람직하게는 R14은 시클로프로필이다. 바람직하게는 R14은 시클로부틸이다. 바람직하게는 R14은 시클로펜틸이다. 바람직하게는 R14은 시클로헥실이다.
바람직하게는 R14은 -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬이다. 바람직하게는 R14은 -(C1-C3)알킬-(C3-C6)시클로알킬이다. 바람직하게는 R14은 -(C1-C3)알킬-시클로프로필이다. 바람직하게는 R14은 -(C1-C3)알킬-시클로부틸이다. 바람직하게는 R14은 -(C1-C3)알킬-시클로펜틸이다. 바람직하게는 R14은 -(C1-C3)알킬-시클로헥실이다.
바람직하게는 R14은 -(C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R14은 -시클로프로필-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R14은 -시클로부틸-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R14은 -시클로펜틸-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R14은 -시클로헥실-(C1-C6)알킬 (1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다.
본 발명의 실시양태에는 표 1의 화학식 X1 내지 X126으로 나타내어지는 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
Figure 112007058186481-PCT00011
Figure 112007058186481-PCT00012
Figure 112007058186481-PCT00013
Figure 112007058186481-PCT00014
Figure 112007058186481-PCT00015
Figure 112007058186481-PCT00016
Figure 112007058186481-PCT00017
Figure 112007058186481-PCT00018
Figure 112007058186481-PCT00019
Figure 112007058186481-PCT00020
Figure 112007058186481-PCT00021
Figure 112007058186481-PCT00023
Figure 112007058186481-PCT00024
Figure 112007058186481-PCT00025
Figure 112007058186481-PCT00026
Figure 112007058186481-PCT00027
Figure 112007058186481-PCT00028
Figure 112007058186481-PCT00029
하기 나열한 것은 몇 군의 바람직한 화합물을 나타낸다. 나열한 것 중 각각을 다른 것과 합쳐서 추가의 군의 바람직한 실시양태를 만들 수 있음은 물론일 것이다. 다른 실시양태는 다음과 같다:
1. 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염
Figure 112007058186481-PCT00030
식 중, Q, D, X, T 및 R1-R14은 본원에 기술한 바와 같이 정의된다.
2. 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염
Figure 112007058186481-PCT00031
식 중, Q, D, X, T 및 R1-R14은 본원에 기술한 바와 같이 정의된다.
3. 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염
Figure 112007058186481-PCT00032
식 중, Q, D, X, T 및 R1-R14은 본원에 기술한 바와 같이 정의된다.
다른 실시양태에는 다음과 같은 화학식 I-Ⅳ의 화합물이 포함된다;
4. 식 중, Y는 -O-이다.
5. 식 중, Y는 -S-이다.
6. 식 중, Y는 -O-CH2-이다.
7. 식 중, R1은 -수소, -OH, 또는 -할로겐이다.
8. 식 중, R1은 수소이다.
9. 식 중, R1은 -OH이다.
10. 식 중, R1은 할로겐이다.
11. 식 중, R2는 -수소, 또는 -(C1-C3)알킬이다.
12. 식 중, R2는 수소이다.
13. 식 중, R2는 -(C1-C3)알킬이다.
14. 식 중, R3는 -수소, -할로겐, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C1-C7)알킬, 또는 -(C2-C7)알케닐이다.
15. 식 중, R3는 -수소 또는 -할로겐이다.
16. 식 중, R4는 -수소, -할로겐, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C1-C7)알킬, 또는 -(C2-C7)알케닐이다.
17. 식 중, R4는 -수소 또는 -할로겐이다.
18. 식 중, R5 및 R14은 독립적으로 -수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐-(C3-C12)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐이고, 여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐- (C3-C12)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, 또는 -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
19. 식 중, R5 및 R14은 독립적으로 -수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐-(C3-C12)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, 또는 -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐이고, 여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
20. 식 중, R5 및 R14은 독립적으로 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐-(C3-C12)시클로알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고, 여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
21. 식 중, R5 및 R14은 독립적으로 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고, 여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
22. 식 중, R6 및 R7은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -아릴, -헤테로아 릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고, 여기서 -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며; 단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R6 또는 R7은 X에 결합되지 않고; 여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
23. 식 중, R6 및 R7은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고, 여기서 -(C2-C7)알케닐, -(C1- C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며; 단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R6 또는 R7은 X에 결합되지 않고; 여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
24. 식 중, R6 및 R7은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬이고, 여기서 -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬이며, 단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R6 또는 R7은 X에 결합되지 않는다.
25. 식 중, R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2이고; 여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시는 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕실, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
26. 식 중, R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2이고; 여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7) 알콕시, -(C3-C7)시클로알킬은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕실, -(C3-C7)시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
27. 식 중, R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2이다.
28. 식 중, R10은 독립적으로 -수소, -할로겐, -(C1-C12)알킬, -시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐이고, 여기서 -(C1-C12)알킬, -시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴- (C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕실, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-C1-C7알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
29. 식 중, R10은 -수소, -할로겐, -(C1-C12)알킬, -시클로알킬-(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐이다.
30. 식 중, R10은 -수소, -할로겐, -(C1-C12)알킬이다.
31. 식 중, R10은 -H이다.
32. 식 중, R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -H 또는
Figure 112007058186481-PCT00033
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I-Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며; 단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되 지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음); 또는
Figure 112007058186481-PCT00034
(식 중, 지그-재그 표시 화학식 I-Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고, m이 0일 때 (CH2)m은 결합이되, 단, D가 질소이면, R11은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R11은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R11은 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R11은 X에 결합되지 않음)이다.
33. 식 중, A, G, 및 E는 탄소이다.
34. 식 중, A, G, 또는 E 중 하나는 질소이다.
35. 식 중, A, G, 또는 E 중 2 개는 질소이다.
36. 식 중, R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -(C1-C7)알킬이다.
37. 식 중, R13은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -(C1-C7)알킬, -CF3, -OCF3, -(C2-C7)알케닐이고, 여기서 -(C1-C7)알킬, -(C2-C7)알케닐은 각각 -CF3, -OCF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 1 회 치환된다.
38. 식 중, Q, D, X 및 T는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, Q, D, X 및 T 중 2 개 이하가 질소이다.
39. 식 중, D, Q, X 및 T는 탄소이다.
40. 식 중, X는 탄소이고, R11은 X에 결합된다.
41. 식 중, D는 탄소이고, R11은 D에 결합된다.
42. 식 중, X는 탄소이고, R11은 X에 결합되고, R11은
Figure 112007058186481-PCT00035
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, 또는 Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소임)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
43. 식 중, X는 탄소이고, R11은 X에 결합되고, R11은
Figure 112007058186481-PCT00036
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, 또는 Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내며, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이고, R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부 터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
44. 식 중, X는 탄소이고, R11은 X에 결합되고, R11은
Figure 112007058186481-PCT00037
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, 또는 Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이고, R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
45. 식 중, X는 탄소이고, R11은 X에 결합되고, R11은
Figure 112007058186481-PCT00038
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, 또는 Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, A, G, 및 E는 탄소임)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
46. 식 중, X는 탄소이고, R11은 X에 결합되고, R11은
Figure 112007058186481-PCT00039
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, 또는 Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, A, G, 및 E는 탄소이고, R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
47. 식 중, X는 탄소이고, R11은 X에 결합되고, R11은
Figure 112007058186481-PCT00040
(식 중, 지그-재그 표시는 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ, 또는 Ⅳ에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, A, G, 및 E는 탄소이고, R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
48. 식 중, D, X, Q 또는 T 중 하나는 질소이다.
49. 식 중, D는 질소이다.
50. 식 중, X는 질소이다.
51. 식 중, Q는 질소이다.
52. 식 중, T는 질소이다.
53. 식 중, D, X, Q 및 T 중 2 개는 질소이다.
54. 식 중, D 및 T는 질소이다.
55. 식 중, Q 및 X는 질소이다.
56. 식 중, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
57. 식 중, (CH2)m은 결합이다.
58. 식 중, (CH2)m은 -CH2-이다.
본 화합물은, 글루카곤 수용체와 그들의 상호작용으로 인하여, 글루카곤 수용체와의 상호작용이 이익이 되는 광범위한 병 및 장애의 치료에 유용하다. 상기 장애 및 병은 본원에서 "당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애"로서 정의된다. 당업자는 "당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애"를 그 장애의 병리상태에서, 또는 그 장애에 대한 항상성 반응에 있어서 글루카곤 수용체 매개 신호전달의 연관에 의해서 식별할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 현행 치료법과 연관된 하나 이상의 원치 않는 부작용을 감소 및/또는 경감시키면서, 예를 들어 내분비계, 중추신경계, 말초신경계, 심혈관계, 심폐계, 및 위장관계의 질환 또는 병 또는 연관된 증후군 또는 후유증을 예방, 치료, 또는 완화시키는데 사용할 수 있다. "당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애"에는 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 베타-세포 휴지, 1기 반응의 회복에 의한 베타-세포 기능 개선, 식후 고혈당증, 세포자멸사 저지, 공복혈당장애 (IFG), 대사 증후군, 저혈당증, 고-/저칼륨혈증, 글루카곤 수치 정상화, LDL/HDL 비 개선, 과자섭취 감소, 섭식 장애, 체중 감소, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 당뇨병의 결과로서의 비만, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병 (LADA), 췌도염, 섬 이식, 소아 당뇨병, 임신 당뇨병, 당뇨성 만성 장애, 미세-/현성알부민뇨, 신장병증, 망막병증, 신경병증, 당뇨성 족부 궤양, 글루카곤 투여에 기인한 장 운동성 감소, 짧은 창자 증후군, 설사, 위액 분비 증가, 혈류 감소, 발기기능장애, 녹내장, 수술후 스트레스, 허혈 후 혈류 재관류에 의해 야기된 장기 조직 손상의 완화, 허혈성 심장 손상, 협심증, 울혈성 심부전증, 발작, 심근경색증, 부정맥, 조기 사망, 항-세포자멸사, 상처 치유, 내당능 손상 (IGT), 인슐린 저항 증후군, 증후군 X, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고지혈증, 이상지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증을 비롯한 동맥경화증, 글루카곤종, 급성 췌장염, 심혈관 질환, 고혈압, 심장비대증, 위장관 장애, 비만, 비만의 결과로서의 당뇨병, 당뇨성 이상지혈증 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 글루카곤 수용체의 억제에 사용하기 위한; 포유류에서 글루카곤 수용체 매개 세포 반응의 억제에 사용하기 위한; 포유류에서 혈당 수치의 감소에 사용하기 위한; 과잉의 글루카곤으로부터 발생하는 질환의 치료에 사용하기 위한; 포유류에서 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애에 사용하기 위한; 및 당뇨병, 비만, 고혈당증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 발작, 신경병증, 및 상처 치유의 치료에 사용하기 위한 화학식 I-Ⅳ의 화합물, 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 용도 및 방법은 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 예방적 및 치료적 투여를 포괄한다.
본 발명은 추가로 글루카곤 수용체 억제용 의약의 제조를 위한; 포유류에서 글루카곤 수용체 매개 세포 반응 억제용 의약의 제조를 위한; 포유류에서 혈당 수치 감소용 의약의 제조를 위한; 과잉의 글루카곤으로부터 발생하는 질환 치료용 의약의 제조를 위한; 포유류에서 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애 치료용 의 약의 제조를 위한; 및 당뇨병, 비만, 고혈당증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 발작, 신경병증, 및 상처 치유 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I-Ⅳ의 화합물, 또는 그의 제약상 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 포유류에서 과잉의 글루카곤으로 인하여 발생하는 병의 치료 방법; 포유류에서 글루카곤 수용체의 억제 방법; 포유류에서 글루카곤 수용체 매개 세포 반응의 억제 방법; 포유류에서 혈당 수치의 감소 방법; 포유류에서 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애의 치료 방법; 당뇨병, 비만, 고혈당증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 발작, 신경병증, 및 상처 치유의 치료 방법으로서, 글루카곤 수용체-억제량의 화학식 I-Ⅳ의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I-Ⅳ의 화합물, 또는 그의 제약상 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 글루카곤 수용체의 억제에 사용하기에 적합한; 글루카곤 수용체 매개 세포 반응의 억제에 사용하기에 적합한; 포유류에서 혈당 수치의 감소에 사용하기에 적합한; 포유류에서 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애의 치료에 사용하기에 적합한; 당뇨병, 비만, 고혈당증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 발작, 신경병증, 및 상처 치유의 예방 또는 치료에 사용하기에 적합한 화학식 I-Ⅳ의 화합물, 또는 그의 제약상 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글루카곤 수용체 억제용 의약의 제조를 위한; 글루카곤 수 용체 매개 세포 반응 억제용 의약의 제조를 위한; 포유류에서 혈당 수치 감소용 의약의 제조를 위한; 포유류에서 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애 치료용 의약의 제조를 위한; 및 당뇨병, 비만, 고혈당증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 발작, 신경병증, 및 상처 치유 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I-Ⅳ의 화합물, 또는 그의 제약상 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글루카곤 수용체 억제량의, 화학식 I-Ⅳ의 화합물, 또는 그의 제약상 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 과잉의 글루카곤으로 인하여 발생하는 병의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 상기 병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 혈당 수치의 선택적 감소 방법; 포유류에서 고혈당증의 억제 방법; 포유류에서 당뇨성 및 기타 글루카곤 관련 대사 장애의 치료 방법으로서, 글루카곤 수용체 억제량의, 화학식 I-Ⅳ의 화합물 또는 그의 제약상 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 상기의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 추가로, 화학식 I-Ⅳ의 화합물은 글루카곤 수용체가 결핍된 환자를 확인하기 위한 진단제로서, 위산 분비를 증가시키고 글루카곤 투여에 기인한 장 운동성 저하를 역전시키기 위한 요법으로서 응용가능하다.
또한, 화학식 I-Ⅳ의 제약 조성물은 글루카곤 수용체 활성의 조절이 이로운 효과를 갖는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 추가 로 GLP-1 수용체에 대한 친화성에 비하여 글루카곤 수용체에 대하여 더 큰 친화성을 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 I-Ⅳ의 길항제 또는 역효능제를 제공한다.
본 화합물은 공복 및 식후 상태 양자 모두에서 혈당의 저하에 효과적이다. 본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 IGT 치료용 제약 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 2형 당뇨병 치료용 제약 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 더욱 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 IGT에서 2형 당뇨병으로의 진행의 지연 또는 방지를 위한 제약 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 비-인슐린 요구형 2형 당뇨병에서 인슐린 요구형 2형 당뇨병으로의 진행의 지연 또는 방지를 위한 제약 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 1형 당뇨병 치료용 제약 조성물의 제조에 사용된다. 상기의 치료는 보통 인슐린 요법을 수반한다. 본 발명의 더욱 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 비만 치료용 제약 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 더욱 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 지질 대사 장애 치료용 제약 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 식욕 조절 또는 에너지 소비 장애 치료용 제약 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물을 이용하는 환자 치료는 식이요법 및/또는 운동을 겸한다.
본원에 기술한 화합물, 조성물, 및 방법의 설명에 사용하는 일반 용어는 그들의 통상의 의미를 가진다. 본원 전체에서, 하기의 용어는 지시된 의미를 가진다:
"GLP-1"은 글루카곤-유사 펩티드 1을 의미한다. "글루카곤 수용체"라는 용어는 글루카곤과 특이적으로 상호작용하여 생체 신호를 만드는 하나 이상의 수용체를 의미한다. "GLP-1 수용체"라는 용어는 글루카곤-유사 펩티드 1과 특이적으로 상호작용하여 생체 신호를 만드는 하나 이상의 수용체를 의미한다.
"글루카곤 수용체 길항제"라는 용어는 글루카곤에 반응하는 cAMP 생성을 차단하는 능력이 있는 본 발명의 화합물로서 정의된다. "글루카곤 수용체 역효능제"라는 용어는 글루카곤 수용체의 구성적 활성을 억제하는 능력이 있는 본 발명의 화합물로서 정의된다. "선택적" 길항제 또는 역효능제라는 용어는 GLP-1 수용체에 대한 친화성에 비하여 글루카곤 수용체에 대하여 더 큰 친화성을 갖는 화합물을 의미한다.
본 문헌의 일반 화학식에서, 일반적인 화학 용어는 그들의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들어;
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"알킬"이라는 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 지정하는 개수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 배열의 알킬기를 가리킨다. "(C1-C3)알킬"은 탄소 원자가 1 내지 3 개이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필 등 및 그의 분지형 또는 이성질 형태이고, 1 내지 3 개의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, "(C1-C7)알킬"은 탄소 원자가 1 내지 7 개이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 등, 및 그의 분지형 또는 이성질 형태이고, 1 내지 3 개의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, "(C1-C10)알킬"은 탄소 원자가 1 내지 10 개이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데실 등, 및 그의 분지형 또는 이성질 형태이고, 1 내지 3 개의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. "(C1-C12)알킬"은 탄소 원자가 1 내지 12 개이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데실 등, 및 그의 분지형 또는 이성질 형태이고, 1 내지 3 개의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"(C3-C12)시클로알킬"이라는 용어는 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환되는, 탄소 원자가 3 내지 12 개, 전형적으로는 탄소 원자가 3 내지 7 개인 하나 이상의 고리를 포함하는 포화 또는 부분적 포화 탄소환을 가리킨다. (C3-C12)시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. "(C3-C7)시클로알킬"은 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환되는, 탄소 원자가 3 내지 7 개인 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 의미한다.
"(C1-C7)알콕시"라는 용어는 산소 가교를 통해서 결합되는, 탄소 원자가 1 내지 7 개인 알킬기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 등을 나타내며, 3 개의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"(C2-C7)알케닐", "(C2-C10)알케닐", "(C2-C10)알킬레닐", "(C2-C12)알케닐", 또는 "(C2-C12)알킬레닐"이라는 용어는 사슬을 따라 임의의 지점에 있을 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는, 선형 또는 분지형 배열의, 지정하는 개수의 탄소 원자의 탄화수소 사슬, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 비닐, 알킬, 2-부테닐 등을 의미하며, 1 내지 3 개의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"(C3-C12)시클로알케닐"이라는 용어는 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환되는, 탄소 원자가 3 내지 12 개, 전형적으로는 탄소 원자가 3 내지 7 개인 하나 이상의 고리를 포함하는 부분적 포화 탄소환을 가리킨다.
"(C2-C12)알키닐"이라는 용어는 탄소 원자가 2 내지 12 개이고, 선형 또는 분지형 배열이고, 사슬을 따라 임의의 지점에 있을 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐의 예는 아세틸렌이다. 상기 정의한 바와 같은 알키닐은 3 개 이하의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"(C8-C12)시클로알키닐"이라는 용어는 탄소 원자가 8 내지 12 개이고, 사슬 또는 고리를 따라 임의의 지점에 있을 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환되는 탄소환을 가리킨다. 상기 정의한 바와 같은 시클로알키닐은 3 개 이하의 할로겐 또는 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "아릴"이라는 용어는 카르보시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어 페닐), 융합 폴리시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어 나프틸 및 안트라세닐) 및 하나 이상의 융합 또는 비-융합 페닐 고리를 포함할 수 있는, 카르보시클릭 비-방향족 고리 시스템에 융합된 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸)을 포함하며, 예를 들어, 페닐, 비페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함한다. 또한, 아릴기는 비치환될 수 있거나 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"라는 용어는 산소 가교를 통해서 모분자에 결합된 아릴기를 가리킨다. "아릴옥시"라는 용어에는 카르보시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어 페닐), 융합 폴리시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어 나프틸 및 안트라세닐) 및 하나 이상의 융합 또는 비-융합 페닐 고리를 포함할 수 있는, 카르보시클릭 비-방향족 고리 시스템에 융합된 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않고, 예를 들어, 산소 가교를 통해서 모분자에 결합된 페닐, 비페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"기라는 용어는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소를 가지는 아릴 고리 시스템이고, O, N, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 탄소 원자가 5 내지 14 개인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리를 포함한다. 상기 정의한 바와 같은 "헤테로아릴"은 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 푸라닐, 인돌릴, 티에닐 (본원에서 "티오페닐"이라고도 칭함), 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라조일, 피롤릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리미디닐 및 퓨리닐, 신놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀린, 이속사졸릴, 이소퀴놀린 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. "헤테로아릴"이라는 용어는 또한 하기:
Figure 112007058186481-PCT00041
Figure 112007058186481-PCT00042
를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않고, 여기서 지그-재그 표시는 모분자에서 헤테로아릴에 대하여 나타낸 위치에 대한 결합 지점을 나타낸다.
