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KR20050039732A - 이부프로펜 결정의 형성 방법 - Google Patents

이부프로펜 결정의 형성 방법 Download PDF

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KR20050039732A
KR20050039732A KR1020047006760A KR20047006760A KR20050039732A KR 20050039732 A KR20050039732 A KR 20050039732A KR 1020047006760 A KR1020047006760 A KR 1020047006760A KR 20047006760 A KR20047006760 A KR 20047006760A KR 20050039732 A KR20050039732 A KR 20050039732A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propene
ibuprofen
minutes
additive
formation
Prior art date
Application number
KR1020047006760A
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English (en)
Inventor
하인즈 아이니크
베른트 베. 뮐러
노르베르트 라제낙
카트린 프리제
디르크 프랑케
Original Assignee
바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바스프 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바스프 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20050039732A publication Critical patent/KR20050039732A/ko

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Abstract

본 발명은 1종 이상의 첨가제의 존재 하에 치환에 의한 결정화, 냉각에 의한 결정화, 증발에 의한 결정화 또는 이들의 조합 후에 고체화가 일어나는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 결정의 형성 방법, 및 상기와 같이 제조된 이부프로펜의 약제학적 제제를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

이부프로펜 결정의 형성 방법 {Method for the Formation of Ibuprofen Crystals}
1. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 50 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다. 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운(loose), 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되며, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 15 분 후 100% 방출이 나타나며 (pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV), 이는 현재 수득가능한 시판 제품 이부프로펜 50 (BASF AG)에 상응한다. 방출 속도의 실질적인 증가는 일어나지 않는다.
2. 5 g의 나프록센(naproxen)을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 3.2 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다. 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 50 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 비교적 자유로운 생성물이 형성된다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 15 초 후 100% 방출이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 35% 만이 용해된다; 100% 용해는 30 분이 넘어야만 이루어진다.
3. 5 g의 나프록센을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 8 g의 트윈(R)80을 첨가제로서 첨가한다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다. 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 50 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 비교적 자유로운 생성물이 형성된다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 15 초 후 100% 방출이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 35% 만이 용해된다; 100% 용해는 30 분이 넘어야만 이루어진다.
4. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 3 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다; 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다; 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 5 분 후 100% 방출(2 분 이내에 85%)이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 20% 미만의 양만이 용해된다; 100% 용해는 15 분이 넘어야만 이루어진다.
5. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 3 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다; 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다; 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 3 g의 생성물을 다시 물로 세척한다(10 x 50 ml). 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 5 분 후 100% 방출(2 분 이내에 85%)이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 20% 미만의 양만이 용해된다; 100% 용해는 15 분이 넘어야만 이루어진다.
6. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 1.0 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다; 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 5 분 후 100% 방출(2 분 이내에 85%)이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV).
7. 45 g의 이부프로펜을 20℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 1.5 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 5 분 후 100% 방출(2 분 이내에 85%)이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV).
8. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 3 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 얼음 물(450 ml)을 첨가함으로써 침전을 수행하고, 거기에 8 g의 덱스트란 200을 가한다(70 분). 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 30 초 이내에 100% 방출이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 20% 미만의 양만이 용해된다; 100% 용해는 15 분이 넘어야만 이루어진다.
9. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 다음, 70 분에 걸쳐 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다. 3 g의 자당 모노라우레이트 및 8 g의 트레할로오스를 첨가제로서 사용한다. 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 30 초 이내에 100% 방출이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 20% 미만의 양만이 용해된다; 100% 용해는 15 분이 넘어야만 이루어진다.
10. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 3 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 70 분에 걸쳐 8 g의 히드록시프로필셀룰로오스(클루셀(R)LF)와 함께 얼음 물(450 ml / 교반기 속도 200 rpm)을 가함으로써 침전을 수행한다; 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 30 초 이내에 100% 방출이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 20% 미만의 양만이 용해된다; 100% 용해는 15 분이 넘어야만 이루어진다.
11. 배치식으로 작동되는 교반 용기 내에서, 자당 모노라우레이트 및 클루셀 LF를 이용하여 2-프로판올과 물로부터 3 리터 규모로 이부프로펜을 침전시켰다. 3 개의 유동 분쇄기 및 경사 블레이드 터빈을 갖는 이중-벽 유리 용기를 교반 부재로 사용하였다. 0.25 W/kg의 비 교반 전력(specific stirring power)을 도입하였다. 이부프로펜 411 g을 도입하고 2-프로판올과 자당 모노라우레이트의 용액(용액 중 1.0 중량%의 자당 모노라우레이트) 936 g에 용해시켰다. 0.24 중량% 물/클루셀 LF 용액 3754 g을 20℃에서 10 분 동안 계량투입하였다. 흡입 여과기를 이용하여 고체를 분리해내고 물로 세척하였다. 단단하게 응고된 결정화물이 수득되며, 이는 응집성이다(조악한 유동가능성). 그럼에도 불구하고 상기 고체는 비교적 양호한 용해 속도를 갖는다. 5 분 및 8 분 후, 활성 화합물의 81% 및 90%가 각각 용해된다.
12. 배치식으로 작동되는 교반 용기 내에서, 자당 모노라우레이트 및 클루셀 LF를 이용하여 2-프로판올과 물로부터 3 리터 규모로 이부프로펜을 침전시켰다. 3 개의 유동 분쇄기 및 경사 블레이드 터빈을 갖는 이중-벽 유리 용기를 교반 부재로 사용하였다. 1 W/kg의 비 교반 전력을 도입하였다. 이부프로펜 414 g을 도입하고 2-프로판올과 자당 모노라우레이트의 용액(용액 중 1.0 중량%의 자당 모노라우레이트) 943 g에 용해시켰다. 0.24 중량% 물/콜리코트(R) IR 용액 3780 g을 20℃에서 70 분 동안 계량투입하였다. 흡입 여과기를 이용하여 고체를 분리해내고 물로 세척하였다. 결정화물은 매우 쉽게 유동가능하며 양호한 용해 속도를 갖는다. 5 분 및 8 분 후, 활성 화합물의 87% 및 95%가 각각 용해된다.
