ES2258164T3 - Antagonistas del receptor a2a de adenosina. - Google Patents
Antagonistas del receptor a2a de adenosina.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula** estructural o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde: R se selecciona del grupo que consiste en R4- heteroarilo, R5-fenilo, cicloalquenilo(C4-C6), - C(=CH2)CH3, -C=C-CH3, -CH=C(CH3)2, , y -CH=CH-CH3. R2 es -W-X-, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, trifluorometilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, arito, heteroarilo y CN; R4 es 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), -CF3, halógeno, -NO2, -NR15R16, alcoxi(C1-C6), alquiltio(C1-C6), alquil(C1-C6)-sulfinilo, alquil(C1- C6)-sulfonilo, -COOR17 y -C(O)NR6R7; R5 es 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo(C1- C6), hidroxi, alcoxi(C1-C6), -CN, -NH2, alquil(C1-C6)- amino, di-((alquil C1-C6))-amino, -CF3, -OCF3, -S(O)0- 2-alquilo(C1-C6) y -CH2-SO2-fenilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C6).
Description
Antagonistas del receptor A_{2a} de
adenosina.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº de serie 60/334.293,
presentada el día 30 de noviembre de 2001.
Esta invención se refiere a antagonistas del
receptor A_{2a} de adenosina constituidos por
1,2,4-triazolo[1,5c]pirimidinas, al
uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson,
y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
La adenosina es conocida por ser un modulador
endógeno de cierto número de funciones fisiológicas. A nivel del
sistema cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un
depresor cardíaco. Sobre el sistema nervioso central, la adenosina
induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. Sobre el
sistema respiratorio, la adenosina induce
bronco-constricción. A nivel de los riñones, ejerce
una acción bifásica, induciendo la vasoconstricción en bajas
concentraciones y la vasodilatación a dosis elevadas. La adenosina
actúa como inhibidor de la lipólisis sobre las células grasas y
como anti-agregado sobre las plaquetas.
La acción de la adenosina está mediada por la
interacción con diferentes receptores específicos de las membranas
que pertenecen a la familia de los receptores acoplados con las
proteínas G. Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con
los avances en biología molecular, han permitido la identificación
de, por lo menos, cuatro sub-tipos de receptores de
adenosina: A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}. A_{1} y A_{3},
son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima
adenilato-ciclasa, y A_{2a} y A_{2b} son de baja
afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. Además, se
han identificado análogos de la adenosina capaces de interactuar
como antagonistas con los receptores A_{1}, A_{2a},
A_{2b}
y A_{3}.
y A_{3}.
Los antagonistas selectivos para el receptor
A_{2a} son de interés farmacológico debido a su nivel reducido de
efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los
antagonistas de A_{2a} pueden tener propiedades antidepresivas y
estimular las funciones cognitivas. Aún más los datos han demostrado
que los receptores A_{2a} están presentes en alta densidad en los
ganglios basales, que se sabe son importantes en el control del
movimiento. Por lo tanto, los antagonistas de A_{2a} pueden
mejorar las dificultades motrices producidas por enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la
demencia senil como la enfermedad de Alzheimer, y las psicosis de
origen orgánico.
Se ha encontrado que algunos compuestos
relacionados con la xantina son antagonistas selectivos del receptor
A_{1}, y se ha encontrado que los compuestos que contienen
xantina y que no contienen xantina tienen una elevada afinidad por
A_{2a} con grados variables de selectividad de A_{2a} frente
A_{1}. Los antagonistas del receptor A_{2a} constituidos por
triazolo-piridimidin-adenosina con
diferentes sustituciones en la posición 7 se han descrito con
anterioridad, por ejemplo, en el documento WO 95/01356; la Patente
de Estados Unidos 5.565.460; los documentos WO 97/05138 y WO
98/52568. Los antagonistas del receptor A_{2a} constituidos por
triazolo-pirimidin-adenosinas
sustituidas con pirazolo se describen en la solicitud de Patente de
Estados Unidos Nº 09/207.143, presentada el 24 de mayo de 2001, la
patente europea EP 1.116.722 y la patente europea EP 0976753.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen
la fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables; en
donde:
\newpage
R se selecciona del grupo que consiste en
R^{4}-heteroarilo, R^{5}-fenilo,
cicloalquenilo(C_{4}-C_{6}),
-C(=CH_{2})CH_{3},
-C\equivC-CH_{3},
-CH=C(CH_{3})_{2},
y
-CH=CH-CH_{3}.
R^{2} es -W-X-,
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, halo, alquilo, trifluorometilo, alcoxi, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilamino,
dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, arito, heteroarilo y CN;
R^{4} es 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
halógeno, -NO_{2}, -NR^{15}R^{16},
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
-COOR_{17} y -C(O)NR^{6}R^{7};
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di-((alquil C_{1}-C_{6}))-amino,
-CF_{3}, -OCF_{3},
-S(O)_{0-2}-alquilo(C_{1}-C_{6})
y -CH_{2}-SO_{2}-fenilo;
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8} es 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, -CF_{3},
-OCF_{3}, acetilo, -NO_{2},
hidroxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
di-(alcoxi(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
morfolinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
tetrahidropiraniloxi,
alquil(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
-O-CH_{2}^{-}P(O)(OR^{6})_{2}-
y -P(O)(OR^{6})_{2}; o
los sustituyentes R^{8} adyacentes juntos son
-O-CH_{2}-O;
-O-CH_{2}CH_{2}-O-,
-O-CF_{2}-O u
-O-CF_{2}CF_{2}-O- y forman un
anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{8}-arilo,
R^{8}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
tienilo, piridilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-OC(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))aminometilo,
cicloheteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ariloxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
y
R^{10} es de 1-2 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-arilo y
R^{4}-heteroarilo, o dos sustituyentes R^{10}
en el mismo carbono pueden formar =O;
R^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
-C(O)alquilo o R^{17} y R^{11} tomados juntos son
-(CH_{2})_{p}-A-(CH_{2})_{q},
donde p y q son, cada uno independientemente, 2 ó 3 y A se
selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH_{2}-, -S- y
-O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
R^{12} es 1-2 sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, y
-CF_{3};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo,
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
di(alquilo(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y piperidino(C_{1}-C_{6});
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en
H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en
H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en
H,
alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-
y
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste en
alquil(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alilo, propargilo, R^{8}-heteroarilo,
R^{8}-aril- y
R^{8}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{18} se selecciona del grupo que consiste en
–CH_{2}-, -CH(OH)-, -C(CH_{3})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}- y -O(CH_{2})_{n}-;
Q y Q^{1} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m y n son cada uno
independientemente
1-3;
p y q son cada uno independientemente
1-2;
s es 0-4;
W es arilo o heteroarilo que tiene
1-3 heteroátomos, que pueden ser iguales o
diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
que consiste en N, O y S, y donde dicho arilo o heteroarilo está
sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo, arilo, alquilcicloalquilo, halo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquil-alcoxi,
alcoxialcoxi, NR^{6}R^{7},
alqueno(C_{2}-C_{6}), y -CN o
X se selecciona del grupo que consiste en H,
NH_{2},
-N(R^{6})(CH_{2})_{s}-arilo,
N(R^{6})(CH_{2})_{s}-heteroarilo,
-N(R^{6})(CH_{2})_{m+1}-OH, y
-N(CH_{3})_{2} o
X es
-R^{18}-Y-Z;
Y se selecciona del grupo que consiste en
-N(R^{6})CH_{2}CH_{2}N(R^{7})-,
N(R^{6})(CH_{2})_{n}-arilo,
-OCH_{2}CH_{2}N(R^{6})-, -O-, -S-, -CH_{2}S-,
-(CH_{2})_{2-3}-N(R^{6})-,
R^{8}-heteroarilo divalente,
y
Z se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alcoxialquilo, R^{8}-aril-,
R^{8}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
R^{8}-heteroari-
lo-, R^{8}-bicicloalquilo-, aminoalquilo, alquilamino, NH_{2}, -N(R^{6})(CH_{2})_{s}-arilo, -N(R^{6})(CH_{2})_{S}-heteroarilo, -N(R_{6})C(O)OR^{17}, alquilcicloheteroarilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alcoxicicloheteroalquilo, heteroarilo; R^{8}-heteroarilo benzofusionado-, difenilmetilo y R^{9}-C(O)-; o
lo-, R^{8}-bicicloalquilo-, aminoalquilo, alquilamino, NH_{2}, -N(R^{6})(CH_{2})_{s}-arilo, -N(R^{6})(CH_{2})_{S}-heteroarilo, -N(R_{6})C(O)OR^{17}, alquilcicloheteroarilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alcoxicicloheteroalquilo, heteroarilo; R^{8}-heteroarilo benzofusionado-, difenilmetilo y R^{9}-C(O)-; o
cuando Y es
\vskip1.000000\baselineskip
Z puede ser también -OH,
R^{9}-SO_{2}-,
R^{17}-N(R^{11}(CH_{2})_{s}C(O)-,
R^{17}-OC(O)-,
R^{17}-O(CH_{2})_{n}C(O)-,
heteroarilo benzo-
fusionado-(CH_{2})_{n}C(O)-, heteroarilo benzofusionado-(CH_{2})_{n}- o R^{17}-N(R^{11})-C(S)-; o
fusionado-(CH_{2})_{n}C(O)-, heteroarilo benzofusionado-(CH_{2})_{n}- o R^{17}-N(R^{11})-C(S)-; o
cuando Q es
\vskip1.000000\baselineskip
Z puede ser además R^{17}
R^{11}N-fenilamino o piridilamino; o
Z e Y tomados juntos se seleccionan del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus
N-óxidos,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde a menos que se defina otra
cosa,
"alquilo" (incluyendo las porciones alquilo
de alcoxi, alquilamino, y dialquilamino, etc.) significa un grupo
hidrocarbonado alifático que puede ser lineal, ramificado o cíclico
y que comprenden 1 a 20 átomos de carbono;
"halo" significa grupos flúor, cloro, bromo
o yodo;
"halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo;
"alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha
definido previamente;
"alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y comprender 2 a 15 átomos de carbono;
"alcanoilo" significa un alquilo unido a un
carbonilo, en donde alquilo tiene el mismo significado que se ha
definido antes;
"cicloalquilo" significa un sistema de
anillo fusionado no aromático, mono- o multicíclico que comprende
3 a 10 átomos de carbono;
"cicloheteroalquilo" significa un sistema de
anillo fusionado no aromático, mono- o multicíclico que comprende
3 a 10 átomos de carbono, en donde el cicloheteroalquilo tiene 1 a 2
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S ó N,
interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura
de anillo carbocíclico siempre que los anillos no contengan átomos
de oxígeno y/o azufre;
"arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende 6 a 14 átomos de
carbono en el anillo;
"heteroarilo" representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 ó 6 átomos de carbono en el anillo o grupos bicíclicos
de 11 a 12 átomos en el anillo que tienen un número suficiente de
electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático,
siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de
fórmula I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de
fórmula I y uno o más agentes conocidos por su utilidad en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de
uno o más compuestos de fórmula I en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar ictus o enfermedades del
sistema nervioso central. En este aspecto de la invención, las
enfermedades del sistema nervioso central incluyen enfermedades
cognitivas o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de
Parkinson, la demencia senil o las psicosis de origen orgánico.