"아릴알킬"이라는 용어는 알킬기를 통해서 모분자에 결합된 아릴 알킬기를 가리키며, 이것은 또한 본원에 나열한 실시양태에 나타낸 바와 같이 지정하는 개수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 아릴헤테로알킬은 헤테로알킬기를 통해서 모분자에 결합된 아릴기를 의미한다.
"아실"이라는 용어는 알킬카르보닐 종을 가리킨다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 산소, 질소 또는 황을 포함하는 비-방향족 고리를 가리키며, O, N, 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 탄소 원자가 3 내지 14 개인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 비-방향족 고리를 포함한다. "-(C3-C7)헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 산소, 질소 또는 황을 포함하는 비-방향족 고리를 가리키며, O, N, 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 탄소 원자가 3 내지 7 개인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 비-방향족 고리를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "임의로 치환"이라는 용어는 해당하는 기가 비치환되거나, 명시한 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 해당하는 기가 하나를 초과하는 치환기로 치환될 때, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
추가로, "독립적으로", "독립적으로 ~이다" 및 "~로부터 독립적으로 선택되는"이라는 용어를 사용할 때는, 해당하는 기가 동일 또는 상이할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
"환자"라는 용어는 인간 및 비-인간 동물, 예컨대 반려 동물 (개 및 고양이 등) 및 가축을 포함한다. 가축은 식량 생산을 위해서 기르는 동물이다. 반추 또 는 "되새김질" 동물, 예컨대 젖소, 황소, 암송아지, 수송아지, 양, 물소, 들소, 염소 및 영양이 가축의 예이다. 가축의 다른 예에는 돼지 및 조류 (가금), 예컨대 닭, 오리, 칠면조 및 거위가 포함된다. 가축의 또다른 예에는 수산양식으로 기르는 어류, 조개 및 갑각류가 포함된다. 또한 식량 생산에 사용되는 외래 동물, 예컨대 악어, 물소 및 평흉류 (예를 들어, 에뮤, 레아 또는 타조)도 포함된다. 치료할 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.
"글루카곤 수용체 매개 세포 반응"이라는 용어는 글루카곤 자극 또는 글루카곤 수용체 활성에 대한 포유류 세포에 의한 다양한 반응을 포함한다. 예를 들어 "글루카곤 수용체 매개 세포 반응"에는 글루카곤 자극 또는 글루카곤 수용체 활성에 반응하는, 간, 또는 다른 세포로부터의 글루코스의 방출이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 당업자는, 예를 들어 세포를 유효량의 글루카곤과 접촉시킨 후 반응하는 세포 종점의 변화를 관찰함으로써, 글루카곤 수용체 활성에 의해서 매개되는 다른 세포 반응을 손쉽게 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료"라는 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미, 즉, 증후 또는 합병증의 완화 또는 경감, 또는 질환, 장애, 또는 병의 치유 또는 제거를 비롯한, 본원에 기술한, 질환, 장애, 또는 병적 상태의 진행 또는 중증도를 예방, 저지, 억제, 완화, 경감, 둔화, 정지, 지연, 또는 역전시키기 위한 환자의 취급 및 관리를 의미한다.
"조성물"은 제약 조성물을 의미하며, 화학식 I-Ⅳ의 화합물(들)을 비롯한 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 비활성 성분(들)을 포함하는 제약 생성물을 포괄 하고자 한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 혼합하여 만든 임의의 조성물을 포괄한다.
"적합한 용매"라는 용어는 반응물들을 충분히 가용화시켜서 그 안에서 원하는 반응이 이루어지는 매질을 제공하는, 진행중인 반응에 대하여 비활성인 임의의 용매, 또는 용매 혼합물을 가리킨다.
"단위 투약 형태"라는 용어는 인간 대상체 및 다른 비-인간 동물에 대하여 단위 투약으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 의미하며, 각 단위는 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적합한 제약상 담체와 함께 포함한다.
상기 정의한 용어 중 몇몇은 구조식에서 1 회를 초과하여 나올 수 있으며, 그런 경우에 각 용어는 나머지와는 독립적으로 정의될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "입체이성질체"라는 용어는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 교대불가능한 상이한 삼차원 구조를 가지는 화합물을 가리킨다. 삼차원 구조는 배열이라고 칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "거울상이성질체"라는 용어는 분자가 서로 포개질 수 없는 거울상인 두 입체이성질체를 가리킨다. "키랄 중심"이라는 용어는 4 개의 상이한 기가 결합되어 있는 탄소 원자를 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "부분입체이성질체"라는 용어는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 가리킨다. 또한, 단지 하나의 키랄 중심에서만 상이한 배열을 가지는 두 부분입체이성질체를 본원에서는 "에피머"라고 칭한다. "라세미체," "라세미 혼합물" 또는 "라세미 변형"이라는 용어는 거울상이 성질체의 동일 부분의 혼합물을 가리킨다.
본 발명의 화합물은 키랄성일 수 있으며, 분리한 상태의 임의의 거울상이성질체, 순수한 또는 부분적으로 정제한 거울상이성질체 또는 그의 라세미 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 추가로, 이중 결합, 또는 완전 또는 부분 포화 고리 시스템, 또는 하나를 초과하는 비대칭 중심, 또는 회전성이 제한된 결합이 분자 내에 존재할 때, 부분입체이성질체가 형성될 수 있다. 분리한 상태의 임의의 거울상이성질체, 순수한 또는 부분적으로 정제한 거울상이성질체 또는 그의 라세미 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 추가로, 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 이와 같이, 당업자가 알고 있듯이, 특정 아릴은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 호변이성질체, 거울상이성질체 및 기타 입체이성질체를 포함한다. 상기의 변형물들은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여긴다.
"R" 및 "S"라는 용어는 키랄 중심의 특정 배열을 나타내기 위해서 유기 화학에서 흔히 사용되는 바와 같이 본원에서 사용된다. "R" (오른쪽)이라는 용어는, 결합을 따라서 가장 낮은 우선순위의 기를 향해서 보았을 때, 기 우선순위의 관계 (가장 높은 것에서 두 번째로 가장 낮은 것으로의 방향)가 시계 방향인 키랄 중심의 배열을 가리킨다. "S" (왼쪽)이라는 용어는, 결합을 따라서 가장 낮은 우선순위의 기를 향해서 보았을 때, 기 우선순위의 관계 (가장 높은 것에서 두 번째로 가 장 낮은 것으로의 방향)가 반시계 방향인 키랄 중심의 배열을 가리킨다. 기의 우선순위는 그들의 원자 번호에 기초한다 (원자 번호가 감소하도록). 우선순위와 입체화학의 검토의 부분적인 목록이 문헌 ["Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) at pages 103-120]에 나와 있다.
"
Figure 112007058186481-PCT00043
"라는 표시는 기록면으로부터 앞쪽으로 튀어나오는 결합을 가리킨다. "
Figure 112007058186481-PCT00044
"라는 표시는 기록면으로부터 뒤쪽으로 뻗어나가는 결합을 가리킨다. "
Figure 112007058186481-PCT00045
"라는 표시는 입체화학이 확정되지 않은 결합을 가리킨다.
화학식 I-Ⅳ의 화합물은, 부분입체이성질 혼합물로서 존재할 때, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물로부터, 예를 들어, 분별 결정에 의해서 거울상이성질체의 부분입체이성질 쌍으로 분리될 수 있다. 그렇게 수득한 거울상이성질체 쌍은 종래의 수단에 의해서, 예를 들어 광학적 활성산을 분해제로서 사용하여 개별 입체이성질체로 분리할 수 있다. 다르게는, 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배열의 반응물을 사용하는 입체특이적 합성에 의해서 또는 거울상선택적 합성을 통해서 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "거울상이성질체 농후화"라는 용어는 나머지에 비교하였을 때, 한 거울상이성질체의 양의 증가를 가리킨다. 달성한 거울상이성질체 농후화를 표현하는 편리한 방법은 거울상이성질체 과잉률의 개념, 즉 "ee"이고, 이것은 다음 식:
Figure 112007058186481-PCT00046
을 사용하여 얻고, 식 중, E1은 제1 거울상이성질체의 양이고, E2는 제2 거울상이성질체의 양이다. 따라서, 두 거울상이성질체의 초기 비가 50:50인 경우, 그것은 라세미 혼합물로 존재하며, 70:30의 최종 비를 내기에 충분한 거울상이성질체 농후화가 달성되고, 제1 거울상이성질체와 관련된 ee는 40%이다. 그러나, 최종 비가 90:10인 경우, 제1 거울상이성질체와 관련된 ee는 80%이다. 90%를 초과하는 ee가 바람직하고, 95%를 초과하는 ee가 가장 바람직하고, 99%를 초과하는 ee가 가장 특히 바람직하다. 거울상이성질체 농후화는 당업자가 표준 기술 및 절차, 예컨대 키랄 칼럼을 이용하는 기체 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 손쉽게 결정한다. 거울상이성질 쌍을 분리하는데 필요한 적당한 키랄 칼럼, 용리액 및 조건의 선택은 적절하게는 당업자의 지식 범위에 속한다. 또한, 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 특정 입체이성질체 및 거울상이성질체는 당업자가 주지의 기술 및 방법, 예컨대 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers , Racemates , and Resolurions ," John Wiley and Sons, Inc., 1981], 및 [E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds," (Wiley-Interscience 1994)], 및 1998년 4월 29일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP-A-838448호에 개시된 것들을 이용하여 제조할 수 있다. 분해법의 예에는 재결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피가 포함된다.
일반적으로, "제약상"이라는 용어는 형용사로서 사용될 때 생물체에 대하여 실질적으로 비-독성임을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같은 "제 약상 염"이라는 용어는 생물체에 대하여 실질적으로 비-독성인 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 염을 가리킨다. 예를 들어, 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci., 66:1, 1977]를 참고한다. 본 발명은 또한 본 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포괄한다. 상기 염에는 제약상 허용가능한 산 부가염, 제약상 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염이 포함된다. 또한 제약상 허용가능한 산 부가염으로서, 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 임의의 수화물이 예정된다. 추가로, 제약상 허용가능한 염은 염기성 아미노산 염, 예컨대 리신, 아르기닌 및 오르니틴을 포함한다. 전형적인 제약상 염에는 화학식 I-Ⅳ의 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기의 반응으로 제조된 염이 포함된다. 상기 염은 각각 산 부가 또는 염기 부가염으로 알려져 있다. 상기 제약상 염은 종종 그들이 유도되는 화합물에 비하여 강화된 용해도 특성을 가지며, 따라서 종종 액체 또는 에멀션으로서 제형화되기에 더 적합하다.
"산 부가염"이라는 용어는 화학식 I-Ⅳ의 화합물과 무기 또는 유기 산의 반응으로 제조된 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 염을 가리킨다. 제약상 산 부가염의 예시를 위하여, 예를 들어, 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm . Sci., 66:1, 1977]을 참고한다. 본 발명의 화합물은 성질상 염기성일 수 있으므로, 그들은 임의의 다수의 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 산 부가염을 형성한다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 수득할 수 있다. 다르게는, 유리 염기를 적당한 산을 포함하는 적합한 용매에 용해시킬 수 있고, 용매를 증발시 킴으로써 또는 다르게는 염과 용매를 분리함으로써 상기 염이 분리된다.
산 부가염을 형성하는데 흔히 이용되는 산은 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 바람직한 제약상 산 부가염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 및 황산을 이용하여 형성된 것들, 및 유기산, 예컨대 말레산, 타르타르산, 및 메탄술폰산을 이용하여 형성된 것들이다. 따라서, 상기 제약상 허용가능한 염의 예는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다.
당업자는 화학식 I-Ⅳ의 일부 화합물이 성질상 산성일 수 있고, 따라서 임의의 다수의 무기 및 유기 염기와 반응하여 제약상 염기 부가염을 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. "염기 부가염"이라는 용어는 화학식 I, Ⅱ, 또는 Ⅲ의 화합물과 무기 또는 유기 염기의 반응으로 제조된 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 염을 가리킨다. 제약상 염기 부가염의 예시를 위하여, 예를 들어, 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm . Sci., 66:1, 1977]을 참고한다. 제약상 염기 부가염을 형성하는데 흔히 이용하는 염기는 무기 염기, 예컨대 암모늄 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등이다. 따라서 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 상기 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등이 포함된다. 제약상 염기 부가염의 예는 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 암모늄, 리튬, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸렌 디아미노, 시클로헥실아미노, 및 에탄올아미노 염 등이다. 칼륨 및 나트륨 염 형태가 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 화학식 I-Ⅳ의 화합물의 제약상 염기 부가염을 포괄한다.
본 발명의 제약상 염은 전형적으로는 화학식 I-Ⅳ의 화합물과 동량 또는 과량의 산 또는 염기를 반응시켜 형성한다. 반응물은 일반적으로 산 부가염에 있어서는 공통 용매, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠 등, 또는 염기 부가염에 있어서는 물, 알코올 또는 염소화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 조합된다. 염은 보통 약 1시간 내지 약 10일 이내에 침전하며, 여과 또는 기타 종래의 방법으로 분리할 수 있다.
본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 짝이온은, 상기 염이 대체로 약리상 허용가능한 한, 그리고 상기 짝이온이 대체로 상기 염에 대하여 원치않는 품질의 원인이 되지 않는 한은 중요한 성질의 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 상기 용매화물도 역시 본 발명의 범주에 속하는 것으로 본다.
본 발명은 또한 투여시 약리상 활성인 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해서 화학적으로 전환되는, 본 화합물의 프로드러그를 포괄한다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 생체 내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환가능한, 본 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 화합물은 하나 이상의 추가의 활성 물질과 임의의 적합한 비로 조합되어 투여된다. 상기 추가의 활성 물질은, 예를 들어 항당뇨제, 항비만제, 항고혈압제, 당뇨병으로 인해서 생기거나 그것과 연관된 합병증의 치료제 및 비만으로부터 생기거나 그것과 연관된 합병증 및 장애의 치료제로부터 선택될 수 있다. 하기의 목록은 몇몇 군의 조합을 나타낸다. 지칭하는 작용제 각각은 지칭하는 다른 작용제와 조합되어 추가의 조합을 만들 수 있음은 물론일 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 항당뇨제와 조합하여 투여될 수 있다.
적합한 항당뇨제에는 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 예컨대 EP 792 290 (노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S))에 나와 있는 것들, 예를 들어 NεB29-테트라데카노일 des (B30) 인간 인슐린, EP 214 826 및 EP 705 275 (노보 노르디스크 에이/에스)에 나와 있는 것들, 예를 들어 AspB28 인간 인슐린, US 5,504,188 (일라이 릴리(Eli Lilly))에 나와 있는 것들, 예를 들어 LysB28 ProB29 인간 인슐린, EP 368 187 (아벤티스(Aventis))에 나와 있는 것들, 예를 들어 란투스(Lantus(등록상표)) (상기는 모두 참고로 본원에 포함됨), GLP-1 및 GLP-1 유도체, 예컨대 본원에 참고로 포함되는 WO 98/08871 (노보 노르디스크 에이/에스)에 나와 있는 것들, 뿐만 아니라 경구 활성 혈당강하제가 포함된다.
경구 활성 혈당강하제는 바람직하게는 이미다졸린, 술포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제, 예컨대 글리메피리드, α-글루코시다제 억제제, β-세포의 ATP-의존적 칼륨 통로에 대한 작용제, 예를 들어 칼륨 통로 개방제, 예컨대 참고로 본원에 포함되는 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (노보 노르디스크 에이/에스)에 나와 있는 것들, 또는 미티글리나이드, 또는 칼륨 통로 차단제, 예컨대 BTS-67582, 나테글리나이드, 글루카곤 길항제, 예컨대 참고로 본원에 포함되는 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (노보 노르디스크 에이/에스 및 아구론 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.))에 나와 있는 것들, GLP-1 길항제, DPP-Ⅳ (디펩티딜 펩티다제-Ⅳ) 억제제, PTPase (단백질 티로신 포스파타제) 억제제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 글루코키나제 (GK)의 활성화제, 예컨대 WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, 및 WO 02/08209 (호프만-라 로슈(Hoffman-La Roche))에 나와 있는 것들 또는 WO 03/00262, WO 03/00267 및 WO 03/15774 (아스트라제네카(AstraZeneca))에 나와 있는 것들 (상기 모두는 참고로 본원에 포함됨), GSK-3 (글리코겐 합성 키나제-3) 억제제, 지질 대사 조절 화합물, 예컨대 항지혈증제, 예컨대 HMG CoA 억제제 (스타틴), 섭식량 저하 화합물, PPAR (과산화소체 증가물질-활성화 수용체)-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타 아형을 비롯한 PPAR 리간드, 및 RXR (레티노이드 X 수용체) 효능제, 예컨대 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 화합물은 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 유도체, 예컨대 NεB29-테트라데카노일 des (B30) 인간 인슐린, AspB28 인간 인슐린, LysB28 ProB29 인간 인슐린, 란투스, 또는 이들 중 하나 이상을 포함하는 혼합-제제와 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 술포닐우레아, 예컨대 글리벤클라미드, 글리피지드, 톨바우타미드, 클로로파미뎀, 톨아자미드, 글리메프리드, 글리카지드 및 글리부리드와 함께 투여된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 비구아나이드, 예를 들어 메트 포르민과 함께 투여된다.
본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 메글리티나이드, 예를 들어, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드와 함께 투여된다.
본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 티아졸리딘디온 인슐린 감작제, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피올리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174 또는 참고로 본원에 포함되는 WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292 (닥터 레디스 리서치 파운데이션(Dr. Reddy's Research Foundation))에 나와 있는 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 인슐린 감작제, 예를 들어 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 또는 본원에 참고로 포함되는 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193에 나와 있는 화합물, 예컨대 라가글리타자르 (NN 622 또는 (-)DRF 2725) (닥터 레디스 리서치 파운데이션) 및 WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 및 WO 00/63189 (노보 노르디스크 에이/에스)에 나와 있는 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카르보스와 함께 투여된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 β-세포의 ATP-의존적 칼륨 통로에 대한 작용제, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레파글리나이드와 함께 투여된다.
본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 나테글리나이드와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 항지혈증제 또는 항고지혈증제, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티록신, 페노피브레이트 또는 아토르바스틴과 함께 투여된다.