13. 3 리터 들이 교반 용기 내에서, 357 g의 이부프로펜을 도입하고 2-프로판올과 자당 모노라우레이트 (용액 중 자당 모노라우레이트 1.2 중량%) 643 g 중에 용해시켰다. 사용된 교반 부재는 경사 블레이드 터빈이었다. 교반기에 의해 공급된 비전력은 1W/kg이었다. 0.97 중량% 물/콜리코트(R) IR 용액 3314 g을 20℃에서 70 분 동안 계량투입하였다. 흡입 여과기를 이용하여 고체를 분리해내고 물로 세척하였다. 결정화물은 매우 쉽게 유동가능하며 양호한 용해 속도를 갖는다. 5 분 및 8 분 후, 활성 화합물의 92% 및 100%가 각각 용해된다.
14. 3 리터 들이 교반 용기 내에서, 357 g의 이부프로펜을 도입하고 2-프로판올과 자당 모노라우레이트 (용액 중 자당 모노라우레이트 1.2 중량%) 643 g 중에 용해시켰다. 사용된 교반 부재는 경사 블레이드 터빈(비전력: 1 W/kg)이었다. 0.97 중량% 물/콜리코트(R) IR 용액 3314 g을 20℃에서 120 분 동안 계량투입하였다. 흡입 여과기를 이용하여 고체를 분리해내고 물로 세척하였다. 결정화물은 매우 쉽게 유동가능하며 양호한 용해 속도를 갖는다.
15. 3 리터 들이 교반 용기 내에서, 357 g의 이부프로펜을 도입하고 2-프로판올과 자당 모노라우레이트 (용액 중 자당 모노라우레이트 1.2 중량%) 643 g 중에 용해시켰다. 사용된 교반 부재는 임펠러 교반기(비전력 공급: 1 W/kg)이었다. 0.97 중량% 물/콜리코트(R) IR 용액 3314 g을 20℃에서 120 분 동안 계량투입하였다. 흡입 여과기를 이용하여 고체를 분리해내고 물로 세척하였다. 결정화물은 매우 쉽게 유동가능하며 양호한 용해 속도를 갖는다.
16. 3 리터 들이 교반 용기 내에서, 357 g의 이부프로펜을 도입하고 2-프로판올과 자당 모노라우레이트 (용액 중 자당 모노라우레이트 1.2 중량%) 643 g 중에 용해시켰다. 사용된 교반 부재는 임펠러 교반기(비전력 공급: 0.15 W/kg)이었다. 0.97 중량% 물/콜리코트(R) IR 용액 3314 g을 20℃에서 120 분 동안 계량투입하였다. 흡입 여과기를 이용하여 고체를 분리해내고 물로 세척하였다. 결정화물은 실시예 6에서 수득된 고체보다 더 단단하게 응고된다.
17. 직접 정제화를 위한 적성은 이하의 실시예에 의해 설명된다:
80 g의 이부프로펜을 40℃에서 100 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 3 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 얼음 물(450 ml/ 교반 속도 200 rpm)을 첨가함으로써 70 분에 걸쳐 침전을 수행한다; 이 과정 도중 10℃로의 냉각이 일어난다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 얼음 물(3 x 150 ml)로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 다음 부형제와 함께 직접 정제화를 위한 분말 혼합물이 수득된다:
중량%
이부프로펜 91.20
Avicel PH102 4.00
AcDiSol 4.00
Aerosil 0.50
Mg 스테아레이트 0.30
직접 정제화에 의해 압축된 정제는 유럽 약전의 요건을 만족시킨다; 물질의 균일성 측정에서 최대의 편차는 0.9%이다. 정제의 표면은 균일하다. 따라서 본 발명에 따라 제조된 이부프로펜은 직접 정제화에 적합하다(90%를 넘는 높은 활성 화합물 함량으로). 활성 화합물의 양호한 유동 성질 때문에, 아에로실(Aerosil)(R)의 비율은 더 낮아질 수 있다. 윤활제(마그네슘 스테아레이트)의 비율의 감소도 가능하다.
방출 성질의 측정에서, 2 분 후(30 초 미만의 붕해 시간 포함) 100% 방출이 나타났다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV).
현재 입수가능한 이부프로펜 시판 제품을 상기언급된 정제화 혼합물 내에 도입하는 것은, 다이 도구에 강력한 접착(점착)이 일어나기 때문에 심각한 표면 결함을 갖는 정제를 생성한다. 이러한 이부프로펜은 직접 정제화에 적합하지 않다(90%를 넘는 높은 활성 화합물 함량에서). 방출 성질 측정 시, 10 분 후 (30 초 미만의 붕해 시간 포함) 100% 방출이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 표 4에서, 정제(이부프로펜 시판 제품 / 자당 모노라우레이트(4%, 이부프로펜 기준)로 용매 교환된 이부프로펜 / 자당 모노라우레이트 및 덱스트란 200(4 또는 10%, 이부프로펜 기준)로 용매 교환된 이부프로펜)의 방출 속도를 비교하여 나타낸다.