Preferiblemente, la cantidad de compuesto administrado al paciente
es una cantidad terapéuticamente eficaz.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de
un compuesto de fórmula I en la fabricación en la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar la enfermedad de Parkinson
con una combinación de uno o más compuestos de fórmula I y uno o
más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,
por ejemplo, dopamina; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de
la monoamino-oxidasa de tipo B
(MAO-B); un inhibidor de la
DOPA-descarboxilasa (DCI); o un inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
En este aspecto de la invención, pueden administrarse uno o más
compuestos de fórmula I y uno o más de otros agentes
anti-Parkinson en forma simultánea o secuencial en
formas de dosificación separadas.
Aún, otro aspecto de la invención se refiere a un
kit que comprende, en compartimentos separados en un solo envase,
composiciones farmacéuticas para usar en combinación para tratar la
enfermedad de Parkinson, donde un compartimento contiene una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de
fórmula I en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y
donde, en compartimentos separados, una o más composiciones
farmacéuticas comprenden, cada una, uno o más agentes útiles para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen
la fórmula estructural I
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde R^{1},
R^{2} y R^{3} son como se han definido
antes.
Excepto donde se indique lo contrario, las
siguientes definiciones se aplican en todo el texto de la presente
memoria descriptiva y sus reivindicaciones. Estas definiciones se
aplican sin importar si el término se usa sólo o combinado con
otros términos. Por tanto, la definición de "alquilo" se aplica
tanto a "alquilo" como a las porciones "alquilo" de
"alcoxi", "haloalquilo", etc.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{2})
aparece más de una vez en cualquier sustituyente, su definición en
cada caso es independiente de su definición en todos los demás
casos. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o
variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos
estables.
"Alquilo" (incluyendo las porciones
alquílicas de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) se refiere a un
grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y
que comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena. Alquilo ramificado significa que uno o más
grupos alquilo inferior, como metilo, etilo o propilo, están unidos
a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un
grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los grupos
alquilo preferidos en la presente invención son grupos alquilo
inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, trifluorometilo
y ciclopropilmetilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con
uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se
seleccionan del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo,
hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, y cicloalquilo.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo
o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo y los más preferidos
son flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo y los más preferidos
son flúor y cloro.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se
definió antes. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El
grupo alquilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno
etéreo.
"Alcoxicarbonilo" es un resto que contiene
un alcoxi unido al grupo principal a través de un alquilo.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquilo-O-C(O). Ejemplos no
limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El alcoxi está unido a un resto
adyacente a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquilo-S(O)_{2}-. Los grupos
preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo
inferior. El alquilo está unido a un resto adyacente a través del
sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
alquilo-S(O)-. Los grupos preferidos son
aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El
alquilo está unido a un resto adyacente a través del sulfinilo.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquenilo preferidos tienen de 2 a 20 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior
como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquenilo
lineal. "Alquenilo inferior" significa 2 a 6 átomos de carbono
en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no
limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo y
n-pentanilo.
"Alcanoilo" es un alquilo unido a un
carbonilo donde el alquilo tiene el mismo significado que se definió
antes.
"Alquileno", con referencia a un grupo
alquilo divalente, se refiere, similarmente a cadenas lineales o
ramificadas.
"Sustituyente del sistema de anillos"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o
no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible
en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos
pueden ser iguales o diferentes, cada uno de los cuales se
selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo,
arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilamino, arilamino, alquilarilo,
aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi,
acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo,
heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroalquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo,
Y,Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y,Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- donde Y_{1} e
Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilo y aralquilo.
La expresión "opcionalmente sustituido " se
refiere a una sustitución opcional con grupos, radicales y restos
específicos.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillos fusionados no aromático mono- o multicíclico que comprende
de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente 3 a 7
átomos de carbono en el anillo, más preferiblemente de 3 a 6 átomos
de carbono en el anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han
definido antes. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos
monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Ejemplos no limitativos de
cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo,
norbornenilo, adamantilo, y similares. El cicloalquilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se
han definido antes.
"Cicloheteroalquilo" significa un sistema de
anillos fusionado no aromático mono- o multicíclico que comprende
de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 3 a 7
átomos de carbono en el anillo, más preferiblemente de 3 a 6 átomos
de carbono en el anillo, donde el cicloheteroalquilo tiene 1 ó 2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, S ó N,
interrumpiendo dichos heteroátomo(s) una estructura de
anillos carbocíclicos con la condición de que los anillos no
contienen átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre. El
cicloheteroalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o
más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se han definido antes.
"Arilo" significa un sistema de anillos
aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprende de 6 a 14
átomos de carbono en el anillo, preferiblemente, de 6 a 10 átomos de
carbono en el anillo. El grupo arilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los
definió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos arilo
apropiados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" representa grupos cíclicos
aromáticos de 5 ó 6 átomos en el anillo o grupos bicíclicos de 11 a
12 átomos en el anillo que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S ó N, interrumpiendo dicho(s)
heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclico y tienen
un número suficiente de electrones pi deslocalizados para
suministrar carácter aromático, con la condición de que los anillos
no contengan átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre. Los
heteroarilos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. El
"heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o
más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se han definido antes. El prefijo
aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que
está presente como átomo del anillo al menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre, respectivamente. Los átomos de nitrógeno pueden
formar un N-óxido. Todos los regioisómeros están contemplados, por
ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros
útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y
similares, y sus N-óxidos.
Los anillos de heteroarilo de 5 miembros útiles
incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y similares. Los grupos
bicíclicos útiles incluyen sistemas de anillo
benzo-fusionados derivado de los grupos heteroarilo
nombrados anteriormente, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo,
quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo y similar.
Heteroarilo divalente significa un anillo de
heteroarilo unido a dos grupos diferentes. En el contexto de esta
invención, cuando Y es R^{8}-heteroarilo
divalente, un elemento del anillo está unido a la variable X y otro
elemento del anillo está unido a la variable Z; los sustituyentes
R^{8} están unidos a los elementos restantes. Los grupos
heteroarilo divalentes se nombran agregando "diilo" al nombre
del anillo, por ejemplo, a continuación se muestra un anillo de
piridindiilo:
"Arilcarbonilo" es un arilo unido al grupo
principal a través de un carbonilo, donde arilo tiene la misma
definición que se ha descrito antes.
"Alquilarilo" es un resto que contiene un
alquilo unido al grupo o anillo principal a través de un grupo
arilo.
"Cicloalquileno" se refiere a un grupo
cicloalquilo divalente.
El término "solvato", según se usa en la
presente memoria significa un agregado que consiste en un ion o
molécula de soluto con una o más moléculas de disolvente, por
ejemplo, un hidrato que contiene dichos iones.
El término "profármaco" significa un
compuesto que es un precursor de fármacos que después de la
administración a un paciente, libera el fármaco in vivo a
través de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un
profármaco al ser llevado al pH fisiológico o a través de la acción
enzimática se convierte en la forma de fármaco deseada).
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" según se usa en la presente memoria significa una
cantidad suficiente para tratar enfermedades del sistema nervioso
central, tales como la depresión, las enfermedades cognitivas y las
enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de
Parkinson, la demencia senil y las psicosis de origen orgánico.
Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto
activo en una dosis unitaria de preparación puede variar de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300
mg.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo, enantiómeros,
diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos los
mencionados estereoisómeros, tanto en forma pura como mezclados,
incluyendo las mezclas racémicas.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales
que se encuentran también dentro del alcance de esta invención. Se
entiende que la referencia en la presente memoria a un compuesto de
fórmula I incluye sus sales, salvo que se indique lo contrario. El
término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales
ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, así como
también las sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u
orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto
un resto básico, tal como, sin limitación, piridina o imidazol,
como un resto ácido, como, sin limitación, un ácido carboxílico,
pueden formarse iones híbridos ("sales internas") y se incluyen
dentro del término "sal(es)" como se lo utiliza en la
presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables),
aunque también pueden resultar útiles otras sales. Las sales de los
compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, a través
de la reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad de
ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio como en el
cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de
liofilización.
Las sales de adición de ácidos ilustrativas
incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos,
benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos,
citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos,
ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos,
etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos,
hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, como el
compuesto 174 descrito en la presente memoria, hidrobromuros,
hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos,
maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalensulfonatos,
nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (como los
mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos,
toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos y
similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran, en general,
apropiados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico
de los compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo,
en S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences
(1977) 66(1) 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; y Andersen et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York).
Las sales básicas ilustrativas incluyen las sales
de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio, litio y
potasio, sales de metales alcalino-térreos como
sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo,
aminas orgánicas) como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabramina
(formadas con
N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
t-butil aminas y sales con aminoácidos como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
básico pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo
inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros
de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas las mencionadas sales ácidas y sales
básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance
de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran
equivalentes con las formas libres de los correspondientes
compuestos para los fines de la invención.
Estos compuestos poseen actividad como
antagonista en los receptores A_{1a} y son útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de la depresión. Pueden
utilizarse solos o combinados con agentes dopaminérgicos como
L-DOPA o ropinrol. Además, se los puede utilizar
junto con agentes terapéuticos anti-depresivos.
Los compuestos de fórmula I se preparan por los
métodos mostrados en los esquemas de reacción 1 y 2. Los compuestos
preparados por el esquema de reacción 3 no caen dentro del alcance
de la invención, y se apreciará que las partes del esquema que se
refieren a compuestos fuera del alcance de la invención se
proporcionan como métodos análogos a aquellos por los que pueden
prepararse los compuestos de la invención:
Esquema
1
En el Esquema 1, las reacciones de acoplamiento,
catalizadas por paladio, entre
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina
(donde X = Cl) II y un ácido aril-borónico en una
solución de tolueno, etanol, Na_{2}CO_{3} (acuoso) a
temperatura elevada, produce los compuestos de fórmula III. El
tratamiento de III con la hidrazida apropiada en butanol a
temperatura elevada suministra una hidrazida IV. El tratamiento de
los compuestos de fórmula IV con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida a
temperatura elevada, suministra los compuestos de fórmula I.
Alternativamente, cuando el material de partida
II,
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina
(donde X = Cl) se trata con una hidrazida apropiada en butanol a
temperatura elevada, se produce la hidrazida correspondiente V. El
tratamiento de los compuestos de la estructura V en
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
proporciona los compuestos de fórmula VI. Las reacciones de
acoplamiento catalizadas por paladio entre los compuestos VI (donde
X = Cl) y un ácido aril-borónico en solución en
tolueno, etanol, Na_{2}CO_{3} (acuoso) a temperatura elevada
produce los compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los compuestos de fórmula I también pueden
prepararse como se mostró anteriormente en el Esquema 2. El
precursor IX deseado puede prepararse tanto por el tratamiento de
la cetona apropiada VIlI con cloroformiato de alquilo en presencia
de una base o del tratamiento de un \beta-ceto
éster apropiado VIII con R^{3}X en condiciones básicas. El
\beta-ceto éster IX puede experimentar una
reacción de condensación con carbonato de guanidina a temperatura
elevada en un disolvente inerte, como DMF, para producir la
amino-piridina X. El tratamiento de X con
POCl_{3} a temperatura elevada produce el análogo clorado XI. El
tratamiento de XI con la hidrazida apropiada en butanol a
temperatura elevada produce la hidrazida XII. El tratamiento de los
compuestos de fórmula XII con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
produce los compuestos de fórmula I.
Alternativamente, el tratamiento de XI con la
hidrazina protegida con Boc en un disolvente inerte, como DMF, a
temperatura elevada, produce los compuestos de fórmula XIII que, a
su vez, pueden desprotegerse con un ácido, como TFA, a temperatura
ambiente, para producir la hidrazina libre XIV. El tratamiento de
XIV con el ácido carboxílico apropiado en presencia de un agente de
acoplamiento, como EDCl, en un disolvente inerte, como DMF, a
temperatura ambiente produce la hidrazida XII.
