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JP4790703B2 - 環式化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、CRF（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アンタゴニスト活性を有する新規な環式化合物およびこれをを含有する医薬組成物に関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(以下、「CRF」と略記する)は、41個のアミノ酸からなる神経ペプチドであり、下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の放出を刺激する主要な視床下部因子として作用する。最初、その構造はヒツジ視床下部から決定され、その後、その存在はラットおよびヒトにおいても確認され、その構造が決定された[Science, 213、1394 (1981); Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80、4851 (1983); EMBO J. 5, 775 (1983)]。アミノ酸配列は、ヒトとラットでは同じであるが、ヒツジとは7個のアミノ酸が異なる。CRFは、プレプロCRFのカルボキシ末端として合成され、切断されて分泌される。CRFペプチドおよびそのmRNAは、視床下部および下垂体に最も多く存在し、脳内、例えば、大脳皮質、小脳、海馬および扁桃体などに広く分布する。また、末梢組織では、その存在が、胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓、皮膚および消化管において確認されている[J. Clin. Endocrinol. Metab., 65、176 (1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988); Regul. Pept.，18，173 (1987), Peptides, 5 (別冊1), 71 (1984)]。CRFは、２つのレセプター亜型、CRF1およびCRF2（これらは、７回膜貫通Ｇプロテイン共役レセプターである）を介して作用する。CRF1は、主に、大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体および扁桃核に存在することが報告されている。他方、CRF2レセプターは、３つのアイソフォーム、CRF2α、CRF2βおよびCRF2γを有する。CRF2αレセプターは、主に、視床下部、中隔野および脈絡叢内に分布し、CRF2βレセプターは、主に、末梢組織、例えば骨格筋などに存在し、脳の血管内に分布することが明らかになった[J. Neurosci. 15, 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72(1996); Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129 (1997); Pharmacological reviews, 55, 21 (2003)]。各レセプターは、生体内での分布が異なるため、その役割もまた異なることが示唆される[Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71 (2002)]。
CRFの生理学的作用としては、内分泌系に対する作用が知られており、この場合、CRFは、視床下部内のストレスに応答して産生および分泌され、下垂体に作用してACTHの放出を促進させる[Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]。内分泌系に対する作用に加え、CRFは、脳内で神経伝達物質または神経調節因子として作用し、自律神経を電気生理学的に統合し、ストレスに対処する[Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]。CRFをラットなどの実験動物の脳室内に投与すると、不安行動が観察され、CRF過剰発現マウスでは、正常動物と比べてより多くの不安行動が観察される[Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10, 176 (1992); J. Neurosci., 14, 2579 (1994)]。また、ペプチド性CRFレセプターアンタゴニストのα-ヘリカルCRF(9〜41)は、動物モデルにおいて抗不安作用を奏する[Brain Res., 509, 80(1990); J. Neurosci., 14, 2579 (1994)]。ラットの血圧、心拍数および体温は、ストレスまたはCRF 投与により上昇するが、ペプチド性CRFアンタゴニストのα-ヘリカルCRF(9〜41)は、ストレスによる血圧、心拍数および体温の上昇を抑制する[J. Physiol., 460, 221 (1993)]。ペプチド性CRFレセプターアンタゴニストのα-ヘリカルCRF(9〜41)は、アルコールおよびコカインなどの依存性薬物の中止による異常行動を抑制する[Psychopharmacology, 103, 227 (1991); Pharmacol. Rev. 53, 209 (2001)]。さらに、ラットにおいて、CRF投与により学習および記憶が増進されることが報告されている[Nature, 375, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993); Eur. J. Pharmacol. 405, 225 (2000)]。
CRFは、生体におけるストレス応答と関連しているため、ストレスが関連したうつ病または不安に関する臨床報告がある。うつ病患者の脳脊髄液中のCRF濃度は、正常人と比べると高く[Am. J. Psychiatry, 144, 873 (1987)]、うつ病患者の視床下部内のCRFのmRNAレベルは、正常人と比べて上昇している[Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]。うつ病の結果自殺した患者の大脳皮質内のCRF結合部位は、減少していた[Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]。うつ病患者におけるCRF投与による血漿ACTH濃度の増加は少ない[N. Engl. J. Med., 314、1329 (1986)]。パニック障害の患者では、CRF投与による血漿ACTH濃度の増加は少ない[Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)]。ストレスに誘発された不安症、例えば、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、ツレット症候群などを有する患者の脳脊髄液中のCRF濃度は、正常人と比べて高い[Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]。精神分裂症患者の脳脊髄液中のCRF濃度は正常人と比べて高い[Brain Res., 437, 355 (1987); Neurology, 37, 905 (1987)]。したがって、ストレスが関与する精神疾患には、CRFを介した生体応答システムに異常があることが報告されている。
内分泌系に対するCRFの作用は、CRF遺伝子導入動物の特徴および実験動物における作用によって推定できる。CRF過剰発現マウスでは、ACTHおよび副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、クッシング症候群と同様の異常（例えば、筋肉の萎縮、脱毛症、不妊症など）が観察される[Endorcrinology, 130, 3378 (1992)]。CRFは、ラットなどの実験動物において摂食を抑制する[Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337 (1983)]。また、ペプチド性CRFアンタゴニストのα-ヘリカルCRF(9〜41)は、実験モデルにおいて、ストレス負荷による摂食の減少を抑制した[Brain Res. Bull., 17, 285 (1986)]。CRFは、遺伝性肥満動物において体重増加を抑制した[Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]。神経性無気力(nervous orexia inactivity)患者では、CRF投与時の血漿ACTHの増加は少ない[J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]。低CRF値は、肥満症候群と関連することが示唆されている[Endocrinology, 130, 1931 (1992)]。セロトニン再取込み抑制剤の摂食阻害および体重減少作用は、CRFの放出により発揮される可能性が示唆されている[Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]。
CRFは、ストレスまたは炎症が関与する消化管運動と、中枢神経的または末梢神経的に関連している[Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315 (2001)]。CRFは、中枢神経的または末梢神経的に作用し、胃の収縮生を弱め、胃液分泌能を低下させる[Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]。また、ペプチド性CRFアンタゴニストのα-ヘリカルCRF (9〜41)は、腹部手術による胃の機能低下を修復する作用を有する[Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]。CRFは、胃における炭酸水素塩イオンの分泌を抑制し、胃酸分泌を減少させ、低温制限(cold restriction)ストレスによる潰瘍を抑制する[Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]。さらにまた、ペプチド性CRFアンタゴニストのα-ヘリカルCRF(9〜41)は、制限ストレスによる胃酸分泌減少、胃液分泌減少、小腸輸送減少および大腸輸送増強に対して抑制作用を示す[Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]。健常人では、精神的ストレスにより、おならおよび不安ならびに腸の膨張による腹部疼痛が増加するが、CRFは、不快感の閾値を減少させる[Gastroenterology, 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 [1996]。過敏性腸症候群の患者では、健常人と比べ、大腸運動がCRF投与により過剰に増強される[Gut, 42, 845 (1998)]。
実験動物についての研究および臨床試験から、CRFは、炎症により誘導され、炎症性反応に関与することが報告されている。実験動物の炎症部位および慢性関節リウマチ患者の滑液では、CRFの産生が局所的に増加している[Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]。CRFは、マスト細胞の脱顆粒を誘導し、血管透過性を増強する[Endocrinology, 139, 403 (1998); J.Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349 (1999)]。また、CRFは、自己免疫性甲状腺炎患者の甲状腺においても検出することができる[Am. J. Pathol. 145, 1159 (1994)]。CRFを自己免疫脳脊髄膜炎の実験用ラットに投与すると、麻痺などの症状の進行が著しく抑制された[J. Immunil., 158, 5751 (1997)]。ラットでは、Ｔリンパ球増殖およびナチュラルキラー細胞活性などの免疫応答活性が、CRF投与またはストレス負荷によって低下した[Endocrinology, 128, 1329 (1991)]。
前記の報告から、CRFレセプターアンタゴニスト化合物は、CRFが関与する種々の疾患の治療または予防に優れた効果を発揮することが期待できる。
CRFアンタゴニストとしては、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物のCRFまたは関連するペプチドのアミノ酸配列の一部が改変されているか、または欠失したペプチドCRFレセプターアンタゴニストが報告されており、これらは、ACTH放出抑制作用および抗不安作用などの薬理作用を示すことが報告されている[Science, 224, 889 (1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994); Brain Res. Rev., 15, 71 (1990)]。しかしながら、生体内における経口投与の化学的安定性および吸収性、バイオアベイラビリティならびに大脳内移動性などの薬物動態的観点から、ペプチド誘導体は薬物としての有用性の価値が低い。
環式化合物として、WO02/62795には、ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体[4-(6-クロロ-2,2,4-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)-6-プロピル-2,4-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルなど: グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3β(GSK-3β)阻害剤]が開示されており、WO02/22074およびWO01/12607には、3-アリール-4-キノロン誘導体[7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニルキノリン-4(1H)-オン、8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニルキノリン-4(1H)-オンなど: 血管形成術後管内再狭窄、悪性腫瘍におけるクローン化可能細胞の増殖の抑制]が開示されており、WO99/62520には、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン誘導体[4-(8-ベンジル-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)-2,4-ジオキソブタン酸など: HIV感染の治療]が開示されており、Bulletin des SCB (1997), 106(7-8), 467-474には、キナゾリン誘導体[1,7-ジメチル-4-オキソ-3,5-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸エチル:合成]が開示されており、Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (1995), 5(3), 187-191には、4-キノロン-3-カルボン酸誘導体[l-シクロブチル-6,8-ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソ-5-フェノキシ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸: 抗菌剤]が開示されており、J. Med. Chem., (1993), 36(19), 2801-9には、4-キノロン-3-カルボン酸誘導体[l-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-5-(フェニルチオ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸: トポイソメラーゼII阻害剤] が開示されている。EP0343574には、4-キノロン誘導体[1-エチル-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-4(1H)-オンなど: 強心剤] が開示されており、特開昭63-258855には、4-キノロン-3-カルボン酸誘導体[1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソ-5-(フェニルチオ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸: 動物用薬物]が開示されており、EP272914には、ベンズオキサジニルピリダジノン誘導体[4,6-ジメチル-8-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、4,6-ジメチル-8-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、2,2,4-トリメチル-8-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オンなど:強心剤] が開示されており、J. Med. Chem., (1972), 15(3), 237-241には、4-キノロン-3-カルボン酸誘導体[8-クロロ-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸: 脱水素酵素阻害剤] が開示されており、DE10021568には、ピリミジニルフタラジニルスルホキシド誘導体[8-[(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)スルフィニル]-4-メチル-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オンなど: 農薬] が開示されている。Acta. Chemica. Sloveniva (2000), 47(2), 187-203には、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン誘導体[3-[(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾロ-4-イル)アミノ]-6-メチル-1,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン: 合成]が開示されており、WO03/39131には、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン誘導体[6-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニトリル: ファクターXa阻害剤]が開示されている。特開平11-501923には、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン誘導体[3,6-ジベンジル-1-シクロペンチル-1,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン: c-GMPホスホジエステラーゼ阻害剤]が開示されている。Bulletin de la Soc. Chim. de France (1995), 132(7), 67580には、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン誘導体[ (6-tert-ブトキシ-4-オキソ-1,3-ジフェニル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル)酢酸メチル: 合成]が開示されており、WO98/54116には、ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体[1,3,6-トリメチル-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(3H,7H)-ジオン: 癌]が開示されている。
発明の概要
本発明は、
（１） 式：
Figure 0004790703
 （式中、Aは、式(A1)または(A2)：
Figure 0004790703
 （式中、環Aaは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をQおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;
環Abは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;
環Acは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環であり;
R1は、置換されていてもよい炭化水素基、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルであり;
Xは、カルボニル、-0-、-S-、-SO-または-SO2-であり;
Y1、Y2およびQは、独立して、置換されていてもよい炭素または窒素であり;
・・・は、単結合または二重結合である）で表される基であり;
Wは、結合手、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいイミノ、-0-、-S-、-SO-または-SO2-であり;
Arは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである;
ただし、式(A2)で表される基が、式：
Figure 0004790703
 （式中、R'は、水素、クロロまたは置換されていてもよいアルコキシであり、R1は、上記で定義したとおりである;およびWは結合である）で表される基であるとき、Arは、1つまたは2つの置換基で置換されたチアゾリルまたはジヒドロイミダゾールと縮合したチアゾリルではなく;
および以下の化合物:
(i) 式：
Figure 0004790703
 （式中、Raは置換カルバモイルである）で表される化合物、
(ii) 式：
Figure 0004790703
 （式中、Rd1およびRd3は、各々、炭化水素基であり、Rd2およびRd4は、各々、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基である）で表される化合物、
(iii) 式：
Figure 0004790703
 （式中、Rbは、水素、アミノまたはフェニルであり、Rcは、C1−4アルキル、置換フェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物、
(iv) 4-(6-クロロ-2,2,4-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)-6-プロピル-2,4-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニルキノリン-4(1H)-オン、8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニルキノリン-4(1H)-オン、4-(8-ベンジル-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)-2,4-ジオキソブタン酸、1,7-ジメチル-4-オキソ-3,5-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸エチル、1-シクロブチル-6,8-ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソ-5-フェノキシ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-5-(フェニルチオ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、1-エチル-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-4(1H)-オン、1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソ-5-(フェニルチオ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、4,6-ジメチル-8-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、4,6-ジメチル-8-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、2,2,4-トリメチル-8-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、8-クロロ-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、8-[(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)スルフィニル]-4-メチル-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン、3-[(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-6-メチル-1,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニトリル、3,6-ジベンジル-1-シクロペンチル-1,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、 (6-tert-ブトキシ-4-オキソ-1,3-ジフェニル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル)酢酸メチル、1,3,6-トリメチル-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(3H,7H)-ジオン、4-({2-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-6-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}チオ)安息香酸エチルおよび4-{2-[2-アミノ-7-ベンジル-3-(イソプロポキシメチル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]ビニル}安息香酸メチル;を除く。）で表される化合物またはその塩、
（２） 上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
（３） Aが、式(A1)で表される基である前記（１）に記載の化合物、
（４） 環Aaが、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をQおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員不飽和含窒素複素環である、上記（３）記載の化合物、
（５） R1が、置換されていてもよい分枝C3-10アルキルまたは置換されていてもよいC6-10アリールである上記（１）記載の化合物、
（６） R1が、置換アミノまたは置換されていてもよい環状アミノである上記（１）記載の化合物、
（７） 式(A1)で表される基が、
Figure 0004790703
 （式中、R1は、上記（１）で定義したとおりであり;R2は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいカルボキシまたは置換されていてもよいアシルであり;およびR3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホスホリル、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルホニルまたはアシルである）から選択される式で表される基である、上記（３）に記載の化合物、
（８） Aが、式(A2)で表される基である上記（１）に記載の化合物、
（９） 環Abが、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員飽和または不飽和含窒素複素環であり;環Acが、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員不飽和環である上記（１）に記載の化合物、
（１０） 式(A2)で表される基が、
Figure 0004790703
 （式中、R1aは、置換されていてもよい炭化水素基、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換されていてもよいアシル、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニルまたは置換されていてもよいスルホニルであり; R1bは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシルであり; R2およびR2'は、独立して、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいカルボキシまたは置換されていてもよいアシルであり;
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホスホリル、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルホニルまたはアシルである、および・・・は、上記（１）におけると同義である)から選択される式で表される基である上記（１）記載の化合物、
（１１） Wが、結合手、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレンまたは置換されていてもよいイミノである、上記（１）記載の化合物、
（１２） Wが、結合手である上記（１）記載の化合物、
（１３） Arが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジルまたは置換されていてもよいピリミジニルである上記（１）に記載の化合物、
（１４） Xがカルボニルである上記（１）に記載の化合物、
（１５） 3-(2,4-ジメチルフェニル)-6-ジプロピルアミノ-1,5-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、5-(2,4-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-(1-プロピルブチル)キノリン-4(1H)-オン、1-(ジプロピルアミノ)-6-メシチル-3-メチル-4H-キノリジン-4-オン、2-(ジプロピルアミノ)-5-メシチル-3,7-ジメチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、1-(2,4-ジメチルフェニル)-4-(1-エチルプロポキシ)-6-メチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン、5-メシチル-3-メチル-1-(1-プロピルブチル)シノリン-4(1H)-オンまたは1-(1-エチルプロピル)-4-メシチル-2-メチル-l,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オンである、上記（１）記載の化合物、
（１６） 式：
Figure 0004790703
 （式中、Aは、式(A1)または(A2)：
Figure 0004790703
 （式中、環Aaは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をQおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;環Abは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;環Acは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環であり; R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルであり;Xは、カルボニル、-0-、-S-、-SO-または-SO2-であり;Y1、Y2およびQは、独立して、置換されていてもよい炭素または窒素であり;・・・は、単結合または二重結合である）で表される基であり;
Wは、結合手、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいイミノ、-0-、-S-、-SO-または-SO2-であり;
Arは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、CRFレセプターが関与する疾患の治療または予防方法、
（１７） 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選択される上記（１６）記載の方法、
（１８） 上記（１）に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、
（１９） 副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストである上記（１８）記載の医薬、
（２０） 情動障害、うつ病または不安症の治療または予防剤である上記（１８）記載の医薬、および
（２１） 情動障害、うつ病または不安症の予防または治療剤の製造のための上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、を提供する。
本明細書において、用語「炭化水素基」は、炭素と水素のみを含有する一価の基を意味する。
前記式(I)において、Aは、式(A1)または(A2)：
Figure 0004790703
 で表される基を表す。
式(A1)および(A2)において、式(A1)の環Aaならびに式(A2)の環AbおよびAcは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環である。好ましくは、環AaおよびAbは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員窒素含有複素環である。環Acは、好ましくは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員不飽和環である。
AaおよびAbの「酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR1以外に1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環」における「5または6員環」の例としては、5または6員芳香族複素環または同素環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアジン、トリアジン、およびベンゼンなど、および5または6員非芳香族環、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン（チイン）、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンなど、およびそのオキソ化合物、例えば、ジ-またはテトラヒドロフラノン、テトラヒドロチオフェノン、ピロリノン、ピロリジノン、イミダゾリノン、イミダゾリジノン、ピラゾリジノン、ピラゾリノン、チアゾリジノン、チアゾリノン、オキサゾリジノン、オキサゾリノン、イソチアゾリジノン、イソチアゾリノン、イソキサゾリジノン、イソキサゾリノン、チアジアゾリジノン、オキサジアゾリノン、トリアゾリジノン、トリアゾリノン、ピリジノン、ピラジノン、ピリミジノン、ピリダジノン、チアジノン、トリアジノン、ピペリジノン、ピペラジノン、ピラノン、ジヒドロピラノン、テトラヒドロピラノン、チオピラノン、ジヒドロチオピラノン、テトラヒドロチオピラノン、シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、チイン-1-オキシド、チイン-1,1-ジオキシド、ジヒドロチイン-1-オキシド、ジヒドロチイン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチイン-1-オキシド、テトラヒドロチイン-1,1-ジオキシドなどが挙げられる。
環Acの「酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環」における「5または6員環」の例としては、5または6員芳香族複素環または同素環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアジン、トリアジンおよびベンゼンなど、および5または6員非芳香族環、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン（チイン）、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンなどが挙げられる。
環Aa、AbおよびAcの「酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環」における「5または6員環」の置換基の例としては、置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、アシル、置換されていてもよいアミノ、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいホスホリル基などが挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素基」における前記「炭化水素基」の例としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族-脂肪族炭化水素基(アラルキル基)などが挙げられる。
前記脂肪族炭化水素基の例としては、1〜8個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基(例えば、アルキル基)、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど;および2〜8個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基(例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジイニル基など)、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル、1-ヘプチニル、1-オクチニルなどが挙げられる。
前記脂環式炭化水素基の例としては、3〜7個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基(例えば、シクロアルキル基など)、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど;3〜7個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基(例えば、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基など)、例えば、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2,4-シクロヘプタジエニルなど;部分飽和縮合二環式炭化水素基[好ましくは、C9−10部分飽和縮合二環式炭化水素基など(ベンゼン環が、5または6員非芳香族環式炭化水素基に結合しているものを含む)]、例えば、1-インデニル、2-インデニル、1-インダニル、2-インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル、1,2-ジヒドロ-1-ナフチル、1,2-ジヒドロ-2-ナフチル、1,4-ジヒドロ-l-ナフチル、1,4-ジヒドロ-2-ナフチル、3,4-ジヒドロ-1-ナフチル、3,4-ジヒドロ-2-ナフチルなど;などが挙げられる。前記脂環式炭化水素基は、架橋されていてもよい。
前記脂環式脂肪族炭化水素基の例としては、前記脂環式炭化水素基と前記脂肪族炭化水素基が結合したもの、例えば、4〜14個の炭素原子を有するもの、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、2-(3,4-ジヒドロ-2-ナフチル)エチル、2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチル)エチル、2-(3,4-ジヒドロ-2-ナフチル)エテニルなど(例えば、C3-7シクロアルキル-C1−4アルキル基、C3−7シクロアルケニル-C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル-C2−4アルケニル基、C3−7シクロアルケニル-C2−4アルケニル基、C9−10部分飽和縮合二環式炭化水素-C1−4アルキル基、C9−10部分飽和縮合二環式炭化水素-C2−4アルケニル基など)が挙げられる。
前記芳香族炭化水素基の例としては、6〜10個の炭素原子を有するアリール基(5または6員非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものを含む)、例えば、フェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、4-インデニル、5-インデニル、4-インダニル、5-インダニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル、5,6-ジヒドロ-1-ナフチル、5,6-ジヒドロ-2-ナフチル、5,6-ジヒドロ-3-ナフチル、5,6-ジヒドロ-4-ナフチルなどが挙げられる。
前記芳香族-脂肪族炭化水素基の例としては、7〜14個の炭素原子を有するアラルキル基(C6−10アリール-C1−4アルキル基)、例えば、フェニル-C1−4アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロピルなど;ナフチル-C1−4アルキル基、例えば、α-ナフチルメチル、α-ナフチルエチル、β-ナフチルメチル、β-ナフチルエチルなど;C6−10アリール-C2−4アルケニル基、例えば、フェニル-C2−4アルケニル基、例えば、スチリル、シナミルなどが挙げられる。
前記「炭化水素基」基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。かかる置換基の例としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、(1)置換されていてもよい複素環式基、(2)置換されていてもよいスルフィニル基、(3)置換されていてもよいスルホニル基、(4)置換されていてもよいヒドロキシル基、(5)置換されていてもよいスルファニル基、(6)置換されていてもよいアミノ基、(7)アシル基、(8)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(9)置換されていてもよいホスホリル基などが挙げられる。
前記(2)置換されていてもよいスルフィニル基、(3)置換されていてもよいスルホニル基、(4)置換されていてもよいヒドロキシル基、(5)置換されていてもよいスルファニル基および(6)置換されていてもよいアミノ基の置換基の例としては、置換されていてもよい炭化水素基が挙げられる。かかる置換されていてもよい炭化水素基の「炭化水素基」の例としては、上記に例示したものが挙げられる。前記炭化水素基は、置換可能な位置が1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としての置換されていてもよい炭化水素基のかかる置換基の例としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、スルファニル、アミノおよびカルボキシルが挙げられる。
前記(7)のアシル基の例としては、ホルミル、およびカルボニル基がC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基または芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)と結合した基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2-シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイルなど)が挙げられる。
前記(8)のエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基におけるエステル基またはアミド基の例としては、カルボニルオキシ基が前記(4)の置換されていてもよいヒドロキシル基の置換基と同様の置換されていてもよい炭化水素基と結合したエステル基、またはカルボニル基が前記(6)の置換されていてもよいアミノ基と結合したアミド基が挙げられる。
前記(9)の置換されていてもよいホスホリル基における置換されたホスホリル基の例としては、ホスホリルが、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基または芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)と結合した基が挙げられる。
前記式(A1)および(A2)において、R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルである。
R1の「置換されていてもよいアルキル」における「アルキル」の例としては、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
R1の「置換されていてもよいシクロアルキル」における「シクロアルキル」の例としては、C3−7シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
R1の「置換されていてもよいシクロアルケニル」における「シクロアルケニル」の例としては、C3−7シクロアルケニル基、例えば、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニルなどが挙げられる。
R1における前記「アルキル」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」は、環Aa、AbおよびAcの「酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環」における「5または6員環」の置換基である炭化水素基の置換基に関して例示したものと同様の置換基を有していてもよい。
R1の「置換アミノ」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環式基または式：-COR1aまたはSO2R1a（式中、R1aは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環式基もしくはC1−12炭化水素基(例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど)で置換されていてもよいアミノ基を表す）で表される基で一置換または二置換されたアミノ基が挙げられる。好ましくは、C1−10アシル基(例えば、C2−7アルカノイル、ベンゾイル、ニコチノイルなど))。前記「置換されていてもよい炭化水素基」における前記「炭化水素基」の例としては、C1−8アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−7シクロアルケニル基、C6−10アリール基（C1−4アルキル基を有していてもよい）などが挙げられ、前記「置換されていてもよい複素環式基」における前記「複素環式基」の例としては、芳香族単環式複素環式基、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、および非芳香族複素環式基、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。これらの「炭化水素基」および「複素環式基」は、環Aa、AbおよびAcの「酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環」における「5または6員環」の置換基としての「炭化水素基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。その具体例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノなどが挙げられる。
また、前記置換アミノ基内の２つの基は、結合して窒素含有5〜7員環を形成していてもよい。