정제 조성물로부터 방출 속도의 개요
시간 방출된 양 [%]
시판 제품 첨가제: 자당 모노라우레이트로 치환 침전 첨가제: 자당 모노라우레이트 + 덱스트란 200으로 치환 침전
2 분 41.3 79.5 92.8
5 분 69.3 99.7 100.6
10 분 100.1 100.8 100.1
18. 80 g의 이부프로펜을 40℃에서 90% 농도의 이소프로판올 (10% 2차 증류수) 100 ml에 용해시킨다. 1.2 g의 자당 모노라우레이트를 첨가제로서 첨가한다. 다음, 냉각에 의해 결정화를 개시한다. 상기 목적으로, 온도를 150 분에 걸쳐 15℃까지 낮추고, 이어서 12 시간에 걸쳐 0℃까지 낮춘다. 이 과정 도중 50 rpm의 교반기 속도로 교반을 수행한다. 결정을 여과에 의해 회수하고, 진공에서 건조시킨 다음 얼음 물(3 x 150 ml)을 사용하여 덩어리를 해체하면서 세척하고 다시 진공에서 건조시킨다. 미세한, 비교적 자유로운, 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되고, 이는 쉽게 접착 또는 응집되지 않는다. 분말 용해성 (순수한 활성 화합물)의 측정 시, 약 5 분 후 100% 방출이 나타난다(pH 7.4의 인산염 완충액 중, USP XXIV). 현재 수득가능한 시판 제품은 동일 조건 하에 2 분 후 20% 미만의 양만이 용해된다; 100% 용해는 15 분이 넘어야만 이루어진다.
본 발명은 프로펜 결정의 형성 방법, 및 그렇게 제조된 프로펜의 약제학적 투여 형태를 위한 용도에 관한 것이다.
소수성 산성 활성 화합물로서 프로펜으로 구성된 군의 진통제는 물에 잘 녹지 않는 물질이다. 이것은 특히 약 산성 및 산성 pH 범위에서 적용된다. 따라서 낮은 용해 속도가 생체이용률-제한 단계이다.
프로펜은 낮은 유동 성질(강한 응집 성질) 및 조악한 정제화 적성(다이 도구에 대한 강한 접착 및 조악한 가소적 변형가능성)을 갖는다. 상기 성질은 낮은 강도를 갖는 정제 또는 압착물을 선도하므로, 정제 처방에서 만족스럽지 못한 약제학적 성질을 균등화하기 위해 높은 비율의 부형제(약 30-40%)가 일반적으로 필요하며, 이것은 비교적 큰 정제의 결과를 가져올 뿐 아니라 제조 단가의 증가를 가져 온다. 일반적으로, 시간-소모적이며 값비싼 습윤 과립화가 필요하다.
예를 들면, 정제, 피복 정제 또는 그렇지 않으면 캡슐 제제와 같은 약제학적 제제에 대하여 제조자의 입장에서, 환자의 입장에서, 뿐만 아니라 의료 서비스의 비용 부담자의 입장에서도 여러가지 요건이 존재한다:
· 환자에 의해 복용을 용이하게 하고 따라서 환자에 의한 수용성을 증가시키기 위해(= 환자 순응), 정제는 가능하면 작아야 한다. 이는 적정의 정제 처방은 가능하면 높은 비율의 활성 화합물을 함유해야 한다는 것을 의미한다.
· 한편, 약제학적 제제 중 활성 화합물의 비율 증가의 결과로서, 부형제의 절약으로 인한 보다 경제적인 제조가 가능하다.
· 신체에 효율적으로 함유되는 활성 화합물을 공급할 수 있으려면, 제제는 가능한 한 높은 생체이용율을 갖도록 고안되어야 한다. 이는 정제가 위장관 내에서 신속하게 붕해되어, 활성 성분이 신속히 용해될 수 있어야 한다는 것을 의미한다.
· 따라서 직접 정제화가능한 분말이 특히 바람직한데, 그 이유는 습윤 과립화의 공정 및 이에 관련된 비용- 및 시간-집약적 건조 단계가 여기에서는 생략될 수 있기 때문이다.
· 특수한 공업적 장치 없이 공정가능성을 실현하기 위해, 상기 비활성 부형제 및 활성 화합물은 가능한 한 이상적인 약제학적 성질을 가져야 한다. 이것들은, 예를 들면: 매우 양호한 정제화 성질, 양호한 유동 성질, 접착 성질(예, 다이 도구에의 점착)이 없음 및 양호한 용해 성질이다.
문헌에는, 프로펜의 용해도 또는 용해 속도를 향상시키기 위한 다수의 방법, 예를 들면 이부프로펜을 사이클로덱스트린 포접 화합물 내로 도입하는 것(EP 274 444, EP 490 193) 또는 계면활성제의 첨가(WO 99/17744 또는 US 5,141,961)가 기재되어 있다. 그러나, 정제화 성질(유동성/ 안정한 형태의 압착물 형성)은 상기 방법들에 의해 개선되지 않는다. 반대로, 상기 혼가물(admixture)의 결과로서 수득되는 성형품은 부형제의 높은 분량으로 인한 크기 때문에 환자가 삼키기에 훨씬 더 불편하다. 예를 들면, 대부분의 이부프로펜-사이클로덱스트린 포접 화합물은 1:1 비율의 착물(EP 274 444)이고; 기재된 이부프로펜-폴록사머 착물은 4:6 혼합물(WO 99/17744)로 구성된다. 이부프로펜의 치료적으로 통상적인 투여량 200 내지 400 mg에서, 이러한 방법에 의해 얻어진 정제는 극히 어렵게 삼켜질 수 있을 뿐이다. 류머티스성 질환의 치료에서는, 심지어 이부프로펜 800 mg의 투여량이 통상적이다. 그러나 1.6 내지 2.0 g의 정제는 그 크기 때문에 더 이상 삼켜질 수가 없다.
