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KR20050044607A - 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제 - Google Patents

아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제 Download PDF

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Publication number
KR20050044607A
KR20050044607A KR1020047008031A KR20047008031A KR20050044607A KR 20050044607 A KR20050044607 A KR 20050044607A KR 1020047008031 A KR1020047008031 A KR 1020047008031A KR 20047008031 A KR20047008031 A KR 20047008031A KR 20050044607 A KR20050044607 A KR 20050044607A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
mmol
group
aryl
Prior art date
Application number
KR1020047008031A
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English (en)
Inventor
마타시줄리어스제이.
칼드웰존피.
툴시안딘
실버만리사에스.
뉴스타트버나드알.
Original Assignee
쉐링 코포레이션
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Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션 filed Critical 쉐링 코포레이션
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Abstract

본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이의 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 발작 또는 중추 신경계 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기식에서, R, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제{Adenosine A2a receptor antagonists}
본 발명은 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 아데노신 A2a 수용체 길항제; 중추 신경계 질환, 특히 파킨슨병(Parkinson's disease)을 치료하는데 있어서의 상기 화합물의 용도; 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아데노신은 수 많은 생리학적 기능의 내인성 조정제(modulator)인 것으로 공지되어 있다. 심혈관계 수준에서, 아데노신은 강력한 혈관 확장제(vasodilator) 및 심장 감압제(cardiac depressor)이다. 중추 신경계 상에서는, 아데노신이 진정, 불안제거 및 항간질 효과를 유도시킨다. 호흡계 상에서는, 아데노신이 기관지 협착을 유도시킨다. 신장 수준에서는, 아데노신이 이상(biphasic) 작용을 발휘하는데, 저농도에서는 혈관 수축을 유도시키고 고 용량에서는 혈관 확장을 유도시킨다. 아데노신은 지방 세포 상에서 지방 분해 억제제로서 작용하고, 혈소판 상에서는 항응집제로서 작용한다.
아데노신 작용은 G 단백질과 커플링된 수용체 계열에 속하는 상이한 막 특이적 수용체와의 상호작용에 의해 매개된다. 분자 생물학 분야에서의 연구 진전과 함께, 생화학적 및 약리학적 연구 결과, 다음의 4가지 이상 아유형의 아데노신 수용체를 동정할 수 있었다: A1, A2a, A2b 및 A3. A1 및 A3은 고-친화성이어서, 효소 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제시키고, A2a 및 A2b은 저-친화성이어서, 상기와 동일한 효소의 활성을 자극한다. A1, A2a, A2b 및 A3 수용체와 길항제로서 상호작용할 수 있는 아데노신의 동족체가 또한 동정되었다.
A2a 수용체에 대해 선택적인 길항제가 약리학적으로 관심을 끌고 있는데, 이는 이의 부작용 수준이 감소되었기 때문이다. 중추 신경계에서는 A2a 길항제가 항우울제 특성을 지닐 수 있고, 인지적 기능을 자극할 수 있다. 더우기, 데이터는 A2a 수용체가 운동 제어에 있어 중요한 것으로 공지되어 있는 기저 신경절(basal ganglia)에 고밀도로 존재한다고 지시해주고 있다. 따라서, A2a 길항제는 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 노인성 치매, 예를 들면, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 및 기질성 기원의 정신병으로 인한 운동신경 손상을 개선시킬 수 있다.
몇 가지 크산틴-관련된 화합물이 A1 수용체 선택적 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 크산틴 및 비-크산틴 화합물이 다양한 정도의 A2a 대 A1 선택도를 나타내면서 높은 A2a 친화도를 지니는 것으로 밝혀졌다. 7-위치에 상이한 치환체를 갖는 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A2a 수용체 길항제가, 예를 들어, WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; 및 WO 98/52568에 보고된 바 있다. 피라졸로-치환된 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A2a 수용체 길항제가 2001년 5월 24일자로 출원된 US 09/207,143에 기재되었다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기식에서,
R은 R4-헤테로아릴, R5-페닐, (C4-C6)사이클로알케닐, -C(=CH 2)CH3, -C≡C-CH3, , -CH=C(CH3)2, 및 -CH=CH-CH3이고;
R2는 -W-X, -NR19(CH2)m-W-X 및 -NR19CH(CH3 )-W-X로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R2는 알킬, 알케닐, 및 -NR18R19로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 알킬, 알케닐 또는 -NR18R19은 -W-X에 의해 임의로 치환되며;
R3은 H, 할로, 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소, (C1-C6)-알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR15R16, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, -COOR17 및 -C(O)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체이며;
R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6 )알콕시, -CN, -NH2, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2(C1-C6)알킬 및 -CH2-SO2-페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체이고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2 , 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)-알콕시)(C 1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C 6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C 6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-(C 1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕시, -SO2NH2, 페녹시, , -O-CH2-P(O)(OR6)2- 및 -P(O)(OR6)2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체이거나, 또는 인접한 R8 치환체는 함께, -O-CH2-O-, -OCH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 환을 형성하며;
R9는 (C1-C6)알킬, R8-아릴, R8-아릴(C1-C 6)알킬-, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1 -C6)알킬)아미노메틸, 사이클로헤테로알킬(C1-C6)알킬, 아릴옥시(C1-C6)알킬, 알콕시(C 1-C6)알킬 및 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)알킬, R5-아릴 및 R4-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 치환체이거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R10 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
R11은 수소 또는 (C1-C6)알킬; -C(O)알킬이거나, 또는 R17과 R11은 함께, -(CH2)p-A-(CH2)q[여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3이고, A는 결합, -CH2-, -S- 및 -O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]이고, 이들에 부착되는 질소와 함께 환을 형성하고;
R12는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로겐 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 치환체이며;
R13은 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C 6)알킬 및 피페리디노(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R14는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며;
R15는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16은 H, (C1-C6)알킬-C(O)- 및 (C1-C6)알킬-SO 2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R17은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C 3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6 )알콕시(C1-C6)알킬, 알릴, 프로파길, R8-헤테로아릴-, R8-아릴- 및 R8-아릴(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R18은 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)n-, -(CH2)n- 및 -O(CH2)n-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R19는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C1-C 6)사이클로알킬, (C1-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 (C1-C6 )알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Q 및 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3이며;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2이고;
s는 0 내지 4이며;
W는 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴인데, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 아릴, 알킬사이클로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 알콕시알콕시, -NR6R7, (C2-C6)알켄 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
X는 H, NH2, -N(R6)(CH2)s-아릴, -N(R6)(CH2 )s-헤테로아릴, -N(R6)(CH2)m+1-OH 및 -N(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
X는 -R18-Y-Z이며;
Y는 -N(R6)CH2CH2N(R7)-, -N(R6)(CH2) n-아릴, -OCH2CH2N(R6)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-3-N(R6)-, R8-2가 헤테로아릴, 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z는 H, 알킬, 알콕시알킬, R8-아릴-, R8-아릴(C1-C6)알킬-, R8-헤테로아릴-, R8-바이사이클릭알킬-, 아미노알킬, 알킬아미노, NH2, -N(R6)(CH2 )s-아릴, -N(R6)(CH2)s-헤테로아릴, -N(R6)C(O)OR17, 알킬사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 알콕시사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴; R8-벤조융합된 헤테로아릴-, 디페닐메틸 및 R9-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
Y가 이면, Z는 또한, -OH, R9-SO2-, R17-N(R11)(CH2) s-C(O)-, R17-OC(O)-, R17-O(CH2)nC(O)-, 벤조 융합된 헤테로아릴(CH 2)nC(O)-, 벤조 융합된 헤테로아릴(CH2)n- 또는 R17-N(R11)-C(S)-이거나, 또는
Q가 이면, Z는 또한, R17R11N-, 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나, 또는
Z와 Y가 함께,
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 한 가지 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 발작 또는 중추 신경계 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 국면에서, 중추 신경계 질환에는 인지적 질환 또는 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 노인성 치매 또는 기질성 기원의 정신병이 포함된다. 바람직하게는, 환자에게 투여된 화합물의 양은 치료학적 유효량이다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 파킨슨병의 치료에 유용한 한 가지 이상의 제제, 예를 들면, 도파민; 도파민 작동성 효능제; 모노아민 옥시다제, 유형 B(MAO-B)의 억제제; DOPA 데카복실라제 억제제(DCI); 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제와의 조합물을 사용하여 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 국면에서는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 한 가지 이상의 항파킨슨 제제를 별개의 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고; 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 파킨슨병을 치료하는데 유용한 한 가지 이상의 제제를 각각 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 파킨슨병을 치료하기 위하여 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지 내의 별개의 용기에 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기식에서,
R, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 다음 정의가 본 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 이들 정의는 해당 용어가 그 자체로서 사용되었는지 아니면 다른 용어와 연계해서 사용되었는지에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "알콕시", "할로알킬" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
특정 변수(예를 들면, R2)가 모든 구성분에서 1회 이상 제시되는 경우, 각각의 변수에 대한 정의는 매번 서로 독립적이다. 또한, 안정한 화합물을 가져다 주는 한은 치환체 및/또는 변수들의 조합물도 허용될 수 있다.