R1の「置換されていてもよい環状アミノ」における「環状アミノ」の例としては、3〜7員環状アミノ基、例えば、アジリジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペリジノ、1,2-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。環状アミノ基は、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ-C1−6アルキル、C5−7シクロアルキル、C6−10アリール(前記アリールは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1または2個の置換基を有していてもよい)、C7−14アラルキル(前記アラルキルは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1または2個の置換基を有していてもよい)、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1−6アルキル、C6−10アリールオキシ(前記アリールオキシは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1または2個の置換基を有していてもよい)、C7−14アラルキルオキシ、C6−10アリールカルボニル、カルボキシル、C1−6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、C6−10アリールカルバモイル、アミノ、C6−10アリールカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C6−10アリールチオ、C6−10アリールスルホニル、シアノ、5〜7員複素環式基ならびにオキソからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R1の「置換ヒドロキシ」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C1−15アルキル、C1−15アルケニル、C1−15アルキニル、C1−15環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C3−10アルケニル基、C3−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7アルキルシクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基)または置換されていてもよいアシル(例えば、カルボニルを前記の置換されていてもよい炭化水素基と結合させることにより形成されたアシル)で置換されたヒドロキシが挙げられる。
R1の「置換スルファニル」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C1−15アルキル、C1−15アルケニル、C1−15アルキニル、C1−15環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C3−10アルケニル基、C3−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7アルキルシクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));または置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基）で置換されたスルファニルが挙げられる。
R1の「置換されていてもよいスルフィニル」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C1−15アルキル、C1−15アルケニル、C1−15アルキニル、C1−15環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C3−10アルケニル基、C3−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7アルキルシクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));または置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基）で置換されていてもよいスルフィニルが挙げられる。
R1の「置換されていてもよいスルホニル」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C1−15アルキル、C1−15アルケニル、C1−15アルキニル、C1−15環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C3−10アルケニル基、C3−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7アルキルシクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));または置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基）で置換されていてもよいスルホニルが挙げられる。
式(A1)および(A2)において、Xは、カルボニル、-0-、-S-、-SO-または-SO2-を表し、好ましくは、Xはカルボニルである。
式(A1)および(A2)において、Y1、Y2およびQは、独立して、置換されていてもよい炭素または窒素を表す。Y1、Y2およびQの「置換されていてもよい炭素」の置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、好ましくは、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）が挙げられる。
式(A1)および(A2)において、・・・は、単結合または二重結合である。
式(A1)において、環Aaは、好ましくは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をQおよびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員不飽和窒素含有複素環式環である。具体的には、式(A1)で表される基は、好ましくは、式：
Figure 0004790703
 （式中、R1は、上記で定義したとおりである; R2は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいカルボキシまたは置換されていてもよいアシルである;R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホスホリル、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルホニル、またはアシルである）で表される基である。
R2、R3およびR4の「置換されていてもよい炭化水素基」は、環Aa、AbおよびAcの「酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環」における「5または6員環」の置換基としての置換されていてもよい炭化水素基で定義したものと同じ意味を有する。
R2、R3およびR4の「置換されていてもよいカルボキシ」の例としては、カルボキシ、エステル化されたカルボキシル基(例えば、カルボニルオキシ基が、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなど置換されていてもよい）、C2−7アルケニル基、例えばビニル、アリルなど、C3−7シクロアルキル基、C3−7アルキルシクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7アルキルシクロアルキル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など)と結合したエステル基)またはアミド化されたカルボキシル基(例えば、C1−6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどで置換されていてもよいアミド基)が挙げられる。
R2の「置換されていてもよいアシル」における「アシル」およびR3およびR4の「アシル」の例としては、ホルミル、およびカルボニル基がC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基または芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)と結合した基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2-シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイルなど) などが挙げられる。R2の「置換されていてもよいアシル」における「アシル」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどから選択される1つまたはそれ以上の置換基を有していてもよい。
R3およびR4の「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいホスホリル」、「置換されていてもよいスルファニル」、「置換されていてもよいスルフィニル」および「置換されていてもよいスルホニル」の例としては、R1で表される置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいホスホリル、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいスルフィニルおよび置換されていてもよいスルホニルで例示したものが挙げられる。
R3およびR4の置換されていてもよいカルボキシとしては、エステル基およびアミド基が挙げられ、その例としては、環Aa、AbおよびAcの「酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2、QおよびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環」における「5または6員環」の置換基である炭化水素基の置換基としてのエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基に対するものが例示される。
式(A2)において、好ましくは、環Abは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員飽和または不飽和窒素含有複素環式環であり、環Acは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY1、Y2およびX以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員不飽和環である。具体的には、式(A2)で表される基は、好ましくは、式：
Figure 0004790703
 （式中、R1、R2、R3、R4および・・・は、上記で定義したとおりであり、R2'は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいカルボキシまたは置換されていてもよいアシルである）で表される基である。
R2'の「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいカルボキシ」および「置換されていてもよいアシル」は、R2で定義したものと同じ意味を有する。
式(I)において、Wは、結合手、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいイミノ、-0-、-S-、-SO-または-SO2-を表す。
Wの「置換されていてもよいメチレン」、「置換されていてもよいエチレン」および「置換されていてもよいイミノ」における置換基の例としては、H(非置換)、C1−8アルキル、C1−8ジアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−7シクロアルケニル、C6−10アリール（C1−4アルキル基を有していてもよい）、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシなどが挙げられる。
好ましくは、Wは、結合手である。
式(I)において、Arは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。Arの「置換されていてもよいアリール」における「アリール」の例としては、C6−10アリール、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。Arの「置換されていてもよいヘテロアリール」における「ヘテロアリール」としては、例えば、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい5または6員窒素含有芳香族複素環式環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンなどが挙げられる。
Arの「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基の例としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(1)置換されていてもよい複素環式基、(2)置換されていてもよいスルフィニル基、(3)置換されていてもよいスルホニル基、(4)置換されていてもよいヒドロキシル基、(5)置換されていてもよいスルファニル基、(6)置換されていてもよいアミノ基、(7)アシル基、(8)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(9)置換されていてもよいホスホリル基などが挙げられる。
前記(2)置換されていてもよいスルフィニル基、(3)置換されていてもよいスルホニル基、(4)置換されていてもよいヒドロキシル基、(5)置換されていてもよいスルファニル基および(6)置換されていてもよいアミノ基の置換基の例としては、置換されていてもよい炭化水素基が挙げられる。かかる置換されていてもよい炭化水素基の「炭化水素基」の例としては、上記に例示したものが挙げられる。前記炭化水素基は、置換可能な位置が、1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としての置換されていてもよい炭化水素基の置換基の例としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、チオール、アミノおよびカルボキシルが挙げられる。
前記(7)のアシル基の例としては、R3およびR4のアシルと同じ基が挙げられる。
前記(8)のエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基の例としては、R3およびR4について例示したものと同様のエステル基またはアミド基が挙げられる。
これらのうち、Arの「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」における好ましい置換基は、C1−8アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）;C3−7シクロアルキル基、C3−7アルキルシクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基、C5−7アルキルシクロアルケニル基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどである。
Arは、好ましくは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジルまたは置換されていてもよいピリミジニルである。
式(I)の好ましい化合物としては、式中、(A2)が構造C1〜C8で表される基である化合物;
Figure 0004790703
 （式中、R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノまたは置換アルコキシである; R2、R2'は、置換されていてもよいC3−10アルキル(直鎖または分枝鎖)である; R3は、ハロゲン、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいC1−7アルキル(直鎖または分枝鎖)である; R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシまたはアシルである; Wは、結合手であり、Arは、同じであっても異なっていてもよく、かつ水素、ハロゲン、C1−5アルキル基、C1−5アルコキシ基、C1−5アルキルチオ基、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ基から選択される2つまたはそれ以上の置換基を有するフェニル基である;Arは、水素、ハロゲン、C1−5アルキル基、C1−5アルコキシ基、C1−5アルキルチオ基、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよいヘテロアリールである）。
化合物(I)は、そのプロドラッグの形態であってもよい。化合物(I)のプロドラッグとは、生体内の生理学的条件下で酵素、胃酸などとの反応により化合物(I)に変換される化合物、すなわち、(i)酵素的酸化、還元、加水分解などによって化合物(I)に変換される化合物、および(ii)胃酸などによる加水分解によって化合物(I)に変換される化合物をいう。使用される化合物(I)のプロドラッグの例としては、化合物(I)のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化された、またはホウ酸エステルに変換された化合物またはその塩(例えば、化合物(I)のヒドロキシル基が、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシなどに変換された化合物またはその塩)、化合物(I)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物またはその塩(例えば、化合物(I)のカルボキシル基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエステル化、またはメチルアミドへの変換などに供された化合物またはその塩)などが挙げられる。これらのプロドラッグは、それ自体が公知の方法またはその変更法に従って製造され得る。
さらに、化合物(I)のプロドラッグは、「医薬品の開発」、第7巻、分子設計、広川書店１９９０年刊;第163〜198頁に記載のような生理学的条件下で化合物(I)に変換される化合物またはその塩であり得る。
一般合成法
本発明の式(I)の化合物またはその塩の製造を以下に記載する。以下の例は、本発明を説明するために示し、包括的であることをなんら意図しない。代替的な方法が当業者により使用され得る。
本発明の化合物(I)またはその塩の調製のためのプロセスを、以下の方法に示す。
(スキーム１)
Figure 0004790703
 （式中、W1は、結合手またはNHであり、Halはハロゲンであり、R2a、RaおよびRbは、独立して、置換されていてもよい炭化水素基であり、RaおよびRbは、置換されていてもよい環状の形態であってもよく、R2a、Ra1、Ra2、Rb1およびRb2は、独立して、水素または置換されていてもよい炭化水素基であるか、またはRalおよびRa2またはRblおよびRb2は、置換されていてもよい環状の形態であってもよく、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素およびヨウ素など、スルホニルオキシ基、例えば、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ基およびベンゾイルオキシ基など)であり、他の符号の各々は、上記で定義した意味を有する。
化合物(III)またはその塩は、化合物(II)またはその塩のアルキル化によって調製することができる。アルキル化試薬は、好ましくは、ハロゲン化アルキル[R2aHal]または硫酸アルキル[(R2aO)2SO2]である。
この反応では、化合物(II)またはその塩1モルにつきアルキル化試薬1〜5モル、好ましくは1〜3モルおよび塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリルなど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(II)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(III)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(IV)またはその塩は、化合物(III)またはその塩のハロゲン化によって調製することができる。ハロゲン化剤の例としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドおよびN-ヨードスクシンイミドなどが挙げられる。
この工程では、ハロゲン化剤を、化合物(III)またはその塩1モルにつき1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、酸類（例えば、酢酸など）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる試薬および他の条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは20〜100℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは30分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(IV)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
W1が化合物(V)において結合手である場合、化合物(V)またはその塩は、鈴木カップリング(Organic Synthesis via Boranes、第3巻: Suziki coupling, A. SuzukiおよびH. C. Brown, Aldrich, 2002)の方法およびそれに準じた方法に従ってパラジウム触媒（好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)）および塩基の存在下で化合物(IV)をボロン酸ArB(OH)2またはボロン酸エステルまたはその塩と反応させることにより、またはスティルカップリング(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986))の方法およびそれに準じた方法に従ってトリアルキルアリールスズ（例えば、アリールトリメチルスズまたはアリールトリブチルスズなど）もしくはその塩および任意の添加剤の存在下で化合物(IV)と反応させることにより、調製することができる。
W1が化合物(V)においてNHである場合、化合物(V)またはその塩はまた、Buchwaldら(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722)の方法およびそれに準じた方法に従ってパラジウム触媒(好ましくは、酢酸パラジウム(II))および触媒量のホスフィン配位子（好ましくは、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル）の存在下で化合物(IV)またはその塩をArNH2またはその塩と反応させることにより調製することができる。
化合物(VI)またはその塩は、水素化触媒の存在下での化合物(V)またはその塩の水素化によって調製することができるか、または化合物(V)またはその塩の還元反応によって調製することができる。
触媒としては、パラジウム触媒（例えば、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなど）、白金触媒（例えば、白金黒、酸化白金および白金炭素など）、またはニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなど）が使用される。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、酸類（例えば、酢酸など）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、0℃〜200℃、好ましくは20℃〜100℃である。反応時間は、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜16時間である。反応は、通常、大気圧で行うが、必要であれば、加圧下(3〜10気圧)で行い得る。
触媒の使用量は、用いる触媒の型に応じて異なるが、通常、活性な中間体またはその塩に対して0.1〜20重量％である。
化合物(VI)またはその塩はまた、化合物(V)またはその塩の還元によって調製することができる。還元剤は、好ましくは、Fe、Zn、SnまたはSnCl2である。
この反応は、酸性条件下で行ってもよい。この還元に用いられる酸は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および硝酸など）、ならびに通常の有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸など）およびルイス酸であり得る。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、酸類（例えば、酢酸など）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる基質および他の条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、通常5分間〜24時間、好ましくは5分間〜10時間である。
このようにして得られた化合物(VI)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製できる。
本発明の化合物(I)に包含される化合物(Ia)またはその塩は、化合物(VI)またはその塩およびカルボニル化合物Ra1Ra2C=0またはRblRb2C=Oから、イミンをin situで製造し、次いで、適切な還元剤または接触水素化によって還元することによって調製することができる(反応A)。化合物(Ia)においてRaがRbと同じである場合、Ra1Ra2C=Oが、この工程で使用できる。化合物(Ia)においてRaがRbと同じでない場合、この工程では、アルキル化反応が段階的にRa1Ra2C=0およびRb1Rb2C=0によって行われる。
還元剤は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
この反応では、化合物(VI)またはその塩1モルにつきカルボニル化合物Ra1Ra2C=0、Rb1Rb2C=0 1〜10モル、好ましくは1〜3モルおよび還元剤0.5〜10モル、好ましくは0.5〜3モルを使用する。反応溶媒は、例えば、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、酸類（例えば、酢酸など）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
イミンを製造する場合、モレキュラーシーブの使用または酸の添加が反応の促進に役立つ。ここで用いられる酸は、好ましくは、酢酸およびトリフルオロ酢酸などである。このイミン製造における反応温度は、化合物(VI)またはその塩および他の条件によって異なるが、0〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は30分間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。
還元反応における反応温度は-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は30分間〜24時間、好ましくは30分間〜12時間である。
化合物(Ia)またはその塩はまた、化合物(VI)またはその塩をRaLまたはRbLと反応させることにより調製することができる(反応B)。化合物(Ia)においてRaがRbと同じである場合、RaLが、この工程で使用される。化合物(Ia)においてRaがRbと同じでない場合、この工程では、アルキル化反応が段階的に、RaLおよびRbLによって行われる。
この反応では、化合物(VI)またはその塩1モルにつきRaLまたはRbLで表される化合物またはその塩1〜10モル、好ましくは1〜5モル、および塩基1〜10モル、好ましくは1〜3モルを用いる。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(VI)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
化合物(Ia)を調製するための化合物(VI)のアルキル化は、反応AおよびBを組み合わせた反応によって行ってもよい。
このようにして得られた化合物(Ia)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
(スキーム２)
Figure 0004790703
 （式中、W2は、置換されていてもよいメチレンであり、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(VIII)またはその塩は、化合物(VII)またはその塩とArW2Lとの反応によって調製することができる。
この工程では、化合物(VII)またはその塩1モルにつきArW2Lで表される化合物またはその塩1〜5モル、好ましくは1〜3モル、および塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(VII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(VIII)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(VIII)またはその塩からの化合物(IX)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(VI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(IX)またはその塩からの化合物(Ib)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム1における化合物(Ia)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム３)
Figure 0004790703
 （式中、R1cは、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニルまたは置換されていてもよいスルホニルであり、その他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XI)またはその塩は、化合物(X)をRaRbNH、RaOHまたはRaSHと反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(X)またはその塩1モルにつきRaRbNH、RaOHもしくはRaSHで表される化合物またはその塩1〜5モル、好ましくは1〜3モル、および塩基0〜5モル、好ましくは0〜3モルを用いる。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物(X)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
化合物(XI)またはその塩において、R1aが置換スルファニルである場合、この化合物の酸化により、化合物(XI)においてR1aが置換されていてもよいスルフィニルまたは置換されていてもよいスルホニルである化合物(XI)またはその塩が得られ得る。酸化剤は、好ましくは、過酸化水素、有機過酸化物(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸など)、酸化マンガン(IV)、メタ過ヨウ素酸ナトリウムである。
この酸化反応では、化合物(XI)またはその塩1モルにつき酸化剤1〜10モル、好ましくは1〜5モルを用いる。
この反応は、酸性条件下で行ってもよい。この酸化に用いられる酸は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および硝酸など）、ならびに通常の有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸など）およびルイス酸である。
反応溶媒は、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）であり得る。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる基質および他の条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、通常5分間〜24時間、好ましくは5分間〜10時間である。
このようにして得られた化合物(XI)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(XI)またはその塩からの化合物(XII)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(VI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XIII)は、Buchwaldら(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722)の方法およびそれに準じた方法に従ってパラジウム触媒(好ましくは、酢酸パラジウム(II))および触媒量のホスフィン配位子（好ましくは、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル）の存在下で化合物(XII)をArLまたはその塩と反応させることにより調製することができる。
化合物(Ic)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）は、化合物(XIII)またはその塩をR2aLと反応させることにより調製することができる。
この反応では、化合物(XIII)またはその塩1モルにつきR2aL 1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XIII)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(Ic)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
(スキーム４)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XIV)またはその塩からの化合物(XV)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(VI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XVI)またはその塩は、化合物(XV)をR2aLと反応させることにより調製することができる。
この反応では、化合物(XV)またはその塩1モルにつきR2aL 1〜5モル、好ましくは1〜3モル、および塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XV)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XVI)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(XVI)またはその塩からの化合物(XVII)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(Id)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）は、化合物(XVII)をRaRbNH、RaOHまたはRaSHと反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(XVII)またはその塩1モルにつきRaRbNH、RaOHもしくはRaSHで表される化合物またはその塩1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
この反応は、(XVII)の対応するスルホンへの酸化後に行ってもよい。酸化剤は、好ましくは、過酸化水素、有機過酸化物(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸など)、酸化マンガン(IV)、メタ過ヨウ素酸ナトリウムである。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物(XVII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(Id)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
(スキーム５)
Figure 0004790703
 （式中、LaおよびLbは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素およびヨウ素など）、またはアルコキシ基であり、R5は、低級アルキル基であり、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXIII)は、スキーム5の経路Aまたは経路Bによって調製することができる。
経路Aでは、化合物(XIX)またはその塩は、化合物(XVIII)またはその塩をLaCOLbと反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(XVIII)またはその塩1モルにつきLaCOLbで表される化合物（例えば、ホスゲン、トリホスゲンおよび炭酸ジエチルなどまたはその塩）1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XVIII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XIX)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
経路Aでは、化合物(XX)またはその塩は、化合物(XIX)またはその塩をR2aNH2と反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(XIX)またはその塩1モルにつきR2aNH2で表される化合物またはその塩1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XIX)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XX)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
経路Aでは、化合物(XXIII)またはその塩は、化合物(XX)またはその塩をLaCOLbと反応させることにより調製することができる。この反応は、スキーム5における化合物(XIX)の調製と同様にして行うことができる。
経路Bでは、化合物(XXI)またはその塩は、Buchmanら(Tetrahedron Letters 1998, 1487)の方法およびそれに準じた方法に従って化合物(XVIII)またはその塩をR2aNCOと反応させた後、分子内環化によって調製することができる。
経路Bでは、化合物(XXII)またはその塩は、化合物(XXI)またはその塩をR5NH2と反応させることにより調製することができる。この反応は、スキーム5における化合物(XX)の調製と同様にして行うことができる。
経路Bでは、化合物(XXIII)またはその塩は、塩基性条件下での化合物(XXII)またはその塩の環化によって調製することができる。
この工程では、化合物(XXII)またはその塩1モルにつき塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XXII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XXIII)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(XXIII)またはその塩からの化合物(XXIV)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(IV)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXIV)またはその塩からの化合物(Ie)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム3における化合物(XI)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム６)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXVI)またはその塩は、化合物(XXV)またはその塩をArWCH(Br)COR3と反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(XXV)またはその塩1モルにつきArWCH(Br)COR3で表される化合物またはその塩1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
この反応は、塩基性条件または中性条件下で行ってもよい。塩基の例は、上記のものである。反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XXV)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XXVI)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、洗浄、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(XXVII)またはその塩は、化合物(XXVI)またはその塩をR2'Lと反応させることにより調製することができる。この反応は、スキーム1における化合物(III)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXVII)またはその塩からの化合物(If)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム1における化合物(Ia)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム７)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXIII)またはその塩からの化合物(Ig)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム4における化合物(XVI)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム８)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXIV)またはその塩からの化合物(XXVIII)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(VI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXVIII)またはその塩からの化合物(Ih)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム4における化合物(XVI)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム９)
Figure 0004790703
 （式中、Lcは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素およびヨウ素など）、スルホニルオキシ基（例えば、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）であり、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXIX)、(XXX)もしくは(XXXI)またはその塩のそれぞれからの化合物(Ii)、(Ij)もしくは(Ik)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１０)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXXIV)は、カルボン酸(XXXIII)またはそのカルボキシル基の反応性誘導体およびその塩と、化合物(XXXII)もしくはそのアミノ基の反応性誘導体またはその塩を反応させることにより調製される。化合物(XXXII)のアミノ基の好適な反応性誘導体の例としては、化合物(XXXII)とカルボニル化合物（例えば、アルデヒド、ケトンなど）との反応によって製造されるシッフ塩基型イミン;化合物(XXXII)とシリル化合物（例えば、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス(トリメチルシリル)ウレアなど）との反応によって製造されるシリル誘導体;化合物(XXXII)と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって製造される誘導体が挙げられる。
化合物(XXXIII)のカルボキシル基の好適な反応性誘導体の具体例としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。好適な反応性誘導体の例としては、酸塩化物;酸アジ化物; 酸（例えば、置換リン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸など）との混成酸無水物;対称酸無水物; イミダゾールで活性化したアミド; 4-置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール;活性化エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-クレジルチオエステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステルなど）、またはN-ヒドロキシ化合物（例えば、N,N-ジメチルヒドロキシアミン、1-ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールなど）とのエステルが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物(XXXII)の種類に応じて任意に選択し得る。化合物(XXXIII)の好適な反応性誘導体の例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、および塩基性塩（例えば有機塩基塩、例えばアンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩など）が挙げられる。反応は、通常、通常の溶媒、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびピリジン中で行うが、溶媒が反応に悪影響を及ぼさない限り、反応を任意の他の有機溶媒中で行ってもよい。これらの溶媒は、水との混合物として使用してもよい。
