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KR20050014013A - 인슐린 내성의 치료를 위한 오르토-치환 벤조산 유도체 - Google Patents

인슐린 내성의 치료를 위한 오르토-치환 벤조산 유도체

Info

Publication number
KR20050014013A
KR20050014013A KR10-2004-7020670A KR20047020670A KR20050014013A KR 20050014013 A KR20050014013 A KR 20050014013A KR 20047020670 A KR20047020670 A KR 20047020670A KR 20050014013 A KR20050014013 A KR 20050014013A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
amino
benzoic acid
phenoxy
oxopropyl
Prior art date
Application number
KR10-2004-7020670A
Other languages
English (en)
Inventor
리라나
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0201935A external-priority patent/SE0201935D0/xx
Priority claimed from SE0203826A external-priority patent/SE0203826D0/xx
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20050014013A publication Critical patent/KR20050014013A/ko

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 프로드럭, 이러한 화합물의 제조 방법, 인슐린 내성과 관련된 임상적 병태를 치료하는 데 있어서 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I
(상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고, R1은 할로; 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알콕시기이며, n이 2일 경우, 치환기 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며; R2는 산소가 임의로 개입된 C2-8알킬기이고; Y는 없거나 또는 메틸렌을 나타내며; X는 O 또는 S이다)

Description

인슐린 내성의 치료를 위한 오르토-치환 벤조산 유도체{ORTHO-SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE}
제2형 당뇨병을 포함하는 인슐린 내성 증후군(IRS)은 고인슐린혈증, 가능한 제2형 당뇨병, 동맥 고혈압, 중심부(내장) 비만, VLDL(초저밀도 지단백질)의 증가, 작고 조밀한 LDL 입자 및 HDL(고밀도 지단백질) 농도 감소를 전형적인 특징으로 하는 교란된 지단백질 레벨로서 관찰되는 이상지질혈증 및 감소된 섬유소 융해를 동반한 인슐린 내성을 포함하는 징후를 총체적으로 칭하는 것이다.
최근의 유행병학적 연구 보고에 의하면, 인슐린 내성을 지닌 개체는 심혈관 유병률 및 사망률의 위험이 크게 증가하고, 특히 심근경색 및 뇌졸중으로 고통받고 있다. 제2형 당뇨병 아테롬성 동맥경화증 관련 병태는 총 사망률의 80%에 이른다.
임상 의학에서는, IRS 환자에서 인슐린 감수성을 증가시키고, 이로써 아테롬성 동맥경화증의 진행을 가속시키는 것으로 간주되는 이상지질혈증을 교정하는 것에 대한 필요성을 인식하고 있다. 그러나, 현재 이러한 질환은 전반적으로 충분히정의된 질환은 아니다.
퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR, PPAR에 대한 개요는 T. M. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43,527 참조)는 인슐린 내성과 관련된 병태를 치료하는 데 효과적이다.
US 5,750,783은 시클로알킬 치환기를 갖는 특정 벤질옥시-치환 페닐글리시놀아미드가 항아테롬성 동맥경화증 의약임을 개시한다. 그러나 이 문헌은 본 발명의 화합물을 개시하거나 제시하고 있지 않다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고, R1은 할로; 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알콕시기이며, n이 2일 경우, 치환기 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R2는 산소가 임의로 개입된 C2-8알킬기이고;
Y는 없거나 또는 메틸렌을 나타내며;
X는 O 또는 S이다.
화학식 I의 화합물에서 R1, R2, Y 및 X의 또다른 의미는 다음과 같다. 이러한 의미는 정의, 청구의 범위 또는 상기에 또는 하기에 정의된 구체예와 함께 적절하게 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
제1 양태에서, X는 O이다.
제2 양태에서, X는 S이다.
제3 양태에서, Y는 메틸렌이다.
제4 양태에서, Y는 없는 것이다.
제5 양태에서, R1은 할로, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕기시이고, n은 0, 1 또는 2이다. 특히, n이 1 또는 2인 경우 R1은 플루오로, 메톡시, 또는 이소프로필이다. 특히, n은 0이다.
제6 양태에서, R2는 C5-7알킬기이다.
C2-8알킬은 탄소 원자수가 2∼8인 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 상기 알킬의 예로는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄 및 분지쇄의 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
당업자라면, 상기에 사용된 바와 같은 '개입된'이란 용어는 산소 원자가 알킬 사슬 내에 위치하고 말단 원자가 아니라는 것을 의미함을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "프로드럭"은 포유동물, 특히 인간에서 카르복실산 기 또는 이의 염 또는 접합체로 전환되는 카르복실산 기의 유도체를 포함한다. 이론에 한정되지는 않지만, 프로드럭과 관련된 활성의 대부분은 프로드럭으로부터 전환되는 화학식 I의 화합물의 활성에 기인하는 것으로 생각된다. 프로드럭은 당업자의 기술에 의해 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 그러한 프로드럭 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조할 수 있다.
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology. 42:309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992);
(d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988); 및
(e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692(1984).
상기 문헌 (a)∼(e)는 본원에서 참고 문헌으로 포함한다.
생체내 분해 가능한 에스테르는 모 분자의 프로드럭 중 한 가지 유형이다.
화학식 I의 화합물은 의약으로서 활성을 가지며, 특히 화학식 I의 화합물은PPARα의 선택적 작용제이며, 즉, PPARα에 대한 EC50은 PPARγ에 대한 각각의 EC50보다 3배 이상 낮고, 바람직하게는 4배 이상 낮고, 보다 바람직하게는 10배 또는 50배 더 낮으며, 여기서 상기 EC50은 본원에서 후술하는 분석 방법에 기재된 바와 같이 측정하고 계산한다. 화학식 I의 화합물은 효능이 있으며 선택적이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물 중에서 선택되는 하나 이상이다:
2-[(4-{3-[벤질(헥실)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-{[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산;
2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸}벤조산;
2-[(4-{3-[부틸(2,3-디메톡시벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(2,3-디메톡시벤질)(헵틸)-아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(3-에톡시프로필)(4-이소프로필벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-({[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)페닐]티오}-메틸)벤조산;
2-{[(3-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산; 및
2-{[(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 구체적인 화합물의 제2 군은 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함한다:
2-{[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산;
2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸}벤조산;
2-({[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)페닐]티오}-메틸)벤조산;
2-{[(3-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산; 및
2-{[(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 구체적인 화합물의 제3의 군은 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물을 포함한다:
2-[(4-{3-[벤질(헥실)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[부틸(2,3-디메톡시벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(2,3-디메톡시벤질)(헵틸)-아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(3-에톡시프로필)(4-이소프로필벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 호변이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
명세서 및 첨부하는 특허 청구의 범위 전반에 있어서, 소정의 화학식 또는 화합물 명칭은 이들의 모든 입체이성체 및 광학이성체 및 라세미체뿐 아니라, 그러한 이성체 및 거울상이성체가 상이한 비율로 존재하는 개별 거울상이성체의 혼합물과 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것이다. 이성체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들어 분별 결정화, 분해 또는 HPLC에 의한 라세미체의 분리에 의해 단리할 수 있다. 부분입체이성체는, 예를 들어 분별 결정화, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 이성체 혼합물의 분리에 의해 단리할 수 있다. 별법으로, 입체이성체는, 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 시약을 사용하여 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체이성체가 본 발명의 범위에 포함된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기에 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나 본 발명은 이러한 방법들에만 국한되는 것은 아니고, 화합물들은 종래 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조할 수도 있다. 반응은 표준 절차에 따라 또는 실험에 관한 섹션에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물과 탈보호제를 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 Greene 및 Wuts의 표준 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2ndEdition (1991)]에 기재된 바와 같은 카르복실 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다. 보호기는 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 수지일 수도 있다. 보호기는 당업자에게 공지된 기법에 따라 제거할 수 있다. 그러한 보호기 중 하나는 PG가 C1-6알콕시기 또는 아릴알콕시기(예, 벤질)을 나타내어, COPG가 에스테르를 나타내는 것이다. 그러한 에스테르는 0∼200℃의 온도에서 또는 마이크로파 방사선에 의해 THF와 물 또는 C1-3알콜(예, 메탄올) 중의 수산화칼륨의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 가수분해제, 예를 들어 수산화리튬과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 불활성 용매(예, 디클로로메탄) 중에서, 임의로 커플링제(예, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염) 존재 하에 -25∼150℃의 온도에서 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염(예, 염산염)과 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 산 염화물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, X, Y 및 PG는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물 역시, 임의로 용매(예, 아세토니트릴) 및 임의로 염기(예, 탄산칼륨) 존재 하에 0∼150℃의 온도에서 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, 상기 식에서, R1, n, R2, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, PG는 상기에 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 예를 들어 할로(예, 브로모)를 나타낸다.
