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CN106518655B - 一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的方法 - Google Patents

一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的方法 Download PDF

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Abstract

一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的方法，属于药物制剂新技术领域，包括以下步骤：首先配制含布洛芬、尿素和聚乙烯醇的水溶液，升温至100°C，保温12～24小时后冷却至室温，制备得到布洛芬水溶液；再用盐酸和氯化钾配制pH=1的缓冲水溶液并加入分子量为400克每摩尔的聚乙二醇、分子量为1000克每摩尔的聚乙二醇、分子量为2000克每摩尔的聚乙二醇、分子量为10000克每摩尔的聚乙二醇、L‑谷氨酸或聚丙烯酸中的一种作为晶形控制剂，随后将布洛芬水溶液滴加到含晶形控制剂的pH=1的缓冲水溶液中，搅拌反应4小时后过滤，用去离子水洗涤两次，最后在40°C下干燥12小时即制备得到片状布洛芬晶体。本方法制备的片状布洛芬晶体尺寸可调控、大小均一，有利于后续的压片和包裹工艺的实现，晶体的比表面积小，可实现缓慢释放布洛芬的效果。

Description

一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的 方法
技术领域
一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的方法，属于药物制剂新技术领域。
背景技术
布洛芬可用于治疗发热和疼痛等病症，不同形态的布洛芬晶体会有不同的性能，例如溶解度、熔点和治疗效果等，同时晶形也会影响布洛芬的流动性能、压片性能和包裹性能。布洛芬的结晶可通过熔融法、溶剂法和超临界流体法来实现，最常用的溶剂法是先将布洛芬溶于有机溶剂，如正己烷、正庚烷和无水乙醇等，再通过反溶剂结晶的方法自反溶剂中制备得到布洛芬晶体，但这种方法制备得到的布洛芬产物中会残存一部分有机溶剂，这会产生一定的人身安全和环境安全问题。近年来为了避免有机溶剂的使用，开始发展经熔融后直接在水溶液中制备布洛芬晶体的方法（A.O. Abioye et al. International Journalof Pharmaceutics 509(2016)264-278），但该方法需要精确控制温度和搅拌速度，毕竟布洛芬的熔融和再结晶过程受温度变化和搅拌速度的影响非常大。到目前为止，用水溶液而不直接经熔融过程制备布洛芬晶体的研究较少，尤其是自水溶液中制备特定形貌（如片状等）布洛芬的研究报道非常少。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的方法，即先将含布洛芬、尿素和聚乙烯醇的水溶液加热后再冷却制备得到含布洛芬的水溶液，再将其滴加到含有晶形控制剂且pH=1的缓冲水溶液中，搅拌4小时后过滤、洗涤和干燥，即制备得到片状布洛芬晶体。为实现上述目的，通过以下步骤来实现：
步骤1. 配制含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇（分子量为105000克每摩尔的聚乙烯醇124）的水溶液，升温至100°C，保温12～24小时后冷却至室温，制备得到布洛芬水溶液；
步骤2. 用盐酸和氯化钾配制pH=1的缓冲水溶液，再加入晶形控制剂，使晶形控制剂的浓度为0.83～2.50毫克每毫升，随后将经步骤1制备得到的布洛芬水溶液滴加到含晶形控制剂的pH=1的缓冲水溶液中，搅拌反应4小时后过滤，用去离子水洗涤两次，最后在40°C下干燥12小时即制备得到片状布洛芬晶体。
其中，步骤1中升温至100°C后最佳的保温时间为24小时。步骤2中通过调节晶形控制剂的浓度和种类可以调控片状布洛芬晶体的尺寸，晶形控制剂为分子量为400克每摩尔的聚乙二醇、分子量为1000克每摩尔的聚乙二醇、分子量为2000克每摩尔的聚乙二醇、分子量为10000克每摩尔的聚乙二醇、L-谷氨酸或聚丙烯酸中的一种。步骤2中含晶形控制剂的pH=1的缓冲水溶液与经步骤1制备得到的布洛芬水溶液的体积比为2:1～12:1，最佳的为12:1 。
本发明的有益效果在于：
1. 本方法所采用的原料价格低廉，工艺装置简单，易于工业化生产；
2. 本方法制备得到的片状布洛芬晶体尺寸可调控、大小均一，有利于后续的压片和包裹工艺的实现；
3. 本方法不添加有机溶剂，减小了生产过程中有机溶剂的挥发和在布洛芬晶体中的残留，降低对环境和人体安全的影响；