본 발명의 더욱 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 섭식량 저하 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 화합물은 하나를 초과하는 앞서 언급한 화합물과 함께, 예를 들어 메트포르민 및 술포닐우레아, 예컨대 글리부라이드; 술포닐우레아 및 아카르보스; 나테글리나이드 및 메트포르민; 레파글리나이드 및 메트포르민, 아카르보스 및 메트포르민; 술포닐우레아, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우레아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린, 메트포르민 및 술포닐우레아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴; 등과 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 함께 투여될 수 있다.
상기 작용제들은 CART (코카인 암페타민 조절된 전사물) 효능제, NPY (신경 펩티드 Y) 길항제, MC4 (멜라노코르틴 4) 효능제, MC3 (멜라노코르틴 3) 효능제, 오렉신 길항제, TNF (종양 괴사 인자) 효능제, CRF (코르티코트로핀 방출 인자) 효능제, CRF BP (코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴 효능제, β3 아드레날린 효능제, 예컨대 CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140 MSH (멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, MCH (멜라닌세포-농축 호르몬) 길항제, CCK (콜레시스토키닌) 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 플루옥세틴, 세록사트 또는 시탈로프람, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합형 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT (세로토닌) 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 인자, 예컨대 프로락틴 또는 태반 락토겐, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (티레오트로핀 방출 호르몬) 효능제, UCP 2 또는 3 (짝풀림 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR (과산화소체 증가물질-활성화 수용체) 조절제, RXR (레티노이드 X 수용체) 조절제, TR β 효능제, AGRP (아구티(Agouti) 관련 단백질) 억제제, H3 히스타민 길항제, 오피오이드 길항제 (예컨대 날트렉손), 엑센딘-4, GLP-1 및 섬모성 향신경 인자 (예컨대 악소킨), 칸나보이드 수용체 길항제, 예를 들어 CB-1 (예컨대 리모나반트)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 항비만제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
또다른 실시양태에서, 항비만제는 렙틴이다.
또다른 실시양태에서, 항비만제는 펜플루라민 또는 엑스펜플루라민이다.
더욱 또다른 실시양태에서, 항비만제는 시부트라민이다.
추가의 실시양태에서, 항비만제는 오를리스타트이다.
또다른 실시양태에서, 항비만제는 마진돌 또는 펜터민이다.
더욱 또다른 실시양태에서, 항비만제는 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트 또는 에코피팜이다.
추가로, 본 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 함께 투여될 수 있다. 항고혈압제의 예는 β-차단제, 예컨대 알프레놀올, 에테놀올, 티몰올, 핀돌올, 프로프라놀올 및 메토프롤올, SCE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 통로 차단제, 예컨대 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀, 및 α-차단제, 예컨대 독사조신, 유라피딜, 프라조신 및 테라조신이다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]를 더 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 FAS 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화학적 짝풀림제, 호르몬 민감성 리파제 억제제, 이미다졸린, 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 억제제, 지단백 리파제 활성화제, AMPK 활성화제, 면역억제 약물, 니코틴아미드, ASIS, 항-안드로겐 또는 카르복시펩티다제 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 식이요법 및/또는 운동, 하나 이상의 앞서 언급한 화합물 및 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질의 임의의 적합한 조합은 본 발명의 범주 내에 속한다고 간주하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I-Ⅳ의 화합물은 다양한 절차에 따라 당업자가 제조할 수 있으며, 이 중 일부를 아래에 나타내는 절차 및 반응식으로 예시한다. 화학식 I-Ⅳ의 화합물을 생성하는데 필요한 단계의 특정 순서는 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환되는 잔기의 상대적 불안정성에 좌우된다. 반응물 또는 출발 물질은 당업자가 쉽게 입수가능하며, 시판되는 않는 한에는, 업계에서 흔히 이용되는 표준 절차에 따라서, 아래에 나타내는 다양한 절차 및 반응식에 따라 당업자에 의해서 쉽게 합성된다.
하기의 반응식, 제제, 실시예 및 절차는 본 발명의 실행을 더 명확하게 설명하기 위해서 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 당업자는 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형을 행할 수 있음을 인지할 것이다. 본 명세서에서 언급하는 모든 간행물은 본 발명이 속하는 분야의 당업자의 수준을 나타낸다.
반응식, 제제, 실시예 및 절차의 반응을 수행하는 최적의 시간은 종래의 크로마토그래피 기술을 통해서 반응의 진행상황을 모니터링하여 결정할 수 있다. 추가로, 본 발명의 반응을 비활성 분위기, 예컨대 아르곤, 또는, 특히 질소 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 선택은 일반적으로, 이용하는 용매가 진행중인 반응에 대하여 비활성이고, 원하는 반응을 이행하기 위해서 반응물들을 충분히 가용화시키는 한, 중요하지는 않다. 화합물들은 다음 반응에서 그들을 사용하기 전 에 바람직하게는 분리 및 정제한다. 일부 화합물은 그들의 형성 도중에 반응 용액으로부터 결정화되어 나온 후, 여과에 의해서 모을 수 있고, 또는 반응 용매를 추출, 증발, 또는 경사분리에 의해서 제거할 수 있다. 중간체 및 화학식 I-Ⅳ의 최종 생성물은 경우에 따라서 통상의 기술, 예컨대 재결정화 또는 고체 지지체, 예컨대 실리카 겔 또는 알루미나에서의 크로마토그래피에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
당업자는 모든 치환기가 모든 반응 조건에 맞는 것은 아님을 인식할 것이다. 상기 화합물은 업계에 주지된 방법에 의해서 합성 도중 편리한 시점에서 보호 또는 개질시킬 수 있다.
본 반응식, 제제, 실시예 및 절차에서 사용하는 용어 및 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 그들의 통상의 의미를 가진다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기의 용어는 지정한 의미를 가진다: "eq"는 당량을 가리키고; "N"은 노르말 또는 노르말 농도를 가리키고, "M"은 몰 또는 몰 농도를 가리키고, "g"는 그램 (단수 또는 복수)을 가리키고, "㎎"는 밀리그램을 가리키고; "L"은 리터를 가리키고; "㎖"는 밀리리터를 가리키고; "㎕"는 마이크로리터를 가리키고; "㏖"은 몰을 가리키고; "m㏖"은 밀리몰을 가리키고; "psi"는 제곱 인치 당 파운드를 가리키고; "min"은 분을 가리키고; "h" 또는 "hr"은 시간을 가리키고; "℃"는 섭씨 온도를 가리키고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 가리키고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 가리키고; "Rf"는 체류 인자를 가리키고; "Rt"는 체류 시간을 가리키고; " δ"는 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 낮은 장을 가리키고; "MS"는 질량 분광법을 가리키고, 관측 질량은, 달리 나타내지 않는다면, (M+1)을 나타낸다. "MS(FD)"는 장 탈착 질량 분광법을 가리키고, "MS(IS)"는 이온 분무 질량 분광법을 가리키고, "MS(FIA)"는 흐름식 주입 분석 질량 분광법을 가리키고, "MS(FAB)"는 고속 원자 충돌 질량 분광법을 가리키고, "MS(EI)"는 전자 충격 질량 분광법을 가리키고, "MS(ES)"는 전자 분무 질량 분광법을 가리키고, "UV"는 자외선 분광법을 가리키고, "1H NMR"은 양성자 핵 자기 공명 분광법을 가리킨다. 또한, "IR"은 적외선 분광법을 가리키고, IR 스펙트럼에 대하여 나열한 흡수 최대량은 중요한 것들일 뿐, 관측한 최대량 모두는 아니다. "RT"는 실온을 가리킨다.
적외선 스펙트럼은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 781 분광계로 기록한다. 1H NMR 스펙트럼은 주변 온도에서 배리언(Varian) 400 ㎒ 분광계로 기록한다. 데이터는 다음과 같이 기록한다: δ 스케일에서 내부 표준인 테트라메틸실란으로부터의 화학적 이동 (ppm), 다중도 (b = 광대역, s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qn = 오중선 및 m = 다중선), 적분, 커플링 상수 (㎐) 및 할당. 13C NMR은 주변 온도에서 배리언 400 ㎒ 분광계로 기록한다. 화학적 이동은 δ 스케일로 테트라메틸실란으로부터 ppm으로 기록하고, 용매 공명을 내부 표준 (77.0 ppm에서는 CDCl3 및 39.5 ppm에서는 DMSO-d6)으로서 이용한다. 연소 분석은 일라이 릴리 앤드 컴퍼니 마이크로애널리티컬 래버러터리(Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory)로 수행한다. 고분해능 질량 스펙트럼은 VG ZAB 3F 또는 VG 70 SE 분광계로 얻었다. 분석용 박층 크로마토그래피는 이엠 리에이전트(EM Reagent) 0.25 ㎜ 실리카 겔 60-F 플레이트로 수행한다. UV 광으로 가시화한다.
일반 반응식
본 발명의 화합물은 실시예에 구체적으로 기술되는 바와 같이 형성해 왔다. 추가로, 다수의 화합물은 더욱 일반적으로는 a) 할라이드를 이용한 알코올, 페놀 또는 티오페놀의 알킬화, b) 미츠노부(Mitsunobu) 프로토콜 (문헌 [O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p1]), 및 c) 당업자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 제조된다. 대안적인 합성 방법이 효과적일 수도, 그리고 당업자에게 공지되어 있을 수도 있다.
예를 들어, A와 같은 중간체를 염기 (예를 들어 NaH, K2CO3, Cs2CO3 등)의 존재 하에 알킬화제 B로 알킬화시킨다. 수성 NaOH 또는 LiOH의 존재 하에 가수분해하여 산 생성물을 얻는다.
Figure 112007058186481-PCT00047
다르게는, A와 같은 중간체를 미츠노부 반응 조건 (DEAD/PPh3, ADDP/PBu3 등) 하에 알코올 C와 커플링시킨다. 수성 NaOH 또는 LiOH의 존재 하에 가수분해하여 산 생성물을 얻는다.
Figure 112007058186481-PCT00048
특정 상황 하에서는, 합성 순서를 바꿀 수 있고, 그 경우에는 D와 같은 중간체를 스즈끼(Suzuki) 반응 조건 (Pd 촉매, 염기) 하에 아릴 보론산 또는 에스테르와 커플링시킨다. 수성 NaOH 또는 LiOH의 존재 하에 가수분해하여 산 생성물을 얻는다. Y = S일 때에는, 티오페놀 A를 요오드화아연을 사용하여 알코올 C에 커플링시킬 수 있다.
Figure 112007058186481-PCT00049
알코올 중간체 C는 A) 키랄 보조물을 사용하는 또는 사용하지 않는 케톤의 환원 또는 B) 유기금속성 시약, 예를 들어 그리냐드(Grignard) 시약을 이용하는 알데히드의 알킬화에 의해서, 또는 C) 티오펜의 직접 알킬화에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112007058186481-PCT00050
비아릴 페놀 유사체는 팔라듐 촉매화된 가교-커플링 반응에 의해서 제조할 수 있다:
Figure 112007058186481-PCT00051
반응식 GZ6에 나타내는 바와 같이 위티그(Wittig) 반응을 호모벤질계 알코올 유사체에 사용한다:
Figure 112007058186481-PCT00052
다르게는, 같은자리-이치환 호모벤질계 알코올 유사체는 티오펜 에스테르의 비스알킬화 그리고 이어서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (Dibal-H)가 알코올이 되는 환원에 의해서 합성될 수 있다. 티아졸의 리튬화는 tert-부틸 리튬을 사용하여 이룬다. 생성된 음이온은 이산화탄소로 포획한 후, 에스테르화하여 이치환 호모벤질계 유사체를 얻는다.
Figure 112007058186481-PCT00053
순수한 거울상이성질 생성물은 A) 키랄 크로마토그래피 또는 B) 업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있는, 키랄 알코올과 페놀 또는 티오페놀 간의 미츠노부 커플링을 통해서 제조한다.
제법 및 실시예
본원에 제공하는 실시예는 본 발명의 예시이며, 청구하는 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하기 위함은 아니다.
제법 1
(R,S)-5-(1-히드록시-에틸)- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00054
단계 A
5-아세틸-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (24 ㎖) 중 5-아세틸-티오펜-2-카르복실산 (1 g, 5.88 m㏖) 용액을 탄산칼륨 (813 ㎎, 5.88 m㏖)에 이어서 요오도메탄 (0.368 ㎖, 5.88 m㏖)으로 처리하고, 60 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조, 여과, 및 농축시킨 후, 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켜 5-아세틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (653 ㎎)를 얻었다.
단계 B
(R,S)-5-(1-히드록시-에틸)- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
THF (35 ㎖) 중 5-아세틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (650 ㎎, 3.53 m㏖) 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (54 ㎎, 1.44 m㏖)으로 처리하고, rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 완충액 (pH = 7)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조, 여과, 및 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 60%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (535 ㎎)을 얻었다.
제법 2
(R,S)-5-(1-히드록시- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00055
단계 A
5- 포르밀 -티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
N2 하에 THF (20 ㎖) 중 디이소프로필아민 (0.588 ㎖, 60 m㏖) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.66 ㎖)으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 10 min 동안 0℃까지 데우고, -78℃까지 다시 냉각시키고, THF (12 ㎖) 중 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 3.2 m㏖) 용액을 적상 처리하고, 5 min 동안 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (0.324 ㎖, 4.16 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하면서 반응물이 rt까지 데웠다. 수성 완충액 (pH = 7)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (325 ㎎)를 얻었다.
단계 B
(R,S)-5-(1-히드록시- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
N2 하에 THF (7.4 ㎖) 중 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (136 ㎎, 0.739 m㏖) 용액을 0℃까지 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0 M, 0.271 ㎖, 0.813 m㏖)로 처리하고, rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하고, 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (81 ㎎)을 얻었다.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
제법 3
(R,S)-5-(1-히드록시-부틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00056
이 화합물은 제법 2에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 n-프로필 마그네슘 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
제법 4
(R,S)-5-(1-히드록시-헥실)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00057
이 화합물은 제법 2에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 n-펜틸 마그네슘 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
제법 5
(R,S)-5-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00058
이 화합물은 제법 2에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 시클로헥실 마그네슘 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
제법 6
(R,S)-5-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00059
이 화합물은 제법 2에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-포르밀- 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 t-부틸 마그네슘 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
제법 7
(R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00060
이 화합물은 제법 2에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 neo -펜틸 마그네슘 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
제법 8
5- 히드록시메틸 -티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00061
이 물질은 제법 2, 단계 B의 부산물이다.
제법 9
(R,S)-5-(1-히드록시-3- 메틸 -부틸)-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00062
N2 하에 THF (350 ㎖) 중 디이소프로필아민 (8.55 ㎖, 60 m㏖) 용액을 -78℃ 까지 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 24 ㎖)으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 10 min 동안 0℃까지 데우고, -78℃까지 다시 냉각시키고, THF (150 ㎖) 중 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (7.8 g, 50 m㏖) 용액을 적상 처리하고, 5 min 교반하였다. 이어서 3-메틸-부티르알데히드 (6.48 ㎖, 60 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하면서 반응물이 rt까지 데웠다. 수성 완충액 (pH = 7)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 60%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (8.03 g)을 얻었다.
제법 10
5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00063
이 화합물은 실질적으로 제법 9에 기술한 바와 같이 제조하였다.
제법 11
(R,S)-5-(1-히드록시-4- 메틸 - 펜틸 )-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00064
N2 하에 THF (26 ㎖) 중 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (444 ㎎, 2.61 m㏖) 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (0.033 ㎖, 0.26 m㏖) 및 3-메틸부틸아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액, 2.87 m㏖, 5.73 ㎖)로 처리하고, rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하고, 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 50%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (204 ㎎)을 얻었다.
제법 12
(R,S)-5-(1-히드록시-2-메틸- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00065
-78℃에서 THF (35 ㎖) 중 i-Pr2NH (1.26 ㎖, 9.20 m㏖) 용액을 3분이 경과하도록 n-BuLi (5.6 ㎖, 1.6 M, 9.0 m㏖)로 처리하였다. 용액을 10 min 동안 rt까지 데운 후, -78℃까지 재냉각시켰다. 에틸 2-티오펜 카르복실레이트 (1.00 ㎖, 7.44 m㏖)를 적가하고, 생성된 용액을 15 min 동안 교반한 후, 이소부티르알데히드 (0.81 ㎖, 9.14 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NH4Cl (25 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 30% EtOAc 구배를 사용하여 헥산으로 용출시켜 5-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.25 g, 73%)를 황색 오일로서 얻었다. MS(ES): 211.1 [M+H-H2O]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
제법 13
(R,S)-5-(1-히드록시-에틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00066
이 화합물은 제법 11에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 아세트알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. (10.98 g, 85% 수율). MS(ES): 201.0 [M+H]+.
제법 14
(R,S)-5-(1-히드록시-부틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00067
이 화합물은 제법 11에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 부티르알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. (9.92 g, 68% 수율). MS(ES): 229.2 [M+H]+.
제법 15
(R,S)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00068
이 화합물은 제법 11에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-메틸-부티르알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. (0.373 g, 21% 수율). MS(ES): 225.1 [M+H-H2O]+.
제법 16
(R,S)-5-(1-히드록시-펜틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00069
이 화합물은 제법 11에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 펜탄알을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. (10.65 g, 69% 수율). MS(ES): 243.1 [M+H]+.
제법 17
(R,S)-5-(1-히드록시- 옥틸 )-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00070
이 화합물은 제법 11에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 옥탄알을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. (0.467 g, 22% 수율). MS(ES): 268.1 [M+H-H2O]+.
제법 18
(R,S)-3- 클로로 -5-(1-히드록시- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00071
이 화합물은 제법 11에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 프로피온알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. (0.499 g, 37% 수율).
제법 19
(R,S)-5-(1-히드록시-2,2- 디메틸 - 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00072
제법 20
(R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00073
제법 21
(R,S)-5-(1-히드록시-3,3- 디메틸 -부틸)- 티오펜 -3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00074
0℃에서 Et2O (30 ㎖) 중 5-포르밀-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.504 g, 2.96 m㏖) 용액을 네오펜틸 마그네슘 클로라이드 (7.1 ㎖, Et2O 중 0.5 M, 3.6 m㏖)로 처리하고, 15 min 동안 교반하였다. 용액을 rt까지 데우고, 추가의 Et2O (10 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반한 후, H2O (30 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 50%와 헥산을 사용하여 용출시켰다. 이어서 생성된 혼합물을 C18 위에 적재하고, H2O 및 MeCN 구배 15% 내지 100%를 사용하여 용출시켜 (±)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.316 g, 44%)를 담황색 시럽으로서 얻었다.
제법 22
(R,S)-4- 클로로 -5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00075
단계 A
4,5- 디클로로 -티오펜-2- 카르복실산
-78℃에서 THF (65 ㎖) 중 i-Pr2NH (1.80 ㎖, 12.9 m㏖) 용액을 n-BuLi (7.8 ㎖, 1.6 M, 12.5 m㏖)로 처리하였다. 용액을 10 min 동안 0℃까지 데운 후, -78℃까지 재냉각시켰다. THF (3.0 ㎖) 중 2,3-디클로로티오펜 (2.00 g, 13.1 m㏖) 용액을 적가하고, 생성된 용액을 40 min 동안 교반한 후, 무수 CO2 (g)를 8 min 동안 용액 속에 버블링시켰다. 반응물을 rt까지 데우고, 1 N HCl (25 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켜 4,5-디클로로-티오펜-2-카르복실산 (1.94 g, 75%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ES): 197.0 [M+H]+.