화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물은 실시예에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용한 중간체이다. 이들 화합물 중 일부는 신규한 것으로 생각된다. 화학식 II 또는 화학식 III 또는 화학식 IV 또는 화학식 V의 신규 화합물은 본원에서 본 발명의 추가 양태로서 청구한다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기법을 이용하여 이들 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
당업자라면, 대안의 방식으로, 몇몇 경우에는 보다 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여, 전술한 개별 공정 단계를 서로 다른 순서로 수행하고/하거나, 개별 반응을 전체 경로 중 상이한 단계에서 수행할 수 있다는 것을 알 것이다(즉, 화학적 변형은 특정 반응과 관련하여 전술한 것과 상이한 중간체를 기초로 수행할 수 있다).
전술한 임의의 방법에서, 필요에 따라 히드록시, 아미노 또는 기타 반응성 기는 표준 문헌 ["Protective groups in Organic Synthesis", 2ndEdition (1991) by Greene 및 Wuts]에 기재된 바와 같은 보호기 RP를 사용하여 보호할 수 있다. 보호기는 왕 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 수지일 수도 있다. 작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 임의의 반응 단계 이전에 또는 이후에 수행할 수 있다. 보호기는 당업자에게 공지된 기법에 따라 제거할 수 있다.
"불활성 용매"란 용어는 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 유리 산 또는 약학적으로 허용되는 염으로서의 활성 성분을 약학적으로 허용되는 제형으로 포함하는 약학 제제 형태로, 일반적으로 경구, 비경구, 정맥, 근육, 피하 주사에 의해 또는 다른 주사 가능한 방식으로, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비측 경로 및/또는 흡입에 의해 투여된다. 질환 및 치료하려는 환자 및 투여 경로에 따라 조성물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
인간의 치료에 있어서 본 발명 화합물의 적절한 1일 투여량은 체중 1 kg당 약 0.0001∼100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 0.001∼10 mg이다.
활성 화합물을 0.5∼500 mg, 예를 들어 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 범위로 투여하기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 제형화될 수 있는 경구 제형, 특히 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다.
따라서 본 발명의 또다른 양태에 의하면, 본 발명의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 약학 제형이 제공된다.
약리학적 특성
화학식 I의 화합물은 인슐린에 대한 선천적 저감수성 또는 유도된 저감수성(인슐린 내성)과 관련된 임상적 병태 및 관련된 대사 장애(대사 증후군이라고도 함)의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이러한 임상적 병태는 인슐린 내성과 함께 특징적으로 나타나는 전신 비만, 복부 비만, 동맥 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증, 제2형 당뇨병 및 이상지질혈증을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 아테롬 발생성 지단백질 프로필이라고도 하는 이상지질혈증은 비에스테르화 지방산의 소폭 증가, 초저밀도 지단백질(VLDL) 중성지방 풍부 입자의 증가, 고 ApoB 레벨, 낮은 apoAI 입자 레벨과 관련된 고밀도 지단백질(HDL) 레벨 저하 및 작고 조밀한 저밀도 지단백질(LDL) 입자, 표현형 B 존재 하의 높은 ApoB 레벨을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군의 다른 징후가 있거나 없는 복합형 또는 혼합형 고지질혈증 또는 다양한 정도의 고중성지방혈증 및 식후 이상지질혈증이 있는 환자를 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명 화합물을 사용한 치료는 항이상지질혈증 및 항염증성 특성에 기인한 아테롬성 동맥경화증과 관련된 심혈관 유병률 및 사망률을 낮출 것으로 기대된다. 심혈관 질환 병태에는 심근경색을 유발하는 각종 내부 장기의 대혈관병증, 충혈성 심장마비, 뇌혈관 질환 및 족부의 말초 동맥 기능부전을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 그 인슐린 감작화 효과로 인하여 대사 증후군 및 임신 당뇨병으로부터 제2형 당뇨병의 발달을 예방 또는 지연시킬 것으로 기대된다. 따라서 당뇨병에서의 만성 고혈당증과 관련된 장기간 합병증, 예컨대 신장 질환을 유발하는 대혈관병증, 망막 손상 및 족부의 말초 혈관 질환의 발달이 지연될 것으로 기대된다. 또한 본 발명 화합물은 다낭성 난소 증후군, 비만, 암 및 염증성 질환의 상태(경증 인식 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성경화증과 같은 신경퇴행성 질환을 포함함)와 같이 인슐린 내성과 관련이 있거나 관련이 없는 심혈관계 외의 다양한 병태의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 글루코스 농도를 조절하는 데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애(상기한 바와 같음)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물을 의약으로서 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 양태에서, 인슐린 내성 및/또는 대사 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 고혈압, 고지질혈증, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 아테롬성 동맥경화증의 발달 및 진행과 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비를 감소시키는 다른 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 농도를 감소시키는 제제와 함께 병용될 수 있다. 또한, 본 발명은 당뇨병 환자에서 미소혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 치료제와 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군 또는 제2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 다른 치료제와 병용될 수 있으며, 그러한 치료제는 비구아나이드 약물, 예를 들어, 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구 항고혈당제(이는 식후 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 세분됨)를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제의 예로는 아카보스 또는 보글리보스 또는 미글리톨이 있다. 식후 글루코스 조절제의 예로는 레파글리나이드 또는 네이트글리나이드가 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 다른 PPAR 조절제와 함께 투여될 수 있다. PPAR 조절제로는 PPAP 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은당분야에 널리 공지되어 있다. 여기에는 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, 문헌 [J Med Chem, 1996,39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634(특히, 원출원의 634면에 기재된 화합물) 및 문헌 [J Med Chem, 2000,43, 527]에 개시된 화합물들이 포함되며, 상기한 공보 및 문헌은 모두 본원에서 참고로 인용한다. 특히, PPAP 알파 및/또는 감마 작용제는 BMS 298585, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질 및 시프로피브레이트; GW 9578, 피오글리타존, 로시글리타존, 리보글리타존, 발라글리타존, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, 1-796449, 1-165041 및 GW 2433을 의미한다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
그 밖에도 본 발명의 조합은 설포닐우레아, 예를 들어, 글라임피라이드, 글리벤클라마이드(글라이부라이드), 글리클라자이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 클로로프로파마이드, 톨부타마이드, 아세토헥사마이드, 글리코피라마이드, 카부타마이드. 글리보누라이드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사마이드, 글라이미딘, 글라이피나마이드, 펜부타마이드, 톨실라미드 및 톨라자마이드와 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는 설포닐우레아는 글라임피라이드 또는 글리벤클라마이드(글라이부라이드)를 포함한다. 보다 바람직하게는 설포닐우레아는 글라임피라이드이다. 따라서 본 발명은 본 발명 화합물을 이 단락에서 기재한 1, 2 또는 그 이상의 기존의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 제2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 그 밖의 종래의 치료제의 용량은 당분야에 공지된 용량 및 관리국, 예를 들어 FDA에 의해 사용이 승인된 용량이며, 이는 FDA에 의해 발간된 오렌지 북에 기재되어 있다. 대안으로, 병용으로부터 얻을 수 있는 이점으로 인하여 더 적은 용량을 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물을 콜레스테롤 강하제와 함께 사용하는 것을 포함한다. 본원에서 언급하는 콜레스테롤 강하제는 HMG-CoA 리덕타제(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제)의 억제제를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 적합하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 달바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 특히 나트륨 또는 칼슘 염, 또는 이들의 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 스타틴이다. 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이다. 더 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 그러나 특히 바람직한 스타틴은 화학명이 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N(메틸설포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산으로도 알려져 있음]인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이다. 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, 및 이의 칼슘 및 나트륨염은 유럽 특허 출원 공보 EP-A-0521471호 및 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry,(1997), 5(2), 437-444]에 개시되어 있다. 이러한 후자의 스타틴은 현재 일반명 로수바스타틴으로 알려져 있다.