4. 相比于短棒状布洛芬晶体而言，本方法所制备得到的片状布洛芬晶体比表面积小，可实现缓慢释放布洛芬的效果。
附图说明
图1是实施例1步骤1所采用的布洛芬的光学显微镜照片。
图2是实施例1用分子量为2000克每摩尔的聚乙二醇作为晶形控制剂制备得到的片状布洛芬晶体的光学显微镜照片。
图3是实施例2用分子量为10000克每摩尔的聚乙二醇作为晶形控制剂制备得到的片状布洛芬晶体的光学显微镜照片。
图4是实施例3用聚丙烯酸作为晶形控制剂制备得到的片状布洛芬晶体的光学显微镜照片。
图5是实施例4用L-谷氨酸作为晶形控制剂制备得到的片状布洛芬晶体的光学显微镜照片。
具体实施方式
实施例1
（1）配制含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇（分子量为105000克每摩尔的聚乙烯醇124）的水溶液，升温至100°C，保温24小时后冷却至室温，制备得到布洛芬水溶液；
（2）用盐酸和氯化钾配制pH=1的180毫升缓冲水溶液，再加入分子量为2000克每摩尔的聚乙二醇，使分子量为2000克每摩尔的聚乙二醇的浓度为0.83毫克每毫升，随后将15毫升经步骤（1）制备得到的布洛芬水溶液滴加到含分子量为2000克每摩尔的聚乙二醇的pH=1的缓冲水溶液中，搅拌反应4小时后过滤，用去离子水洗涤两次，最后在40°C下干燥12小时即制备得到片状布洛芬晶体（见图2）。
实施例2
（1）配制含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇（分子量为105000克每摩尔的聚乙烯醇124）的水溶液，升温至100°C，保温24小时后冷却至室温，制备得到布洛芬水溶液；
（2）用盐酸和氯化钾配制pH=1的180毫升缓冲水溶液，再加入分子量为10000克每摩尔的聚乙二醇，使分子量为10000克每摩尔的聚乙二醇的浓度为2.50毫克每毫升，随后将15毫升经步骤（1）制备得到的布洛芬水溶液滴加到含分子量为10000克每摩尔的聚乙二醇的pH=1的缓冲水溶液中，搅拌反应4小时后过滤，用去离子水洗涤两次，最后在40°C下干燥12小时即制备得到片状布洛芬晶体（见图3）。
实施例3
（1）配制含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇（分子量为105000克每摩尔的聚乙烯醇124）的水溶液，升温至100°C，保温24小时后冷却至室温，制备得到布洛芬水溶液；
（2）用盐酸和氯化钾配制pH=1的180毫升缓冲水溶液，再加入聚丙烯酸，使聚丙烯酸的浓度为1.25毫克每毫升，随后将15毫升经步骤（1）制备得到的布洛芬水溶液滴加到含聚丙烯酸的pH=1的缓冲水溶液中，搅拌反应4小时后过滤，用去离子水洗涤两次，最后在40°C下干燥12小时即制备得到片状布洛芬晶体（见图4）。
实施例4
（1）配制含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇（分子量为105000克每摩尔的聚乙烯醇124）的水溶液，升温至100°C，保温24小时后冷却至室温，制备得到布洛芬水溶液；
（2）用盐酸和氯化钾配制pH=1的180毫升缓冲水溶液，再加入L-谷氨酸，使L-谷氨酸的浓度为1.25毫克每毫升，随后将15毫升经步骤（1）制备得到的布洛芬水溶液滴加到含L-谷氨酸的pH=1的缓冲水溶液中，搅拌反应4小时后过滤，用去离子水洗涤两次，最后在40°C下干燥12小时即制备得到片状布洛芬晶体（见图5）。

Claims (1)

1.一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的方法，其特征是包括以下步骤：
步骤1. 配制含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇的水溶液，其中，聚乙烯醇为分子量为105000克每摩尔的聚乙烯醇124，升温至100°C，保温12～24小时后冷却至室温，制备得到布洛芬水溶液；
步骤2. 用盐酸和氯化钾配制pH=1的缓冲水溶液，再加入晶形控制剂，其中晶形控制剂为分子量为400克每摩尔的聚乙二醇、分子量为1000克每摩尔的聚乙二醇、分子量为2000克每摩尔的聚乙二醇、分子量为10000克每摩尔的聚乙二醇、L-谷氨酸或聚丙烯酸中的一种，使晶形控制剂的浓度为0.83～2.50毫克每毫升，随后将经步骤1制备得到的布洛芬水溶液滴加到含晶形控制剂的pH=1的缓冲水溶液中，其中，含晶形控制剂的pH=1的缓冲水溶液与经步骤1制备得到的布洛芬水溶液的体积比为2:1～12:1，搅拌反应4小时后过滤，用去离子水洗涤两次，最后在40°C下干燥12小时即制备得到片状布洛芬晶体。
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