단계 B
4- 클로로 -5-(1-히드록시- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
-53℃에서 THF (25 ㎖) 중 4,5-디클로로-티오펜-2-카르복실산 용액을 LiHMDS (2.5 ㎖, 1 M THF)로 처리한 후, 10 min 동안 -78℃까지 냉각시켰다. Tert-부틸 리튬 (3.2 ㎖, 1.7 M 펜탄, 5.4 m㏖)을 12 min 동안 적가한 후, 프로판알 (0.25 ㎖, 3.4 m㏖)로 처리하였다. 5 min 후, 반응물을 rt까지 데우고 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 N HCl (10 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켜 조 4-클로로- 5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산을 갈색 시럽 (0.280 g)으로서 얻었고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
디메틸포름아미드 (6.0 ㎖) 중 조 4-클로로-5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 (0.262 g) 용액을 K2CO3 (0.502 g, 3.63 m㏖) 및 요오도메탄 (0.17 ㎖, 2.73 m㏖)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2O (15 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 50% EtOAc 구배를 사용하여 헥산으로 용출시켜 4-클로로-5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (87.6 ㎎, 15% - 2 단계)를 황색 시럽으로서 얻었다. MS(ES): 216.9 [M+H]+.
제법 23
5-(1-에틸-1-히드록시메틸- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00076
단계 A
2-에틸-2- 티오펜 -2- 일 -부티르산 메틸 에스테르
0℃에서 DMF (85 ㎖) 중 티오펜-2-일-아세트산 메틸 에스테르 (3.00 g, 19.2 m㏖) 혼합물을 NaH (무기 오일 중 60% 분산액, 1.71 g, 42.8 m㏖)로 처리하였다. 5 min 후, 요오도에탄 (3.5 ㎖, 43.8 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉 수조에서 냉각시키고, H2O (150 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 50% EtOAc 구배를 사용하여 헥산으로 용출시켜 2-에틸-2-티오펜-2-일-부티르산 메틸 에스테르 (3.67 g, 909%)를 담황색 오일로서 얻었다.
단계 B
2-에틸-2- 티오펜 -2- 일 -부탄-1- 올
0℃에서 CH2Cl2 (85 ㎖) 중 2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (3.66 g, 17.2 m㏖) 용액을 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (Dibal-H, 1.0 M PhMe, 38.0 ㎖, 384.0 m㏖)로 처리하고, rt까지 밤새 데웠다. 반응 혼합물을 주의하여 1 N 타르타르산 (100 ㎖)에 붓고, 3일 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (100 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 75% EtOAc 구배를 사용하여 헥산으로 용출시켜 2-에틸-2-티오펜-2-일-부탄-1-올 (2.87 g, 90%)을 분홍색 오일로서 얻었다.
단계 C
5-(1-에틸-1-히드록시메틸- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산
THF (100 ㎖) 중 2-에틸-2-티오펜-2-일-부탄-1-올 (2.87 g, 15.6 m㏖) 용액 을 -78℃까지 냉각시키고, 10 min에 걸쳐서 t-BuLi (헵탄 중 1.7 M, 19.3 ㎖, 32.8 m㏖)로 적상 처리하였다. 20 min 동안 교반한 후, CO2 (g)를 용액 속에 3 min 동안 버블링시켰다. 이어서 용액을 rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl (35 ㎖)로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 C18 수지 위에 적재하고, 15% 내지 100% MeCN 구배를 사용하여 H2O 로 용출시켜 5-(1-에틸-1-히드록시메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 (0.7471 g, 21%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ES): 227.1 [M-H]-.
단계 D
5-(1-에틸-1-히드록시메틸- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
DMF (16.0 ㎖) 중 5-(1-에틸-1-히드록시메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 (0.750 g, 3.28 m㏖) 용액을 K2CO3 (0.684 g, 6.00 m㏖), 요오도메탄 (0.27 ㎖, 4.34 m㏖)으로 처리하고, rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 75% EtOAc 구배를 사용하는 헥산으로 용출시켜 5-(1-에틸-1-히드록시메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.571 g, 72%)를 맑은 시럽으로서 얻었다. MS(ES): 243.2 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
제법 24
(R,S)-5-(1-히드록시메틸- 프로필 )- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00077
이 화합물은 제법 23에 예시하는 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서의 출발 물질로서 1 eq의 수소화나트륨 및 요오도에탄을 사용하여 제조하였다. MS(ES): 215.1 [M+H]+.
제법 25
(R,S)-5-(1-히드록시-4,4- 디메틸 -펜틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00078
단계 A
5- 포르밀 -티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
N2 하에 THF (20 ㎖) 중 이소프로필아민 (0.588 ㎖, 60 m㏖) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.66 ㎖)으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 10 min 동안 0℃까지 데우고, -78℃까지 다시 냉각시키고, THF (12 ㎖) 중 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 3.2 m㏖) 용액으로 적상 처리하고, 5 min 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (0.324 ㎖, 4.16 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하면서 반응물이 rt까지 데웠다. 수성 완충액 (pH = 7)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (325 ㎎)를 얻었다.
단계 B
3,3- 디메틸부틸마그네슘 브로마이드
오븐-건조된 플라스크 내에서, THF (40 ㎖) 중 마그네슘 부스러기 (1.82 g, 75 m㏖) 현탁액을 분자 요오드 (254 ㎎, 1 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물에 THF (10 ㎖) 중 3,3-디메틸부틸 브로마이드 (7.14 ㎖, 50 m㏖) 용액 20 방울을 고정된 분별 깔때기를 통해서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류시킨 후, 나머지 3,3-디메틸부틸 브로마이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 환류시키고, rt까지 냉각시키고, 그대로 사용하였다 (THF 중 3,3-디메틸부틸마그네슘 브로마이드 1.0 M 용액, 50 m㏖).
단계 C
(R,S)-5-(1-히드록시-4,4- 디메틸 -펜틸)- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
N2 하에 THF (169 ㎖) 중 5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.12 g, 16.9 m㏖) 용액을 0℃까지 냉각시키고, 3,3-디메틸부틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 16.9 ㎖, 16.9 m㏖)로 처리하고, rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하고, 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 60%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (730 ㎎)을 얻었다.
제법 26
2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 올
Figure 112007058186481-PCT00079
THF (81 ㎖) 중 4-요오도-3,5-디메틸-페놀 (3.35 g, 13.5 m㏖) 용액에 (4-트리플루오로메틸)페닐보론산 (3.35 g, 16.2 m㏖), 불화칼륨 (1.94 ㎎, 40.6 m㏖), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (152 ㎎, 0.67 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (730 ㎎, 1.35 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 70%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (3.3 g)을 얻었다.
제법 27
4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올
Figure 112007058186481-PCT00080
이 화합물은 제법 26 에 예시한 바와 실질적으로 유사한 방식으로 4-tert-부틸-페닐 보론산 및 4-브로모-3,5-디메틸 페놀로부터 출발하여 제조하였다.
제법 27
4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 올
Figure 112007058186481-PCT00081
이 화합물은 제법 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4-브로모-3-메틸-페놀 및 4-tert-부틸-페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다.
제법 28
6-(4- tert -부틸-페닐)-피리딘-3- 올
Figure 112007058186481-PCT00082
톨루엔 (30 ㎖) 중 6-클로로-피리딘-3-올 (3.10 g, 23.9 m㏖) 용액에 4-tert-부틸-페닐보론산 (5.46 g, 30.6 m㏖), 불화칼륨 (2.82 g, 47.9 m㏖), 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (1.20 g, 1.20 m㏖)을 첨가하였다. 물 (15 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역 -추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배가 있는 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (2.06 g)을 얻었다.
제법 29
6-(4-트리플루오로 메틸 -페닐)-피리딘-3- 올
Figure 112007058186481-PCT00083
표제 화합물은 제법 28과 실질적으로 유사한 방식으로 6-클로로-피리딘-3-올 및 4-트리플루오로메틸페닐 보론산으로부터 출발하여 제조하였다.
제법 30
4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 티올
Figure 112007058186481-PCT00084
단계 A
디메틸- 티오카르밤산 O-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일) 에스테르
디옥산 (157 ㎖) 중 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 (10 g, 37.3 m㏖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (476 ㎎, 3.9 m㏖), 트리에틸아민 (10 ㎖, 78.6 m㏖), 및 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (6.1 g, 49.1 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아 세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시켜 디메틸-티오카르밤산 O-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일) 에스테르 (12.2 g)를 얻었다.
단계 B
디메틸 - 티오카르밤산 S-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일 ) 에스테르
테트라데칸 (80 ㎖) 중 디메틸-티오카르밤산 O-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일) 에스테르 (12.1 g, 35.4 m㏖) 현탁액을 245℃에서 16 h 동안 가열하였다. rt까지 냉각시킨 후, 고체 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 60%와 헥산을 사용하여 용출시켜 디메틸-티오카르밤산 S-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일) 에스테르 (8.86 g)를 얻었다.
단계 C
4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 티올
메탄올 (65 ㎖) 중 디메틸-티오카르밤산 S-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일) 에스테르 (8.8 g, 25.8 m㏖) 용액에 소듐 메톡시드 (1.39 g, 25.8 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5 N HCl로 중화시키고, 1/3 부피가 되도록 농축시키고, 염수로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수층을 디클로로메탄으로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테 이트 구배 0% 내지 50%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (5.84 g)을 얻었다.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 31
2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 티올
Figure 112007058186481-PCT00085
MS(ES): 281.1 [M-H]-.
제법 32
4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 티올
Figure 112007058186481-PCT00086
제법 33
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00087
단계 A
(R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
(±)-5-(1-히드록시-에틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.402 g, 2.01 m㏖), 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (0.593 g, 2.23 m㏖), 및 PPh3 (0.798 g, 3.04 m㏖) 혼합물을 톨루엔 (20 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP, 0.763 g, 3.02 m㏖)으로 처리하고, rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을, 균질하게 될 때까지, MeOH로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (±)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.638 g, 71%)를 맑은 시럽으로서 얻었다. MS(ES): 447.3 [M-H]-.
단계 B
(R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2- 카르복실산
THF (14 ㎖) 중 (±)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.636 g, 1.42 m㏖) 혼합물에 수산화리튬 (1 N 수성, 14 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (15 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×25 ㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 (±)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루 오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 (0.552 g, 92%)을 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 419.2 [M-H]-.
단계 C
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (13.0 ㎖) 중 (±)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 (0.545 g, 1.30 m㏖), 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.199 g, 1.43 m㏖), 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 0.217 g, 1.60 m㏖) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.67 ㎖, 3.84 m㏖)에 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.330 g, 1.72 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 75%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.490 g, 75%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 504.3 [M-H]-.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
제법 34
(R,S)-3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00088
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 504.2 [M-H]-. 라세미 물질 (183 ㎎)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD 4.6×150 ㎜; 용리액: 50% 헵탄:50% 이소프로판올; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (71 ㎎, 98.4% ee) 및 키랄 이성질체 2 (74 ㎎, 99.8% ee)를 얻었다.
제법 35
(R,S)-3-({5-[3- 메틸 -1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00089
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 518.3 [M-H]-.
제법 36
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 옥틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00090
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 560.2 [M-H]-. 라세미 물질 (287 ㎎)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% 3A 에탄올; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (131 ㎎, 98.1% ee) 및 키랄 이성질체 2 (125 ㎎, 98.3% ee)를 얻었다.
제법 37
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00091
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.1 [M-H]-.
제법 38
(R,S)-3-({3- 클로로 -5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00092
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 552.2 [M-H]-.
제법 39
(R,S)-3-({3- 클로로 -5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00093
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 538.2 [M-H]-.
제법 40
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00094
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 532.2 [M-H]-.
제법 41
(R,S)-3-({5-[2- 메틸 -1-(2- 메틸 -4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00095
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 518.1 [M-H]-.
제법 42
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00096
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 522.3 [M+H]+. 라세미 물질 (261 ㎎)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (120 ㎎, 99.5% ee) 및 키랄 이성질체 2 (119 ㎎, 100% ee)를 얻었다.
제법 43
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00097
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.2 [M-H]-. 라세미 물질 (235 ㎎)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 90% 헵탄:10% 이소프로판올; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 250 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (105 ㎎, 99.8% ee) 및 키랄 이성질체 2 (109 ㎎, 97.3% ee)를 얻었다.
제법 44
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00098
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 532.1 [M-H]-.
제법 45
(R,S)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00099
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 518.2 [M-H]-.
제법 46
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00100
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 522.5 [M+H]+.
제법 47
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00101
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.5 [M+H]+.
제법 48
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-3-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00102
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 560.3 [M-H]-. 라세미 물질 (186 ㎎)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 2.5% 3A 에탄올:2.5% MeOH:95% 헵탄; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 250 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (92 ㎎, 95.4% ee) 및 키랄 이성질체 2 (83 ㎎, 100% ee)를 얻었다.
제법 49
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-펜틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00103
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 546.3 [M-H]-.
제법 50
(R,S)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-펜틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00104
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 532.3 [M-H]-.
제법 51
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-펜틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00105
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.2 [M-H]-.
제법 52
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00106
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.3 [M-H]-.
제법 53
(R,S)-3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸- 페녹시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}- 아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00107
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4-요오도-3,5-디메틸-페놀을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 500.1 [M-H]-. 라세미 물질 (2.122 g)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (1.06 g, 99.7% ee) 및 키랄 이성질체 2 (1.07 g, 99.4% ee)를 얻었다.
제법 54
(R,S)-3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸- 페녹시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00108
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4-요오도-3,5-디메틸-페놀을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 514.0 [M-H]-. 라세미 물질 (1.793 g)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (0.831 g, 99.7% ee) 및 키랄 이성질체 2 (0.885 g, 98.6% ee)를 얻었다.
제법 55
(R,S)-3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸- 페녹시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00109
이 화합물은 제법 33에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4-요오도-3,5-디메틸-페놀을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 516.3 [M+H]+. 라세미 물질 (1.697 g)을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 키랄 이성질체 1 (0.733 g, 99.2% ee) 및 키랄 이성질체 2 (0.820 g, 99.8% ee)를 얻었다.
제법 56
5-[2-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-1,1- 디메틸 -에틸]- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00110
단계 A
2-메틸-2- 티오펜 -2- 일 -프로피온산 메틸 에스테르
0℃에서 DMF (40 ㎖) 중 티오펜-2-일-아세트산 메틸 에스테르 (2.001 g, 12.81 m㏖) 혼합물을 NaH (무기 오일 중 60% 분산액, 1.144 g, 28.60 m㏖)로 처리하였다. 2 min 후, 요오도메탄 (1.93 ㎖, 31.00 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 데우고 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉 수조 내에서 냉각시키고, H2O (40 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 추가의 H2O (40 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 40% EtOAc 구배를 사용하는 헥산으로 용출시켜 2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (2.107 g, 89%)를 맑은 오일로서 얻었다.
단계 B
2-메틸-2- 티오펜 -2- 일 - 프로판 -1- 올
0℃에서 CH2Cl2 (55 ㎖) 중 2-메틸-2-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (2.085 g, 11.32 m㏖) 용액을 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (Dibal-H, 1.0 M PhMe, 24.0 ㎖, 24.0 m㏖)로 처리하고, 4 min 후에 rt까지 데웠다. 1.5 h 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1 N 타르타르산 (50 ㎖)으로 켄칭하고, 2일 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (1×50 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 75% EtOAc 구배를 사용하는 헥산으로 용출시켜 2-메틸-2-티오펜-2-일-프로판-1-올 (1.494 g, 84%)을 맑은 오일로서 얻었다.
단계 C
5-(2-히드록시-1,1- 디메틸 -에틸)- 티오펜 -2-카르복실산
THF (70 ㎖) 중 2-메틸-2-티오펜-2-일-프로판-1-올 (1.481 g, 9.476 m㏖) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 14 min에 걸쳐서 t-BuLi (펜탄 중 1.7 M, 11.7 ㎖, 19.9 m㏖) 로 적상 처리하였다. 15 min 동안 교반한 후, CO2 (g)를 용액 속에 5 min 동안 버블링하였다. 이어서 용액을 rt까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, 1 N HCl (20 ㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (50 ㎖, 2×25 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 C18 위에 적재하고, 15% 내지 100% MeCN 구배를 사용하여 H2O로 용출시켜 5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-티오펜-2-카르복실산 (0.511 g, 27%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ES): 199.0 [M-H]-.
단계 D
5-(2-히드록시-1,1- 디메틸 -에틸)- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
DMF (12.0 ㎖) 중 5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-티오펜-2-카르복실산 (0.495 g, 2.47 m㏖) 용액을 K2CO3 (0.515 g, 3.73 m㏖), 요오도메탄 (0.23 ㎖, 3.69 m㏖)으로 처리하고, rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (25 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건 조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 0% 내지 75% EtOAc 구배를 사용하여 헥산으로 용출시켜 5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.439 g, 83%)를 얻었다. MS(ES): 215.1 [M+H]+.
단계 E
5-[2-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-1,1- 디메틸 -에틸]- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.436 g, 2.04 m㏖), 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (0.596 g, 2.24 m㏖), 및 PPh3 (0.793 g, 3.02 m㏖) 혼합물을 톨루엔 (20 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP, 0.763 g, 3.02 m㏖)으로 처리하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 균질하게 될 때까지, MeOH로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 5-[2-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-1,1-디메틸-에틸]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.394 g, 42%)를 얻었다. MS(ES): 463.3 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
제법 57
5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-1-에틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00111
이 화합물은 제법 56에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 요오도에탄을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 491.3 [M+H]+.
제법 58
5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 부트 -3-에닐]-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00112
이 화합물은 제법 56에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 알릴 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 515.3 [M+H]+.
제법 59
3-({5-[1-알릴-1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-부트-3- 에닐 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00113
단계 A
5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 부트 -3-에닐]-티오펜-2- 카르복실산
THF (4.0 ㎖) 중 5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.186 g, 0.361 m㏖) 용액을 LiOH (1 N 수성, 4.0 ㎖, 4.0 m㏖)로 처리하고, 70℃까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, HCl (1 N 수성, 4.2 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켜 5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 (0.171 g, 94%)을 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 501.4 [M+H]+.
단계 B
3-({5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 부트 -3- 에닐 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (3.5 ㎖) 중 5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 (0.1695 g, 0.338 m㏖), 3-아미노-프 로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.0533 g, 0.382 m㏖), 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 0.0561 g, 0.415 m㏖) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 ㎖, 1.00 m㏖)에 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.0836 g, 0.436 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 75%와 헥산을 사용하여 용출시켜 3-({5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.138 g, 70%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 584.3 [M-H]-.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
제법 60
3-({5-[2-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00114
이 화합물은 제법 59에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[2-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-1,1-디메틸-에틸]-티오펜-2-카 르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.4 [M+H]+.
제법 61
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-1-에틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00115
이 화합물은 제법 59에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-에틸-프로필]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 562.5 [M+H]+.
제법 62
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 시클로펜트 -3- 에닐 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00116
단계 A
5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-시클로 펜트 -3- 에닐 ]- 티오펜 -2-카르복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (270 ㎖) 중 5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.292 g, 0.567 m㏖) 용액을 [1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)-(트리시클로헥실포스핀)루테늄] (0.0528 g, 0.0622 m㏖)으로 4 h 동안 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.240 g, 87%)를 무색 시럽으로서 얻었다. MS(ES): 487.4 [M+H]+.