본원에서 "콜레스테롤 강하제"란 용어는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 변형체, 예컨대 활성이든 불활성이든 간에 에스테르, 프로드럭 및 대사물질 역시 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물을 담즙산 봉쇄제, 예를 들어 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔과 함께 사용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물을 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제(IBAT 억제제)와 함께 사용하는 것을 포함한다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 적절한 화합물은 공지되어 있으며, 예를 들어 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, W098/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 869 121, EP 864 582 및 EP 1 070 703에 기재된 화합물들이 있고, 상기한 특허 출원의 내용, 특히 청구범위 제1항에 기재된 화합물 및 언급된예는 본원에서 참고로 인용한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 IBAT 억제제의 특정한 부류는 벤조티에핀이며, WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 청구범위, 특히 제1항에 기재된 화합물은 본원에서 참고로 인용한다. IBAT 억제제의 다른 적합한 부류는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. IBAT 억제제의 또다른 적합한 부류는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 한 가지 적합한 구체적 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시두론산(EP 864 582)이다. 다른 적합한 IBAT 억제제는 다음 중 하나를 포함한다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1, 5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1, 5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아제핀; 또는
이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
본 발명의 추가 양태에 의하면, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 하기 제제 중에서 선택되는 하나 이상의 제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로, 이러한 치료적 처치가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다:
CETP(콜레스테릴 에스테르 수송 단백질) 억제제, 예를 들어 본원에서 참고로 인용하는 WO 00/38725의 7면 22행∼10면 17행에 기재된 것들;
콜레스테롤 흡수 길항제, 예를 들어 아제티디논, 예컨대 SCH 58235 및 본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,767,115에 기재된 것들;
MTP(마이크로솜 수송 단백질) 억제제, 예를 들어 본원에서 참고로 인용하는 문헌 [Science, 282, 751-54, 1998]에 기재된 것들;
저속 방출 및 병용 생성물을 비롯한 니코틴산 유도체, 예를 들어 니코틴산(니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;
파이토스테롤 화합물, 예를 들어 스타놀;
프로부콜:
오메가-3 지방산, 예를 들어 Omacor(상표명);
항비만 화합물, 예를 들어 오를리스타트(EP 129,748) 및 시부트라민(GB2,184,122 및 US 4,929,629);
항고혈압 화합물, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안드레날린성 차단제, 알파 안드레날린성 차단제, 베타 안드레날린성 차단제, 예를 들어 메토프롤롤, 혼합 알파/베타 안드레날린성 차단제, 안드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 및 혈관확장제;
CB1 길항제 또는 역작용제, 예를 들어 WO 01/70700 및 EP 65635에 기재된 것들;
아스피린;
멜라닌 농축 호르몬(MCH) 길항제;
PDK 억제제; 또는
핵 수용체, 예를 들어 LXR, FXR, RXR 및 ROR알파의 조절제.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 구체적인 ACE 억제제 또는 활성 대사산물을 비롯하여 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 하기 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다: 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 염산염, 베나제프릴라트, 벤조일캡토프릴, 캡토프릴, 캡토프릴-시스테인, 캡토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캡토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이다라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로타이드, 트랜도라프릴, 트랜도라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트. 본 발명에 사용하기에 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트. 본 발명에 사용하기에 더 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위한 바람직한 안지오텐신 II 길항제, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 비제한적으로 칸데사탄, 칸데사탄 실렉세틸, 로사탄, 발사탄, 이베사탄, 타소사탄, 텔미사탄 및 에프로사탄을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 안지오텐신 II 길항제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 칸데사탄 및 칸데사탄 실렉세틸이다.
따라서 본 발명의 또다른 특징으로서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 상기 병용 섹션에 기재된 유효량의 기타 화합물 중 하나, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로, 제2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 특징으로서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 상기 병용 섹션에 기재된 유효량의 기타 화합물 중 하나, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로, 이상지질혈증 병태의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 병태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 의하면, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 상기 병용 섹션에 기재된 기타 화합물 중 하나, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 의하면, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 상기 병용 섹션에 기재된 기타 화합물 중 하나, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 의하면,
(a) 제1 단위 제형으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(b) 제2 단위 제형으로 상기 병용 섹션에 기재된 기타 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(c) 상기 제1 및 제2 제형을 포함하는 컨테이너 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 의하면,
(a) 제1 단위 제형으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체;
(b) 제2 단위 제형으로 상기 병용 섹션에 기재된 기타 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(c) 상기 제1 및 제2 제형을 포함하는 컨테이너 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈동물에서 대사 증후군 또는 제2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 상기 병용 섹션에 기재된 기타 화합물 중 하나, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈동물에서 고지질혈증병태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 상기 병용 섹션에 기재된 기타 화합물 중 하나, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 의하면, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 병용 섹션에 기재된 유효량의 기타 화합물 중 하나, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로, 상기한 치료적 처치가 필요한 인간을 비롯한 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다.
본 발명은 특정한 신규 벤조산 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법, 인슐린 내성과 관련된 임상적 병태를 치료하는 데 있어서 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
1H NMR 및13C NMR 측정은, 각각 300, 400, 500 및 600 MHz의1H 주파수 및 75, 100, 125 및 150 MHz의13C 주파수에서 작동하는 배리언 머큐리(Varian Mercury) 300 또는 배리언 유니티 플러스(Varian UNITY plus) 400, 500 또는 600 분광계에서 수행하였다. 측정은 델타 스케일(δ)에서 실시하였다.
다른 언급이 없다면, 화학적 이동은 용매를 내부 표준으로서 사용하여 ppm으로 제시된다.
약어
IRS 인슐린 내성 증후군
TLC 박막 크로마토그래피
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸-하이드레이트
DIBAH 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMSO 디메틸 설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
PEG 폴리에틸렌 글리콜
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
TFA 트리플루오로아세트산
Pd/C 탄소상 팔라듐
HATU 0-(7-아자벤조트리아졸릴-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트
DCM 디클로로메탄
TBTU 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트 라플루오로보레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
트리스아민 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
ISOLUTE(등록상표) FLASH Si는 크로마토그래피에 적합한 실리카 컬럼이다.
중합체 지지체 상의 보로하이드라이드는 알드리치에서 시판하는 앰버라이트 IRA-400 상의 보로하이드라이드이다.
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
NH4OAc 암모늄 아세테이트
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
m 다중선
br 넓은
bs 넓은 단일선
dm 다중선의 이중선
bt 넓은 삼중선
dd 이중선의 이중선
실시예 1
(a) N-벤질-N-헥실-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드
N-헥실벤질아민(0.6 g, 3.136 mmol) 및 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(0.52 g, 3.136 mmol)을 DMF(10 ml)에서 혼합하고, 이 혼합물을 냉각시켰다. HOBT(0.424 g, 3.136 mmol) 및 TBTU(1 g, 3.136 mmol) 시약을 첨가하고, 이어서 DIPEA(1.216 g, 9.409 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액(포화) 사이에서 분배하였다. 수성 부분은 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물은 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄(10:90 -> 25:75)을 용출제로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/25 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 760 mg을 얻었으며, 수율은 71%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.84(t, 3H), 1.16-1.27(m, 6H), 1.41-1.51(m, 2H), 2.55, 2.63(t, t, 2H), 2.88, 2.94(t, t, 2H), 3.09, 3.31(t, t, 2H), 4.40, 4.57(s, s, 2H), 6.69, 6.73(d, d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.05, 7.07(d, d, 2H), 7.14(d, 1H) 및 7.21-7.31(m, 5H)
(b) 메틸 2-[(4-{3-[벤질(헥실)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트
N-벤질-N-헥실-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(183 mg, 0.54 mmol), 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(136 mg, 0.59 mmol) 및 탄산칼륨(112 mg, 0.81 mmol)을 아세토니트릴에서 혼합하였다. 이 혼합물을 66℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 세척하고(물 x2, 염수 x1), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 예비 HPLC(용출제로서 CH3CN/10% CH3CN-0.1 M NH4OAc 함유 수상의 구배를 이용함)에 의해 추가 정제하여 목적 생성물 91 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 400 MHz, CDCl3): δ0.84-0.88(m, 3H), 1.19-1.29(m, 6H), 1.42-1.53(m, 2H), 2.57, 2.65(t, t, 2H), 2.92, 2.99(t, 2H), 3.10, 3.34(t, t, 2H), 3.89, 3.90(s, s, 3H), 4.42,4.60(s, s, 2H), 5.47, 5.48(s, s, 2H), 6.86-6.93(m, 2H), 7.07(t, 2H), 7.14-7.19(m, 2H), 7.21-7.38(m, 4H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.75(t, 1H), 8.00-8.03(m, 1H).
(c) 2-[(4-{3-[벤질(헥실)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산
메틸 2-[(4-{3-[벤질(헥실)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(61 mg, 0.13 mmol) 및 수산화리튬(7 mg, 0.29 mmol)을 마이크로파 바이알 내에서 THF와 물의 1:1 혼합물 3 ml 중에 용해시켰다. 생성된 반응 혼합물을 120℃ 마이크로파 오븐 내에서 40분간 조사하였다.
물을 첨가하고, 감압 하에 THF를 증발시켰다. 잔류물을 1 M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 세척하고(물, 염수), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 예비 HPLC(용출제로서 CH3CN/10% CH3CN-0.1 M NH4OAc 함유 수상의 구배를 이용함)에 의해 미정제 생성물을 추가 정제하였다. 동결 건조 후 순수한 생성물 38 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 400 MHz, CDCl3): δ0.86(t, 3H), 1.19-1.28(m, 6H), 1.43-1.55(m, 2H), 2.60, 2.69(t, t, 2H), 2.92, 2.99(t, t, 2H), 3.11, 3.36(t, t, 2H), 4.43, 4.61(s, s, 2H), 5.52, 5.53(s, s, 2H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.05-7.09(m, 2H), 7.14-7.33(m, 5H), 7.36-7.40(m, 1H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.77(t, 1H) 및 8.12-8.15(m, 1H).
