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JP4800216B2 - ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法 - Google Patents

ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／５１４，４３２号（これは、２００３年１０月２４日に出願され、「ｐ７０Ｓ６ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｅ」の表題である）および第６０／５５１，４２９号（これは、２００４年３月８日に出願され、「ｐ７０Ｓ６ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ」の表題である；この内容は、全ての目的について、その全体において、本明細書中で参考として援用されている）から優先権を主張している。
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、化学的侵襲（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ）および代謝のような細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関連する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活性における変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、制御および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにキナーゼ依存性の疾患および状態を処置するためにこれらを用いる方法に関連する。
（関連技術の要旨）
癌を処置するために使用される因子の特異性の改良は、これらの因子の投与に関係する副作用が減少されるか否かが確認されるという治療的利益に起因して、相当に興味深い。伝統的に、癌の処置における劇的な改良は、新規の機構を通じて作用する治療因子の同定に関連する。
タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基のヒドロキシ基でタンパク質のリン酸化を触媒する酵素である。ヒトゲノムのキナーゼ補体（ｋｉｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）は、５１８個の推定タンパク質キナーゼ遺伝子を含む［非特許文献１］。この活性の結果としては、細胞分化、増殖、転写、翻訳、代謝、細胞周期進行（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）、アポトーシス、代謝細胞骨格再編成および移動（ｍｏｖｅｍｅｎｔ）に関する影響が挙げられる。すなわち、タンパク質キナーゼが真核細胞におけるシグナル伝達の大部分を媒介している。さらに、異常なタンパク質キナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命を脅かさない疾患から癌までの範囲の障害の宿主に関連している。染色体マッピングは、２００を超えるキナーゼが、癌、炎症および代謝疾患を含む疾患の遺伝子座についてマッピングすることを示している。
チロシンキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有するが、非レセプター型チロシンキナーゼは、全体的に細胞内にある。
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な細胞学的活性を有する多数の膜貫通型レセプターを含む。事実、レセプター型チロシンキナーゼの約２０個の異なるサブファミリーが同定されている。１つのチロシンキナーゼサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと命名されている）は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。今までに同定されている、このレセプターのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、βセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリー（ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）である。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αレセプターならびにＰＤＧＦ−βレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。次に、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１）から構成される、ＦＬＫファミリーがある。上記ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、通常、２つの基の類似性のために、同様にみなされる。上記レセプター型チロシンキナーゼの詳細な説明については、非特許文献２を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。
非レセプター型のチロシンキナーゼもまた、多数のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｓｙｋ／Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、およびＡｃｋを含む）から構成される。これらのサブファミリーの各々は、多様なレセプター（ｖａｒｙｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）へとさらに細かく分類（ｓｕｂ−ｄｉｖｉｄ）される。例えば、上記Ｓｒｃサブファミリーは、もっとも大きなサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。酵素の上記Ｓｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非レセプター型のチロシンキナーゼのより詳細な説明は、非特許文献３を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。
セリン−スレオニンキナーゼは、細胞内シグナル伝達において重大な役割を果たし、そして複数のファミリー（ＳＴＥ、ＣＫＩ、ＡＧＣ、ＣＡＭＫ、およびＣＭＧＣを含む）を含む。重要なサブファミリーとしては、ＭＡＰキナーゼ、ｐ３８、ＪＮＫおよびＥＲＫが挙げられ、これらは、マイトジェン経路、ストレス経路、炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）経路および抗アポトーシス経路のような、多様な刺激に起因するシグナル伝達を調節する。上記ＭＡＰキナーゼサブファミリーのメンバー（ｐ３８ａ、ＪＮＫイソチームおよびＲａｆを含む）は、治療的処置のために標的化されている。
種々の細胞活性において、タンパク質キナーゼおよびそれらのリガンドは重要な役割を果たすので、タンパク質キナーゼ酵素活性の調節解除（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、改変された細胞特性（例えば、癌に関連した制御不能な細胞成長）を導き得る。腫瘍学的徴候に加え、改変されたキナーゼシグナル伝達は、多数の他の病理学的疾患に関与する。これらとしては、以下：免疫障害、心臓血管疾患、炎症性疾患、および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、レセプタータンパク質キナーゼおよび非レセプタータンパク質キナーゼの両方は、低分子薬物発見のための魅力的な標的である。
キナーゼ調節の治療的使用のための１つの特に魅力的な目標は、腫瘍学的徴候に関連する。例えば、癌の処置のためのタンパク質キナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および胃腸間質癌（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａ ｃａｎｃｅｒ）の処置に間して、ＦＤＡ承認のＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマニチブメシレート、ＮＪのＥａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されている）を用いて、首尾よく立証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、選択的Ａｂ１キナーゼインヒビターである。
細胞増殖および新脈管形成の調節（特に、阻害）に関し、腫瘍の成長および生存にとって必要とされる２つの重要な細胞プロセス（非特許文献４）は、低分子薬物の開発のための魅力的な目標である。抗脈管形成処置は、無調節な血管新生（虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチを含む）に関連した固形腫瘍および他の疾患の処置のための、強力に重要なアプローチを表す。同様に、細胞の抗増殖性因子は、腫瘍の成長を遅くするか、または止めることが望ましい。
酵素ｐ７０Ｓ６キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔキナーゼ経路の構成要素である、セリン−スレオニンキナーゼである。Ａｋｔおよびｐ７０Ｓ６Ｋの両方は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の下流であり、そして成長因子（例えば、ＩＧＦ−１、ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＨＧＦ）に応答してリン酸化および活性化を起こす。上記酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、翻訳を促進するＳ６リボソームタンパク質のリン酸化によって、タンパク質合成を調節する。腫瘍細胞増殖およびアポトーシスからの細胞の保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における成長因子レセプターのシグナル伝達、過剰発現および活性化におけるその関与に基づいてサポートされる［非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７］。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的阻害は、ＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）（上流活性キナーゼｍＴＯＲのインヒビター）を用いて処置された腎癌腫患者において観察された。疾患進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の阻害との間の有意に比例した関連性が報告された［非特許文献８］。
最近、上記酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝疾患および代謝障害において関連していることが見いだされた。Ｐ７０Ｓ６Ｋの欠乏は、年齢誘導肥満および食餌誘導肥満を防ぐが、インスリン感受性を増大させることが報告された［非特許文献９および非特許文献１０］。代謝疾患および代謝障害（例えば、肥満症、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症、および高脂血症）におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、知見に基づいてサポートされる。
Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、第２９８巻、１９１２頁 Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ、１９９４年、第７巻、第６号：３３４−３３９頁 Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９３年、第８巻：２０２５−２０３１頁 Ｍａｔｔｅｒ Ａ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｅｃｈｎｏｌ、２００１年、第６巻、１００５−１０２４頁 Ｐｅｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２年、第２１巻、６５８７頁 Ｍｉｙａｋａｗａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｊ．、２００３年、第５０巻、第７７号、８３頁 Ｌｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、第２２巻、４８４頁 Ｐｅｒａｌｂａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３年、第９巻、２８８７頁 Ｕｍら、Ｎａｔｕｒｅ、２００４年、第４３１巻、２００−２０５頁 Ｐｅｎｄｅら、Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０８巻、９９４−９９７頁
したがって、キナーゼ（特に、ｐ７０Ｓ６Ｋ）の上記シグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖および細胞代謝に関連した疾患状態の処置または予防の手段として所望され、それは本発明の目的である。
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの活性を調節するための化合物、およびｐ７０Ｓ６Ｋの活性によって媒介される疾患を処置するために上記化合物およびその薬学的組成物を利用する方法を提供する。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性によって媒介される疾患としては、浸襲性の細胞成長に関連した移動、浸襲、増殖、および他の生物学的活性、ならびに代謝によって部分的に特徴付けされる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
別の局面においては、本発明は、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の調節因子のためのスクリーニングの方法を提供する。この方法は、本発明の組成物（代表的には、ｐ７０Ｓ６Ｋ）と、少なくとも１つの候補因子とを組み合わせる工程、および上記ｐ７０Ｓ６活性に対する上記候補因子の効果を決定する工程とを、包含する。
さらに別の局面において、本発明はまた、本発明の薬学的化合物および／または薬学的組成物の１種以上の成分（本明細書中に記載されるようなｐ７０Ｓ６Ｋ酵素活性調節因子を含む）で満たされた、１つ以上の容器を備える薬学的キットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、浸透エンハンサー、滑尺剤など）、上記化合物および／または組成物を投与するためのデバイス、および製造を規制する政府機関によって規定された形式で書かれた指示書（薬学的製品または生物学的製品の使用または販売）を備え得、この指示書はまた、ヒトへの投与についての製造、使用または販売に関する機関による承認を示し得る。
よりさらに別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物および、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含む診断剤を提供する。
本発明のこれらの特徴および他の特徴および利点は、関連した図面に対する参照とともに、以下により詳細に記載される。
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な細胞活性、および、または、統制されていない細胞活性に関連した疾患を処置するために、使用される。本明細書中で提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）、免疫学的障害（例えば、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬）；心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｒｏｓｉｓ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｏｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、虚血、発作および．再狭窄）；代謝障害および代謝疾患（例えば、糖尿病、肥満症および高コレステロール血症）；ならびに他の炎症性疾患および変性疾患（例えば、腸間疾患（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｕｓ）、黄斑変性、糖尿病性網膜症）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの症例において、その細胞は、過剰なまたは低下した、増殖性状態および／または移動性状態（異常な状態）でないかもしれず、そして処置をさらに必要とすると理解されている。例えば、創傷治癒の間、その細胞は「正常に」増殖しているかもしれないが、しかし増殖亢進および移動亢進が所望されるかもしれない。代替的に、「正常な」細胞増殖速度および／または「正常な」細胞移動速度における低下が所望され得る。
本発明は、式Ｉに従ったｐ７０Ｓ６活性を変調させる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含する：