단계 B
5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-시클로 펜트 -3- 에닐 ]- 티오펜 -2-카르복실산
THF (5.0 ㎖) 중 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.239 g, 0.492 m㏖) 용액을 LiOH (1 N 수성, 5.0 ㎖, 5.0 m㏖)로 처리하고, 70℃까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, HCl (1 N 수성, 5.2 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켜 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 (0.210 g, 90%)을 황색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 471.2 [M-H]-.
단계 C
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 시클로펜트 -3- 에닐 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (4.0 ㎖) 중 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르복실산 (0.204 g, 0.433 m㏖), 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.0665 g, 0.476 m㏖), 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 0.0716 g, 0.530 m㏖) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.240 ㎖, 1.37 m㏖)에 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.106 g, 0.553 m㏖)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 75%와 헥산을 사용하여 용출시켜 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.158 g, 65%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 556.3 [M-H]-.
제법 63
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 시클로펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00117
EtOH (2.0 ㎖) 중 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0828 g, 0.148 m㏖) 용액을 10% 팔라듐 부착 탄소 (16 ㎎)로 처리하고, H2로 플러싱 (flush)시키고, 50 min 동안 1 atm 압력 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트(Celite(등록상표))를 통해서 여과하고 농축시켜 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0770 g, 93%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 558.3 [M-H]-.
제법 64
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-1- 프로필 -부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00118
EtOH (2.0 ㎖) 중 3-({5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0679 g, 0.116 m㏖) 용액을 10% 팔라듐 부착 탄소 (12 ㎎)로 처리하고, H2로 플러싱하고, 2 h 동안 1 atm 압력 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고 농축시켜 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-프로필-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0591 g, 86%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 588.4 [M-H]-.
제법 65
(R,S)-5-(4,4,4- 트리플루오로 -1-히드록시-부틸)-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00119
테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필 아미드 (37.35 ㎖, 67.22 m㏖) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, THF (100 ㎖) 중 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (7.0 g, 44.81 m㏖) 용액을 적상 처리하고, 5 min 교반하였다. 이어서 3-트리플루 오로메틸-부티르알데히드 (9.81 g, 67.22 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하면서 반응물이 rt까지 데웠다. 수성 완충액 (pH = 7)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 60%와 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (4.54 g)을 얻었다.
제법 66
4-브로모-3,5- 디메틸 -벤젠 티올
Figure 112007058186481-PCT00120
단계 A
디메틸 - 티오카르밤산 O-(4-브로모-3,5- 디메틸 -페닐) 에스테르
4-브로모-3,5-디메틸-페놀 (10.0 g, 50.01 m㏖)을 무수 디옥산 (200 ㎖) 에 용해시키고, 4-디메틸아미노 피리딘 (1.0 g, 5.2 m㏖), 트리에틸아민 (12.77 ㎖, 100.1 m㏖), 및 디메틸아미노-티오카르보모일 클로라이드 (7.69 g, 62.51 m㏖)와 합쳤다. 반응을 질소 하에 가열하여 환류시켰다. 반응은, 페놀이 모두 소모될 때까지, TLC로 20 h 모니터링하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 물 (75 ㎖)을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (75 ㎖)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (6.4 g, 55% 수율).
단계 B
디메틸 - 티오카르밤산 S-(4-브로모-3,5- 디메틸 -페닐) 에스테르
디메틸-티오카르밤산 O-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐) 에스테르 (6.4 g, 22.3 m㏖)를 50 ㎖의 테트라데칸으로 희석하고, 질소 하에 가열하여 환류시켰다. 반응을, 전환이 모두 완료될 때까지, TLC로 20 h 모니터링하였다. 반응물이 실온까지 냉각시킨 후, 실리카 겔 칼럼 위에 적재하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5.78 g, 90%의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 C
4-브로모-3,5- 디메틸 -벤젠 티올
디메틸-티오카르밤산 S-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐) 에스테르 (5.78 g, 20.14 m㏖)를 메탄올 (50 ㎖)로 희석하고, 여기에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 4.25 M 4.75 ㎖, 20.14 m㏖)를 첨가하였다. 반응을 질소 하에 가열하여 환류시키고, TLC로 모니터링하였다. 완전히 전환(20 h)된 후, 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 1 N HCl (7.5 ㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 희석하였다. 두 상을 분리하고, 유기층을 물 (75 ㎖)에 이어서 염수 (75 ㎖)로 세척하였다. 이어서 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시키고 실리카 겔 칼럼 위에 적재하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4.0 g, 92%를 수득하였다.
제법 67
(R,S)-5-[1-(4-브로모-3,5- 디메틸 -페녹 시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00121
톨루엔 중 4-브로모-3,5-디메틸-페놀 (3.29 g, 16.44 m㏖) 및 (R,S)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.0 g, 13.15 m㏖) 용액을 탈기시키고, 질소로 3 회 충전시켰다. 트리부틸포스핀 (4.87 ㎖, 19.73 m㏖)을 질소 하에 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘 (4.98 g, 19.73 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 데우고, 밤새 교반하고, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 위에 적재하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다, 4.1 g, 60% 수율.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 68
(R,S)-5-[1-(4-요오도-3,5- 디메틸 -페녹 시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00122
이 화합물은 제법 67에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4-요오도-3,5-디메틸-페놀 및 5-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다.
제법 69
(R,S)-5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페닐술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00123
이 화합물은 제법 67에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4-브로모-3,5-디메틸-벤젠티올 및 5-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다.
제법 70
(R,S)-5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페녹시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2- 카르복실산
Figure 112007058186481-PCT00124
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (4.1 g, 9.67 m㏖) 혼합물에 수산화나트륨 (5 N 수성, 10 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 질소 하에 환류시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N HCl (10 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다, 3.7 g, 96.6% 수율.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 71
(R,S)-5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5- 디메틸 -페녹 시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르복실산
Figure 112007058186481-PCT00125
이 화합물은 제법 70에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다.
제법 72
(R,S)-5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페닐술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2- 카르복실산
Figure 112007058186481-PCT00126
이 화합물은 제법 70에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다.
제법 73
(R,S)-3-({5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페녹시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00127
디클로로메탄 (40 ㎖) 중 5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르복실산 (3.7 g, 9.34 m㏖) 혼합물에 클로로-디메톡시-트리아진 (1.69 g, 9.62 m㏖) 및 4-메틸모르폴린 (1.08 ㎖, 9.81 m㏖)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이어서 베타-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (1.85 g, 10.28 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (2.16 ㎖, 19.62 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 약간의 물 (10 부피% 미만)을 첨가하여 가용화를 촉진시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하고, 산의 완전 소모시, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 반응물을 물로 희석하고, 1 N HCl로 헹궜다. 산성화시, 두 층이 분리되었다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 순수한 화합물을 얻었다, 4.2 g, 93.4% 수율.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 74
(R,S)-3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5- 디메틸 -페녹 시 )-부틸]- 티 오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00128
이 화합물은 제법 73에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-부틸]-티오펜-2-카르복실산으로부터 출발하여 제조하였다.
제법 75
3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5- 디메틸 -페녹 시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00129
절차 AA , 키랄 분리
(R,S)-3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 유속 0.6 ㎖/min으로 그리고 270 ㎚에서의 검출로 키랄팩 AD-H 칼럼 (0.46×15.0 ㎝)으로 분리하였다. 3A 알코올 용매로 용출시키고, 분획들을 농축하여 순수한 거울상이성질체 에스테르 (키랄 이성질체 1, 99% ee)를 얻었다.
하기의 순수한 거울상이성질 화합물은 키랄 분리 절차 AA와 유사한 절차에 의해서 키랄셀(Chiralcel) OD-H 칼럼 (4.6×250 ㎜), 또는 키랄팩 AD-H 칼럼 (4.6×150 ㎜)을 사용하여, 또는 키랄셀 OJ 칼럼 (4.6×250 ㎜)을 사용하여 수득하였다:
제법 76
3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5- 디메틸 -페녹 시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00130
제법 77
3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00131
3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르에 이어서 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (30 ㎎, 0.03 m㏖), 4-이소프로필-페닐 보론산 (173 ㎎, 1.05 m㏖), 및 불화칼륨 (61.2 ㎎, 1.05 m㏖)을 톨루엔 (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 반응물을 질소로 퍼지하고, 가열하여 환류시킨 후, 물 (1.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 HPLC로 모니터링하였고, 완료시, 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석한 후, 셀라이트에 이어서 물을 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 용액을 분별 깔때기로 분리하고, 유기층을 0.1 N 수산화나트륨, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (225 ㎎)로 정제하였다. MS(ES): 562.3 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 78
3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00132
MS(ES): 562.3 [M+H]+.
제법 79
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로메톡시- 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00133
이 화합물은 제법 77에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 - 키랄 이성질체 1 및 4-트리플루오로메톡시-페닐 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 604.3 [M+H]+.
제법 80
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로메톡시- 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00134
MS(ES): 604.3 [M+H]+.
제법 81
3-({5-[1-(4'-에틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00135
이 화합물은 제법 77에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 - 키랄 이성질체 1 및 4-에틸-페닐 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.3 [M+H]+.
제법 82
3-({5-[1-(4'-에틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00136
MS(ES): 548.3 [M+H]+.
제법 83
(R,S)-3-({5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페닐술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00137
이 화합물은 제법 73에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산으로부터 출발하여 제조하였다.
제법 84
3-({5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페닐술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00138
라세미 물질을 절차 AA의 키랄 분리와 유사한 절차를 사용하여 분해하여 순수한 거울상이성질체 에스테르인 이성질체 1 및 이성질체 2 (제법 85)를 수득하였다.
제법 85
3-({5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페닐술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
제법 86
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00140
이 화합물은 제법 77에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 키랄 이성질체 2 및 4-t-부틸-페닐 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 592.2 [M+H]+.
제법 87
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00141
이 화합물은 제법 77에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 키랄 이성질체 1 및 4-t-부틸-페닐 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 592.2 [M+H]+.
제법 88
(R,S)-5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00142
톨루엔 중 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 (563 ㎎, 2.22 m㏖) 및 (R,S)-5-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (500 ㎎, 1.77 m㏖) 용액을 탈기시키고, 질소로 3 회 충전시켰다. 트리부틸포스핀 (0.66 ㎖, 2.66 m㏖)을 0℃에서 질소 하에 반응 혼합물에 첨가한 후, 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘 (671 ㎎, 2.66 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 데우고, 밤새 교반하고, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 위에 적재하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다, 862 ㎎, 94% 수율.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 89
(R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00143
2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 및 (R,S)-5-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하였다.
제법 90
(R,S)-5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르복실산
Figure 112007058186481-PCT00144
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (800 ㎎, 1.54 m㏖) 혼합물에 수산화나트륨 (5 N 수성, 5 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 질소 하에 환류시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N HCl (5 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다, 747 ㎎, 98.7% 수율.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 91
(R,S)-5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르복실산
Figure 112007058186481-PCT00145
이 화합물은 제법 90에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다.
제법 92
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00146
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산 (747 ㎎, 1.52 m㏖) 혼합물에 클로로-디메톡시-트리아진 (276 ㎎, 1.57 m㏖) 및 4-메틸모르폴린 (0.180 ㎖, 1.6 m㏖)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이어서 베타-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (302 ㎎, 1.57 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (0.360 ㎖, 3.20 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 약간의 물 (10 부피% 미만)을 첨가하여 가용화를 촉진시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였고, 산의 완전 소모시, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 반응물을 물로 희석하고, 1 N HCl로 헹궜다. 산성화시, 두 층이 분리되었다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 순수한 화합물을 얻었다, 252 ㎎, 28.8% 수율.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 93
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00147
이 화합물은 제법 92에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
제법 94
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00148
단계 A
(R,S)-5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
(±)-5-(1-히드록시-에틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.416 g, 2.08 m㏖), 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 (0.561 g, 2.20 m㏖), 및 PPh3 (0.787 g, 3.00 m㏖) 혼합물을 톨루엔 (19 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP, 0.760 g, 3.01 m㏖)으로 처리하고, rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을, 균질하게 될 때까지, MeOH로 희석하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (±)-5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.604 g, 671%)를 맑은 시럽으로서 얻었다.
단계 B
(R,S)-5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2- 카르복실산
THF (14 ㎖) 중 (±)-5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.603 g, 1.38 m㏖) 혼합물에 수산화리튬 (1 N 수성, 14 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (15 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×25 ㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 (±)-5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 (0.554 g, 98%)을 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 407.3 [M-H]-.
단계 C
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (12.3 ㎖) 중 (±)-5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 (0.546 g, 1.34 m㏖), 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.204 g, 1.46 m㏖), 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 0.217 g, 1.60 m㏖) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.70 ㎖, 4.01 m ㏖)에 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.333 g, 1.74 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 75%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.472 g, 71%)를 백색 고체로서 얻었다. MS(ES): 492.1 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 10:90 3A 알코올/헵탄; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.180 g, 98.3% ee) 및 이성질체 2 (0.190 g, 96.7% ee)를 얻었다.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
제법 95
(R,S)-3-({5-[1-(4-요오도-3,5- 디메틸 -페녹 시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00149
이 화합물은 제법 94, 단계 A에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서, 4-요오도-3,5-디메틸-페놀 및 5-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.796 g)를 백색 고체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 514.0 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.885 g, 98.67% ee) 및 이성질체 2 (0.831 g, 99.7% ee)를 얻었다.
제법 96
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 R -히드록시-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00150
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 출발 물질로서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 및 단계 C에서 2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (0.291 g)을 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 548.2 [M-H]-. 부분입체이성질 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.113 g, 99% de) 및 이성질체 2 (0.107 g, 99% de)를 얻었다.
제법 97
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 R -히드록시-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00151
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 출발 물질로서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 및 단계 C에서 2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 사용하여 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (0.327 g)를 백색/황갈색 고체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 536.3 [M-H]-. 부분입체이성질 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.132 g, 99% de 초과) 및 이성질체 2 (0.127 g, 99% de 초과)를 얻었다.
제법 98
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00152
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 출발 물질로서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 및 단계 C에서 2S-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (0.387 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 562.2 [M-H]-. 부분입체이성질 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.1573 g, 99% de 초과) 및 이성질체 2 (0.149 g, 98.9% de)를 얻었다.
제법 99
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00153
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 출발 물질로서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 및 단계 C에서 2S-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 사용하여 (±)-3-({5-[1-(4'- tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.326 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 550.3 [M-H]-. 부분입체이성질 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OJ-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% MeOH; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.127 g, 99% de) 및 이성질체 2 (0.116 g, 99% de 초과)를 얻었다.
제법 100
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00154
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.398 g)를 백색 고체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 508.5 [M+H]+. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 85:15 헵탄/IPA; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 260 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.170 g, 99% ee) 및 이성질체 2 (0.147 g, 96.2% ee)를 얻었다.
제법 101
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00155
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.434 g)를 백색 고체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 522.5 [M+H]+. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 5:95 3A 알코올/헵탄; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.187 g, 97.0% ee) 및 이성질체 2 (0.167 g, 92.8% ee)를 얻었다.
제법 102
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00156
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에 서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.391 g)를 맑은 시럽으로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 546.3 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 10:90 IPA/헵탄; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.155 g, 99.0% ee) 및 이성질체 2 (0.117g, 98.5% ee)를 얻었다.
제법 103
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-1-에틸- 프로필 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00157
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 및 5-(1-에틸-1-히드록시메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-에틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.189 g)를 백색 고체로서 얻음으로써 제조하였다.
제법 104
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )- 프로필 ]- 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00158
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올 및 5-(1-히드록시메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.213 g)를 백색 고체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 520.3 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 20:80 IPA/초임계 CO2; 유속: 5 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.074 g, 99% ee 초과) 및 이성질체 2 (0.078 g, 99% ee 초과)를 얻었다.
제법 105
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )- 프 로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00159
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 및 5-(1-히드록시메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.225 g)를 백색 고체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 532.3 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 20:80 IPA/초임계 CO2; 유속: 5 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.049 g, 99% ee 초과) 및 이성질체 2 (0.049 g, 96.8% ee)를 얻었다.
제법 106
(R,S)-3-({4- 클로로 -5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥 시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00160
이 화합물은 제법 94에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 및 4-클로로-5-(1-히드록시-프로 필)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 사용하여 (±)-3-({4-클로로-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.094 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 552.2 [M-H]-.
제법 107
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00161
단계 A
(R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (13 ㎖) 중 (±)-5-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.321 g, 1.41 m㏖) 및 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-티올 (0.427 g, 1.51 m㏖) 용액을 요오드화아연 (0.474 g, 1.48 m㏖)으로 처리하고, rt에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (±)- 5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.469 g, 70%)를 맑은 시럽으로서 얻었다. MS(ES): 481.1 [M+H]+.
단계 B
(R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2- 카르복실산
THF (9.0 ㎖) 중 (±)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.458 g, 0.961 m㏖) 혼합물에 수산화리튬 (1 N 수성, 9.0 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 1 N HCl (9.5 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×25 ㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 (±)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르복실산 (0.431 g, 96%)을 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 463.2 [M-H]-.
단계 C
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (9.0 ㎖) 중 (±)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르복실산 (0.420 g, 0.905 m㏖), 3-아미노-프로 피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.148 g, 1.06 m㏖), 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 0.151 g, 1.12 m㏖) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.49 ㎖, 2.81 m㏖)에 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.228 g, 1.19 m㏖)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 75%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.347 g, 70%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 548.1 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 10:90 3A 알코올/헵탄; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.126 g, 99% ee 초과) 및 이성질체 2 (0.119 g, 94.5% ee)를 얻었다.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 108
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00162
이 화합물은 제법 107에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-티올 및 (±)-5-(1-히드록시-에틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.279 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M-H]-.
제법 109
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00163
이 화합물은 제법 107에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 (±)-5-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.168 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 562.1 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 5:95:0.2 EtOH/헵탄/DMEA (디메틸에틸 아민); 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하 여 이성질체 1 (0.059 g, 99% ee 초과) 및 이성질체 2 (0.053 g, 95% ee)를 얻었다.
제법 110
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00164
이 화합물은 제법 107에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 (±)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.191 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 562.1 [M-H]-.
제법 111
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00165
이 화합물은 제법 107에 예시하는 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A 에서 (±)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.362 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 576.2 [M-H]-.
제법 112
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00166
이 화합물은 제법 107에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 (±)-5-(1-히드록시-펜틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.314 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 562.3 [M-H]-.
제법 113
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007058186481-PCT00167
이 화합물은 제법 107에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 (±)-5-(1-히드록시-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 단계 C에서 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 출발 물질로서 사용하여 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.163 g)를 백색 발포체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 548.0 [M-H]-. 라세미 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 4.6×150 ㎜; 용리액: 15:85:0.2 EtOH/헵탄/DMEA (디메틸에틸 아민); 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 270 ㎚)로 분리하여 이성질체 1 (0.0769 g, 98.3% ee) 및 이성질체 2 (0.100 g, 96.6% ee)를 얻었다.