化合物(XXXIII)を、この反応において遊離酸またはその塩の形態で使用する場合、反応は、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド; N-シクロヘキシル-N'-モルホリノエチルカルボジイミド; N-シクロヘキシル-N'-(4-ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N'-ジエチルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;N,N'-カルボニルビス(2-メチルイミダゾール);ペンタメチレンケテン-N-シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン-N-シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン; 1-アルコキシ-1-クロロエチレン;トリアルキル亜リン酸; ポリエチルリン酸塩; ポリイソプロピルリン酸塩; オキシ塩化リン; ジフェニルホスホリルアジド; 塩化チオニル; 塩化オキサリル;ハロギ酸低級アルキル（例えば、クロロギ酸エチル;クロロギ酸イソプロピルなど）;トリフェニルホスフィン; 2-エチル-7-ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩、水酸化 2-エチル-5-(m-スルホフェニル)イソオキサゾリウム内部塩; N-ヒドロキシベンゾトリアゾール; 1-(p-クロロベンゼンスルホニルオキシ)-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール; N,N-ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、オキシ塩化リンなどとの反応によって調製されるいわゆるヴィルスマイヤー試薬などのような通常使用される縮合剤の存在下で行うことが望ましい。別法として、反応は、無機塩基または有機塩基、例えば、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N-(低級)アルキルモルホリン、N,N-ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの存在下で行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、反応は、冷却下または加温下で行う。
化合物(XXXIII)の使用量は、化合物(XXXII)に対して1〜10モル当量、好ましくは1〜3当量である。
反応温度は、通常、-30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
また、混成酸無水物を使用する場合、化合物(XXXIII)およびクロロ炭酸エステル(例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど)を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)の存在下で反応させ、化合物(XXXII)とさらに反応させる。
化合物(XXXIII)の使用量は、化合物(XXXII)に対して、通常1〜10モル当量、好ましくは1〜3モル当量である。
反応温度は、通常、-30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
このようにして得られた化合物(XXXIV)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(XXXV)またはその塩は、塩基性条件下での、化合物(XXXIV)またはその塩の環化によって調製することができる。
この工程では、化合物(XXXIV)またはその塩1モルにつき塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XXXIV)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XXXV)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー
によって単離および精製することができる。
化合物(XXXV)またはその塩からの化合物(XXXVI)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXXVI)またはその塩からの化合物(XXXVII)またはその塩の調製は、スキーム4における化合物(XVI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(IL)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）は、化合物(XXXVII)またはその塩の還元によって調製することができる。還元剤は、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはボランである。
この反応は、酸性条件下で行ってもよい。この還元に用いられる酸は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および硝酸など）、ならびに通常の有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸など）およびルイス酸であり得る。
反応溶媒は、例えば、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）などであり得る。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる基質および他の条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、通常5分間〜24時間、好ましくは5分間〜10時間である。
このようにして得られた化合物(IL)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(Im)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）は、化合物(IL)またはその塩の酸化によって調製することができる。酸化剤は、好ましくは、過酸化水素、有機過酸化物(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸など)、酸化マンガン(IV)またはメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(IL)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(Im)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
(スキーム１１)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXXVIII)またはその塩からの化合物(XXXIX)またはその塩の調製は、スキーム10における化合物(XXXIV)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXXX)またはその塩は、Roelenら(J. Med. Chem., 1991, 34, 1036)の方法およびそれに準じた方法に従って化合物(XXXVIII)またはその塩の還元的環化により調製することができる。
化合物(XXXX)またはその塩からの化合物(Ccompound)(In)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム4における化合物(XVI)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１２)
Figure 0004790703
 （式中、RcおよびRdは、独立して、置換されていてもよい炭化水素基であり、EWGは、電子吸引基(すなわち、ニトリル、エステル、ニトロおよびアルデヒドなど)であり、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXXXIII)またはその塩は、化合物(XXXXI)またはその塩を化合物(XXXXII)またはその塩と反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(XXXXI)またはその塩1モルにつき化合物(XXXXII)またはその塩1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XXXXI)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XXXXIII)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(XXXXIV)またはその塩は、加熱条件下での化合物(XXXXIII)またはその塩の環化によって調製することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジフェニルエーテルなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびビフェニルなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、ポリリン酸エステル、およびポリリン酸が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(XXXXIII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜300℃、好ましくは50〜250℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XXXXIV)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(XXXXIV)またはその塩からの化合物(XXXXV)またはその塩の調製は、スキーム4における化合物(XVI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXXXV)またはその塩は、Organic SynthesisまたはOrganic Reactionなどに従って通常の有機反応（例えば、還元、酸化、ハロゲン化、アルキル化など）によって化合物(XXXXVI)またはその塩に変換させ得る。
化合物(XXXXVI)またはその塩からの化合物(Io)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１３)
Figure 0004790703
 （式中、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(XXXXVII)またはその塩からの化合物(XXXXVIII)またはその塩の調製は、スキーム12における化合物(XXXXIII)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXXXVIII)またはその塩からの化合物(XXXXIX)またはその塩の調製は、スキーム12における化合物 (XXXXIVおよびXXXXV)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XXXXIX)またはその塩からの化合物(Ip)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム12における化合物(XXXXVI)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１４)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LI)またはその塩は、化合物(L)またはその塩およびアミノ化合物RaRbNHから、イミンを反応系中で調製し、次いで、これを適当な還元剤によって還元することにより調製することができる。
還元剤は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
この反応では、化合物(L)またはその塩1モルにつきアミノ化合物RaRbNH 1〜10モル、好ましくは1〜3モルおよび還元剤0.5〜10モル、好ましくは0.5〜3モルを使用する。反応溶媒は、例えば、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、酸類（例えば、酢酸など）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）であり得る。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
イミンを製造する場合、モレキュラーシーブの使用または酸の添加が反応の促進に役立つ。ここで用いられる酸は、好ましくは、酢酸およびトリフルオロ酢酸などである。このイミン製造における反応温度は、化合物(L)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、0〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は30分間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。
還元反応における反応温度は-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は30分間〜24時間、好ましくは30分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(LI)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LI)またはその塩からの化合物(LII)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LIII)またはその塩は、化合物(LII)またはその塩を化合物(XXXXII)またはその塩と反応させることにより調製することができる。
この反応では、化合物(LII)またはその塩1モルにつき化合物(XXXXII) 1〜5モル、好ましくは1〜3モルおよび塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、リチウムアミド、アルキルリチウム（例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムおよびtert-ブチルリチウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）であり得る。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-100〜100℃、好ましくは-100〜50℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(LIII)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LIII)またはその塩からの化合物(LIV)またはその塩の調製は、スキーム12における化合物(XXXXIV)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LV)またはその塩からの化合物(Iq)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム12における化合物(XXXXVI)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１５)
Figure 0004790703
 （式中、Z1は、酸素、硫黄、-NR6-、-SO-、-SO2-であり、R6は、上記で定義したR2と同じであり、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LVI)またはその塩は、化合物(LV)またはその塩とヒドラジンとから調製することができる。
この反応では、化合物(LV) 1モルにつきヒドラジン1〜30モル、好ましくは3〜10モルを用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LV)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、20〜200℃、好ましくは20〜100℃である。反応時間は1時間〜96時間、好ましくは1時間〜48時間である。
このようにして得られた化合物(LVI)は、公知の単離および精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LVII)またはその塩は、化合物(LVI)またはその塩のハロゲン化剤でのアルキル化によって調製することができる。
ハロゲン化剤の例としては、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩素、塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物(LVI) 1モルにつき2モル以上過剰量用いてもよく、または溶媒として使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LVI)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、20〜200℃、好ましくは20〜150℃である。反応時間は10分間〜12時間、好ましくは30分間〜6時間である。
このようにして得られた化合物(LVII)は、公知の単離および精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LVIII)またはその塩は、化合物(LVII)またはその塩の加水分解によって調製することができる。
この反応では、化合物(LVII)またはその塩1モルにつき塩基1〜50モル、好ましくは1〜30モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）であり得る。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LVII)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、20〜200℃、好ましくは20〜150℃である。反応時間は15分間〜12時間、好ましくは30分間〜6時間である。
このようにして得られた化合物(LVIII)は、公知の単離および精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LX)またはその塩は、化合物(LVIII)またはその塩のR2Lでのアルキル化によって調製することができる。
この反応では、化合物(LVIII)またはその塩1モルにつきR2Lまたはその塩1〜10モル、好ましくは1〜5モルおよび塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）であり得る。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LVIII)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、20〜200℃、好ましくは20〜150℃である。反応時間は15分間〜12時間、好ましくは30分間〜6時間である。
このようにして得られた化合物(LX)は、公知の単離および精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(Ir)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）は、化合物(LX)またはその塩をRaZ1Hと反応させることにより調製することができる。
この反応では、化合物(LX) 1モルにつきRaZ1Hで表される化合物またはその塩1〜5モル、好ましくは1〜3モルおよび塩基1〜3モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなど）であり得る。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物(LX)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、20〜250℃、好ましくは20〜200℃である。反応時間は15分間〜24時間、好ましくは30分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(Ir)は、公知の単離および精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
RaZ1HにおけるZ1が-NR5-である場合、化合物(Ir)またはその塩はまた、化合物(LX)またはその塩を、溶媒としてのRaZ1H中で塩基とともに、または塩基なしで反応させることにより調製することができる。
化合物(Ir)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）におけるZ1が-SO-または-S02-である場合、化合物(Ir)またはその塩の酸化によって調製することができる。この酸化において、化合物(Ir)またはその塩1モルにつき酸化剤1〜10モル、好ましくは1〜5モルを用いる。
酸化剤は、好ましくは、過酸化水素、有機過酸（例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸など）、酸化マンガン(IV)またはメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。
この反応は、酸性条件下で行ってもよい。使用される酸は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および硝酸など）、ならびに通常の有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸など）、およびルイス酸であり得る。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタンおよびクロロホルムなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、ならびに芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(Ir)またはその塩および他の条件に応じて異なるが、0〜200℃、好ましくは20〜100℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(Ir)は、公知の単離および精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LVII)またはその塩からの化合物(LXI)またはその塩の調製は、上記の化合物(Ir)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXI)またはその塩からの化合物(LXII)またはその塩の調製は、上記の化合物(LVIII)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXII)またはその塩からの化合物(Ir)またはその塩の調製は、上記の化合物(LX)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１６)
Figure 0004790703
 （式中、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LXIII)またはその塩からの化合物(LXIV)またはその塩の調製は、スキーム15における化合物(LVI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXIV)またはその塩からの化合物(LXV)またはその塩の調製は、スキーム15における化合物(LX)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXV)またはその塩からの化合物(Is)またはその塩（これは本発明の化合物(I)に包含される）の調製は、スキーム1における化合物(Ia)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXIV)またはその塩からの化合物(LXVI)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(Ia)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXVI)またはその塩からの化合物(Is)またはその塩の調製は、スキーム15における化合物(LX)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１７)
Figure 0004790703
 （式中、R7、R8は水素、または独立して、置換されていてもよい炭化水素基であるか、またはR7およびR8は、置換されていてもよい環状形態であり得、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LXVII)におけるQが炭素である場合、化合物(Is)またはその塩は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして、化合物(LXVII)またはその塩から調製することができる。
化合物(LXVII)におけるQが窒素である場合、化合物(Is)またはその塩は、既報の手順(Tetrahedron Lett., 42, 3415-3418 (2001))およびそれに準じた方法に従って、化合物(LXVII)をボロン酸ArWB(OH)2またはボロン酸エステルまたはその塩と、当量または触媒量の銅触媒（好ましくは、二酢酸銅(II)）および塩基の存在下で、酸化剤とともにまたはなしで、反応させることにより調製することができる。
(スキーム１８)
Figure 0004790703
 （式中、R9は、フェニルまたは置換されていてもよいフェニルであり、その他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LXIX)は、化合物(LXVIII)またはその塩をR9CHOと反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(LXVIII)またはその塩1モルにつきR9CHOで表される化合物1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、化合物(LXVIII)またはその塩に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(LXIX)は、公知の単離および精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXX)またはその塩は、化合物(LXIX)またはその塩をArWCHOと反応させることにより調製することができる。
この工程では、化合物(LXIX)またはその塩1モルにつきArWCHOで表される化合物1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基の例は、上記のものである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エーテル類（例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、化合物(LXIX)またはその塩に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
化合物(LXX)またはその塩からの化合物(LXXI)またはその塩は、スキーム15における化合物(LVII)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXXII)またはその塩の調製は、スキーム3における化合物(XI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXXIII)またはその塩は、化合物(LXXII)またはその塩を、相間移動条件、パールマン触媒などを含む水素添加分解条件下で反応させることにより調製することができる。
本反応では、必要であれば、任意の溶媒が、反応を阻害しない限り使用され得る。とりわけ、アルコール類(例えば、C1−3アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、またはエステル類(酢酸エチルなど)が好ましい。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、0℃〜200℃、好ましくは、20℃〜100℃である。反応時間は通常、0.5〜48時間、好ましくは1〜16時間である。反応は、通常、大気圧で行うが、必要であれば、加圧下(3〜10気圧)で行ってもよい。
触媒の使用量は、用いる触媒のタイプにより異なるが、通常、活性中間体またはその塩に対して0.1〜20重量％である。
化合物(LXXIII)からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(It)および(Iu)またはそれらの塩の調製は、スキーム12における化合物(XXXXV)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム１９)
Figure 0004790703
 （式中、HalおよびHal'はハロゲンであり、R10は、置換されていてもよい炭化水素基であり、R11N3は有機または無機アジドであり、12R3Pは、トリアルキル-またはトリアリールホスフィンであり、R13はアミノ基の保護基である。アミノ基用の保護基は、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルなど)、フェニルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなど)、フェニルオキシカルボニル(例えば、ベンゾキシカルボニル)、C7−10アラルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、トリチル、フタロイルなどである。上記の基の各々における置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素など)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニルなど)である。その符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LXXV)は、化合物(LXXIV)のアルキル化によって、Rathkeら(J. Org. Chem. 1985, 50, 2622)の方法およびそれに準じた方法に従って調製することができる。
化合物(LXXVI)は、化合物(LXXV)のジアゾ化により調製することができる。ジアゾ化剤としては、メシルアジド、トシルアジド、ナトリウムアジドなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ならびにハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、化合物(LXXV)に応じて異なるが、-20〜100℃、好ましくは0〜50℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
化合物(LXXVII)は、化合物(LXXVI)をトリアルキル-またはトリアリールホスフィンと、Miyamotoら(Chem. Phar. Bull. 1988, 36, 1321)の方法およびそれに準じた方法に従って反応させることにより調製することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、エーテル類（例えば、ジオキサン、ジイソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフランなど）が挙げられる。
反応温度は、化合物(LXXVI) により異なるが、-20〜100℃、好ましくは0〜50℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜10時間である。
化合物(LXXIII)またはその塩は、加熱条件下での化合物(LXXVII) の環化によって調製することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トリ(エチレングリコール)ジメチルエーテルおよびジフェニルエーテルなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン,およびビフェニルなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、ポリリン酸エステルおよびポリリン酸が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXVII)および他の反応条件により異なるが、-20〜300℃、好ましくは50〜250℃である。反応時間は5分間〜72時間、好ましくは5分間〜48時間である。
このようにして得られた化合物(LXXVIII)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXIX)またはその塩は、Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, Wiley Interscience)に記載された標準的な有機化学反応を用いてアミノ基を保護するにより調製することができる。
化合物(LXXIX)またはその塩からの化合物(LXXX)またはその塩の調製は、スキーム12における化合物(XXXXVI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXXXI)またはその塩は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXXXII)は、Greenら(Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, Wiley Interscience)に記載された標準的な有機化学反応を用いて調製することができる。
化合物(LXXXII)からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(Iv)またはその塩の調製は、スキーム12における化合物(XXXXV)の調製と同様にして行うことができる。
このようにして得られた化合物(Iv)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
(スキーム２０)
Figure 0004790703
 （式中、Ldは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素およびヨウ素など）およびスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）であり、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LXXXIV)またはその塩は、化合物(LXXXIII)またはその塩のアシル化または化合物(LXXXIII)またはその塩のヒドロキシ基のハロゲンへの変換により調製することができる。
アシル化試薬は、好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または塩化トリフルオロメタンスルホニルである。
この反応では、化合物(LXXXIII)またはその塩1モルにつきアシル化試薬1〜5モル、好ましくは1〜3モルおよび塩基1〜10モル、好ましくは1〜5モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXIII)またはその塩および他の反応条件により異なるが、-20〜200℃、好ましくは-20〜100℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
ハロゲン化剤の例としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXIII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXIV)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXXIV)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(LXXXV)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXXXVI)またはその塩は、化合物(LXXXV)またはその塩のR3Lによるのアルキル化によって調製することができる。
この工程では、化合物(LXXXV)またはその塩1モルにつきR3L 1〜20モル、好ましくは、1〜10モルおよび塩基1〜5モル、好ましくは1〜3モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アルカリ金属アルキルシラジド(alkaline alkylsilazide)（例えば、リチウムへキサメチルジシラジドおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXV)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは-20〜100℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXVI)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
本発明の化合物(I)に包含される化合物(Iw)またはその塩は、化合物(LXXXVI)またはその塩のハロゲン化試薬によるハロゲン化および該ハロゲン化化合物またはその塩のアミノ化によって調製することができる。ハロゲン化試薬の例としては、塩素、臭素、ヨウ素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドおよびN-ヨードスクシンイミドなどが挙げられる。
ハロゲン化工程では、化合物(LXXXVI)またはその塩1モルにつきハロゲン化試薬1〜10モル、好ましくは1〜5モル、塩基1モル〜大過剰および添加剤0.01〜2モル、好ましくは0.1〜0.5モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
添加剤は、例えば、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイルなど）、酸（例えば、塩化水素、臭化水素および酢酸など）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、テトラクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXVI)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
アミノ化工程では、化合物(LXXXVI)またはその塩1モルにつきアミン1モル〜大過剰を使用する。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXVI)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、0〜200℃、好ましくは20〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(Iw)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
(スキーム２１)
Figure 0004790703
 （式中、Reは、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシルであり、他の符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LXXXVII)またはその塩は、芳香族アミンまたはその塩のイミノ化および該イミノエステルまたはその塩からの環形成によって調製することができる。
イミノ化工程では、試薬は、好ましくは、アルキルグリオキサレートである。
この反応では、芳香族アミンまたはその塩1モルにつきアルキルグリオキサレート1〜20モル、好ましくは、1〜10モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXVII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、0〜200℃、好ましくは20〜100℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
環形成工程では、試薬は、好ましくは、トシルメチルイソシアニドである。この反応では、イミノエステルまたはその塩1モルにつきトシルメチルイソシアニド1〜10モル、好ましくは1〜5モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いるイミノエステルまたはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXVII)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXXVII)またはその塩からの化合物(LXXXVIII)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(IV)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXXXVIX)またはその塩は、塩基性条件または酸性条件下での、化合物(LXXXVIII)またはその塩の加水分解によって調製することができる。
塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）が挙げられる。
酸の例としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および硝酸など）、ならびに通常の有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸など）およびルイス酸が挙げられる。
この反応では、化合物(LXXXVIII)またはその塩1モルにつき塩基または酸1モル〜大過剰を用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXVIX)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXVIX)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXXX)またはその塩は、化合物(LXXXVIX)またはその塩のハロゲン化によって調製することができる。
化合物(LXXXX)またはその塩は、化合物(LXXXVIX)またはその塩の適当な反応性誘導体とEWGCH2Reとの縮合により調製することができる。
化合物(LXXXVIX)またはその塩のカルボキシル基における適当な反応性誘導体は、例えば、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物など）、酸無水物または混合酸無水物（それらを形成する塩として例えば、置換リン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸など））;対称酸無水物; ヘテロアリール化合物（例えば、4-置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなど）との活性アミド;活性エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル,ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-クレジルチオエステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステルなど）、N-ヒドロキシ化合物（例えば、N,N-ジメチルヒドロキシアミン、1-ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ1H-ベンゾトリアゾールなど）とのエステルが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物(LXXXVIX)の種類に応じて任意に選択できる。化合物(LXXXVIX)の好適な反応性誘導体の例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、および塩基性塩（例えば有機塩基の塩、例えばアンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩など）が挙げられ、慣用の条件によって調製することができる。
この反応では、化合物(LXXXVIX)またはその塩1モルにつきEWGCH2Re 1〜20モル、好ましくは、1〜10モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アルキルリチウム（例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムおよびtert-ブチルリチウムなど）、グリニャール試薬（例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムおよび臭化エチルマグネシウムなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXVIX)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-80〜100℃、好ましくは-80〜50℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXX)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXXXI)またはその塩は、化合物(LXXXX)またはその塩のオルトギ酸トリアルキルによる縮合およびアルコキシメチレン化合物またはその塩のR1bNH2によるアミノ化によって調製することができる。
オルトギ酸トリアルキルの例としては、オルトギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルなどが挙げられる。
第１の反応では、添加剤は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および硝酸など）、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸および酒石酸など）、酸無水物（例えば、無水酢酸など）、およびルイス酸である。
この反応では、1モル以上大過剰のオルトギ酸トリアルキルおよび触媒量〜5モルの添加剤を、1モルの化合物(LXXXX)またはその塩に対して用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用してもよい。溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられ得る。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXX)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、0〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
アミノ化反応では、化合物(LXXXX)またはその塩1モルにつきR1bNH2 1〜10モル、好ましくは1〜5モルを用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用してもよい。溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられ得る。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXX)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、-20〜100℃、好ましくは0〜100℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXXI)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXXXII)またはその塩は、化合物(LXXXIXI)またはその塩の環化によって調製することができる。
この反応では、化合物(LXXXXI)またはその塩1モルにつき塩基1〜10モル、好ましくは1〜5モルを用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウムアミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