13C NMR(회전이성체, 100 MHz, CDCl3): δ14.17, 14.23, 22.73, 22.79, 26.75, 26.88, 27.68, 27.72, 31.11, 31.26, 31.61, 31.82, 35.39, 35.68, 46.84, 47.48, 48.72, 51.35, 68.42, 115.16, 115.22, 126.39, 127.15, 127.42, 127.49, 127.72, 128.23, 128.70, 129.10, 129.72, 131.81, 133.45, 133.81, 133.84, 137.10, 137.82, 140.88, 157.33, 157.40, 171.20, 173.10, 173.39.
실시예 2
(a) N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민
헵틸아민(345.6 mg, 3 mmol)을 MeOH(3 ml) 및 트리메틸 오르토포르메이트(2 ml) 중의 2,4-디플루오로벤즈알데히드(440.5 mg, 3.1 mmol)에 첨가하고, 이어서 아세트산(0.05 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃ 마이크로파 오븐(스미스 신세사이저)에 10분간 두었다. 그 후 DCM(3 ml)을 첨가하고, 이어서 중합체 지지체 상의 보로하이드라이드(1.2 g, ∼3 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 진탕시키고, 추가분의 지지체 상의 보로하이드라이드(1.2 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주말동안 진탕시키고, 그 후 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 (ISOLUTE(등록상표) PRS, 1O g)에 붓고, MeCN, MeOH 및 MeOH(NH3포화)를 순차적으로 사용하여 용출시켰다. 오일 생성물 536 mg을 얻었으며, 수율은 72%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ0.87(t, 3H), 1.23-1.32(m, 8H), 1.45-1.52(m, 2H), 2.59(t, 2H), 3.78(s, 2H), 6.75-6.85(m, 2H) 및 7.27-7.33(m, 1H)
(b) (4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]티오}페닐)아세트산
THF(15 ml) 중의 4-메르캅토페닐아세트산(995 mg, 5.915 mmol)을 얼음욕에서 냉각시키고, 수소화나트륨(55∼65%, 520 mg, ∼13 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하고, 그 후 THF(5 ml) 중의 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.49 g, 6.507 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 물을 적가하고, 이 혼합물을 약 20분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1% 염산을 사용하여 pH 약 3으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(1:99)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLATE(등록상표) SI, 20 g/70 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 224 mg을 얻었으며, 수율은 65%였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ3.62(s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.52(s, 2H), 7.17(d, 2H), 7.23-7.40(m, 5H) 및 7.94(d, 1H)).
(c) 메틸 2-{[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조에이트
(4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]티오}페닐)아세트산(581 mg, 1.836 mmol) 및 N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민(465.3 mg, 1.968 mmol)을 DMF에서 혼합하고, 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. HOBT(260.6 mg, 1.928 mmol) 및 TBTU(619 mg, 1.928 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(747.7 mg 5.785mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액(포화) 사이에서 분배하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄(5:95 -> 10:90)을 용출제로서 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 20 g/70 ml) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 767 mg을 얻었으며, 수율은 77%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.88-0.93(m, 3H), 1.23-1.34(m, 8H), 1.48-1.57(m, 2H), 3.19-3.24, 3.30-3.37(m, m, 2H), 3.67-3.74(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.50, 4.63(s, s, 2H), 4.53(s, 2H), 6.78-6.89(m, 2H), 7.00-7.40(m, 8H) 및 7.95(d, 2H).
(d) 2-{[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산
메틸 2-{[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조에이트(31 mg, 0.057 mmol)를 THF(1 ml)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 물(1 ml) 중의 수산화리튬(2 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. LC-MS는 생성물이 거의 없는 것으로 나타났다. 추가분의 수산화리튬(3 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 6일간 더 교반하였으며, 그 후 HPLC는 약 30%의 생성물을 나타내었다. 추가분(3 mg)의 수산화리튬을 첨가하고, 이 혼합물을 13일간 더 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 약 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5)을 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 500 g/3 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 17 mg을 얻었으며, 수율은 56%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.89-0.93(m, 3H), 1.25-1.34(m, 8H), 1.52-1.60(m, 2H), 3.27, 3.37(t, t, 2H), 3.71, 3.76(s, s, 2H), 4.55, 4.65(s, s, 2H), 6.80-6.92(m, 2H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.28-7.37(m, 5H), 7.42-7.47(m, 1H) 및 7.95-7.98(m, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ14.01, 22.51, 26.78, 26.85, 27.28, 28.56, 28.85, 28.93, 31.65, 31.70, 38.22, 39.94, 40.25, 41.57, 41.60, 45.16, 46.48, 47.94, 103.53(t), 104.26(t), 111.50(br), 111.71(br), 119.65(d),120.37(d), 127.05, 128.95(br), 129.61, 129.68, 131.15, 131.66(d), 131.76(d), 132.41, 132.80, 132.88, 133.85, 134.03, 140.43, 160.58(dd), 160.91(dd), 162.21(dd), 162.53(dd), 170.46, 171.44 및 171.54.
실시예 3
(a) (4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산
4-히드록시페닐아세트산(760 mg, 4.995 mmol)을 에탄올(99.5%, 20 ml)에 용해시켰다. 수산화칼륨(560.5 mg, 9.99 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후 2-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(1144.2 mg, 4.995 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시킨 후 진공에서 증발 건조시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수상을 10% 염산을 사용하여 pH 약 5로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(1:99)을 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/6 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물(262 mg)을 얻었으며, 수율은 17.5%였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ3.61(s, 2H), 3.91(s, 3H), 5.50(s, 2H), 6.97(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.39(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.76(d, 1H) 및 8.04(d, 1H).
(b) 메틸 2-[(4-{2-벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
(4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산(50 mg, 0.166 mmol)을DCM(2 ml)에 용해시키고, N-헥실벤질아민(38.2 mg, 0.2 mmol)을 첨가한 후, EDC(38.3 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 그 후 DMAP(24.4 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1% HCl(1 ml) 및 물(1 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 두 상을 와트만 필터 튜브를 사용하여 분리하였다. 얻어진 유기 용액을 진공 하에 증발시켰으며, 오일 생성물(71 mg)이 남았다. 이것을 후속 단계에 바로 사용하였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.86-0.91(m, 3H), 1.22-1.32(m, 6H), 1.47-1.58(m, 2H), 3.21, 3.39(t, t, 2H), 3.65, 3.75(s, s, 2H), 3.93(s, 3H), 4.53, 4.64(s, s, 2H), 5.51, 5.52(s, s, 2H), 6.96, 6.99(d, d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.23-7.42(m, 6H), 7.59(t, 1H), 7.78(d, 1H) 및 8.06(d, 1H).
(c) 2-[(4-{2-{벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산
THF(2 ml) 중의 메틸 2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(70 mg, 0.148 mmol)를 빙욕에서 냉각시켰다. 물(1 ml) 중의 수산화리튬(7.08 mg, 0.296 mmol)을 적가하였다. 그 후 빙욕을 제거하고 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC 결과는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 추가분의 수산화리튬(0.2 M, 0.5 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4일간 더 교반하였다. 그 후 이 혼합물은 진공 하에 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1% 염산을 사용하여 pH 3∼4로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(1:99 -> 2:98)을 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 24 mg을 얻었으며, 수율은 35%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.86-0.90(m, 3H), 1.21-1.30(m, 6H), 1.46-1.58(m, 2H), 3.21, 3.39(t, t, 2H), 3.68, 3.77(s, s, 2H), 4.53, 4.65(s, s, 2H), 5.53, 5.54(s, s, 2H), 6.95, 6.98(d, d, 2H), 7.14-7.17(m, 2H), 7.22-7.33(m, 4H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.60(t, 1H), 7.80(d, 1H) 및 8.16(d, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ13.94, 13.97, 22.49, 22.53, 26.47, 26.57, 27.29, 28.36, 31.40, 31.50, 39.82, 40.12, 46.50, 47.43, 48.28, 51.31, 68.21, 115.15, 126.25, 126.85, 127.20, 127.24, 127.36, 127.48, 127.54, 127.97, 128.49, 128.87, 129.76, 129.89, 131.52, 133.18, 136.80, 137.57, 140.40, 157.59, 170.60, 171.76 및 172.03.