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부분 포함)은 쇄 내에 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄 알킬은 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. 본 발명에 바람직한 알킬 그룹은 저급 알킬 그룹이다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸이 포함된다. 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로, 니트로, 시아노 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 바람직한 것은 불소 및 염소이다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다. 알킬 그룹은 에테르 산소를 통하여 인접한 잔기에 연결된다.
알콕시알킬은 알킬을 통하여 주 그룹에 연결된 알콕시를 함유하는 잔기이다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐이 포함된다. 알콕시는 카보닐을 통하여 인접한 잔기에 연결된다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O)2- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 알킬이 설포닐을 통하여 인접한 잔기에 연결된다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 알킬이 설피닐을 통하여 인접한 잔기에 연결된다.
"알케닐"은 쇄 내에 2 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 상기 쇄 내에 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고; 보다 바람직하게는 상기 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐 및 n-펜테닐이 포함된다.
알카노일은 카보닐에 부착된 알킬인데, 이러한 알킬은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
2가 알킬 그룹을 지칭하는 알킬렌은 유사하게, 직쇄 또는 측쇄를 지칭한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들어, 해당 환 시스템 상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아르알킬옥시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, Y1Y2N-, Y1 Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
용어 "임의로 치환된"이란 특정의 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 환 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 환 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 환 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 폴리사이클릭 융합 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 적합한 폴리사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 1-데칼리닐, 노르보르네닐, 아다만틸 등이 포함된다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로헤테로알킬"은 3 내지 10개의 환 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 환 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 환 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 환 시스템을 의미하는데, 이러한 사이클로헤테로알킬은 O, S 또는 N 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가지며, 이들 헤테로 원자(들)는 카보사이클릭 환 구조를 차단시키는데, 단 상기 환이 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않아야 한다. 사이클로헤테로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 6 내지 14개의 환 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 환 탄소 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 이러한 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"헤테로아릴"은 O, S 또는 N 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6개 환 원자의 사이클릭 방향족 그룹 또는 11 내지 12개 환 원자의 바이사이클릭 그룹을 나타내고, 이러한 헤테로 원자(들)는 카보사이클릭 환 구조를 차단시키고 방향족 특징을 제공하는데 충분한 수의 비국소 pi 전자를 가지는데, 단 이들 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 헤테로아릴은 5 내지 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 질소 원자는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 모든 위치이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다. 유용한 6원 헤테로아릴 그룹에는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등, 및 이의 N-옥사이드가 포함된다. 유용한 5원 헤테로아릴 환에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 등이 포함된다. 유용한 바이사이클릭 그룹에는 상기 명명된 헤테로아릴 그룹으로부터 유도된 벤조 융합된 환 시스템, 예를 들면, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴 등이 포함된다.
2가 헤테로아릴은 2개의 상이한 그룹에 결합된 헤테로아릴 환을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, Y가 2가 R8-헤테로아릴인 경우, 1개의 환 구성원이 변수 X에 부착되고, 또 다른 환 구성원은 변수 Z에 부착되며; R8 치환체는 나머지 환 구성원에 부착된다. 2가 헤테로아릴 그룹은 환 명칭에 "디일"을 부가함으로써 명명되고, 예를 들어, 피리딘디일 환은 다음과 같이 제시된다:
아릴카보닐은 카보닐을 통하여 주 그룹에 연결된 아릴인데, 이러한 아릴은 상기 정의된 바와 같은 의미를 지닌다.
알킬아릴은 아릴 그룹을 통하여 주 그룹 또는 환에 연결된 알킬을 함유하는 잔기이다.
사이클로알킬렌은 2가 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 용질 이온 또는 분자로 이루어진 응집체, 예를 들면, 이러한 이온을 함유하는 수화물을 의미한다.
용어 "프로드럭"은 환자에게 투여시, 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여 생체내에서 약물을 방출시키는 약물 전구체 화합물을 의미한다(예를 들면, 프로드럭이 생리학적 pH 상태로 되거나 또는 효소 작용을 통하여 목적하는 약물 형태로 전환된다).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 중추 신경계 질환, 예를 들면, 우울증, 인지적 질환 및 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 노인성 치매 및 기질성 기원의 정신병을 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 바람직하게는, 단위 제제 용량 내의 활성 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 300mg의 범위일 수 있다.
본 발명의 특정의 화합물은 상이한 입체 이성체성 형태(예: 에난티오머, 부분입체 이성체 및 아트로프아이소머(atropisomer))로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 라세믹 혼합물을 포함한 혼합물 형태 모두로 존재하는 상기 입체이성체를 모두 포괄한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있는데, 이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원의 화학식 I의 화합물은 달리 지시되지 않는 한 이의 염을 포함하는 것으로 인지해야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기(예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)와 산성 잔기(예를 들어, 카복실산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 기타 염들도 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정 량의 산 또는 염기, 예를 들면, 등가 량의 산 또는 염기와, 매질, 예를 들면, 염이 침전되는 매질, 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드(예: 본원에 기재된 화합물 174), 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예를 들면, 본원에 언급된 것), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서 공지되기도 함), 운데카노에이트 등이 포함된다. 부가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용함 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; and Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
염기성 염의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-클루카미드, t-부틸 아민, 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 그룹을 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등의 제제로 4급화시킬 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염이 본 발명의 범위 내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염이고, 모든 산 및 염기 염이 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
이들 화합물은 A2a 수용체에서 길항 활성을 나타내므로, 파킨슨병과 우울증의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 L-DOPA 또는 로핀롤 등의 도파만 작동성 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한, 공지된 항우울증 치료제와 연계해서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음 3가지 반응식에 제시된 방법에 의해 제조한다:
반응식 1에서는, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘(여기서, X는 Cl이다)을 승온 하에 톨루엔, 에탄올, Na2CO3(수성) 용액 중에서 아릴 보론산과 팔라듐 촉매된 커플링 반응시켜 식 III의 화합물을 수득한다. III을 승온 하에 부탄올 중의 적당한 하이드라지드로 처리하여 하이드라지드 IV를 제공한다. 식 IV의 화합물을 승온 하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 한편으론, 출발 물질 II, 즉 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘(여기서, X는 Cl이다)을 승온 하에 부탄올 중의 적당한 하이드라지로 처리하는 경우에는, 상응하는 하이드라지드 V가 생성된다. 식 V의 화합물을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 중에서 처리하여 식 VI의 화합물을 제공한다. 화합물 VI(여기서, X는 Cl이다)을 승온 하에 톨루엔, 에탄올, Na2CO3(수성) 용액 중에서 아릴 보론산과 팔라듐 촉매된 커플링 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물을 상기 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수도 있다. 적당한 케톤 VII를 염기의 존재 하에 알킬클로로포르메이트로 처리하거나, 또는 적당한 β-케토 에스테르 VIII를 염기성 조건 하에 R3X로 처리함으로써, 목적하는 전구체 IX를 제조할 수 있다. 상기 β-케토 에스테르 IX를 DMF 등의 불활성 용매 중에서 승온 하에 구아나딘 카보네이트와 축합 반응을 진행시켜 아미노 피리미딘 X를 생성시킬 수 있다. X를 승온 하에 POCl3로 처리하여 클로로 동족체 XI를 수득한다. XI를 승온 하에 부탄올 중의 적당한 하이드라지드로 처리하여 하이드라지드 XII를 제공한다. 식 XII의 화합물을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 한편으론, XI를 승온 하에 DMF 등의 불활성 용매 중에서 Boc-보호된 하이드라진으로 처리하여 식 XIII의 화합물을 수득한 다음, 이를 TFA 등의 산으로 실온 하에 탈보호시켜 자유 하이드라진 XIV를 수득할 수 있다. XIV를 실온 하에 DMF 등의 불활성 용매 중에서 EDCl 등의 커플링제의 존재 하에 적당한 카복실산으로 처리하여 하이드라지드 XII를 생성시킨다.