溶媒の例としては、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられ得る。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXXI)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、0〜250℃、好ましくは20〜200℃である。反応時間は5分間〜24時間、好ましくは5分間〜12時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXXII)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXXXII)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(Ix)またはその塩の調製は、スキーム12における化合物(XXXXVI)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム２２)
Figure 0004790703
 （式中、符号の各々は上記で定義した意味を有する）。
化合物(LXXXXIV)またはその塩は、化合物(LXXXXIII)またはその塩のLCH2COR4との環化によって調製することができる。
この反応では、1〜10モル、好ましくは1〜5モルのLCH2COR4を、1モルの化合物(LXXXXIII)またはその塩に対して用いる。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなど）、ナトリウム、アミド、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例えば、ピリジンなど）である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、メタノールおよびエタノールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリジノンなど）、ならびにスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適当な割合で混合して使用してもよい。
反応温度は、用いる化合物(LXXXXIII)またはその塩および他の反応条件に応じて異なるが、0〜200℃、好ましくは20〜150℃である。反応時間は5分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。
このようにして得られた化合物(LXXXXIV)は、公知の単離および精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーによって単離および精製することができる。
化合物(LXXXXV)またはその塩は、化合物(LXXXXIV)から、J. Med. Chem., 35, 4450 (1992)に記載の方法またはそれに準じた方法に従って調製することができる。
化合物(LXXXXV)またはその塩からの化合物(LXXXXVI)またはその塩の調製は、スキーム4における化合物(XVI)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(LXXXXVII)またはその塩は、化合物(LXXXXVI)またはその塩から、スキーム1における化合物(Ia)の調製と同様にして調製することができる。
化合物(LXXXXVII)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(Iy)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(V)の調製と同様にして行うことができる。
本発明の化合物(I)の出発化合物は、塩の形態でもよく、無機酸(例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸および硫酸など)との塩、ならび有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸など)との塩が挙げられる。これらの化合物のいずれかが酸性基（例えば、-COOHなど）を有する場合、無機塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、アンモニアなど)または有機塩基(例えば、トリ-C1−3アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンなど)との塩を形成することができる。
上記反応の各々において、出発化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を有する場合、かかる基は通常のペプチド化学反応で用いられる保護基で誘導体化し、反応後、必要により切断して目的の化合物にできる。
アミノ基の保護基は、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルなど)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなど)、フェニルオキシカルボニル(例えば、ベンゾキシカルボニル)、C7−10アラルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、トリチル、フタロイルなどであり得る。上記の基の各々おける置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素など)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニルなど)およびニトロ基が挙げられ、これらは1〜約3個有していてもよい。
カルボキシル基の保護基は、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチルおよびt-ブチルなど)、フェニル、トリチルおよびシリルなどであり得る。上記の基の各々おける置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素など)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニルなど)およびニトロ基が挙げられ、これらは1〜約3個有していてもよい。
ヒドロキシル基の保護基は、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなど)、フェニル、C7−10アラルキル(例えば、ベンジルなど)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルなど)、フェニルオキシカルボニル(例えば、ベンゾキシカルボニルなど)、C7−10アラルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルなど)、ピラニル、フラニル、シリルなどが挙げられる。上記の基の各々おける置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素など)、C1−6アルキル、フェニル、C7−10アラルキル、ニトロなどが挙げられ、これらは1〜約4個存在してもよい。
保護基の切断方法は、酸、塩基、還元、UV光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸パラジウムなどでの処理などのそれ自体公知の方法または類似の方法である。
本発明の化合物(I)を含有する医薬組成物は、CRFが関与する疾患、例えば、大うつ病、産後うつ病(postpartum depression)、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ツレット症候群、自閉症、意欲(passion)障害、適応障害、気分変調性障害、睡眠障害、不眠症、双極性障害、循環器系疾患、神経症、精神分裂病、消化管潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘症、術後イレウス(postoperative ileus)、胃腸機能障害およびストレスに伴う神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病およびハンティングトン病、多発脳梗塞性痴呆、老年痴呆、神経性無気力、過食症および他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物恐怖症、薬物の中止、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、高血圧症、心臓血管障害、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支ぜん息、無呼吸、乳児突然死症候群、炎症性障害、疼痛、アレルギー性障害、不能症、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、HIV感染時の免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁または骨粗鬆症の治療および予防に有用であることが期待される。
本発明の化合物(I)は、薬学的に許容される担体とともに製剤化することができ、経口または非経口で、錠剤、カプセル、顆粒、散剤などの固形製剤として;またはシロップ、注射剤などの液剤として投与することができる。また、貼付剤、ハップ剤、軟膏(クリームを含む)、硬膏剤、テープ、ローション、液剤および溶液剤、懸濁剤、乳剤、スプレーなどの経皮投与用の製剤にすることができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用されている種々の有機または無機担体物質が使用され、増量剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤として固形製剤に;ビヒクル、可溶化剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤および鎮痛剤として液状製剤に配合される。必要により、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤などの製剤用賦形剤を使用してもよい。
増量剤の好ましい例としては、ラクトース、スクロース、D-マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好ましい例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好ましい例としては、結晶性セルロース、α-デンプン、スクロース、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好ましい例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、低分子置換ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。ビヒクルの好ましい例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油などが挙げられる。
必要により、味のマスキング、腸溶コーティングまたは作用時間の延長の目的で、自体公知の方法でコーティングして経口用製剤を調製してもよい。このコーティング剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween 80、プルロニックF68[ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール]、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチル酢酸フタル酸セルロース、オイドラギット(Rohm Company製、メタクリル酸-アクリル酸共重合体)などが挙げられる。
可溶化剤の好ましい例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエート、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁剤の好ましい例としては、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グリセリンモノステアレートなど）;親水性高分子物質（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）;などが挙げられる。等張剤の好ましい例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好ましい例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝溶液が挙げられる。鎮痛剤の好ましい例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。保存剤の好ましい例としては、パラオキシ安息香酸酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好ましい例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
以下の実施例および実験例により、本発明の製法および使用法説明するが、これは例示であって、本発明を制限するものではない。特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態も存在する。
実施例１
３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（ジプロピルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 １−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
２０．０ｍｌ（２１１．４０ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルおよび４５ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウムを含有する混合物に、４．００ｇ（２８．５５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを、１５分にわたって分割して加えた。添加が完了した後、反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、１．３１ｇ（２９．７７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８，６４（ｓ，１Ｈ）
３−ブロモ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．５５ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）の１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、０．７６ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシニミドを加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．６０ｇ（７２．１５％）の標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
８０ｍｌのジオキサン中に、０．４０ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン、０．３９ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルフェニルボロン酸、０．７０ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、０．３１ｍｌ（１７．２２ｍｍｏｌ）の水および０．９９ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含有する混合物を、窒素雰囲気下で一晩、９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．３７ｇ（８２．５５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
５−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．１７ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するエタノール（５０ｍｌ）溶液に、０．１０ｇの１０％炭素担持パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ型；５０％ｗｅｔ）を加えた。フラスコに水素を充填した風船を付け、５時間撹拌した。反応物を、ＧＦ／Ｆペーパーにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．０６３ｇ（４１．９％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｂｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ 計算値：２２８；実測値：２２９（Ｍ＋Ｈ）
３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（ジプロピルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．０６３ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、０．０６０ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）のプロピオンアルデヒドを、ついで、０．２０ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、窒素雰囲気下で加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（酢酸エチル）で精製して、０．０８８ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３１２；実測値：３１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２
３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−（ジプロピルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］］−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．６０ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するトルエン（１２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０．６４ｍｌ（５．１５ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルアニリン、１．６１ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミＢＩＮＡＰ）、０．３７ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドおよび１．２０ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を加えた。反応物を９５℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、出発アニリンを含む目的の生成物を得た。物質をヘキサンを用いて粉砕化して、固体を濾過し、乾燥して、０．１５４ｇ（２１．９％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−（ジプロピルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍｌのエタノール中に０．１１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有する混合物に、０．０６２ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）のプロピオンアルデヒド、０．１５ｍｌの氷酢酸および０．１５ｇの１０％炭素担持パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ型、５０％ｗｅｔ）を加えた。フラスコに水素を充填した風船を付け、室温にて４時間撹拌した。反応物をＧＦ／Ｆペーパーにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇ（３．７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３２７；実測値：３２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３
２−（ジプロピルアミノ）−５−（メシチルアミノ）−３，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ２−クロロ−４−メトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン
２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を−１０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、３．３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、溶液を酢酸（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム中に懸濁させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１．９１ｇ（６５％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：２０３，実測値：１７４［Ｍ−（ＯＣＨ３）＋Ｈ］
４−メトキシ−６−メチル−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピリミジン−２−アミン
２−クロロ−４−メトキシ−６−メチル−５−ニトロルピリミジン（０．０４０ｇ．０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。ジプロピルアミン（６７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１５分後、溶液をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０４８ｇ（９１％収率）の目的の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：２６８，実測値：２６９（Ｍ＋Ｈ）
４−メトキシ−６−メチル−Ｎ２，Ｎ２−ジプロピルピリミジン−２，５−ジアミン
４−メトキシ−６−メチル−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピリミジン−２−アミン（０．０４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。０．０２０ｇの１０％炭素担持Ｐｄを加えた。溶液を脱気し、水素を充填した風船をフラスコに付けて反応溶液を一晩撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０２５ｇの白色固体（７０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｂｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：２３８，実測値：２３９（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ５−メシチル−４−メトキシ−６−メチル−Ｎ２，Ｎ２−ジプロピルピリミジン−２，５−ジアミン
４−メトキシ−６−メチル−Ｎ２，Ｎ２−ジプロピルピリミジン−２，５−ジアミン（０．０２２ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に、２，４，６−トリメチルブロモベンゼン（１６．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。試薬を１ｍＬのトルエン中に希釈し、１１５℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０１９ｇ（５８％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：３５６，実測値：３５７（Ｍ＋Ｈ）
２−（ジプロピルアミノ）−５−（メシチルアミノ）−３，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ５−メシチル−４−メトキシ−６−メチル−Ｎ２，Ｎ２−ジプロピルピリミジン−２，５−ジアミン（９．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をヨードメタン（２ｍＬ）中に溶解した。溶液を封管中で６時間１４０℃で加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２．６ｍｇ（２９％収率）の目的の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：３５６，実測値：３５７（Ｍ＋Ｈ）
以下の誘導体を、類似の方法で調製した：
Figure 0004790703
実施例７
２−ベンジル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ６−ヒドラジノ−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２００ｍｌのエタノール中に１０．０ｇ（６２．２８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−メチルウラシルを含有する混合物に、１３．７０ｍｌ（４３６．５０ｍｍｏｌ）のヒドラジンを加えた。混合物を、窒素雰囲気下で一晩、７５℃に加熱した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、９．７０ｇ（９９．７４％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｓ，４Ｈ）
ＭＳ 計算値：１５６；実測値：１５５（Ｍ−Ｈ）
６−（Ｎ”−ベンジリデンヒドラジノ）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
１．０ｇ（６．４０ｍｍｏｌ）の６−ヒドラジノ−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含有する温かいメタノール（６０ｍｌ）溶液に、ベンズアルデヒドを加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、０．７７２ｇ（４９．３５％）の標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｓ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：２４４；実測値：２４５（Ｍ＋Ｈ）
２−ベンジル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１６ｍｌのイソプロパノール中に０．５１ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の６−（Ｎ”−ベンジリデンヒドラジノ）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを含有する混合物に、０．７７ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルベンズアルデヒドを、ついで、０．３１ｍｌ（３．１５ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび０．０３６ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。反応物を、窒素雰囲気下で一晩、１２０℃に加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．６８ｇ（５７．２１％）の標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），５．１５（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６０；実測値：３６１（Ｍ＋Ｈ）
２−ベンジル−６−クロロ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
０．１１ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオンおよび１．４０ｍｌ（１５．２６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを含有する混合物を、窒素雰囲気下で一晩、１００℃に加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１０３ｇ（８９．０％）の標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．２２（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：３７８；実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）
２−ベンジル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
０．０８９ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−６−クロロ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを含有するジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、０．０６ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）のジプロピルアミンを加えた。混合物を、窒素雰囲気下で４８時間、１００℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０９４ｇ（９０．２％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４３；実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例８
３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 Ｐａｒｒフラスコに、０．１４ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび３０ｍｌのエタノール、ついで、０．１０ｇの水酸化パラジウムを加えた。フラスコを、５０ｐｓｉの水素で充填し、振盪した。反応が完了した後、混合物をＧＦ／Ｆペーパーで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０９２ｇ（８２．４７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３５３；実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９
３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−１，５−ジメチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ａ）および３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｂ）
Figure 0004790703
 ０．０９ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、０．０２ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、ついで、０．０６３ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。反応物を、室温にて３０分撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０４８ｇ（５１．３％）の化合物（Ａ）および０．０２ｇ（２１．４％）の化合物（Ｂ）を得た。
化合物（Ａ）：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６７；実測値：３６８（Ｍ＋Ｈ）
化合物（Ｂ）：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｂｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６７；実測値：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−６−ブロモフェノール
エタノール（８０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−ニトロフェノール（４．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および二塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０．７ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間７０℃に加熱した。混合物を氷に注ぎ、ｐＨを、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、わずかに塩基性（ｐＨ７−８）にした。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２．７４ｇ（７９％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：１８７；実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ），１９０
２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
２−ブロモプロピオニルクロライド（１．４７ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）／水（１５ｍｌ）中の２−アミノ−６−ブロモフェノール（２．７４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．０６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した氷冷混合物に滴下した。混合物を、０℃で３時間撹拌し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。さらに精製することなく次の工程に用いられる残渣を、４．７１ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（４．７０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に付して、２．１２ｇ（６０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．２０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液に、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（８１８ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４．９６ｍｌ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１．２０ｇ（９１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，３Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）
実施例１１
８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−４−（１−プロピルブチル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分撹拌した後、４−ブロモヘプタン（８０４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１８６ｍｇ（３０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−１．００（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６５；実測値：３６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−４−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
Figure 0004790703
 ８−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−４−（１−プロピルブチル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．３７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら滴下した。混合物を２４時間還流し、ついで、室温で、６Ｎの塩酸（２ｍｌ）を滴下することにより分解させた。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。酸性溶液を、過剰の水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１５ｍｇ（３１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３５１；実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３
５−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ５−メトキシ−２−（メチルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン
ジオキサン（５０ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸メチル（１．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．８８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．００ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１．０６ｇ（４３％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：２０６；実測値：２０７（Ｍ＋Ｈ）
２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンズアミド
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の５−メトキシ−２−（メチルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン（１．０５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；１２．７ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１５時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、０．９８０ｇ（８１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：２３７；実測値：２３８（Ｍ＋Ｈ）
５−メトキシ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の混合物を、１時間還流した。溶液を冷却し、酢酸で酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１６８ｍｇ（９７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：２０６；実測値：２０７（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
オキシ塩化リン（２．２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）中の５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１６５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０７ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間撹拌しながら還流し、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を水で希釈した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１７９ｍｇ（９９％）の標題化合物を得た。残渣を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：２２４；実測値：２２５（Ｍ＋Ｈ）
２−ジプロピルアミノ−５−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびジプロピルアミン（０．１３７ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６０時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、４４ｍｇ（４５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５−１．６４（４Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：２８９；実測値：２９０（Ｍ＋Ｈ）
２−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−ジプロピルアミノ−５−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素−硫化メチル複合体（１Ｍジクロロメタン溶液、０．８９９ｍｌ、０．８９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。混合物を２時間還流した。反応物を水でクエンチし、１０分間室温にて撹拌した。水相をエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１２３ｍｇ（９９％）の標題化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．５５−１．６８（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：２７５；実測値：２７６（Ｍ＋Ｈ）
トリフルオロメタンスルホン酸（２−ジプロピルアミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）エステル
２−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６．７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を、５％クエン酸水溶液でおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、７０ｍｇ（７１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５５−１．７０（４Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４０７；実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
トリフルオロメタンスルホン酸（２−ジプロピルアミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）エステル（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、５５ｍｇ（７１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．５５−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５−７．６２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ 計算値：３６３；実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４
５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（２−エチルブチル）−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Figure 0004790703
 １−（２−エチルブチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ａ）および５−（２−エチルブトキシ）−１−（２−エチルブチル）−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｂ）
５−メトキシ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）［実施例５］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（８．６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１５分間撹拌し、１−ブロモ−２−エチルブタン（０．０６４ｍｌ、０．０７５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、２０ｍｇ（３２％）の１−（２−エチルブチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ａ）および９ｍｇ（１１％）の５−（２−エチルブトキシ）−１−（２−エチルブチル）−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｂ）を得た。
化合物（Ａ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（１Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：２７６；実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）
化合物（Ｂ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−０．９８（１２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３６０；実測値：３６１（Ｍ＋Ｈ）
トリフルオロメタンスルホン酸［１−（２−エチルブチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−５−イル］エステル