ここで、
Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ別個に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−のいずれかであるが、但し、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１個は、＝Ｎ−である；
各存在において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）ＯＲ５、−ＯＮ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される；
ｎは、０〜５である；
Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）ＯＲ５、−ＯＮ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルを形成できる；
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルを形成できる；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換した低級ヘテロシクリルアルキル、およびＲ１の原子への単結合から選択される；
Ｒ５の２個は、それらが結合する原子または各原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員複素環を形成できる；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した５員〜７員ヘテロシクリルを形成できる；
Ｒ５およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した５員〜７員ヘテロシクリルを形成できる；
ＸおよびＹの各々は、別個に、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−および−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される；但し、Ｘが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−であるとき、Ｙは、−Ｃ（Ｈ）Ｒ６ａ−ではあり得ず、この場合、Ｒ６ａは、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも１個は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、および５員〜６員ヘテロアリールから選択され、各々は、必要に応じて、置換されている；
またはＸおよびＹは、結合して、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−または−Ｃ≡Ｃ−のいずれかを形成できる；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＲ１の原子への二重結合から選択される；
Ａは、−Ｎ（Ｒ５）−または単結合のいずれかである；
各Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリールアルキル、およびＤまたはＥのいずれかが＝Ｃ（Ｒ２）−であるときに該ＤまたはＥのＲ２の原子への単結合から選択される；
Ｒ６の２個は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員脂環族、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環族、およびＤまたはＥのいずれかが＝Ｃ（Ｒ２）−であるときに該ＤまたはＥのＲ２の原子への二重結合のうちの１つを形成できる；
各Ｒ７は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、およびＪの炭素への単結合から選択される；そして
Ｊは、必要に応じて置換した５員〜１０員アリールおよび必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリールから選択される；
但し、該化合物は、以下の１つではない：２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチル−チオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−［３−（ブチルオキシ）フェニル］アセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、２−アミノ−４−｛［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−６−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、２−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、５−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸フェニルアミド、２−（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、４，５−ジアミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸フェニルアミド、２−（５−シアノ−６−フェニル−２−フェニルカルバモイルメチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、および２−（６−アミノ−３，５−ジシアノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド誘導体。
一例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２２］に従い、ここで、Ｊは、６員アリールまたは５員〜６員ヘテロアリールのいずれかである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２３］に従い、ここで、Ｄは、＝Ｃ（Ｒ２）−である。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２４］に従い、ここで、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５である。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２５］に従い、式ＩＩを有する：

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、Ｂ、Ｅ、ＸおよびＹは、上で定義したとおりである；そしてＱは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２６］に従い、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５および−ＮＯ２から選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１個は、−Ｈである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２８］に従い、ここで、Ｒ３は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５から選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２９］に従い、ここで、ＢおよびＥの少なくとも１個は、＝Ｎ−である。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３０］に従い、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＮＯ２、パーハロアルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３１］に従い、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜１Ｒ５、−ＮＯ２、パーハロアルキル、および必要に応じて置換した低級アルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３２］に従い、ここで、Ａは、−Ｎ（Ｒ５）−である。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３３］に従い、式ＩＩＩを有する：

ここで、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＱは、上で定義したとおりである；Ｒ１ａは、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル、−ＮＯ２、−ＯＲ５、および必要に応じて置換したＣ１〜４アルキルから選択される；そしてＲ１ｂは、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＳＲ５、パーフルオロアルキル、および必要に応じて置換した低級アルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３４］に従い、ここで、Ｒ１ａは、−ＮＯ２、ハロゲン、パーフルオロアルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換したＣ１〜２アルキル、および必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３５］に従い、ここで、Ｒ３は、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４パーフルオロアルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１−４アルキル、および必要に応じて置換した−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１−４パーフルオロアルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３６］に従い、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−のいずれかである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３７］に従い、ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−および−Ｓ−から選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３８］に従い、ここで、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−である；ここで、各Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＨ２、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３９］に従い、ここで、Ｙは、−Ｃ（Ｈ）Ｒ６−である；ここで、Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＨ２、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４０］に従い、ここで、Ｑは、＝Ｃ（Ｈ）−である。
他の例では、本発明は、式ＩＶに従ったｐ７０Ｓ６活性を変調させる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含する：

ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、パーハロアルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される；
ｎは、０〜５である；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５および−ＮＯ２から選択される；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）ＯＲ５、−ＯＮ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される；
Ｒ４は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）ＯＲ５、−ＯＮ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換した低級ヘテロシクリルアルキルから選択される；
Ｒ５の２個は、それらが結合する原子または各原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員複素環を形成できる；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した５員〜７員ヘテロシクリルを形成できる；
Ｒ５およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した５員〜７員ヘテロシクリルを形成できる；
ＸおよびＹの各々は、別個に、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−および−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される；但し、Ｘが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−であるとき、Ｙは、−Ｃ（Ｈ）Ｒ６ａ−ではあり得ず、この場合、Ｒ６ａは、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも１個は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、および５員〜６員ヘテロアリールから選択され、各々は、必要に応じて、置換されている；
またはＸおよびＹは、結合して、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−または−Ｃ≡Ｃ−のいずれかを形成できる；
各Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリールアルキル、およびＲ１の原子への単結合から選択される；
Ｒ６の２個は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員脂環族または必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環族のいずれかを形成できる；
各Ｒ７は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、およびＪの炭素への単結合から選択される；そして
Ｊは、必要に応じて置換した５員〜１０員アリールおよび必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリールから選択される；
但し、該化合物は、以下の１つではない：２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチル−チオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−［３−（ブチルオキシ）フェニル］アセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、２−アミノ−４−｛［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−６−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、２−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、５−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸フェニルアミド、２−（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、４，５−ジアミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸フェニルアミド、２−（５−シアノ−６−フェニル−２−フェニルカルバモイルメチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、および２−（６−アミノ−３，５−ジシアノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド誘導体。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４２］に従い、ここで、Ｒ４は、−ＮＲ５ａＲ５ｂである；ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１個は、−Ｈである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４３］に従い、ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−および−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４４］に従い、ここで、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−または−Ｎ（Ｒ５）−のいずれかである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４５］に従い、ここで、Ｊは、フェニルまたはピリジルのいずれかである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４６］に従い、ここで、Ｒ４は、−ＮＨ２である。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４７］に従い、ここで、Ｒ１の少なくとも１個は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、パーフルオロアルキル、ハロアルキル、および必要に応じて置換したＣ１〜４アルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４８］に従い、式Ｖを有する：

ここで、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＹは、上で定義したとおりである；そしてＱは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４９］に従い、ここで、Ｒ１ａは、ハロ、低級パーフルオロアルキル、−ＮＯ２、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および必要に応じて置換したＣ１〜４アルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５０］に従い、ここで、Ｒ３は、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４パーフルオロアルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜４アルキル、および必要に応じて置換した−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜４パーフルオロアルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５１］に従い、ここで、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−である；ここで、各Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＨ２、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５２］に従い、ここで、Ｙは、−Ｃ（Ｈ）Ｒ６−である；ここで、Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＨ２、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５３］に従い、ここで、Ｑは、＝Ｃ（Ｈ）−である。
他の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２２］に従い、以下から選択される：

。
本発明の他の局面は、国際公開公報段落［００２２］〜［００５５］のいずれか１つに従った化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物である。
本発明の他の局面は、国際公開公報段落［００２２］〜［００５５］のいずれか１つに従った化合物または医薬組成物の代謝物である。
本発明の他の局面は、キナーゼのインビボ活性を変調させる方法であって、該方法は、被験体に、以下の少なくとも１種を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する：国際公開公報段落［００２２］〜［００５５］のいずれか１つに従った化合物、国際公開公報段落［００５６］の医薬組成物、［００２２］または［００４２］で明白に除外された化合物、化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する組成物であって、構造が［００２２］または［００４２］で明白に除外されている。
本発明の他の局面は、国際公開公報段落［００５８］に従った方法であって、ここで、前記キナーゼは、ｐ７０Ｓ６Ｋである。
本発明の他の局面は、国際公開公報段落［００５９］に従った方法であって、ここで、前記ｐ７０Ｓ６Ｋのインビボ活性を変調させる工程は、ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害を包含する。
本発明の他の局面は、制御できない異常および／または不要な細胞活性に関連した疾患または障害を治療する方法であって、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、以下の少なくとも１種を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する：国際公開公報段落［００２２］〜［００５５］のいずれか１つに従った化合物、国際公開公報段落［００５６］の医薬組成物、［００２２］または［００４２］で明白に除外された化合物、化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する組成物であって、構造が［００２２］または［００４２］で明白に除外されている。
本発明の他の局面は、ｐ７０Ｓ６キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は、以下のいずれかを混ぜ合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する候補試薬の効果を決定する工程を包含する：国際公開公報段落［００２２］〜［００５５］のいずれか１つに従った化合物、または化合物であって、構造が［００２２］または［００４２］で明白に除外されている；および少なくとも１種の候補試薬。
本発明の他の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、以下の有効量を投与する工程を包含する：国際公開公報段落［００２２］〜［００５５］のいずれか１つに従った化合物、国際公開公報段落［００５６］の医薬組成物、［００２２］または［００４２］で明白に除外された化合物、化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する組成物であって、構造が［００２２］または［００４２］で明白に除外されている。
本発明の他の局面は、細胞における異常な代謝活性を阻害する方法であって、該方法は、以下の有効量を投与する工程を包含する：国際公開公報段落［００２２］〜［００５５］のいずれか１つに従った化合物、国際公開公報段落［００５６］の医薬組成物、［００２２］または［００４２］で明白に除外された化合物、化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する組成物であって、構造が［００２２］または［００４２］で明白に除外されている。
（定義）
本明細書中で使用する以下の用語および語句は、一般に、それらが使用される文脈がそれ以外の意味を指示しているか異なる何かを意味すると明白に定義されている場合を除いて、以下で述べる意味を有すると解釈される。
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号

は、その記号が結合する二重結合の末端におけるいずれかの位置を占めるように、二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の相対位置Ｅ−またはＺ−は、あいまいである。ある基がその親式から除去されて描写されているとき、

との記号は、その親構造式から基を分離するために理論的に開裂された結合の末端で使用される。
化学構造が描写または記述されているとき、特に明記しない限り、全ての炭素は、４つの原子価に適合するために、水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の概略図の左側にある構造では、９個の水素を含む。これらの９個の水素は、右側の構造で描写されている。時には、構造内の特定の原子は、置換基として水素（明白に規定された水素）を有するように（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）、そのままの式で記述される。前記描写技術が複雑な構造の描写を簡潔かつ簡単にするために一般的であることは、当業者により理解される。