용해 속도/용해도의 향상은 이부프로펜을 상이한 용매로부터 결정화함으로써 이루어질 수 있다(V. Labhasetwar 등, Studies on some crystalline forms of Ibuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19(6), 631-641 (1993)). 이들은 상이한 결정 형태이며, 이부프로펜의 다형의 형태가 상이한 융점 및 IR 스펙트럼 때문에 보고되어 있다. 본 발명에 따라 제조된 이부프로펜은 다형의 형태가 아니다(현재의 시판 제품과 같이 동일한 융점 및 동일한 x-선 회절도). 본 발명에 따르는 방법에 의하면, 이제까지 알려진 방법을 사용하여 얻어질 수 없었던 물질 성질의 향상이 더 수득될 수 있다.
또다른 참고 문헌은 첨가의 결과로서 치환 침전으로 결정화 매질 중에 유드라지트(Eudragits)(R)(메타크릴 중합체)가 존재하는 경우에 더 나은 이부프로펜의 압착적성을 확인한다. 압착적성 및 유동 성질은 출발 물질에 비하여 현저하게 증가된다. 그러나, 상이한 용매를 이용하는 치환 침전에 의한 결정화 또는 침전을 이용하여, 상호 합쳐진 유드라지트(R)(구형 결정 응집물)를 함유하는 이부프로펜이 제조되었고(상기 조건에서 유드라지트(R)의 불용성으로 인한 침전), 따라서 여기에서도 예비제제화된 제제이며 순수한 이부프로펜이 아닌 것이 이미 존재한다(K. Kachrimanis 등, Int. J. Pharm. 173 (1998) 61-74, J. Pharm. Sci. 89(2) (2000) 250-259, S. T. P. Pharm. Sci. 10(5) 387 - 393 (2000)). 이렇게 제조된 제제는 지연된 방출을 나타낸다.
번얀(J. M. E. Bunyan) 등(Solvent effects on the Morphology of Ibuprofen, AIChe Symp. Ser. 87 (1991) 44 - 57)은 이부프로펜의 형태학에 대한 다양한 용매의 영향을 연구하였다. 일반적으로 알려진 결정화 방법을 이용하여, 증가된 벌크 밀도 및 더 나은 압착적성을 갖는 이부프로펜을 수득하는 것이 가능하였다. 하지만 용해 속도에 있어서 현저한 증가는 얻어지지 않았다. 용해 속도는 시판되는 이부프로펜과 거의 다르지 않으며 표 1에 나타낸 "치환 침전" 프로파일에 상응한다. 이를 위하여 표 1의 용해 속도 난을 또한 참고하라. 상기 방법에서 결정자(seed crystal)가 일반적으로 사용되지만, 상기 결정자가 어떤 결정 변형을 갖는지는 명확하지 않다.
미국 특허 제 4,476,248 호는 비교적 큰 결정 크기 및 높은 벌크 밀도를 갖는 입방체 내지 구형의 결정을 결정화할 목적으로 이부프로펜의 결정화를 개시하고 있다. 첨가제를 가하지 않고 알코올 용액으로부터 냉각 결정화하는 것이 기재되어 있다. 용해 속도의 현저한 증가가 수득되지 않는다.
본 발명의 목적은 직접 압착되어 미리 과립화하지 않고 통상의 약제학적 부형제의 낮은 비율만 가지고, 혼합물 중에서 높은 활성 화합물 비율로 양호한 약제학적 성질을 갖는 정제를 제공할 수 있는, 신속히 용해되고, 쉽게 유동가능하며, 쉽게 압착가능하고 정제화 가능한 고순도의 프로펜을 제조하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적이 1종 이상의 첨가제의 존재 하에 고체의 형성을 수행하는 것을 포함하는, 프로펜 고체의 형성 방법에 의해 본 발명에 따라 이루어질 수 있음을 발견하였다.
약제학적 투여 형태의 제조를 위해 이러한 방법으로 결정화된 프로펜을 사용하는 것이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르는 방법은
· 세계 약전에서 선도하고 명시된 순도 기준에 부합하고,
· 자유-유동성이며,
· 정제를 수득하기 위해 쉬운 압착적성을 나타내며,
· 압착 시 정제 다이에 점착되는 성질이 없으며,
· 약제학적으로 통상적인 정제의 제조에 있어서, 극히 적은 양의 비활성 약제학적 부형제로만 혼합될 수 있으며,
· 프로펜의 경우에서와 같이, 정제화 이전에 과립화 공정 및 건조- 또는 습윤-과립화가 통상적으로 행해져야 하는 것이 아니며,
· 따라서 정제 제조 도중 "직접 정제화 공정"에서 사용될 수 있으며,
· 이제까지 알려지지 않았던 방식으로 적은 분량의 약제학적 부형제만을 포함하는 약제학적 제제로부터 순수한 물질로서 신속하게 용해되는 (표 1 내지 표 4) 순수한 프로펜을 제공한다.
정제화적성은 본 발명에 따라 제조된 프로펜의 사용에 의해 현저하게 개선될 수 있다. 통상의 약제학적 부형제의 적은 백분율(10% 미만)을 단지 물리적으로 혼가함으로써, 더 이상의 가공 단계 없이, 압축력/경도 비, 무름성(friability), 활성 성분의 분량 및 활성 성분의 방출 속도와 같은 물리적 성질이 이제까지 공지된 정제 및 문헌에 기재된 정제보다 현저히 우수한 정제가 직접 압착될 수 있다.
