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KR20050044652A - 고리 축합된 피라졸 유도체 - Google Patents

고리 축합된 피라졸 유도체 Download PDF

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KR20050044652A
KR20050044652A KR1020047008467A KR20047008467A KR20050044652A KR 20050044652 A KR20050044652 A KR 20050044652A KR 1020047008467 A KR1020047008467 A KR 1020047008467A KR 20047008467 A KR20047008467 A KR 20047008467A KR 20050044652 A KR20050044652 A KR 20050044652A
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South Korea
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cycloalkyl
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phenyl
alkoxy
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러프헤드데이비드가렛
오양쿤데
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 일반적으로 CRF-1 수용체 길항제이고 하기 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이들의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 II
상기 식에서,
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 내지 R4는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 이들의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

고리 축합된 피라졸 유도체{RING FUSED PYRAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 고리 축합된 피라졸 유도체, 또는 이들의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb, 수소, 할로겐, 사이클로알켄일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
Ra' 및 Rb'은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, (C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, (C1-6)-알킬카본일, (C1-6)-알킬설폰일, 아릴 또는 아릴알킬이며, 이 때 상기 아릴 또는 아릴알킬은 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R3 및 R4는 각각 수소 및 (C1-6)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 (C3-6)-사이클로알킬 고리를 형성하고;
Ar은 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra" 및 Rb"은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6 )-알킬, 다이-(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 아미노(C1-6 )-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C 1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노, 아실아미노, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6 )-알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아미노기는 각각 치환되지 않거나 또는 (C1-6)-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리는 하이드록시, 옥소, (C1-6)-알킬, 하이드록시-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6 )-알콕시(C1-6)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, (C1-6)-알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 각 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 각 아미노기는 치환되지 않거나 (C1-6)-알킬기로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
Rc는 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
Rd 및 Re는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 헤테로(C1-6)-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C 1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C 1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Rc 및 Rd는 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C1-6)-헤테로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6 )-알킬(C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-6)-알킬(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬(C1-6)-알킬리덴일, 헤테로아릴(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴(C1-6 )-알킬(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하며, 이 때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Ra"' 및 Rb"'은 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, 아실, (C3-6 )-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C 5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노, 아실아미노, (C1-6 )-알킬설폰일, (C1-6)-알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아미노기는 각각 치환되지 않거나 알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
Ra"' 및 Rb"'은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리는 하이드록시, 옥소, (C1-6)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C 1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일(C1-6 )-알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, (C1-6)-알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 각 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아미노기는 치환되지 않거나 (C1-6)-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
a는 단일결합 또는 이중결합이나, 단
(i) n이 0일 때, R1은 수소가 아니고;
(ii) n이 0이고 a가 이중결합일 때, R4는 존재하지 않으며;
(iii) n이 1 또는 2일 때, a는 단일결합이다.
최근, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 코르티코트로핀 방출 인자의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 또는 코르티코트로핀 분비 호르몬(CRH)은 뇌에서 특이적인 시상하부 핵에 의해 합성되는 몇 가지 신경 호르몬중 하나로서, 이는 뇌에서 프로-아편흑색소 부신피질 자극 호르몬(pro-opiomelanocortin; POMC) 유전자의 전사를 활성화시켜 뇌하수체 전엽 세포로부터 부신피질 자극 호르몬(adrenocorticotropic hormone; ACTH) 및 베타-엔돌핀이 분비되도록 한다(베일(Vale) 등의 문헌[Science 213, 1394-1397 (1981)]). CRF의 기본적인 역할은 생명체로 하여금 신체적 외상, 면역 체계의 손상 및 사회적인 상호작용 같은 다양한 스트레스 요인에 대해 적절한 반응을 준비하도록 하는 것이다. CRF는 또한 CRF 뉴런이 광범위하게 분포되어 있는 뇌의 보다 높은 중심부, 특히 피질 영역에서 작용함으로써 CNS 효과를 갖는다. CRF는 면역 체계, 중추 신경계, 내분비 계통 및 심혈관계 사이의 연락에서 핵심적인 매개물인 것으로 생각된다(사폴스키(Sapolsky) 등의 문헌[Science 238, 522-524 (1987)]). 생리학적, 심리학적 및 면역학적 스트레스 요인에 대한 면역 체계의 반응을 통합함에 있어서 CRF가 수행하는 역할이 당해 분야에 개시되어 있다(예컨대, 블랠럭(J.E. Blalock)의 문헌[Physiological Reviews 69, 1(1989)] 및 몰리(J.E. Morley)의 문헌[Life Sci. 41, 527 (1987)]).
CRF 길항제는 광범위한 스트레스-관련 질병; 우울증, 중증 우울 장애, 단일 에피소드(episode) 우울증, 재발 우울증, 어린이 학대 유도된 우울증, 산후 우울증, 경증 우울증(dysthemia), 양극성 장애 및 순환 기분 장애 같은 기분 장애; 만성 피로 증후군; 비만, 식욕부진 및 신경성 대식증 같은 섭식 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 공포증; 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 섬유근육통 같은 통증 인지; 두통; 과민성 대장 증후군(IBS), 결장 과민 또는 경직 결장 같은 스트레스-유도된 위장관 기능부전; 출혈 스트레스; 궤양; 스트레스-유도된 정신병 에피소드; 류마티스성 관절염 및 골관절염 같은 염증 질환; 천식; 건선; 알러지; 조산; 고혈압; 울혈성 심부전증; 수면 장애; 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병 및 헌팅톤병 같은 신경-변성 질환; 두부 또는 척수 외상; 허혈성 신경세포 손상; 흥분독소 신경세포 손상; 간질; 발작; 정신사회적 왜소증; 화학약품 의존증 및 탐닉; 약물 및 알콜 금단 증상; 스트레스-유도된 면역 기능부전; 면역 억제 및 스트레스-유도된 감염증; 심혈관 또는 심장 관련 질환; 불임 문제; 및/또는 인간의 면역-결핍 바이러스 감염증을 치료하는데 효과적이다. 따라서, 임상 데이터에 의거하여, CRF 수용체 길항제가 CRF 과다분비를 나타내는 신경정신 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 신규의 항우울제 및/또는 항불안제를 제공할 수 있을 것으로 추측된다.
상기 내용에 기초하여, 신경정신 장애 및 신경계 질환을 치료하기 위한 가치 있는 치료제로서 효험있고 특이적인 CRF 길항제가 요구된다. 따라서, 신규의 CRF 길항제를 발견하는 것이 바람직하다.
본원에 인용되는 상기 또는 하기 문헌, 특허 및 특허원은 모두 각각 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 목적은 CRF 길항제로서 특히 유용한 화학식 I 또는 화학식 II의 신규 고리 축합된 피라졸 유도체, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 치료 효과량의 화학식 I 또는 화학식 II의 하나 이상의 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 약학 조성물은 CRF 수용체 길항제로 치료함으로써 질환 상태가 경감될 수 있는 환자에게 투여하기 적합하다.
본 발명은 또한,
(a) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 처리하여 하기 화학식 VII의 제 1 중간체를 형성시키는 단계; (b) 상기 제 1 중간체를 하기 화학식 VIII의 화합물로 처리하여 하기 화학식 IX의 제 2 중간체를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 제 2 중간체를 하기 화학식 X의 화합물로 처리하여, R1이 -ORa인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 다르게는
(d) 상기 제 2 중간체를 브롬화제로 처리하여 하기 화학식 XI의 제 3 중간체를 형성시키는 단계; (e) 상기 제 3 중간체를 하기 화학식 XII의 음이온으로 전환시키는 단계; 및 (f) 하기 화학식 XII의 음이온을 하기 화학식 XIII의 화합물로 처리하여, R1이 -CRcRdRe이고 Rc가 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 다르게는
(g) 하기 화학식 XII의 음이온을 C(O)2로 처리하여, R1이 -CO2Ra인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 다르게는
(h) 하기 화학식 XI의 제 3 중간체를 하기 화학식 XIV의 화합물로 처리하여, R1이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ra' 및 Rb'이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, a가 단일결합인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(상기 식에서, R3, R4 및 Ar은 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다.)
(상기 식에서, R은 알킬이다.)
R2-NHNH2
(상기 식에서, R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
Ra-OH
(상기 식에서, Ra는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
(상기 식에서, Rd 및 Re는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
(상기 식에서, Ar'은 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C 1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb' 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며, Ra' 및 Rb'은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.)
다른 태양에서, 본 발명은 CRF 활성을 갖는 화합물로 치료함으로써 경감되는 질병 상태를 갖는 환자를 치료함에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 환자는 CNS 장애를 포함하는 질환 상태를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 환자는 공포증, 스트레스 관련 질병, 기분 장애, 섭식 장애, 범불안 장애, 스트레스 유도된 위장관 기능부전, 신경변성 질환 또는 신경정신 장애를 포함하는 질환 상태를 갖는다.
달리 언급하지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위를 포함하는 본원에 사용되는 하기 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수형 용어는 문맥상 명확하게 달리 규정되지 않는 한 복수 대상을 포함함에 주의해야 한다.
"알킬" 또는 "저급 알킬"은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는, 탄소원자와 수소원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"(C1-9)-알킬"은 예컨대 1-에틸프로필, 1-프로필부틸을 포함한다.
"알킬렌"은 달리 표시되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는, 탄소원자와 수소원자로만 이루어진 2가 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸에틸렌, 3-메틸프로필렌, 2-에틸에틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼인 라디칼 -OR을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 결합된 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 알콕시기(들)를 나타낸다. 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, 3급-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸, 1,4-다이메톡시프로필 및 이들의 이성질체이다. C1-6알콕시알킬은 알킬 부위가 기의 알콕시 부위의 탄소원자를 제외하고 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 기를 나타낸다.
"사이클로알킬"은 달리 표시되지 않는 한 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카본일, 카본일아미노, 아미노설폰일 및 설폰일아미노로 임의적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환상 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 R'이 알킬렌 라디칼이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼인 라디칼 -R'R"을 의미한다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알켄일"은 달리 표시되지 않는 한 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카본일, 카본일아미노, 아미노설폰일 및 설폰일아미노로 임의적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리로 이루어진 1가 불포화 탄소환상 라디칼을 의미한다. 사이클로알켄일 라디칼의 예는 사이클로부텐-1-일, 3-에틸사이클로부텐-1-일, 사이클로펜텐-1-일, 3-플루오로사이클로헵텐-1-일 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"할로겐" 또는 "할로"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도(iodo) 및 이들의 조합을 의미한다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의의 위치에서 치환된 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 할로알킬 라디칼의 예는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 탄소원자 6 내지 12개의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미하며, 아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 상에 있다. 아릴 라디칼은 임의적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시, -SO2NR'R"(여기에서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카본일, 카밤오일, 하이드록시, 할로, 나이트로, 사이아노, 티오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 더욱 구체적으로, 용어 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상에 있다. 헤테로아릴 고리는 임의적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시, -SO2NR'R"(여기에서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카본일, 카밤오일, 하이드록시, 할로, 나이트로, 사이아노, 티오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 1 내지 2개의 헤테로원자를 비롯하여 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 일환상 방향족 잔기를 일컬으며, 피리딘일, 퓨란일, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딘일 및 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 용어 헤테로아릴은 1 내지 3개의 헤테로원자를 비롯하여 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 이환상 방향족 잔기를 일컬으며, 벤조퓨란일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티엔일 및 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 -ORm, -NRnRp 및 -S(O)nRq(여기에서, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자를 통해서이며, Rm은 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rn 및 Rp는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, n이 0일 때, Rq는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬이다. n이 1 또는 2일 때, Rq는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴"은, 1개 또는 2개의 고리 원자가 NR', O 또는 S(O)n(여기에서, R'은 알킬, 헤테로알킬 또는 수소이고, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 헤테로원자 함유 기이고 나머지 고리 원자가 탄소인, 고리 원자 3 내지 10개의 포화 또는 불포화 비-방향족 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 하이드록시, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 용어 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피란일, 피페리디노, 테트라하이드로피리미딘-5-일, 테트라하이드로피리미딘-1-일, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-1-옥사이드, 티오모폴리노-1,1-다이옥사이드, 피롤린일, 이미다졸린일, 테트라하이드로퀴놀린-1-일 및 테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 R'이 알킬렌 라디칼이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼인 라디칼 -R'R"을 의미한다. 아릴알킬 라디칼의 예는 4-플루오로페닐메틸, 3,4-다이클로로페닐에틸 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 R'이 알킬렌 라디칼이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼인 라디칼 -R'R"을 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예는 3-피리딘일메틸, 4-클로로피리미딘-2-일메틸, 2-티오펜-2-일에틸 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 R'이 알킬렌 라디칼이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼인 라디칼 -R'R"을 의미한다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 예는 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2-피페리딘일메틸, 3-피페리딘일메틸, 모폴린-1-일프로필 등을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다.