本願では、いくつかの構造は、一般的に描写されており、そのまま記述されている。例えば、以下のスキームでは、もし、左側の構造において、環Ａが「スピロシクリル」を記述するのに使用されており、もし、環Ａがシクロプロピルであるなら、環Ａには、せいぜい４個の水素が存在する（このとき、「Ｒ」もまた、−Ｈであり得る）。他の例では、以下のスキームの右側で描写されているように、もし環Ｂが「フェニレン」を記述するのに使用されているなら、環Ｂには、せいぜい４個の水素が存在し得る（描写された開裂した結合は、Ｃ−Ｈ結合ではないと仮定して）。

もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、環系において「浮遊している」と描写されているなら、

特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系の任意の原子上に存在し得る。
もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、縮合環系において浮遊して描写されているなら、

特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素（例えば、上式における−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば、上式におけるように、水素は、示されていないが、存在していると理解される）、または明白に規定された水素（例えば、ここで、上式において、「Ｘ」は、＝ＣＨ−に等しい）を置換すると仮定して、その縮合環系の任意の原子上に存在し得る。描写した例では、「Ｒ」基は、この縮合環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。上で描写した式では、例えば、ｙが２であるとき、２個の「Ｒ」は、再度、各々が環上の描写された水素、暗示され水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系上の任意の２個の原子上に存在し得る。
「Ｒ」基が、例えば、次式におけるように、飽和炭素を含有する環系に存在していると描写されるとき、

（ここで、この例では、「ｙ」は、各々が環状にある現在描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置き換えると仮定して、１より大きくなり得る）、特に明記しない限り、得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基であるときである；描写された環の炭素には、双性ジメチルが存在し得る（「環状」炭素）。他の例では、同じ炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて、環を形成し得、それゆえ、例えば、次式におけるように、描写された環と共に、スピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作る：

。
「アルキル」とは、直鎖、分枝または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを（包括的に）含むと解釈される。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ−オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルエチルなどを意味し得る。低級アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルとは、８個より多い炭素原子を含有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基には、Ｃ２０以下のものがある。シクロアルキルとは、アルキルの下位集合であり、そして３個〜１３個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。本願では、アルキルとは、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基（およびそれらの組み合わせ）を意味する；それは、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むと解釈される。それゆえ、特定数の炭素を有するアルキル残基の名前を付けるとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が含まれると解釈される；それゆえ、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブタ−２−インラジカルを含むことを意味する；そして、例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。そうでなければ、基の特定の定義において、もし、アルケニルおよび／またはアルキニル記述子を使用するなら（例えば、「Ｃ４アルケニル」と共に「Ｃ４アルキル」）、Ｃ４アルケニルの幾何異性体は、「Ｃ４アルキル」を含むことを意味せず、他の４炭素異性体は、例えば、Ｃ４アルキニルである。例えば、さらに一般的な記述は、全体として本発明を包含すると意図して、「Ｃ１〜８アルキル」のような特定の基を記述し得るのに対して、好ましい種は、「Ｃ１〜８アルキル」、「Ｃ１〜６アルケニル」および「Ｃ１〜５アルキニル」を含めて、同じ基を記述し得る。
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖二価ラジカルを意味し、これは、不飽和を含まず、そして１個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点を有していて具体的には完全に飽和されていること以外は、アルキルと同じ残基を意味し、これらは、。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなど）。アルキリデンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には二重結合不飽和を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の二重結合を含む。
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなど）。アルキリジンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には三重結合を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の三重結合を含む。上記ラジカル「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換されているとき、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含有し得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブタ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該ラジカルの２位置で、ビニル置換基と共に、ｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含有する。
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基（これは、例えば、酸素原子を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜８個の炭素原子を含む）を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を意味し、そのアルキル基上の置換基は、一般に、（アルコキシで定義されるように）、炭素以外のものを含む、１つの代表的な置換アルコキシ基には、「ポリアルコキシ」、すなわち、−Ｏ−必要に応じて置換したアルキレン−必要に応じて置換したアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）およびグリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３であって、ここで、ｘは、約２と約２０の間の整数、他の例では、約２と約１０の間の整数、さらに他の例では、約２と約５の間の整数である）がある。他の代表的な置換アルコキシ基には、ヒドロキシアルコキシ、すなわち、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨがあり、ここで、ｙは、例えば、約１と約１０の間の整数、他の例では、ｙは、約１と約４の間の整数である。
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。このアシル残基中の１個またはそれ以上の炭素は、親部分への結合点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素またはイオウで置換され得る。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。
「α−アミノ酸」とは、天然に存在しているアミノ酸および市販のアミノ酸およびそれらの光学異性体を意味する。典型的な天然および市販α−アミノ酸には、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルトチロシン、メタチロシン、パラチロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上で定義したα−アミノ酸の炭素上に存在しているラジカル（例えば、水素（グリシンについて）、メチル（アラニンについて）、ベンジル（フェニルアラニンについて）など）を意味する。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびフラニル−オキシ−スルホンアミノ）。
「アリール」とは、６員〜１４員環状炭素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど、一価ラジカル）を意味する。一価ラジカルとしては、前記環の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラニリルおよびフルオレニルがある。
「アリーレン」とは、一般的に、少なくとも２個の基をそこに結合した任意のアリールを意味する。さらに特定の例としては、「フェニレン」は、二価フェニル環ラジカルを意味する。フェニレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。
「アリールアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルの１つを介してアリール部分が親構造に結合した残基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、その「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味する；これはまた、Ｃ１〜６アリールアルキルとも呼ぶことができる。
「エキソ−アルケニル」とは、環状から発出する二重結合であって、環系内にはないものを意味し、例えば、その二重結合は、以下の式で描写される。

いくつかの例では、当業者が理解するように、芳香族系にある２個の隣接基は、一緒に縮合して、環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得る。さらに、このような縮合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２個の置換基を含有できることに注目すべきである。
「縮合−多環式」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含有する多環式環系を意味する；すなわち、ここで、２個の環は、それらの構造内において、１個より多い共有原子を有する。本願では、縮合−多環式化合物および縮合環系は、必ずしも、全て、芳香環系ではない。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合−多環式化合物は、近接した原子のセットを共有する（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義では、縮合−多環式化合物ではないが、本発明の縮合多環式環系は、縮合−多環式化合物の単一環原子を介して、それ自体、スピロ環がそこに結合し得る。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、一般的に、それぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアリールラジカルを意味する。それゆえ、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを意味するが、必ずしも、複数の同じハロゲンでなくてもよい；それゆえ、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内に入る。
「ヘテロアリーレン」とは、一般的に、そこに少なくとも２個の基が結合した二院のヘテロアリールを意味する。さらに特定の例としては、「ピリジレン」は、二価ピリジル環ラジカルを意味する。ピリジレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを意味する。
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜５員環ラジカルであって、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選択される。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式または三環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系だけでなく、スピロ環式環系も含み得る；ヘテロシクリルラジカル内の窒素、リン、酸素およびイオウ原子は、必要に応じて、種々の酸化状態に酸化され得る。特定の例では、−Ｓ（Ｏ）０〜２−基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）および−ＳＯ２−（スルホン）を意味する。便宜上、窒素（特に、環状芳香族窒素として定義されるものであるが、それに限定されない）は、それらの対応するＮ−オキシド形状を含むことを意味するが、特定の例では、そのような明白には定義されていない。それゆえ、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の他の化合物を含むことを意味する。それに加えて、環状窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；その環ラジカルは、部分的または完全に、飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクリルラジカルの例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ脂環族」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。ヘテロ脂環族は、不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。
「ヘテロアリール」は、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルを介してヘテロシクリルが親構造に結合した残基を意味する。例には、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、その基の「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「ヘテロ脂環族アルキル」とは、具体的には、その基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、その基のヘテロシクリル部分が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。このような用語は、１つより多い様式で記述され得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル」は、同等の用語である。
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。当業者は、任意の分子が１個またはそれ以上の任意の置換基を含有するとして記述されていることに関して、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物だけを含むことを意味することを理解する。
「必要に応じて置換した」とは、用語内の全ての引き続いた修飾語句を意味し、例えば、「必要に応じて置換したアリールＣ１〜８アルキル」では、任意の置換は、その分子の「Ｃ１〜８アルキル」部分および「アリール」部分の両方で起こり得る；例えば、必要に応じて置換したアルキルは、必要に応じて置換したシクロアルキル基を含み、これは、順に、必要に応じて置換したアルキル基を含むとして定義され、無限に続く可能性がある。代表的な任意の置換基のリストは、「置換した」との定義において、以下で含める。
「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環式または多環式環系を意味する。このような系は、孤立したまたは共役した不飽和を含み得るが、その核構造内に芳香環またはヘテロ芳香環を含み得ない（しかし、そこには、芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン，７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、「飽和架橋環系」類に含まれる。
「スピロシクリル」または「スピロ環式環」とは、他の環の環状炭素から作られる環を意味する。例えば、以下で描写するように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）の環原子（しかし、橋頭原子ではない）は、飽和架橋環系とそこに結合されたスピロシクリル（環Ａ）との間で共有される原子であり得る。スピロシクリルは、炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。