실시예 4
(a) 메틸 2-[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민(106 mg, 0.44 mmol)을 DCM(10 ml) 중의 (4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산(120 mg, 0.4 mmol)에 첨가하고, 이어서 EDC(84.3 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후 DMAP(54 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1% 염산, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 용출제로서 DCM 및 MeOH/DCM(0.5:99.5)을 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/15 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 155 mg을 얻었으며, 수율은 74%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.88-0.92(m, 3H), 1.23-1.33(m, 8H), 1.49-1.57(m, 2H), 3.24, 3.34(t, t, 2H), 3.66, 3.72(s, s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.53, 4.62(s, s, 2H), 5.50, 5.51(s, s, 2H), 6.77-6.89(m, 2H), 6.95, 6.98(d, d, 2H), 6.99-7.04, 7.29-7.33(m, m, 1H), 7.17, 7.20(d, d, 2H), 7.39(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.75-7.79(m, 1H) 및 8.05(d, 1H).
(b) 2-[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산
물(1.5 ml) 중의 수산화리튬(13.3 mg, 0.554 mmol)을 THF(3 ml)에 용해된 70335 메틸 2-[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(145 mg, 0.277 mmol)에 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 150℃ 마이크로파 오븐(스미스 신세사이저)에서 7분간 가열한 후, 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1% 염산을 사용하여 pH 약 4로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5 -> 1:99)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 94 mg을 얻었으며, 수율은 67%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.86-0.91(m, 3H), 1.22-1.32(m, 8H), 1.48-1.56(m, 2H), 3.23, 3.34(t, t, 2H), 3.68, 3.73(s, s, 2H), 4.52, 4.63(s, s, 2H), 5.53(s, br, 2H), 6.77-6.87(m, 2H), 6.93-6.97(m, 2H), 6.99-7.04, 7.27-7.33(m, m, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 7.41(t, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.78(d, 1H) 및 8.15(d, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ14.00, 22.51, 26.75, 26.84, 27.26, 28.54, 28.86, 28.94, 31.64, 31.70, 39.75, 40.08, 41.39, 45.05, 46.30, 47.98, 68.21, 103.67(t), 104.12(t), 111.52(d), 115.17, 119.80(d), 120.52(d), 126.97, 127.04, 127.21, 128.81(br), 129.78, 129.85, 131.52, 133.16, 140.33, 157.65, 160.48(dd), 160.85(dd), 162.13(dd), 162.46(dd), 171.01, 171.93 및 171.99.
실시예 5
(a) N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드
3-(4-히드록시페닐)프로피온산(108 mg, 0.650 mmol)을 DMF에 용해시켰다. N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민(164.7 mg, 0.682 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. TBTU(219 mg, 0.682 mmol)를 첨가하고, 그 후 DIPEA(0.238 ml, 1.365 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액(포화)을 첨가하고, 그 후 두 상을 분리하였다. 수상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(1:99)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/15 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 223 mg을 얻었으며, 수율은 88%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.86-0.90(m, 3H), 1.21-1.31(m, 8H), 1.47-1.53(m, 2H), 2.60, 2.67(t, t, 2H), 2.85-2.96(m, 2H), 3.15, 3.32(t, t, 2H), 4.41, 4.60(s, s, 2H), 6.75-6.85(m, 4H), 6.90-6.96, 7.12-7.18(m, m, 1H) 및 7.00, 7.04(d, d, 2H).
(b) 메틸 2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트
N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(195 mg, 0.501 mmol), 2-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(120.4 mg, 0.526 mmol) 및 무수 탄산칼륨(103 mg, 0.751 mmol)을 아세토니트릴(15 ml)에서 혼합하였다. 이 혼합물을 밤새 가열 환류시킨 후 증발 건조시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상은 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 용출제로서 헵탄/DCM(50:50), DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 187 mg을 얻었으며, 수율은 69.5%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.87-0.91(m, 3H), 1.21-1.31(m, 8H), 1.44-1.56(m, 2H), 2.56-2.69(m, 2H), 2.91-3.01(m, 2H), 3.14, 3.32(t, t, 2H), 3.92(s, 3H), 4.43, 4.59(s, s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.75-6.97(m, 4H), 7.08-7.28(m, 3H), 7.38(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.76(d, 1H) 및 8.04(d, 1H).
(c) 2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산
물(1 ml) 중의 수산화리튬(13.3 mg, 0.554 mmol)을 THF(2 ml)에 용해시킨 메틸 2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(149 mg, 0.277 mmol)에 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 150℃의 마이크로파 오븐(스미스 신세사이저)에 7분간 둔 후, 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1% 염산을 사용하여 pH 약 4로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(1:99)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 121 mg을 얻었으며, 수율은 83%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.89-0.93(m, 3H), 1.24-1.33(m, 8H), 1.49-1.58(m, 2H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.97-3.03(m, 2H), 3.17, 3.37(t, t, 2H), 4.46, 4.65(s, s, 2H), 5.58, 5.59(s, s, 2H), 6.78-6.87(m, 2H), 6.94-6.97(m, 2H), 6.99-7.04, 7.27-7.31(m, m, 1H), 7.14, 7.17(d, d, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.82-7.85(m, 1H) 및 8.19-8.22(d, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ13.96, 22.46, 22.49, 26.67, 26.85, 27.38, 28.57, 28.80, 28.94, 30.69, 30.84, 31.58, 31.67, 35.01, 35.26, 41.63, 44.76, 44.78, 46.43, 47.78, 68.15, 103.60(t), 104.07(t), 111.41(dd), 111.49(dd), 114.91, 119.74(d), 120.45(d), 126.86, 127.12, 128.53(br), 129.40, 131.49, 131.58, 133.15, 133.32, 140.54, 157.12, 160.33(dd), 160.81(dd), 162.07(dd), 162.33(dd), 171.07, 173.04 및 173.11.
실시예 6
(a) 3-(4-메르캅토페닐)프로피온산(2.0 g, 10.97 mmol)을 무수 THF(60 ml) 에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.64 g, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 무수 THF(10 ml)에 용해시킨 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(2.77 g, 12.07 mmol)를 적가하였다. 이 용액으로 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 물(10 ml)을 적가하여 남아있는 수소화나트륨을 불활성화시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 pH 3(HCl 1%)으로 산성화하였다. 수상을 EtOAc(3 x 10 ml)로 세척하였다. 유기상은 합하여, 건조시키고(MgS04), 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 증발에 의해 용매를 제거하여 3-(4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]티오}페닐)프로판산 2.26 g을 얻었다(수율 62.3%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ2.66(t, 2H), 2.92(t, 2H), 3.90(s, 3H), 4.51(s, 2H), 7.10(d, 2H), 7.19(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.29(t, 1H), 7.36(t, 1H) 및 7.94(d, 1H).
(b) 메틸 2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸}벤조에이트
N-(2,4-디플루오로벤질)-N-헵틸아민(0.64 g, 2.65 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 3-(4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]티오}페닐)프로판산(0.80 g, 2.41 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 트리플루오로보레이트(0.85 g, 2.65 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65 g, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. EtOAc(15 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 중탄산나트륨(수용액, 10 ml)으로 세척하였다. EtOAc를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 1.10 g의 메틸 2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸}벤조에이트를 얻었다(수율 82.2%).
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.89(t, 3H), 1.22-1.32(m, 8H), 1.47-1.55(m, 2H), 2.55, 2.66(t, t, 2H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.16, 3.33(t, t, 2H), 3.89, 3.90(s, s, 3H), 4.44, 4.60(s, s, 2H), 4.50, 4.51(s, s, 2H), 6.76-6.85(m, 2H), 6.92-6.96, 7.20-7.25(m, m, 4H), 7.07, 7.12(d, d, 2H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.32-7.34(m, 1H) 및 7.91-7.92(m, 1H).
(c) 2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸]벤조산
메틸 2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸}벤조에이트(1.05 g, 1.89 mmol)를 EtOH(95%, 5 ml)에 용해시켰다. 수산화 칼륨(0.21 g, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 반응은 1 노드 마이크로파 오븐(7분, 150℃)에서 수행하였다. 후처리는 EtOAc(5 ml)를 첨가하고, HC1(2 X 5 ml, 1 M)로 세척하여 수행하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 0.96 g의 2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필]페닐)티오]메틸}벤조산(수율 94.3%)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.88-0.92(m, 3H), 1.24-1.33(m, 8H), 1.50-1.57(m, 2H), 2.64, 2.69(t, t, 2H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.20, 3.34(t, t, 2H), 4.48, 4.62(s, s, 2H), 4.55, 4.56(s, s, 2H), 6.79-6.87(m, 2H), 6.98-7.03, 7.27-7.30(m, m, 2H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.22-7.24(m, 2H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.41-7.46(m, 1H) 및 8.03(d, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ14.01, 22.51, 22.54, 26.74, 26.90, 27.42, 28.63, 28.86, 28.98, 30.92, 31.18, 31.64, 31.72, 34.65, 38.23, 38.28, 41.58, 44.82, 46.44, 47.77, 103.46(t), 104.14(t), 111.52(dd), 111.58(dd), 119.74(dd), 120.51(dd), 127.09, 128.55, 128.63, 129.03, 131.16, 131.49, 131.55, 131.78(dd), 132.30, 132.50, 132.96, 140.04, 140.11, 140.59, 140.68, 160.47(dd), 160.88(dd), 162.16(dd), 162.44(dd), 170.88(br), 172.56 및 172.59.