"알킬아미노"는 R'이 수소 또는 알킬이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼인 라디칼 -NR'R"을 의미한다. 알킬아미노 라디칼의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 다이사이클로프로필메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"아실"은 화학식 -C(O)H의 폼일 라디칼, 또는 R'이 본원에 정의된 바와 같은 C1-18알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시 또는 아미노(이는 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 -COR'의 카본일 라디칼을 의미한다.
"알킬리덴일"은 R 및 R'이 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 알킬리덴일 라디칼의 예는 에틸리덴일, 프로필리덴일, 부틸리덴일 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬리덴일"은 R과 R'이 이들이 결합된 탄소와 함께 본원에 정의된 바와 같은 2가 사이클로알킬 라디칼을 형성하는 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 사이클로알킬리덴일 라디칼의 예는 사이클로펜틸리덴일, 3-플루오로사이클로헥실리덴일 등을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬-알킬리덴일"은 R이 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 사이클로알킬-알킬리덴일 라디칼의 예는 사이클로프로필메틸리덴일, 사이클로헥실메틸리덴일, 1-사이클로펜틸에틸리덴일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬-알킬리덴일"은 R이 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 사이클로알킬알킬-알킬리덴일 라디칼의 예는 2-사이클로펜틸에틸리덴일, 1-사이클로헥실프로필리덴-2-일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로알킬리덴일"은 R이 헤테로알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬 라디칼 또는 할로알킬 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 헤테로알킬리덴일 라디칼의 예는 3,3,3-트라이플루오로프로필리덴일, 2-하이드록시부틸리덴일, 3-아미노-프로필리덴일 등을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴리덴일"은 R과 R'이 이들이 결합된 탄소와 함께 본원에 정의된 바와 같은 2가 헤테로사이클릴 라디칼을 형성하는 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 헤테로사이클릴리덴일의 예는 피롤리딘일리덴-2-일, 테트라하이드로피란일리덴-4-일, 피페리딘일리덴-4-일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클릴-알킬리덴일"은 R이 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 헤테로사이클릴-알킬리덴일 라디칼의 예는 4-피페리딘일메틸리덴일, 4-메틸-1-피페라진일메틸리덴 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬-알킬리덴일"은 R이 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴알킬 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 헤테로사이클릴알킬-알킬리덴일 라디칼의 예는 2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸리덴일, 1-(피페리딘-3-일)프로필리덴-2-일 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"아릴알킬리덴일"은 R이 아릴 라디칼, 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 아릴알킬리덴일 라디칼의 예는 4-클로로페닐메틸리덴일, 6,7-다이메톡시나프트-2-일메틸리덴일 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"아릴알킬-알킬리덴일"은 R이 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 아릴알킬 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 아릴알킬-알킬리덴일 라디칼의 예는 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)에틸리덴일, 1-(3,4-다이클로로페닐)프로필리덴-2-일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬리덴일"은 R이 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 헤테로아릴알킬리덴일 라디칼의 예는 3-피리딘일메틸리덴일, 4-클로로-2-피리미딘일메틸리덴일 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴알킬-알킬리덴일"은 R이 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 라디칼인 2가 라디칼 =CRR'을 의미한다. 헤테로아릴알킬-알킬리덴일 라디칼의 예는 2-(4-트라이플루오로메틸피리미딘일)에틸리덴일, 1-(티오펜-2-일)프로필리덴-2-일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"페닐설폰일"은 1가 라디칼 C6H5SO2-를 의미한다. 페닐기는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
"알콕시카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼인 1가 라디칼 -C(O)-OR을 의미한다. 알콕시카본일 라디칼의 예는 메톡시카본일, 에톡시카본일, 부톡시카본일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"알콕시알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼인 1가 라디칼 -C(O)-R-OR'을 의미한다. 알콕시알킬카본일 라디칼의 예는 메톡시메틸카본일, 에톡시메틸카본일 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 기재된 정의는 서로 부가되어 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등과 같은 화학적으로 관련된 조합을 형성할 수 있는 것으로 생각된다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하며, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적인 결합"은 결합이 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 이 기재가 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함함을 의미한다.
"이탈기"는 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 이에 수반되는 의미를 갖는 기, 즉 알킬화 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 에는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시(예: 메테인설폰일옥시, 에텐인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시), 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"보호기"는 합성 화학에서 이에 통상적으로 수반되는 의미상 보호되지 않은 다른 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 한 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 산소원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 연속해서 선택적으로 제거될 수 있는, 알콜성 또는 페놀성 하이드록실기에 허용가능한 보호기는, 아세테이트, 할로알킬 카보네이트, 벤질 에테르, 알킬실릴 에테르, 헤테로사이클릴 에테르, 메틸 또는 알킬 에테르 등으로서 보호되는 하이드록실기를 포함한다. 카복실기용 보호기 또는 차단기는 하이드록실기에 대해 기재된 것과 유사하며, 바람직하게는 3급-부틸, 벤질 또는 메틸 에스터이다.
"아미노-보호기"는 합성 절차동안 바람직하지 못한 반응에 대해 질소원자를 보호하고자 하는 유기 기를 일컫는 보호기를 의미하며, 벤질, 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC), 트라이플루오로아세틸 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다. 예를 들어 BOC의 경우 온화한 산(예: 용매로서의 에틸 아세테이트중 트라이플루오로아세트산 또는 염산)에 노출시킴으로써, 또는 CBZ의 경우 촉매를 사용하여 수소화시킴으로써, 비교적 용이하게 제거할 수 있기 때문에, 아미노-보호기로서 BOC 또는 CBZ를 사용하는 것이 바람직하다.
"하이드록시-보호기"는 특정 화학 반응에 의해 변형될 수도 있는 하이드록시기를 보존하는 보호기를 의미한다. 적합한 하이드록시-보호기는 다른 모든 반응 단계 종결 후 용이하게 제거될 수 있는 에테르-형성 기, 예컨대 페닐 고리에서 임의적으로 치환되는 벤질기 또는 트리틸기를 포함한다. 다른 적합한 하이드록시-보호기는 알킬 에테르기, 테트라하이드로피란일, 실릴, 트라이알킬실릴 에테르기 및 알릴기를 포함한다.
"탈보호"는 선택적인 반응이 종결된 후 보호기를 제거하는 공정을 의미한다. 특정 보호기는 제거하기가 비교적 편리하거나 용이하기 때문에 다른 보호기보다 바람직할 수 있다. 보호된 하이드록실기 또는 카복실기에 대한 탈보호 시약은 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 알콜 용액중 수산화리튬, 메탄올중 아연, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 삼브롬화붕소 등을 포함한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 비롯한, 그와 관련되어 기재된 반응의 조건하에서 불활성인 용매를 의미한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 원자의 결합 순서 면에서 상이하거나 공간에서의 원자 배열 면에서 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자 배열 면에서 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 명명하며, 포개지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상이성질체" 또는 종종 광학 이성질체라고 칭한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄(chiral) 중심"이라고 한다.
"키랄 이성질체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 상반되는 키랄성의 2가지 거울상이성질체 형태를 갖고, 개별적인 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상반되는 키랄성의 개별적인 거울상이성질체 형태를 동량으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 칭한다. 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1(여기에서, n은 키랄 중심의 갯수임)개의 거울상이성질체 쌍을 갖는다. 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물("부분입체이성질체 혼합물"이라고 함)로서 존재할 수 있다. 키랄 중심이 1개 존재하는 경우, 입체 이성질체는 키랄 중심의 절대 배위(R 또는 S)를 그 특징으로 할 수 있다. 절대 배위란 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간에서의 배열을 일컫는다. 고려되는 키랄 중심에 결합되는 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 순서 결정 규칙(Sequence Rule)에 따라 배열된다(칸 등의 문헌[Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385]; 오자 511; 칸 등의 문헌[Angew. Chem. 1966, 78, 413]; 칸 및 인골드의 문헌[J. Chem. Soc. (London) 1951, 612]; 칸 등의 문헌[Experientia 1956, 12, 81]; 칸의 문헌[J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]).
"기하 이성질체"는 그의 존재로 인해 이중결합 주위에서의 회전에 장애가 있는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배위는 접두사인 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E(이는 이들 기가 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 분자의 이중결합에 대해 같은 쪽에 또는 상반되는 쪽에 존재함을 나타냄)에 의해 그 명칭에서 구분된다.
"결합(atropic) 이성질체"는 그의 존재로 인해 중심 결합 주위에서의 큰 기의 회전에 장애가 있음으로써 회전이 제한되는 이성질체를 의미한다.
"실질적으로 순수한"이란 다른 가능한 배위에 대해 목적하는 거울상이성질체 또는 입체 이성질체가 약 90몰% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 98몰% 이상 존재함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 통상적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 다른 면으로나 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 수의학은 물론 인간의 약학 용도에도 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 아래와 같은 염을 포함한다:
a) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성되는 산부가염; 또는
b) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염을 인용하는 경우에는 동일산 산부가염의 본원에 정의되는 바와 같은 용매 부가형(용매화물) 또는 결정형(다형체)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"결정형"(또는 다형체)은 화합물이 모두 동일한 원소 조성을 갖는 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조체를 의미한다. 상이한 결정형은 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 특성 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자로 인해 하나의 결정형이 우위를 차지할 수 있다.
"용매화물"은 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가형을 의미한다. 몇몇 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 붙잡아두어 용매화물을 형성시키는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜화물이다. 하나 이상의 물 분자가 성분중 하나와 결합함으로써 수화물이 형성되고, 이 경우 물은 H2O의 분자 상태를 유지하며, 이러한 결합으로 인해 하나 이상의 수화물이 형성될 수 있다.