「置換」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、１個またはそれ以上（例えば、約５個まで、他の例では、約３個までの）水素原子を置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを意味し、この置換基は、別個に、以下から選択される：必要に応じて置換したアルキル（例えば、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチルなど）、必要に応じて置換したアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル、２、３−ジフルオロフェニルなど）、必要に応じて置換したアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル、パラ−メトキシフェニルエチルなど）、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル、Ｎ−エチルモルホリノなど）、必要に応じて置換したヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルなど）、必要に応じて置換したアルコキシ（例えば、メトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシなど）、必要に応じて置換したアミノ（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど）、必要に応じて置換したアミジノ、必要に応じて置換したアリールオキシ（例えば、フェノキシ、パラ−クロロフェノキシ、メタ−アミノフェノキシ、パラ−フェノキシフェノキシなど）、必要に応じて置換したアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、メタ−フェノキシベンジルオキシなど）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、必要に応じて置換したカルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、必要に応じて置換したカルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、必要に応じて置換したカルボキサミド、必要に応じて置換したベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、必要に応じて置換したアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキルスルファニル、必要に応じて置換したアルキルスルフィニル、必要に応じて置換したアルキルスルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、必要に応じて置換したアシルアミノ、必要に応じて置換したヒドラジノ、必要に応じて置換したヒドロキシルアミノ、および必要に応じて置換したスルホンアミド。
「スルファニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
「スルフィニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
「スルホニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換したアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換したアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリルオキシ）。
本明細書中で記述した反応の各々について「収率」とは、理論収率の百分率として、表現される。
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル系から離れたイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示の目的のために、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性形状（すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）で存在し得ることが分かる。
本発明の化合物は、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により認められた命名法規則の系統的な適用に従って、命名される。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、それらの構造内に、不斉炭素原子、酸化されたイオウ原子または四級化窒素原子を有し得る。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として、存在し得る。これらの化合物はまた、幾何異性体として、存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、および幾何異性体の全ては、本発明の範囲内であると解釈される。
化合物を構成する目的のために、本発明の化合物の一般的な記述を考慮するとき、このような構成により、安定な構造が作成されると想定される。すなわち、当業者は、安定な化合物とは通常見なされないいくつかの構成（すなわち、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な（上記））が理論的に存在できることを認識する。
その結合構造を有する特定の基が２個のパートナーに結合するように表示されているとき；すなわち、二価ラジカル（例えば、−ＯＣＨ２−）、特に明記しない限り、これらの２個のパートナーのいずれかは、一端において、特定の基に結合され得、そして他のパートナーは、必ず、この特定の基の他端に結合されることが分かる。言い換えれば、二価ラジカルは、描写された配向に限定されるとは解釈されず、例えば、「−ＯＣＨ２−」は、描写された「−ＯＣＨ２−」だけでなく、「−ＣＨ２Ｏ−」も意味する。
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製および／または分離し単離する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術を使用して分割され得る。鏡像異性体（Ｒ−およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、例えば、以下により、分割され得る：例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー誘導体の形成、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素酸化または還元）に続いて、変性および非変性鏡像異性体の分離；またはキラル環境（例えば、キラル支持体（例えば、キラル配位子を結合して、またはキラル溶媒の存在下にて、シリカ））での気液または液体クロマトグラフィー。上記分離手順により、所望の鏡像異性体を他の化学要素に変換する場合、所望の鏡像異性体形状を遊離するのに、さらに別の工程が必要であり得ることが理解できる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によって鏡像異性体を他のものに変換することにより、合成され得る。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物については、主要成分の鏡像異性体は、再結晶により、（同時に生じる収率の低下を伴って）、さらに濃縮され得る。
本発明の目的のための「患者」としては、ヒトならびに他の動物（特に、哺乳動物）、および他の生物が挙げられる。したがって、上記方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方に対して適用可能である。好ましい実施形態において、上記患者は哺乳動物であり、そしてもっとも好ましい実施形態において、上記患者はヒトである。
「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種以上のタンパク質キナーゼの活性に依存する病理的状態をいう。キナーゼは、種々の細胞活性（増殖、接着、移動、分化および浸潤を含む）のシグナル伝達経路において、直接的かまたは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾患としては、腫瘍成長、固形腫瘍成長を補助する病的新血管形成、および過剰な局所的血管新生に関係する他の疾患に関連した疾患（例えば、眼球の疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど））が挙げられる。
理論通りになることを望むわけではないが、ホスファターゼもまた、「キナーゼ依存性の疾患または状態」においてキナーゼの同族としての役割を果たす；すなわち、例えば、タンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、そしてホスファターゼは脱リンする。したがって、本明細書中に記載される場合、本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する一方、ホスファターゼ活性をまた、直接的か、または間接的に調節し得る。このさらなる調節は、もし存在するならば、関連したキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、またはそうでなければ、相互依存的性のキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、本発明の化合物の活性に対して相乗的（または非相乗的）であり得る。いずれにせよ、前述のように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞の代謝、増殖（すなわち、腫瘍成長）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動、ならびに腫瘍成長に関連した浸潤および新脈管形成によって部分的に特徴付けられる疾患を処置するために有用である。
「治療的に有効な量」は、患者へ投与する場合、その疾患の症状を改善させる本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、上記化合物、疾患の状態およびその重症度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。上記治療的に有効な量は、当業者が自身の知見および本開示を考慮することにより、日常的に決定され得る。
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支の）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸性：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌，リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インシュリノーナ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器路：腎（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫（ｎｅｐｈｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌，移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ｃｈｏｒｄｏｍａ）、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨種、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、．希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科性：子宮（子宮内膜癌腫）、頚（頚部癌腫（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫（ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）］、顆粒膜細胞−包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液性：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、モールディスプラスティックニーバス（ｍｏｌｅ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎部：神経芽腫。したがって、本明細書中で提供される場合、用語「癌（性）細胞」は、上記の認められる状態のいずれか１つに罹患した細胞を含む。
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩をいい、そしてそれらは生物学的にも他の局面でも望ましくないものではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、ならびに有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成される。
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）に由来するものが挙げられる。代表的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機無毒性塩基に由来する塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、ならびに第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミン樹脂など）、が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９を参照のこと。これは、参考として本明細書中に援用される）。
「プロドラッグ」とは、上記処方物の親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を得るために、インビボにおいて（代表的には急速に）形質転換（例えば、血液中における加水分解）された化合物をいう。一般的な例としては、カルボン酸部分を生じる活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）（ここで、このアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖である）が挙げられるが、これに限定されない。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルアステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、限定されるわけではないが、ベンジル）が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、第一級アミド、および第二級アルキルアミド、ならびに第三級アルキルアミド（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグについての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、編者Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供され、これらの両方は、本明細書中にすべての目的のために参考として援用される。
「代謝生成物」とは、動物またはヒトの体内で、代謝または生体内変化によって生産された化合物またはその塩の分解（ｂｒｅａｋ−ｄｏｗｎ）生成物または最終生成物をいう；例えば、（例えば、酸化による、還元による、または加水分解による）より極性な分子への生体内変化、または抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）への生体内変化（生体内変化の考察については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８補遺版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１９９０を参照のこと）。本明細書中で使用する場合、本発明の化合物またはその塩の代謝生成物は、体内において上記化合物の生物学的活性形態であり得る。１つの例において、プロドラッグはその生物学的に活性な形態（代謝生成物）がインビボにおいて放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的に活性な代謝生成物は予期せず発見される。すなわち、それ自体のプロドラッグ設計は行われない。本発明の化合物の代謝生成物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮に入れ、当業者において既知である。
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得る。一般に、本発明の目的に関して、上記溶媒和物化形態は非溶媒和物化形態と等価であるとみなされる。
さらに、本発明は、標準の有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーを含む）を使用するか、または生物学的方法（例えば、細菌性消化、代謝、酵素的変換など）によるかのいずかによって作られる化合物をカバーすることが意図される。
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトにおける疾患状態の処置をカバーし、この疾患状態は、異常な細胞増殖および／もしくは異常な細胞浸襲、または代謝によって特徴付けられ、そして以下のうちの少なくとも１つを含む：
（ｉ）ヒトにおいて疾患状態を発症することを防ぐことであって、特に、このようなヒトは、上記疾患状態に対して罹患し易いが、疾患状態であるとはまだ診断されていない場合）；
（ｉｉ）上記疾患状態の抑制すること（すなわち、その発達の阻止）；および
（ｉｉｉ）上記疾患状態の軽減すること（すなわち、上記疾患状態の退行を引き起こすこと）。当該分野において公知であるように、全身送達対局所送達、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する調整は必要であり得、そして、当業者によって日常的な実験法で確かめられる。
当業者は、特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体（特に、ｐ７０Ｓ６Ｋリガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造座標（ｘ−ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）は、本明細書中に記載されるようなキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために使用され得ると理解する。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、キナーゼの選択的調節因子の設計または同定のための方法において有用であり、かつ同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（それらのリガンド成分としての本発明の化合物を有する）は、本発明の一局面である。
同様に、当業者は、このような適切なＸ線特性結晶（ｘ−ｒａｙ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｒｙｓｔａｌ）は、結合してキナーゼの活性を調節し得る候補因子の同定方法の一部として使用され得ると理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けされ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに導入する局面、立体配座におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、
ｂ）上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、
ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、および
ｄ）上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面ａ）〜局面ｄ）は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるためにこの方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、キナーゼ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態を罹患した哺乳動物に、キナーゼ活性を調節すると決定された候補因子を投与することを含み得る。
また、本発明の化合物は、試験因子の（キナーゼのリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：
ａ）キナーゼの適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、
ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、および
ｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
（一般的投与）
純粋形態かまたは適切な薬学的組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、任意の容認された投与の様式、または同様の有用性を与える薬剤を介して行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸内への、固体投薬形態、半固体投薬形態、凍結乾燥粉末投薬形態、または液体投薬形態の形状（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、柔らかな弾性材料および硬いゼラチンのカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液、またはエーロゾル剤など）であり得、好ましくは、正確な投薬量の単回投与のために適切な単位投薬形態である。
上記組成物は、慣習的な薬学的キャリアまたは賦形剤および活性因子としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医薬因子、薬学的因子、薬学的キャリア、薬学的アジュバントなどを含み得る。本発明の組成物は、癌を処置するために患者に一般的に投与される制癌性因子または他の因子と組み合わせて使用され得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤が挙げられる。微生物の作用の阻止は、種々の制菌性因子および抗真菌性因子（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。等張性因子（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた、所望され得る。注入可能な薬学的形態の持続した吸収は、吸収を遅延させる因子（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
所望する場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の助剤（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化物質など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのような））を含み得る。
非経口的注入のために適切な組成物は、生理的に受容可能な滅菌水もしくは非水系溶液、分散剤、懸濁剤または乳化剤、および滅菌注入可能な溶液もしくは分散剤に再構成するための滅菌粉剤を含み得る。適切な水性キャリアおよび非水系キャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物性油脂（例えば、オリーブオイル）、および注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。
投与の１つの好ましい経路は、都合よい毎日の投薬レジメンを使用する経口であり、それは、処置される疾患状態の重症度の程度に従って調整され得る。
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投薬形態において、上記活性化合物は、少なくとも１つの不活性な慣習的賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、または、
（ａ）充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸）、
（ｂ）結合剤（例としては、セルロース誘導体、デンプン、アリグネート（ａｌｉｇｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム）、
（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール）、
（ｄ）崩壊剤（例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム）、
（ｅ）溶液凝固遅延剤（例としては、パラフィン）、
（ｆ）吸収促進剤（例としては、四級アンモニウム化合物）、
（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、
（ｈ）吸着剤（例としては、カオリンおよびベントナイト）および
（ｉ）滑尺剤（例としては、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）
と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
上記のような固形投薬形態は、被覆物および外皮（例えば、腸溶被覆物および当該分野において周知である他の物）とともに調製され得る。これらは、制圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、遅れた様式で腸管のある部位において活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋した組成物の例は、重合体基質およびろうである。上記活性化合物はまた、適切な場合、１種以上の上述した賦形剤とともにマイクロカプセル化形態になり得る。
経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、糖ミツ、およびエリキシルが挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、およびキャリア（例えば、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど）中の任意の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油状物（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの基質の混合物などの溶解、分散などによって調製され、その結果、溶液または懸濁液が形成される。
上記活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの基質の混合物など）を含み得る。
直腸投与のための組成物は、例えば坐剤であり、それは本発明の化合物と、例えば、適切な刺激の無い賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る。これらは常温で固体であるが、体温では液体であり、そしてその結果、適切な体腔において融解しながら、その中で活性化合物を放出する。
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、粉剤、スプレー、および吸入剤が挙げられる。上記活性成分は、必要とされる場合、生理的に受容可能なキャリアおよび任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼病用の処方物、眼軟膏、粉剤、および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
一般に、投与の意図された態様に応じて、上記薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。１つの例において、上記組成物は、約５重量％と約７５重量％との間の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、その残りは適切な薬学的賦形剤である。
このような投薬形態の調製の実際の方法は、当業者にとって公知であるか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合にも、本発明の教示に従った疾患状態の処置のための、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の要因（使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の様式および時期、排出の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および宿主の受けている治療を含む）に依存して変動する、治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで患者へ投与され得る。一例としては、約７０ｋｇの体重を有する正常なヒトの成人は、１日あたり体重について１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の投薬量である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、多くの要因（患者の必要とする量、処置される状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む）に依存し得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定は、当業者において周知である。
（スクリーニング因子としての本発明の化合物の有用性）
例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋレセプターキナーゼに結合する候補因子に関するスクリーニングの方法において本発明の化合物を使用するために、タンパク質は支持体に結合され、そして本発明の化合物がアッセイのために添加される。代替的に、本発明の化合物は上記支持体に結合され、そしてタンパク質が添加される。探求され得る新規の結合因子の中で候補因子の分類は、特異的抗体、化学的ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合因子、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に関心があるものは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補因子に関するスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイは、この目的のために使用され得る。このアッセイとしては、標識化インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度変化アッセイ、タンパク質結合に関する免疫学的アッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイなど）などが挙げられる。
上記候補因子の、例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質への結合の測定は、種々の方法において実施され得る。１つの例において、上記候補因子（本発明の化合物）は、例えば蛍光性部分または放射活性部分で標識され、そして直接的に結合が測定される。例えば、上記ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質のすべてまたは一部分を固体支持体に付着させ、標識された因子（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な同位体で置換された、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗い流し、そしてどれくらいの量の標識がこの固体支持体上に存在するか決定することによって、実施され得る。種々のブロッキング工程および洗浄工程は、当該分野において周知のように利用され得る。
本明細書中において「標識された」は、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識（例えば、ラジオアイソトープ、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁性粒子）、化学発光タグ、または特異的に結合する分子など）を用いて直接的かまたは間接的に標識されることを意味する。特異的に結合する分子としては、対となるのもの（例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなど）が挙げられる。特異的結合メンバーに関して、上記相補的メンバーは、上述の公知の手順に従って検出を提供する分子で正常に標識される。この標識は、検出可能なシグナルを直接的かまたは間接的に提供し得る。
いくつかの実施形態において、上記成分のただ１つが標識される。例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質は、チロシン位で１２５Ｉを用いて標識され得るか、または蛍光体で標識され得る。代替的に、１つより多い成分は、異なる標識で（例えば、タンパク質に関しては１２５Ｉを使用して、そして候補因子に関してはフルオロフォアを使用して）標識され得る。
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補のためのスクリーニングのための競合相手として使用され得る。本明細書中で使用する場合、「候補生理活性因子」もしくは「薬物候補」または文法的同義語は、生物活性に関して試験するための任意の分子（例えば、タンパク質、オリゴペプチド、低有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなど）を表す。これらは、細胞増殖もしくは代謝表現型、または、細胞増殖もしくは代謝性配列（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を、直接的かまたは間接的に変化させ得る。他の場合では、細胞増殖もしくは代謝性タンパク質の結合および／または活性の変化はスクリーニングされる。いくつかの実施形態は、タンパク質の結合またはタンパク質の活性がスクリーニングされた場合は、その特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書中に記載されるアッセイの代表的な実施形態としては、その内因性の天然状態において標的タンパク質に結合しない候補因子が挙げられ、本明細書中において「外因性」因子と名付けられた。１つの例において、外因性因子は、ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体をさらに除外する。
候補因子は、多数の化学的分類を含み得、しかしながら代表的には、それらは約１００ダルトンより大きく、かつ約２，５００ダルトンより小さい分子量を有する有機分子である。候補因子は、タンパク質との構造的相互作用（特に水素結合および親油性結合）のために必要な官能基を含み、そして代表的には、少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボキシル基を含む（例えば、上記官能基の少なくとも２つ）。上記候補因子は、しばしば、１つ以上の上記官能基で置換された、環状の炭素構造もしくは複素環構造および／または芳香族構造もしくはポリ芳香族構造を含む。候補因子はまた、生体分子（ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、その誘導体、その構造アナログ、またはその組み合わせを含む）の中で見出される。
候補因子は、合成化合物または天然化合物のライブラリーを含む、広範な種々の供給源から獲得される。例えば、広範な種々の有機化合物および生体分子の無作為かつ直接的な合成のために、多数の手段（無作為化したオリゴヌクレオチドの発現を含む）が利用可能である。代替的に、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが、利用可能であるか、または容易に作製される。さらに、天然または合成的に生成されたライブラリーおよび化合物は、慣習的な化学的手段、物理学的手段および生化学的手段を介して容易に改変される。公知の薬理学的因子は、直接的または無作為の化学修飾（例えば、構造アナログを生成するためのアシル化、アルキル化、エステル化、アミジン化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ））に供され得る。
１つの例において、上記候補因子の結合は、競合結合アッセイの使用を通じて決定される。この例において、その競合相手は、ｐ７０Ｓ６Ｋと結合することが知られている結合成分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。ある環境下において、上記候補因子と上記結合部分との間には競合結合が存在し得、ここでは、上記結合成分が候補因子に置換されている。
いくつかの実施形態において、上記候補因子は標識される。この候補因子または上記競合相手またはその両方は、存在する場合、結合を可能にするに十分な時間にわたり、ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質に最初に添加される。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度で実施され得、代表的には、４℃と４０℃との間である。
インキュベーション時間は、最適な活性のために選択されるだけではなく、また迅速なハイスループットスクリーニング（ｒａｐｉｄ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を容易にするためにも最適化され得る。代表的には、０．１時間と１時間との間で十分である。過剰な試薬は、一般に、取り除かれるかまたは洗い流される。次いで、第二の成分が添加され、標識化成分の存在または非存在は追跡することにより結合を示す。
１つの例において、最初に上記競合相手が添加され、続いて上記候補因子が添加される。競合相手の置換は、この候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋに結合し、そしてｐ７０Ｓ６Ｋに対する結合、およびｐ７０Ｓ６Ｋの活性の強力な調節を可能にする指標である。この実施形態において、一方の成分は標識され得る。したがって、例えば、競合相手が標識された場合、洗浄溶液中の標識の存在は、上記因子による置換を示す。あるいは、上記候補因子が標識される場合、支持体上の標識の存在は置換を示す。
代替的な実施形態において、候補因子が最初に添加され、インキュベーションおよび洗浄をともない、続いて競合相手が添加される。この競合相手による結合の非存在は、上記候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋに対して高い親和性で結合することを示し得る。したがって、上記候補因子が標識された場合、支持体上のこの標識の存在は、競合相手の結合の欠如と結びつけて、上記候補因子がｐ７０Ｓ６Ｋに対する結合が可能であることを示し得る。
ｐ７０Ｓ６Ｋの結合部位を同定することは、価値あることとなり得る。これは、種々の方法において実施され得る。１つの実施形態において、一旦ｐ７０Ｓ６Ｋが候補因子に結合することが同定されると、上記ｐ７０Ｓ６Ｋは、フラグメント化されるかまたは改変される。そしてこのアッセイは、結合のために必要な成分が同定されるまで繰り返される。
調節は、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性の調節を可能にする候補因子についてのスクリーニングによって試験され、このスクリーニングは、上記のように、候補因子とｐ７０Ｓ６Ｋを合わせる工程、および上記ｐ７０Ｓ６Ｋの生物学的活性における変化を測定する工程を包含する。したがって、この実施形態において、上記候補因子は、本明細書中で定義される場合、結合（とはいえ、これは必要ではない場合もある）、および生物学的活性または生化学的活性の変化の両方をなすべきである。この方法は、細胞バイアビリティー、形態学などにおける変化に関する、細胞のインビトロにおけるスクリーニング方法およびインビボスクリーニングの両方を含む。
代替的に、ディファレンシャルスクリーニングは、ネイティブなｐ７０Ｓ６Ｋに結合するが、改変されたｐ７０Ｓ６Ｋには結合し得ない薬物候補を同定するために使用され得る。
陽性対照および陰性対照は、上記アッセイにおいて使用され得る。例えば、全対照および全試験試料は、統計学的に有意な結果を得るために、少なくとも３回実施される。試料のインキュベーションは、タンパク質に対する上記因子の結合に関して十分な時間である。インキュベーションに続き、試料は、非特異的な結合物質の遊離物が洗浄され、そして結合の量（通常、標識された因子）が測定される。例えば、放射標識が用いられた場合、結合化合物の量を測定するために、上記試料はシンチレーション計数器において計数され得る。
種々の他の試薬は、スクリーニングアッセイにおいて含まれ得る。これらの含まれる試薬（塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤などのようなもの）は、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進させるため、および／あるいは非特異的またはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用され得る。別の方法で上記アッセイの効率を改善する試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など）もまた、使用され得る。上記成分の混合物は、要求性の結合を提供するように、任意の順序で添加され得る。
当業者は、ある結晶化されたタンパク質−リガンド複合体（特に、ｐ７０Ｓ６Ｋ−リガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造配位は、本明細書中に記載されるような、ｐ７０Ｓ６キナーゼの生物学的活性を理解するために有用である新たな構造情報を明らかにするために使用され得ると、理解する。そのうえ、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの選択的調節因子の設計または同定、および同様な特徴を有する他のタンパク質の構造の解決のための方法において有用である。このような複合体のリガンドは、本明細書中に記載されるような本発明の化合物を含み得る。
同様に、当業者は、このように適切なＸ線特性結晶は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに結合し、そしてｐ７０Ｓ６キナーゼの活性を調節することが可能な候補因子の同定の方法の一部として使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面：
ａ）適切なコンピュータープログラムに、立体配座におけるｐ７０Ｓ６キナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、
ｂ）上記コンピュータープログラムにいて、候補因子の三次元構造モデルを導入する局面、
ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子のモデルの重ね合わせる局面、および
ｄ）評価、上記候補因子モデルが、上記リガンド結合ドメインの中に空間的に一致するか否かの局面、によって特徴付けされ得る。局面ａ）〜局面ｄ）は、必ずしも上述の順序で行われるわけではない。このような方法は：上記三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングと組み合わせた強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：ｐ７０Ｓ６キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるための、この方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてｐ７０Ｓ６キナーゼ活性を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、ｐ７０Ｓ６キナーゼ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態をわずらった哺乳動物に、ｐ７０Ｓ６キナーゼ活性を調節すると決定された候補因子を投与することを包含し得る。
また、当業者は、本発明の化合物は、試験因子の（ｐ７０Ｓ６キナーゼのリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）ｐ７０Ｓ６キナーゼの適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、ｐ７０Ｓ６キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、
ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、および
ｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
（略語およびそれらの定義）
以下の略語および用語は、本明細書全体を通じて、以下で指定した意味を有する：