또 다른 한편으론, 화학식 I의 화합물을 상기 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 VI는 승온 하에 nBuOH 중의 K2CO3로 처리함으로써 식 XV의 아민과 친핵성 전위 반응을 진행하여 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 한 가지 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 발작 또는 중추 신경계 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 국면에서, 중추 신경계 질환에는 인지적 질환 또는 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 노인성 치매 또는 기질성 기원의 정신병이 포함된다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 투여된 화합물의 양은 치료학적 유효량이다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 파킨슨병의 치료에 유용한 한 가지 이상의 제제, 예를 들면, 도파민; 도파민 작동성 효능제; 모노아민 옥시다제, 유형 B(MAO-B)의 억제제; DOPA 데카복실라제 억제제(DCI); 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제와의 조합물을 사용하여 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 국면에서는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 한 가지 이상의 항파킨슨 제제를 별개의 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고; 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 파킨슨병을 치료하는데 유용한 한 가지 이상의 제제를 각각 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 파킨슨병을 치료하기 위하여 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지 내의 별개의 용기에 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분(이에는 화학식 I의 화합물과, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 임의의 기타 화합물이 포함된다)을 약 5 내지 약 70중량% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반시킴으로써 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 이와 같이 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 따라 붓고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다.
액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물이 경구 투여된다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 제제 용량 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.1 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 300mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 일반적으로, 해당 화합물의 최적 용량 보다 적은, 보다 작은 투여량으로 치료를 시작한다. 그 후, 이러한 상황 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시키면서 투여량을 증가시킨다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 파킨슨병과 같은 중추신경계 질환을 완화시키기 위해 전형적으로 권장되는 화학식 I의 화합물에 대한 1일 투여량 섭생은 약 10 내지 약 2000mg/일, 바람직하게는 약 10 내지 약 1000mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 경구 투여하는 것이다. 이들 화합물은 상기 투여량 범위 내에서 투여될 때 비독성이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 인지하기 위해 제공된 것이지만, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않아야 한다.
실시예 1
단계 1:
2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘(1.44g, 10.00mmol)과 2-푸로산 하이드라지드(1.89g, 15.0mmol)의 혼합물을 부탄올 중에서 90℃ 하에 16시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 잔사를 메탄올로 세척하고, 이로써 생성된 침전물을 여과시켜 고체를 수득한다.
단계 2:
단계 1에서 생성된 고체(0.77g, 3.30mmol)를 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(5ml) 중에서 120℃ 하에 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이를 빙수 위로 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 고체를 수득한다:
실시예 2
단계 1:
2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘(10.00g, 60.98mmol)과 2-푸로산 하이드라지드(7.68g, 60.98mmol)의 혼합물을 부탄올(200ml) 중에서 90℃ 하에 20시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하며, 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 고체 B를 수득한다:
단계 2:
단계 1의 생성물 B(9.20g, 36.27mmol)를 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(49.4g, 242.14mmol) 중에서 120℃ 하에 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이를 빙수 위로 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 고체 C를 제조한다:
단계 3:
밀폐된 튜브 속에서, 단계 2의 생성물 C(50mg, 0.21mmol)를 103℃ 하에 3/1/1//톨루엔/에탄올/물의 용매 시스템 속에서 3,5-디메틸벤젠보론산(63mg, 0.42mmol), Pd(PPh3)4(24mg, 0.02mmol) 및 탄산나트륨(74mg, 2.10mmol)과 함께 4시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 고체 D를 제조한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 3
공지된 문헌 과정[참조: J. Am. Chem. Soc., p. 3863, 1960]에 의해 오르토-(N-모르폴리노메틸)-벤젠보론산을 제조하고, 이를 후속 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같은 표적 화합물을 제조한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 4
단계 1:
2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘(0.50g, 3.048mmol), 3-이소프로필벤젠보론산(0.30g, 1.572mmol), Pd(PPh3)4(0.09g, 0.076mmol) 및 탄산나트륨 4 내지 10당량의 혼합물을 90℃ 하에 1/1//아세토니트릴/물의 용매 시스템(15ml) 속에서 4시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 고체를 제조한다:
단계 2:
단계 1의 생성물(0.39g, 1.57mmol)과 2-푸로산 하이드라지드(0.30g, 2.36mmol)의 혼합물을 부탄올(10ml) 중에서 120℃ 하에 5시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 고체를 수득한다:
단계 3:
단계 2의 생성물(0.27g, 0.80mmol)을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(10ml, 40.4mmol) 중에서 120℃ 하에 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이를 빙수 위로 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 고체를 제조한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 5
실시예 4의 화합물 37(15mg, 0.0165mmol)을 실온에서 수소 대기 하에 용매 혼합물(9:1:EtOAc/MeOH) 10ml 중에서 탄소상 10% 팔라듐(5mg)과 함께 3시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 규조토 패드 내로 통과시키고, 유기 부분을 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 고체를 수득한다:
실시예 6
단계 1:
실시예 4의 화합물 38(0.60g, 1.95mmol)을 0℃에서 질소 대기 하에 트리에틸아민(1.63ml, 11.63mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.71g, 9.76mmol)와 3시간 동안 합한다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔사 B를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제한다. 질량 스펙트럼(ESI): 326.1.
단계 2:
단계 1의 생성물(0.22g, 0.66mmol)을 밀폐된 튜브 속에서 디메틸포름아미드(2.0ml) 중의 1-(4-메톡시에톡시페닐)피페라진(0.31g, 1.32mmol)과 합하고, 110℃에서 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사 C를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 7
단계 1:
CH2Cl2(10ml) 중의 4-(4-메톡시페닐)부티르산(2.00g, 10.3mmol)에 SOCl2(3.56g, 30mmol)을 가한다. 3시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.78g, 12.4mmol), 피리딘(2.37g, 31mmol) 및 CH2Cl2(10ml)을 가한다. 18시간 동안 교반시키고, EtOH(10ml)를 가하며, 환류 하에 5시간 동안 가열한다. 물을 가하고, EtOAc로 추출하며, 크로마토그래피하여 케톤을 오일로서 수득한다.
단계 2:
단계 1의 생성물(0.366g, 1.39mmol)과 구아니딘 카보네이트(0.382g, 2.12mmol)를 EtOH(3ml)에서 합한다. 환류 하에 18시간 동안 가열한다. 물(20ml)을 가하고, 얼음 속에서 냉각시키며, 여과시킨다. 건조시키고, 헥산으로 세척하며, 여과시켜 피리미딘을 고체로서 수득한다.
단계 3:
단계 2의 생성물(0.15g, 0.58mmol)을 POCl3(1.22ml)에 가한다. 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 농축시키며, 얼음으로 처리하고, NH3를 사용하여 중화시키며, EtOAc로 추출한다. PLC 상에서 정제하여 클로로피리미딘을 고체로서 수득한다.
단계 4:
단계 3의 생성물, 2-푸로산 하이드라지드 및 1.0N HCl을 EtOH에서 합한다. 밀폐된 튜브 속에서 90℃ 하에 16시간 동안 가열한다. NH3를 사용하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하며, PLC 상에서 정제하여 하이드라지드를 고체로서 수득한다.
단계 5:
단계 4의 생성물을 BSA에 가한다. 120℃ 하에 18시간 동안 가열한다. CH3OH에 따라 붓고, 농축시키며, PLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 350.
실시예 8
단계 1:
생성물 B를 실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성한다. 질량 스펙트럼(ESI): 236.1.
단계 2:
0℃ 하의 불활성 대기 하에 교반시킨 디클로로메탄(100ml) 중의 단계 1로부터의 생성물 B(2.25g, 9.53mmol)의 용액에, 트리에틸아민(8.00ml, 57.18mmol)을 가한 다음, 티오닐 클로라이드(3.50ml, 47.65mmol)를 가하고, 이 혼합물을 1시간 더 교반시킨다. 이 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 디클로로메탄 및 염수로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 255.1.
단계 3:
아세토니트릴(10ml) 중의 단계 2로부터의 생성물 C(0.50g, 1.97mmol), 1-(2,4-디플루오로페닐)-피페라진(0.39g, 1.97mmol), 요오드화칼륨(0.33g, 1.97mmol) 및 탄산칼륨(0.82g, 5.90mmol)의 용액을 60℃ 하의 불활성 대기 하에 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 D를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 416.1.
단계 4:
DMF 중의 단계 3으로부터의 생성물 D(0.84g, 1.97mmol), 및 Boc-보호된 하이드라진(0.31g, 2.37mmol)의 용액을 80℃ 하의 불활성 대기 하에 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 E를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 512.1.
단계 5:
실온에서 교반시킨, 디클로로메탄(5ml) 중의 단계 4로부터의 생성물 E(0.15g, 0.29mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 더 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DMF(2ml)에 흡수시킨다. 이 용액에, 부티노산(30mg, 0.35mmol), EDCl(68mg, 0.35mmol), HOBT(48mg, 0.35mmol) 및 NMM(41㎕, 0.35mmol)을 가하고, 실온 하의 불활성 대기 하에 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 F를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 478.1.