"전구약물"은, 목적하는 약리학적 효과를 발생시키기 위해 투여 후 환자에 의해, 예컨대 체액 또는 효소에 의해 생체내에서 대사되어 화합물의 약리학적 활성 형태로 되어야 하는, 화합물의 약리학적 불활성 형태를 의미한다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 변형시킴으로써(생체내에서 변형된 작용기(들)가 분할되어 모화합물을 방출시킬 수 있는 방식으로) 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 전구약물을 제조한다. 전구약물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카본일기가 생체 내에서 분할되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카본일기를 발생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 존재하는 하이드록시 작용기의 에스터(예: 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 포메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예: N,N-다이메틸카본일), 카복실 작용기의 에스터(예: 에틸 에스터, 모폴리노에탄올 에스터), N-아실 유도체(예: N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 거울상이성질체, 옥심, 아세탈, 케탈 및 케톤과 알데하이드 작용기의 에놀 에스터 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
전구약물은 흡수 전에, 흡수 동안, 흡수 후에, 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 많은 화합물의 경우 주로 간에서 대사가 일어나지만, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐도 다양한 정도의 대사를 수행할 수 있다. 화합물의 전구약물 형태를 이용하여 예컨대 생체내 이용효율을 개선시키거나, 쓴 맛 또는 위장관 자극 같은 불쾌한 특징을 차폐하거나 감소시킴으로써 환자의 용인성을 개선시키거나, 정맥내 용도를 위해 용해도를 변화시키거나, 지속적으로 또는 서서히 방출 또는 전달하거나, 제형 용이성을 개선시키거나, 또는 화합물을 부위-특이적으로 전달할 수 있다. 본원에서 화합물을 인용하는 경우에는 그 화합물의 전구약물 형태도 포함한다. 전구약물은 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 실버맨(Richard B. Silverman), Academic Press, 샌디에고, 1992. 제8장: "전구약물 및 약물 전달 시스템" pp. 352-401; Design of Prodrugs, 번쟈드(H. Bundgaard) 편집, Elsevier Science, 암스테르담, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, 로쉐(E.B. Roche) 편집, American Pharmaceutical Association, 워싱턴, 1977; 및 Drug Delivery Systems, 줄리아노(R.L. Juliano) 편집, 옥스포드 대학 출판부, 옥스포드, 1980]에 기재되어 있다.
"환자"는 포유동물 및 포유동물이 아닌 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지, 다른 꼬리 없는 원숭이 및 꼬리 있는 원숭이 종 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 설치류를 비롯한 실험동물 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 포유류의 임의의 일원을 의미한다. 포유동물이 아닌 동물의 예는 조류 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "환자"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지는 않는다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 질환 상태에 대해 이렇게 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여경로 및 투여형, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 달라진다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 병, 증상 또는 징후를 의미한다.
질환 상태의 "치료"는 다음과 같은 것을 포함한다:
(1) 질환 상태를 예방함, 즉 질환 상태에 노출될 수 있거나 질환 상태의 소인을 갖지만 아직 질환 상태를 경험하거나 질환 상태의 증상을 나타내지는 않는 환자에서 질환 상태의 임상적 증상이 발현되지 않도록 함;
(2) 질환 상태를 억제함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발전을 중지시킴; 또는
(3) 질환 상태를 경감시킴, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 후퇴시킴.
"기분 장애" 또는 "정동 장애"는 기분 교란의 확산이 핵심 증상인 정신 병리학적 질환을 의미한다. 이들 용어는 불안 및 관련 신경증, 특히 우울증을 포함한다. "기분 장애" 또는 "정동 장애"의 예는 우울증, 중증 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발 우울증, 어린이 학대 유도된 우울증, 산후 우울증, 경증 우울증, 단극성 장애, 불면증 및 섭식 장애 증상을 나타내는 양극성 장애, 기분 저하 장애, 이중 우울증, 병증 및 임상적 우울증, 조증 및 순환 기분 장애를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
명명법: 일반적으로 본원에서 이용된 명명법은 IUPAC 체계의 명명법을 생성시키기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템인 AUTONOM(상표명) v. 4.0에 기초한다.
예를 들어, R1이 4-하이드록시헵탄-4-일이고 R2가 메틸이고 R3 및 R4 가 수소이며 Ar이 2-클로로-4,6-다이메틸-페닐이고 n이 1인 화학식 I의 화합물은 4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-헵탄-4-올이라고 칭한다.
본 발명의 화합물 중에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
특히 바람직한 것은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 이들의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
화학식 II
상기 식에서,
R1은 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb, 수소, 할로겐, 사이클로알켄일, 페닐이고, 이 때 상기 페닐은 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬 및 사이아노로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소, (C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, (C1-6)-알킬카본일, (C1-6)-알킬설폰일, 페닐 또는 페닐(C1-3)-알킬이고, 이 때 상기 페닐 또는 페닐(C1-3)-알킬은 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R3 및 R4는 각각 수소 및 (C1-6)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 (C3-6)-사이클로알킬 고리를 형성하고;
Ar은 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 피리딘일이고;
Ra" 및 Rb"은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6 )-알킬, 다이-(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6 )-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리는 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Rc는 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
Rd 및 Re는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3 )-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6 )-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Rc 및 Rd는 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일 및 (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하거나, 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Ra"' 및 Rb"'은 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C 1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6 )-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6 )-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Ra"' 및 Rb"'은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리는 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
n은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
a는 단일결합이다.
특히 바람직한 것은 하기 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Ar, n 및 a는 이전에 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은,
R1이 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb, 수소, 할로겐, 페닐이고, 이 때 상기 페닐이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C 1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이-(C3-6 )-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6 )-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Rc가 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C 1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일 및 (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하거나, 또는
Rd 및 Re가 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Ra"' 및 Rb"'이 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C 1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6 )-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6 )-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Ra"' 및 Rb"'이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는 화합물이다.
특히 바람직한 것은,
R1이 -CRcRdRe이고,
Rc가 수소 또는 하이드록시이고,
Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일을 형성하거나, 또는
Rd 및 Re가 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다.
이 군에 속하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 바람직한 군은,
R1이 -CRcRdRe이고,
Rc가 하이드록시이고,
Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 것이다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은,
R1이 -NRaRb이고,
Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C 1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6 )-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6 )-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는 화합물이다.
이 실시태양에서 특히 바람직한 것은,
R1이 -NRaRb이고,
Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6 )-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6 )-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께, (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, R1이 -ORa이고, Ra가 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬 및 (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
또한 바람직한 것은, R1이 할로겐인 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은,
R1이 -C(O)NRaRb이고,
Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C 1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이-(C3-6 )-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6 )-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 것이다.
또한 바람직한 것은, R1이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 R2가 (C1-6)-알킬인 것이다. 특히 바람직한 것은 R2가 메틸인 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, Ar이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6 )-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 바람직한 화합물의 이 군에서 특히 바람직한 것은, Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬-설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 바람직한 화합물의 다른 군은, Ar이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘일이고, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C 1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 이 군에서 특히 바람직한 것은, Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물, 또는 이들의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물을 포함한다:
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올,
4-[2-메틸-8-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,8-트라이아자아즐렌-3-일]헵탄-4-올,
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
2-메틸-3-(1-프로필부틸)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
2-메틸-3-(1-티오펜-2-일부틸)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]다이프로필아민,
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일](1-프로필부틸)아민,
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일]-퓨란-2-일메틸-프로필-아민,
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일]-프로필-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-아민,
사이클로프로필메틸-(2-메톡시에틸)-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민,
에틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일]-프로필아민,
[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-다이프로필아민,
(1-에틸프로필)-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민,
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸프로필아마이드,
(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-메탄온,
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
다이메틸-{4-메틸-5-[2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일}-아민, 및
2-메틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II를 포함하는 화합물, 또는 이들의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 II
상기 식에서,
R1은 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, -CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb이거나, 또는 R1은 수소, 할로겐, 사이클로알켄일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며;
Ra' 및 Rb'은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, (C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, (C1-6)-알킬카본일, (C1-6)-알킬설폰일, 아릴 또는 아릴알킬이며, 이 때 상기 아릴 또는 아릴알킬은 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 수소 및 (C1-6)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 (C3-6)-사이클로알킬 고리를 형성하고;
Ar은 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra" 및 Rb"은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C1-6)-알킬티오알킬, 카복시알킬, 아실, 알콕시카본일, 알콕시알킬카본일, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 다이-(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, (C 1-6)-헤테로알킬, 아미노알킬, 아미노카본일알킬, 사이아노알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 페닐알킬, 다이페닐알킬, 하기 페닐에 대해 기재된 바와 같이 임의적으로 치환되는 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기는 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리는 하이드록시, 옥소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 상기 각 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 각 아미노기는 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
Rc는 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
Rd 및 Re는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C1-6)-알킬티오알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 페닐알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 또는
Rc 및 Rd는 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C1-6)-헤테로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬알킬-알킬리덴일, (C3-6 )-헤테로사이클릴리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴알킬(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬-알킬리덴일, 헤테로아릴(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴알킬(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하며, 이 때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Ra"' 및 Rb"'은 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C 1-6)-알콕시알킬, (C1-6)-알킬티오알킬, 카복시알킬, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬-(C1-3)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 아미노알킬, 아미노카본일알킬, 사이아노알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 페닐알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 상기 아미노기는 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
Ra"' 및 Rb"'은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리는 하이드록시, 옥소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 각 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 아미노기는 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
a는 단일결합 또는 이중결합이나, 단
n이 0일 때, R1은 수소가 아니고; n이 0이고 a가 이중결합일 때, R4는 존재하지 않으며; n이 1 또는 2일 때, a는 단일결합이다.
한 실시태양에서는, 화학식 I의 화합물이 기재된다:
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Ar, a 및 n은 앞서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서는, 하기 화학식 III의 화합물이 기재된다:
상기 식에서,
정수 n은 1 또는 2이고,
R1, R2, R3, R4 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서는, Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이고; R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6 )-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, R2가 수소, (C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬카본일인 이들 화합물이 기재된다.
다른 실시태양에서는, 하기 화학식 IV의 화합물이 기재된다:
상기 식에서,
Ar은 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기는 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R2는 수소, (C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬카본일이고,
R3 및 R4는 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb" 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C 1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -CRcRdRe이고; Rc가 하이드록시이고; Rd 및 Re가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기 각각이 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Rd 및 Re가 각각 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기 각각이 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이고; Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 사이아노 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Rd 및 Re가 함께 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기를 형성하는 이들 화합물이 기재된다.