Esquema
3
Alternativamente, los compuestos de fórmula I
pueden prepararse como se muestra en el Esquema 3. El compuesto VI
puede experimentar reacciones de desplazamiento nucleófilo con las
aminas de fórmula XV a través del tratamiento con K_{2}CO_{3} en
n-BuOH a temperaturas elevadas para producir los compuestos
de fórmula I.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de
fórmula I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de
fórmula I y uno o más agentes conocidos por su utilidad en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de
uno o más compuestos de fórmula I en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar ictus o enfermedades del
sistema nervioso central. En este aspecto de la invención, las
enfermedades del sistema nervioso central incluyen enfermedades
cognitivas o enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Parkinson, la demencia senil o las psicosis de origen
orgánico. En particular, la invención se refiere al uso de uno o
más compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento
para tratar la enfermedad de Parkinson. Preferiblemente, la cantidad
de compuesto administrado al paciente es una cantidad
terapéuticamente eficaz.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de
un compuesto de fórmula I para la fabricación de una composición
farmacéutica para tratar la enfermedad de Parkinson con una
combinación de uno o más compuestos de fórmula I y uno o más
agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por
ejemplo, dopamina; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de la
monoamina-oxidasa de tipo B (MAO-B);
un inhibidor de la DOPA-descarboxilasa (DCI); o un
inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
En este aspecto de la invención, pueden administrarse uno o más
compuestos de fórmula I y uno o más agentes
anti-Parkinson en forma simultánea o secuencial en
formas de dosificación separadas.
Aún, otro aspecto de la invención se refiere a un
kit que comprende, en compartimentos separados en un único envase,
composiciones farmacéuticas para usar en combinación para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en donde un
compartimento contiene una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de fórmula I en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, y donde, en compartimentos separados,
una o más composiciones farmacéuticas comprenden, cada una, uno o
más agentes útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes
farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos.
Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios. Los polvos y los
comprimidos pueden estar formados por aproximadamente 5 a
aproximadamente 70 por ciento en peso de ingrediente activo, que
incluye los compuestos de fórmula I y opcionalmente otros
compuestos útiles para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. Los vehículos sólidos apropiados son conocidos en la
técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos, y
las cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas
apropiadas para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una
cera de bajo punto de fusión como una mezcla de glicéridos de ácido
graso o manteca de cacao, y se dispersa el ingrediente activo en
forma homogénea en ella por agitación. La mezcla homogénea fundida
se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se la deja enfriar
y solidificar.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Un ejemplo de éstas son las
soluciones de agua-propilenglicol para inyección
parenteral.
Las preparaciones de forma líquida también pueden
incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar combinadas con un vehículo aceptable para uso
farmacéutico, como un gas comprimido inerte.
También se incluyen las preparaciones de forma
sólida que tienen la finalidad de convertirse inmediatamente antes
de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración
oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también
pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo
de matriz o reservorio que resultan convencionales en la técnica
para este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se
encuentra en forma de dosificación unitaria. En dicha forma la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz
para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente
0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de acuerdo con la
aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de los requerimientos del paciente y de la gravedad del estado
tratado. La determinación de la dosificación apropiada para una
situación particular se encuentra dentro de la habilidad de los
expertos. En general, el tratamiento se inicia con dosis más
pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A
partir de entonces, la dosificación se incrementa en pequeños
aumentos hasta que se alcanza el efecto óptimo según las
circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total
puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se
desea.
La cantidad y la frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente
aceptables se regularán de acuerdo con el criterio del médico
encargado del caso, considerando factores como la edad, el estado y
el tamaño del paciente, como también la gravedad de los síntomas
tratados. Un régimen de dosificación típico recomendado para los
compuestos de fórmula I es la administración oral de aproximadamente
10 mg a aproximadamente 2.000 mg/día, preferiblemente
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg/día, en dos a
cuatro dosis divididas para suministrar alivio de las enfermedades
del sistema nervioso central como la enfermedad de Parkinson. Los
compuestos son no tóxicos cuando se administran dentro de este
intervalo de dosificación.
En los siguientes ejemplos, los compuestos
marcados con un asterisco (*) no están dentro del alcance de la
invención, y se proporcionan para ilustrar compuestos análogos a los
de la presente invención y métodos por los cuales se pueden formar
los compuestos.
Etapa
1
Se calentó una mezcla de
2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina
(1,44 g, 10,00 mmol) y hidrazida 2-furoica (1,89
g, 15,0 mmol) en butanol (50 mL) a 90ºC durante 16 horas.
Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente, el residuo se lavó con metanol y el
precipitado resultante se filtró para producir un sólido.
Etapa
2
Se calentó el sólido producido en la etapa 1
(0,77 g, 3,30 mmol) en
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (5
mL) a 120ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción y se
vertió sobre agua con hielo y se agitó durante 4 horas. Se extrajo
la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice para producir un sólido. RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (m ancho, 3H),
7,10 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H). Espectro
de masas (ESI): 216,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina
(10,00 g, 60,98 mmol) e hidrazida 2-furoica (7,68
g, 60,98 mmol) se calentó en butanol (200 mL) a 90ºC durante 20
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua, se
recogió la fase de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para producir un sólido B.
Espectro de masas: (ESI): 254,0, RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 5,76 (s ancho, 1H), 6,61 (s
ancho, 2H), 6,64 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,01 (s ancho,
1H), 10,32 (s ancho, 1H).
Etapa
2
El producto de la etapa 1 B (9,20 g, 36,27 mmol)
se calentó en
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (49,4
g, 242,14 mmol) a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
enfrió y se vertió sobre agua con hielo y se agitó durante 4 horas.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para producir un sólido C.
Espectro de masas: (ESI): 236,0, RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 6,18 (s ancho, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (d,
1H), 7,64 (s, 1H).
Etapa
3
En un tubo sellado se calentó el producto de la
etapa 2 C (50 mg, 0,21 mmol) con ácido
3,5-dimetilbencenoborónico (63 mg, 0,42 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (24 mg, 0,02 mmol) y carbonato de
sodio (74 mg, 2,10 mmol) en un sistema disolventes constituido por
tolueno/etanol/agua 3/1/1 a 103ºC durante un período de 4 horas.
Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc y agua. La porción orgánica
se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice para producir un sólido D. Espectro de masas: (ESI):
306,1, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 6H), 5,95 (s
ancho, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,60 (s, 2H),
7,64 (s, 1H).
\newpage
Los compuestos que siguen se prepararon de un
modo similar:
El ácido
orto-(N-morfolinometil)-bencenoborónico
se preparó por un procedimiento conocido en la bibliografía (J.
Am. Chem. Soc., p. 3863, 1960) y posteriormente se usó para
producir el compuesto deseado como se describe en el Ejemplo 2.
Espectro de masas: (ESI): 377,1, RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,36 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 6,04 (s, ancho 2H), 6,61 (m,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,65 (d, 1H).
Los compuestos que siguen se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina
(0,50 g, 3,048 mmol), ácido
3-isopropilbencenoborónico (0,30 g, 1,572 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (0,09 g, 0,076 mmol), y
4-10 equivalentes de carbonato de sodio se calentó
en el sistema disolvente constituido por acetonitrilo/agua 1/1 (15
mL) a 90ºC durante un período de 4 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc
y agua. La porción orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para producir un sólido. Espectro
de masas: (ESI): 248,0, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,30
(d, 6H), 2,98 (m, 1H), 5,93 (s ancho, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,39 (m,
2H), 7,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H).
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (0,39 g, 1,57 mmol) y
hidrazida 2-furoica (0,30 g, 2,36 mmol) en butanol
(10 mL) se calentaron a 120ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción
se enfrió hasta la temperatura ambiente, y luego se extrajo con
acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se recogió, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para
producir un sólido. Espectro de masas: (ESI): 338,1, RMN de
^{1}H(CDCl_{3}) \delta 1,22 (d, 6H), 2,89 (m, 1H),
5,42 (s ancho, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,45 (s ancho, 2H), 7,18 (d, 1H),
7,23 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,67 (s, 1H).
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (0,27 g, 0,80 mmol) se
calentó en
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (10
ml, 40,4 mmol) a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
enfrió, y luego se vertió sobre agua con hielo y se agitó durante 4
horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir un
sólido. Espectro de masas: (ESI): 320,0, RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,21 (d, 6H), 2,89 (m, 1H), 5,42 (s ancho, 2H), 6,60 (m,
1H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
Los compuestos que siguen se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 37 del Ejemplo 4 (15 mg, 0,0165
mmol) se agitó con paladio en carbono al 10% (5 mg) en 10 ml de una
mezcla de disolventes (EtOAc/EtOH 9:1) bajo hidrógeno atmosférico a
temperatura ambiente durante un período de 3 horas. La mezcla se
hizo pasar través de un lecho de tierra de diatomeas y la porción
orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para obtener un sólido. Espectro
de masas: (ESI): 306,0, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,97
(t, 2H), 3,06 (t, 2H), 5,97 (s ancho, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,79 (s,
1H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,68 (m, 1H).
Etapa
1
El Compuesto 38 del Ejemplo 4 (0,60 g, 1,95 mmol)
se combinó con trietilamina (1,63 mL, 11,63 mmol) y cloruro de
tionilo (0,71 g, 9,76 mmol) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
residuo B se purificó luego por cromatografía sobre gel de sílice.
Espectro de masa (ESI): 326,1.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (0,22 g, 0,66 mmol) se
combinó con 1-(4-metoxietoxifenil)piperazina
(0,31 g, 1,32 mmol) en dimetilformamida (2,0 mL) en un tubo sellado
y se calentó a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
enfrió y se extrajo con acetato de etilo y salmuera. La fase de
acetato de etilo se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo C se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice. Espectro de masas: (ESI): 526,1,
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 1H), 7,86 (m, 1H),
7,62 (dd, 1H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,24 (d, 1H),
6,82-6,85 (m, 4H), 6,58 (dd, 1H), 6,28 (s ancho,
2H), 4,06 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,43 (S, 3H),
3,00-3,12 (m, 4H), 2,65-2,67 (m,
4H).
Los compuestos que siguen se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A ácido
4-(4-metoxifenil)butírico (2,00 g, 10,3 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 mL se añadió SOCl_{2} (3,56 g, 30 mmol).
Se agitó durante 3 h y se concentró. Se añadió
2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona
(1,78 g, 12,4 mmol), piridina (2,37 g, 31 mmol) y CH_{2}Cl_{2}
(10 mL). Se agitó durante 18 horas, se añadió EtOH (10 mL), y se
calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió agua, se extrajo con
EtOAc y se sometió a cromatografía para obtener la cetona en forma
de un aceite.
Etapa
2
Se combinó el producto de la etapa 1 (0,366 g,
1,39 mmol) y carbonato de guanidina (0,382 g, 2,12 mmol) en EtOH (3
mL). Se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió agua (20 mL),
se enfrió con hielo y se filtró. Se secó, se lavó con hexano y se
filtró hasta obtener la pirimidina en forma de un sólido.
Etapa
3
Se añadió el producto de la etapa 2 (0,15 g, 0,58
mmol) a POCl_{3} (1,22 mL). Se calentó a reflujo durante 1 h, se
concentró, se trató con hielo, se neutralizó con NH_{3}, y se
extrajo con EtOAc. Se secó, se lavó con hexano y se filtró para
obtener la cloropirimidina en forma de un sólido.