이는 결정화 도중 수용성 및/또는 수-불용성 첨가제의 첨가에 의해 이루어진다. 적절한 용매 또는 용매 조합의 선택도 여기에 결정적인 역할을 담당한다. 첨가제의 그 자체로서 또는 적절한 용매와의 조합으로서의 첨가는 용해 속도 및 유동 및 정제화 성질 모두에서 예기치 않은 경이적으로 현저한 긍정적 영향을 가져온다. 첨가된 첨가제는 고체의 형성 후 또는 분리가 일어난 후의 최종 생성물에는 더 이상 함유되지 않거나 간단한 세척 과정을 이용하여 거의 완전히 제거될 수 있다. 따라서 상기 첨가제는 비표면적을 갖는 특이적 결정 성질의 전개를 일으키며, 이것이 물질의 성질에 결정적인 영향을 미친다. 결정 수율/결정 성질 또는 결정 표면적의 변화에 의해, 결정적인 물질 성질의 개선이 이루어지고, 용해 속도의 증가 및 유동성과 정제화 성질의 향상이 이루어진다. 상기 방법은 과립화 없이 단지 적은 분량의 약제학적 부형제(10% 미만)의 단순한 물리적 혼가에 의해 직접 정제화에 적절한 프로펜 원료를 얻게 한다.
프로펜의 바람직하지 못한 물리화학적 성질로 인하여, 언급된 요건들은 통상의 방법으로는 일반적으로 이루어질 수 없다. 상기 바람직하지 못한 물질의 성질로 인하여, 가장 비용-집약적인 제조 과정이 선택되어야만 하고 - 이렇게 할지라도 생약제학적으로 적정의 투여 형태가 통상적으로 실현될 수 없다. 용해성이 조악한 약제를 가공할 경우, 높은 비율의 붕해제와 같은 부형제가 일반적으로 사용되어야 한다. 정제화 적성을 개선하기 위해서, 일반적으로 보다 높은 비율의 결합제, 유동 조절제 및 이형제가 필요하다.
프로펜의 물리화학적 성질은 전술한 성질의 변화에 의해서 뿐만 아니라, 더욱 적극적으로, 첨가제와 함께 고체의 형성에 의해 영향받을 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서 본 발명에 따라서 제조된 이부프로펜으로부터 정제를 제조함에 있어서, 예를 들면, 고도로 분산된 규산(Aerosil(R) 200)과 같은 유동 조절제의 첨가 또한 대체로 생략될 수 있다. 그러한 정제는 또한 정제화 도중 적은 양만의 이형제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 탈크를 필요로 한다. 상기 정제의 유리하게 큰 경도 때문에, 정제 결합제의 분량 또한 매우 낮거나 이들은 쉽게 생략될 수 있다.
따라서 최종 생성물 중 부형제가 높은 비율로 함유되지 않고 프로펜 원료의 결정적인 물질 성질을 적정화하기 위한 혁신적인 방법이 발견되었다. 신규의 프로펜은 80 내지 98%, 바람직하게는 90 내지 98%의 활성 화합물 분량을 함유하는 정제와 같은 고체 투여 형태의 제조에 특히 적합하다. 그러나, 그 양호한 유동 성질 및 신속한 용해 속도 때문에 더 이상의 가공없이 캡슐로 직접 충진될 수도 있다.
필요하다면, 여기에 나타낸 상기 성질-/표면-개질된 프로펜을 이용하여 제조된 (정제) 처방에 필요한 농도의 추가 활성 화합물이 첨가될 수 있다.
"제조"는 여기에서 화학적 합성을 의미하는 것은 아니지만 고체 제조 및 그들의 회수, 개질 및 정제의 후속 단계를 의미한다.
"정제화"는 "정제화 혼합물" (=활성 화합물 + 부형제)을 정제 압축기(편심 또는 회전 압축기) 상에서 압착하는 것을 의미한다. "직접 정제화"에서는, 과립화 단계가 정제화 혼합물의 제조 도중 일어나지 않는다(습윤 과립화 또는 압착도 일어나지 않는다). 따라서 정제화 혼합물은 성분들의 간단한 혼합(적절하다면 미리 체질한 후)에 의해 생성된다.
"프로펜"으로 구성되는 물질 군이라는 용어는 다음 화학식의 구조적 요소를 함유하는 활성 화합물을 의미한다:
상기 물질 군의 대표적인 예로서, 이부프로펜, 나프록센(naproxen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜, 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 이부페낙(ibufenac), 이부프록삼(ibuproxam), 피르프로펜(pirprofen) 및 록소프로펜(loxoprofen) 및 이들의 수화물, 용매화물 및 생리학적으로 허용되는 염이 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 광학적으로 활성인 형태, 라세미 화합물 및 부분입체이성체 혼합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이부프로펜 결정의 형성을 위한 본 발명에 따르는 방법이 사용된다.
생리학적으로 사용가능한 염의 예는 아미노산, 예를 들면 리신과의 염이다. 그러한 염의 또다른 예는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염이다.
프로펜의 순수한 거울상 이성체는 (광학적으로 활성인 염기와의 염 형성에 의한) 분리에 의해서 또는 합성에서 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용함으로써 수득된다.
"약제학적 투여 형태"라는 용어는 정제, 피복된 정제(필름-피복된, 라커-피복된 및 당-피복된 정제) 및 캡슐(분말, 과립 또는 펠렛으로 충진된)을 의미한다. 이와 관련하여, "약제학적 투여 형태"라는 표현은 최종 생성물에만 배타적으로 관계되는 것이 아니라, 예를 들면 단층 또는 다층 정제, 캡슐 충진물의 부분 등과 같이 생성물의 부분 또는 중간체에도 마찬가지로 관계된다.