실시예 7
(a) N-(2,3-디메톡시벤질)부탄-1-아민(0.59 g, 2.65 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 3-(4-히드록시페닐)프로판산(0.4 g, 2.41 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트(0.85 g, 2.65 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65 g, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고,밤새 교반하였다. EtOAc(15 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 탄산수소나트륨(수용액, 10 ml)으로 세척하였다. EtOAc를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 1.08 g의 N-부틸-N-(2,3-디메톡시벤질)-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(수율 82.3%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.85-0.89(m, 3H), 1.20-1.30(m, 2H), 1.44-1.53(m, 2H), 2.60, 2.65(t, t, 2H), 2.88, 2.94(t, t, 2H), 3.13, 3.33(t, t, 2H), 3.78, 3.80, 3.83, 3.85(s, s, s, s, 6H), 4.43, 4.68(s, s, 2H), 6.57, 6.67(d, d, 1H), 6.74-6.86(m, 3H) 및 6.95-7.05(m, 3H).
(b) N-부틸-N-(2,3-디메톡시벤질)-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(50 mg, 0.13 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(0.034 g, 0.15 mmol)를 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(37 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 중합체 지지된 트리스아민(0.3 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 중합체를 여과해 내고, 용매를 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 3 부분의 물로 세척하였다. 미정제 생성물을건조(MgS04)시킨 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 15 mg 의 메틸 2-[(4-{3-[부틸(2,3-디메톡시벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(21.4%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.89-0.95(m, 3H), 1.24-1.35(m, 2H), 1.48-1.57(m, 2H), 2.62, 2.69(t, t, 2H), 2.95, 3.01(t, t, 2H), 3.17, 3.36(t, t, 2H), 3.83, 3.86, 3.89, 3.90, 3.93, 3.94(s, s, s, s, s, s, 9H), 4.48, 4.71(s, s, 2H), 5.50, 5.52(s, s, 2H), 6.62, 6.75(d, d, 1H), 6.84-6.97(m, 3H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.11, 7.19(d, d, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.78(t, 1H) 및 8.04-8.07(m, 1H).
(c) 메틸 2-[(4-{3-[부틸(2,3-디메톡시벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(15 mg, 0.029 mmol)를 THF/물(2/1, 2 ml)에 용해시키고, LiOH(1.4 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 반응은 1 노드 마이크로파 오븐(150℃, 7분)에서 수행하였다. 후처리는 EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 HCl(2 X 5ml, 1 M)로 세척하여 수행하였다. 유기상을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 13 mg의 2-[(4-{3-[부틸(2,3-디메톡시벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.89-0.95(m, 3H), 1.24-1.35(m, 2H), 1.48-1.57(m, 2H), 2.62, 2.69(t, t, 2H), 2.95, 3.01(t, t, 2H), 3.17, 3.36(t, t, 2H), 3.83, 3.85, 3.88, 3.89(s, s, s, s, 6H), 4.48, 4.71(s, s, 2H), 5.50, 5.52(s, s, 2H), 6.62, 6.75(d, d, 1H), 6.84-6.97(m, 3H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.11, 7.19(d, d, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.78(t, 1H) 및 8.04-8.07(m, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ13.76, 13.85, 20.02, 20.21, 29.55, 30.30, 30.69, 30.84, 30.96, 35.13, 35.34, 42.60, 46.17, 46.37, 47.20, 55.69, 55.75, 60.35, 61.74, 68.20, 111.23, 111.79, 114.88, 114.96, 118.79, 120.88, 124.15, 124.21, 126.81, 127.18, 127.26, 129.46, 130.51, 131.25, 131.52, 133.23, 133.65, 140.59, 146.50, 147.17, 152.48, 152.61, 157.02, 157.10, 170.79, 172.93 및 173.25.
실시예 8
(a) N-(2,3-디메톡시벤질)-N-헵틸아민(0.70 g, 2.65 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 3-(4-히드록시페닐)프로판산(0.4 g, 2.41 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트(0.85 g, 2.65 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65 g, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. EtOAc(15 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 탄산수소나트륨(수용액, 10 ml)으로 세척하였다. EtOAc를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 0.98 g의 N-(2,3-디메톡시벤질)-N-헵틸-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(수율 70%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.85-0.89(m, 3H), 1.20-1.30(m, 8H), 1.47-1.56(m, 2H), 2.62, 2.67(t, t, 2H), 2.89, 2.95(t, t, 2H), 3.14, 3.33(t, t, 2H), 3.79, 3.80, 3.84, 3.85(s, s, s, s, 6H), 4.45, 4.69(s, s, 2H), 6.58, 6.68(d, d, 1H), 6.74-6.88(m, 3H) 및 6.96-7.05(m, 3H).
(b) N-(2,3-디메톡시벤질)-N-헵틸-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(0.196 g, 0.47 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(0.12 g, 0.52 mmol)를 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(131 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 중합체 지지된 트리스아민(0.3 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 중합체를 여과해 내고, 용매를 증발시켜 제거하고, EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 3 부분의 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 건조(MgS04)시킨 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 39 mg의 메틸 2-[(4-{3-[(2,3-디메톡시벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(수율 14.6%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.86-0.89(m, 3H), 1.19-1.30(m, 8H), 1.46-1.55(m, 2H), 2.60, 2.66(t, t, 2H), 2.93, 2.98(t, t, 2H), 3.14, 3.33(t, t, 2H), 3.80, 3.83, 3.86, 3.87, 3.90, 3.91(s, s, s, s, s, s, 9H), 4.45, 4.68(s, s, 2H), 5.48, 5.49(s, s, 2H), 6.59, 6.73(d, d, 1H), 6.81-7.01(m, 4H), 7.08, 7.16(d, d, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.76(t, 1H) 및 8.01-8.04(m, 1H).
(c) 메틸 2-[(4-{3-[(2,3-디메톡시벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]-벤조에이트(39 mg, 0.069 mmol)를 THF/물(2/1, 2 ml)에 용해시키고,LiOH(3.3 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응은 1 노드 마이크로파 오븐(150℃, 7분)에서 수행하였다. 후처리는 EtOAc(10 ml)를 첨가하고 유기상을 두 부분의 HCl(2 X 5 ml, 1 M)로 세척하여 수행하였다. 유기상을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 30 mg의 2-[(4-{3-[(2,3-디메톡시벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산(수율 78.9)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.84-0.87(m, 3H), 1.20-1.28(m, 8H), 1.45-1.55(m, 2H), 2.63, 2.69(t, t, 2H), 2.93, 2.99(t, t, 2H), 3.13, 3.33(t, t, 2H), 3.79, 3.81, 3.84, 3.85(s, s, s, s, 6H), 4.45, 4.69(s, s, 2H), 5.52, 5.53(s, s, 2H), 6.60, 6.72(d, d, 1H), 6.79-7.01(m, 4H), 7.08, 7.16(d, d, 2H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.55-7.60(m, 1H), 7.79(t, 1H) 및 8.13-8.16(m, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ14.04, 22.52, 22.56. 26.77, 26.96, 27.45, 28.60, 28.92, 29.03, 30.83, 30.97, 31.66, 31.75, 35.16, 35.36, 42.61, 46.42, 46.46, 47.45, 55.69, 55.75, 60.35, 60.73, 68.19, 111.26, 111.83, 114.88, 114.95, 118.84, 120.91, 124.14, 124.20, 126.85, 127.15. 127.22, 129.46, 130.52, 131.26, 131.51, 133.19, 133.66, 140.61, 146.59, 147.19, 152.48, 152.60, 157.02, 157.11, 170.77, 172.92 및 173.23.
실시예 9
(a) N-(3-에톡시프로필)-N-(4-이소프로필벤질)아민
p-이소-프로필벤즈알데히드(1.007 g, 6.798 mmol)를 메탄올(5 ml)에 용해시켰다. 트리메틸 오르토포르메이트(5 ml)를 첨가하였다. 그 후 3-에톡시프로필아민(681 mg, 6.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산(0.2 ml)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, DCM(5 ml)을 첨가하고, 이어서 중합체 지지체 상의 보로하이드라이드(5.28 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일간 진탕시킨 후, 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 이를 두 부분으로 나누어 두 개의 컬럼(ISOLUTE(등록상표) PRS, 10 g/70 ml, 아세토니트릴로 습윤화함) 상에 로딩하였다. 아세토니트릴, 메탄올 및 메탄올(NH3포화)로 순차적으로 용출시켰다. 생성물 분획을 합하여 증발시켰다. 오일 생성물 1.283 g을 얻었으며 수율은 83%였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ1.19(t, 3H), 1.25(d, 6H), 1.75-1.84(m, 2H), 2.73(t, 2H), 2.85-2.94(m, 1H), 3.43-3.52(m, 4H), 3.75(s, 2H), 7.18(d, 2H) 및 7.24(d, 2H).