제법 114
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메톡시 -비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00168
THF (6.0 ㎖) 중 3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2) (0.304 g, 0.5902 m㏖), (4-트리플루오로메톡시)페닐보론산 (0.153 g, 0.743 m㏖), 및 불화칼 륨 (0.0869 g, 1.807 m㏖) 혼합물에 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (30.2 ㎎, 0.134 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (141 ㎎, 0.261 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, H2O (10 ㎖)에 붓고, EtOAc (10 ㎖)로 희석시켰다. 생성된 황색 에멀션을 셀라이트 패드를 통해서 진공여과에 의해서 제거하였다. 층이 분리되었고, 수층을 EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수 (1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 75%와 헥산을 사용하여 용출시켜 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 이어서 이 물질을 C18 위에 적재하고, MeCN 구배 15% 내지 100%와 H2O를 사용하여 용출시켜 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2) (0.126 g, 39%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 508.44 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제법 115
3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00169
이 화합물은 제법 114에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 4-이소프로필 페닐보론산을 출발 물질로서 사용하여 3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2) (0.091 g)를 백색 고체로서 얻음으로써 제조하였다. MS(ES): 550.3 [M+H]+.
실시예 1
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00170
단계 A
(R,S)-5-[1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔 (3.5 ㎖) 중 (R,S)-5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (74.3 ㎎, 0.35 m㏖) 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP, 131 ㎎, 0.52 m㏖)을 실온에서 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (137 ㎎, 0.52 m㏖) 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (83 ㎎, 0.35 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 65%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (R,S)-5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (87 ㎎)를 얻었다. MS(ES): 433.1 [M-H]-.
단계 B
(R,S)-5-[1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르복실산
에탄올 (2.0 ㎖) 중 (R,S)-5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (85 ㎎, 0.195 m㏖) 혼합물에 수산화나트륨 (5 N 수성, 0.196 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (0.198 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 (R,S)-5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 (59 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 405.1 [M-H]-.
단계 C
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (1.4 ㎖) 중 (R,S)-5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 (56 ㎎, 0.138 m㏖) 혼합물에 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (19.3 ㎎, 0.138 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (23 ㎎, 0.166 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 (0.048 ㎖, 0.276 m㏖)을 실온에서 첨가하고, 10 min 교반하였다. 이어서 혼합물을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (53 ㎎, 0.276 m㏖)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (81 ㎎)를 얻었다. MS(ES): 464.1 [M+H]+.
단계 D
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
메탄올 (0.662 ㎖) 중 (R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (61.3 ㎎, 0.125 m㏖) 혼합물에 수산화나트륨 (5 N 수성, 0.126 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (0.662 ㎖)로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (56 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 478.1 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00171
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.1 [M+H]+.
실시예 3
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00172
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-에틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 464.1 [M+H]+.
실시예 4
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 헥실 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00173
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5- (1-히드록시-헥실)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.2 [M+H]+.
실시예 5
(R,S)-3-({5-[ 시클로헥실 -(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 메틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00174
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(시클로헥실-히드록시-메틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 532.3 [M+H]+.
실시예 6
(R,S)-3-({5-[2,2- 디메틸 -1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00175
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.3 [M+H]+.
실시예 7
(R,S)-3-({5-[3,3- 디메틸 -1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00176
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.3 [M+H]+.
실시예 8
(R,S)-3-({5-[4- 메틸 -1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00177
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-4-메틸-펜틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 542.3 [M+Na]+.
실시예 9
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00178
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-4-메틸-펜틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.3 [M+H]+.
실시예 10
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00179
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.3 [M+H]+.
실시예 11
(R,S)-3-({5-[3,3- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00180
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.3 [M+H]+.
실시예 12
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00181
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 522.3 [M+H]+.
실시예 13
(R,S)-3-[(5-{3,3-디메틸-1-[6-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3- 일옥시 ] -부틸}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00182
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 521.3 [M+H]+.
실시예 14
(R,S)-3-[(5-{1-[6-(4- tert -부틸- 페닐 )-피리딘-3- 일옥시 ]-3,3-디메틸-부틸}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00183
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 6-(4-tert-부틸-페닐)-피리딘-3-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 509.3 [M+H]+.
실시예 15
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00184
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 16
(R,S)-3-({5-[2,2-디메틸-1-(2- 메틸 -4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00185
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.3 [M+H]+.
실시예 17
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00186
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 480.2 [M+H]+.
실시예 18
(R,S)-3-({5-[1-(2- 메틸 -4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00187
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.1 [M+H]+.
실시예 19
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00188
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5- (1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.2 [M+H]+.
실시예 20
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00189
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 494.2 [M+H]+.
실시예 21
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00190
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.4 [M+H]+.
실시예 22
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2,2- 디메틸 - 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00191
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 522.4 [M+H]+.
실시예 23
3-{[5-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시메틸 )-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00192
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 5-히드록시메틸-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 466.3 [M+H]+.
실시예 24
(R,S)-3-({5-[3- 메틸 -1-(2- 메틸 -4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00193
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.0 [M+H]+.
실시예 25
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00194
이 화합물은 실시예 1에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (R,S)-5-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 26
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐} -아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00195
단계 A
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 1
(R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (375 ㎎)를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% 3A 에탄올; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (51 ㎎)를 얻었다.
단계 B
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
메탄올 (7.1 ㎖) 중 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (170 ㎎, 0.356 m㏖) 용액을 5 N NaOH (0.712 ㎖)로 처리하고 rt에서 2 h 동안 진탕시켰다. 반응물을 1 N HCl (0.748 ㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 (142 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 464.2 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 27
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00196
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 464.2 [M+H]+.
실시예 28
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00197
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 478.2 [M+H]+.
실시예 29
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00198
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 478.2 [M+H]+.
실시예 30
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00199
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.2 [M+H]+.
실시예 31
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00200
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.2 [M+H]+.
실시예 32
3-({5-[2,2- 디메틸 -1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00201
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[2,2-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제 조하였다. MS(ES): 506.2 [M+H]+.
실시예 33
3-({5-[2,2- 디메틸 -1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[2,2-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.2 [M+H]+.
실시예 34
3-({5-[3,3-디메틸-1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00203
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[3,3-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하 였다. MS(ES): 520.3 [M+H]+.
실시예 35
3-({5-[3,3- 디메틸 -1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00204
이 화합물은 실시예 26에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[3,3-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.3 [M+H]+.
실시예 36
3-({5-[2,2- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00205
단계 A
3-({5-[2,2- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로 필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1)
(R,S)-3-({5-[2,2-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)- 프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (93.4 ㎎)를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD 4.6×150 ㎜; 용리액: 헵탄 중 10% 에탄올; 유속: 1.0 ㎖/min; UV 흡수 파장: 225 ㎚)로 분리하여 3-({5-[2,2-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (36 ㎎)를 얻었다.
단계 B
3-({5-[2,2- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로 필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 (키랄 이성질체 1)
메탄올 (1.0 ㎖) 중 3-({5-[2,2-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (36 ㎎) 용액을 5 N NaOH (0.067 ㎖)로 처리하고, 밤새 rt에서 진탕시켰다. 반응물을 1 N HCl (0.068 ㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 (21.6 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 520.3 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 37
3-({5-[2,2- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00206
이 화합물은 실시예 36에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[2,2-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.4 [M+H]+.
실시예 38
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00207
이 화합물은 실시예 36에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 480.4 [M+H]+.
실시예 39
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00208
이 화합물은 실시예 36에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 480.4 [M+H]+.
실시예 40
3-({5-[3,3- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00209
이 화합물은 실시예 36에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.3 [M+H]+.
실시예 41
3-({5-[3,3-디메틸-1-(2- 메틸 -4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00210
이 화합물은 실시예 36에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.3 [M+H]+.
실시예 42
3-({5-[3,3- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00211
이 화합물은 실시예 36에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.3 [M+H]+.
실시예 43
3-({5-[3,3- 디메틸 -1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00212
이 화합물은 실시예 36에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.3 [M+H]+.
실시예 44
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00213
단계 A
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1)
THF (3.7 ㎖) 중 3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (187.3 g, 0.347 m㏖) 용액에 (4-트리플루오로메틸)페닐보론산 (92.5 g, 0.449 m㏖), 불화칼륨 (53.9 ㎎, 1.12 m㏖), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (4.3 ㎎, 0.019 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (20 ㎎, 0.037 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물 을 밤새 가열하여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시킨 후, C18 위에 적재하고, 물 구배 15% 내지 100%와 아세토니트릴을 사용하여 용출시켜 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (81.1 ㎎)를 얻었다. MS(ES): 520.4 [M+H]+.
단계 B
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 (키랄 이성질체 1)
메탄올 (1.54 ㎖) 중 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (79.6 ㎎, 0.153 m㏖) 용액을 5 N NaOH (0.154 ㎖)로 처리하고, 밤새 rt에서 진탕시켰다. 반응물을 1 N HCl (0.158 ㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 (76 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 506.4 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 45
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00214
이 화합물은 실시예 44에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1) 및 (4-트리플루오로메틸)페닐보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.3 [M+H]+.
실시예 46
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00215
이 화합물은 실시예 44에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1) 및 (4-tert-부틸)페닐보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 494.4 [M+H]+.
실시예 47
(R,S)-3-({5-[2- 메틸 -1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00216
THF (2.0 ㎖) 중 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0887 ㎎, 0.175 m㏖) 용액에 수산화리튬 (1 N 수성, 2.0 ㎖)을 rt에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (2.4 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켜 표제 화합물 (0.0788 g, 92%)을 얻었다. MS(ES): 492.0 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 48
(R,S)-3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00217
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.2 [M+H]+.
실시예 49
3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00218
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.2 [M+H]+.
실시예 50
(R,S)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00219
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.2 [M+H]+.
실시예 51
(R,S)-3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 옥틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00220
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-옥틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.3 [M+H]+.
실시예 52
3-({5-[1-(4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-옥틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00221
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-옥틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.2 [M+H]+.
실시예 53
3-({5-[1-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 옥틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00222
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-옥틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.2 [M+H]+.
실시예 54
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3,3- 디메틸 -부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00223
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.3 [M+H]+.
실시예 55
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00224
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.3 [M+H]+.
실시예 56
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00225
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.3 [M+H]+.
실시예 57
(R,S)-3-({3- 클로로 -5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥 시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00226
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({3-클로로-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 538.1 [M-H]-.
실시예 58
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00227
테트라히드로푸란 (1.0 ㎖) 중 (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (50 ㎎, 0.09 m㏖) 혼합물에 수산화나트륨 (5 N 수성, 1.0 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N HCl (1.0 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표 제 화합물 (45 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 562.0 [M-H]-.
실시예 59
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00228
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 518.1 [M-H]-.
실시예 60
(R,S)-3-({5-[2- 메틸 -1-(2- 메틸 -4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00229
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[2-메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였 다. MS(ES): 504.1 [M-H]-.
실시예 61
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00230
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 518.1 [M-H]-.
실시예 62
(R,S)-3-({5-[1-(2- 메틸 -4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00231
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 504.1 [M-H]-.
실시예 63
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00232
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.2 [M-H]-.
실시예 64
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00233
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하 여 제조하였다. MS(ES): 506.2 [M-H]-.
실시예 65
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00234
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.2 [M-H]-.
실시예 66
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00235
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.2 [M-H]-.
실시예 67
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00236
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.3 [M-H]-.
실시예 68
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 키랄 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00237
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제 조하였다. MS(ES): 492.3 [M-H]-.
실시예 69
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00238
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 506.3 [M-H]-.
실시예 70
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2-메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00239
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.3 [M-H]-.
실시예 71
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00240
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.0 [M+H]+.
실시예 72
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00241
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 480.2 [M+H]+.
실시예 73
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-펜틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00242
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.2 [M+H]+.
실시예 74
(R,S)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-펜틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00243
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.0 [M+H]+.
실시예 75
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-펜틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00244
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 522.2 [M+H]+.
실시예 76
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00245
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 77
3-({5-[2-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-1,1- 디메틸 -에틸]- 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00246
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[2-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-1,1-디메틸-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.0 [M+H]+.
실시예 78
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-1-에틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00247
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5- [1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-에틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.0 [M+H]+.
실시예 79
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-1- 프로필 -부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00248
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-프로필-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 576.2 [M+H]+.
실시예 80
3-({5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 부트 -3- 에닐 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00249
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 572.0 [M+H]+.
실시예 81
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-시클로 펜 트-3- 에닐 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00250
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 544.0 [M+H]+.
실시예 82
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )-시클로 펜틸 ]- 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00251
이 화합물은 실시예 47에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 546.0 [M+H]+.
실시예 83
(R,S)-3-({5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페녹시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00252
이 화합물은 실시예 47과 실질적으로 유사한 방식으로 (±)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. MS(ES): 470.2 [M+H]+.
실시예 84
(R,S)-3-({5-[1-(3,5- 디메틸 -페녹 시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00253
이 화합물은 실시예 47과 실질적으로 유사한 방식으로 (±)-3-({5-[1-(3,5-디메틸-페녹시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. MS(ES): 390.2 [M+H]+.
실시예 85
(R,S)-3-({5-[1-(4- 브로모 -3,5-디메틸- 페닐술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00254
이 화합물은 실시예 47과 실질적으로 유사한 방식으로 (±)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. MS(ES): 523.7, 535.8 [M+H]+.
실시예 86
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로 필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00255
단계 A
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로 필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
THF (4.07 ㎖) 중 3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 1) (0.218 g, 0.422 m㏖), (4-트리플루오로메틸)페닐보론산 (0.110 g, 0.536 m㏖), 및 불화칼륨 (0.0628 g, 1.306 m㏖) 혼합물에 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (5.5 ㎎, 0.024 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (25.8 ㎎, 0.0479 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 추가의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (13.5 ㎎, 0.0601 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (55.7 ㎎, 0.103 m㏖) 및 THF (4.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 농축하고, 실리카 겔 위에 적재하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 80%와 헥산을 사용하여 용출시켜 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 이어서 이 물질을 C18 위에 적재하고, MeCN 구배 35% 내지 100%와 H2O를 사용하여 용출시켜 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0392 g, 17%)를 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 534.4 [M+H]+.
단계 B
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
THF (2.0 ㎖) 중 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0390 ㎎, 0.0731 m㏖) 용액에 수산화리튬 (1 N 수성, 2.0 ㎖)을 rt에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (2.4 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켜 표제 화합물 (0.0356 g, 94%)을 얻었다. MS(ES): 520.0 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 87
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00256
이 화합물은 실시예 86에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (키랄 이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.0 [M+H]+.
실시예 88
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00257
단계 A
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
톨루엔 (1.5 ㎖) 중 3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (158 ㎎, 0.330 m㏖) 용액에 불화칼륨 (38.1 ㎎, 0.660 m㏖), 페닐 보론산 (80 ㎎, 0.66 m㏖), 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐 포스핀 (19 ㎎, 0.02 m㏖)을 첨가하였다. 물 (1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배가 있는 헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물 (2.06 g)을 얻었다. MS(ES): 478.2 [M-H]-.
단계 B
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
테트라히드로푸란 (1.0 ㎖) 중 이전 단계로부터의 (R,S)-5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 혼합물에 수산화나트륨 (5 N 수용액, 1.0 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N HCl (1.0 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (50 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 464.0 [M-H]-.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 89
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00258
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-t- Bu-페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 522.7 [M+H]+.
실시예 90
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-2'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00259
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 2-트리플루오로메틸페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.2 [M+H]+.
실시예 91
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -3'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00260
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 3-트리플루오로메틸페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.2 [M+H]+.
실시예 92
(R,S)-3-({5-[1-(4'-에틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00261
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-에틸페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 494.2 [M+H]+.
실시예 93
(R,S)-3-({5-[3-메틸-1-(2,6,4'-트리메틸- 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00262
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-메틸페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 480.0 [M+H]+.
실시예 94
(R,S)-3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00263
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-이소프로필페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.0 [M+H]+.
실시예 95
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 펜틸 -비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00264
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-n-펜틸페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 96
(R,S)-3-({5-[1-(4'-시클로 헥실 -2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00265
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-시클로헥실페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 548.0 [M+H]+.
실시예 97
(R,S)-3-({5-[1-(4'-시아노-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오 펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00266
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-시아노페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 492.1 [M+H]+.
실시예 98
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로메톡시- 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00267
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 550.0 [M+H]+.
실시예 99
(R,S)-3-({5-[1-(4'-디메틸아미노-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00268
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-n-n-디메틸페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 509.2 [M+H]+.
실시예 100
(R,S)-3-[(5-{1-[4-(5- 아세틸 - 티오펜 -2- 일 )-3,5- 디메틸 -페녹 시 ]-3-메틸-부틸}- 티오펜 -2-카르보닐)-아미노]-프로피온산
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 5-아세틸-2-티오페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 514.0 [M+H]+.
실시예 101
(R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-시아노- 티오펜 -2- 일 )-3,5- 디메틸 -페녹 시 ]-3-메틸-부틸}- 티오펜 -2-카르보닐)-아미노]-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00270
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 5-시아노-2-티오페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 497.0 [M+H]+.
실시예 102
(R,S)-3-({5-[1-(3,5-디메틸-4-티오펜-3-일- 페녹시 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00271
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 2-티오페닐 보론산을 반응물로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 472.0 [M+H]+.
실시예 103
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-4,4,4- 트리플루오로 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00272
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-t-부틸페닐 보론산 및 메틸-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 578.0 [M+H]+.
실시예 104
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-4,4,4-트 리플 루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00273
이 화합물은 실시예 88에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 단계 A에서 4-트리플루오로메틸 보론산 및 메틸-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 590.2 [M+H]+.
실시예 105
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00274
이 화합물은 실시예 58에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 (±)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 574.0 [M+H]+.
절차 BB , 키랄 분리
(R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 유속 0.6 ㎖/min으로 그리고 270 ㎚에서의 검출로 키랄팩 AD-H 칼럼 (0.46×15.0 ㎝)으로 분리하였다. 0.2% 디메틸-에틸아민이 있는 헵탄 중 이소프로필 알코올로 용출시키고 분획들을 농축하여 순수한 거울상이성질체 에스테르 (키랄 이성질체 1, 97.3% ee)를 얻었다. 상기 에스테르의 순수한 거울상이성질체를 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS(ES): 577.34 (M++1), 575.34 (M+-1), 구조는 역시 양성자 NMR로 확인하였다.
하기의 순수한 거울상이성질 화합물은 절차 BB와 유사한 키랄 분리 절차에 의해서 키랄셀 OD-H 칼럼 (4.6×250 ㎜), 키랄팩 AD-H 칼럼 (4.6×150 ㎜)을 사용하여, 또는 키랄셀 OJ 칼럼 (4.6×250 ㎜)을 사용하여 수득하였다:
실시예 106
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00275
이 화합물은 실시예 58에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5- [1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 키랄 이성질체 1을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 562.0 [M+H]+.
실시예 107
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00276
이 화합물은 실시예 58에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 키랄 이성질체 2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 562.0 [M+H]+.
실시예 108
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00277
이 화합물은 실시예 58에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5- [1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 키랄 이성질체 1을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 574.0 [M+H]+.
실시예 109
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00278
이 화합물은 실시예 58에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 키랄 이성질체 2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 574.0 [M+H]+.
실시예 110
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메톡시 -비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00279
테트라히드로푸란 (2.0 ㎖) 중 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시 -비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2) 용액에 1 N LiOH (2.0 ㎖)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (2.2 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과, 및 농축시켜 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 (이성질체 2) (0.101 g, 89%)을 백색 발포체로서 얻었다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 111
3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00280
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 494.2 [M+H]+.
실시예 112
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2 R -히드록시-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00281
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 524.3 [M+H]+.
실시예 113
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00282
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 114
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00283
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 524.3 [M+H]+.
실시예 115
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00284
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 494.2 [M+H]+.
실시예 116
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2- 메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00285
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 494.2 [M+H]+.
실시예 117
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00286
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 480.2 [M+H]+.