단계 6:
단계 5의 생성물 F(45mg, 0.09mmol)을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2ml) 중에서 120℃ 하에 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이를 빙수 위로 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 고체 G를 제조한다:
실시예 9
단계 1:
디클로로메탄(250ml) 중의 5-브로모-3-(메탄올)-피리딘(6.69g, 35.58mmol), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.71g, 46.26mmol), 및 이미다졸(7.25g, 106.74mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 디클로로메탄 및 염수로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 304.1, 302.1.
단계 2:
-78℃ 하의 불활성 대기 하에 디에틸 에테르(125ml) 중의 단계 1로부터의 생성물 B(7.35g, 24.32mmol)의 교반된 용액에, 헥산 중의 n-부틸 리튬의 2.5N 용액(14.51ml)을 적가한다. 10분 동안 교반시킨 후, 트리이소프로필 보레이트(11.02ml, 47.75mmol)을 가하고, 이 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 1시간 더 교반시킨다. 이 반응물을 물로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이로써 생성된 고체 중간체를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
상기 고체 중간체(6.50g, 27.99mmol)를 디메톡시에틸렌(100ml)에 흡수시키고, 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(9.18g, 55.98mmol), 탄산나트륨(10.31g, 97.26mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.40g, 1.21mmol)을 가한다. 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 수집하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사 C를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제한다. 질량 스펙트럼(ESI): 351.1.
단계 3:
n-부탄올 10ml 중의 단계 2로부터의 생성물 C(1.64g, 4.67mmol) 및 2-푸로산 하이드라지드(0.92g, 7.01mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사 D를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI): 441.1.
단계 4:
단계 3의 생성물 D(2.04g, 4.63mmol)을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(15ml) 중에서 120℃ 하에 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이를 빙수 위로 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 고체 E를 제조한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 10
단계 1:
톨루엔(50ml) 중의 브로마이드(7.0g, 24.37mmol), N-Boc 피페라진(5.45g, 29.24mmol), 팔라듐 아세테이트(0.22g, 0.97mmol), 트리스(3급-부틸)포스핀(0.79g, 3.9mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(3.28g, 34.12mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 2시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석시킨다. 이로써 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 여과시킨다. 이를 감압 하에 증발시켜 청정한 생성물 B를 잔존시키고, 이를 정제없이 단계 2에 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 393.1, 337.1.
단계 2:
단계 1로부터의 화합물 B를 실온에서 1시간 동안 THF(100ml) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(48.74g, THF 중의 1.0M 용액 48.74mmol)로 처리하고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이로써 생성된 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 증발시켜 페놀 유도체 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 279.0, 242.0.
단계 3:
트리플산 무수물을 N2 하 0℃에서 디클로로메탄(100ml) 중의 단계 2로부터의 페놀 C와 트리에틸 아민(3.74ml, 26.81mmol)의 혼합물에 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시킨다. 포화 중탄산나트륨 용액을 가하고, 디클로로메탄으로써 추출한다. 이를 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 소량의 실리카 겔 상에 흡수시키며, 칼럼에 옮긴 다음, 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 용출시켜 트리플레이트 D를 제공한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 411.1, 355.1.
단계 4:
단계 3으로부터의 화합물 D를 N2 하 80℃에서 1,4-디옥산(90ml) 중의 칼륨 아세테이트 및 PdCl2(dppf), dppf의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론으로 밤새 처리하고, 실온으로 냉각시키며, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 E를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 389.1
단계 5:
단계 4로부터의 화합물 E를 실시예 4, 단계 1에서와 같이 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘으로 처리하여 화합물 F를 형성한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 390.1.
단계 6:
실시예 4의 단계 2에서와 동일한 과정을 수행하여 화합물 G를 형성한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 480.1.
단계 7:
실시예 4의 단계 3에서와 동일한 과정을 수행하여 화합물 H를 형성한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 11
단계 1:
문헌[참조: Synthesis, p. 993, 1991]의 변형 과정에 의해, 보호된 에놀 트리플레이트 B를 제조한다:
단계 2:
디메톡시에탄 100ml 중의 단계 1의 생성물 B(5.70g, 19.79mmol), 3-하이드록시페닐 보론산(6.10g, 27.71mmol), 염화리튬(2.50g, 58.98mmol), 2N 수성 탄산나트륨 용액(27.70ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.14g, 0.98mmol)을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고, 2N 탄산나트륨 용액 중의 6% 수산화암모늄의 혼합물 100ml로 세척한다. 수성 부분을 디클로로메탄 100ml로 더 추출한다. 합한 유기 부분을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 C를 수득한다:
단계 3:
불활성 대기 하의 0℃에서 디클로로메탄(60ml) 중의 단계 2로부터의 생성물 C(2.20g, 9.48mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.45ml, 10.43mmol)을 가한 다음, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.75ml, 10.43mmol)을 가한다. 이 혼합물을 교반시키고, 실온으로 가온시키며, 2시간 더 교반시킨다. 이 혼합물을 물로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사(1.36g, 3.74mmol)를 추가의 정제없이 사용하고, 디옥산(80ml)에 흡수시킨다. 이 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.14g, 4.49mmol), PdCl2(dppf)(0.16g, 0.22mmol), dppf(0.12g, 0.22mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.10g, 11.22mmol)를 가하고, 이 혼합물을 불활성 대기 하에 밤새 80℃로 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 D를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 343.1.
단계 4:
1/1//아세토니트릴/물 60ml 중의 단계 3의 생성물 D(0.64g, 1.87mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(0.31g, 1.87mmol), 탄산나트륨(0.79g, 7.48mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.11g, 0.09mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 생성물 E를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 344.1.
단계 5:
n-부탄올 15ml 중의 단계 4의 생성물 E(0.60g, 1.75mmol) 및 2-푸로산 하이드라지드(0.33g, 2.62mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 5ml에 흡수시키고, 질소 대기 하에 3시간 동안 120℃로 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 빙수 위로 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 F를 수득한다:
실시예 12
단계 1:
1/1//아세토니트릴/물 100ml 중의 3-아세틸벤젠 보론산(2.00g, 12.20mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(4.00g, 24.40mmol), 탄산나트륨(6.47g, 61.00mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.70g, 0.61mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 생성물 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 248.0.
단계 2:
에틸 알코올 75ml 중의 단계 1의 케톤 생성물 B(3.00g, 12.11mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.92g, 24.22mmol)을 0℃에서 가한 다음, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 250.0.
단계 3:
n-부탄올 10ml 중의 단계 2로부터의 생성물 C(0.27g, 1.08mmol) 및 2-푸로산 하이드라지드(0.33g, 2.62mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사 D를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI): 340.1.
단계 4:
단계 3으로부터의 생성물 D(0.37mg, 1.08mmol)을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 5ml에 흡수시키고, 질소 대기 하에 3시간 동안 120℃로 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 빙수 위로 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 E를 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 13
실시예 10에서와 유사한 방식으로 제조된 케탈 생성물(113mg, 0.27mmol), 5% HCl 수용액 20ml, 및 아세톤 20ml의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 수득한다:
실시예 14
테트라하이드로푸란 5ml 중의 수중의 에틸아민의 70% 용액(0.01ml, 0.16mmol), 실시예 13의 케톤 생성물(55mg, 0.15mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(46mg, 0.22mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 3N 수성 수산화나트륨 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 15
에틸 알코올 5ml 중의 실시예 13의 케톤 생성물(60mg, 0.16mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(12mg, 0.32mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한다. 유기 부분을 수집하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 수득한다:
실시예 16
DMF 3ml 중의 디이소프로필에틸아민(0.02ml, 0.0955mmol), 실시예 14의 생성물(35mg, 0.0868mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(0.01ml, 0.0955mmol)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 수득한다:
아실 클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 17
9/1//에탄올/에틸 아세테이트 5ml 중의 실시예 11, 단계 5의 생성물(80mg, 0.15mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(160mg)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 40psi 하에 수소화 장치 속에서 1시간 동안 진탕시킨다. 이 혼합물을 셀라이트 패드 상으로 여과시키고, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 수득한다:
실시예 18
실시예 10, 단계 7로부터의 화합물을 실온에서 밤새 디옥산 중의 HCl 4.0M 용액으로 처리하거나, 또는 N2 하에 30분 동안 디클로로메탄 중의 50% TFA 용액으로 처리함으로써 탈보호시키고, 감압 하에 증발시키며, 이를 추가의 정제없이 사용한다:
실시예 19
DMF(5ml) 중의 실시예 18로부터의 생성물(0.10g, 0.25mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.097g, 0.75mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.025g, 0.28mmol)를 실온에서 N2 하에 적가한다. 2시간 후, 물을 가하고, 이로써 생성된 생성물을 에틸 아세테이트로써 추출하며, 황산나트륨 상으로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 조제적 TLC를 사용하여 정제하여 생성물을 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 20
DMF(5ml) 중의 실시예 18로부터의 생성물(0.125g, 0.35mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.134g, 1.04mmol)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트(0.7ml, 0.7mmol)를 실온에서 N2 하에 적가한다. 2시간 후, 물을 가하고, 이로써 생성된 생성물을 에틸 아세테이트로써 추출하며, 황산나트륨 상으로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 조제적 TLC를 사용하여 정제하여 생성물을 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 21
DMF(5ml) 중의 실시예 18로부터의 생성물(0.11g, 0.30mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.043g, 0.058mmol)의 용액에 메틸 설포닐 클로라이드(0.038ml, 0.026mmol)를 실온에서 N2 하에 적가한다. 3시간 후, 물을 가하고, 이로써 생성된 생성물을 에틸 아세테이트로써 추출하며, 황산나트륨 상으로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 조제적 TLC를 사용하여 정제하여 생성물을 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 22
단계 1:
DMF(5ml) 중의 실시예 18로부터의 생성물 및 디이소프로필에틸아민의 용액에 클로로아세틸 클로라이드를 0℃에서 N2 하에 적가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨다. 물을 가하고, 이로써 생성된 생성물을 에틸 아세테이트로써 추출하며, 황산나트륨 상으로 건조시키고 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 중간체 B를 제공한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 438.1.