(b) N-(3-에톡시프로필)-N-(4-이소프로필벤질)아민(0.62 g, 2.65 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 3-(4-히드록시페닐)프로판산(0.4 g, 2.41 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트(0.85 g, 2.65 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65 g, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. EtOAc(15 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 탄산수소나트륨(수용액, 10 ml)으로 세척하였다. EtOAc를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 1.0 g의 N-(3-에톡시프로필)-3-(4-히드록시페닐)-N-(4-이소프로필벤질)프로판아미드(수율 75.8%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.16-1.21(m, 3H), 1.26, 1.27(d, d, 6H), 1.75-1.80, 1.84-1.90(m, m, 2H), 2.64, 2.74(t, t, 2H), 2.86-3.00(m, 3H), 3.33, 3.37(t, t, 2H), 3.41-3.50(m, 4H), 4.43, 4.62(s, s, 2H), 6.80-6.84(m, 2H) 및 6.97-7.22(m, 6H).
(c) N-(3-에톡시프로필)-3-(4-히드록시페닐)-N-(4-이소프로필벤질)프로판아미드(0.18 g, 0.47 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(0.12 g, 0.52 mmol)를 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(131 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 중합체 지지된 트리스아민(0.3 당량)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 중합체를 여과해 내고, 용매를 증발시켜 제거하고, EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 3 부분의 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 건조(MgS04)시킨 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 예비 HPLC에 의해정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 0.16 g의 메틸 2-[(4-{3-[(3-에톡시프로필)(4-이소프로필벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(수율 63.5%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.17, 1.21(t, t, 3H), 1.27, 1.28(d, d, 6H), 1.75-1.80, 1.84-1.89(m, m, 2H), 2.63, 2.73(t, t, 2H), 2.89-3.04(m, 3H), 3.32, 3.37(t, t, 2H), 3.41-3.50(m, 4H), 3.93, 3.94(s, s, 3H), 4.46, 4.61(s, s, 2H), 5.51, 5.53(s, s, 2H), 6.92, 6.95(d, d, 2H), 7.04-7.22(m, 6H), 7.40(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.78-7.80(m, 1H) 및 8.05-8.07(m, 1H).
(d) 메틸 2-[(4-{3-[(3-에톡시프로필)(4-이소프로필벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(0.16 g, 0.30 mmol)를 THF/물(2/1, 2 ml)에 용해시키고, LiOH(14.4 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응은 1 노드 마이크로파 오븐(150℃, 7분)에서 수행하였다. 후처리는 EtAc(10 ml)를 첨가하고 유기상을 두 부분의 HCl(2 X 5 ml, 1 M)로 세척하여 수행하였다. 유기상을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 0.108 g의 2-[(4-{3-[(3-에톡시프로필)(4-이소프로필벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산(수율 69.3%)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.15, 1.19(t, t, 3H), 1.23-1.25(m, 6H), 1.74-1.79, 1.84-1.89(m, m, 2H), 2.66, 2.76(t, t, 2H), 2.86-3.03(m, 3H), 3.30, 3.36(t, t, 2H), 3.40-3.50(m, 4H), 4.44, 4.61(s, s, 2H), 5.55, 5.56(s, s, 2H), 6.90-6.94(m, 2H), 7.02-7.20(m, 6H), 7.40(t, 1H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.79-7.82(m, 1H) 및 8.15-8.18(m, 1H).
13C NMR(회전이성체, 125 MHz, CDCl3): δ15.15, 23.98, 27.78, 28.61, 30.93, 31.01, 33.73, 35.07, 35.38, 43.86, 44.13, 47.96, 51.26, 66.06, 66.22, 66.82, 67.98, 68.13, 114.77, 126.03, 126.38, 126.72, 126.97, 127.90, 129.31, 131.31, 132.88, 133.23, 133.39, 133.84, 134.56, 140.30, 140.38, 147.71, 148.05, 156.90, 170.48, 173.02 및 173.26.
실시예 10
(a) N-(2,4-디플루오로벤질)-N-프로필아민
2,4-디플루오르벤즈알데히드(1.003 g, 7.055 mmol)를 메탄올(5 ml)에 용해시켰다. 트리메틸 오르토포르메이트(5 ml)를 첨가하였다. 그 후 프로필아민(401 mg, 6.784 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산(0.2 ml)을 첨가하였다. 1 시간 후, DCM(5 ml)을 첨가하고, 이어서 중합체 지지된 보로하이드라이드(2.5 mmol/g, 5.42 g, 13.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일간 진탕시킨 후 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 두 부분으로 나누어두 개의 컬럼(ISOLUTE(등록상표) PRS, 1O g/70 ml, 아세토니트릴로 습윤화함)에 로딩하였다. 이것을 아세토니트릴, 메탄올 및 메탄올(NH3포화)로 순차적으로 용출시켰다. 생성물 분획을 합하여 증발시켰다. 오일 생성물(892 mg)을 얻었으며, 수율은 71%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ0.91(t, 3H), 1.47-1.56(m, 2H), 2.57(t, 2H), 3.79(s, 2H), 6.75-6.85(m, 2H) 및 7.27-7.33(m, 1H).
(b) N-(2,4-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시페닐)-N-프로필프로판아미드
DMF(5 ml) 중의 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(245 mg, 1.474 mmol)을 빙욕에서 냉각시켰다. N-(2,4-디플루오로벤질)-N-프로필아민(300.4 mg, 1.622 mmol)을 첨가하고, 그 후 TBTU(521 mg, 1.622 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(400 mg, 3.096 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액(포화)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 용출제로서 DCM/헵탄(50:50), DCM 및 MeOH/DCM(1:99 -> 2:98)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/25 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 336 mg을 얻었으며, 수율은 68%였다.
1H NMR(회전이성체, 300 MHz, CDCl3): δ0.82-0.88(m, 3H), 1.45-1.58(m, 2H), 2.59, 2.65(t, t, 2H), 2.88-2.98(m, 2H), 3.11, 3.27(t, t, 2H), 4.40,4.59(s, s, 2H), 6.71-7.03(m, 6H), 7.07-7.16(m, 1H) 및 7.79(s, br, 1H).
(c) 메틸 2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트
N-(2,4-디플루오로벤질)-3-(4-히드록시페닐)-N-프로필프로판아미드(290 mg, 0.87 mmol)를 아세토니트릴(10 ml)에 용해시켰다. 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(209 mg, 0.913 mmol)를 첨가하고, 이어서 무수 탄산칼륨(180 mg, 1.305 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류한 후 증발 건조시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상은 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 용출제로서 DCM 및 MeOH/DCM(1:99)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 20 g/70 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 184 mg을 얻었으며, 수율은 44%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ0.85-0.92(m, 3H), 1.52-1.60(m, 2H), 2.61, 2.68(t, t, 2H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.15, 3.32(t, t, 2H), 3.92, 3.93(s, s, 3H), 4.45, 4.62(s, s, 2H), 5.51, 5.52(s, s, 2H), 6.77-6.86(m, 2H), 6.92-6.99, 7.23-7.27(m, m, 3H), 7.12, 7.16(d, d, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.57(t, 1H), 7.78(d, 1H) 및 8.04-8.07(m, 1H).
(d) 2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산
THF(2 ml) 및 물(2 ml) 중의 메틸 2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)-메틸]벤조에이트(0.184 g, 0.382 mmol) 및 수산화리튬(0.018 g, 0.76 mmol)의 혼합물을 150℃에서 7분간 가열하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 염산으로 산성화하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ0.85(t, 3), 1.4-1.6(m, 2), 2.6-2.7(m, 2), 2.9-3.0(m, 2), 3.05-3.15 및 3.25-3.35(다중선, 회전이성체, 2), 4.4 및 4.6(단일선, 회전이성체, 2), 5.5(m, 2), 6.7-6.8(m, 2), 6.9-7.0(m, 2), 7.05-7.2(m, 2), 7.4(t, 1), 7.6(t, 1), 7.8(d, 1), 8.15(d, 1).