Etapa
4
Se combinó el producto de la etapa 3 hidrazida
3,2-furoica y HCl 1,0 N en EtOH. Se calentó en un
tubo cerrado a 90ºC durante 16 horas. Se alcalinizó con NH_{3}, se
extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía en capa fina
(CCF) para obtener la hidrazida en forma de un sólido.
Etapa
5
Se añadió el producto de la etapa 4 a BSA. Se
calentó a 120ºC durante 18 horas. Se vertió en CH_{3}OH, se
concentró y se purificó por CCF para obtener el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido. Espectro de masas (ESI): 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El producto B se sintetizó de un modo similar al
descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1. Espectro de masas (ESI):
236,1.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 B (2,25
g, 9,53 mmol) en diclorometano (100 mL), agitada bajo una atmósfera
inerte a 0ºC, se añadió trietilamina (8,00 mL, 57,18 mmol) seguido
por cloruro de tionilo (3,50 mL, 47,65 mmol) y la mezcla se agitó 1
hora más. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se
extrajo con diclorometano y salmuera. La porción orgánica se
recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice para proporcionar el producto C. Espectro de masas (ESI):
255,1.
Etapa
3
Una solución del producto de la Etapa 2 C (0,50
g, 1,97 mmol),
1-(2,4-difluorofenil)-piperizina
(0,39 g, 1,97 mmol), yoduro de potasio (0,33 g, 1,97 mmol), y
carbonato de potasio (0,82 g, 5,90 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se
agitó bajo una atmósfera inerte a 60ºC durante la noche. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de
etilo y salmuera. La porción orgánica se recogió, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar
el producto D. Espectro de masas (ESI): 416,1.
Etapa
4
Una solución del producto de la Etapa 3 D (0,84
g, 1,97 mmol) hidrazina protegida con Boc (0,31 g, 2,37 mmol) en
DMF se agitó bajo una atmósfera inerte a 80ºC durante la noche. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se extrajo con
acetato de etilo y salmuera. La porción orgánica se recogió, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para
proporcionar el producto E. Espectro de masas (ESI): 512,1.
\newpage
Etapa
5
A una solución del producto de la Etapa 4 E (0,15
g, 0,29 mmol) en diclorometano (5 mL), agitada a temperatura
ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (5 mL) y la mezcla de
reacción se agitó 1 hora más. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y se recogió en DMF (2 mL). A esta solución, se añadió ácido
butanoico (30 mg, 0,35 mmol), EDCl (68 mg, 0,35 mmol), HOBT (48 mg,
0,35 mmol), NMM (41 \muL, 0,35 mmol) y se agitó bajo una
atmósfera inerte a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y salmuera. La porción orgánica se
recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
proporcionando el producto F. Espectro de masas (ESI): 478,1
Etapa
6
El producto de la Etapa 5 F (45 mg, 0,09 mmol) se
calentó en
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2
mL) a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se
vertió sobre agua con hielo y se agitó durante 4 horas. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró, y se concentró a vacío. El residido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un sólido G.
Espectro de masas (ESI): 460,1, RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,98 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 5,97 (s ancho, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,06
(t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,15 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
5-bromo-3-(metanol)-piridina
(6,69 g, 35,58 mmol), cloruro de
t-butildimetilsililo (4,71 g, 46,26 mmol) e
imidazol (7,25 g, 106,74 mmol), en diclorometano (250 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con
diclorometano y salmuera. La porción orgánica se recogió, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el
producto B. Espectro de masas (ESI): 304,1, 302,1.
Etapa
2
A una solución agitada del producto obtenido de
la etapa 1 B (7,35 g, 24,32 mmol) en éter dietílico (125 mL) bajo
atmósfera inerte a -78ºC se añadió gota a gota una solución de
n-butil litio 2,5 N en hexanos (14,51 mL). Después de agitar
durante 10 minutos, se añadió borato de triisopropilo (11,02 mL,
47,75 mmol) y la solución se calentó hasta alcanzar la temperatura
ambiente y se agitó durante 1 h adicional. La reacción se inactivó
con agua. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto
intermedio sólido resultante se usó en la etapa siguiente sin
purificación adicional.
El producto intermedio sólido (6,50 g, 27,99
mmol) se absorbió en dimetoxietileno (100 mL) y se añadieron
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(9,18 g, 55,98 mmol), carbonato de sodio (10,31 g, 97,26 mmol), y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1,40 g, 1,21 mmol).
La mezcla se calentó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
se enfrió y se extrajo con acetato de etilo y salmuera. La fase de
acetato de etilo se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo C se purificó por
cromatografía sobre sílice. Espectro de masas (ESI): 351,1.
Etapa
3
Una solución del producto obtenido en la etapa 2
C (1,64 g, 4,67 mmol) y hidrazida 2-furoica (0,92
g, 7,01 mmol) en 10 mL de n-butanol se calentó a 90ºC durante
la noche. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura
ambiente, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La
porción orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo D se usó en la etapa
siguiente sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI):
441,1.
\newpage
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 D (2,04 g, 4,63 mmol)
se calentó en
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (15
mL) a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se
vertió en agua con hielo y se agitó durante 4 horas. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice para producir un sólido E. Espectro de masa
(ESI): 309,1, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H),
8,59 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,66 (m,
1H), 4,76 (s, 2H).
Los compuestos que siguen se prepararon de un
modo similar:
Etapa
1
Una mezcla de bromo (7,0 g, 24,37 mmol),
N-Boc piperazina (5,45 g, 29,24 mmol), acetato de
paladio (0,22 g, 0,97 mmol), tris(terc.butil)fosfina
(0,79 g, 3,9. mmol) terc.butóxido de sodio (3,28 g, 34,12 mmol) en
tolueno (50 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas bajo una de
atmósfera de nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente y luego se
diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo, se secó mediante sulfato de sodio y se filtró. El líquido
obtenido se evaporó bajo presión reducida dejando un producto
transparente B que no se purificó para su uso en la Etapa 2.
Espectro de masas (ESI), M^{+1}:393,1, 337,1.
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 B se trató con
fluoruro de tetrabutilamonio (48,74 g, 48,74 mmol de una solución
1,0 M en THF) en THF (100 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente,
se diluyó con agua, luego se extrajo con acetato de etilo. El
extracto de acetato de etilo resultante se secó con sulfato de sodio
y evaporó para dar un derivado de fenol C. Espectro de masas (ESI),
M^{+1:} 279,0, 242,0.
Etapa
3
Se añadió gota a gota anhídrido tríflico a una
mezcla del fenol de la Etapa 2 C y trietil-amina
(3,74 mL, 26,81 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0ºC bajo N_{2},
se agitó a esta temperatura durante 1 hora y luego se calentó a
temperatura ambiente. Se añadió solución saturada de bicarbonato de
sodio y se extrajo con diclorometano. El material resultante se
secó usando sulfato de sodio y se adsorbió en una pequeña cantidad
de gel de sílice, se transfirió a una columna y se eluyó usando
hexano/acetato de etilo (4:1) dando el triflato D. Espectro de
masas (ESI), M^{+1:} 411,1, 355,1.
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 D se trató con
bis(pinacolato)diboro en presencia de
PdCl_{2}(dppf), dppf, y acetato de potasio en
1,4-dioxano (90 mL) a 80ºC bajo N_{2} durante la
noche, se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con salmuera, se
secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice dando el producto E. Espectro de
masas (ESI), M^{+1:} 389,1.
Etapa
5
El compuesto de la Etapa 4 E se trató con
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina
como en la Etapa 1, ejemplo 4, formándose el compuesto F. Espectro
de masas (ESI), M^{+1:} 390,1.
Etapa
6
Se realizó el mismo método de la Etapa 2 del
ejemplo 4 formándose el compuesto G. Espectro de masas (ESI),
M^{+1:} 480,1.
Etapa
7
Se realizó el mismo método que el de la Etapa 3
del ejemplo 4 formándose el compuesto H. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,61 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,12
(m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,02 (s ancho, 2H), 3,62 (m,
4H), 3,21 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). Espectro de masas (ESI), M^{+1:}
462,1.
Los compuestos que siguen se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El triflato enólico protegido B se preparó a
través de un procedimiento de la bibliografía adaptado
(Synthesis, p. 993, 1991). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 5,66 (t, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,41 (m, 2H),
1,90 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la etapa 1 B (5,70 g, 19,79 mmol),
ácido 3-hidroxifenil-borónico (6,10
g, 27,71 mmol), cloruro de litio (2,50 g, 58,98 mmol), una
solución acuosa de carbonato de sodio 2 N (27,70 mL), y
tetrakis(trifenilfos-fina)paladio
(1,14 g, 0,98 mmol) en 100 ml de dimetoxietano se calentó a la
temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta
la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó
con diclorometano y se lavó con 100 mide una mezcla de hidróxido de
amonio al 6% en solución de carbonato de sodio 2 N. La porción
acuosa se extrajo con 100 ml adicionales de diclorometano. Las
porciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto C. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,16 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,85
(t, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,77 (s, '1H), 4,02 (s, 4H),
2,63 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,92 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución del producto de la etapa 2 C (2,20
g, 9,48 mmol) en diclorometano (60 mL) a 0ºC bajo una atmósfera
inerte, se añadió trietilamina (1,45 mL, 10,43 mmol) y luego
anhídrido trifluorometanosulfónico (1,75 mL, 10,43 mmol). La mezcla
se agitó, se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas más. La mezcla se extrajo con agua. La porción
orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo (1,36 g, 3,74 mmol) se usó sin
purificación adicional y se absorbió en dioxano (80 mL). A esta
solución se añadió bis(pinacolato)diboro (1,14 g, 4,49
mmol), PdCl_{2}(dppf) (0,16 g, 0,22 mmol), dppf (0,12 g,
0,22 mmol), y acetato de potasio (1,10 g, 11,22 mmol) y la mezcla se
calentó hasta 80ºC bajo una atmósfera inerte durante la noche. La
mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se
extrajo con acetato de etilo y salmuera. La porción orgánica se
recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
para obtener el producto D. Espectro de masas (ESI): 343,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución del producto de la Etapa 3 D (0,64
g, 1,87 mmol),
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(0,31 g, 1,87 mmol), carbonato de sodio (0,79 g, 7,48 mmol), y
tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,11 g, 0,09 mmol) en
60 ml de acetonitrilo/agua 1/1 se calentó a 90ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con acetato de etilo y
salmuera. La capa de acetato de etilo se recogió, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniendo el
compuesto E. Espectro de masas (ESI): 344,1.
\newpage
Etapa
5
Una solución del producto de la etapa 4 E (0,60
g, 1,75 mmol) y hidrazida 2-furoica (0,33 g, 2,62
mmol) en 15 ml de n-butanol se calentó a 90ºC durante 2
horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y
se concentró a vacío. El residuo se recogió en 5 mL de
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida y se
calentó hasta 120ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La
mezcla se enfrió, se vertió sobre agua con hielo, y luego se agitó
durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice para obtener el compuesto F. Espectro de masas (ESI): 416,1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (s,
1H), 7,92 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,15
(t, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 4,02 (s, 4H), 2,55 (m, 2H),
2,33 (m, 2H), 1,77 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de ácido
3-acetilbencenoborónico (2,00 g, 12,20 mmol),
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(4,00 g, 24,40 mmol), carbonato de sodio (6,47 g, 61,00 mmol), y
tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,70 g, 0,61 mmol) en
100 mL de acetonitrilo/agua 1/1 se calentó a 90ºC durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con acetato de etilo y
salmuera. La fase de acetato de etilo se recogió, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el
producto B. Espectro de masas (ESI): 248,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del producto de cetona de la etapa
1 B (3,00 g, 12,11 mmol) en 75 mL de alcohol etílico, se añadió
borohidruro de sodio (0,92 g, 24,22 mmol) a 0ºC y luego se calentó
hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera.