단계 2:
단계 1로부터의 화합물 B(0.11g, 0.25mmol)를 N2 하에 실온에서 DMF(5ml) 중의 과량의 피페리딘(10 당량)으로 밤새 처리한다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성물 C를 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 조제적 TLC함으로써 정제한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 23
단계 1:
디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 18로부터의 생성물(0.145g, 0.4mmol) 및 벤즈알데히드(0.047g, 0.44mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.127g, 0.6mmol)을 N2 하 실온에서 가한다. 5시간 후, 수산화나트륨 2.0M 용액을 가하고, 이로써 생성된 생성물을 디클로로메탄으로써 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 증발시킨다. 조제적 TLC함으로써 정제하여 생성물을 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 24
단계 1:
디클로로메탄(60ml) 중의 실시예 18로부터의 생성물(1.22g, 3.38mmol) 및 클로로아세트알데히드(0.64g, 수중 50% 용액 4.06mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.08g, 5.07mmol)을 N2 하 실온에서 가한다. 5시간 후, 수산화나트륨 2.0M 용액을 가하고, 이로써 생성된 화합물 B를 디클로로메탄으로써 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 424.1.
단계 2:
단계 1로부터의 화합물 B(0.09g, 0.21mmol)를 N2 하에 실온에서 DMF(5ml) 중의 과량의 모르폴린(10 당량)으로 밤새 처리한다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 조제적 TLC함으로써 정제하여 화합물을 C를 생성시킨다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 25
실시예 18의 생성물(0.10g, 0.28mmol)을 N2 하 100℃에서 DMF(5ml) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(0.079g, 0.56mmol) 및 트리에틸아민(0.085g, 0.84mmol)과 함께 12시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산(7:3)을 사용하여 조제적 TLC함으로써 정제한다:
실시예 26
실시예 4에서와 같이 제조된 페놀 유도체(0.054g, 0.18mmol), 클로로에틸모르폴린 하이드로클로라이드(0.041g, 0.22mmol), 탄산칼륨(0.076g, 0.55mmol) 및 요오드화칼륨(0.031g, 0.18mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(10ml) 중에서 N2 하 50℃에서 19시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시키며, 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 27
단계 1:
2-아미노-6-클로로-4-피리미디놀 모노하이드레이트(2.0g, 13.74mmol)과 2-푸로산 하이드라지드(1.91g, 15.12mmol)의 혼합물을 n-부탄올(50ml) 중에서 100℃ 하에 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시켜 고체 잔사 B를 제공하고, 이를 정제없이 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 236.1.
단계 2:
단계 1의 생성물 B(3.24g, 13.74mmol)을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(20.5ml, 82.44mmol) 중에서 120℃ 하에 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 메탄올과 물을 서서히 가하고, 4시간 동안 환류 가열한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물 C를 여과시켜 수집한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 218.0.
단계 3:
트리플산 무수물(1.52g, 5.37mmol)을 N2 하 0℃에서 디클로로메탄(20ml) 중의 단계 2로부터의 생성물 C(1.06g, 4.88mmol) 및 트리에틸아민(0.54g, 5.37mmol)의 용액에 적가한다. 1시간 후, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 중탄산나트륨 포화 용액을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과 후 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 D를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI), M+1: 350.1.
단계 4:
단계 3으로부터의 생성물 D(0.25g, 0.72mmol), 2-피리딜트리부틸틴(0.32g, 0.86mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.029g, 0.036mmol)의 혼합물을 N2 하 80℃에서 64시간 동안 DMF(5ml)에서 가열한다. 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시킨다. 증발 후 잔사 E를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다:
실시예 28
단계 1:
2-하이드록시메틸-5-브로모피리딘(2.17g, 11.54mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.93g, 11.54mmol), PdCl2(dppf)(0.57g, 0.69mmol), 및 칼륨 아세테이트(3.40g, 34.62mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(65ml) 중에서 N2 하 80℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘(3.79g, 23.08mmol) 및 중탄산나트륨의 2.0M 용액(물 20ml 중의 6.12g)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 B를 수득한다:
단계 2 및 3:
실시예 4의 단계 2 및 3과 동일하게 수행한다:
실시예 29
단계 1:
N2 하 실온에서 DMF(5ml) 중의 3-클로로페놀(0.062g, 0.48mmol) 및 수소화나트륨(0.058g, 광유 중의 60% NaH 1.44mmol)의 용액에 실시예 22의 단계 1의 생성물(0.11g, 0.24mmol)을 가하고, 이 혼합물을 밤새 교반시킨다. 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 조제적 TLC함으로써 정제하여 생성물을 수득한다:
실시예 30
단계 1:
펜탄 중의 t-부틸 리튬(11.56ml, 펜탄 중의 1.7N 19.7mmol)을 THF(86ml) 중의 3-브로모페놀(1.0g, 5.8mmol)의 용액에 적가하고, N2 하에 -78℃로 냉각시킨다. 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨다. THF(14ml) 중의 벤질-4-옥소-1-피페리딘 카복실레이트(1.35g, 5.8mmol)를 -78℃에서 가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시키며, 포화 NaHCO3와 EtOAc로 분별시킨다. 유기물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 크로마토그래피하여 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 328.1, 310.0.
단계 2:
트리에틸실란(1.45g, 12.5mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.42g, 12.5mmol)을 CH2Cl2(23ml) 중의 단계 1의 생성물 B(0.87g, 2.66mmol)의 용액에 가하고, N2 하에 -78℃로 냉각시킨다. -78℃에서 2시간 및 실온에서 20시간 동안 교반을 지속시킨다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3와 CH2Cl2로 분별시킨다. 유기물을 H 2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 크로마토그래피하여 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 312.0.
단계 3:
단계 2의 생성물 C(458mg, 1.47mmol)를 실시예 11, 단계 3에서와 같이 처리하여 D를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 444.1.
단계 4:
단계 3의 생성물 D(412mg, 0.93mmol)를 실시예 11, 단계 4에서와 같이 처리하여 E를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 422.1.
단계 5:
단계 4의 생성물 E(250mg, 0.59mmol)를 실시예 4, 단계 1에서와 같이(단, Na2CO3 4당량이 사용되었다) 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(195mg, 1.18mmol)으로 처리하여 F를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 423.1.
단계 6:
단계 5의 생성물 F(155mg, 0.37mmol)를 nBuOH(3ml)에서 2-푸로산 하이드라지드(60mg, 0.48mmol)과 합한다. 이 혼합물을 교반시키고, 110℃에서 20시간 동안 가열한다. 이 온도를 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 고체 G를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI): 513.1.