고체의 형성은 예를 들면 치환 침전에 의한 결정의 제조, 용액의 냉각에 의한 결정화(냉각 결정화), 증발 결정화 또는 그렇지 않으면 분무 건조의 의미로 이해된다.
치환 침전이라는 용어는 용액으로부터 활성 화합물의 고체의 형성이 비용매의 첨가에 의해 생성되는 방법을 의미한다. 이와 관련하여, 온도의 저하 또는 용매의 증발이 추가로 가능하다. 침전된 활성 화합물을 여과에 의해서, 및 적절하다면 비용매로 세척한 다음 건조시킴으로써 회수한다.
냉각 결정화에 의한 결정의 제조 도중, 물질의 성질은 적절한 용매(바람직하게는 유기 용매, 예를 들면 이소프로판올 같은 알코올, 적절하다면 예를 들면 물과의 일정 혼합비로 혼합된)의 선택에 의해 긍정적으로 영향을 받을 수 있다. 냉각 결정화라는 용어는 활성 화합물의 결정이 온도를 낮춤으로써 용매 중 용액으로부터 생성되는 방법을 의미한다. 생성된 활성 화합물은 여과, 가능하다면 비용매로의 세척, 여과 및 이어지는 건조에 의해 회수된다.
결정화의 또다른 경로는 증발 결정화이며, 여기에서 용매는 기화 또는 증발에 의해 제거된다.
치환 침전, 냉각 결정화 또는 증발 결정화의 조합 또한 가능하다.
이와 관련하여 "용매"라는 용어는 활성 화합물이 적절히 용해되는 액체, 즉 예를 들면 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 의미한다.
"비용매"라는 용어는 활성 화합물이 낮은 용해도만을 갖는, 예를 들면, 장쇄 알코올, 뿐만 아니라 물과 같은 액체를 의미한다. 따라서 상기 액체는 침전형성제로 작용한다.
치환 침전에 의한 결정의 제조 도중, 물질의 성질은 적절한 용매(바람직하게는 유기 용매, 예를 들면, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 에탄올, 메탄올 같은 알코올 또는 아세톤, 아세토니트릴, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 DMF와 같은) 및 비용매(예를 들면, 물, 산 또는 유기 용매의 수용액)의 선택에 의해 긍정적으로 영향을 받을 수 있다.
바람직하게는, 프로펜의 존재 하에 비용매와의 특정 농도 범위에 걸쳐 혼화성 차이를 형성하는 유기 용매가 사용된다.
신규의 방법에 따르면, 첨가제의 첨가와 함께 적절한 용매 중에서 프로펜을 먼저 용해시킴으로써 프로펜 결정자가 형성된다. 이어서, 용매는 예를 들면 온도를 낮춤으로써(냉각 결정화), 용매의 증발에 의해(증발 결정화) 또는 적절한 비용매, 및 적절하다면 그 안에 용해된 제2의 첨가제를 첨가함으로써 (치환 침전) 감소된다. 용매 및 비용매가 프로펜의 존재 하에 일정 농도 범위에 걸쳐 혼화성 차이를 형성하고 수득되는 결정이 성장을 위한 적절한 시간을 얻는다면, 특히 쉽게 유동가능하고 정제화가능하며 신속히 용해되는 고체가 수득된다. 바람직하게는, 고체의 형성은 치환 침전에 의해 수행된다.
고체의 형성은 냉각 결정화 및/또는 증발 결정화에 의해 배치식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 비용매의 첨가에 의한 고체의 형성(치환 침전)은 계량 투입되는 용매 및 비용매 중에 프로펜이 도입되는 반-배치식 공정으로 바람직하게 수행된다. 적절한 교반기를 이용하여, 충분히 높은 전단(0.2 내지 2 W/kg의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 W/kg의 비 교반 전력(specific stirring power))을 이용하여 가능한 한 균질한 전단 장(shear field)이 형성된다. 이를 위하여, 다단계 교반기 및/또는 날카로운 모서리가 없는 교반기(예를 들면 임펠러(impeller) 교반기)가 사용될 수 있다. 여러 종류의 교반기의 조합도 현명하다(예를 들면 임펠러 교반기와 축으로 이송되는 교반기 단계와의 조합). 비용매에 대해서는 적절하게 긴 계량 투입 시간의 선택(30 분 내지 300 분, 바람직하게는 40 내지 210 분의 계량 투입 시간)이 현명하다. 온도는 대체로 10℃ 내지 80℃의 범위, 바람직하게는 15℃ 내지 60℃의 범위에서 용매에 따라 선택된다. 치환 침전 도중, 용액 또는 현탁액은 동시에 냉각될 수 있거나 용매의 일부가 증발될 수 있다.
전술한 바와 같이, 특히 물질 성질의 개선은 고체 형성의 과정 도중 첨가제의 존재 하에 이루어진다.
본 발명에 따르는 적절한 첨가제의 예로서 다음 계면활성제들이 있다:
· 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜(20) 소르비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트, 모노올레이트; 폴리에틸렌 글리콜(20)소르비탄 트리스테아레이트 및 트리올레이트; 폴리옥시에틸렌(5)소르비탄 모노올레이트; 폴리옥시에틸렌(4)소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트라고도 함)와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르
· 예를 들면 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(23)라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (10)세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(20)세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(10)스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(20)스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(10)올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌(20)올레일 에테르 (마크로골 지방산 에테르라고도 함)과 같은 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르
· 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르
· 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리세롤 모노이소스테아레이트 같은 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르 등의 에톡실화 트리글리세라이드,
· 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체 (폴록사머)
· 당 에스테르 (예를 들면, 자당 모노라우레이트, 자당 모노팔미테이트, 자당 모노스테아레이트, 자당 모노미리스테이트, 자당 모노올레이트와 같은)
· 당 에테르
· 예를 들면 소듐 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레이트와 같은 알칼리 금속 비누 (지방산 염)
· 예를 들면 코코베타인 같은 베타인 등의 이온성 및 양쪽이온성 계면활성제
· 인지질
이 경우에 PEG 사슬을 갖지 않는 계면활성제가 특히 중요한데, 특별히 당 에스테르 및 지방산 염 자당 모노라우레이트가 특히 바람직하게 사용된다.