La porción orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto C.
Espectro de masas (ESI): 250,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución del producto C obtenido de la etapa
2 (0,27 g, 1,08 mmol) e hidrazida 2-furoica (0,33
g, 2,62 mmol) en 10 mL de n-butanol se calentó a 90ºC durante
la noche. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura
ambiente, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera.
La porción orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo D se usó en la etapa
siguiente sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI):
340,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El producto obtenido de la etapa 3 D (0,37 mg,
1,08 mmol se absorbió en 5 mL de
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida y se
calentó hasta 120ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La
mezcla se enfrió, se vertió sobre agua con hielo, y luego se agitó
4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para
obtener el compuesto E. Espectro de masas (ESI): 322,1. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,05 (s
ancho, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,49 (d, 3H).
\newpage
El siguiente compuesto se preparó de un modo
similar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto cetónico preparado de un
modo similar al del Ejemplo 10, (113 mg, 0,27 mmol), 20 mL de una
solución acuosa de HCl al 5%, y 20 mL de acetona se calentó a 100ºC
durante la noche. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura
ambiente, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua. La
porción orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto. Espectro
de masas (ESI): 375,1. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,57
(d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H),
6,65 (s ancho, 2H), 6,53 (m, 1H), 3,60 (t; 4H), 2,51 (t, 4H-).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto cetónico del Ejemplo
13 (55 mg, 0,15 mmol), una solución al 70% de etilamina en agua
(0,01 mL, 0,16 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano, se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio, (46 mg, 0,22 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivó con
solución acuosa de hidróxido de sodio 3 N, se extrajo con acetato
de etilo, y se lavó con salmuera. La porción orgánica se recogió, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para
obtener el producto. Espectro de masas (ESI): 404,1. RMN de
^{1}H(CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 1H), 7,60 (t, 1H),
7,40 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,00 (s
ancho, 2H), 3,77 (d de t, 2H), 2,85 (t de d, 2H), 2,74 (m, 2H),
2,03 (m, 2H), 1,55 (q de t, 3H), 1,15 (m, 4H).
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar.
A una solución del producto de cetona del Ejemplo
13 (60 mg, 0,16 mmol) en 5 mL de alcohol etílico, se añadió
borohidruro de sodio (12 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 horas. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La porción orgánica se
recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
para obtener el producto. Espectro de masas (ESI): 377. 1. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,63 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m,
2H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,11 (s
ancho, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,04 (m, 2H),
1,17 (s ancho, 3H).
A una solución del producto del Ejemplo 14 (35
mg, 0,0868 mmol), diisopropiletilamina (0,02 mL, 0,0955 mmol) en 3
mL de DMF, se añadió cloroformiato de etilo (0,01 mL, 0,0955 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto.
Espectro de masas (ESI): 476,1. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,61 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,39 (m; 2H), 7,33 (t, 1H), 7,22 (d,
1H), 7,00 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,22 (s ancho, 2H), 4,15 (q, 3H),
3,82 (d, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,05 (s ancho 1,59 (s
ancho, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,12 (t, 3 H).
El siguiente compuesto se preparó de un modo
similar usando el cloruro de acilo.
A una solución del producto del Ejemplo 11, Etapa
5 (80 mg, 0,15 mmol) en 5 mL de una solución de etanol/acetato de
etilo 9/1, se añadió paladio al 10% sobre carbono (160 mg). La
mezcla se agitó en un aparato para hidrogenación a temperatura
ambiente bajo 0,2758 MPa (40 psi) durante 1 hora. La mezcla se
filtró sobre un lecho de Celite y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el
producto. Espectro de masas (ESI): 418,1. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48
(m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,12 (s ancho, 2H), 4,00 (s,
4H), 1,67-1,96 (m, 9H).
El compuesto del Ejemplo 10, etapa 7 se
desprotegió mediante el tratamiento con una solución de HCl 4,0 M
en dioxano a temperatura ambiente durante la noche o con una
solución al 50% de TFA en diclorometano durante 30 minutos bajo
N_{2}, se evaporó bajo presión reducida y se usó sin purificación
adicional. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
7,97 (s ancho, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30
(t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 3,70 (s
ancho, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,90 (m, 4H). Espectro de masas (ESI),
M^{+1}: 362,1.
A una solución del producto del Ejemplo 18 (0,10
g, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,097 g, 0,75 mmol) en DMF (5
mL) se añadió cloruro de tionilo (0,025 g, 0,28 mmol) gota a gota a
temperatura ambiente bajo N_{2}. Después de 2 h, se añadió agua y
el producto se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de
sodio y se evaporó. La purificación usando CCF preparativa sobre gel
de sílice condujo al producto. RMN de ^{1}H(CDCl_{3})
\delta 7,63 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (s, 1H),
7,37 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,06 (s
ancho, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,40 (q, 2H),
1,19 (t, 3H). Espectro de masas (ESI) 418,1.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar.
A una solución del producto del Ejemplo 18 (0,125
g, 0,35 mmol) y diisopropiletilamina (0,134 g, 1,04 mmol) en DMF (5
ml-) se añadió cloroformiato de isopropilo (0,7 mL, 0,7 mmol) gota a
gota a temperatura ambiente bajo N_{2}. Después de 2 horas, se
añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo,
se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La purificación se
realizó usando gel de sílice. La CCF preparativa condujo al
producto. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,63 (m, 1H), 7,59
(m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (m, 1H),
7,02 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,22 (s ancho, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,65
(m, 4H), 3,22 (m, 4H), 1,26 (d, 6H); Espectro de masas (ESI),
M^{+1}: 448,1
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo 18 (0,11
g, 0,30 mmol) y diisopropiletilamina (0,043 g, 0,058 mmol) en DMF
(5 mL) se añadió cloruro de metilsulfonilo (0,038 mL, 0,026 mmol)
gota a gota a temperatura ambiente bajo N_{2}. Después de 3 horas
se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación
se realizó usando CCD preparativa sobre gel de sílice y condujo al
producto. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,62 (m, 2H), 7,50
(d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H),
6,00 (s ancho, 2H), 3,37-3,42 (m, 8H),
2,82(s, 3H). Espectro de masas (ESI) 440,1.
\newpage
El siguiente compuesto se preparó de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 18 y de
isopropiletilamina en DMF (5 mL) se añadió cloruro de cloroacetilo
gota a gota a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla se calentó hasta alcanzar
la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se
añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo,
se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La purificación se
realizó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
acetato de etilo para proporcionar el producto intermedio B.
Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 438,1.
Etapa
2
El compuesto B obtenido de la etapa 1 (0,11 g,
0,25 mmol) se trató con exceso de piperidina (10 equivalentes) en
DMF (5 mL) a temperatura ambiente bajo N_{2}, durante la noche. La
mezcla se evaporó bajo presión reducida y el producto C se purificó
por CCF preparativa usando acetato de etilo/metanol (9:1). RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,59 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,40 (d,
1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,17
(s ancho, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,13 (s,
2H), 2,38 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,38 (m, 2H). Espectro de masas
(ESI), M^{+1}: 487,1.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 18 (0,145
g, 0,4 mmol) y benzaldehído (0,047 g, 0,44 mmol) en diclorometano
(10 mL), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,127 g, 0,6
mmol) a temperatura ambiente bajo N_{2}. Después de 5 horas, se
añadió una solución 2,0 M de hidróxido de sodio y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de
sodio y se evaporó. La purificación por CCF preparativa condujo al
producto. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,63 (dd, 1H), 7,58
(m, 1H), 7,20-7,41 (m, 9H), 7,01 (dd, 1H), 6,59 (dd,
1H), 6,04 (s ancho, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,64 (t, 4H).
Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 452,1.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar.
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 18 (1,22
g, 3,38 mmol) y cloroacetaldehído (0,64 g, 4,06 mmol de solución al
50% en agua) en diclorometano (60 mL), se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (1,08 g, 5,07 mmol) a temperatura
ambiente bajo N_{2}. Después de 5 h, se añadió una solución 2,0 M
de hidróxido de sodio y el compuesto resultante B se extrajo con
diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La
purificación se realizó por cromatografía en columna. Espectro de
masas (ESI)^{+1}: 424,1
Etapa
2
El compuesto obtenido de la etapa 1 B (0,09, 0,21
mmol) se trató con exceso de morfolina (10 equivalentes) en DMF (5
mL) a temperatura ambiente bajo N_{2}, durante la noche. La mezcla
se evaporó bajo presión reducida y se purificó por CCF preparativa
usando acetato de etilo/metanol (9:1) obteniéndose el compuesto C.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,64 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H),
7,30-7,44 (m, 3H), 7,25 (m, 2), 7,01 (dd, 1H), 6,60
(dd, 1H), 6,02 (s ancho, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,75 (m,
2H), 2,65 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,11 (m, 4H). Espectro de masas
(ESI), M^{+1}: 475,1
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 18 (0,10 g, 0,28 mmol) se
calentó con
1-fluoro-2-nitrobenceno
(0,079 g, 0,56 mmol) y trietilamina (0,085 g, 0,84 mmol) en DMF (5
mL) a 100ºC bajo N_{2} durante un periodo de 12 horas. La mezcla
se evaporó bajo presión reducida y se purificó por CCD preparativa
usando acetato de etilo/hexano (7:3). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,89 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,36-7,63 (m,
4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,00-7,11
(m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,11 (s ancho, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,26 (m,
4H). Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 483,1
Una mezcla de derivado fenólico preparado como el
Ejemplo 4 (0,054 g, 0,18 mmol), hidrocloruro de cloroetilmorfolina
(0,041 g, 0,22 mmol), carbonato de potasio (0,076 g, 0,55 mmol) y
yoduro de potasio (0,031 g, 0,18 mmol) se calentó a 50ºC en
acetonitrilo (10 mL) bajo N_{2} durante un período de 19 horas. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró, se concentró a
vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,76 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,66 (m,
1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H),
4,23 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,63 (t, 4H). Espectro de
masas (ESI), Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 407,1.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
Etapa
1
Una mezcla de
2-amino-6-cloro-4-pirimidinol
monohidrato (2,0 g, 13,74 mmol) y hidrazida
2-furoica (1,91 g, 15,12 mmol) se calentó en
n-butanol (50 mL) a 100ºC durante 20 horas. La mezcla se
concentró a vacío para proporcionar un residuo sólido B que se usó
sin purificación. Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 236,1.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 B (3,24 g. 13,74 mmol)
se calentó en
N,O-bis(trimetilsili)acetamida (20,5
mL, 82,44 mmol) a 120ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, y
luego se añadieron lentamente metanol y agua y se calentó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta alcanzar la
temperatura ambiente y el precipitado C se recogió por filtración.
Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 218,0
Etapa
3
Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (1,52 g,
5,37 mmol) a una solución de producto obtenido de la etapa 2 C
(1,06 g, 4,88 mmol) y trietilamina (0,54 g, 5,37 mmol) en
diclorometano (20 mL) a 0ºC bajo N_{2}. Después de 1 h, la mezcla
se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se añadió una
solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se
extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de sodio y se
evaporó después de la filtración. La cromatografía en columna sobre
gel de sílice condujo luego al producto D. Espectro de masas (ESI),
M^{+1}: 350,1.