。
（化合物の合成）
スキーム１および２は、式Ｉに従った本発明の代表的な化合物の一般的な合成経路を描写しているが、これに限定されるとは解釈されない。特定の例は、この一般的な合成経路に引き続いて、記述されている。これらの一般的な経路および後の特定の実施例の記述に関して、当業者は、発明の詳細な説明および請求の範囲で記述されているように、本発明の化合物を製造できる。
スキーム１は、一般に、式Ｉに従った化合物が、例えば、直線的な経路（２−置換ピリミジン環系の合成を含めて）によって製造できることを示している。例えば、化合物１および化合物２は、アルコール中にて混ぜ合わされ、そして室温で反応されて、２−アミノピリミジン３が得られ、ここで、Ｒ３は、式Ｉに従って記述したとおりである。ピリミジン３のスルフヒドリルは、例えば、アルキル化剤（例えば、α−クロロアミド４）との求核試薬として働く。それゆえ、３および４は、混ぜ合わされて、５が製造され、これは、式Ｉに従った化合物を表わす。当業者は、化合物３および４が、それぞれ、遊離スルフヒドリルおよび活性化ハロゲン化アルキルを含み、５において、イオウ−炭素結合を形成するのに使用されることを理解する；他の求核試薬−求電子試薬の組み合わせは、式Ｉに従った化合物を形成するのに使用できる。例えば、他の求電子試薬は、アルキレート３６に使用できる。あるいは、３（適当な変換後）または３と類似の化合物は、（以下のスキーム２で概説するように）、求核試薬−求電子試薬の組み合わせの求電子試薬成分として使用できる。
（スキーム１）