다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra"및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -CRcRdRe이고,
Re가 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고,
Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C1-6)-헤테로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬알킬-알킬리덴일, (C3-6 )-헤테로사이클릴리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴-(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴알킬-(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬-알킬리덴일, 헤테로아릴(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴알킬(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 이 때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
다른 실시태양에서는, Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6 )-사이클로알킬-알킬리덴일, 아릴-(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴-(C1-3)알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기 각각이 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
또다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -CRcRdRe이고,
Re가 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 헤테로아릴이 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고,
Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
또다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb" 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra"및 Rb"이 각각 수소, (C 1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -CRcRdRe 이고; Rc가 수소이고; Rd 및 Re가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
하나의 요지에서는, Rd"및 Re가 각각 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Rd 및 Re가 각각 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이고; Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이며, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 사이아노 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb" 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -NRaRb, -C(O)NR aRb, 또는 -CRcRdRe이고; Rc가 -NRa"'Rb"'이며; Rd 및 Re가 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra, Rb, Ra"' 및 Rb"'이 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, Ra, Rb, Ra"' 및 Rb"'이 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기가 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Ra와 Rb, 또는 Ra"'과 Rb"'이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린 및 이미다졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 고리 각각이 하이드록시, 옥소, 알킬, 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일알킬 및 아미노카본일아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기가 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -NRaRb이고,
Ra가 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-6)-알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rb가 (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기가 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이고; Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 사이아노 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -CRcRdRe이고,
Rc가 -NRa"'Rb"'이며,
Rd 및 Re가 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra"'이 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-6)-알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rb"'이 (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기가 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이고; Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 사이아노 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb" 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -ORa이고; Ra가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, Ra가 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기가 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이고; Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이며, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 사이아노 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb" 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; Ra' 및 Rb'이 각각 수소, (C1-9 )-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
다른 실시태양에서는, 아릴 또는 헤테로아릴이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 사이아노 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, Ra' 및 Rb'이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이며, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6 )-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 정수 n이 1 또는 2이고; R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C 1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 요지에서는, R2가 수소, (C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬카본일인 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R2가 수소, (C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬카본일이고; R3 및 R4 가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며; R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이 기재되어 있다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -CRcRdR e이고; Rc가 하이드록시이며; Rd 및 Re가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Rd 및 Re가 각각 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이고; Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이며, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 -NRa"Rb" 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 요지에서는, Rd 및 Re가 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기를 형성하는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -CRcRdRe이고,
Re가 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며,
Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C1-6)-헤테로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬알킬-알킬리덴일, (C3-6 )-헤테로사이클릴리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴-(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴알킬-(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬-알킬리덴일, 헤테로아릴-(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴알킬-(C1-3)-알킬리덴일로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하며, 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
다른 실시태양에서는, Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6 )-사이클로알킬-알킬리덴일, 아릴-(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴-(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -CRcRdRe이고,
Re가 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 헤테로아릴이 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며,
Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴-(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴-(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -CRcRdR e이고; Rd 및 Re가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, Rd 및 Re가 각각 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 이들 화합물이 기재된다.
다른 요지에서는, Rd 및 Re가 각각 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이며; Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이고, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -NRaRb, -C(O)NRaRb 또는 -CRcRdRe이고; Rc가 -NRa"'Rb"'이며; Rd 및 Re가 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra, Rb, Ra"' 및 Rb"'이 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
다른 실시태양에서는, Ra, Rb, Ra"' 및 Rb"'이 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6)-사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 상기 아미노기가 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 요지에서는, Ra와 Rb, 또는 Ra"'과 Rb"'이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린 및 이미다졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 고리가 각각 하이드록시, 옥소, 알킬, 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일알킬 및 아미노카본일아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 각 아미노기가 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -NRaRb이고,
Ra가 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-6)-알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rb가 (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기가 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이며; Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이며, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는,
R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
정수 n이 1 또는 2이며,
R2가 상기 정의된 바와 같고,
R1이 -CRcRdRe이고,
Rc가 -NRa"'Rb"'이고,
Rd 및 Re가 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Ra"'이 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-6)-알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Rb"'이 (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴기가 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 상기 아미노기가 각각 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이며; Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이며, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 -ORa이고; Ra 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 기재된다.
또 다른 요지에서는, Ra가 (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C3-6 )-사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기 각각이 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 요지에서는, R2가 (C1-6)-알킬이고; R3 및 R4가 수소이며; Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘-3-일이며, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소 및 (C1-9)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
또 다른 실시태양에서는, R3 및 R4가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Ar이 이치환 또는 삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 정수 n이 1 또는 2이며; R2가 상기 정의된 바와 같고; R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며; Ra' 및 Rb'이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-6)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 III의 화합물이 기재된다.
한 요지에서는, 아릴 또는 헤테로아릴이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐, 할로알킬, 사이아노 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며; Ra' 및 Rb'이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9 )-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이들 화합물이 기재된다.
본원에 기재된 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로는, 중간체인 화학식 7의 브로모피라졸로부터 화학식 I 및 화학식 II의 특정 화합물을 제조할 수 있으며, 이 제조방법은 화학식 I에 대한 하기 반응식 1에 도시되어 있고, 여기에서 R2, R3, R4 및 n은 상기 기재된 바와 같고, 상기 기재된 바와 같은 Ar은 예컨대 하나 이상의 기 X로 임의적으로 치환되는 페닐이다:
반응식 1에 따르면, ω-이탈기(예: 할로겐)를 갖는, 기 R3 및 R4로 임의적으로 치환되는 카복실산 유도체로, 화학식 1의 임의적으로 치환되는 아닐린을 아실화시켜, 화학식 2의 아마이드를 제공하고, 이를 염기성 조건하에서 이탈기를 갖는 탄소 상으로 환화시켜 화학식 3의 화합물을 생성시킨다. 화학식 3의 아닐라이드 락탐을 화학식 4의 상응하는 티온으로 전환시킨 다음, 탈양성자화, C-아실화와 동시에 S-메틸화시켜, 화학식 5의 메틸 카복실레이트를 생성시킨다. 화학식 5의 화합물을 R2-치환된 하이드라진으로 처리하여 화학식 6의 피라졸린온-융합된 헤테로환을 제공하고, 이를 브롬화시켜 화학식 7의 브로모피라졸을 제공한다. 아닐린 대신 아미노헤테로아릴을 사용하여서도 피라졸린-융합된 헤테로환을 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 2-다이메틸아미노-4-메틸-5-아미노 피리딘으로부터 출발하여 화학식 12d의 화합물(표 7)을 제조한다(에바라(T. Ebara) 등의 일본 특허 JP 54028330 호[CAN 91:40904]).
화학식 I에 대한 하기 반응식 2(여기에서, R2, R3, R4, Rd, Re 및 n은 상기 기재되어 있는 바와 같고, 상기 기재된 바와 같은 Ar은 예를 들어 하나 이상의 기 X로 임의적으로 치환되는 페닐임)에 도시되어 있는 바와 같이, 중간체인 화학식 7의 브로모피라졸을 화학식 I 및 화학식 II의 화합물로 전환시킨다:
반응식 2에 따라, 중간체인 화학식 7의 브로모피라졸을 금속화시키고 Rd,R5-치환된 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 화학식 8a의 알콜을 제공하고, 이를 제거하여 화학식 9의 상응하는 알켄을 형성시킬 수 있다. 반응 조건, 및 Rd 및 R5의 특성에 따라, 화학식 9의 알켄을 생성시키는 제거 반응으로부터의 이중결합 입체화학은 E-이중결합, Z-이중결합 또는 이들 둘의 다양한 비의 혼합물일 수 있는 것으로 생각된다. 예컨대 수소화에 의해 후속적으로 화학식 9의 알켄을 환원시킴으로써 화학식 10의 알케인을 제공한다. 상기 정의된 바와 같은 Re는 각각 화학식 8a의 알콜 또는 화학식 9의 알켄의 CH2-R5 또는 CH-R5에 상응한다. 다르게는, 화학식 7의 브로모피라졸을 금속화시키고, Rd,Re-치환된 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 화학식 8b의 알콜을 제공하고, 이를 예컨대 라디칼 조건하에서 탈산소시켜 화학식 10의 알케인을 제공할 수 있다.
다르게는, 화학식 I에 대한 하기 반응식 3(여기에서, R2, R3, R4, Ra , Rb 및 n은 상기 기재된 바와 같고, 상기 기재된 Ar은 예컨대 하나 이상의 기 X로 임의적으로 치환되는 페닐임)에 도시되어 있는 바와 같이, 중간체인 화학식 7의 브로모피라졸을 화학식 I 및 화학식 II의 화합물로 전환시킨다:
반응식 3에 따라, 중간체인 화학식 7의 브로모피라졸을 금속화시키고, 이산화탄소 또는 이산화탄소 등가물과 반응시켜 화학식 11의 카복실산을 제공한다. 화학식 11의 이 산을, 커티어스(Curtius), 로슨(Lossen) 또는 슈미트(Schmidt) 반응에 의한 것과 같은 아마이드 재배열을 통해, 또는 중간체인 화학식 12의 카바메이트를 포함하는 호프만(Hofmann) 반응에 의해 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 13의 상응하는 아민으로 전환시킨다. 적절한 알데하이드 또는 케톤, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 각각 환원성 아민화 또는 연속적인 환원성 아민화에 의해, 화학식 13의 아민을 화학식 14의 일치환 또는 이치환된 아민으로 전환시킨다. 다르게는, 상응하는 산 클로라이드 같은 적절한 카복실산 유도체를 사용하는 아실화를 통해, 또한 다이보레인, 보레인-THF 착체 등과 같은 적절한 환원제를 사용하는 환원을 통해, 화학식 13의 아민을 화학식 14의 일치환 또는 이치환된 아민으로 전환시킨다. 다르게는, 상응하는 산 클로라이드 같은 적절한 카복실산 유도체를 사용한 아실화, 및 다이보레인, 보레인-THF 착체 같은 적절한 환원제와의 반응을 통해, 화학식 13의 아민을 화학식 14의 일치환 또는 이치환된 아민으로 전환시킨다. 화학식 13의 아민을 화학식 14의 일치환 또는 이치환된 아민으로 전환시키는 또 다른 방법은 임의적으로는 염기성 조건하에서 메틸 아이오다이드, 에틸 브로마이드 등과 같은 적절한 알킬화제를 사용하여 알킬화시키는 것이다. 본원에 기재된 것과 동일한 합성 경로를 이용하여 각 치환기 Ra 및 Rb를 도입할 수 있거나, 또는 본원에 기재된 것과 상이한 합성 경로에 의해 각각의 치환기를 도입할 수 있는 것으로 생각된다.
다르게는, 화학식 I에 대한 하기 반응식 4(여기에서, R2, R3, R4, Ra , Rb 및 n은 상기 기재된 바와 같고, 상기 기재된 Ar은 예컨대 하나 이상의 기 X로 임의적으로 치환되는 페닐임)에 도시되어 있는 바와 같이, 중간체인 화학식 11의 카복실산을 화학식 I 및 화학식 II의 화합물로 전환시킨다:
반응식 4에 따라, 중간체인 화학식 11의 산을 화학식 15의 상응하는 아마이드로 전환시키고, 이를 추가로 환원시켜 화학식 16의 아민을 형성시킬 수 있다.
다르게는, 화학식 I에 대한 하기 반응식 5(여기에서, R2, R3, R4, Ra 및 n은 상기 기재된 바와 같고, 상기 기재된 Ar은 예컨대 하나 이상의 기 X로 임의적으로 치환되는 페닐임)에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 6의 피라졸린온-융합된 헤테로환을 화학식 I 및 화학식 II의 화합물로 전환시킨다.
반응식 5에 따라, 중간체인 화학식 6의 피라졸린온-융합된 헤테로환을 화학식 17의 상응하는 알콕시피라졸-융합된 헤테로환으로 전환시킨다.
다르게는, 화학식 I에 대한 하기 반응식 6(여기에서, R2, R3, R4 및 n은 상기 기재된 바와 같고, 상기 기재된 Ar은 예컨대 하나 이상의 기 X로 임의적으로 치환되는 페닐임)에 도시되어 있는 바와 같이, 중간체인 화학식 7의 브로모피라졸을 화학식 I 및 화학식 II의 화합물로 전환시킨다:
반응식 6에 따라, 중간체인 화학식 7의 브로모피라졸에 대해 금속 촉매에 의한 아릴 커플링 반응을 수행하여, 예컨대 하나 이상의 기 Y로 임의적으로 치환되는 화학식 18의 페닐 피라졸로 예시되는 아릴 피라졸을 제공한다.