최종 생성물로부터 가능한 한 정량적인 제거를 달성하기 위해, 사용된 계면활성제의 HLB는 비용매인 물과 함께 > 8이어야 하는데, 그 이유는 보다 친유성인 계면활성제의 경우 계면활성제의 보다 높은 비율이 최종 생성물에 잔류할 수 있고, 이것이 증가된 응집의 결과를 가져오기 때문이다. 약제의 제조 도중에만 존재하고 그 후 대부분이 세척에 의해 제거되며, 활성 화합물의 약제학적 성질을 영구적으로 변화시키는 계면활성제의 발견은 특별히 경이적이다. 계면활성제에 의한 가속화된 방출 - 최종 생성물 중 그들이 존재하는 경우 - 이 일어날 수 있다. 그러나, 여기에 나타낸 방법에 따라 제조된 프로펜은 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않는다. 그렇지만, 놀랍게도, 고체 형성을 위한 신규 방법으로 인한 방출 속도의 증가를 검출하는 것은 가능하지 않았다. 계면활성제가 최종 생성물에 함유되는 경우 - 계면활성제는 사실 상 결정의 교착을 선도하므로, 계면활성제의 첨가 시 쉽게 유동가능한 생성물이 형성되는 것 또한 경이적이다. 계면활성제의 첨가는 결정 형성 과정에 결정적인 영향을 주며 따라서 얻어진 생성물의 성질 및 표면적에도 결정적인 영향을 준다.
비계면활성제 또한 가능한 첨가제이다. 예를 들면, 다음의 것들이다:
· 예를 들면 트레할로오스와 같은 당류
· 덱스트란 (예를 들면 덱스트란 20, 60, 200과 같은)
· 폴리비닐 알코올, PVA
· 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (예, 콜리코트(Kollicoat)(R) IR)
· 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, PVP
· 히드록시에틸 전분, HES (예를 들면 HES 130, 400과 같은)
· 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스 HPC 또는 히드록시에틸셀룰로오스, HEC와 같은 셀룰로오스 에테르
상기 첨가제는 용매 중에 또는 비용매 중에 용해 또는 유화될 수 있다.
이들 첨가제 중 하나의 첨가 시에도, 방출 속도의 현저한 증가 (개별적인 예는 표 1 및 표 2를 참고) 및 유동성의 향상이 관찰될 수 있다. 정제화 적성 또한 개선된다; 형태가 더욱 안정한 압축물이 형성된다. 다이 도구에의 점착이 더 이상 관찰되지 않을 수 있다. 유동 및 정제화 성질의 향상은 당 에스테르, 지방산 염 및 비계면활성제를 사용할 경우 특별히 나타날 수 있다.
따라서 프로펜의 거의 모든 결정적인 물질의 성질은 본 발명에 따르는 제조 방법에 의하여 긍정적인 영향을 받으며 - 따라서 그 후의 약제학적 공정이 실질적으로 간단해질 수 있고, 용해 속도 및 그 결과로서 생체이용률 또한 향상될 수 있다. 본 발명에 따르는 방법에 의해 제조된 프로펜은 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 5 분 이내에 시험관내(100 rpm의 패들(paddle) 공정을 이용하여 USP XXIV에 따르는 pH 7.4 인산염 완충액) 방출된다.
치환 침전(이소프로판올/물)에 의해 제조된 이부프로펜의 방출 속도
방출된 양 [%]
시간 [분] 시판 제품 첨가물 없이 용매 교환 첨가제: 자당 모노라우레이트
0 0.0 0.0 0.0
2 15.1 20.9 85.2
5 36.9 48.9 98.8
8 59.5 67.2 100.0
10 73.9 76.5 100.0
15 98.0 94.3 100.0
20 99.0 100.0 100.0
냉각 결정화(이소프로판올)에 의해 제조된 이부프로펜의 방출 속도
방출된 양 [%]
시판 제품 첨가제: 자당 모노라우레이트
0 0.0 0.0
2 15.1 85.9
5 36.9 98.4
8 59.5 99.5
10 73.9 99.9
15 98.0 100.7
20 99.0 100.6
활성 화합물의 물리화학적 성질에 대한 긍정적 효과는 다수의 첨가제의 조합에 의해 더 증가할 수 있다. 이와 관련하여, 다수의 계면활성제 및 다수의 비계면활성제의 양자 및 이들의 조합이 사용될 수 있고, 바람직하게는 계면활성제로 구성된 군으로부터의 첨가제와 비계면활성제로 구성된 군으로부터의 첨가제의 조합, 특별히 바람직하게는 당 에스테르/비계면활성제의 조합이 용해 속도를 상당히 증가시킨다. 바람직하게는 자당 모노라우레이트와 덱스트란 200, 트레할로오스, 콜리코트(R) IR (= 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 알코올 그래프트 중합체), 히드록시에틸 전분, 포비돈(R) 또는 히드록시프로필셀룰로오스와의 조합 또는 트윈(R)80과 예를 들면 덱스트란 200과의 조합이 사용된다. 본 발명에 따르는 방법에 의해 결정화된 프로펜은 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상의 시험관내 방출(pH 7.4의 인산염 완충액; USP XXIV)을 갖는다(표 3).