スキーム２は、例えば、市販のピリジン（ここで、ＢおよびＤは、＝Ｃ（Ｒ２）−である）、ピリミジン（ここで、ＢおよびＤの一方は、＝Ｎ−であり、そしてＢおよびＤの他方は、＝Ｃ（Ｒ２）−である）または１，３，５−トリアジン（ここで、ＢおよびＤは、＝Ｎ−である）６とアミノ酸誘導体７との組み合わせを描写している。この例では、６の塩素は、７の求核性α−窒素の関与によって求核性芳香族置換させて８を形成する脱離基として、働く。あるいは、例えば、３のような化合物のスルフヒドリル基（スキーム１を参照のこと）は、酸化されて、脱離基を形成でき、それゆえ、６と類似した求電子性パートナーの例を製造できる（また、以下の特定の例を参照のこと）。
当業者は、特に、例えば、すぐ上で記述したピリジン、ピリミジンまたはトリアジン環系と環Ｊとの間の連鎖（式Ｉで記述したような−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−）を形成するとき、本発明の化合物の形成には、例えば、求電子−求核型の多くの組み合わせが可能であることを理解する。さらに、例えば、連鎖−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−は、アルデヒドまたはケトンパートナーを使用して、アルドールまたはウィッティヒ型反応によって形成され得る。当業者は、本発明の化合物を合成するのに多くの代替物が利用可能であること、および式Ｉに従った本発明の化合物を製造するために、合成経路の事実上任意の時点にて、例えば、種々の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が導入および／または操作できることを理解する。
（スキーム２）

さらにまた、当業者は、スキーム１および２に関連した記述が一般化であること、そして本発明の化合物を製造するのに使用できる工程およびアプローチの他の組み合わせが存在することも理解する。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造するさらに詳細な記述を提供する。
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をさらに詳細に記述するだけでなく、本発明の種々の局面を実行するために考慮される最良の形態を示すのに役立つ。これらの実施例は、決して、本発明の真の範囲を限定するために供されているのではなく、むしろ、例示の目的のために提供されていることが分かる。本明細書中で引用された全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。一般に、必ずしもそうではないが、以下で示した各実施例は、上で概説した多段階合成を記述している。
（実施例１）
（２−アミノ−４−メルカプト−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルの合成）

５０ｍＬ丸底フラスコに、ジメチルシアノジチオイミノカーボネート（８０３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド（５４９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（８ｍＬ）を加えた。その反応混合物に、室温で、ナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液、１．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、室温で、２時間撹拌した後、沈殿物を濾過して、白色固形物（６４１ｍｇ、６０％）を得た。さらに精製する必要はなかった。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９９．０（Ｍ＋１）。
（実施例２）
（２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４−メルカプト−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（３、１５３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４、１８４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、１０分間にたわたって、還流状態まで加熱した。濾過により炭酸カリウムを除去した後、この反応混合物を固形物に濃縮した。エーテル−酢酸エチルで再結晶すると、白色固形物（２４０ｍｇ、８０％）が得られた。

（実施例３）
（２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（５：１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ−クロロ過安息香酸（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった（９１ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋１）
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製した（１８ｍｇ）。

（実施例４）
（２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルヒドラジノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの合成）

２−アミノ−４，６−ビス−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４−メルカプト−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（３：５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化メチル（８．２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、５分間加熱した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった（３１２ｍｇ、５８％）。

２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４，６−ビス−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（７：２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ−クロロ過安息香酸（２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった（２８２ｍｇ）。

２−アミノ−４−ヒドラジノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（８：１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。沈殿物を濾過して、白色固形物を得た。さらに精製する必要はなかった（７６ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋１）。
２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルヒドラジノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの合成：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４−ヒドラジノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（９：７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ．）、トリフルオロ−メチル−ｍ−トリルイソシアネート（０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、０℃〜室温で、一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、そしてＨＰＬＣでさらに精製した（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋１）。
（実施例５）
（２−（４−アミノ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：５００ｍＬ丸底フラスコに、ベンジルオキシ酢酸（４．８０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣ（８．３０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（５．８５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。Ｎ−メチルモルホリン（６．５ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、その混合物を、室温で、３０分間撹拌した。３−トリフルオロメチルアニリン（６．１２ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：１Ｌ圧力容器に、粗２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（約１０ｇ）およびメタノール（４００ｍＬ）を加えた。その溶液をＮ２でパージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を加えた。この容器を、５０ｐｓｉで、２．５時間にわたって、Ｈ２雰囲気下に置いた。ＬＣ／ＭＳ分析により、このベンジルエーテルの部分水素化分解だけが明らかとなり、そこで、Ｐｄ（ＯＨ）２ ．Ｈ２Ｏ（２ｇ）を加え、この容器を、再度、５０ｐｓｉで、２．５時間にわたって、Ｈ２雰囲気下に置いた。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物（５．２７ｇ、収率８４％、２段階）として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

２−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：２００ｍＬ回収フラスコに、塩化シアヌル（５０４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃まで冷却した。別のフラスコにて、２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（５９９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５２４μＬ、２．００ｍｍｏｌ、１．１当量）の１０ｍＬ溶液を調製し、次いで、この反応フラスコにゆっくりと加えた。その反応物を、室温まで温めつつ、２時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、
灰白色固形物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物（６００ｍｇ、６０％）として、２−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

２−（４−アミノ−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：２５ｍＬ回収フラスコに、２−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（２９３ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌棒を加えた。ＴＨＦ（７ｍＬ）を加え、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完結するまで、４００μｌのアリコートで、アンモニア（ＮＨ３、ＥｔＯＨ中で２．０Ｍ、２．００ｍＬ、６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物を得た。その固形物をＥｔＯＡｃで洗浄して、白色固形物（７０ｍｇ、２５％）として、２−（４−アミノ−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

２−（４−アミノ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：２５ｍＬ回収フラスコに、２−（４−アミノ−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（３３ｍｇ、０．０９５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を加えた。ナトリウムチオメトキシド（２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた溶液を、室温で、１時間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色固形物を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物（６．２ｍｇ、収率２４％）として、２−（４−アミノ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

（実施例６）
（２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドの合成）

２Ｓ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド：１００ｍＬ回収フラスコに、Ｌ−乳酸（Ｈ２Ｏ中で８５％、８．０９ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、０．９５当量）および３−トリフルオロメチルアニリン（１０ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。その混合物を、１３０℃で、２時間加熱した。冷却した後、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、蒼白色油状物を得た。粗製物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで処理すると、白色固形物が沈殿した。この固形物を濾過して、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（５．６ｇ、２７％）を得た。