반응식 1 내지 6에 도시된 합성 경로는 상기 정의된 바와 같은 Ar이 예컨대 나프틸, 피리미딘일 또는 피리딘일(이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있음)인 화합물을 비롯한 화학식 I 및 화학식 II의 다른 화합물을 제조하는데 적합한 것으로 생각된다. 또한, 반응식 1 내지 6의 예시적인 합성 과정에 관련된 R2는 상기 정의된 바와 같은 보호기(이는 편리하게 제거되어 수소로서의 R2를 제공하거나 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아실 또는 알킬설폰일로서의 R2를 도입할 수 있음)일 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 CRF 길항제이고, 그 자체로 광범위한 스트레스-관련 질병; 우울증, 중증 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발 우울증, 어린이 학대 유도된 우울증, 산후 우울증, 경증 우울증, 양극성 장애 및 순환 기분 장애 같은 기분 장애; 만성 피로 증후군; 비만, 식욕부진 및 신경성 대식증 같은 섭식 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 공포증; 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 섬유근육통 같은 통증 인지; 두통; 과민성 대장 증후군(IBS), 결장 과민 또는 경직 결장 같은 스트레스-유도된 위장관 기능부전; 출혈 스트레스; 궤양; 스트레스-유도된 정신병 에피소드; 류마티스성 관절염 및 골관절염 같은 염증 질환; 천식; 건선; 알러지; 조산; 고혈압; 울혈성 심부전증; 수면 장애; 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병 및 헌팅톤병 같은 신경변성 질환; 두부 또는 척수 외상; 허혈성 신경세포 손상; 흥분독소 신경세포 손상; 간질; 발작; 정신사회적 왜소증; 화학약품 의존증 및 탐닉; 약물 및 알콜 금단 증상; 스트레스-유도된 면역 기능부전; 면역 억제 및 스트레스-유도된 감염증; 심혈관 또는 심장 관련 질환; 불임 문제; 및/또는 인간의 면역 결핍 바이러스 감염증을 치료하는데 효과적일 것으로 예측된다.
이들 치료 용도 및 다른 치료 용도는 예를 들어 문헌[Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9판, McGraw-Hill, 뉴욕, 1996, 26장, 601-616; 및 콜맨(Colemana, R.A.), Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229]에 기재되어 있다.
당해 분야에서 공인된 절차에 의해 본 발명의 화합물의 약리학을 결정하였다. 각각 실시예 16 및 17에 더욱 상세하게 기재되어 있는 세포내 CRF 자극된 cAMP 활성 분석 및 CRF 수용체 결합 분석에 의해 시험 화합물의 CRF 수용체 결합 친화력을 결정할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로는 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 유사한 효용을 제공하는 약제에 대해 허용된 투여 방식중 임의의 방식에 의해 본 발명의 화합물을 치료 효과량으로 투여한다. 적합한 투여 범위는, 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여형, 투여가 필요한 증상 및 관련된 담당 의료진의 선택 및 경험에 따라, 전형적으로는 1일 1 내지 500mg, 바람직하게는 1일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일 1 내지 30mg이다. 이들 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고서도 또한 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 기초하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(입 안(buccal) 또는 설하 포함) 투여에 적합한 제형, 직장, 비강, 국부, 폐, 질내 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형을 비롯한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 통상 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여법을 이용하는 경구 투여이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 이들 없이 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투여형은 이용되는 의도된 1일 투여량 범위에 알맞은 임의의 적합한 효과량의 활성성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충진된 캡슐 같은 고체, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 경구용의 충전된 캡슐 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1mg, 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여용 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 까세(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 통상 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 활성 화합물과 담체로서의 캡슐화 물질의 제형(담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공함)을 포함하고자 한다. 유사하게, 까세 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 까세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체형 제제, 또는 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환시키고자 하는 고형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 물에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 널리 알려진 현탁제 같은 점성 물질을 사용하여 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써, 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충액, 인공 감미제 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어 주사, 예컨대 약덩이 주사 또는 연속적인 주입에 의함)용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 미리 충전된 주사기, 작은 부피의 주입액 또는 보존제가 첨가된 다회 투여용 용기의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예: 발열물질이 없는 멸균수)로 재구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국부 투여하기 위하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 연고 및 크림을 제형화시킬 수 있다. 수성 또는 오일성 기제로 로션을 제형화시킬 수 있고, 로션은 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입에 국부 투여하기 적합한 제형은 향료를 첨가한 기제, 통상 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아라비아 검 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 함유하는 파스틸레(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 예를 들어 교반함으로써 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 덧붙여 당해 분야에 공지되어 있는 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이가 적절한 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 적하기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 용액 또는 현탁액을 비강에 직접 투여한다. 제형은 단일 투여형으로 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫을 사용하는 후자의 경우에는, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 꾸준히 투여함으로써 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 예컨대 계량 원자화 분무 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 통상 5μ 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예를 들어 기체 분사(micronization)에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC)(예: 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인), 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 또한 레시틴 같은 계면활성제도 편리하게 함유할 수 있다. 계량된 밸브에 의해 약물의 투여량을 조절할 수 있다. 다르게는, 건조 분말, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 적합한 분말 기제중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성하게 된다. 예를 들어 분말 조성물은 캡슐 내 또는 예컨대 젤라틴 카트리지 내, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 블리스터 포장(blister pack) 내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다.
목적하는 경우, 활성 성분을 서서히 또는 조절되게 방출하여 투여하기에 적합한 장용성 코팅을 갖는 제형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에서 본 발명의 화합물을 제형화시킬 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때 및 치료법에 대한 환자의 순응이 어려울 때 이들 전달 시스템이 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 있는 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 혼합할 수도 있다. 수술 또는 주사에 의해 서방성 전달 시스템을 피하 층 내로 피하 삽입한다. 피하 이식물은 지용성 막(예: 실리콘 고무) 또는 생물 분해성 중합체(예: 폴리락트산) 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 제제를 분할한다. 단위 투여형은 포장된 제제일 수 있으며, 이 패키지에는 개별적인 양의 제제, 예를 들어 정제 묶음, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말이 함유된다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 까세 또는 로젠지 자체일 수 있거나 또는 이들중 임의의 것의 적절한 수가 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E.W. Martin) 편집, Mack Publishing Company, 19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 실시예 15에 기재되어 있다.
당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 수행할 수 있도록 하기 위해 하기 제조 방법 및 실시예를 제공한다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시 및 대표하는 것으로 생각되어야 한다.
실시예 1
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
단계 1: 클로로펜탄산 (2-클로로-4,6-다이메틸페닐)아마이드
THF 150mL중 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린(14.7g) 및 다이아이소프로필에틸아민(18mL)의 용액에 THF 75mL중 5-클로로발레릴 클로라이드(12.2mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 이를 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M HCl 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 이어, 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발기에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 헥세인과 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물과 혼합하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 이를 여과하고 수거된 고체를 건조시켜, 5-클로로펜탄산 (2-클로로-4,6-다이메틸페닐)아마이드 12.2g을 제공하였다. 융점 80.6 내지 82.9℃.
단계 2: 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-온
5-클로로펜탄산 (2-클로로-4,6-다이메틸페닐)아마이드(21.7g), 3급-부톡시화칼륨(9.34g) 및 요오드화나트륨(1.2g)을 3급-부탄올 200mL 중에서 혼합하고, 이 혼합물을 60℃의 오일욕에서 3시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켜, 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-온 18.9g을 고체로서 수득하였다. 융점 107.7 내지 108.7℃.
단계 3: 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-티온
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-온(18.8g) 및 로슨(Lawesson's) 시약[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이티아-2,4-다이포스페테인-2,4-다이설파이드](19.2g)을 톨루엔 150mL 중에서 혼합하고, 이 혼합물을 80℃의 오일욕에서 3시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축시키고 9:1의 헥세인/아세톤으로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-티온 19.4g을 제공하였다. 융점 146.8 내지 148.0℃.
단계 4: 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸설판일-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-티온(5.11g), 다이메틸 카보네이트(17.0mL), 수소화나트륨(광유중 60% 분산액, 3.7g) 및 메탄올(0.5mL)을 다이옥산 100mL 중에서 혼합하고, 이 혼합물을 120℃의 오일욕에서 4시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 염화암모늄 수용액을 첨가함으로써 이를 급랭시키고, 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트를 농축시키고 아세톤/헥세인 구배를 이용하는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸설판일-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터 5.00g을 수득하였다. 융점 85.3 내지 87.6℃.
단계 5: 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로-[3,4- b ]피리딘-3-온
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸설판일-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터(4.99g), 메틸하이드라진(16.4mL), p-톨루엔설폰산 일수화물(2.91g) 및 메탄올(75mL)을 테플론(Teflon; 상표명) 스크류 뚜껑으로 밀봉되는 유리 용기 내에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 130℃의 오일욕에서 24시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 회전 증발기에서 농축시켰다. 메탄올/다이클로로메테인 구배를 이용하는 실리카겔에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로-[3,4-b]-피리딘-3-온 3.21g을 수득하였다. 융점 95.9 내지 99.9℃.
단계 6: 3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-온(3.16g) 및 포스포러스 옥시브로마이드(15.5g)를 혼합하고 110℃의 오일욕에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이를 다이클로로메테인에 용해시키고 얼음/물 200mL에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 격렬하게 교반하였다. 이어, 상을 분리하고 수성 상을 추가의 다이클로로메테인으로 세척하였다. 모아진 유기 상을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발기에서 농축시켰다. 아세톤/헥세인 구배를 이용하여 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 1.16g을 수득하였다. 융점 106 내지 107℃.
실시예 2
3-브로모-7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
단계 1에서 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린을 2,4-다이클로로아닐린으로 대체하고 단계 4를 아래와 같이 수행한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 실시예 2를 제조하였다.
1-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸설판일-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터
질소 대기하에서 에테르중 에틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 39.6ml에 무수 테트라하이드로퓨란 100mL를 첨가하였다. 이어, 다이아이소프로필아민 16.7mL를 적가하였다. 이어, 반응 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 무수 테트라하이드로퓨란 50mL중 1-(2,4-다이클로로페닐)피페리딘-2-티온 6.19g의 용액으로 혼합물을 처리하고, 30분동안 80℃로 가열한 후 다시 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 다이메틸카보네이트 10.0mL를 적가 처리하고 26시간동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 1.2M HCl 150mL와 함께 얼음 100g을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메테인 100mL 분량으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수 100mL로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고 고진공하에 50℃에서 유지시켜, 고비점 휘발성 물질을 제거하였다. 용매로서 7% 아세톤/헥세인을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸설판일-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터 5.25g을 황색 고체로서 수득하였다. 융점 83 내지 86℃.
실시예 3 및 4
단계 1에서 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린을 2,4,6-트라이메틸아닐린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 실시예 3을 제조하였다.
단계 1에서 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린을 2,4,6-트라이메틸아닐린으로 대체하고 5-클로로발레릴 클로라이드를 6-클로로카프로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 실시예 4를 제조하였다.