실시예 118
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00287
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 480.2 [M+H]+.
실시예 119
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00288
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 120
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00289
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 121
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00290
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.2 [M+H]+.
실시예 122
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00291
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 534.0 [M+H]+.
실시예 123
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 R -히드록시-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00292
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 124
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 R -히드록시-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00293
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 125
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00294
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 126
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00295
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 127
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 R -히드록시-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00296
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 524.3 [M+H]+.
실시예 128
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-2 R -히드록시-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00297
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 524.3 [M+H]+.
실시예 129
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00298
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 524.3 [M+H]+.
실시예 130
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2 S -히드록시-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00299
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 524.3 [M+H]+.
실시예 131
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시메틸 )-1-에틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00300
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-에틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.2 [M+H]+.
실시예 132
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )- 프로필 ]- 티 오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00301
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 133
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00302
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.2 [M+H]+.
실시예 134
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시메틸 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00303
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 135
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00304
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하 였다. MS(ES): 508.3 [M+H]+.
실시예 136
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시메틸 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00305
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.0 [M+H]+.
실시예 137
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00306
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5- [1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 520.0 [M+H]+.
실시예 138
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]-4- 클로로 - 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00307
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-4-클로로-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 528.0 [M+H]+.
실시예 139
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00308
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미 노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 496.3 [M+H]+.
실시예 140
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00309
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 141
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00310
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조 하였다. MS(ES): 550.0 [M+H]+.
실시예 142
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00311
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 550.0 [M+H]+.
실시예 143
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00312
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였 다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 144
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00313
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 145
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00314
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 550.0 [M+H]+.
실시예 146
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00315
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 550.0 [M+H]+.
실시예 147
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-3,3- 디메틸 -부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00316
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하 였다. MS(ES): 564.0 [M+H]+.
실시예 148
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00317
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 550.0 [M+H]+.
실시예 149
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00318
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 150
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00319
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. MS(ES): 536.0 [M+H]+.
실시예 151
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00320
이 화합물은 실시예 110에 예시한 바와 같은 일반적인 방법에 의해서 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 제 조하였다. MS(ES): 535.8 [M+H]+.
실시예 152
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00321
단계 A
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1)
(R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (190 ㎎)를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD 4.6×150 ㎜; 용리액: 100% 3A 에탄올; 유속: 0.6 ㎖/min; UV 흡수 파장: 280 ㎚)로 분리하여 3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1) (91 ㎎)를 얻었다.
단계 B
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 (이성질체 1)
메탄올 (1.66 ㎖) 중 3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4- 일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1) (91 ㎎, 0.166 m㏖) 용액을 5 N NaOH (0.166 ㎖)로 처리하고, rt에서 2 h 동안 진탕시켰다. 반응물을 1 N HCl (0.170 ㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 (142 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 534.4 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 153
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-3-메틸-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00322
MS(ES): 534.4 [M+H]+.
실시예 154
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-2,2- 디메틸 - 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00323
MS(ES): 522.4 [M+H]+.
실시예 155
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00324
MS(ES): 522.5 [M+H]+.
실시예 156
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00325
단계 A
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르, 이성질체 2
THF (4.1 ㎖) 중 3-({5-[1-(4-요오도-3,5-디메틸-페녹시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2) (203.5 ㎎, 0.406 m㏖) 용액에 (4-트리플루오로메틸)페닐보론산 (87 ㎎, 0.487 m㏖), 불화칼륨 (59 ㎎, 1.22 m㏖), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (18 ㎎, 0.081 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (86 ㎎, 0.16 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하 여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시킨 후, C18 위에 적재하고, 물 구배 15% 내지 100%와 아세토니트릴을 사용하여 용출시켜 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 1) (93 ㎎)를 얻었다.
단계 B
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
메탄올 (1.8 ㎖) 중 3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (이성질체 2) (90.2 ㎎, 0.178 m㏖) 용액을 5 N NaOH (0.178 ㎖)로 처리하고, rt에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 1 N HCl (0.182 ㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 (70.5 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 494.3 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 157
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00326
MS(ES): 520.4 [M+H]+.
실시예 158
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00327
MS(ES): 520.4 [M+H]+.
실시예 159
3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00328
MS(ES): 494.4 [M+H]+.
실시예 160
3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00329
MS(ES): 494.4 [M+H]+.
실시예 161
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로메톡시- 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00330
MS(ES): 536.4 [M+H]+.
실시예 162
3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메톡시 -비페닐-4- 일옥시 )-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00331
MS(ES): 536.4 [M+H]+.
실시예 163
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2,2- 디메틸 - 프로필 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00332
MS(ES): 538.2 [M+H]+.
실시예 164
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2,2- 디메틸 - 프로필 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00333
MS(ES): 538.2 [M+H]+.
실시예 165
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00334
MS(ES): 552.2 [M+H]+.
실시예 166
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-3-메틸-부틸]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00335
MS(ES): 538.3 [M+H]+.
실시예 167
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-3-메틸-부틸]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00336
MS(ES): 538.3 [M+H]+.
실시예 168
3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2-메틸- 프로필 ]- 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00337
MS(ES): 510.3 [M+H]+.
실시예 169
3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2-메틸- 프로필 ]- 티 오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00338
MS(ES): 510.3 [M+H]+.
실시예 170
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00339
MS(ES): 510.3 [M+H]+.
실시예 171
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00340
MS(ES): 510.3 [M+H]+.
실시예 172
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-2- 메틸 -프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00341
단계 A
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 중 (R,S)-3-{[5-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (355.8 ㎎, 1.25 m㏖) 및 4-브로모-3,5-디메틸-벤젠티올 (509 ㎎, 1.88 m㏖) 용액을 요오드화아연 (399 ㎎, 1.25 m㏖)으로 처리하고, rt에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수층을 디클로로메탄으로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 70%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (R,S)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (336 ㎎)를 얻었다.
단계 B
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
THF (5 ㎖) 중 (R,S)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (244 ㎎, 0.504 m㏖) 용액에 (4-tert-부틸)페닐보론산 (269 ㎎, 1.512 m㏖), 불화칼륨 (73 ㎎, 1.512 m ㏖), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (23 ㎎, 0.101 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (109 ㎎, 0.202 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시킨 후, C18 위에 적재하고, 물 구배 15% 내지 100%와 아세토니트릴을 사용하여 용출시켜 (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (83 ㎎)를 얻었다.
단계 C
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
메탄올 (1.5 ㎖) 중 (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (77.7 ㎎, 0.144 m㏖) 용액을 5 N NaOH (0.144 ㎖)로 처리하고, rt에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 1 N HCl (0.148 ㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 (74.5 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 524.3 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 173
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2,2- 디메틸 - 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00342
MS(ES): 538.3 [M+H]+.
실시예 174
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00343
단계 A
(R,S)-5-[1-(4-브로모-3,5- 디메틸 -페닐술파닐)-3,3- 디메틸 -부틸]- 티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (12 ㎖) 중 (R,S)-5-(1-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (766.7 ㎎, 2.99 m㏖) 및 4-브로모-3,5-디메틸-벤젠티올 (1.2 ㎎, 4.49 m㏖) 용액을 요오드화아연 (951 ㎎, 2.99 m㏖)으로 처리하고, 밤새 rt에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수층을 디클로로메탄으로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 C18에 가하고, 물 구배 15% 내지 100%와 아세토니트릴을 사용하여 용출시켜 (R,S)-5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-3,3-디메틸-부 틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.12 g)를 얻었다.
단계 B
(R,S)-5-[1-(4-브로모-3,5- 디메틸 -페닐술파닐)-3,3- 디메틸 -부틸]- 티오펜 -2-카르복실산
에탄올 (24.2 ㎖) 중 (R,S)-5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.101 g, 2.42 m㏖) 혼합물에 5 N NaOH (2.42 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (2.46 ㎖)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 (R,S)-5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르복실산 (896.2 ㎎)을 얻었다.
단계 C
(R,S)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5- 디메틸 -페닐술파닐)-3,3- 디메틸 -부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (21 ㎖) 중 (R,S)-5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르복실산 (886.5 ㎎, 2.07 m㏖) 혼합물에 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (346 ㎎, 2.48 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (335 ㎎, 2.48 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 (0.724 ㎖, 4.14 m㏖)을 실온에서 첨가하고, 10 min 교반하였다. 이어서 혼합물을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (794 ㎎, 4.14 m㏖)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하 였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (R,S)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (885 ㎎)를 얻었다.
단계 D
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
THF (14.6 ㎖) 중 (R,S)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (749.1 ㎎, 1.46 m㏖) 용액에 (4-tert-부틸)페닐보론산 (780 ㎎, 4.38 m㏖), 불화칼륨 (211 ㎎, 4.38 m㏖), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (131 ㎎, 0.584 m㏖), 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (629 ㎎, 0.584 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류하였다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조 및 농축시킨 후, C18 위에 적재하고, 물 구배 15% 내지 100%와 아세토니트릴을 사용하여 용출시켜 (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (274.7 ㎎)를 얻었다.
단계 E
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-3,3- 디메틸 - 부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
메탄올 (0.548 ㎖) 중 (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (31 ㎎, 0.055 m㏖) 혼합물에 5 N NaOH (0.055 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (0.056 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (28.8 ㎎)을 얻었다.
MS(ES): 552.2 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 175
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )-3- 메틸 -부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00344
MS(ES): 538.3 [M+H]+.
실시예 176
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-1-메틸-에틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00345
MS(ES): 510.4 [M+H]+.
실시예 177
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00346
단계 A
(R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일술파닐 )-프로필]-티오펜-2- 카르복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (8.72 ㎖) 중 (R,S)-5-(1-히드록시-프로필)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (467.6 ㎎, 2.18 m㏖) 및 4'-트리플루오로메틸-2,6-디메틸-비페닐-4-티올 (923 ㎎, 3.27 m㏖) 용액을 요오드화아연 (694 ㎎, 2.18 m㏖)으로 처리하고, 밤새 rt에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수층을 디클로로메탄으로 역-추출하고, 합친 유기층을 건조, 여과, 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 에틸 아세테이트 구배 0% 내지 40%와 헥산을 사용하여 용출시켜 (R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (846.8 ㎎) 를 얻었다.
단계 B
(R,S)-5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르복실산
에탄올 (2.4 ㎖) 중 (R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (114 ㎎, 0.238 m㏖) 혼합물에 5 N NaOH (0.238 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (0.242 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 (R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 (107 ㎎)을 얻었다.
단계 C
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (2.4 ㎖) 중 (R,S)-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르복실산 (107 ㎎, 0.237 m㏖) 혼합물에 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (40 ㎎, 0.284 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (38.4 ㎎, 0.284 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 (0.083 ㎖, 0.474 m㏖)을 실온에서 첨가하고, 10 min 교반하였다. 이어서 혼합물을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (91 ㎎, 0.284 m㏖)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (81 ㎎)를 얻었다.
단계 D
(R,S)-3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로 메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
메탄올 (1.6 ㎖) 중 (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (86 ㎎, 0.161 m㏖) 혼합물에 5 N NaOH (0.162 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (0.166 ㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (75 ㎎)을 얻었다. MS(ES): 522.1 [M+H]+.
하기의 화합물을 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 178
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00347
MS(ES): 510.2 [M+H]+.
실시예 179
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-4,4- 디메틸 -펜틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00348
MS(ES): 566.2 [M+H]+.
실시예 180
(R,S)-3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-2-메틸- 프로필 ]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00349
MS(ES): 510.2 [M+H]+.
실시예 181
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00350
MS(ES): 524.3 [M+H]+.
실시예 182
(R,S)-3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6-디메틸-비페닐-4- 일술파닐 )- 펜틸 ]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112007058186481-PCT00351
MS(ES): 538.3 [M+H]+.
하기의 화합물을 실시예 177, 단계 D에서와 실질적으로 유사한 방식으로 적당한 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 183
3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00352
MS(ES): 548.3 [M+H]+.
실시예 184
3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4'-이소프로필-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00353
MS(ES): 548.3 [M+H]+.
실시예 185
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로메톡시- 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00354
MS(ES): 590.2 [M+H]+.
실시예 186
3-({5-[1-(2,6- 디메틸 -4'-트리플루오로메톡시- 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00355
MS(ES): 590.2 [M+H]+.
실시예 187
3-({5-[1-(4'-에틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00356
MS(ES): 534.2 [M+H]+.
실시예 188
3-({5-[1-(4'-에틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일옥시 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00357
MS(ES): 534.2 [M+H]+.
실시예 189
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1
Figure 112007058186481-PCT00358
MS(ES): 578.3 [M+H]+.
실시예 190
3-({5-[1-(4'- tert -부틸-2,6- 디메틸 - 비페닐 -4- 일술파닐 )-4,4,4-트리플루오로-부틸]- 티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2
Figure 112007058186481-PCT00359
MS(ES): 578.3 [M+H]+.
화학식 I-Ⅳ의 화합물은 바람직하게는 투여하기 전에 단위 투약 형태로 제형화된다. 따라서, 본 발명의 더욱 또다른 실시양태는 화학식 I-Ⅳ의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물이다.
본 제약 조성물은 주지되어 있고 쉽게 입수가능한 성분을 사용하여 공지의 절차에 의해서 제조된다. 본 발명의 제형의 제조시에는, 활성 성분 (화학식 I-Ⅳ 화합물)을 통상적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 캡슐, 샤세(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣을 것이다. 담체가 희석제로서의 역할을 할 때, 그것은 활성 성분용 운반체, 부형제, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤세, 카세, 엘릭시르, 현탁액제, 에멀션, 용액제, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 산제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제, 및 희석제의 일부 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로 스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 수 시럽(water syrup), 메틸 셀룰로스, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 포함된다. 제형은 윤활제, 습윤화제, 유화 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 풍미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속한, 서방성 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약리 및 치료 효과를 최적화하기 위해서 임의의 하나 이상의 성분 즉 활성 성분의 속도 조절된 방출을 제공하는 서방성 형태로 제형화될 수 있다. 서방성 방출에 적합한 투약 형태에는 붕괴 속도를 바꾸는 층 또는 활성 성분이 함침되어 있는, 조절된 방출의 중합체성 매트릭스를 포함하고, 정제 형태 또는 상기 함침된 또는 캡슐화된 다공성 중합체성 매트릭스를 포함하는 캡슐로 성형된 층상 정제가 포함된다.
액체 형태 제제에는 용액제, 현탁액제 및 에멀션이 포함된다. 예로서 경구 용액제, 현탁액제 및 에멀션용 감미제 및 유백제의 비경구 주입 또는 첨가용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체 형태 제제에는 비강내 투여용 용액제도 포함될 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제에는 용액제 및 산제 형태의 고체가 포함될 수 있고, 이것은 제약상 허용가능한 담체 예컨대 비활성 압축 가스, 예를 들어 질소와 조합될 수 있다.
좌제의 제조를 위하여, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 예컨대 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 교반 또는 유사 혼합에 의해서 활성 성분을 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서 용융 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜서 고형화한다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태의 제제로 전환할 목적의 고체 형태의 제제도 포함된다. 상기 액체 형태에는 용액제, 현탁액제 및 에멀션이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀션의 형태를 취할 수 있고, 이 목적에 있어서 업계에서 통상적인 바와 같이 매트릭스 또는 저장고 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투약 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분, 예를 들어, 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 포함하는 적합한 크기의 단위 용량으로 다시 나뉜다.
단위 용량의 제제 중 본 발명의 활성 조성물의 양은 일반적으로 특정 용도에 따라, 약 0.01 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 950 밀리그램, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 500 밀리그램, 전형적으로는 약 1 내지 약 250 밀리그램으로 바뀌거나 조절될 수 있다. 이용하는 실제 투약량은 환자의 연령, 성별, 몸무게 및 치료할 병의 중증도에 따라 바뀔 수 있다. 상기 기술은 당업자에게 주지되어 있다. 일반적으로, 활성 성분을 포함하는 인간 경구 투 약 형태는 1일 당 1 또는 2 회 투여될 수 있다.
약리학적 방법
다음 항에서는 본 발명의 화합물의 효능을 평가하는데 유용한 결합 검정뿐만 아니라 기능 검정을 기술한다.
글루카곤 수용체에 대한 화합물의 결합은 클로닝된 인간 글루카곤 수용체를 사용하는 경쟁 결합 검정으로 측정할 수 있다. 길항작용은 5 nM 글루카곤의 존재 하에 형성되는 cAMP의 양을 억제하는 화합물의 능력으로서 측정될 수 있다.
글루카곤 수용체 ( hGlucR ) 결합 검정
수용체 결합 검정은 293HEK 막으로부터 분리한 클로닝된 인간 글루카곤 수용체 (문헌 [Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et al. Gene 140 (2), 203-209 (1994)])를 사용하였다. hGlucR cDNA를 발현 플라스미드 phD 내 서브클로닝시켰다 (문헌 [Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)]). 이 플라스미드 DNA를 293 HEK 세포 속으로 형질전환시키고, 200 ug/㎖ 하이그로마이신으로 선별하였다.
조 혈장 막은 현탁 배양으로부터의 세포를 사용하여 제조하였다. 세포를 얼음에서 25 mM 트리스 HCl, pH 7.5, 1 mM MgCl2, DNAse1, 20 u/㎖, 및 EDTA가 없는 로슈(Roche) 완전 억제제를 포함하는 저삼투성 완충액 중에서 용해시켰다. 세포 현탁액을 유리 다운스(dounce) 균질기에서 테프론(Teflon) 공이를 사용하여 25 회 스트로크 동안 균질화시켰다. 균질액을 4℃에서 1800×g로 15 min 동안 원심분리하였다. 상청액을 모으고, 펠릿을 저삼투성 완충액에 재현탁시키고 재균질화시켰다. 혼합물을 1800×g로 15 min 동안 원심분리하였다. 2차 상청액을 1차 상청액과 조합하였다. 조합한 상청액을 1800×g로 15 min 동안 재원심분리하여 맑게 만들었다. 맑아진 상청액을 고속 튜브로 옮기고, 25000×g로 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 막 펠릿을 균질화 완충액에 재현탁시키고, 필요할 때까지 -80℃ 동결기에서 동결 분액으로서 보관하였다.
글루카곤을 I-125-락토페록시다제 절차에 의해서 방사선요오드화시키고, 퍼킨-엘머/NEN (NEX207)에서 역상 HPLC로 정제하였다. 특이적 활성은 2200 Ci/m㏖이었다. Kd 측정은 I-125 글루카곤 물질 중 높은 프로판올 함량으로 인하여 포화 결합 대신 상동 경쟁으로 수행하였다. Kd는 3 nM인 것으로 추정되었으며, 시험한 모든 화합물에 대하여 Ki 값을 계산하는데 사용하였다.
결합 검정은 1% 무지방산 BSA (ICN)로 미리 차단시킨 WGA 비즈로 섬광 근접 검정(Scintillation Proximity Assay) (아머샴(Amersham))을 사용하여 수행하였다. 결합 완충액은 25 mM Hepes, pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% 무지방산 BSA, (ICN), 0.003% 트윈-20, 및 EDTA가 없는 로슈 완전 억제제를 포함하였다. 글루카곤을 0.01 N HCl에 1 ㎎/㎖로 용해시키고, 30 ul 분액으로 -80℃에서 즉시 동결시켰다. 글루카곤 분액을 결합 검정에서 1시간 이내에 희석하여 사용하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, DMSO에 순차 희석시켰다. 10 ul 희석된 화합물 또는 DMSO를 90 ul 검정 결합 완충액 또는 저온의 글루카곤 (최종 1 uM NSB)을 포함하는 불투명한 매끄러운 바닥의 검정 플레이트인 코닝(Corning) 3632로 옮겼다. 50 ul의 I-125 글루카곤 (반응 중 최종 0.15 nM), 50 ul의 막 (300 ug/웰), 및 40 ul의 WGA 비즈 (150 ug/웰)를 첨가하고, 봉하고, 회전하여 혼합시켰다. 플레이트는 실온에서 14시간의 침강 시간 후에 마이크로베타(MicroBeta)로 판독하였다.