２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド：４８ｍＬ圧力容器に、２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（４６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４５９μｌ、２．６３ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を、８０℃で、一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で懸濁した。有機相をＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物（４０ｍｇ、１５％）として、２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドを得た。

（実施例７）
（２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルの合成）

（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸：１００ｍＬ回収フラスコに、２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−チオール酸ナトリウム（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ブロモ酢酸（０．６３１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンゼン（３０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、６９６μＬ、４．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた懸濁液を、室温で、４時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、そして固形物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を集め、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化すると、白色沈殿物が形成された。その水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。その濾液を約５０ｍＬまで濃縮すると、白色沈殿物が現れた。この懸濁液を濾過して、白色粉末（７０５ｍｇ）を得た。その濾液を濃縮して、黄褐色粉末（２００ｍｇ）として、第二クロップの物質を得た。（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸の全収量：９０５ｍｇ（７８％）。

２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（およびレギオ異性体）：２５ｍＬ回収フラスコに、（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。Ｎ−メチルモルホリン（１２９μＬ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌した。３，４−ジアミノベンゾトリフルオライド（２０６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして一連の１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（およびレギオ異性体）を得た。

２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル：１０ｍＬ回収フラスコに、２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（およびレギオ異性体）（１０ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。その溶液を、１２０℃で、１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。得られた薄膜を１：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに再懸濁し、そして凍結乾燥して、黄褐色粉末（９ｍｇ、９４％）として、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。

（実施例８）
（２−［（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

Ｂｏｃ−サルコシン：２５０ｍＬ丸底フラスコ（これは、サルコシン（１．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジオキサン（４０ｍＬ）を含有する）に、水酸化ナトリウムの溶液（Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中で３．６ｇ、４．５当量）を加えた。次いで、この反応フラスコを０℃まで冷却した後、Ｂｏｃ−無水物（５．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。次いで、その反応物を、室温で、一晩撹拌した後、回転乾燥で濃縮して、ジオキサンを除去した。次いで、残留している水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を捨て、そして水層を、ｐＨ＝３になるまで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、この水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、透明油状物（３．５ｇ、９２％）として、Ｂｏｃ−サルコシンを得た。

メチル−［（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル：２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｂｏｃ−サルコシン（３７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＡＴＵ（８３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．２当量）および３−トリフルオロメチルアニリン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、有機層を１０％ＬｉＣｌで２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物を得た。次いで、高真空でさらに乾燥すると、固形物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、６０：４０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使う）にかけると、メチル−［（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４３１ｍｇ、６４％）が得られた。

２−メチルアミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：２５ｍＬ丸底フラスコにて、メチル−［（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した後、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを滴下した。その反応物を、室温で、２時間、またはＬＣ／ＭＳでモニターすると反応が完結するまで、撹拌した。白色沈殿物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスして、ＨＣｌ塩（２４８ｍｇ、７７％）として、２−メチルアミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

２−［（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：使い捨て封管にて、２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、２．２５当量）および２−メチルアミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで、その反応混合物を、５時間にわたって、８０℃まで加熱した後、室温まで冷却した。（注記：その反応物は、最初は、不均一であったが、加熱した後、３０分以内に、均一になった）。次いで、この反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、固形物として、粗２−［（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。次いで、この固形物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５ｍＬ）に吸収させ、数分間超音波処理し、濾過し、そして１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１ｍＬ）でリンスして、白色固形物（２３０ｍｇ、５８％）として、純粋な生成物であるアセトアミドを得た。

（実施例９）
（２−（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

０℃まで冷却した２５ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４，６−ジ−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、固形物として、粗生成物を得た。次いで、この固形物を５：９５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでリンスして、黄色固形物（１５９ｍｇ、４３％）として、純粋な２−（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

（実施例１０）
（２−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

使い捨て封管にて、２−（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（９６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソプロパノール（２．０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．０２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。その反応物を封止し、そして８０℃まで加熱した。２時間後、この反応物をヒドラジン一水和物０．０１ｍＬでスパイクし、再封止し、そして８０℃で、一晩撹拌し続けた。次いで、この反応物を室温まで冷却し、得られた黄色沈殿物を濾過し、そして冷ＥｔＯＨでリンスして、粗２−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。次いで、この粗沈殿物を、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中にて超音波処理し、濾過し、追加Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスし、そして一晩凍結乾燥して、淡黄色固形物（３０ｍｇ、３４％）として、純粋な２−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

（実施例１１）
（２−（２−アミノ−５−ホルミル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

丸底フラスコに、２−（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。次いで、このフラスコを０℃まで冷却した後、ナトリウムチオメトキシド（１６．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物（７５．０ｍｇ、９２％）として、純粋な２−（２−アミノ−５−ホルミル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

（実施例１２）
（２−（２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アミノ−５−ホルミル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加える。その反応物を、室温で、１時間撹拌し、濃縮してＥｔＯＨを除去し、そしてＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。次いで、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（３７．０ｍｇ、９５％）として、純粋な２−（２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

（実施例１３）
（２−［２−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

丸底フラスコに、２−（２−アミノ−５−ホルミル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、炭酸水素カリウム（５１．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびヒドロキシルアミンＨＣｌ（３５．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。その反応物を、６０℃で、７２時間加熱した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、粗２−［２−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。次いで、この生成物を水３ｍＬおよびＡＣＮ（０．５ｍＬ）で沈殿させ、濾過し、そして（１：２のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）２ｍＬでリンスして、固形物（１５．０ｍｇ、２９％）とちして、純粋な２−［２−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

（実施例１４）
（２−（２−アミノ−５−ヒドラゾノメチル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの合成）

使い捨て封管に、２−（２−アミノ−５−ホルミル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソプロパノール（４．０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．０４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．８当量）を加えた。この封管を封止し、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱した。次いで、その反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、粗２−（２−アミノ−５−ヒドラゾノメチル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。次いで、この粗生成物を水３ｍＬおよびＡＣＮ（０．５ｍＬ）で沈殿させ、濾過し、そしてＨ２Ｏ（２ｍＬ）でリンスして、黄色固形物（４５．０ｍｇ、４５％）として、純粋な２−（２−アミノ−５−ヒドラゾノメチル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。

（実施例１５）
（２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドの合成）

封管に、２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）、Ｓ−２−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（７０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この封管を封止し、３時間にわたって、８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使う）にかけると、油状物として、純粋な２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドが得られ、これは、長時間にわたって、固化した（５９６ｍｇ、５８％）。

（実施例１６）
（２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドおよび２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドの合成）

丸底フラスコに、２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＭＣＰＢＡ（６８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。注記：さらに多くのＭＣＰＢＡを加えると、スルホキシドに対するスルホンの割合が高くなる。その反応物を、室温で、１時間撹拌した後、回転乾燥によって、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。次いで、固形物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、スルホンとスルホキシドとの混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、６０：４０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使う）にかけると、白色固形物として、純粋な２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドおよび２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドが得られ、このスルホンは、このスルホキシドの前に溶出した（スルホン＝３ｍｇ、２．８％、スルホキシド＝７２ｍｇ、７０％）。

（実施例１７）
（２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドの合成）

丸底フラスコにて、２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メチルスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（２６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（３ｍＬ）および０．５Ｍナトリウムメトキシド（０．１３２ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応は、１５分間で完結し、それゆえ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗ヒドロキシメチル付加物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使う）にかけると、白色固形物（１４ｍｇ、６１％）として、純粋な２Ｓ−（２−アミノ−５−シアノ−６メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドが得られた。

（実施例１８）
（２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−ピリミジン−５−カルボニトリルの合成）

丸底フラスコに、３−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（２１）（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、２−アミノ−４−メルカプト−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を１０％ＬｉＣｌ（２０ｍＬ、２×）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。２０：８０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使って、純粋な２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−ピリミジン−５−カルボニトリルを沈殿させ、濾過し、そして高真空下にて乾燥した（１９３ｍｇ、４５％）。

（実施例１９）
（２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド５の合成）

５０ｍＬ丸底フラスコに、ジメチルシアノジチオイミノカーボネート（８０３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド（５４９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（８ｍＬ）を加えた。次いで、その反応混合物に、室温で、ナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液、１．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、室温で、２時間撹拌した後、沈殿物を濾過して、白色固形物として、６４１ｍｇ（６０％）の２−アミノ−４−メルカプト−６−（メチルチオ）−ピリミジン５−カルボニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９９．０（Ｍ＋１）。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４−メルカプト−６−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（１５３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）アセトアミド（１８４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１０分間還流した。濾過により炭酸カリウムを除去した後、この反応混合物を濃縮した。エーテル−酢酸エチルから再結晶すると、白色固形物として、２４０ｍｇ（８０％）の表題化合物が得られた。

（生化学アッセイ）
キナーゼアッセイを、固定化されたミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の中へのγ−３３Ｐ ＡＴＰの取り込みの測定によって実施した。Ｈｉｇｈ ｂｉｎｄｉｎｇ ｗｈｉｔｅ ３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、２４時間にわたって４℃で、トリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ８．０）、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ）中の２０μｇ／ｍｌ ＭＢＰの６０μｌ／ウェルのインキュベーションによって、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ−１８９１）でコートした。プレートを、１００μｌ ＴＢＳで３回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．６）、１５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ウシγグロブリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中において、３４μｌの総容量中で行った。化合物希釈をＤＭＳＯ中で実施し、そして１％の最終ＤＭＳＯ濃度になるようにアッセイウェルに添加した。各々のデータポイントを繰り返し測定し、そして各々の個々の化合物測定のために少なくとも２回の繰り返し測定アッセイ（ｔｗｏ ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ａｓｓａｙｓ）を実施した。酵素を、例えば、１０ｎＭまたは２０ｎＭの最終濃度となるように添加した。非標識ＡＴＰおよびγ−３３Ｐ ＡＴＰの混合物（代表的には、１ウェルあたり２×１０６ ｃｐｍのγ−３３Ｐ ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）および、１０μＭかまたは３０μＭの非標識ＡＴＰのいずれか）を、反応を開始させるために添加した。上記反応を、１時間にわたって室温で振盪させながら行った。プレートをＴＢＳで７回洗浄し、続いて５０μｌ／ウェルのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。放射活性を、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘカウンターを使用して測定した。これは、当該アッセイのフォーマットのただの１種であり、種々の他のフォーマットは、当業者において可能である。
上記アッセイ手順は、阻害に関するＩＣ５０および／または阻害定数（Ｋｉ）を決定するために使用され得る。ＩＣ５０は、上記アッセイ条件下において、酵素活性を５０％減少させるために必要な化合物の濃度として決定される。代表的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてさらに、例えば、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてなお、さらに、例えば、約１０ｎＭ未満である。化合物に関するＫｉは、３つの仮定に基づいて上記ＩＣ５０より決定され得る。第一に、ただ１つの化合物分子のみが酵素に結合し、そして協同性が無いこと。第二に、活性酵素の濃度および試験された化合物が公知である（すなわち、調製物中に有意な量の不純物または不活性形態が無い）こと。第三に、酵素−インヒビター複合体の、酵素学の速度が０であること。上記速度（すなわち、化合物濃度）データを、以下の方程式（１）に当てはめた；ここで、Ｖは観察された速度であり、Ｖｍａｘは遊離酵素の速度であり、Ｉ０はインヒビター濃度であり、Ｅ０は酵素濃度であり、そしてＫｄは酵素−インヒビター複合体の解離定数である。