단계 7:
단계 6의 생성물 G를 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.65g, 8.5mmol)와 합한다. 이 혼합물을 교반시키고, N2 하 110℃에서 4시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 2:1 H2O/MeOH에 흡수시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하며, 진공 하에 농축시키고, H2O와 EtOAc로 분별시킨다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 크로마토그래피하여 고체 H를 수득한다:
실시예 31
실시예 30, 단계 7의 생성물(54mg, 0.11mmol)을 MeOH(3ml) 중에서 암모늄 아세테이트(7mg, 0.091mmol) 및 10% Pd/C(8mg)과 합한다. 이 혼합물을 대기압 및 실온 하의 H2 하에 3시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 셀라이트 상으로 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시킨다. 여액을 포화 NaHCO3와 CH2Cl2로 분별시킨다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득한다:
실시예 32
nBuOH(2ml) 중의 2-(아미노메틸)피리딘(92mg, 0.85mmol), 실시예 2, 단계 2의 생성물(100mg, 0.43mmol) 및 K2CO3(177mg, 1.28mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 속에서 48시간 동안 120℃ 하에 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 33
단계 1:
3-(하이드록시메틸)벤조니트릴(2.0g, 15mmol)을 CH2Cl2(200ml) 중에서 트리에틸아민(9.11g, 90mmol)과 합한다. 이 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, SOCl2(8.94g, 75mmol)을 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 얼음으로 처리하며, 포화 NaHCO3로 중화시킨 다음, CH2Cl2로 추출시킨다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 고체 B를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다:
단계 2:
단계 1의 생성물 B(1.04g, 6.86mmol), 2,4-디플루오로페닐피페라진(1.24g, 6.24mmol), K2CO3(2.59g, 19mmol) 및 KI(1.04g, 6.24mmol)을 CH3CN(75ml)에서 합하고, N2 하에 20시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시키며, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 314.1.
단계 3:
THF(5ml) 중의 단계 2의 생성물 C(0.96g, 3.06mmol)의 용액을 THF(7ml) 중의 LAH(0.128g, 3.37mmol)의 현탁액에 적가하고, N2 하에 0℃로 냉각시킨다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키며, 얼음으로 처리하고, 1N NaOH로 급냉시킨 다음, 다시 실온으로 가온시킨다. 이로써 생성된 고체를 여과시키고, THF로 세척한다. 여액을 진공 하에 농축시켜 D를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI): 318.1.
단계 4:
단계 3의 생성물 D(270mg, 0.85mmol)를 실시예 32에서와 같이 실시예 2, 단계 2의 생성물(100mg, 0.43mmol)과 합하여 고체 E를 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 34
단계 1:
3-(클로로메틸)-5-시아노피리디늄 하이드로클로라이드[문헌(참조: Chem. Pharm. Bull. 38, 1990, 2446-58; Chem. Eur. J. 3, 1997, 410-16)에 기재된 바와 같이 제조됨](260mg, 1.38mmol), 2,4-디플루오로페닐피페라진(228mg, 1.15mmol) 및 트리에틸아민(326mg, 3.22mmol)을 DMF(7ml)에서 합한다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O와 CH2Cl2로 분별시킨다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 크로마토그래피하여 고체 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 315.1.
단계 2:
단계 1의 생성물 B(223mg, 0.71mmol), MeOH(3ml), THF(3ml), 25% NH4OH(수성)(3ml) 및 라니 닉켈을 합하고, 파르 병 속에서 EtOH(0.050g)으로 습윤 세척한 다음, 50psi 하에 24시간 동안 수소화시킨다. 이 혼합물을 셀라이트 상으로 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜 고체 C를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI): 319.1.
단계 3:
단계 2의 생성물 C(230mg, 0.72mmol) 및 실시예 2, 단계 2의 생성물(85mg, 0.36mmol)을 실시예 32에서와 같이 합하여 고체 D를 수득한다:
실시예 35
단계 1:
4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(1.88g, 10mmol) 및 2-시아노페놀(1.0g, 8.4mmol)을 실시예 33, 단계 2에서와 같이 합하여 오일 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 233.0.
단계 2:
단계 1의 생성물 B(502mg, 2.16mmol)을 실시예 34, 단계 2에서와 같이 수소화하여 오일 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 237.0.
단계 3:
단계 2의 생성물 C(202mg, 0.85mmol) 및 실시예 2, 단계 2의 생성물(100mg, 0.43mmol)을 실시예 32에서와 같이 합하여 고체 D를 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 36
단계 1:
DMF(30ml) 중의 2-시아노페놀(1.0g, 8.4mmol)의 용액을, N2 하에 0℃로 냉각된 DMF(12ml) 중의 NaH(오일 중 60%, 502mg, 12.6mmol)의 현탁액에 적가한다. 부가를 완료한 후, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.4g, 10mmol)를 가하고, 혼합물을 70시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시킨다. 이로써 생성된 고체를 헥산에 현탁시키고, 경사 제거한다. 용해되지 않은 고체를 H2O와 EtOAc로 분별시킨다. 유기물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 상기 헥산 세척물과 합하고, 크로마토그래피하여 오일 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 178.1.
단계 2:
단계 1의 생성물(623mg, 3.52mmol)을 실시예 34, 단계 2에서와 같이 수소화하여 오일 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 182.0.
단계 3:
단계 2의 생성물(152mg, 0.85mmol) 및 실시예 2, 단계 2의 생성물(100mg, 0.43mmol)을 실시예 32에서와 같이 합하여 오일 D를 수득한다:
실시예 37
단계 1:
2-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드[문헌(참조: Chem. Pharm. Bull. 35, 1987, 1953-68)에 기재된 바와 같이 제조됨](400mg, 2.22mmol) 및 2-메톡시에틸아민(228mg, 1.15mmol)을 MeOH(10ml)에서 합하고, 이 혼합물을 N2 하 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(134mg, 3.55mmol)를 가한다. 이 혼합물을 N2 하 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3와 Et2O로 분별시킨다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 오일 B를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI): 240.1.
단계 2:
단계 1의 생성물 B(183mg, 0.77mmol) 및 실시예 2, 단계 2의 생성물(90mg, 0.38mmol)을 실시예 32에서와 같이 합하여 고체 C를 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 38
단계 1:
2-시아노벤즈알데히드(500mg, 3.8mmol), 모르폴린(365mg, 4.2mmol) 및 NaBH(OAc)3(1.21g, 5.72mmol)을 THF(20ml)에서 합한다. 이 혼합물을 N2 하 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 1N NaOH로 급냉시키고, H2O와 EtOAc로 분별시킨다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 크로마토그래피하여 오일 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 203.0.
단계 2:
단계 1의 생성물(172mg, 0.85mmol)을 실시예 34, 단계 2에서와 같이 수소화하여 오일 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 207.0.
단계 3:
단계 2의 생성물 C(160mg, 0.77mmol) 및 실시예 2, 단계 2의 생성물(90mg, 0.38mmol)을 실시예 32에서와 같이 합하여 고체 D를 수득한다:
실시예 39
단계 1:
2-브로모벤조니트릴(3g, 16.5mmol) 및 t-부틸 1-피페라진 카복실레이트(3.68g, 19.8mmol)를 실시예 10, 단계 1에서와 같이 합하여(단, 환류 시간은 20시간이고, 조 생성물은 크로마토그래피한다) 오일 B를 수득한다:
단계 2:
단계 1의 생성물(440mg, 1.53mmol)을 실시예 34, 단계 2에서와 같이 수소화하여 오일 C를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 292.0.
단계 3:
단계 2의 생성물 C(477mg, 1.64mmol) 및 실시예 2, 단계 2의 생성물(193mg, 0.82mmol)을 실시예 32에서와 같이 합하여 고체 D를 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 40
실시예 39, 단계 3으로부터의 생성물(150mg, 0.31mmol), 4M HCl/디옥산(1ml) 및 디옥산을 합한다(2ml). 이 혼합물을 N2 하 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 Et2O에 현탁시키고, 진공 하에 재농축시키며, 수회 반복한다. 이로써 생성된 고체를 Et2O에 흡수시키고, 여과시킨 다음, 건조시켜(진공 오븐, 50℃) 고체를 수득한다:
실시예 41
단계 1:
실시예 39, 단계 1로부터의 생성물(1.11g, 4.1mmol)을 실시예 40에서와 같이 탈보호시켜 고체 B를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 188.0.
단계 2:
단계 1로부터의 생성물 B의 자유 염기(200mg, 1.1mmol), 트리에틸아민(130mg, 1.3mmol) 및 아세트산 무수물(4ml)을 합한다. 이 혼합물을 N2 하 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3와 CH2Cl2로 분별시킨다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시키고, 여과시키며, 진공 하에 농축시켜 오일 C를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 질량 스펙트럼(ESI): 230.0.
단계 3:
단계 2의 생성물 C(230mg, 1.0mmol)을 실시예 34, 단계 2에서와 같이 수소화하여 오일 D를 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI): 234.0.
단계 4:
단계 3의 생성물 D(235mg, 1.0mmol) 및 실시예 2, 단계 2의 생성물(119mg, 0.50mmol)을 실시예 32에서와 같이 합하여 고체 E를 수득한다:
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:
본 발명의 바람직한 화합물에는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 다음 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다:
,
실시예 42
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 A2a 수용체 활성을 측정해 주는 다음의 시험관내 및 생체내 검정에 의해 결정되었다.