치환 침전에 의한 결정화(첨가제: 당 에스테르 + 비계면활성제의 조합)
2 분 후 방출된 양 [%]
시판 제품 15.1
자당 모노라우레이트 85.2
자당 모노라우레이트 + 덱스트란 200 100.4
자당 모노라우레이트 + 트레할로오스 100.1
자당 모노라우레이트 + HPC 100.8
자당 모노라우레이트 + 콜리코트(R) IR 97.8
자당 모노라우레이트 + 클루셀(Klucel)(R) LF 98.9
여기에 기재된 방법에 의해 제조된 개질된 약제학적 성질(표면 및 성질의 개질로 인한)을 갖는 활성 화합물을 사용하여 90%를 넘는 활성 화합물의 비율을 갖는 직접 정제화를 위한 분말 혼합물이 제조될 수 있다.
추가의 보조 기술의 도움 없이 직접 정제화 경로에 의해 정제화될 수 있는 처방의 예가 이하에 언급된다:
· 활성 화합물 (> 90%)
사용되는 프로펜의 평균 입자 크기는 결정적인 역할을 하지 않는다; 바람직하게는 이는 10 내지 100 μm의 평균 입자 크기를 가져야 한다.
· 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스 (Avicel(R)) 같은 건조 결합제 (약 4%)
· 예를 들면 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (AcDiSol(R)), 전분 유도체, 가교된 PVP와 같은 붕해 보조제 (약 4%)
· 예를 들면 고도로 분산된 실리카(Aerosil(R)) 같은 유동 조절제 (0.2 내지 0.5%). 대부분의 경우, 양호한 유동 성질 때문에 추가의 유동 조절제가 생략될 수 있다.
· 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 스테아르산 유도체 (예, Precirol(R)), 탈크, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제 (0.1 내지 0.5%). 본 방법에 의해 제조된 프로펜의 낮은 접착성으로 인하여, 종래 처방과 비교할 때 윤활제의 비율은 현저하게 낮아질 수 있고, 정제 압착기를 윤활하는 데 주로 역할을 한다.
여기에 언급된 부형제의 비율은 활성 화합물을 함유하는 투여 형태의 부분에 관계된다. 매우 쓴 활성 화합물의 맛을 차폐하기 위해 일반적으로 작용하는 선택적으로 추가 적용된 피복은 고려하지 않는다.
상기 약제학적 투여 형태에 1종 이상의 추가 활성 화합물이 첨가될 수도 있다.
이러한 활성 화합물은 예를 들면, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐프로판올아민, 트리폴리딘(tripolidine), 아세틸시스테인, 암브록솔(ambroxol), 아젤라산, 데히드로코데인(dehydrocodeine), 히드로코돈(hydrocodone) 또는 코페인(coffeine)일 수 있다. 활성 화합물이 고체 결정 형태로 존재하지 않는다면, 상기 화합물의 염이 바람직하다.
약제학적 투여 형태 중 상기 기타 활성 화합물(들)의 비율은, 활성 화합물의 유효성 및 원하는 효과에 의존하여 프로펜의 중량%의 비율로 0.5 내지 70%일 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 것이며 본 발명을 이들 실시예에 국한시키고자 함이 아니다. 방출 속도의 측정은 USP XXIV에 준하여 수행되었다.

Claims (15)

  1. 고체 형성 과정에서 1종 이상의 첨가제를 사용하는 것을 포함하는, 프로펜 고체의 형성 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 고체의 형성이 치환 침전에 의해 수행되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 방법이 반배치식 공정으로 수행되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 고체의 형성이 냉각 결정화로서 수행되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 고체의 형성이 치환 침전과 냉각 결정화의 조합에 의해 수행되는 방법.
  6. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제가 계면활성제, 비계면활성제 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  7. 제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제로서 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 부분 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 에톡실화 트리글리세라이드, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체, 당 에스테르, 당 에테르, 알칼리 금속 비누, 이온성 및 양쪽이온성 계면활성제 또는 인지질로 구성된 군에서 선택된 8 이상의 HLB를 갖는 1종 이상의 계면활성제를 사용하는 방법.
  8. 제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제로서 당, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸 전분, 콜리코트(R) IR 또는 셀룰로오스 에테르로 구성된 군에서 선택된 비계면활성제가 사용되는 방법.
  9. 제 1 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제로서 자당 모노라우레이트와 덱스트란 200, 트레할로오스 콜리코트(R) IR, 히드록시에틸 전분, 포비돈(R) 또는 히드록시프로필셀룰로오스와의 조합 또는 트윈(R)80과 히드록시프로필셀룰로오스의 조합이 사용되는 방법.
  10. 제 1 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로펜이 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 플루녹사프로펜, 이부페낙, 이부프록삼, 피르프로펜 및 록소프로펜, 및 이들의 수화물, 용매화물, 생리학적으로 허용되는 염, 라세미 화합물, 부분이성체 및 광학적 활성 형태로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  11. 제 1 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로펜으로서 이부프로펜을 사용하는 방법.
  12. 제 2 또는 3 항에 있어서, 사용되는 용매 및 비용매가 프로펜의 존재 하에 농도 범위의 일부에 걸쳐 혼화성 차이를 형성하는 방법.
  13. 제 1 내지 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정에서 0.2 내지 2 W/kg의 비 교반 전력을 갖는 적어도 하나의 교반기가 사용되는 방법.
  14. 제 2, 3 및 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비용매의 계량 투입 시간이 30 내지 300 분 사이인 방법.
  15. 제 1 내지 10 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 프로펜의 약제학적 투여 형태의 제조를 위한 용도.
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