１−（２−エチルブチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応を水でクエンチした。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２９ｍｇ（９４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（２−エチルブチル）−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
トリフルオロメタンスルホン酸［１−（２−エチルブチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−５−イル］エステル（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１１ｍｇ（４１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．００（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３６４；実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６
１−（２，４−ジメチルベンジル）−５−（ジプロピルアミノ）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ３−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
（３−メチルピリジン−２−イル）アミン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５０ｍｌ）溶液を、氷−塩浴で５℃に冷却した。それぞれ７ｍｌの濃硫酸および濃硝酸を撹拌しながらゆっくりと加え、この間反応温度は１０℃以下に維持した。ついで、この混合物を一晩３０℃に昇温した。７ｍｌの濃硝酸を温度が４０℃以下に保つような速度で添加しながら、溶液を激しく撹拌した。ついで、約１０ｍｌの溶液を２０ｍｌの水に注ぎ、１００℃に加熱した；大量のガスが発生した。ガスの発生が止まると、ニトロ化混合物の残りを１０ｍｌに分けて加熱した。残りのニトロ化混合物を加えて、フラスコを氷浴に置き、溶液に氷を直接加えることにより急激に冷却した。淡褐色の沈殿物を濾過し、乾燥して、５．０ｇ（３５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（ｓ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．２０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の３−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、０．０３７ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、ついで、０．３１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の１−ブロモメチル−２，４−ジメチルベンゼンを加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１２ｇ（３４％）の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
５−アミノ−１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．２ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するメタノール（５０ｍｌ）溶液に、０．０１７ｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）（アダムス触媒）を加えた。フラスコに水素を充填した風船を付け、１時間撹拌した。反応物をＧＦ／Ｆペーパーにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．１１ｇ（６２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：２４２；実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）
１−（２，４−ジメチルベンジル）−５−（ジプロピルアミノ）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．０４ｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するメタノール（２０ｍｌ）溶液に、０．１ｍｌ（１．６ｍｏｌ）のプロピオンアルデヒドを、ついで、０．０２６ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のシアノボロヒドリドナトリウムを、窒素雰囲気下で加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０２５ｇ（４６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３２６；実測値：３２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１２．８ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）の２−チオウラシルおよび４．３ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの混合物を、５００ｍｌの三角フラスコに入れ、最小量の水で油浴で溶解した。ついで、２倍の容量の９９％エタノールを加え、溶液を３０℃に冷却し、６．３ｍｌ（９９．９ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。溶液を２０分間６０℃に加熱し、ついで、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を酢酸で酸性化した後、過剰の溶媒を減圧下で除去した。合した沈殿物を水で十分に洗浄し、エタノールから再結晶して、６．０ｇ（４７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２．０ｇ（１４ｍｍｏｌ）の２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを含有する酢酸（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、１．０４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）の臭素の酢酸（２ｍｌ）溶液を加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸で洗浄し、熱酢酸中に懸濁した。この懸濁液に０．２ｍｌの臭素の酢酸（１ｍｌ）溶液を加えた。生成物を濾取し、酢酸で洗浄し、エタノールから再結晶して、１．４ｇ（４５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６１（ｓ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）
５−ブロモ−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中に０．７０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルおよび０．２５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを含有する混合物に、０．５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、分割して１５分にわたって加えた。添加が完了した後、混合物を一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、０．５ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１０ｍｌのジオキサン中に０．２ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、０．１９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルフェニルボロン酸、０．３５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、０．１５ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）の水および０．２５ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含有する混合物を、窒素雰囲気下一晩、９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１８ｇ（８６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：２６０；実測値：２６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−プロピルアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ０．１５ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび３ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間１００℃で封管中反応させた。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１ｇ（６７％）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：２７１；実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９
５−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ０．２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−プロピルアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オンを含有するテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、０．１２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、ついで、０．３８ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の１−ヨードプロパンを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、０．１５ｇ（６５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３１３；実測値：３１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１
４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
Figure 0004790703
 ２−クロロ−６−ニトロ安息香酸メチル
３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−ニトロ安息香酸を含有するジクロロメタン（１５０ｍｌ）懸濁液に、２．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、ついで、０．０５５ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。反応物を、室温にて２時間撹拌し、５０ｍｌのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３．１ｇ（９７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
２−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ニトロ安息香酸メチル
１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−ニトロ安息香酸メチル、０．７６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルフェニルボロン酸、０．７ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のフッ化セシウムおよび０．２７ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含有する混合物を、窒素雰囲気下一晩、１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．３１２ｇ（４７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−ニトロベンズアミド
メタノール（２．２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）中に０．３２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ニトロ安息香酸メチルを含有する混合物に、０．１８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを加えた。反応物を６５℃で１２時間撹拌した、溶液を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、激しく振盪した。水層を分離し、ｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合した酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメチルアミン（０．１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）（０．６２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０９５ｇ（３０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：２８４；実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
水酸化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を、０．０９５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−ニトロベンズアミドを含有するメタノール（１．５ｍｌ）溶液に加えた。ついで、亜鉛粉末（０．０３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２４時間加熱還流した。冷却した後、亜鉛残渣を濾過により分離し、メタノールを一部蒸発させた。ついで、残った溶液を、塩酸でｐＨ７に調節した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０１ｇ（２２％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），６．９７−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２５２；実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）
４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
０．００８ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、０．００１ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、ついで、０．００７ｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の３−ブロモペンタンを加えた。反応物を室温にて４８時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、０．００３ｇ（３０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３２２；実測値：３２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ［［（３−ブロモフェニル）アミノ］］メチレン］マロン酸ジエチル
３−ブロモアニリン（１０．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩８０℃で撹拌した。溶液をゆっくりと冷却し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、乾燥して、１２．６ｇ（７０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）
５−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
［［（３−ブロモフェニル）アミノ］メチレン］マロン酸ジエチル（１８．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中で撹拌した。溶液を１００℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水を注意深く加え、沈殿物を形成した。溶液を濾過し、固体を水で洗浄した。沈殿物を乾燥して、２４ｇの異性体の粗混合物を得た。
ＭＳ 計算値：２９５，実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）および２９８（Ｍ＋３Ｈ）
粗固体の一部（３．０ｇ）を、１５ｍＬの４−ブロモヘプタン中に溶解し、ついで、２．１ｇの炭酸カリウムを加えた。懸濁液を封管中で１６０℃で一晩加熱した。褐色溶液を冷却し、水で希釈した。物質を酢酸エチル（３回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．４８ｇ（１２％収率）の２つの異性体、標題化合物および７−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを、混合物として得た。少量のエステル（Ｂ）を、特性を得るために、分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて混合物から精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，４Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ （Ｂ）として計算値：３９３，実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）３９６（Ｍ＋３Ｈ）
５−ブロモ−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル、０．９７７ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の異性体混合物および７−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、６ｍＬの４８％臭化水素酸中に溶解した。溶液を、９０℃で３６時間加熱した。溶液を冷却し、飽和炭酸ナトリウムで中和した。溶液を酢酸エチル（３回）を用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、０．７００ｇの黄色固体を得た。粗酸をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化カリウム（２．４８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９時間１１５℃に加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．２０３ｇ（２５％収率）の標題化合物を灰白色固体として得た。
ＭＳ 計算値：３２１，実測値：３２２（Ｍ＋Ｈ）３２４（Ｍ＋３Ｈ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．０９６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルベンゼンボロン酸（０．０６７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガス雰囲気下に置いた。ジオキサン（４ｍＬ）を、ついで、水（２７μＬ１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩９０℃で加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０８８ｇ（８５％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：３４７，実測値：３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
３−ブロモ−５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．２１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．１３６ｇ（５３％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ 計算値：４２５，実測値４２６（Ｍ＋Ｈ）４２８（Ｍ＋３Ｈ）
実施例２４
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ３−ブロモ−５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンに、窒素ガス雰囲気下、メチルボロン酸（０．１９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を混合し、ジオキサン（８ｍＬ）で希釈した。水（２９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を９０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０４９ｇ（４３％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６１，実測値：３６２
以下の化合物を類似の方法で調製した：
Figure 0004790703
実施例２６
１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 0004790703
 Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
ジプロピルアミン（７．４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解した。２滴の氷酢酸を、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、水でクエンチした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、５．３４ｇ（７３％収率）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：２７０，実測値：２７１（Ｍ＋Ｈ）２７３（Ｍ＋３Ｈ）
Ｎ−［（６−メシチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（７．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間５０℃に加熱した。溶液を冷却し、３０ｍＬの１，２ジメトキシエタン中の２，４，６−トリメチルベンゼンボロン酸（４．４４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、ついで、３０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で０．５時間加熱した。溶液を濾紙で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、３．８３ｇの標題化合物（４８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４７−１．５３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３１０，実測値：３１１
［２−（ジプロピルアミノ）−１−エトキシ−２−（６−メシチルピリジン−２−イル）エチル］マロン酸ジエチル
Ｎ−［（６−メシチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．７１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．４８ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をドライアイス浴から取り出し、室温に昇温した。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、０．６５ｇ（５９％収率）の異性体混合物の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：５２６，実測値：５２７（Ｍ＋Ｈ）；２つのピークが観察された。
１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
［２−（ジプロピルアミノ）−１−エトキシ−２−（６−メシチルピリジン−２−イル）エチル］マロン酸ジエチル（０．６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのダウサム（Dowtherm）Ａ（１：２ビフェニル：フェニルエーテル）中に溶解した。溶液を、２２０℃で予備加熱した油浴中に置いた。反応物をこの温度で２０分間撹拌した。溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．２８ｇ（４８％収率）の標題化合物を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３４，実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
１−（ジプロピルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メシチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン
Figure 0004790703
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、−４０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍ、９２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をすぐに加え、溶液を室温に昇温した。反応をメタノールでクエンチし、飽和ロシェル塩と１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０１０７ｇ（５９％収率）の標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３９２，実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８
１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−３−メチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン
Figure 0004790703
 １−（ジプロピルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メシチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．０６７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。溶液を−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロライド（０．０３９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０．５時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、室温に昇温した。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗メシレートを得た。メシレートをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解し、固体の水素化アルミニウムリチウム（０．０１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を０．５時間、室温にて撹拌した。グラウバー塩を加え、溶液を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．００９４ｇ（１５％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３７６，実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９を、（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルの代わりに（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルを用いて調製した。ついで、カップリング生成物を、実施例２６で用いた条件に従って環化した。
Figure 0004790703
実施例３０
１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン
Figure 0004790703
 １−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．０１４５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．３ｍＬ）中に溶解した。水酸化カリウム（６Ｍエタノール溶液、９４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１時間加熱した。溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、０．０１０ｇ（８３％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６２，実測値：３６３
実施例３１
１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボアルデヒド
Figure 0004790703
 １−（ジプロピルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メシチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．６０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解した。０．５ｇの砕いたモレキュラーシーブ（４オングストローム）を、ついで、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（０．０８１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．４３６ｇ（７３％収率）の標題化合物を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ 計算値：３９０，実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−３−ビニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン
Figure 0004790703
 メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．８０ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、溶液を０℃に昇温し、さらに０．５時間撹拌した。溶液を、再び−７８℃に冷却し、１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボアルデヒド（Ａ）（０．０５０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下した。反応物を−３０℃に０．５時間かけて昇温した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物（０．０２２ｇ、４５％収率）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３８８，実測値：３８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
１−（ジプロピルアミノ）−３−エチル−６−メシチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン
Figure 0004790703
 １−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−３−ビニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（９．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解した。１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。溶液を脱気し、室温にて水素を充填した風船をフラスコに付けて１時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、９．４ｍｇ（１００％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３９０，実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
１−（（ジプロピルアミノ）メチル）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 0004790703
 ２−ブロモ−６−メシチルピリジン
２，６−ジブロモピリジン（９．４７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（１，２−ジメトキシエタン）中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１５分間加熱した。溶液を冷却し、４０ｍＬの１，２ジメトキシエタン中に溶解した２，４，６−トリメチルベンゼンボロン酸（６．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。最終的に、カリウムｔ−ブトキシド（８．９７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのｔ−ブタノール中の溶液として加えた。反応物を０．５時間９０℃で加熱した。溶液を冷却し、セライトにより濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、７．４８ｇ（６８％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２７５，実測値：２７６（Ｍ＋Ｈ）２７８（Ｍ＋３Ｈ）
（６−メシチルピリジン−２−イル）アセトニトリル
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１９．１ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）に加え、溶液を−７８℃に冷却した。ついで、アセトニトリル（２．５ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４５分間撹拌した。２−ブロモ−６−メシチルピリジン（２．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液として加えた。−７８℃で０．５時間撹拌を続け、ついで、室温に１時間かけて昇温した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．７０ｇ（４１％収率）の標題化合物を橙色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２３６，実測値：２３７（Ｍ＋Ｈ）
１−シアノ−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液を−２０℃に冷却し、（６−メシチルピリジン−２−イル）アセトニトリル（２．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を（５ｍＬテトラヒドロフラン中の溶液として）滴下した。０．５時間後、溶液を−７８℃に冷却し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ついで、室温に昇温した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色残渣を得た。物質を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、１００℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、三画フラスコに注ぎ、水で洗浄した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。溶液を酢酸エチル（３回）で抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３．１９ｇ（８４％収率）の標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６０，実測値：３６１（Ｍ＋Ｈ）
１−（（ジプロピルアミノ）メチル）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
１−シアノ−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．１１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールおよびＨＣｌ（０．１５ｍＬ）中に注ぎ、２０％炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０５０ｇ）で処理した。溶液を脱気し、水素を充填した風船をフラスコに付けて、５時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。ついで、塩酸塩を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、プロピオンアルデヒド（０．０７８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ついで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、ついで、有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、０．０５９ｇ（４２％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４８，実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
１−（（ジプロピルアミノ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メシチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン
Figure 0004790703
 １−（（ジプロピルアミノ）メチル）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．２２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中に溶解した。溶液を−４０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をすぐに加えた。反応物を１時間撹拌し、室温に昇温した。メタノールおよびロシェル塩（Rochelle's salt）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）に付して、０．０９６ｇ（４６％収率）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：４０６，実測値：３８９（Ｍ−ＯＨ）
実施例３６
１−（（ジプロピルアミノ）メチル）−６−メシチル−３−メチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン
Figure 0004790703
 １−（（ジプロピルアミノ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メシチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。溶液を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（８６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（２９μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、室温に昇温した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗メシレートを得た。メシレートをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（０．０１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。グラウバー塩を加え、溶液を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、０．０１７ｇ（３５％収率）の標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．６．６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３９０，実測値：３９１
実施例３７を、プロピオンアルデヒドから、アセトアルデヒドを置換することにより調製した。
Figure 0004790703
実施例３８
１−ブチリル−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 0004790703
 １−（６−ブロモピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール
４０ｍＬのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（４．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．２ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。反応物を−２０℃に冷却し、２−ブロモ−６−メチルピリジンをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液として加えた。反応物を、０．５時間撹拌し続け、ついで、−７８℃に冷却した。最後に、蒸留したブチルアルデヒド（３．１４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に昇温した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルで抽出して、ついで、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２．９３ｇ（４１％収率）の標題化合物を油状物として得た。
ＭＳ 計算値：２４３，実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）２４６（Ｍ＋３Ｈ）
１−（６−メシチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール（３．２３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間５０℃に加熱した。溶液を冷却した後、１５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の２，４，６−トリメチルベンゼンボロン酸（２．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を混合液に加えた。１５ｍＬのｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシド（２．９６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を９０℃で０．５時間加熱した。冷却した後、溶液を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物（２．９１ｇ、７７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２８３，実測値：２８４（Ｍ＋Ｈ）
１−（６−メシチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オン
１００ｍＬのジクロロメタンおよび２０ｍＬのアセトニトリル中の１−（６−メシチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール（２．９１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、４オングストロームの粉砕モレキュラーシーブ（２．５ｇ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．８０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と合した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．５４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．８７ｇ（３０％）の標題化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳ 計算値：２８１，実測値：２８２（Ｍ＋Ｈ）
［１−エトキシ−２−（６−メシチルピリジン−２−イル）−３−オキソヘキシル］マロン酸ジエチル
ジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、反応物を０．５時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、１−（６−メシチル−ピリジン−２−イル）−ペンタン−２−オン（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、エトキシメチレンマロン酸エチル（０．２１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温した。溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物を２つの異性体の混合物として得た。