Etapa
4
Una mezcla de producto obtenido de la etapa 3 D
(0,25 g, 0,72 mmol), 2-piridiltributilestaño (0,32
g, 0,86 mmol), y Pd(dppf)Cl_{2} (0,029 g, 0,036
mmol) se calentó en DMF (5 mL) a 80ºC durante 64 h bajo N_{2}. Se
añadió agua seguido de extracción con acetato de etilo, secando con
sulfato de sodio y luego con filtración. El residuo E después de la
evaporación se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. RMN
de ^{1}H(DMSO-d6) \delta 8,70(dd,
1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (s, 1H),
7,47 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H). Espectro de masas
(ESI), M^{+1}: 279,0.
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de
2-hidroximetil-5-bromopiridina
(2,17 g, 11,54 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,93 g,
11,54 mmol), PdCl_{2}(dppf) (0,57 g, 0,69 mmol), y acetato
de potasio (3,40 g, 34,62 mmol) se calentó en
1,4-dioxano (65 mL) a 80ºC bajo N_{2} durante la
noche. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente,
luego se añadieron
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina
(3,79 g, 23,08 mmol) y una solución 2,0 M de bicarbonato de sodio
(6,12 g en 20 mL de agua). La mezcla resultante se calentó a 80ºC
durante 20 h, se enfrió, y luego se diluyó con acetato de etilo y
agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato
de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice para dar el producto B. RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD) \delta 9,21 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H),
7,75 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,78 (2H).
Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 309,1.
Etapas 2 y
3
Igual que los etapas 2, y 3 del Ejemplo 4. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD) \delta 9,21 (d, 1H), 8,55 (d d, 1H), 7,76
(d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H),
4,78 (2H). Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 309,1.
Etapa
1
A una solución de 3-clorofenol
(0,062 g, 0,48 mmol) e hidruro de sodio (0,058 g, 1,44 mmol de NaH
al 60% en aceite mineral) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente bajo
N_{2}, se añadió el producto de la etapa 1 del ejemplo 22 (0,11 g,
0,24 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Luego se añadió
agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación
por CCF preparativa sobre gel de sílice usando acetato de etilo dio
el producto. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,60
(m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H),
6,60 (dd, 1H), 5,93 (s ancho, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,17
(m, 4H). Espectro de masas (ESI), M^{+1}: 530,1.
Etapa
1
Se añadió
t-butil-litio en pentano (11,56 mL,
19,7 mmol de solución 1,7 N en pentano) gota a gota a una solución
de 3-bromofenol (1,0 g, 5,8 mmol) en THF (86 mL) y
se enfrió hasta -78ºC bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 10
minutos. Se añadió carboxilato de
bencil-4-oxo-1-piperidina
(1,35 g, 5,8 mmol) en THF (14 mL) a -78ºC. La mezcla se calentó
hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, y
se repartió entre NaHCO_{3} saturado y EtOAc. Las fases orgánicas
se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, se concentraron a vacío, y se cromatografiaron para
obtener B. Espectro de masas (ESI): 328,1, 310,0.
\newpage
Etapa
2
Se añadieron trietilsilano (1,45 g, 12,5 mmol) y
ácido trifluoroacético (1,42 g, 12,5 mmol) a una solución del
producto de la etapa 1 B (0,87 g, 2,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (23
mL) y se enfrió a -78ºC bajo N_{2.} Se continuó con la agitación
durante 2 horas a -78ºC y 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla
se repartió entre NaCHO_{3} saturado y CH_{2}Cl_{2}. Las
fases orgánicas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, y se
cromatografiaron para obtener C. Espectro de masas (ESI): 312,0.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 C (458 mg, 1,47 mmol)
se trató como en el Ejemplo 11, Etapa 3 para obtener D. Espectro de
masas (ESI): 444,1.
Etapa
4
El producto de la etapa 3 D (412 mg, 0,93 mmol)
se trató como en el Ejemplo 11, Etapa 4 para obtener E. Espectro de
masas (ESI): 422,1.
Etapa
5
El producto de la etapa 4 E (250 mg, 0,59 mmol)
se trató con
2-amino-4,6-dicloropirimidina
(195 mg, 1,18 mmol) como en el Ejemplo 4, Etapa 1 (excepto que se
usaron 4 equivalentes de Na_{2}CO_{3} para obtener F. Espectro
de masas (ESI): 423,1.
Etapa
6
El producto de la etapa 5 F (155 mg, 0,37 mmol)
se combinó con hidrazida 2-furoica (60 mg, 0,48
mmol) en n-BuOH (3 mL). La mezcla se agitó y se calentó a
110ºC durante 20 horas. La temperatura se enfrió hasta alcanzar la
temperatura ambiente, y se concentró a vacío para obtener un sólido
G, que se utilizó posteriormente sin purificación adicional.
Espectro de masas (ESI): 513,1.
Etapa
7
El producto de la etapa 6 G se combinó (188 mg,
0,37 mmol) con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,65
g, 8,5 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 110ºC durante 4
horas bajo N_{2}. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se absorbió
en H_{2}O/MeOH 2:1, se calentó a 100ºC durante 2 horas, se
concentró a vacío y se repartió entre H_{2}O y EtOAc. Las fases
orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío, y se cromatografiaron para
obtener un sólido H. Espectro de masas (ESI): 495,1, RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (m, 2H),
7,28-7,52 (m, 7H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,63 (m, 1H),
5,19 (s, 2H), 4,38 (s ancho, 2H), 2,92 (s ancho, 2H), 2,80 (m, 1H),
1,91 (d, 2H), 1,70 (m, 2H).
El producto del Ejemplo 30, Etapa 7 (54 mg, 0,11
mmol), se combinó en acetato de amonio (7 mg, 0,091 mmol), y Pd/C
al 10% (8 mg) en MeOH (3 mL). La mezcla se agitó bajo H_{2} a
presión atmosférica y temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla se filtró sobre Celite, y el filtrado se concentró a vacío.
El filtrado se repartió entre NaHCO_{3} saturado y
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío
para obtener un sólido. Espectro de masas (ESI): 361,1. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (s,
1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 6,67 (m, 1H),
3,23 (d, 2H), 2,82 (m, 3H), 1,93 (d, 2H), 1,80 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-(aminometil)piridina (92
mg, 0,85 mmol), el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (100 mg, 0,43
mmol), y K_{2}CO_{3} (177 mg, 1,28 mmol) en n-BuOH (2 mL)
se calentó a 120ºC durante 48 h en un tubo sellado. La mezcla se
enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró, y se
concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
para obtener un sólido. Espectro de masas (ESI): 308,1. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,57 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (s,
1H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,39
(s ancho, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,54 (d, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combinó 3-(hidroximetil)benzonitrilo
(2,0 g, 15 mmol) con trietilamina (9,11 g, 90 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (200 mL). La mezcla se enfrió hasta 0ºC bajo
N_{2} y se añadió gota a gota SOCl_{2} (8,94 g, 75 mmol). La
mezcla se agitó durante 1 horas a 0ºC, se trató con hielo, se
neutralizó con NaCHO_{3} saturado, y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O y
salmuera, se secaron sobre. MgSO_{4}, se filtraron, y se
concentraron a vacío para obtener un sólido B que se utilizó
posteriormente sin purificación adicional. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49 (t, 1H),
4,59 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la etapa 1 B (1,04 g, 6,86 mmol),
2,4-difluorofenilpiperazina (1,24 g, 6,24 mmol),
K_{2}CO_{3} (2,59 g, 19 mmol), y KI (1,04 g, 6,24 mmol) se
combinaron en CH_{3}CN (75 mL) y se dejaron a reflujo bajo
N_{2} durante 20 horas. La mezcla se filtró, se concentró a vacío,
y se cromatografió sobre gel de sílice para obtener C. Espectro de
masas (ESI): 314,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución del producto de la etapa 2 C (0,96
g, 3,06 mmol) en THF (5 mL) se añadió gota a gota una suspensión de
LiAH (0,128 g, 3,37 mmol) en THF (7 mL), y se enfrió hasta 0ºC, bajo
N_{2}. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se
enfrió hasta 0ºC, se trató con hielo, se inactivó con NaOH 1 N, y se
calentó nuevamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. El sólido
resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró a
vacío para obtener D que se utilizó posteriormente sin purificación
adicional. Espectro de masas (ESI): 318,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El producto de la etapa 3 D (270 mg, 0,85 mmol)
se combinó con el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (100 mg, 0,43
mmol) como en el Ejemplo 32 para obtener un sólido E. Espectro de
masas (ESI): 517,1, RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,68 (s,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,92
(m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,61 (s, 2H),
2,92 (m, 4H), 2,60 (m, 4H).
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combinaron hidrocloruro de
3-(clorometil)-5-cianopiridinio
[preparado como se describió en: Chem. Pharm. Bull. 38, 1990,
2446-58; Chem. Eur. J. 3, 1997,
410-16] (260 mg, 1,38 mmol),
2,4-difluorofenilpiperazina (228 mg, 1,15 mmol) y
trietilamina (326 mg, 3,22 mmol) en DMF (7 mL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró a
vacío y se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, se concentraron a vacío, y se cromatografiaron para
obtener un sólido B. Espectro de masas (ESI): 315,1.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 B (223 mg, 0,71 mmol),
MeOH (3 mL), THF (3 mL), NH_{4}OH al 25% (acuoso) (3 mL), y níquel
Raney se combinaron, se lavaron en húmedo con EtOH, (0,050 g) en una
botella de Parr y se hidrogenaron bajo 0,345 MPa (50 psi) durante 24
horas. La mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró
a vacío para obtener un sólido C, que se utilizó posteriormente sin
purificación adicional. Espectro de masas (ESI): 319,1.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 C (230 mg, 0,72 mmol) y
el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (85 mg, 0,36 mmol) se combinaron
como en el Ejemplo 32 para obtener un sólido D. Espectro de masas
(ESI): 518,1, RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,47 (s, 1H),
8,37 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,86 (m,
4H), 6,60 (dd, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,62 (s, 2111), 162 (s, 2H), 3,04
(m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,56 (m, 2H).
Etapa
1
Hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (1,88 g, 10 mmol) y
2-cianofenol (1,0 g, 8,4 mmol) se combinaron como
en el Ejemplo 33, Etapa 2 para obtener un aceite B. Espectro de
masas (ESI): 233.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 B (502 mg, 2,16 mmol)
se hidrogenó como en el Ejemplo 34, Etapa 2 para obtener un aceite
C. Espectro de masas (ESI): 237,0.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 C (202 mg, 0,85 mmol) y
el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (100 mg, 0,43 mmol) se
combinaron como en el Ejemplo 32 para obtener un sólido D. Espectro
de masas (ESI): 436,1, RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,69
(s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H),
5,75 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,86 (t,
2H), 2,61 (m, 4H).
El siguiente compuesto se preparó de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de 2-cianofenol (1,0
g, 8,4 mmol) en DMF (30 mL) se añadió gota a gota a una suspensión
de NaH (al 60% en aceite, 502 mg, 12,6 mmol) en DMF (12 mL) enfriado
hasta 0ºC bajo N_{2}. Después de completar la adición, la mezcla
se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió
2-bromoetil-metil-éter (1,4 g, 10
mmol) y la mezcla se agitó durante 70 horas. La mezcla se concentró
a vacío. El sólido resultante se suspendió en hexano, que se
eliminó por decantación. El sólido no disuelto se repartió entre
H_{2}O y EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O,
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío, se combinaron con el hexano anterior y se
cromatografiaron para obtener un aceite B. Espectro de masas
(ESI):178,1.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (623 mg, 3,52 mmol) se
hidrogenó como en el Ejemplo 34, Etapa 2 para obtener un aceite C.