실시예 5a
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]-피리딘-3-일]헵탄-4-올
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(122mg) 및 1,10-페난트롤린의 결정을 무수 테트라하이드로퓨란 3mL에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어, 유기 리튬/페난트롤린 착체의 어두운 색상이 지속될 때까지 n-부틸리튬(사이클로헥세인중 2.0M)을 첨가하였다. 부틸리튬 용액 0.17mL를 추가로 첨가하였다. 10분 후, 주사기를 통해 테트라하이드로퓨란 1mL중 4-헵탄온(42.6mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음 0℃로 가온시켰다. 염화암모늄 수용액으로 급랭시킨 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 반응 혼합물을 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 9:1 헥세인/아세톤으로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올 76.0mg을 제공하고, 이를 헥세인으로부터 재결정화시켰다. 융점 129 내지 130℃.
실시예 5b 내지 5m
실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재된 절차에 따라 실시예 5b를 제조하였다.
4-헵탄온을 1-티엔일부탄온으로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5c를 제조하였다.
실시예 1의 화합물을 실시예 4의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5d를 제조하였다.
실시예 1의 화합물을 실시예 2의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5e를 제조하였다.
4-헵탄온을 1,3-비스메톡시프로판-2-온으로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5f를 제조하였다.
4-헵탄온을 1,4-비스메톡시부탄-2-온으로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5g를 제조하였다.
4-헵탄온을 1-티아졸-2-일프로판온으로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5h를 제조하였다.
4-헵탄온을 2-퓨란카복스알데하이드로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5i를 제조하였다.
4-헵탄온을 프로판알로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5j를 제조하였다.
4-헵탄온을 1-(1-에틸이미다졸-2-일)부탄온으로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5k를 제조하였다.
4-헵탄온을 테트라하이드로피란-4-온으로 대체하고 실시예 1의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 5l을 제조하였다.
4-헵탄온을 물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5a에 기재된 절차에 따라 실시예 5m을 제조하였다.
실시예 6a
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-b]-피리딘-3-일]헵탄-4-올(594mg) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(74mg)을 톨루엔 13mL 중에서 혼합하고, 교반된 혼합물을 11시간동안 110℃로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 추가의 에틸 아세테이트로 수성 상을 세척하였다. 모아진 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 아세톤/헥세인 구배를 이용하여 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-b]-피리딘 461mg을 제공하고, 이를 헥세인으로부터 재결정화시켰다. 융점 86.7 내지 88.2℃.
실시예 6b 내지 6f
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올을 실시예 5b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6a에 기재된 절차에 따라 실시예 6b를 제조하였다.
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올을 실시예 5c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6a에 기재된 절차에 따라 실시예 6c를 제조하였다.
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올을 실시예 5d의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6a에 기재된 절차에 따라 실시예 6d를 제조하였다.
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올을 실시예 5e의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6a에 기재된 절차에 따라 실시예 6e를 제조하였다.
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올을 실시예 5h의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6a에 기재된 절차에 따라 실시예 6f를 제조하였다.
실시예 7a
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(41.5mg)을 아세트산(1mL)에 용해시키고, 탄소상 10% 팔라듐 12mg을 첨가하였다. 혼합물을 1기압의 수소 하에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 규조토를 통해 여과한 다음, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 아세톤/헥세인 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 10.2mg을 결정질 필름으로서 수득하였다. ms: m/z 374 (MH+).
실시예 7b 내지 7d
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 실시예 6b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 7b를 제조하였다.
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 실시예 6c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 7c를 제조하였다.
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 실시예 6d의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 7d를 제조하였다.
실시예 8a
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-카복실산
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.46g) 및 1,10-페난트롤린의 결정 몇 개를 무수 테트라하이드로퓨란 25mL 중에 용해시키고, 아르곤 대기하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 이어, 페난트롤린/유기 리튬 착체의 어두운 색상이 유지될 때까지 사이클로헥세인중 n-부틸리튬의 2.0M 용액을 적가하였다. n-부틸리튬 용액 2.05mL를 추가로 첨가하였다. 10분 후, 드라이아이스로부터 발생된 이산화탄소를 5분간 반응 혼합물을 통해 폭기시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 5분간 가온시킨 다음, 물을 첨가함으로써 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하고 묽은 염산으로 산성화시킨 다음 상을 분리시켰다. 에틸 아세테이트를 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 아세톤/헥세인 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 1.11g을 수득하였다. 융점 247.8 내지 248.3℃.
실시예 8b
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 실시예 3의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 8a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 8b를 제조하였다.
실시예 8c
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 3급-부틸 에스터
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 159mg 샘플을 3급-부탄올 2.5mL와 혼합하고, 트라이에틸아민 140μL를 첨가하였다. 이어, 다이페닐포스포릴 아자이드 129μL를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 중황산나트륨 수용액, 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 특정 물질을 수득한 다음, 아세톤/헥세인 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 이를 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이를 소량의 비등하는 헥세인 중에 슬러리화시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과에 의해 고체를 수거하여, [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 3급-부틸 에스터 71mg을 수득하였다. 융점 171.4 내지 175.7℃.
실시예 8d
3급-부탄올을 에탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 8c에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 8d를 제조하였다.
실시예 9a
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]다이프로필아민
단계 1: 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일아민
다이클로로메테인 9mL중 [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 8c) 287mg의 0℃ 용액에 트라이플루오로아세트산 3mL를 첨가하였다. 15분 후, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 교반한 다음, 3시간동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 추가의 다이클로로메테인으로 수성 상을 세척한 후, 모아진 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 메탄올/다이클로로메테인 구배를 이용하여 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민 182mg을 수득하였다. 융점 234 내지 236℃.
단계 2: [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]다이프로필아민
다이클로로에테인 3mL중 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민 55mg의 용액에 프로피온알데하이드 29μL를 첨가한지 수 분 후에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 124mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일동안 실온에서 교반하고, 그 동안에 프로피온알데하이드 30μL 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 62mg을 추가로 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어, 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 아세톤/헥세인 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 고체를 수득하고, 이를 헥세인으로부터 재결정화시켜, [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]다이프로필아민 17mg을 수득하였다. 융점 90 내지 91℃.
실시예 9b
단계 2를 아래와 같이 수행한 것을 제외하고는 실시예 9a에 기재되어 있는 절차에 따라 실시예 9b를 제조하였다.
단계 2: [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일](1-프로필부틸)아민
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(45.7mg) 및 4-헵탄온(24μL)을 다이클로로에테인 3mL 중에 용해시키고 교반시켰다. 15분 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 44.5mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루동안 60℃에서, 또한 3일동안 밤새도록 실온에서 교반하였다. 이 기간동안, 4-헵탄온 109μL 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 104mg을 추가로 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 아세톤/헥세인 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 조질 생성물을 크로마토그래피시킴으로써, [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일](1-프로필부틸)아민 11mg을 결정질 필름으로서 수득하였다. ms m/z 389 (MH+).
실시예 9c
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]퓨란-2-일메틸프로필아민
단계 1: N -[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]프로피온아마이드
0℃의 다이클로로메테인(40mL)중 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(0.51g) 및 트라이에틸아민(0.27mL)의 교반된 용액에 다이클로로메테인(10mL)중 프로피온일 클로라이드(0.17mL)를 25분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간동안 교반한 다음 실온에서 14시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 5% 시트르산 수용액(40mL)과 함께 10분간 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인(50mL)으로 추가로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 건조제로부터 따라내고 감압하에 농축시켰다. 다이클로로메테인/메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 생성된 잔류물을 정제시켜, N-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로피온아마이드(0.49g)를 회백색 고체로서 수득하였다. ms m/z 347 (MH+).
단계 2: [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]프로필아민
질소 하에서, 테트라하이드로퓨란(9mL)중 N-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로피온아마이드(0.48g)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 보레인-THF 착체(1.0M 테트라하이드로퓨란 용액 4.1mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 실온에서 48시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 1:2 아세트산/에틸 아세테이트(11mL)로 처리하고 잠시 혼합한 다음, 실온에서 24시간동안 정치시켰다. 생성된 혼합물을 3% 수산화나트륨 수용액(75mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×75mL). 모아진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 탈수제로부터 따라내고 감압하에 농축시켜, 추가로 정제하지 않고, [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로필아민(0.45g)을 담황색 고체로서 제공하였다. ms m/z 333 (MH+).
단계 3: [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]퓨란-2-일메틸프로필아민
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로필아민(17mg)을 1,2-다이클로로에테인(0.38mL)중 2-퓨란카복스알데하이드(9mg)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 아세트산(15mg)을 첨가한 다음 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(30mg)를 첨가하였다. 실온에서, 회전 쉐이커를 사용하여 생성된 혼합물을 72시간동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(2mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×2mL). 모아진 유기 추출물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 주황색 잔류물을 역상(C18) 실리카겔(구배, 아세토나이트릴-0.1% 트라이플루오로아세트산=10:90 내지 90:10) 상에서 예비 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 시킴으로써, [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]퓨란-2-일메틸프로필아민, 트라이플루오로아세트산염(5mg)을 황색 고체로서 제공하였다. ms m/z 413 (MH+).
실시예 9d 내지 9ai
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 피리딘-2-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9d를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 피리딘-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9e를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 이미다졸-2-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9f를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 피리딘-3-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9g를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 이미다졸-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9h를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 3,4,5-트라이메톡시벤즈알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9i를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 2,3,4-트라이메톡시벤즈알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9j를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 1-메틸이미다졸-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9k를 제조하였다.
단계 3에서 2-퓨란카복스알데하이드를 3-메틸이미다졸-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9c에 기재된 절차에 따라 실시예 9l을 제조하였다.
적절한 2급 아민 및 알데하이드를 사용하여 실시예 9c의 단계 3에 기재되어 있는 바와 같이 환원성 아민화를 수행함으로써, 표 5의 실시예 9m 내지 9ae 및 9ai를 제조하였다. 실시예 9c의 단계 2에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 10c 및 10d의 아마이드(표 6)를 환원시킴으로써 2급 아민을 제조하였다.
실시예 9af
(1-메톡시메틸프로필)-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]-아민
CH2Cl2(2mL)에 아닐린(101mg, 0.373밀리몰)을 용해시켰다. Et3N(0.25mL, 1.79밀리몰) 및 케톤(65mg, 0.636밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 톨루엔중 TiCl4 의 용액(1M; 0.35mL, 0.35밀리몰)을 주사기를 통해 적가하였다. 이어, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 메탄올(1mL)중 NaCNBH3(120mg, 1.9밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 0.5시간동안 계속 교반하고, 2N NaOH(2mL)를 첨가함으로써 반응을 급랭시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 SiO2(구배 용리: 20분간에 걸쳐, 0.1% NH4OH를 함유하는 CH2Cl2중 2% MeOH 내지 0.15% NH4 OH를 함유하는 CH2Cl2중 3% MeOH) 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 정제함으로써, 생성물 102mg(0.286밀리몰; 77%)을 수득하였다.
3-펜탄온, 1,3-다이메톡시프로판-2-온 및 1,4-다이메톡시펜탄-2-온을 사용하여 유사한 방식으로 실시예 9ag, 9ah, 9aj 및 9ak를 제조하였다.
화학식 9af의 프로필 7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(이를 쇼텐(Schotten)-바우만(Baumann) 조건하에 페닐설폰일 클로라이드와 반응시킴)을 제조하기 위해 상기 기재된 적절한 방법을 이용하여, 실시예 9al을 제조하였다.