ＭＳ 計算値：４９７，実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）２つのピークが観察された。
１−ブチリル−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
［１−エトキシ−２−（６−メシチルピリジン−２−イル）−３−オキソヘキシル］マロン酸ジエチル（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）中に溶解した。反応物を１００℃に２０分間加熱した。酢酸をロータリーエバポレーションにより除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０１５ｇ（３７％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０５，実測値：４０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
１−ブチリル−６−メシチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 0004790703
 １−ブチリル−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．０３４ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（０．００７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、反応物をグラウバー塩（Glauber's salt）でクエンチした。溶液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物（０．０１４ｇ、４１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０７，実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
６−メシチル−４−オキソ−１−プロポキシ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 0004790703
 （６−ブロモピリジン−２−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。７０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２，６−ジブロモピリジン（１１．８５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、反応液の内部温度を−７８℃に維持しながら滴下した。得られた暗緑溶液を、この温度で１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を３０秒にわたって加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、メタノール（５０ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を室温に昇温した。溶液を飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、ついで、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２．５７ｇ（２７％収率）のアルコールを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：１８７，実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）１９０（Ｍ＋３Ｈ）
（６−メシチルピリジン−２−イル）メタノール
（６−ブロモピリジン−２−イル）−メタノール（４．２３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間５０℃で撹拌した。冷却して、２０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の２，４，６−トリメチルベンゼンボロン酸（３．６９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、ついで、２０ｍＬのｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシド（５．０５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で０．５時間加熱した。溶液を冷却し、濾紙で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（３．５０ｇ、６８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２２７，実測値：２２８（Ｍ＋Ｈ）
６−メシチル−２−プロポキシメチルピリジン
（６−メシチルピリジン−２−イル）メタノール（１．０３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散体、０．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて０．５時間撹拌した。ブロモプロパン（０．５２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を２．５時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、エーテルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．６５ｇ（５３％収率）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：２６９，実測値：２７０（Ｍ＋Ｈ）
［２−（６−メシチルピリジン−２−イル）−２−プロポキシエチリデン］マロン酸ジエチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６−メシチル−２−プロポキシメチルピリジン（０．６５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、−７８℃で０．５時間撹拌し続けた。エトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温した。反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．３６ｇ（３４％収率）の標題化合物を赤橙色油状物として得た。
ＭＳ 計算値：４３９，実測値：４４０（Ｍ＋Ｈ）
６−メシチル−４−オキソ−１−プロポキシ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
２−［２−プロポキシ−２−（６−メシチルピリジン−２−イル）−エチリデン］マロン酸ジエチル（０．１８９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのダウサムＡ（フェニルエーテル：ビフェニル２：１比）に溶解した。溶液を、２２０℃に予備加熱した油浴中で１５分間撹拌した。溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０１２ｇ（７％収率）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：３９３，実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ジメチルスルホキシド（４６８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（８ｍｌ）の溶液を、メシチルアセトアルデヒド（９０４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（９１９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（８ｍｌ）の混合物に、０℃で加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物を水（７０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣、２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−オール（１．６９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１：１））により精製して、１．０７ｇ（６８％）の標題化合物を得た。
ｍｐ１８４−１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）
２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８４７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、ヨードメタン（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１））により精製して、５５３ｍｇ（６２％）の標題化合物を得た。
ｍｐ２２９−２３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ）
２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に１−ヨードプロパン（１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））により精製して、９１ｍｇ（８７％）の標題化合物を得た。
ｍｐ１００−１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６１（４Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ）
実施例４２
２−（ジメチルアミノ）−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物にヨードメタン（２１３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））により精製して、１１０ｍｇ（８３％）の標題化合物を得た。
ｍｐ１２７−１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ）
実施例４３
２−（ジブチルアミノ）−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、１−ヨードブタン（１８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））により精製して、８５ｍｇ（６２％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（８Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｓ）
実施例４４
５−メシチル−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて２時間撹拌し、２時間加熱還流した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（９：１））により精製して、１５ｍｇ（２３％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６５（７Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｓ）
実施例４５
２−（ジプロピルアミノ）−３−エチル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−３−エチル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、ヨードエタン（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて３時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１））により精製して、５３ｍｇ（５５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ）．
２−（ジプロピルアミノ）−３−エチル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−３−エチル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、１−ヨードプロパン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。９０℃で３時間撹拌した後、混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、４９ｍｇ（５４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６８（４Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．００（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｓ）
実施例４６
３−エチル−５−メシチル−７−メチル−２−（プロピルアミノ）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−３−エチル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、１−ヨードプロパン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。５０℃で３時間撹拌した後、混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、２５ｍｇ（２５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｓ）
実施例４７
２−（ジプロピルアミノ）−３−イソプロピル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−３−イソプロピル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、２−ヨードプロパン（１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて３時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１））により精製して、８８ｍｇ（４９％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ）
２−（ジプロピルアミノ）−３−イソプロピル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−３−イソプロピル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、１−ヨードプロパン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。９０℃で３時間撹拌した後、混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、５１ｍｇ（４１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６９（４Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ）
実施例４８
３−イソプロピル−５−メシチル−７−メチル−２−（プロピルアミノ）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−３−イソプロピル−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、１−ヨードプロパン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。５０℃で３時間撹拌した後、混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、６８ｍｇ（６０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ）
実施例４９
５−メシチル−３，７−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０６３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１，５−ジブロモペンタン（０．０２９ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（油中６６％、０．０１５ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１−３：１））に付して、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して、０．０５２ｇ（６７％）の標題化合物を得た。
ｍｐ２１０−２１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７３（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ）
実施例５０
２−（ジプロピオニルアミノ）−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０７５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロライド（０．０４８ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１７時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた結晶を、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、０．０４０ｇ（３９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ２１５−２１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｑ，Ｊ＝１８．０５，７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｑ，Ｊ＝１８．０５，７．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ）
実施例５１
２−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０６２ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６６％、０．０１６ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２５分間撹拌した。３−ブロモペンタン（０．０５５ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を室温にて、および水素化ナトリウム（油中６６％、０．０１６ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１５時間、６０℃で５２時間撹拌した（反応中に３−ブロモペンタン（０．０５５ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を追加した）。冷却した後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：１））により精製した。目的のフラクションを減圧下で濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで洗浄して、０．０１９ｇ（２５％）の標題化合物を得た。
ｍｐ１７４−１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ）
実施例５２
２−（ジアリルアミノ）−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０４０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、臭化アリル（０．０３５ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（油中６６％、０．０１２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、濾過チューブ（Ｗａｔｔｍａｎｎ製）で分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＰＬＣにより精製して、０．０１８ｍｇ（４３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ分析：純度９９％（保持時間：２．４２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
略語の意味は下記の通りである。
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量クロマトグラフィー
ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法
ＬＣ−ＭＳ分析は、下記の条件で行った。
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００
ＭＳ部：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ
カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏｕ ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫＣ １８ＵＧ１２０、Ｓ−３μＭ、１．５×３５ｍｍ；溶媒：Ａ；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ；アセトニトリル中０．０４％トリフルオロ酢酸
勾配周期：０．００分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、２．００分（Ａ／Ｂ＝５／９５）、２．７５分（Ａ／Ｂ＝５／９５）、２．７６分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、３．６０分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）
注入量：２μＬ
流速：０．５ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件（イオン化方法）：ＥＳＩ
分取ＨＰＬＣは、下記の条件下で行った。
装置：Ｇｉｌｓｏｎ高処理能精製システム
カラム：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−ＡＳ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ；アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
勾配周期：０．００分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、１．００分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、５．２０分（Ａ／Ｂ＝５／９５）、６．４０分（Ａ／Ｂ＝５／９５）、６．５０分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、６．６０分（Ａ／Ｂ＝９５／５）
流速：２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例５３〜９０
表１の実施例５３〜９０を、３０タイプの市販されているハロゲン化アルキルを用いて、実施例５２に記載の方法と同様の方法で以下のように調製した。
Figure 0004790703
Figure 0004790703
Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703
実施例９１
２−［（１−エチルプロピル）（メチル）アミノ］−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
Figure 0004790703
 ２−［（１−エチルプロピル）アミノ］−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０７３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６６％、０．００８ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０１４ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、ついで、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを減圧下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル中に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（０．０６３ｍＬ）を加えた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化して、０．０１４ｇ（１７％）の標題化合物を得た。
ｍｐ１３５−１３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ）
実施例９２
Ｎ’−（５−メシチル−３，７−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０４０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．０７３ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ）を混合物に加え、ついで、６０℃で１５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜１：２））により精製した。目的のフラクションを、減圧下で濃縮し、得られた結晶をジイソプロピルエーテル−ジエチルエーテルで洗浄して、０．０１２ｇ（２４％）の標題化合物を得た。
ｍｐ２２１−２２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）
実施例９３
２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ４−クロロ−５−メシチル−７−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン
２−アミノ−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。暗橙色溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ついで、水（１０ｍｌ）を残渣に０℃で激しく撹拌しながら加えた。濃水酸化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に１−ヨードプロパン（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、５９ｍｇ（３１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６６（４Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｓ）
２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）中の４−クロロ−５−メシチル−７−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、酢酸で中和した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で中和した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））により精製して、３９ｍｇ（８１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６７（４Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ）
実施例９４
３−ベンジル−２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、塩化ベンジル（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を８０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、１１ｍｇ（１７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６１（４Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．２０（５Ｈ，ｍ）
実施例９５
２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−７−メチル−３−プロピン−２−イル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、３−ブロモ−１−プロピン（５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を８０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で溶出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、８ｍｇ（１４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６１（４Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ）
実施例９６
１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 １−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジエチル
（方法Ａ）
１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジエチル（４．２１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（５．９８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）（５．４３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２２ｍｌ、３９．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６０ｍｌ）の混合物を、室温にて６２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、１Ｎの塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜５：１））により精製して、０．９８ｇ（１６％）の標題化合物を得た。出発物質（３．５ｇ）を回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ）
（方法Ｂ）
（ｉ）３−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３，６−ジシアノ−２，７−ヒドロキシオクタ−２，４，６−トリエンジカルボン酸ジエチル（３．８３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（３．０９ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を、２時間加熱還流した。混合物を冷却しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（５：１））により精製して、３．１０ｇ（９２％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ）
（ｉｉ）１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸
３−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１８．５ｍｌ、４４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。冷却した後、不溶性物質を、セライトにより除去し、５Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、２．２６ｇ（７４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６（１滴））δ：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９８−７．２０（３Ｈ，ｍ）
（ｉｉｉ）１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジエチル
１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸（２．２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ヨードエタン（３．３０ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて１３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、２．３５ｇ（９３％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ）
１−（２，４−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン
１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジエチル（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３８ｍｌ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４時間加熱還流した。反応の間、さらにヒドラジン一水和物（０．２ｍｌ×３）を混合物に加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｎ塩酸で、８０℃で２０分間処理した。冷却した後、結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、０．３６ｇ（８９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：２５６（ＭＨ＋）
４，７−ジクロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン
１−（２，４−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン（０．２５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３ｍｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（２０：１））により精製して、０．２６ｇ（８８％）の標題化合物を得た。
ｍｐ１４８−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（３Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（Ａ）および７−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（Ｂ）
４，７−ジクロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．３７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、水（５ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。混合物を冷却し、５Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１〜１０：１〜２：１））により精製して、最初のフラクションとして０．１６ｇ（３４％）の化合物（Ａ）を、第２のフラクションとして０．２６ｇ（５６％）の化合物（Ｂ）を得た。
化合物（Ａ）：
ｍｐ２３６−２３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５−７．２２（４Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）
化合物（Ｂ）：
ｍｐ２７０−２７３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）
４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０７５ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、室温にて１３時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、０．３１ｇ（９８％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ１１９−１２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ）
１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
３−ペンタノール（０．０６４ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（４３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で３時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、４８ｍｇ（９４％）の標題化合物を油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：３４０（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ）
実施例９７
１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−４−（ネオペンチルオキシ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 ネオペンチルアルコール（３９．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（４３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、３２ｍｇ（６３％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ１４６−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ）
実施例９８
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 １−インダノール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（４３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、２８ｍｇ（４８％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．３５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（１Ｈ，ｍ）
実施例９９
１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−エチル−４−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 ４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０３２ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、室温にて７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、１０２ｍｇ（９３％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ９４−９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ）
１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−エチル−４−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
３−ペンタノール（０．０７９ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、４８ｍｇ（４８％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ）
実施例１００
４−（１−エチルプロポキシ）−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 ３−シアノ−１−メシチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３，６−ジシアノ−２，７−ヒドロキシオクタ−２，４，６−トリエンジカルボン酸ジエチル（１０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルアニリン（９．１０ｍｌ、６５．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物を、５時間加熱還流した。冷却した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、３．１０ｇ（９２％）の標題化合物を油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：２８３（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９１（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｓ）
１−メシチル−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸
３−シアノ−１−メシチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２３．８ｍｌ、５９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間加熱還流した。冷却した後、不溶性物質をセライトで除去し、溶液を５Ｎの塩酸により酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化して、２．５６ｇ（６３％）の標題化合物を得た。
ｍｐ２３５−２４０℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
１−メシチル−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジエチル
１−メシチル−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸（３．２３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３．７８ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５６ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて２４時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、２．３５ｇ（９３％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ）
１−メシチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン
１−メシチル−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボン酸ジエチル（３．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（２．０ｍｌ、４１．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、４８時間加熱還流した。混合物を、５Ｎ塩酸を滴下することにより酸性化し、８０℃で２０分間撹拌した。冷却した後、結晶を濾過により回収し、２．６０ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
ｍｐ＞３００℃
４，７−ジクロロ−１−メシチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン
１−メシチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン（２．５０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１５ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸を添加して中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、２．８２ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ１６９−１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
４−クロロ−１−メシチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（Ａ）および７−クロロ−１−メシチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン（Ｂ）
４，７−ジクロロ−１−メシチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２１．２ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）の混合物を、５時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（１０：１〜１：１））により精製して、第１のフラクションとして０．６８ｇ（２８％）の化合物（Ａ）を、第２のフラクションとして１．９７ｇ（５３％）の化合物（Ｂ）を得た。
化合物（Ａ）：
ｍｐ２１９−２２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（６Ｈ，ｓ），２，３５（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
化合物（Ｂ）：