Espectro de masas (ESI): 182,0.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (152 mg, 0,85 mmol) y
el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (100 mg, 0,43 mmol) se
combinaron como en el Ejemplo 32 para obtener un aceite D. Espectro
de masas (ESI): 381,1. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,68
(s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,09 (dd, 1 .H), 6,93 (m, 2H), 6,60 (m; 1H),
5,75 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (s,
3H).
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
2-(2-metoxietoxi)benzaldehído
[preparado como se describió en: Chem. Pharm. Bull. 35, 1987,
1953-68] (400 mg, 2,22 mmol) y
2-metoxietilamina (228 mg, 1,15 mmol) se combinaron
en MeOH (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
20 h, bajo N_{2}. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
NaBH_{4} (134 mg, 3,55 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h a
temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla se repartió entre
NaHCO_{3} saturado y Et_{2}O. Las fases orgánicas se lavaron con
H_{2}O y salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La mezcla se
filtró y se concentró a vacío para obtener un aceite B, que se
utilizó posteriormente sin purificación adicional. Espectro de
masas (ESI): 240,1.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 B (183 mg, 0,77 mmol) y
el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (90 mg, 0,38 mmol) se combinaron
como en el Ejemplo 32 para obtener un sólido C. Espectro de masas
(ESI): 439,1, RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,68 (s, 1H),
7,21 (t, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,60 (m,
1H), 5,80 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,62
(t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
Etapa
1
2-cianobenzaldehído (500 mg, 3,8
mmol), morfolina (365 mg, 4,2 mmol), y NaBH(OAc)_{3}
(1,21 g, 5,72 mmol) se combinaron en THF (20 mL). La mezcla se
agitó durante 20 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. La
mezcla se inactivó con NaOH 1 N y se repartió entre H_{2}O y
EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con H_{2}O y salmuera, y
luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, y
se cromatografió para obtener un aceite B. Espectro de masas (ESI):
203,0.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (172 mg, 0,85 mmol) se
hidrogenó como en el ejemplo 34, Etapa 2 para obtener un aceite C.
Espectro de masas (ESI): 207,0.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 C (160 mg, 0,77 mmol)
se combinó con el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (90 mg, 0,38
mmol) como en el Ejemplo 32 para obtener un sólido D. Espectro de
masas (ESI): 406,1 RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,69 (s,
1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,77
(s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,59 (s, 2H), 2,48 (s, 4H).
Etapa
1
2-bromobenzonitrilo (3 g, 16,5
mmol) y carboxilato de
terc.butil-1-piperazina (3,68 g,
19,8 mmol) se combinaron como en el Ejemplo 10, Etapa 1 (excepto
que el tiempo de reflujo fue 20 horas y el producto bruto se
cromatografió para obtener un aceite B. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta 7,60 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,14 (t, 4H),
1,49 (s, 9H).
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (440 mg, 1,53 mmol) se
hidrogenó como en el Ejemplo 34, Etapa 2 para obtener un aceite C.
Espectro de masas (ESI): 292,0.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 C (477 mg, 1,64 mmol) y
el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (193 mg, 0,82 mmol) se
combinaron como en el Ejemplo 32 para obtener un sólido D. Espectro
de masas (ESI): 491,1, RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,68 (s,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,24-7,06 (m, 4H), 6,60 (m, 1H),
5,69 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,62 (s ancho, 4H), 2,91 (s ancho, 4H),
1,48 (s, 9H).
El siguiente compuesto se preparó de un modo
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron el producto del Ejemplo 39, Etapa 3
(150 mg, 0,31 mmol), HCl 4 M/dioxano (1 mL), y dioxano (2 mL). La
mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, bajo
N_{2}, luego se concentró a vacío. El residuo se suspendió en
Et_{2}O, se reconcentró a vacío, y se repitió varias veces. El
sólido resultante se absorbió en Et_{2}O, se filtró y se secó (en
horno a vacío, a 50ºC) para obtener un sólido. Espectro de masas
(ESI): 391,1, RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) c5 7,91 (s,1H),
7,43-7,17 (m, 6H), 6,78 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,43
(s ancho, 4H), 3,20 (m, 4H)
\newpage
Etapa
1
El producto del Ejemplo 39, etapa 1 (1,11 g, 4,1
mmol) se desprotegió, como en el Ejemplo 40 para obtener un sólido
B. Espectro de masas (ESI): 188,0.
Etapa
2
Se reunieron la base libre del producto de la
etapa 1 B (200 mg, 1,1 mmol), trietilamina (130 mg, 1,3 mmol), y
anhídrido acético (4 mL). La mezcla se agitó durante 20 h a
temperatura ambiente, bajo N_{2}. La mezcla se concentró a vacío
y se repartió entre NaCHO_{3} saturado y CH_{2}Cl_{2}. Las
fases orgánicas se lavaron con H_{2}O, salmuera, y se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentraron a vacío para obtener
un aceite C, que se utilizó posteriormente sin purificación
adicional. Espectro de masas (ESI): 230,0.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 C (230 mg, 1,0 mmol) se
hidrogenó como en el Ejemplo 34, Etapa 2 para obtener un aceite D.
Espectro de masas (ESI): 234,0.
Etapa
4
El producto de la etapa 3 D (235 mg, 1,0 mmol) y
el producto del Ejemplo 2, Etapa 2 (119 mg, 0,50 mmol) se reunieron
como en el Ejemplo 32 para obtener un sólido E. Espectro de masas
(ESI): 433,1, RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,68 (s, 1H),
7,40 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 5,70
(s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,96 (dt,
4H), 2,15 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen, sin carácter limitativo, los siguientes compuestos
seleccionados del grupo que consiste en:
\newpage
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se determinó a través de los siguientes ensayos in
vitro e in vivo para medir la actividad del receptor
A_{2a}.
- A_{2a}: membranas del receptor A_{2a} de adenosina humano, nº de Catálogo RB-HA2_{a}, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Diluir a 17 \mug/100 \mug en tampón de dilución de membranas (véase a continuación).
- Tampón de dilución de membranas: Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10 mM.
- Tampón de dilución del compuesto: Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10 mM con suplemento de 1,6 mg/mL de metil-celulosa y 16% de DMSO.
- Preparado de nuevo diariamente.
- A_{2a}: [3H]-SCH 58261, síntesis usual, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La solución madre se prepara a 1 nM en tampón de dilución de membranas. La concentración final del ensayo es 0,5 nM.
- A_{1}: [3H]-DPCPX, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La solución madre se prepara a 2 nM en tampón de dilución de membranas. La concentración final del ensayo es 1 nM.
- A_{2a}: Para determinar la unión no específica, añadir CGS 100 nM 15923 (RBI, Natick, MA). La solución de trabajo se prepara a 400 nM en tampón de dilución de compuesto.
- A_{1}: Para determinar la unión no específica, añadir NECA 100 \muM (RBI, Natick, MA). La solución de trabajo se prepara a 400 \muM en tampón de dilución de compuesto.
Preparar soluciones madre 1 mM de los compuestos
en DMSO al 100%. Diluir en tampón de dilución de compuestos.
Ensayar a 10 concentraciones que varían desde 3 \muM hasta 30
\muM. Preparar soluciones de trabajo a 4 veces la concentración
final en tampón de dilución de compuestos.
Realizar los ensayos en placas de 96 pocillos
profundos. El volumen total del ensayo es 200 \mul. Añadir 50
\mul de tampón de dilución de compuestos (unión total de ligandos)
o 50 \mul de solución de trabajo de CGS 15923 (unión no específica
para A_{2a}) o 50 \mul de solución de trabajo de NECA (unión no
específica para A_{1}) o 50 \mul de solución de trabajo con el
fármaco. Añadir 50 \mul de solución de ligando
([3H]-SCH 58261 para A_{2a}.
[3H]-DPCPX para A_{1}). Añadir 100 \mul de
membranas diluidas que contienen el receptor apropiado. Mezclar.
Incubar a temperatura ambiente durante 90 minutos. Cosechar usando
un cosechador de células Brandel sobre placas filtrantes Packard
GF/B. Añadir 45 \mul de Microscint 20 (Packard), y realizar un
recuento usando el Packard TopCount Microscintillation
Counter. Determinar los valores de CI_{50} ajustando las
curvas de desplazamiento usando un programa iterativo de ajuste de
curvas (Excel). Determinar los valores Ki usando la ecuación de
Cheng-Prusoff.
Se usan ratas Sprague-Dawley
machos (Charles River, Calco, Italia) que pesan
175-200 g. El estado de catalepsia se induce por
administración subcutánea de haloperidol que es un antagonista del
receptor de dopamina (1 mg/kg, sc), 90 minutos antes de someter los
animales al ensayo de la rejilla vertical. Para este ensayo, se
colocan las ratas en la cubierta de una malla de alambre de una
jaula de Plexiglas de 25 x 43 colocada a un ángulo de
aproximadamente 70 grados con la plataforma del banco de trabajo. La
rata se coloca en la rejilla con las cuatro patas abducidas y
extendidas ("postura de la rana"). El uso de dicha postura no
natural es esencial para la especificidad de este ensayo de
catalepsia. El tiempo transcurrido desde la colocación de las patas
hasta la primera retirada completa de una pata (latencia aceptable)
se mide en un máximo de 120 segundos.
\newpage
Los antagonistas selectivos del receptor
A_{2A} de adenosina sometidos a evaluación se administran por vía
oral en dosis que varían entre 0,03 y 3 mg/kg, 1 y 4 horas antes de
evaluar los animales.
En experimentos separados se determinaron los
efectos anticatalépticos del compuesto de referencia,
L-DOPA (25, 50 y 100 mg/kg, ip).
En todos los experimentos se usan ratas
Sprague-Dowley machos adultas (Charles River, Calco,
Como, Italia), con un peso de 275-300 g. Las ratas
se alojan en grupos de 4 por cada jaula, con libre acceso a alimento
y agua, a temperatura controlada y un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas. El día antes de la cirugía, las ratas se someten a ayuno
durante la noche con agua a voluntad.
Se realiza la lesión unilateral con
6-hidroxidopamina (6-OHDA) del haz
prosencefálico medio de acuerdo con el método descrito por
Ungerstedt et al. (Brain Research, 1971,
6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland,
Amsterdam, 101-127), con cambios menores. En
síntesis, los animales reciben anestesia con hidrato de cloral (400
mg/kg, ip), y se tratan con desipramina (10 mpk, ip) 30 minutos
antes de la inyección de 6-OHDA para bloquear la
captación de la toxina por parte de las terminales noradrenérgicas.
Luego, los animales se colocan en un marco estereotáxico. La piel
que recubre el cráneo se refleja y se toman las coordenadas
estereotáxicas (-2,2 posterior del bregma (AP), +1,5 lateral desde
el bregma (ML), 7,8 ventral desde la duramadre (DV), de acuerdo con
el atlas de Pellegrino et al (Pellegrino L. J., Pellegrino A.
S. y Cushman A. J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain,
1979, New York: Plenum Press). Luego se perfora un orificio en el
cráneo sobre el sitio de la lesión y se baja una aguja, unida a una
jeringa de Hamilton, en la parte izquierda del MFB. Luego se
disuelven 8 \mug de 6-OHDA-HCl en
4 \mul de solución salina con 0,05% de ácido ascórbico como
antioxidante, y se realiza una infusión al caudal constante de 1
\mul/1 minuto usando una bomba para infusión. Se retira la aguja
después de 5 minutos adicionales y la herida se cierra por cirugía y
los animales se dejan en recuperación durante 2 semanas.