사람 아데노신 A 2a 및 A 1 수용체 경쟁 결합 검정 프로토콜
막 공급원:
A2a: 사람 A2a 아데노신 수용체 막(Catalog #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD). 막 희석용 완충액(하기 참조)에서 17㎍/100㎕이 되도록 희석시킨다.
검정 완충액:
막 희석용 완충액: 둘벡코(Dulbecco) 인산염 완충 식염수(Gibco/BRL) + 10mM MgCl2.
화합물 희석용 완충액: 둘벡코 인산염 완충 식염수(Gibco/BRL) + 10mM MgCl2(1.6mg/ml 메틸 셀룰로즈와 16% DMSO가 보충됨). 매일 신선하게 준비한다.
리간드:
A2a: [3H]-SCH 58261(시판품, 공급원: Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). 스톡을 막 희석용 완충액 중에서 1nM으로 준비한다. 최종 검정 농도는 0.5nM이다.
A1: [3H]-DPCPX(공급원: Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). 스톡을 막 희석용 완충액 중에서 2nM으로 준비한다. 최종 검정 농도는 1nM이다.
비-특이적 결합:
A2a: 비-특이적 결합을 결정하기 위해, 100nM CGS 15923(RBI, Natick, MA)를 가한다. 작동용 스톡을 화합물 희석용 완충액에서 400nM으로 준비한다.
A1: 비-특이적 결합을 결정하기 위해, 100μM NECA(RBI, Natick, MA)를 가한다. 작동용 스톡을 화합물 희석용 완충액에서 400μM으로 준비한다.
화합물 희석:
100% DMSO 중에서 화합물의 1mM 스톡 용액을 제조한다. 화합물 희석용 완충액에서 희석시킨다. 3μM 내지 30pM 범위의 10가지 농도로 시험한다. 화합물 희석용 완충액에서 4X 최종 농도로 작동 용액을 제조한다.
검정 과정:
깊은 웰 96 웰 판에서 검정을 수행한다. 총 검정 용적은 200㎕이다. 50㎕ 화합물 희석용 완충액(총 리간드 결합), 50㎕ CGS 15923 작동 용액(A2a 비-특이적 결합), 50㎕ NECA 작동 용액(A1 비-특이적 결합), 또는 50㎕ 약물 작동 용액을 가한다. 50㎕ 리간드 스톡(A2a의 경우에는 [3H]-SCH 58261이고, A1의 경우에는 [3H]-DPCPX이다)을 가한다. 적당한 수용체를 함유하는 희석된 막 100㎕를 가한다. 혼합한다. 실온에서 90분 동안 항온 배양한다. 브란델(Brandel) 세포 수거기를 사용하여 팩카드(Packard) GF/B 필터 판 상으로 수거한다. 45㎕ 마이크로신트(Microscint) 20(Packard)를 가하고, 팩카드 탑카운트 마이크로신틸레이션 카운터를 사용하여 계수한다. 반복 곡선 고정 프로그램(엑셀)을 사용하여 전위 곡선을 고정시킴으로써 IC50 값을 결정한다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki 값을 결정한다.
랫트에서 할로페리돌-유도된 카탈렙시(catalepsy)
체중이 175 내지 200g인 숫컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트(Charles River, Calco, Italy)를 사용한다. 수직 그리드 시험 상에서 해당 동물을 시험하기 90분 전에 도파민 수용체 길항제 할로페리돌(1mg/kg, 피하)을 피하 주사함으로써 카탈렙시 상태를 유도시킨다. 본 시험을 위해, 랫트를 벤치 테이블과 약 70도 각도로 놓여진 25 x 43 플렉시 유리(plexiglass) 우리의 와이어 메쉬 커버 위에 놓아둔다. 이 랫트를 그리드 상에 놓아두고 4개 다리 모두를 외전시키고(abduct) 연장시켰다("개구리 자세를 취함"). 이러한 부자연스러운 자세를 이용하는 것이 카탈렙시에 대한 본 시험의 특이성을 알아보는데 필수적이다. 발이 놓여진 시점부터 1개 발이 처음으로 완전히 제거[하강 잠복기(decent latency)]될 때까지 소요되는 시간을 최대 120초 동안 측정한다.
평가 중인 선택적인 A2a 아데노신 길항제를, 동물에게 점수를 매기기 1시간 및 4시간 전에 0.03 내지 3mg/kg 범위의 용량으로 경구 투여한다.
별도의 실험에서는, 참조 화합물 L-DOPA(25, 50 및 100mg/kg, 복강내)의 항카탈렙시 효과를 결정하였다.
랫트에서 중간 전뇌 번들의 6-OHDA 병변
체중이 275 내지 300g인 다 자란 숫컷 스프라그-돌리 랫트(Charles River, Calco, Como, Italy)를 모든 실험에 사용한다. 이 랫트를 우리당 4마리씩 사육하는데, 음식물과 물을 자유롭게 먹도록 하고, 12시간 낮/밤 주기로 온도 제어 하에 둔다. 수술하기 전날에는 랫트를 밤새 굶기고 물 만을 무제한 공급한다.
문헌[참조: Ungerstedt et al., Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127]에 기재된 방법을 약간 변형시켜, 중간 전뇌 번들 한 쪽의 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 병변을 수행한다. 간략하게 언급하면, 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, 복강내)를 이용하여 상기 동물을 마취시키고, 노르아드레날린 작동성 말단에 의한 독소의 흡수를 차단시키기 위해 6-OHDA 주사하기 30분 전에 데시프라민(10mpk, 복강내)으로 처리한다. 이어서, 상기 동물을 입체공간적 프레임에 놓아둔다. 두개골 전반에 걸친 피부를 반전시키고, 문헌[참조: Pellegrino L.J., Pellegrino A.S. and Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York; Plenum Press]의 도해서(atlas)에 따라서, 입체공간적 좌표[정수리점으로부터 -2.2 후방(AP), 정수리점으로부터 +1.5 측부(ML), 경막으로부터 7.8 복측(DV)]를 취한다. 이어서, 해당 병변 부위에 걸쳐 있는 두개골 내에 천공기 구멍을 내고, 해밀튼(Hamilton) 주사기에 부착된 바늘을 좌측 MFB 내로 낮춘다. 이어서, 산화 방지제로서 0.05% 아스코르브산을 함유하는 식염수 4㎕에 8㎍ 6-OHDA-HCl을 용해시키고, 주입용 펌프를 사용하여 1㎕/1분의 일정 유속으로 주입시킨다. 5분 후, 상기 바늘을 꺼내고, 외과적 상처를 밀봉시키며, 해당 동물이 회복되도록 2주 동안 둔다.
병변 후 2주째에, 해당 랫트에게 L-DOPA(50mg/kg, 복강내) + 벤세라지드(25mg/kg, 복강내)을 투여하고, 자동화 회전식유량계(rotameter)에 의해 2시간 시험 기간 동안 정량화된 완전한 대측성 턴 횟수를 기준으로 하여 선별하였다(프라이밍 시험). 2시간 동안 적어도 200회의 완전한 턴을 나타내지 않는 어떠한 랫트도 본 연구에 포함시키지 않는다.
상기 프라이밍 시험한지 3일 후에, 선별된 랫트에게 시험 약물을 투여하였다(최대 도파민 수용체 초과민증). 신규한 A2A 수용체 길항제를 상이한 시점(즉, 1, 6, 12시간)에 0.1 내지 3mg/kg 범위의 용량 수준으로 경구 투여한 후, L-DOPA(4mpk, 복강내) + 벤세라지드(4mpk, 복강내)의 한계 아래 용량을 주사하고, 터닝 행위를 평가한다.
실시예 43
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 형태의 예이다.
약제학적 투여 형태 실시예
정제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1. 활성 화합물 100 500
2. 락토즈 USP 122 113
3. 정제수 중의 10% 페이스트로서의 옥수수 전분(식품 등급) 30 40
4. 옥수수 전분(식품 등급) 45 40
5. 마그네슘 스테아레이트 3 7
총 300 700
제조 방법
항목 번호 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 항목 번호 3과 함께 과립화한다. 필요한 경우, 축축한 과립을 조악한 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통해 연마시킨다. 이러한 축축한 과립을 건조시킨다. 필요에 따라, 상기 건조된 과립을 스크리닝하고, 항목 번호 4와 혼합하고, 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 번호 5를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적당한 크기로 압축시키고, 적합한 정제기 상에서 칭량한다.