ｍｐ２６９−２７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（６Ｈ，ｓ），２，３７（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）
４−クロロ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
４−クロロ−１−メシチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１０３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、室温にて１９時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１））により精製して、０．３８ｇ（９８％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ１７０−１７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
４−（１−エチルプロポキシ）−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
３−ペンタノール（０．０９３ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（６４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で１．５時間撹拌し、ついで、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、５２ｍｇ（６９％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ８７−８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９３（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．８０−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ）
実施例１０１
４−イソプロポキシ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 ２−プロパノール（０．０２６ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（４５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、２８．３ｍｇ（５８％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ１０８−１１１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９２（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ）
実施例１０２
１−メシチル−６−メチル−４−（１−フェニルプロポキシ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 １−フェニル−１−プロパノール（０．０６１ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（４５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。混合物を６０℃で１時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、４９．４ｍｇ（８２％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）
実施例１０３
１−メシチル−６−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．０６２ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、４−クロロ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（４５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、１６ｍｇ（２４％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ１７８−１８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６０−７．７５（４Ｈ，ｍ）
実施例１０４
１−メシチル−４−（プロピルアミノ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 ４−アミノ−１−メシチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
３−シアノ−１−メシチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．８６ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、２日間加熱還流した。反応の間、さらにヒドラジン一水和物（０．８６ｍｌ×２）を加えた。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１〜１：１））により精製して、２９７ｍｇ（６３％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ２９０−２９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．６０（２Ｈ，ｂｒ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．４０−９．７０（１Ｈ，ｂｒ）
１−メシチル−４−（プロピルアミノ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
４−アミノ−１−メシチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０３４ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を、３０分間撹拌し、ついで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１：１〜１：２））により精製して、１９．４ｍｇ（３４％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ＞３００℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９３（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１０５
１−メシチル−６−メチル−４−［メチル（プロピル）アミノ］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 １−メシチル−４−（プロピルアミノ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（２９．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０１１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣、ヨードメタン（０．１ｍｌ）、水素化ナトリウム（油中６０％、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜５：１））により精製して、６．５ｍｇ（２０％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ１０５−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
実施例１０６
４−ジプロピルアミノ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（Ａ）および１−メシチル−６−メチル−４−プロピルアミノ−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（Ｂ）
Figure 0004790703
 ４−アミノ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
４−アミノ−１−メシチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０８１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（油中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０８１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１：１〜２：３））に付して、１４０ｍｇ（５０％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ２５４−２５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
４−ジプロピルアミノ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（Ａ）および１−メシチル−６−メチル−４−プロピルアミノ−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（Ｂ）
４−アミノ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（５６．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、油中６０％、０．６０ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（０．０５９ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜３：２））により精製して、最初に１２．８ｍｇ（１７％）の化合物（Ａ）を油状物として得た。第２のフラクションから、４４．５ｍｇ（６９％）の化合物（Ｂ）を結晶として得た。
化合物（Ａ）：
ＬＣ／ＭＳ：３６７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９３（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ）
化合物（Ｂ）：
ＬＣ／ＭＳ：３２５（ＭＨ＋）
ｍｐ１９７−１９９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９２（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
実施例１０７
１−メシチル−４−（３−ペンチルアミノ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
Figure 0004790703
 ４−アミノ−１−メシチル−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（１１３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および３−ブロモペンタン（０．１５ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌し、ついで、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、３５ｍｇ（２５％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ１８３−１８５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９３（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１０８
１−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチル
７．４ｇ（７７．７ｍｍｏｌ）の塩化マグネシウムおよび９．０２ｇ（１１６．１ｍｍｏｌ）のアセト酢酸メチルに、３０ｍＬのアセトニトリルを加えた。混合物を氷浴で冷却し、１２．６ｍＬ（１５５．４ｍｍｏｌ）のピリジンをゆっくりと温度を５℃以下に保持しながら加えた。反応物を氷浴から取り出し、３０分間室温にて撹拌した。２０ｍＬのトルエン中の１５．０ｇ（７７．７ｍｍｏｌ）２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロライドの溶液を、反応物に加え、ついで、混合物を４時間還流した。ついで、反応物を室温に冷却し、６．５ｍＬ（９８．１ｍｍｏｌ）の濃硫酸で処理した。反応物を水で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１４．０ｇ（７８％）の標題化合物を赤−桃色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｓ，２．０Ｈ），３．８２（ｓ，１．０Ｈ），３．９２（ｓ，１．４Ｈ），５．３２（ｓ，０．３Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，０．３Ｈ）
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロピオン酸メチル
５．８０ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルのアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、３．９ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、ついで、３．０５ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルアジドを加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られた固体隗を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、洗浄液をシリカゲルのプラグで濾過した。濾液を濃縮して、４．９０ｇ（７６％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−１１４．３１（ｓ，１Ｆ）
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドラゾノ−３−オキソプロピオン酸メチル
ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中の４．９０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロピオン酸メチルに、５．２ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）のトリブチルホスフィンを加えた。３０分後に溶液から沈殿した鮮黄色ホスファジン付加物を集め、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に濃縮した。ヒドラゾン生成物を、７５％ヘキサン／酢酸エチル混液で溶出して、３．１４ｇの標題化合物を灰白色固体として得た。付加物生成反応からの濾液を同様にシリカゲルに充填し、溶出して、さらに１．０４ｇの標題化合物を得た。ヒドラゾン異性体の１０：１混合物として、標題化合物の全単離収量４．１８ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−１１５．６４（ｔ，Ｊ＝９７Ｈｚ，１Ｆ）
５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸メチル
１２ｍＬのトリグライムと４．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドラゾノ−３−オキソプロピオン酸メチルの混合物を、４８時間１４０℃に加熱した。ついで、スラリーを室温に冷却し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、２．５５ｇ（６６％）の標題化合物を黄褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），１３．８７（ｓ，１Ｈ）
１−ベンジル−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸メチル
３０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１．００ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸メチルおよび０．８６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルに、０．２０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）を加えた。混合物を４時間室温にて撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３３〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．８６ｇ（６２％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３２８；実測値：３２９（Ｍ＋Ｈ）
１−ベンジル−５−クロロ−３−ヒドロキシメチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、０．８０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のメチル１−ベンジル−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸メチルに、−７８℃で、７．３ｍＬ（７．３ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬ（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を室温に昇温し、６時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、濃縮して、スラリーを得た。スラリーをジクロロメタン中に溶解し、シリカゲル上で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、０．４４ｇ（６０％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
１−ベンジル−５−クロロ−３−クロロメチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
２５ｍＬのジクロロメタン中の０．４２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５−クロロ−３−ヒドロキシメチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンに、０℃で、０．９７ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．３３ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを加えた。反応物を室温に昇温し、５時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲル上で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（３３〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．２６ｇ（５９％）の標題化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７４（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：３００；実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）
１−ベンジル−５−クロロ−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
６ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．１７０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５−クロロ−３−クロロメチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンに、０．０５０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を室温にて３時間撹拌し、水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、乾燥して、０．１４０ｇ（９２％）の標題化合物を、綿状のクリーム色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：２８４；実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）
１−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
０．１１５ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５−クロロ−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン、０．１２ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のフッ化セシウムおよび０．０９３ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）に、４ｍＬのジメトキシエタンを加えた。暗褐色混合物を室温にて１５分間撹拌した。ついで、０．０７９ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルフェニルボロン酸を加えた。ついで、この混合物を、５時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグで濾過した。得られた濾液を濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１０２ｇ（７１％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１０
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
０．１２２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンおよび０．１４ｇ（０．１０ｍｍｏｌＰｄ）の１０％パールマン触媒に、４ｍＬのエタノールをおよび２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応容器を風船を用いて水素で満たし、室温にて３時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０４７ｇ（５２％）の標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），６．８４−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２６４；実測値：２６５（Ｍ＋Ｈ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン
０．５ｍＬのＮ−メチルピロリジン中の０．０４１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンに、０．０６９ｍＬの４−ブロモヘプタンおよび０．０１２ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）を加えた。混合物を、７５分間室温にて撹拌し、水でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで溶出し、合した有機物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０４２ｇ（７５％）の標題化合物を淡緑黄色半固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０７−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３６２；実測値：３６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１１
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−１−（１−プロピルブチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 １−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルバルデヒド
１０ｍＬのジクロロメタン中の０．２０ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オンに、０．２８ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のデス−マーティン ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）を加えた。反応物を室温にて９０分間撹拌し、ついで、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１７ｇ（８５％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：３６８；実測値：３６９（Ｍ＋Ｈ）
１−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ビニルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
１０ｍＬのエーテル中の０．０８１ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのスラリーに、０．２２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを加えた。得られたイリド溶液を３０分間撹拌し、ついで、０．１１ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルバルデヒドを加えた。反応混合物を３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０３５ｇ（３２％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．３Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−エチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
１−ベンジル−５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ビニルシンノリン−４（１Ｈ）−オンから、実施例１０８に記載の方法に従って、１００％の単離収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８３（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−１−（１−プロピルブチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−エチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンから、実施例１０９に記載の方法に従って、３８％の単離収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．１６−１．３４（７Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６９−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．６４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ 計算値：３７６；実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１２
５−メシチル−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 １−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−５−メシチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
８ｍＬのＤＭＦ中の０．１４４ｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン、０．１２６ｇ（０．７６６ｍｍｏｌ）のメシチルボロン酸、０．１１１ｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）のテトラキスおよび０．２５４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの混合物を、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、５％ヘキサンを含有する酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下、シリカゲル上で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０８７ｇ（４７％）の標題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ 計算値：３８４；実測値：３８５（Ｍ＋Ｈ）
１−ベンジル−３−（クロロメチル）−５−メシチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−５−メシチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンから、実施例１０８に記載の方法に従って、５７％の単離収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４０２；実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ）
１−ベンジル−５−メシチル−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
１−ベンジル−３−（クロロメチル）−５−メシチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンから、実施例１０８に記載の方法に従って、７７％の単離収率で調製した。
ＭＳ 計算値：３６８；実測値：３６９（Ｍ＋Ｈ）
５−メシチル−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オン
１−ベンジル−５−メシチル−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンから、実施例１０８に記載の方法に従って、９１％の単離収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ 計算値：２７８；実測値：２７９（Ｍ＋Ｈ）
５−メシチル−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン
５−メシチル−３−メチルシンノリン−４（１Ｈ）−オンから、実施例１０９に記載の方法に従って、３４％の単離収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．７２（８Ｈ，ｂｒｓ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＭＳ 計算値：３７６；実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ）
下記化合物を類似の方法で調製した。
Figure 0004790703
Figure 0004790703
実施例１１８
１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 0004790703
 １−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
２００ｍＬのメタノール中の１０ｇ（８３ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルアニリンに、８０ｍＬ（トルエン中５０％溶液、４１０ｍｍｏｌ）のエチルジルオキサレートを加えた。混合物を、７０℃で７時間加熱し、ついで、室温にて一晩静置した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲル上で濃縮した。生成物を、９３〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配混合物で溶出して、８．０ｇ（４７％）の２−（２，４−ジメチルフェニルイミノ）酢酸エチルを油状物として得、これはＬＣＭＳ分析により約２０％の出発アニリンを含有していた。この物質をさらに精製することなく用いた；ＭＳ 計算値：２０５；実測値：２０６（Ｍ＋Ｈ）。７．２ｇ（３５ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジメチルフェニルイミノ）酢酸エチル、１１ｇ（５６ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアニドおよび９．７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに、２００ｍＬの２：１エタノール：１，２−ジメトキシエタン混合物を加えた。得られたスラリーを９０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＧＦＦペーパーで濾過した。得られた濾過ケークをさらに５００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を、前述の溶液に加えた。ついで、合した濾液を減圧下で濃縮して、褐色半固体を得た。ついで、かくして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４．３ｇ（６２％）の標題化合物を黄褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
４０ｍＬのＤＭＦ中の５．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）の１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルに、７．３ｇ（４１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを加え、得られた溶液を、７５分間７５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、４００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を濃縮して油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１７〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．８９ｇ（２９％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ 計算値：３２２；実測値：３２３（Ｍ＋Ｈ）
４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
３０ｍＬのエタノール中の１．８８ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルに、３．０ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）の６ＮのＫＯＨを加え、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、１．５４ｇ（９０％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩
８ｍＬの塩化チオニルに、１．２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸および２滴のＤＭＦを加えた。溶液を４時間７５℃に加熱した。得られたスラリーを室温に冷却し、白色沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を酢酸エチル中に懸濁させ、濾過により回収、乾燥して、０．８１ｇの標題化合物を白色固体として得た。また、原濾液を濃縮し、酢酸エチルに懸濁させて、さらに０．２１ｇの標題化合物を得た。標題化合物の総収量は、１．０２ｇ（７４％）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）
３−［４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３−オキソプロパン酸エチル
３５ｍＬのＴＨＦ中の１．６ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のマロン酸モノ−エチルに、０℃で、９．３ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（エーテル溶液）を加えた。ジアニオン溶液を３０分間撹拌し、ついで、５０ｍＬのＴＨＦ中の１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩を滴下した。冷却浴を除去し、混合物を室温にて３時間撹拌した。反応物を氷上に注いでクエンチし、飽和塩化アンモニウムでｐＨ７に中和して、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を濃縮して油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．２ｇ（９４％）の標題化合物を粘性のある金色油状物として得た。
ＭＳ 計算値：３６４；実測値：３３５（Ｍ−ＯＥｔ）
２−［４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル］−３−（ヘプタン−４−イルアミノ）アクリル酸エチル
１．５ｍＬのオルトギ酸トリエチル中の１．２０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の３−［４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３−オキソプロパン酸エチルに、０．６８ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた。溶液を、９０分間１２０℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ついで、粗エトキシメチレンオキソブタノエートを、３５ｍＬのエタノール中に溶解し、０℃に冷却し、０．５９ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）の４−アミノヘプタンで処理し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘性のある金色油状物を得た。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．６２ｇの標題化合物を白色半固体として得た。不純物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、精製して、さらに０．２０ｇの標題化合物を得た。標題化合物の総収量は０．８２ｇ（３６％）であり、ＬＣＭＳ分析によると７０％の純度であった。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ 計算値：４８９；実測値：４９０（Ｍ＋Ｈ）
１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
１０ｍＬのＮＭＰ中の０．６０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−［４−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル］−３−（ヘプタン−４−イルアミノ）アクリル酸エチルに、０．１５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、続いて、２５分間１４０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２ｍＬの飽和重炭酸アンモニウムでクエンチし、１０倍の容量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を濃縮して油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、０．１２ｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。不純物を含むフラクションを合し、濃縮し、精製して、さらに０．１５ｇの標題化合物を得た。標題化合物の総収量は０．２７ｇ（５７％）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０７−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：３８１；実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１９
１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 ５ｍＬのＴＨＦ中の０．１４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸に、０．１５ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを加えた。得られた黄色スラリーを室温にて４０分間撹拌した。ついで、粗カルボネート溶液を、５ｍＬのエタノール中の０．１３５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムに、室温にて加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。かくして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、４５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。不純物を含むフラクションを合し、濃縮し、精製して、さらに２３ｍｇの標題化合物を得た。標題化合物の総収量は６８ｍｇ（６５％）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０５−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９７（５Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８１−４．８４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３６７；実測値：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２０
Figure 0004790703
 １−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン
１０ｍＬのジクロロメタン中の４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンに、０．１４ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０４７ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを加えた。得られた混合物を室温にて２４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。かくして得られた粗メシレートを、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムで処理し、２時間５０℃に加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。かくして得られた粗物質を分取薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１１ｍｇ（２６％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３５１；実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２１
７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジプロピルアミノ）−２−エチル−１Ｈ−インデン−１−オン
Figure 0004790703
 ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ；Antkowiak, W. Tetrahedron, 1990, 46, 2445-2452に報告されているように調製した）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．８５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した。溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を褐色固体として得た（０．７７６ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９，（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ．１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２８０，実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
トルエン（１０ｍＬ）中に、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．６６６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（０．９０７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６５７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温にて１５分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を褐色固体として得た（０．５７２ｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１７，（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（０．７０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。ＮａＨＭＤＳ（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下した。０．５時間撹拌した後、ヨウドエタン（１．０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルから抽出して、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２つのＵＶ活性化合物を得た。第２の溶出化合物が標題化合物（モノ−アルキル化体）であった（０．１１３ｇ、１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６８，（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジプロピルアミノ）−２−エチル−１Ｈ−インデン−１−オン