（キナーゼ特異的アッセイ）
キナーゼ活性および化合物阻害を、１つ以上の以下に記載される三つのアッセイフォーマット（ｔｈｒｅｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒｍａｔ）を使用して研究した。各々のアッセイについてのＡＴＰ濃度を、各々の個々のキナーゼに関して、ミカエリス−メンテン定数（ＫＭ）に近くなるように選択する。用量反応実験を、３８４ウェルプレートフォーマットにおいて、１０の異なるインヒビター濃度で実施する。このデータを以下の４つのパラメータ方程式（２）に当てはめた；ここで、Ｙは観察されたシグナルであり、Ｘはインヒビター濃度であり、Ｍｉｎは酵素の非存在下（０％酵素活性）におけるバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘはインヒビターの非存在下（１００％酵素活性）におけるシグナルであり、ＩＣ５０は５０％酵素阻害でのインヒビター濃度であり、そしてＨは協同性を測定するための実験的ヒルズスロープ（Ｈｉｌｌ’ｓ ｓｌｏｐｅ）を表す。代表的に、Ｈは１に近づく。

（ｐ７０Ｓ６キナーゼアッセイ）
ｐ７０Ｓ６キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ）（ＬＣＣＡ）フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するＡＴＰの百分率として測定した。残存するＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）によって検出した。具体的には、上記反応を、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ トリス−ＨＣＬ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で、試験化合物、５μＭ ＡＴＰ、５μＭ ＲＲＲＬＳＳＬＲＡペプチドおよび１２ｎＭ ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔ４１２Ｅ変異を含む、バキュロウイルスで発現されたヒトｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼドメイン残基１〜４２１）を混合することによって開始した。この混合物を、周囲の温度で２時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．８）、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット／ｍＬ ルシフェラーゼからなる。
（Ａｋｔ１キナーゼアッセイ）
Ａｋｔ１キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するＡＴＰの百分率として測定した。残存するＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光によって検出した。具体的には、上記反応を、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ トリス−ＨＣＬ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で、試験化合物、１μＭ ＡＴＰ、５μＭ クロスタイド（ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）ペプチドおよび１．３ｎＭ Ａｋｔ１（ＰＤＫ１で活性化された、バキュロウイルスで発現されたヒトＡｋｔ１キナーゼドメイン残基Ｒ１１４〜Ａ４８０）を混合することによって開始した。この混合物を、周囲の温度で３時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．８）、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ
補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット／ｍＬ ルシフェラーゼからなる。
（Ａｋｔ２キナーゼアッセイ）
Ａｋｔ２キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するＡＴＰの百分率として測定した。残存するＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光によって検出した。具体的には、上記反応を、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ トリス−ＨＣＬ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で、試験化合物、２μＭ ＡＴＰ、５μＭ クロスタイドペプチドおよび１０ｎＭ Ａｋｔ２（バキュロウイルスで発現したヒトＡｋｔ２キナーゼドメイン残基Ｋ１４６〜Ｒ４８０）を混合することによって開始した。この混合物を、周囲の温度で２時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．８）、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット／ｍＬ ルシフェラーゼからなる。
（ＰＤＫ１キナーゼアッセイ）
ＰＤＫ１キナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性を、以下のキナーゼ反応後に残存するＡＴＰの百分率として測定した。残存するＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役化学発光によって検出した。具体的には、上記反応を、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０３％ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴ）中で、試験化合物０．５μＭ ＡＴＰ、０．６μＭ ＰＤＫｔｉｄｅペプチドおよび６ｎＭ ＰＤＫ１（バキュロウイルスで発現したヒトＰＤＫ１キナーゼドメイン残基Ｍ５１〜Ｔ３５９）を混合することによって開始させた。この混合物を、周囲の温度で３時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を添加し、そしてＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２読み取り装置を使用してその化学発光シグナルを読み取った。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．８）、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット／ｍＬ ルシフェラーゼからなる。
（構造と活性の関係）
表２は、本発明の選択した化合物について、構造と活性の関係のデータを示す。阻害は、以下のキーを使って、ＩＣ５０として示される：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより高いが５００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭより高いが２０００ｎＭ未満のＩＣ５０、そしてＤ＝２，０００ｎＭ以上のＩＣ５０。

Claims (21)

  1. 以下の式に従った化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物：
    ここで、
    Ｑは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；
    Ｒ ２ａ が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ５ ）Ｒ ５ 、−ＣＦ ３ 、−ＣＯ ２ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｒ ５ ）＝Ｃ（Ｒ ５ ）Ｒ ５ 、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ ５ および−ＮＯ ２ から選択され；
    各存在において、Ｒ１ およびＲ３の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）ＯＲ５、−ＯＮ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、必要に応じて置換した低級アルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択され；
    ｎは、０〜５であり；
    各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換した低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
    Ｒ５の２個は、それらが結合する原子または各原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員複素環を形成でき；
    ＸおよびＹの各々は、別個に、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−および−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択され；但し、Ｘが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−であるとき、Ｙは、フェニルも、ナフチルも、シクロヘキシルも、ジヒドロナフチルも、テトラヒドロナフチルも、５員〜６員ヘテロアリールも含み得ず、各々は、必要に応じて、置換され；
    各Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択され；
    Ｒ６の２個は、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員脂環族、および必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環族のうちの１つを形成でき；
    各Ｒ７は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、および必要に応じて置換した低級アルキニルから選択され；そして、
    低級アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；
    低級アルケニルとは、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し；
    低級アルキニルとは、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；
    低級アルコキシとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味し；
    低級アリールアルキルとは、該基のアルキル部分が１個〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味し；
    各任意の置換基は、別個に、アルキル、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチル、アリール、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、アリールアルキル、１−フェニル−エチル、パラ−メトキシフェニルエチル、ヘテロシクリルアルキル、１−ピリジン−３−イル−エチル、Ｎ−エチルモルホリノ、ヘテロシクリル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、アルコキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、フェノキシ、パラ−クロロフェノキシ、メタ−アミノフェノキシ、パラ−フェノキシフェノキシ、アリールアルキルオキシ、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、メタ−フェノキシベンジルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アシルオキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、およびスルホンアミドから選択され；
    但し、該化合物は、以下の１つではない：２−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、２−｛［２−アミノ−５−シアノ−６−（メチル−チオ）ピリミジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−［３−（ブチルオキシ）フェニル］アセトアミド、および２−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド。
  2. Ｒ ３ が、−ＯＲ ５ 、−ＮＲ ５ Ｒ ５ および−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ５ から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ １ が、ハロゲン、−ＯＲ ５ 、−ＮＲ ５ Ｒ ５ 、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ５ 、−ＮＯ ２ 、パーハロアルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したアリールアルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ １ が、ハロゲン、−ＯＲ ５ 、−ＮＲ ５ Ｒ ５ 、−Ｓ（Ｏ） ０〜１ Ｒ ５ 、−ＮＯ ２ 、パーハロアルキル、および必要に応じて置換した低級アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. 式ＩＩＩを有する、請求項４に記載の化合物であって：
    ここで、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＱは、上で定義したとおりであり；Ｒ１ａは、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル、−ＮＯ２、−ＯＲ５、および必要に応じて置換したＣ１〜４アルキルから選択され；そしてＲ１ｂは、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＳＲ５、パーフルオロアルキル、および必要に応じて置換した低級アルキルから選択される、
    化合物。
  6. Ｒ１ａが、−ＮＯ２、ハロゲン、パーフルオロアルキル、必要に応じて置換したＣ１〜２アルキル、および必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４パーフルオロアルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１−４アルキル、および必要に応じて置換した−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１−４パーフルオロアルキルから選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｙが、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−のいずれかである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−および−Ｓ−から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｙが、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ６−であり；ここで、各Ｒ６が、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＨ２、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｙが、−Ｃ（Ｈ）Ｒ６−であり；ここで、Ｒ６が、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＨ２、必要に応じて置換した−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｑが、＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 表３から選択される化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
  15. キナーゼのインビボ活性を変調させるための組成物であって、該組成物は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４に記載の医薬組成物の少なくとも１種を含有する、
    組成物。
  16. 前記キナーゼが、ｐ７０Ｓ６Ｋである、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記ｐ７０Ｓ６Ｋのインビボ活性の変調が、ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害を包含する、請求項１６に記載の組成物。
  18. 癌、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬、動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作、再狭窄、糖尿病、肥満症、高コレステロール血症、腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性、または糖尿病性網膜症を治療するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、請求項１４に記載の医薬組成物の少なくとも１種を含有する、
    組成物。
  19. ｐ７０Ｓ６キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、および少なくとも１種の候補試薬を混ぜ合わせる工程、ならびに
    該キナーゼの活性に対する該候補試薬の効果を決定する工程を包含する、
    方法。
  20. 細胞における増殖活性を阻害するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４に記載の医薬組成物を含有する、組成物。
  21. 細胞における異常な代謝活性を阻害するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４に記載の医薬組成物を含有する、組成物。
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