캅셀제
번호 성분 mg/캅셀제 mg/캅셀제
1. 활성 화합물 100 500
2. 락토즈 USP 106 123
3. 옥수수 전분(식품 등급) 40 70
4. 마그네슘 스테아레이트 NF 7 7
총 253 700
제조 방법
항목 번호 1, 2 및 3을 적합한 블렌더에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 번호 4를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적합한 캡슐화기 상에서 적합한 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킨다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련인에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2001년 11월 30일자로 출원된 미국 가특허원 제60/334,293호를 우선권으로 청구하고 있다.

Claims (15)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 R4-헤테로아릴, R5-페닐, (C4-C6)사이클로알케닐, -C(=CH 2)CH3, -C≡C-CH3, , -CH=C(CH3)2, 및 -CH=CH-CH3이고;
    R2는 -W-X, -NR19(CH2)m-W-X 및 -NR19CH(CH3 )-W-X로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
    R2는 알킬, 알케닐, 및 -NR18R19로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 알킬, 알케닐 또는 -NR18R19은 -W-X에 의해 임의로 치환되며;
    R3은 H, 할로, 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 수소, (C1-C6)-알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR15R16, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, -COOR17 및 -C(O)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체이며;
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6 )알콕시, -CN, -NH2, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2(C1-C6)알킬 및 -CH2-SO2-페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체이고;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2 , 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)-알콕시)(C 1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C 6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C 6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-(C 1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕시, -SO2NH2, 페녹시, , -O-CH2-P(O)(OR6)2- 및 -P(O)(OR6)2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체이거나, 또는 인접한 R8 치환체는 함께, -O-CH2-O-, -OCH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 환을 형성하며;
    R9는 (C1-C6)알킬, R8-아릴, R8-아릴(C1-C 6)알킬-, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1 -C6)알킬)아미노메틸, 사이클로헤테로알킬(C1-C6)알킬, 아릴옥시(C1-C6)알킬, 알콕시(C 1-C6)알킬 및 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)알킬, R5-아릴 및 R4-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 치환체이거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R10 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
    R11은 수소 또는 (C1-C6)알킬; -C(O)알킬이거나, 또는 R17과 R11은 함께, -(CH2)p-A-(CH2)q[여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3이고, A는 결합, -CH2-, -S- 및 -O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]이고, 이들에 부착되는 질소와 함께 환을 형성하고;
    R12는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로겐 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 치환체이며;
    R13은 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C 6)알킬 및 피페리디노(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R14는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며;
    R15는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16은 H, (C1-C6)알킬-C(O)- 및 (C1-C6)알킬-SO 2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R17은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C 3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6 )알콕시(C1-C6)알킬, 알릴, 프로파길, R8-헤테로아릴-, R8-아릴- 및 R8-아릴(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R18은 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)n-, -(CH2)n- 및 -O(CH2)n-으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R19는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C1-C 6)사이클로알킬, (C1-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 (C1-C6 )알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Q 및 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3이며;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2이고;
    s는 0 내지 4이며;
    W는 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴인데, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 아릴, 알킬사이클로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 알콕시알콕시, -NR6R7, (C2-C6)알켄 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    X는 H, NH2, -N(R6)(CH2)s-아릴, -N(R6)(CH2 )s-헤테로아릴, -N(R6)(CH2)m+1-OH 및 -N(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
    X는 -R18-Y-Z이며;
    Y는 -N(R6)CH2CH2N(R7)-, -N(R6)(CH2) n-아릴, -OCH2CH2N(R6)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-3-N(R6)-, R8-2가 헤테로아릴, 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Z는 H, 알킬, 알콕시알킬, R8-아릴-, R8-아릴(C1-C6)알킬-, R8-헤테로아릴-, R8-바이사이클릭알킬-, 아미노알킬, 알킬아미노, NH2, -N(R6)(CH2 )s-아릴, -N(R6)(CH2)s-헤테로아릴, -N(R6)C(O)OR17, 알킬사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 알콕시사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴; R8-벤조융합된 헤테로아릴-, 디페닐메틸 및 R9-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
    Y가 이면, Z는 또한, -OH, R9-SO2-, R17-N(R11)(CH2) s-C(O)-, R17-OC(O)-, R17-O(CH2)nC(O)-, 벤조 융합된 헤테로아릴(CH 2)nC(O)-, 벤조 융합된 헤테로아릴(CH2)n- 또는 R17-N(R11)-C(S)-이거나, 또는
    Q가 이면, Z는 또한, R17R11N-, 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나, 또는
    Z와 Y가 함께,
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R이 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 이고, R3이 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 41로부터의 화합물 1-66, 77-86, 및 88-177 중의 어느 하나로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  7. 하나 이상의 제1항의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 한 가지 이상의 기타 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 한 가지 이상의 기타 제제가 L-DOPA, 도파민 작동성 효능제, MAO-B 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제 및 COMT 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 중추 신경계 질환 또는 발작을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 중추 신경계 질환이 인지적 질환 또는 신경변성 질환인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병, 노인성 치매 또는 기질성 기원의 신경병인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병인 방법.
  14. 제13항에 있어서, L-DOPA, 도파민 작동성 효능제, MAO-B 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제 및 COMT 억제제로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 한 가지 이상의 기타 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고; 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 파킨슨병의 치료에 유용한 한 가지 이상의 제제를 각각 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 파킨슨병을 치료하기 위하여 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지 내의 별개의 용기에 포함하는 키트.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1544200A1 (en) * 2002-09-24 2005-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 1,2,4 -TRIAZOLO 1,5-c PYRIMIDINE DERIVATIVE
NZ540493A (en) 2002-12-19 2008-04-30 Schering Corp Uses of adenosine A2a receptor antagonists
US20060106040A1 (en) 2002-12-19 2006-05-18 Michael Grzelak Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
WO2004092172A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists
JP4800216B2 (ja) * 2003-10-24 2011-10-26 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法
AR050926A1 (es) * 2004-09-03 2006-12-06 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac)
JPWO2006129626A1 (ja) * 2005-05-30 2009-01-08 協和醗酵工業株式会社 ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
KR20100022080A (ko) * 2007-05-24 2010-02-26 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 뇌경색 치료제
JP2010531364A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 ニューロジェン・コーポレーション ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体
US20100093764A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Devraj Chakravarty AMINES AND SULFOXIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20100093756A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Berbay J Kent HETEROARYL SUBSTITUTED THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
RU2472257C1 (ru) 2008-11-25 2013-01-10 Ниссан Мотор Ко., Лтд. Электропроводный узел и топливный элемент с полимерным электролитом с его использованием
EP2424840B1 (en) * 2009-04-27 2014-08-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Cxcr3 receptor antagonists
US8952004B2 (en) 2010-01-07 2015-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
CA2812378C (en) * 2010-09-24 2016-11-29 Advinus Therapeutics Limited Fused tricyclic compounds as adenosine receptor antagonist
WO2012127472A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of preladenant and related compounds
PL3611174T3 (pl) * 2017-04-07 2022-08-08 Medshine Discovery Inc. Pochodne [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny jako inhibitor receptora a2a
JP7474709B2 (ja) * 2018-02-27 2024-04-25 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
JP7406691B2 (ja) * 2018-04-28 2023-12-28 イノレイク・バイオファーマ（ハンジョウ）・カンパニー・リミテッド トリアゾロピリミジン系化合物の結晶形、塩のタイプおよびその調製方法
MA52940A (fr) * 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
AU2019297361B2 (en) 2018-07-05 2024-06-27 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
TWI820209B (zh) * 2018-09-12 2023-11-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 三唑并－嘧啶化合物及其用途
MA55142A (fr) 2018-11-20 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Amino-triazolopyrimidine et amino-triazolopyrazine substitués antagoniste du récepteur de l'adénosine, compositions pharmaceutiques et leur utilisation
WO2020106560A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
AU2019385905B2 (en) 2018-11-30 2023-01-12 Merck Sharp & Dohme Llc 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
AU2019401649A1 (en) 2018-12-20 2021-07-08 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
WO2020128036A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Ryvu Therapeutics S.A. Modulators of the adenosine a2a receptor
TWI829857B (zh) * 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
IT1264901B1 (it) 1993-06-29 1996-10-17 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina
ES2165393T3 (es) 1993-07-27 2002-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Remedio contra la enfermedad de parkinson.
IT1277392B1 (it) 1995-07-28 1997-11-10 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina
CA2284737C (en) 1997-03-24 2007-03-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
IL142128A0 (en) 1998-09-22 2002-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivatives
US6630475B2 (en) 2000-05-26 2003-10-07 Schering Corporation Adenosine A2a receptor antagonists
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
DE60219196T2 (de) 2001-11-30 2008-01-03 Schering Corp. BICYCLISCHE [1,2,4]-TRIAZOL ADENOSIN A2a REZEPTOR ANTAGONISTEN

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