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（０．０５２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（４ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシニミド（０．０６４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．００８３、０．０３４）を加えた。溶液を、９０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を０．５時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、臭化アルケニル中間体を得た。この中間体を、再びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、ジプロピルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、赤色油状物を得た（０．０１５ｇ、２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝７．２，１４，４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ 計算値：４０２，実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２〜１４５の化合物を、実施例７および８に記載の方法と類似の方法で調製した。
Figure 0004790703
Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703

Figure 0004790703
実施例１４６〜１５０の化合物を、実施例１２に記載の方法と類似の方法で調製した。
Figure 0004790703
Figure 0004790703
実施例１５１
５−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
Figure 0004790703
 ２，６−ジクロロ安息香酸メチル
２，６−ジクロロ安息香酸（５．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、カルボン酸ジメチル（４４ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）に溶解した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（３．９１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を２日間還流した。冷却して、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を除去し、有機層を水、２ＮのＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）および水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４．６１ｇ（８６％）の目的の化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５（ｓ，３Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）
３−（２，６−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
ｎ−ブチルリチウム（２０．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、溶液を−７８℃に冷却した。アセトニトリル（１．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をこの温度で４５分間撹拌した。２，６−ジクロロ安息香酸メチル（１．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、反応混合物に加えた。反応物を、７８℃で０．５時間撹拌した。溶液を、メタノールでクエンチし、室温に昇温した。物質を水および１ＮのＨＣｌで希釈した。ついで、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、１．０８ｇの標題化合物を８５％の純度で得た。物質を次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−プロピルブチルアミノ）アクリロニトリル
３−（２，６−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（０．２００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（０．２１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１時間撹拌した。ついで、溶液を濃縮し、残渣をエタノール（５ｍＬ）中に溶解した。１ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−ヘプチルアミン（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、ついで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、目的の化合物（０．０３３ｇ、１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，６Ｈ），１．２０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５７−７０（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３３８，実測値：３３９，３４１（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）
５−クロロ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−プロピルブチルアミノ）アクリロニトリル（０．０２０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（０．００７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ．鉱油中分散液）を一度に加えた。反応物を一晩１００℃で加熱した。溶液を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．００７ｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３０２，実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
５−クロロ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（０．０１５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルベンゼンボロン酸（０．０１２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中に懸濁した。Ｋ３ＰＯ４（０．０７４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を最後に加えた。反応物を９０℃で一晩撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、ＧＦ／Ｆペーパーで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して標題化合物を得た（０．００９ｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２９−０．９８１（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３７２，実測値：３７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５２
１−ベンジル−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 １−ベンジル−５−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ａ）および１−ベンジル−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
３−ブロモアニリン（２０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２５．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、７５℃で３時間撹拌した。溶液を冷却し、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）（１５０ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で３時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳは環化反応が完了していることを示した。溶液を完全に冷却し、水を加えて、沈殿を生成した。３時間撹拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、４３ｇの粗環化物質を得た。ついで、固体をＮＭＰ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（４０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（６９．０ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を、１１０℃で、アルキル化が完了するまで撹拌し続けた。ついで、混合物を冷却し、濃縮した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ついで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。物質を、シリカプラグで濾過し（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、濃縮して、７６ｇの粗異性体ベンジル化キノリノンを得た。ついで、この物質を４８％ＨＢｒ（１５０ｍＬ）で希釈し、１１５℃で２日間加熱した。溶液を冷却し、２Ｌのフラスコに注ぎ、硫酸ナトリウムで中和した。溶液をジクロロメタン（４×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物酸（Ａ）および（Ｂ）（６５ｇ、９４％）を異性体混合物として得た（約１：１の比）。
ＭＳ 計算値：３５７，実測値：３５８，３６０（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）
１−ベンジル−５−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン
上記方法により得られた、１−ベンジル−５−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸および１−ベンジル−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．２２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物（約１：１比）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解した。シアン化カリウム（２．２２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で４時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、０．１５４ｇ（１４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ 計算値：３１３，実測値：３１４，３１６（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）
１−ベンジル−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
１−ベンジル−５−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．５２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルフェニルボロン酸（１．１９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．３３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのトルエンで希釈し、３時間８０℃で撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。残酸をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（０．５２ｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：３５３，実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５３
１−ベンジル−３−ブロモ−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 １−ベンジル−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシニミド（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を減圧濾過により回収した。０．５７ｇ（９０％）の標題化合物を、黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３１，実測値：４３２，４３４（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）
実施例１５４
１−ベンジル−５−メシチル−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0004790703
 １−ベンジル−３−ブロモ−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．２７７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．３８４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）で希釈した。水（０．１１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で２２時間撹拌した。ついで、溶液を冷却し、ＧＦ／Ｆペーパーで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ、６０％）。
ＭＳ 計算値：３６７，実測値：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５５
５−メシチル−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（Ａ）および１−ブチル−５−メシチル−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ）
Figure 0004790703
 １−ベンジル−５−メシチル−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。６０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、ｄｅｇｕｓｓａ型）を加え、ついで、風船で水素を充填した。反応を、室温にて３時間進行させた。風船を取り外し、溶液をＧＦ／Ｆペーパーにより濾過し、濃縮して、脱ベンジル化物質を白色固体として得た。ついで、固体を密封したチューブに移し、４−ブロモヘプタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、水素化ナトリウム（０．１４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ．鉱油中分散液）を加えた。密封したチューブ中の反応物を、１５０℃で２．５時間撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチした。有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０５４ｇ（５０％）の５−メシチル−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（Ａ）および０．０２０ｇ（２１％）の１−ブチル−５−メシチル−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ）を得た。
５−メシチル−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（Ａ）：
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３７５，実測値：３７６（Ｍ＋Ｈ）
１−ブチル−５−メシチル−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ）：
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９９−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３３３，実測値：３３４（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
Figure 0004790703
実施例１５７
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−オール（４０．５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）懸濁液に、４０％のクロロアセトアルデヒド水溶液（５１．６ｍｌ、３１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。冷却した後、生成した結晶を濾取し、水で洗浄して、１９．４ｇ（４１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５０（３Ｈ，ｓ），６．１８−６．２０（３Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）
２，２−ジメチル−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド
２−アミノ−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４．８２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（４５ｍｌ）懸濁液に、塩化ピバロイル（１１．６ｍｌ、９４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出した。有機層を水（×１）および飽和食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残った固体をメタノール（４５ｍｌ）中に懸濁し、濃アンモニア水溶液（１０ｍｌ）を０℃で加えた。懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌し、ついで、さらに水を加えた。０℃で２時間撹拌した後、生成した結晶を濾取し、水で洗浄して、５．４６ｇ（７５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｎ−（５，６−ジヨウド−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド（６８２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨウドコハク酸イミド（１．３６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温にて５時間暗所にて撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、生成した結晶を濾取して、８６４ｍｇ（６３％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｓ）
Ｎ−（５−ヨウド−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
酢酸（９ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のＮ−（５，６−ジヨウド−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（９４１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜鉛粉末（２４６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて１日間撹拌した。亜鉛（１２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温にて１日撹拌した。反応混合物を水で希釈し、０℃で２時間撹拌した。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、テトラヒドロフラン中に溶解した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、５４５ｍｇ（７８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
２−アミノ−５−ヨウド−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ｎ−（５−ヨウド−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１７．９ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５７．４ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を５時間還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。懸濁液を１Ｎの塩酸で中和し、生成した結晶を濾取し、水で洗浄して、１３．３ｇ（９６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）
２−アミノ−５−ヨウド−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−ヨウド−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６６％分散液、１．９３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）およびヨウドメタン（３．３１ｍｌ、５３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）および酢酸エチル−テトラヒドロフラン（×２）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル勾配混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的のフラクションを減圧下で濃縮した。残った結晶をジエチルエーテルで洗浄して、１２．３ｇ（７６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ）
２−（ジプロピルアミノ）−５−ヨウド−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−ヨウド−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６６％分散液、２．１３ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および１−ヨウドプロパン（５．７２ｍｌ、５８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。水素化ナトリウム（油中６６％分散液、１９３ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）および１−ヨウドプロパン（０．５２ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、氷水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機層を水（×１）および飽和食塩水（×１）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜１０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、８．１０ｇ（７８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８−１．６６（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ）
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍｌ）、エタノール（０．７５ｍｌ）および水（０．７５ｍｌ）中の２−（ジプロピルアミノ）−５−ヨウド−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で４時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機層を飽和食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１８％ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。標題化合物を含有するフラクションを、再び、アミンでコートされたシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（１８％ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。目的のフラクションを、減圧下で濃縮し、得られた油状物をヘキサンから結晶化し、ペンタンで洗浄して、１２ｍｇ（１１％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５３−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３８６；実測値：３８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８〜１６５の化合物を、実施例１５７に記載の方法と同様の方法で調製した。
Figure 0004790703
Figure 0004790703


Figure 0004790703
実施例１６９
２−（ジプロピルアミノ）−５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ５−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−（ジプロピルアミノ）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１９４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％炭素担持パラジウム（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温にて１５時間水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。目的のフラクションを、減圧下で濃縮し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して、４２ｍｇ（２７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．７０（４Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３７２；実測値：３７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７０
２−（ジプロピルアミノ）−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−（ジプロピルアミノ）−５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．０８０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６６％分散液；３．２ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）およびヨウドメタン（０．００６ｍｌ、０．０８８６ｍｌ）を０℃で加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出した。有機層を水（×１）および飽和食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。目的のフラクションを減圧下で濃縮して、２３ｍｇ（７４％）の標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．６９（４Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３８６；実測値：３８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６８〜１７０の化合物を、実施例４１に記載の方法と同様の方法で調製した。
Figure 0004790703
実施例１７２
２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−アミノ−５−メシチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、シクロプロピルメチルブロマイド（２０２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。８０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））により精製して、１３０ｍｇ（４７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２−０．１７（４Ｈ，ｍ），０．４５−０．５２（４Ｈ，ｍ），１．０１−１．１０（２Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ）
実施例１７２
２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中の２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−７−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を３日間還流した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、１２ｍｇ（１５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２２−１．４０（４Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ）
実施例１７４
７−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0004790703
 ２−（ジプロピルアミノ）−５−メシチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物に、塩化アセチル（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５ｍｌ）の溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。８０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））により精製して、１７ｍｇ（７７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（４Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ）
実施例１７４〜１７５の化合物を、実施例１７３に記載の方法と同様の方法で調製した。
Figure 0004790703
実施例１７６〜１８０の化合物を、実施例９６に記載の方法と同様の方法で調製した。
Figure 0004790703
Figure 0004790703
実施例１８１
５−（ジプロピルアミノ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ａ）および
５−（ジメチルアミノ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｂ）
Figure 0004790703
 ２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタン酸エチル
エタノール（４０ｍｌ）中の２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１０．９ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシアミン塩酸塩（４．０１ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、モレキュラーシーブ３Å（２５ｇ）と１８時間静置し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈した。シーブを濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標題化合物（１２．９ｇ、３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：１８７，実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）
３−メチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
酢酸（４０ｍｌ）および２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）中の２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタン酸エチル（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．３９ｇ、１６．０ｍｍｏｎ）混合物を、２０時間１０５℃で撹拌した。溶媒を減圧下に付して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を０．２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標題化合物（１．５０ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：３３２，実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ），３３５
３−メチル−４−ニトロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３−メチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．５４ｍｌ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．４８ｍｌ）を、ついで、硝酸アンモニウム（２４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０時間室温にて撹拌し、炭酸カリウム水溶液で中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標題化合物（３７２ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ）
Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−メチル−４−ニトロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１７２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ（０．６８ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）を混合した。混合物を、１８時間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。酸のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．０４４ｍｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解した。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１０ｍｌ）を加えた。混合物を、室温にて１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（４７ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３６３，実測値：３６２（Ｍ−Ｈ）
４−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２０ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３３２，実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ），３３５
３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン
４−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ホスゲン（テトラヒドロフラン中２０％溶液、０．０４８ｍｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）
５−クロロ−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．５２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ）の混合物を、１００℃で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
５−（ジプロピルアミノ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ａ）および５−（ジメチルアミノ）−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｂ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の５−クロロ−３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２０ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）およびジプロピルアミン（５４ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物（Ａ）（２．５ｍｇ、１１％）および化合物（Ｂ）（８．１ｍｇ、４０％）を得た。
化合物（Ａ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：４４１，実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ），４４４
化合物（Ｂ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：３８５，実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ），３８８
試験１
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）結合阻害率の測定
受容体結合試験を、ヒトＣＲＦ受容体発現ＣＨＯ細胞膜分画およびヒツジＣＲＦ，［１２５Ｉ］−ｔｙｒ０（１２５Ｉ−ＣＲＦ）を用いて行った。１００ｎＭの試験化合物を、１μｇのヒトＣＲＦ受容体発現ＣＨＯ細胞膜分画および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦと、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣＨＡＰＳ、０．１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、０．１ｇ／ｍｌのペプスタイン、２０μｇ／ｍｌのロイペプチン、ｐＨ７．５）中でインキュベートした。さらに、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定するために、０．１μＭの非標識ヒトウロコルチンを、１μｇのヒトＣＲＦ受容体発現ＣＨＯ細胞膜分画および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦと、結合アッセイ緩衝液中でインキュベートした。結合反応を室温で１時間行った後、膜を、細胞収集機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる吸引濾過によりガラスフィルター（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートＧＦ−Ｃ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に集め、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄した。ガラスフィルターを洗浄した後、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加え、ガラスフィルター上に残存する１２５Ｉ−ＣＲＦの放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を加えた場合の放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異的結合放射活性）により、１，０００ｎＭまたは１００ｎＭの各々の試験物質の存在下での結合阻害率を計算した。
上記した方法で測定した代表的化合物の結合阻害率を表２に示す。
Figure 0004790703
産業上の利用可能性
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＣＲＦアンタゴニスト活性を有し、したがって、情動障害、うつ病、不安症等の治療または予防用の薬剤として有用である。

Claims (12)

  1. 式：
    Figure 0004790703
    （式中、Aは、：
    Figure 0004790703
    （式中、R 1a は、
    (1) C 3-7 シクロアルキルまたはピロリルで置換されていてもよいC 1-8 アルキルおよびC 2-8 アルケニルから選ばれる1個または2個の置換基で置換された置換アミノ；または
    (2) ３〜７員環状アミノ基であり；
    R 2 は、C 1-8 アルキルであり;
    R 2' は、水素原子、アセチルまたはアセチルで置換されていてもよいC 1-8 アルキルである）で表される基であり；
    Wは、結合手であり;
    Ar が
    (i)１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC 1-8 アルキル基、
    (ii)１つまたはそれ以上のアルコキシ、
    (iii)１つまたはそれ以上のハロゲン、または
    (iv) １つまたはそれ以上のベンジルオキシ
    で置換されたフェニルである）
    で表される化合物またはその塩。
  2. Arが、1つまたはそれ以上のC 1-8 アルキルで置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
  3. 2-(ジプロピルアミノ)-5-メシチル-3,7-ジメチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  5. 副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストである請求項４記載の医薬。
  6. 情動障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群の治療または予防剤である請求項４記載の医薬。
  7. 情動障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群の予防または治療剤の製造のための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  8. R1aが、シクロプロピルまたはピロリルで置換されていてもよいC1-8アルキルおよびC2-8アルケニルから選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ、ピロリジニル、またはピぺリジニルである請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. R1aが、シクロプロピルまたはピロリルで置換されていてもよいC1-8アルキルおよびC2-8アルケニルから選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ、またはピぺリジニルである請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. R1aが、1個または2個のC1-8アルキルで置換されたアミノである請求項１記載の化合物またはその塩。
  11. R2'が、C1-8アルキルである請求項１記載の化合物またはその塩。
  12. R1aが、1個または2個のC1-8アルキルで置換されたアミノであり；
    R2が、C1-8アルキルであり；
    R2'が、C1-8アルキルであり；
    Arが、1つまたはそれ以上のC1-8アルキルで置換されたフェニル
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
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