실시예 10a
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸프로필아마이드
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(107.0mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(50.3mg), 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(72.5mg), 트라이에틸아민(93μL) 및 N-프로필사이클로프로페인메틸아민(49μL)을 다이클로로메테인 4mL 중에서 혼합하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M 염산 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 아세톤/헥세인 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 조질 생성물을 크로마토그래피시킴으로써 고체를 제공하였다. 헥세인으로부터 재결정화시켜 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸프로필아마이드 75.6mg을 수득하였다. 융점 120.6 내지 122.0℃.
실시예 10b
(3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일]메탄온
다이클로로메테인 5mL중 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 125mg의 현탁액을 트라이에틸아민 116μL, 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물 56mg, 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 88mg 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 52μL로 처리한 다음, 실온에서 질소 대기하에 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50mL로 희석하고 0.5M HCl 30mL로 세척한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액 30mL로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 건조할 때까지 증발시켜, (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 149mg을 수득하였다. 융점 80.3 내지 87.7℃.
프로피온일 클로라이드로 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(실시예 9a; 단계 1)을 아실화시킴으로써 실시예 10c를 제조하였다.
메톡시아세틸 클로라이드로 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(실시예 8c 및 9a, 단계 1에 기재되어 있는 절차를 이용하여 실시예 8b로부터 제조함)을 아실화시킴으로써 실시예 10d를 제조하였다.
실시예 11
2-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 다이하이드로클로라이드
무수 테트라하이드로퓨란 6mL중 (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 140mg의 용액을 테트라하이드로퓨란중 1M 보레인-테트라하이드로퓨란 착체 4mL로 처리하고, 질소 대기하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 진한 HCl 5mL로 서서히 처리하고 45℃에서 5시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가함으로써 알칼리성으로 만들었다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 30mL 분량으로 2회 세척하였다. 모아진 유기 추출물을 염수 30mL로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 건조할 때까지 증발시켰다. 10% 아세톤/헥세인 용매로 용리시키는 플래시 실리카겔 칼럼 상에서 잔류물을 정제하여 유리 염기 47mg을 수득하였다. 에테르중 1M HCl을 사용하여 다이하이드로클로라이드 염을 제조함으로써, 2-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 다이하이드로클로라이드 49mg을 수득하였다. 융점 236.4 내지 241℃.
실시예 12a
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
무수 테트라하이드로퓨란 15mL중 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온(실시예 1, 단계 5) 200mg 및 트라이페닐포스핀 337mg의 혼합물을 4-헵탄올 124mg 및 다이에틸아조다이카복실레이트 224mg으로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기하에 정치시키고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 용매로서 15% 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸-페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 84mg을 무색 오일로서 수득하였다. ms m/z 390 (MH+).
실시예 12b
7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘 하이드로클로라이드
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온을 7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온으로 대체함을 제외하고는 실시예 12a에 기재된 절차에 따라 실시예 12b를 제조하였다.
실시예 12c
7-(2-메틸-4-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘 하이드로클로라이드
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온을 7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온으로 대체함을 제외하고는 실시예 12a에 기재된 절차에 따라 실시예 12c를 제조하였다.
실시예 12d
다이메틸-{4-메틸-5-[2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-피라졸로[3,4- b ]피리딘-7-일]-피리딘-2-일}-아민
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온을 7-(6-다이메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온으로 대체함을 제외하고는 실시예 12a에 기재된 절차에 따라 실시예 12d를 제조하였다.
실시예 13a
2-메틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
다이옥세인 2mL중 3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 200mg, 2-트라이플루오로메틸페닐보론산 124mg 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0) 14mg의 혼합물을 물 2mL중 탄산나트륨 210mg의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 정치시키고 20시간동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 20mL로 희석시킨 다음, 1M HCl 20mL 및 염수 20mL로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 건조할 때까지 증발시켰다. 용매로서 7% 아세톤/헥세인을 사용하는 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 2-메틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 87mg(융점 59 내지 63℃)을 수득하였다.
실시예 13b
3-(2,6-다이메톡시페닐)-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
2-트라이플루오로메틸페닐보론산을 2,6-비스메톡시-페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 13a에 기재된 절차에 따라 실시예 13b를 제조하였다.
실시예 14
고안된 화합물
본원에 예시된 화합물에 덧붙여, 표 9에 도시된 화합물도 본 발명의 영역 내에 속하는 것으로 생각된다. 또한, 표 9에 도시된 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 특정 화합물 부류를 예시한다.
실시예 15
경구 투여용 조성물
구성성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배한다. 캡슐 하나는 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물
구성성분을 혼합하고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고, 적절한 타정기를 이용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 만든다.
경구 투여용 조성물
구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형(IV)
주사하기 위한 물중 일부에 활성 성분을 용해시킨다. 이어, 교반하면서 충분량의 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 주사하기 위한 물중 나머지량으로 용액의 중량을 보충하고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 다음, 멸균 조건하에서 포장한다.
좌약 제형
구성성분을 증기욕 상에서 함께 용융시켜 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.
국부 제형
물을 제외한 모든 구성성분을 혼합하고 교반하면서 약 60℃로 가열한다. 약 60℃의 충분량의 물을 격렬하게 혼합하면서 첨가하여 구성성분을 유화시키고, 이어 약 100g이 되도록 하는 충분량의 물을 첨가한다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 몇 가지 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조한다. 제형은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 임의적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 한 번 작동할 때 전형적으로 약 50 내지 100㎕의 제형을 전달하는 계량된 비강 스프레이 펌프를 통해 비강 스프레이 제형을 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이하는 것이다.
실시예 16
세포내 cAMP 자극 분석
15% FBS를 갖는 RPMI 1640 배지에서 인간의 Y-79 망막모세포종 세포를 생육시킨다. 엔이엔 아데닐릴 사이클라제 플래시플레이트 키트(NEN Adenylyl Cyclase FlashPlate kit)(SMP004)를 사용함으로써 세포내 cAMP 자극을 수행한다. 세포를 배지로부터 분리시키고 PBS로 2회 세척한(150×g, 8분) 다음 키트에 제공된 자극 완충액에 2E+6세포/ml까지 재현탁시킨다. 96개 웰이 있는 플래시플레이트에서, Y-79 세포(50,000)를 실온에서 다양한 농도의 길항제와 함께 20분간 배양시킨 다음, hCRF(30nM)를 첨가하여 cAMP를 자극시킨다. 자극 혼합물의 총 부피는 100㎕이다. 키트에 제공되어 있는 검출 완충액 및 cAMP[125I] 추적자를 첨가함으로써 20분 후에 자극을 종결시킨다. 실온에서 2시간 후에, 혼합물을 흡입해내고 패커드 탑카운트(Packard TopCount)로 결합 방사능을 측정한다. 상호작용 곡선-핏팅 절차에 따른 비선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 결정한다.
실시예 17
CRF 수용체 결합 분석
10% 열-불활성화된 FBS, 1mM 피루브산나트륨 및 0.1mM 비-필수 아미노산을 함유하는 MEM 배지에서 인간의 IMR-32 신경모세포종 세포를 배지가 80% 덮일 때(80% confluence)까지 생육시킨다. 디테리히(Dieterich) 및 데조우자(DeSouza)의 방법(1996)에 따라 IMR-32의 막을 제조한다. 폴리트론(Polytron)을 사용하여 IMR-32 세포(~5E+9 세포)를 세척 완충액(5mM 트리스 HCl, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 실온에서 pH 7.4) 10부피에 재현탁시킨다. 4℃에서 균질화된 현탁액을 45,000×g에서 20분간 원심분리시킨다. 펠렛을 세척 완충액으로 2회 세척한다(4℃에서 45,000×g에서 20분간). 최종 펠렛을 재현탁 완충액(50mM 트리스 HCl, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 실온에서 pH 7.4) 50ml에 현탁시킨다. 피어스(Pierce) 시약 및 표준물로서 BSA를 사용하여 단백질 농도를 결정한다. 1 내지 1.5ml의 분취량을 결합 분석할 때까지 -80℃에서 저장한다.
분석 완충액(50mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 0.2% BSA, 0.1mM 바시트라신 및 100kIU/ml 아프로티닌, 실온에서 pH 7.2), 0.05nM [125I]Try0-양의 CRF(듀퐁 뉴 잉글랜드 뉴클리어(DuPont New England Nuclear)), 막 50㎍ 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 250㎕의 최종 부피에서 경쟁적인 결합 분석을 수행한다. 1uM hCRF로 비-특이적인 결합을 결정한다. 25℃에서 2시간동안 배양한 후, 팩커드 하비스터(Packard Harvester; Filtermate 196)를 사용하여 96-웰 GF/C 필터 플레이트를 통해 여과함으로써, 결합 반응을 종결시킨다. 96-웰 필터 플레이트를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 처리하고 세척 완충액(50mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 0.2% BSA, 4℃에서 pH 7.2)으로 미리 세척한다. 샘플을 함유하는 필터 플레이트를 세척 완충액으로 즉시 4회 세척한다(매회 0.8ml/웰). 패커드 탑카운트를 사용하여 방사능을 정량화시킨다. 비선형 반복 곡선 핏팅을 이용하여 데이터를 분석함으로써, IC50 및 힐(Hill) 기울기 값을 수득한다. pIC50 값(IC50의 -log)으로부터 PK1 값을 유도한다.
본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성이었다. 본원에 기재된 화합물이 나타내는 활성의 몇몇 예시적인 예가 하기 표 10에 기재되어 있다.