결과는 화합물의 존재 하에 특이적 I-125-글루카곤 결합의 백분율로서 계산하였다. 화합물의 절대 EC50 용량은 I-125-글루카곤의 특이적 결합 백분율 대 첨가한 화합물의 용량의 비-선형 회귀에 의해서 유도하였다. EC50 용량을 청-프루소프(Cheng-Prusoff) 식 (문헌 [Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973])을 사용하여 Ki로 전환하였다.
글루카곤-유사-펩티드 1 ( Glp1 -R) 수용체 결합 검정
수용체 결합 검정은 293HEK 막으로부터 분리한 클로닝된 인간 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 (hGlp1-R) (문헌 [Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 1993 Oct 15;196(1):141-6])를 사용하였다. hGlp1-R cDNA를 발현 플라스미드 phD 내 서브클로닝시켰다 (문헌 [Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)]). 이 플라스미드 DNA를 293 HEK 세포 속으로 형질전환시키고, 200 ug/㎖ 하이그로마이신으로 선별하였다.
조 혈장 막은 현탁 배양으로부터의 세포를 사용하여 제조하였다. 세포를 얼음에서 25 mM 트리스 HCl, pH 7.5, 1 mM MgCl2, DNAse, 20 u/㎖, 및 EDTA가 없는 로슈 완전 억제제를 포함하는 저삼투성 완충액 중에서 용해시켰다. 세포 현탁액을 유리 다운스 균질기로 테프론 공이를 사용하여 25 회 젓는 동안 균질화시켰다. 균질액을 4℃에서 1800×g로 15 min 동안 원심분리하였다. 상청액을 모으고, 펠릿을 저삼투성 완충액에 재현탁시키고 재균질화시켰다. 혼합물을 1800×g로 15 min 동안 원심분리하였다. 2차 상청액을 1차 상청액과 조합하였다. 조합한 상청액을 1800×g로 15 min 동안 재원심분리하여 맑게 만들었다. 맑아진 상청액을 고속 튜브로 옮기고, 25000×g로 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 막 펠릿을 균질화 완충액에 재현탁시키고, 사용할 때까지 -80℃ 동결기에서 동결 분액으로서 보관하였다.
글루카곤-유사 펩티드 1 (Glp-1)을 I-125-락토페록시다제 절차에 의해서 방사선요오드화시키고, 퍼킨-엘머/NEN (NEX308)에서 역상 HPLC로 정제하였다. 특이적 활성은 2200 Ci/m㏖이었다. Kd 측정은 I-125 Glp-1 물질 중 높은 프로판올 함량으로 인하여 포화 결합 대신 상동 경쟁으로 수행하였다. Kd는 3 nM인 것으로 추정되었으며, 시험한 모든 화합물에 대하여 Ki 값을 계산하는데 사용하였다.
결합 검정은 1% 무지방산 BSA (ICN)로 미리 차단시킨 밀 배아 응집소 (WGA) 비즈로 섬광 근접 검정 (아머샴)을 사용하여 수행하였다. 결합 완충액은 25 mM Hepes, pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% 무지방산 BSA, (ICN), 0.003% 트윈 -20, 및 EDTA가 없는 로슈 완전 억제제를 포함하였다. 글루카곤-유사 펩티드 1을 PBS에 1 ㎎/㎖로 용해시키고, 30 ul 분액으로 -80℃에서 즉시 동결시켰다. 글루카곤-유사 펩티드 분액을 결합 검정에서 1시간 이내에 희석하여 사용하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, DMSO에 순차 희석시켰다. 10 ul 희석된 화합물 또는 DMSO를 90 ul 검정 결합 완충액 또는 저온의 글루카곤-유사 펩티드 1 (최종 1 uM NSB)을 포함하는 불투명한 매끄러운 바닥의 검정 플레이트인 코닝 3632로 옮겼다. 50 ul의 I-125 글루카곤-유사 펩티드 1 (반응 중 최종 0.15 nM), 50 ul의 막 (600 ug/웰), 및 40 ul의 WGA 비즈 (150 ug/웰)를 첨가하고, 봉하고, 회전하여 혼합시켰다. 플레이트는 실온에서 14시간의 침강 시간 후에 마이크로베타로 판독하였다.
결과는 화합물의 존재 하에 특이적 I-125-글루카곤-유사 펩티드 1 결합의 백분율로서 계산하였다. 화합물의 절대 EC50 용량은 I-125-글루카곤-유사 펩티드 1의 특이적 결합 백분율 대 첨가한 화합물의 용량의 비-선형 회귀에 의해서 유도하였다. EC50 용량을 청-프루소프 식 (문헌 [Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973])을 사용하여 Ki로 전환하였다.
글루카곤-자극 cAMP 기능성 길항제 검정
cAMP 기능 검정은 앞서 기술한 hGlucR 결합 검정을 위해서 분리한 동일한 클로닝된 인간 글루카곤 수용체 세포주를 사용하였다. 세포를 화합물의 존재 하에 EC80 용량의 글루카곤의 혼합물로 자극하였다. 세포 내에서 발생한 cAMP를 퍼킨 엘머로부터의 증폭된 발광 근접 등질 검정(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)인 알파 스크린(Alpha Screen) (6760625R)을 사용하여 정량화하 였다. 간단히, 세포 내 cAMP는 키트로부터의 비오틴화된 cAMP의, 코팅된 항-cAMP 항체 수용체 비드 및 스트렙타비딘 코팅된 공여체 비드에 대한 결합과 경쟁한다. 세포 내 cAMP 수치가 증가할 때, 수용체 비드-비오틴화된 cAMP-공여체 비드 복합체의 분열이 생기고 신호가 감소한다.
글루카곤을 0.01 N HCl에 1 ㎎/㎖로 용해시키고, 30 ul 분액으로 -80℃에서 즉시 동결시켰다. 글루카곤 분액을 기능 검정에서 1시간 이내에 희석하여 사용하였다. 세포를 효소가 없는 세포 해리 용액 (스페셜티 미디어(Specialty Media) 5-004-B)으로 아융합 조직 배양 접시로부터 채취하였다. 세포를 저속으로 펠릿화하고, 검정 완충액 [Mg 및 Ca (GIBCO, 14025-092)와 0.1% 무지방산 BSA (ICN)가 있는 HBSS 중 25 mM Hepes]으로 3 회 세척한 후, 250,000 개 세포/㎖의 최종 농도가 되도록 희석시켰다. 화합물을 DMSO 내에 순차 희석시킨 후, 3X 농도의 글루카곤 및 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액 내에 희석시켰다. 글루카곤의 EC80은 전체 글루카곤 용량 반응으로부터 미리-결정되며, 글루카곤이 최대 글루카곤 반응의 80%를 내는 용량을 나타낸다. 알파 스크린 키트 및 3X IBMX (1500 uM)로부터의 비오틴화된 cAMP의 혼합물 (최종 1 유닛/웰)을 검정 완충액 중 제조하였다.
기능 검정은 96 웰, 저용량, 백색, 폴리스티렌 코스타 플레이트(Costar Plates) (3688)에서 수행하였다. 비오틴화된 cAMP/IBMX 혼합물, 0.02 ㎖를 각 웰 속에 넣은 후, 글루카곤 용량 반응인, cAMP 표준 곡선의, 또는 화합물/글루카곤 혼합물의 0.02 ㎖를 첨가하였다. 반응을 0.02 ㎖의 세포 (최종 5000 개/웰)의 첨가에 의해서 개시하였다. 실온에서 60분 후, 반응을 0.03 ㎖의 용해 완충액 [10 mM Hepes, pH 7.4, 1% NP40, 및 알파 스크린 키트로부터의 각 1 유닛/웰의 수용체 및 공여체 비즈를 포함하는 0.01% 무지방산 BSA (ICN)]의 첨가에 의해서 정지시켰다. 용해 완충액 첨가는 녹색 광 하에서 수행하여 검출 비즈의 표백을 방지하였다. 플레이트를 호일로 감싸고, 밤새 실온에서 방치하여 평형에 이르게 하였다. 플레이트는 패커드 퓨전(Packard Fusion (등록상표))-장치로 판독하였다.
알파 스크린 유닛을 cAMP 표준 곡선에 기초하여 웰 당 생성된 피코몰 cAMP로 전환하였다. 화합물의 존재 하에 생긴 피코몰 cAMP를 EC80 용량의 글루카곤 단독인 경우의 최대 반응의 %로 전환하였다. 각 실험에서, 피코몰 cAMP의 50% 반응을 내는데 필요한 글루카곤의 용량을 측정하였다. 이 EC50 용량은 수정된 청-프루소프 식 (문헌 [Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973])을 사용하여 결과들을 Kb로 정규화하는데 사용되었으며, 여기서 Kb = (EC50 화합물)/[1 + (글루카곤 용량 반응에 있어서, 사용한 글루카곤 pM/EC50 (pM))]이다.
일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 본원에 나와 있는 글루카곤 수용체 (hGlucR) 결합 검정에 의해서 측정하였을 때 50μM 미만의 Ki 값을 가진다. 제공한 실시예는 50μM 미만의 Ki 값을 가진다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 본원에 나와 있는 글루카곤 수용체 (hGlucR) 결합 검정에 의해서 측정하였을 때 5μM 미만, 더욱 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 100 nM 미만의 Ki 값을 가진다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 GLP-1 수용체에 비하여 글루카곤 수용체에 대하여 더 높은 친화성을 보이며, 바람직하게는 GLP-1 수용체에 대해서보다 글루카곤 수용체에 대하여 10 내지 10000 배 더 높은 결합 친화성을 가진다.
지정 화합물에 대한 결과를 아래에 나타낸다.
Figure 112007058186481-PCT00360
상기 기술로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 다양한 용법 및 조건에 적합화할 수 있다. 그러므로, 기타 실시양태도 청구의 범위에 속한다.

Claims (16)

  1. 구조상 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure 112007058186481-PCT00361
    식 중:
    Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
    Q, D, X 및 T는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, Q, D, X 및 T 중 2 개 이하가 질소이고;
    R1은 -수소, -OH, 또는 -할로겐이고;
    R2는 -수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C1-C7)알킬, -(C2-C7)알케닐이고;
    R5 및 R14은 독립적으로 -수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐-(C3-C12)시클로 알킬, -아릴, -아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐이고,
    여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -페닐, -페닐-페닐-(C1-C12)알킬, -페닐-(C3-C12)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C12)알킬, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, 또는 -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
    여기서 -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -아릴, -헤테로아릴, -(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
    단, D가 질소이면, R6 또는 R7이 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7이 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7이 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R6 또는 R7이 X에 결합되지 않고; 여기서 임의로 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2이고;
    여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -아릴옥시는 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕실, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -C(O)NR12R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R10은 독립적으로 -수소, -할로겐, -(C1-C12)알킬, -시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐이고,
    여기서 -(C1-C12)알킬, -시클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C7)알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴-(C1-C7)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -아릴-(C2-C10)알케닐, -헤테로아릴-(C2-C10)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C8-C12)시클로알키닐, -아릴-(C2-C12)알키닐, -헤테로아릴-(C2-C12)알키닐은 각각 -수소, -히드록시, -시아노, -니트로, -할로, -옥소, -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알킬-COOR12, -(C1-C7)알콕실, -(C3-C7)시클로알킬, -아릴옥시, -아릴, -아릴-C1-C7알킬, -헤테로아릴, -헤테로시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R12)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는
    Figure 112007058186481-PCT00362
    (여기서 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고,
    A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며;
    단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음); 또는
    Figure 112007058186481-PCT00363
    (여기서 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고, m이 0이면 (CH2)m은 결합이되,
    단, D가 질소이면, R11은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R11은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R11은 Q에 결합되지 않고, X가 질소이면, R11은 X에 결합되지 않음)이고;
    R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -(C1-C7)알킬이고,
    R13은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -할로겐, -(C1-C7)알킬, -CF3, -OCF3, -(C2-C7)알케닐이고,
    여기서 -(C1-C7)알킬, -(C2-C7)알케닐은 각각 -CF3, -OCF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 1 회 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 추가로 화학식 Ia로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    [화학식 Ia]
    Figure 112007058186481-PCT00364
    식 중:
    Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
    Q, D, 및 T는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, Q, D, 및 T 중 2 개 이하가 질소이고;
    R1은 -수소, 또는 -OH이고;
    R2는 -수소이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, 또는 -할로겐이고;
    R5 및 R14은 독립적으로 -수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고;
    여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클 로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 -수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
    여기서 -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고, 여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3 , -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 또는 -S(O)2N(R12)2이고;
    여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R10은 독립적으로 -수소이고;
    R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
    -수소;
    또는
    Figure 112007058186481-PCT00365
    (여기서 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고,
    A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며;
    단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음)이고;
    R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는 -(C1-C7)알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 추가로 화학식 Ib로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    [화학식 Ib]
    Figure 112007058186481-PCT00366
    식 중:
    Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
    Q, D, 및 T는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, Q, D, 및 T 중 2 개 이하가 질소이고;
    R1은 -수소, 또는 -OH이고;
    R2는 -수소이고;
    R3 및 R4는 -수소이고;
    R5 및 R14은 독립적으로 -수소, -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고;
    여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    여기서 임의로 R5 및 R14은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 4, 5, 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있고, 3 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 -수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
    여기서 -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되며;
    단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고, 여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3 , -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 또는 -S(O)2N(R12)2이고;
    여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R10은 독립적으로 -수소이고;
    R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
    -수소;
    또는
    Figure 112007058186481-PCT00367
    (여기서 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고,
    A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며;
    단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음)이고;
    R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는 -(C1-C7)알킬이다.
  4. 제1항에 있어서, 추가로 화학식 Ic로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    [화학식 Ic]
    Figure 112007058186481-PCT00368
    식 중:
    Y는 -O-, -S-, 또는 -O-CH2-이고;
    Q, D, 및 T는 탄소이고;
    R1은 -수소이고;
    R2는 -수소이고;
    R3 및 R4는 -수소이고;
    R5는 수소이고;
    R14은 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐이고;
    여기서 -(C1-C12)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C3-C12)시클로알케닐, -헤테로시클로알킬, -헤테로시클로알킬-(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알키닐, 또는 -(C8-C12)시클로알키닐은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 -수소, -할로겐, -히드록시, -CN, -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬이고,
    여기서 -(C1-C7)알콕시, -(C2-C7)알케닐, -(C1-C7)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 -(C3-C7)헤테로시클로알킬은 각각 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    단, D가 질소이면, R6 또는 R7은 D에 결합되지 않고, T가 질소이면, R6 또는 R7은 T에 결합되지 않고, Q가 질소이면, R6 또는 R7은 Q에 결합되지 않고, 여기서 R6 및 R7은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 6 원 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 그렇게 형성된 고리는 2 개 이하의 산소를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 그렇게 형성된 고리는 4 개 이하의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9은 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소, -히드록시, -CN, -니트로, -할로, -(C1-C7)알킬, -CF3 , -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, 또는 -S(O)2N(R12)2이고;
    여기서 -(C1-C7)알킬, -(C1-C7)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬은 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R10은 독립적으로 -수소이고;
    R11은 독립적으로 각각의 경우에 있어서
    Figure 112007058186481-PCT00369
    (여기서 지그-재그 표시는 화학식 I에서의 R11 위치에 대한 결합 지점을 나타내고,
    A, G, 및 E는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내되, 단, A, G, 및 E 중 2 개 이하가 질소이며;
    단, A가 질소이면, R8 또는 R9은 A에 결합되지 않고, G가 질소이면, R8 또는 R9은 G에 결합되지 않고, E가 질소이면, R8 또는 R9은 E에 결합되지 않음)이고;
    R12는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 -수소 또는 -(C1-C7)알킬이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D, X, Q 및 T가 탄소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A, G, 및 E가 탄소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카 르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-헥실]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[시클로헥실-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-메틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[2,2-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[3,3-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[4-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]- 티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-[(5-{3,3-디메틸-1-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일옥시]-부틸}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R,S)-3-[(5-{1-[6-(4-tert-부틸-페닐)-피리딘-3-일옥시]-3,3-디메틸-부틸}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[2,2-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]- 티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2,2-디메틸-프 로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-{[5-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[3-메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[2,2-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[2,2-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[3,3-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[3,3-디메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[2,2-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[2,2-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]- 티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[3,3-디메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    (R,S)-3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[2-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    (R,S)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-옥틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-옥틸]-티오펜-2-카르보닐} -아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-옥틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산. 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({3-클로로-5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[2-메틸-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜- 2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[2-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-1,1-디메틸-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-에틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-프로필-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-알릴-1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-부트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜트-3-에닐]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-시클로펜 틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(3,5-디메틸-페녹시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-에틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜 -2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[3-메틸-1-(2,6,4'-트리메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-펜틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]- 티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-시클로헥실-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-시아노-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-디메틸아미노-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-아세틸-티오펜-2-일)-3,5-디메틸-페녹시]-3-메틸-부틸}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R,S)-3-[(5-{1-[4-(5-시아노-티오펜-2-일)-3,5-디메틸-페녹시]-3-메틸-부틸}-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(3,5-디메틸-4-티오펜-3-일-페녹시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2- 카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-4,4,4- 트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필] -티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2-메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-펜틸]-티오펜- 2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸- 프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸- 프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸- 프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸- 프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2R-히드록시-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-2S-히드록시-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-1-에틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜- 2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-4-클로로-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-3-메틸-부 틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]- 티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로 필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2,2-디메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-3,3-디메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-3-메틸-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-1-메틸-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-4,4-디메틸-펜틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-2-메틸-프로필]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-부틸]- 티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    (R,S)-3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-펜틸]- 티오 펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[4,4,4-트리플루오로-1-(4'-이소프로필-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(2,6-디메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-에틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1;
    3-({5-[1-(4'-에틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일옥시)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2;
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 1; 및
    3-({5-[1-(4'-tert-부틸-2,6-디메틸-비페닐-4-일술파닐)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산, 이성질체 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포 함하는 제약 조성물.
  9. 글루카곤 수용체 억제 용량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 글루카곤 수용체의 억제가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 글루카곤 수용체의 억제 방법.
  10. 글루카곤 수용체 억제 용량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 혈당 수치의 선택적 감소기 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 혈당 수치의 선택적 감소 방법.
  11. 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 당뇨성 또는 기타 글루카곤 관련 대사 장애의 치료 또는 예방이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  12. 유효량의 제8항의 제약 조성물을 당뇨성 또는 기타 글루카곤 관련 대사 장애의 치료 또는 예방이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  13. 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 글루카곤 수용체의 억제가 유익한 효과를 가지는 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 질환의 치료 방법.
  14. 유효량의 제8항의 제약 조성물을 글루카곤 수용체의 억제가 유익한 효과를 가지는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  15. 당뇨성 또는 기타 글루카곤 관련 대사 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염.
  16. 당뇨성 또는 기타 글루카곤 관련 대사 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염의 용도.
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