Dos semanas después de la lesión se administra a
las ratas L-DOPA (50 mg/kg, ip) más benserazida (25
mg/kg, ip) y se seleccionan en base al número de vueltas
contralaterales completas cuantificadas en el período de dos horas
del ensayo con rotámeros automáticos (ensayo de cebado). Las ratas
que no presenten por lo menos 200 vueltas completas/2 hora no se
incluyen en el estudio.
Las ratas seleccionadas reciben el fármaco de
ensayo 3 días después del ensayo de cebado (supersensibilidad máxima
al receptor de dopamina). Los nuevos antagonistas del receptor
A_{2A} se administran por vía oral a niveles de dosificación en
el intervalo entre 0,1 y 3 mg/kg en momentos diferentes (es decir,
1, 6, 12 h) antes de la inyección de una dosis por debajo del umbral
de L-DOPA (4 mpk, ip) más benserazida (4 mpk, ip) y
la evaluación del comportamiento de vueltas.
Los siguientes son ejemplos de formas
farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención.
| Nº | Ingredientes | mg/comprimido | mg/comprimido | ||
| 1. | Compuesto activo | 100 | 500 | ||
| 2. | Lactosa USP (Farmacopea de EE.UU.) | 122 | 113 | ||
| Almidón de maíz, calidad alimentaria, en forma de una | |||||
| pasta al 10% en agua purificada | 30 | 40 | |||
| 4. | Almidón de maíz, calidad alimentaria | 45 | 40 | ||
| 5. | Estearato de magnesio | 3 | 7 | ||
| Total | 300 | 700 |
Mezclar los ingredientes nº 1 y 2 en un mezclador
apropiado durante 10-15 minutos. Granular la mezcla
con el ingrediente nº 3. Moler los gránulos húmedos a través de una
malla gruesa (por ejemplo, 0,63 cm (1/4 de pulgada) si es
necesario. Secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos secos,
si es necesario, y mezclar con el ingrediente nº 4 y mezclar durante
10-15 minutos. Añadir el ingrediente nº 5 y mezclar
durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla hasta
lograr el tamaño apropiado y pesar en una máquina apropiada para
fabricación de comprimidos.
| Nº | Ingredientes | mg/comprimido | mg/comprimido | ||
| Compuesto activo | 100 | 500 | |||
| 2. | Lactosa USP | 106 | 123 | ||
| 4. | Almidón de maíz, calidad alimentaria | 40 | 70 | ||
| 5. | Estearato de magnesio NF (Farmacopea de los Países Bajos) | 7 | 7 | ||
| Total | 253 | 700 |
Mezclar los ingredientes nº 1, 2 y 3 en un
mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Añadir el
ingrediente nº 4 y mezclar durante 1-3 minutos.
Cargar la mezcla en cápsulas de gelatina dura apropiadas de dos
piezas en una máquina apropiada para encapsular.
Aunque la presente invención se ha descrito junto
con las realizaciones específicas indicadas anteriormente, muchas
alternativas, modificaciones y variaciones a las mismas resultarán
obvias para las personas expertas en la técnica.
Claims (15)
1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
I
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables; en
donde:
R se selecciona del grupo que consiste en
R^{4}-heteroarilo, R^{5}-fenilo,
cicloalquenilo(C_{4}-C_{6}),
-C(=CH_{2})CH_{3},
-C\equivC-CH_{3},
-CH=C(CH_{3})_{2},
y
-CH=CH-CH_{3}.
R^{2} es -W-X-,
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, halo, alquilo, trifluorometilo, alcoxi, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilamino,
dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, arito, heteroarilo y CN;
R^{4} es 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
halógeno, -NO_{2}, -NR^{15}R^{16},
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
-COOR_{17} y -C(O)NR^{6}R^{7};
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, -NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
di-((alquil C_{1}-C_{6}))-amino,
-CF_{3}, -OCF_{3},
-S(O)_{0-2}-alquilo(C_{1}-C_{6})
y -CH_{2}-SO_{2}-fenilo;
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8} es 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, -CF_{3},
-OCF_{3}, acetilo, -NO_{2},
hidroxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
di-(alcoxi(C_{1}-C_{6}))-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
morfolinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
tetrahidropiraniloxi,
alquil(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
-O-CH_{2}^{-}P(O)(OR^{6})_{2}-
y -P(O)(OR^{6})_{2}; o
los sustituyentes R^{8} adyacentes juntos son
-O-CH_{2}-O;
-O-CH_{2}CH_{2}-O-,
-O-CF_{2}-O u
-O-CF_{2}CF_{2}-O- y forman un
anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{8}-arilo,
R^{8}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
tienilo, piridilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-OC(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))aminometilo,
cicloheteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ariloxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
y
R^{10} es de 1-2 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-arilo y
R^{4}-heteroarilo, o dos sustituyentes R^{10}
en el mismo carbono pueden formar =O;
R^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
-C(O)alquilo o R^{17} y R^{11} tomados juntos son
-(CH_{2})_{p}-A-(CH_{2})_{q},
donde p y q son, cada uno independientemente, 2 ó 3 y A se
selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH_{2}-, -S- y
-O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
R^{12} es 1-2 sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, y
-CF_{3};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo,
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
di(alquilo(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
pirrolidinil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y piperidino(C_{1}-C_{6});
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en
H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en
H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en
H,
alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-
y
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste en
alquil(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alilo, propargilo, R^{8}-heteroarilo,
R^{8}-aril- y
R^{8}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{18} se selecciona del grupo que consiste en
–CH_{2}-, -CH(OH)-,
-C(CH_{3})_{n}-(CH_{2})_{n}- y
-O(CH_{2})_{n}-;
Q y Q^{1} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
en:
m y n son cada uno
independientemente
1-3;
p y q son cada uno independientemente
1-2;
s es 0-4;
W es arilo o heteroarilo que tiene
1-3 heteroátomos, que pueden ser iguales o
diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
que consiste en N, O y S, y donde dicho arilo o heteroarilo está
sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo, arilo, alquilcicloalquilo, halo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquil-alcoxi,
alcoxialcoxi, NR^{6}R^{7},
alqueno(C_{2}-C_{6}), y -CN o
X se selecciona del grupo que consiste en H,
NH_{2},
-N(R^{6})(CH_{2})_{s}-arilo,
N(R^{6})(CH_{2})_{s}-heteroarilo,
-N(R^{6})(CH_{2})_{m+1}-OH, y
-N(CH_{3})_{2} o
X es
-R^{18}-Y-Z;
Y se selecciona del grupo que consiste en
-N(R^{6})CH_{2}CH_{2}N(R^{7})-,
N(R^{6})(CH_{2})-arilo,
-OCH_{2}CH_{2}N(R^{6})-, -O-, -S-, -CH_{2}S-,
-(CH_{2})_{2-3}-N(R^{6})-,
R^{8}-heteroarilo divalente,
Z se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alcoxialquilo, R^{8}-arilo,
R^{8}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
R^{8}-he-
teroarilo-, R^{8}-biclocloalquil-, aminoalquilo, alquilamino, NH_{2}, -N(R^{6})(CH_{2})_{s}-arilo, -N(R^{6})(CH_{2})_{S}-heteroarilo, -N(R_{6})C(O)OR^{17}, alquilcicloheteroarilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alcoxicicloheteroalquilo, heteroarilo; R^{8}-heteroarilo benzofusionado-, difenilmetilo y R^{9}-C(O)-; o
teroarilo-, R^{8}-biclocloalquil-, aminoalquilo, alquilamino, NH_{2}, -N(R^{6})(CH_{2})_{s}-arilo, -N(R^{6})(CH_{2})_{S}-heteroarilo, -N(R_{6})C(O)OR^{17}, alquilcicloheteroarilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alcoxicicloheteroalquilo, heteroarilo; R^{8}-heteroarilo benzofusionado-, difenilmetilo y R^{9}-C(O)-; o
cuando Y es
Z puede ser también -OH,
R^{9}-SO_{2}-,
R^{17}-N(R^{11}(CH_{2})_{s}C(O)-,
R^{17}-OC(O)-,
R^{17}-O(CH_{2})_{n}C(O)-,
heteroarilo benzo-
fusionado-(CH_{2})_{n}C(O)-, heteroarilo benzofusionado-(CH_{2})_{n}- o R^{17}-N(R^{11})-C(S)-; o
fusionado-(CH_{2})_{n}C(O)-, heteroarilo benzofusionado-(CH_{2})_{n}- o R^{17}-N(R^{11})-C(S)-; o
Z puede ser además R ^{17}
R^{11}N-fenilamino o piridilamino; o
Z e Y tomados juntos se seleccionan del qrupo que
consiste en:
o uno de sus
N-óxidos,
en donde a menos que se defina otra
cosa,
"alquilo" (incluyendo las porciones alquilo
de alcoxi, alquilamino y dialquilamino etc.) significa un grupo
hidrocarbonado alifático que puede ser lineal, ramificado o cíclico
y que comprenden 1 a 20 átomos de carbono;
"halo" significa grupos flúor, cloro, bromo
o yodo;
"halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo;
"alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha
definido previamente;
"alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y comprender 2 a 15 átomos de carbono;
"alcanoilo" significa un alquilo unido a un
carbonilo, en donde alquilo tiene el mismo significado que se ha
definido antes;
"cicloalquilo" significa un sistema de
anillo fusionado no aromático, mono- o multicíclico que comprende
3 a 10 átomos de carbono;
"cicloheteroalquilo" significa un sistema de
anillo fusionado no aromático, mono- o multicíclico que comprende
3 a 10 átomos de carbono, en donde el cicloheteroalquilo tiene 1 a 2
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S ó N,
interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura
de anillo carbocíclico siempre que los anillos no contengan átomos
de oxígeno y/o azufre;
"arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende 6 a 14 átomos
de carbono en el anillo;
"heteroarilo" representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 o 6 átomos de carbono en el anillo o grupos bicíclicos
de 11 a 12 átomos en el anillo que tienen un número suficiente de
electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático,
siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R es
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{3} es H.
4. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R es
y R^{3} es
H.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que consiste en uno cualquiera de los
compuestos 2-36, 38 y 40-66,
78-86 y 88-151 de los Ejemplos
2-31.
6. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en:
7. Una composición farmacéutica que comprende uno
o más compuestos de la reivindicación 1 y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, que comprende, además, uno o más de otros
agentes adicionales útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde dicho agente o uno o más de otros
agentes adicionales útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson se seleccionan del grupo que consiste en
L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores
MAO-B, inhibidores de
DOPA-descarboxilasa e inhibidores de la
catecol-O-metil-transferasa
(COMT).
10. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en la fabricación de una composición
farmacéutica para tratar una enfermedad del sistema nervioso
central o un ictus.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
donde dicha enfermedad del sistema nervioso central es una
enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
donde dicha enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad
de Parkinson, demencia senil o psicosis de origen orgánico.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
donde dicha enfermedad del sistema nerviosos central es la
enfermedad de Parkinson.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
donde además el tratamiento que comprende administrar uno o más de
otros agentes útiles para tratar la enfermedad de Parkinson, que
pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en L-dopa,
agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la
monoamina-oxidasa B, inhibidores de la
dopa-descarboxilasa e inhibidores de la
catecol-O-metil-transferasa
(COMT).
15. Un kit que comprende, en compartimentos
separados, en un solo envase, composiciones farmacéuticas para uso
en combinación para tratar la enfermedad de Parkinson, en donde un
compartimento contiene una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de fórmula I definida en la reivindicación 1,
en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y en donde, en
compartimentos separados, una o más composiciones farmacéuticas que
comprenden cada una uno o más agentes útiles en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson, en uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables.
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