본 발명의 특정 실시태양을 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가물로 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 공정 또는 공정 단계 또는 단계들을 본 발명에서 목적으로 하는 원리 및 영역에 적합해지도록 다수 변경시킬 수도 있다. 이러한 변경은 모두 본원에 첨부된 청구범위의 영역에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb, 수소, 할로겐, 사이클로알켄일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra' 및 Rb'은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, (C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, (C1-6)-알킬카본일, (C1-6)-알킬설폰일, 아릴 또는 아릴알킬이며, 이 때 상기 아릴 또는 아릴알킬은 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3 및 R4는 각각 수소 및 (C1-6)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 (C3-6)-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Ar은 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra" 및 Rb"은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6 )-알킬, 다이-(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 아미노(C1-6 )-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C 1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노, 아실아미노, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6 )-알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아미노기는 각각 치환되지 않거나 또는 (C1-6)-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
    Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리는 하이드록시, 옥소, (C1-6)-알킬, 하이드록시-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6 )-알콕시(C1-6)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, (C1-6)-알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 각 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 각 아미노기는 치환되지 않거나 (C1-6)-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
    Rc는 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
    Rd 및 Re는 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 헤테로(C1-6)-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C 1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C 1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Rc 및 Rd는 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C1-6)-헤테로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6 )-알킬(C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-6)-알킬(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬(C1-6)-알킬리덴일, 헤테로아릴(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴(C1-6 )-알킬(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하며, 이 때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Rd 및 Re는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Ra"' 및 Rb"'은 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, 아실, (C3-6 )-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C 5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노, 아실아미노, (C1-6 )-알킬설폰일, (C1-6)-알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아미노기는 각각 치환되지 않거나 알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
    Ra"' 및 Rb"'은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리는 하이드록시, 옥소, (C1-6)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C 1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일(C1-6 )-알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, (C1-6)-알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 각 페닐기는 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아미노기는 각각 치환되지 않거나 (C1-6)-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
    a는 단일결합 또는 이중결합이나, 단
    (i) n이 0일 때, R1은 수소가 아니고;
    (ii) n이 0이고 a가 이중결합일 때, R4는 존재하지 않으며;
    (iii) n이 1 또는 2일 때, a는 단일결합이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe 또는 -C(O)NRaRb이고;
    R2가 수소, (C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, (C1-6)-알킬카본일, (C1-6)-알킬설폰일, 페닐 또는 페닐(C1-3)-알킬이고, 이 때 상기 페닐이 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R3 및 R4가 각각 수소 및 (C1-6)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3와 R4가 (C3-6)-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Ar이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로(C1-6 )알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 피리딘일이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-3 )-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-3)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이-(C 3-6)-사이클로알킬-(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐-(C1-3)-알킬, 다이페닐-(C1-3)-알킬, (C3-6 )-사이클로알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬 또는 페닐기가 모두 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C 1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 또는
    Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로부터 선택되는 고리를 형성하며, 이 때 상기 고리가 모두 하나 이상의 알킬 또는 페닐기로 임의적으로 치환되며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있고;
    Rc가 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRaRb이고;
    Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-3 )-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-3)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이-(C 3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 다이페닐-(C1-3)-알킬, (C3-6 )-사이클로알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬 또는 페닐기가 모두 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C 1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 또는
    Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬리덴일 또는 페닐(C1-6)-알킬리덴일을 형성하며, 이 때 상기 사이클로알킬 또는 페닐 잔기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있거나, 또는
    Rd 및 Re가 이들이 결합된 탄소와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
    n이 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
    a가 n이 0일 때 단일결합 또는 이중결합이나, n이 0이고 a가 이중결합일 때, R4가 존재하지 않고; a가 n이 1 또는 2일 때 단일결합인,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb이거나, 또는 수소, 할로겐, 사이클로알켄일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로-(C1-6)-알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며;
    Ra' 및 Rb'이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2가 수소, (C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬-(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬카본일, (C1-6)-알킬설폰일, 아릴 또는 아릴-(C1-6)-알킬이며, 이 때 상기 아릴 또는 아릴알킬이 (C1-6)-알킬, 할로-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R3 및 R4가 각각 수소 및 (C1-6)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3와 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 (C3-6)-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Ar이 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노(C1-6)-알킬아미노설폰일, 다이(C1-6)-알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로(C 1-6)-알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시알킬, (C1-6)-알킬티오알킬, 카복시(C1-6)-알킬, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6 )-사이클로알킬알킬, 다이-(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 아미노(C 1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6 )-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노, 아실아미노, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 아미노기가 각각 (C1-6)-알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
    Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리가 하이드록시, 옥소, (C1-6)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6 )-알콕시(C1-6)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, (C1-6)-알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 상기 각 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 각 아미노기가 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
    Rc가 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
    Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C 3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C 1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 또는
    Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C1-6)-헤테로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6 )-알킬(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-3)-알킬리덴일, (C3-6)-헤테로사이클릴(C1-6)-알킬(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬리덴일, 아릴(C1-3)-알킬-(C1-3)-알킬리덴일, 헤테로아릴(C1-3)-알킬리덴일 및 헤테로아릴(C1-6)-알킬(C1-3)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하며, 이 때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 또는
    Rd 및 Re가 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Ra"' 및 Rb"'이 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, 아실, (C3-6 )-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬-(C1-3)-알킬, (C1-6)-헤테로알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 아릴, 아릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-3)-알킬, 및 (C3-6 )-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노, 아실아미노, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬설폰일옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 상기 아미노기가 각각 (C1-6)-알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는
    Ra"' 및 Rb"'이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리가 하이드록시, 옥소, (C1-6)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C 1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카본일, 아미노카본일(C1-6 )-알킬, 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, (C1-6)-알킬설폰일아미노, 아미노설폰일아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되며, 상기 각 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 상기 각 아미노기가 (C1-6)-알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 피페라진일기에 함유되며;
    n이 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
    a가 단일결합 또는 이중결합이나, 단
    (i) n이 0일 때, R1이 수소가 아니고;
    (ii) n이 0이고 a가 이중결합일 때, R4가 존재하지 않으며;
    (iii) n이 1 또는 2일 때, a가 단일결합인,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb, 수소, 할로겐, 사이클로알켄일, 페닐이고, 이 때 상기 페닐이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬 및 사이아노로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2가 수소, (C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, (C1-6)-알킬카본일, (C1-6)-알킬설폰일, 페닐 또는 페닐(C1-3)-알킬이고, 이 때 상기 페닐 또는 페닐(C1-3)-알킬이 (C1-6)-알킬, 할로알킬, (C1-6)-알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3 및 R4가 각각 수소 및 (C1-6)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3와 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 (C3-6)-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Ar이 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 피리딘일이고;
    Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6 )-알킬, 다이-(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6 )-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Rc가 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
    Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3 )-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6 )-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일 및 (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하거나, 또는
    Rd 및 Re가 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Ra"' 및 Rb"'이 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C 1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6 )-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6 )-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Ra"' 및 Rb"'이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    n이 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
    a가 단일결합인,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Ar, n 및 a는 제 1 항 또는 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra 또는 -C(O)NRaRb, 수소, 할로겐, 페닐이고, 이 때 상기 페닐이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C 1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이-(C3-6 )-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6 )-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Rc가 수소, 하이드록시, (C1-6)-알콕시 또는 -NRa"'Rb"' 이고;
    Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C 1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C 1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일, (C3-6)-사이클로알킬리덴일 및 (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬리덴일로부터 선택되는 2가 기를 형성하거나, 또는
    Rd 및 Re가 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Ra"' 및 Rb"'이 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C 1-6)-알콕시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, 카복시(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6 )-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 아미노(C1-6)-알킬, 아미노카본일(C1-6)-알킬, 사이아노(C1-6)-알킬, (C5-8)-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-6 )-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Ra"' 및 Rb"'이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 때 상기 각각의 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 -CRcRdRe이고,
    Rc가 수소 또는 하이드록시이고,
    Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Rc 및 Rd가 함께 (C1-6)-알킬리덴일을 형성하거나, 또는
    Rd 및 Re가 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 -CRcRdRe이고,
    Rc가 하이드록시이고,
    Rd 및 Re가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 다이(C3-6)-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-3)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    R1이 -NRaRb이고,
    Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C 1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이(C3-6 )-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6 )-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 각 고리가 (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐기가 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 -NRaRb이고,
    Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, (C1-6)-알콕시(C1-6 )-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6 )-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6 )-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6)-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소와 함께, (C1-6)-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘 고리를 형성하는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    R1이 -ORa이고,
    Ra가 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬 및 (C1-6)-알콕시(C1-6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    R1이 할로겐인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서,
    R1이 -C(O)NRaRb이고,
    Ra 및 Rb가 각각 수소, (C1-9)-알킬, 하이드록시알킬, (C1-6)-알콕시(C 1-6)-알킬, (C1-6)-알킬티오(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시카본일, (C1-6)-알콕시(C 1-3)-알킬카본일, 아실, (C3-6)-사이클로알킬, (C3-6)-사이클로알킬(C1-6)-알킬, 다이-(C3-6 )-사이클로알킬(C1-3)-알킬, 페닐, 페닐(C1-6)-알킬, 다이페닐(C1-6)-알킬, 페닐설폰일, 모폴린일, 모폴린일(C1-6)-알킬, 퓨란일, 퓨란일(C1-6)-알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-6)-알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-6)-알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-6)-알킬, 티엔일, 티엔일(C1-6 )-알킬, 피리딘일, 피리딘일(C1-6)-알킬, 피리미딘-2,4-다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일(C1-6)-알킬, 및 (C3-6)-사이클로알킬기와 페닐기 둘 다로 치환된 (C1-3)-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴기가 각각 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 아미노, (C1-6)-알킬아미노, 다이(C1-6)-알킬아미노, 하이드록시-(C1-6)-알킬, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  14. 제 6 항에 있어서,
    R1이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, 할로겐, 할로알킬 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R2가 (C1-6)-알킬인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9 )-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Ar이 2,4-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 페닐이고, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬-설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb" 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C 1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘일이고, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C 1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    Ar이 2,4-이치환, 2,6-이치환 또는 2,4,6-삼치환된 피리딘일이고, 이 때 치환기가 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 아미노설폰일, 모노알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, Ra" 및 Rb"이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  22. 제 5 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물:
    4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올,
    4-[2-메틸-8-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,8-트라이아자아즐렌-3-일]헵탄-4-올,
    7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    2-메틸-3-(1-프로필부틸)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    2-메틸-3-(1-티오펜-2-일부틸)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]다이프로필아민,
    [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일](1-프로필부틸)아민,
    [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일]-퓨란-2-일메틸-프로필-아민,
    [7-(2-클로로-4,6-다이메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일]-프로필-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-아민,
    사이클로프로필메틸-(2-메톡시에틸)-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민,
    에틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-일]-프로필아민,
    [2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-다이프로필아민,
    (1-에틸프로필)-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민,
    7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸프로필아마이드,
    (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    다이메틸-{4-메틸-5-[2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일}-아민, 및
    2-메틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
  23. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료 효과량의 하나 이상의 제 1 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    CRF 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 환자에게 투여하기 적합한 약학 조성물.
  25. (a) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 처리하여 하기 화학식 VII의 제 1 중간체를 형성시키는 단계; (b) 상기 제 1 중간체를 하기 화학식 VIII의 화합물로 처리하여 하기 화학식 IX의 제 2 중간체를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 제 2 중간체를 하기 화학식 X의 화합물로 처리하여, R1이 -ORa인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 또는
    (d) 상기 제 2 중간체를 브롬화제로 처리하여 하기 화학식 XI의 제 3 중간체를 형성시키는 단계; (e) 상기 제 3 중간체를 하기 화학식 XII의 음이온으로 전환시키는 단계; 및 (f) 하기 화학식 XII의 음이온을 하기 화학식 XIII의 화합물로 처리하여, R1이 -CRcRdRe이고 Rc가 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 또는
    (g) 하기 화학식 XII의 음이온을 C(O)2로 처리하여, R1이 -CO2Ra인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 또는
    (h) 하기 화학식 XI의 제 3 중간체를 하기 화학식 XIV의 화합물로 처리하여, R1이 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ra' 및 Rb'이 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 V
    (상기 식에서, R3, R4 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
    화학식 VI
    (상기 식에서, R은 알킬이다.)
    화학식 VII
    화학식 VIII
    R2-NHNH2
    (상기 식에서, R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
    화학식 IX
    화학식 X
    Ra-OH
    (상기 식에서, Ra는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
    화학식 XI
    화학식 XII
    화학식 XIII
    (상기 식에서, Rd 및 Re는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
    화학식 XIV
    (상기 식에서, Ar'은 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, (C1-6)-알킬티오, (C 1-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb' 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며, Ra' 및 Rb'은 각각 수소, (C1-9)-알킬 및 (C1-9)-알킬카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.)
  26. 제 1 항에 있어서,
    제 25 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  28. CRF 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 환자를 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    질환 상태가 공포증, 스트레스-관련 질병, 기분 장애, 섭식 장애, 범불안 장애, 스트레스-유도된 위장관 기능부전, 신경-변성 질환 및 신경 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  30. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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