실시예 11
(a) 메틸 2-({[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)페닐]티오}메틸)벤조에이트
에틸 [4-(트리플루오로메틸)벤질]아민(284 mg, 1.40 mmol) 및 (4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]티오}페닐)아세트산(443 mg, 1.40 mmol, 실시예 2b 참조)을 DMF(15 ml)에 첨가하였다. TBTU(472 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 그 후 DIPEA(190 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc(20 ml)를 첨가하였다. 그 후 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액(포화), 1% HCl, 물(x2) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 표제 화합물(663 mg)이 남았으며, 수율은 94%였다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.08-1.15(m, 3H), 3.31, 3.45(q, q, 2H), 3.63, 3.76(s, s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.52-4.66(m, 4H), 7.09-7.40(m, 8H), 7.56, 7.62(d, d, 2H) 및 7.94(d, 2H).
(b) 2-({[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)페닐]티오}메틸)벤조산
메틸 2-({[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)페닐]티오}메틸)벤조에이트(640 mg, 1.276 mmol)를 THF(20 ml)에 용해시켰다. 물(10 ml) 중의 수산화리튬(61 mg, 2.552 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 LC-MS로 추적하였다. 24 시간 후, 추가분의 수산화리튬(30 mg) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 총 70 시간 후, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후, 10% HCl를 사용하여 pH 2로 산성화하고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 추출물을 합하여, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 용출제로서 DCM 및 MeOH/DCM(0.5:99.5 -> 1:99)을 순차적으로 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/25 ml) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(510 mg)을 얻었으며, 수율은 82%였다.
1H NMR(회전이성체, 300 MHz, CDCl3): δ1.07-1.15(m, 3H), 3.31, 3.45(q, q, 2H), 3.64, 3.77(s, s, 2H), 4.54(s, 2H), 4.55, 4.66(s, s, 2H), 7.05-7.40(m,8H), 7.55, 7.60(d, d, 2H) 및 7.97(d, 2H).
13C NMR(회전이성체, 75 MHz, CDCl3): δ12.60, 13.80, 38.17, 38.25, 40.00, 40.44, 41.63, 42.40, 47.94, 50.61, 118-134(복합 다중선), 140.32, 140.70, 141.50, 170.48 및 171.20.
실시예 12
2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산
(a) N-(2-플루오로벤질)에탄아민(0.554 g, 3.615 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시켰다. (4-히드록시페닐)아세트산(0.500 g, 3.286)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트(1.161 g, 3.615 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(0.892 g, 6.901 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(20 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 Na2C03(2 X 20 ml, 수용액)로 세척하였다. 유기층은 건조시키고(MgS04), 용매는 증발시켜 제거하였다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 증발에 의해 용매를 제거하여 0.69 g의 N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(수율 73.1%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.12(m, 3H), 3.35-3.5(m, 2H), 3.62-3.72(m, 2H), 4.57-4.78(m, 2H), 6.7(t, 2H), 6.98-7.38(m, 6H).
(b) N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(0.381 g, 1.327 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(0.334 g, 1.460 mmol)를 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.367 g, 2.654 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. N-에틸-N(2-플루오로벤질)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드가 소모되었을 때, PS-트리스아민(0.3 당량)을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 중합체를 여과해 내고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 0.545 g의 메틸 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(수율 94.3%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 300 MHz, CDCl3): δ1.12(m, 3H), 3.23-3.35(m, 2H), 3.6-3.75(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.45-4.70(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.84-7.35(m, 9H), 7.5(t, 1H), 7.72(d, 1H), 8.0(d, 1H).
(c) 메틸 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]-벤조에이트(0.545 g, 1.251 mmol)를 EtOH(5 ml)에 용해시키고, 수산화칼륨(0.105g, 1.877 mmol)을 첨가하였다. 반응은 1 노드 마이크로파 오븐(7분, 150℃)에서 수행하였다. 후처리는 용매를 증발시켜 제거하고, HCl(20 ml, 1 M)을 첨가하여 수행하였고, 수상은 두 부분의 EtOAc(20 ml)로 세척하였다. 유기상을 모아서, 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 증발에 의해 용매를 제거하여 0.124 g의 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산(23.5%)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.12(m, 3H), 3.25-3.5(m, 2H), 3.65-3.8(m, 2H), 4.5-4.75(m, 2H), 5.52(m, 2H), 6.84-7.45(m, 9H), 7.55(t, 1H), 7.78(d, 1H), 8.13(d, 1H).
실시예 13
2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산
(a) N-(2-플루오로벤질)에탄아민(0.554 g, 3.615 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시켰다. 3-(4-히드록시페닐)프로판산(0.546 g, 3.286 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트(1.161 g, 3.615 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(0.892 g, 6.901 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(20 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 Na2C03(2 X 20 ml, 수용액)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시킨 후 용매를 증발시켜 제거하여 0.803 g의 N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(수율 81.1%)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.1(m, 3H), 2.58-2.72(m, 2H), 2.83-3.0(m, 2H), 3.2-3.5(m, 2H), 4.45-4.7(m, 2H), 6.78(t, 2H), 6.95-7.35(m, 6H).
(b) N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(0.400 g, 1.327 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(0.334 g, 1.460 mmol)를 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.367 g, 2.654 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드가 소모되었을 때, PS-트리스아민(0.3 당량)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 중합체를 여과해 내고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 증발에 의해 용매를 제거하여 0.454 g의 메틸 2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]-벤조에이트(수율 76.1 %)를 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 400 MHz, CDCl3): δ1.08(m, 3H), 2.52-2.68(m, 2H), 2.9-3.03(m, 2H), 3.18-3.45(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.45-4.7(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.82-7.28(m, 8H), 7.36(t, 1H), 7.53(t, 1H), 7.73(d, 1H), 8.0(d, 1H).
(c) 메틸 2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(0.454 g, 1.001 mmol)를 EtOH(5 ml)에 용해시키고, 수산화칼륨(0.085 g, 1.514 mmol)을 첨가하였다. 반응은 1 노드 마이크로파 오븐(7 분, 150℃)에서 수행하였다. 후처리는 증발에 의해 용매를 제거하고, HCl(20 ml, 1 M)을첨가하여 수행하였고, 수상은 두 부분의 EtOAc(20 ml)로 세척하였다. 유기상은 모으고, 용매는 증발시켜 제거하였다. 미정제 생성물은 예비 HPLC로 정제하였다(아세토니트릴/완충액 60/40으로 시작한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰으며, 완충액은 아세토니트릴/물 10/90과 암모늄 아세테이트의 혼합물이었음 (0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기상을 두 부분의 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 증발에 의해 용매를 제거하여 0.079 g의 2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산(18.0%)을 얻었다.
1H NMR(회전이성체, 500 MHz, CDCl3): δ1.12(m, 3H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.03(m, 2H), 3.23-3.50(m, 2H), 4.45-4.73(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.88-7.35(m, 8H), 7.41(t, 1H), 7.60(t, 1H), 7.80(d, 1H), 8.18(d, 1H).
하기 실시예의 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 14
2-{[(3-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산
실시예 15
2-{[(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산
생물학적 활성
제형
화합물을 DMSO에 용해시켜 16 mM 원액을 제조하였다. 분석 전에 원액을 DMSO및 배양 배지에 추가 희석시켰다.
일반적인 화학물질 및 시약
루시퍼라제 분석 시약은 미국 패커드로부터 구입하였다. 제한 효소는 뵈링거로부터, 벤트 폴리머라제는 뉴잉글랜드 바이오랩스로부터 구입하였다.
세포주 및 세포 배양 조건
U2-OS(골육종, 인간)는 미국 ATCC로부터 구입하였다. 세포를 증폭시키고 6회 계대 배양한 배치로 재동결시켰다. 세포는 25 mM 글루코스, 2 mM 글루타민 또는 4 mM 1-알라닐-1-글루타민, 10% 태아 소 혈청이 보강된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 5% CO2에서 배양하였다. 칼슘 또는 마그네슘이 첨가되지 않은 인산염 완충 염수(PBS)를 사용하였다. 모든 세포 배양 시약은 깁코(미국)로부터 구입하였으며, 96웰 세포 평판은 왈락(Wallach)으로부터 구입하였다.
이종성 발현을 위한 플라스미드 작제
표준 재조합 DNA 기법은 Ausubel(7)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 루시퍼라제 리포터 벡터 pGL5UAS(클론은 5 카피의 GAL4 DNA 결합 서열, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3'로 이루어짐)를 pGL3-프로모터(프로메가)의 SacI/XhoI 부위로 클로닝하였다. UAS 부위를 보유하는 SacI/XhoI 단편은 어닐링된 중첩 올리고뉴클레오티드를 사용하여 작제하였다.
사용된 발현 벡터는 pSG5(스트라타진)에 기초한 것이었다. 모든 벡터는 GAL4(데이터베이스 등록 번호 P04386의 아미노산 위치 1-145를 코딩함)의 DNA 결합 도메인을 코딩하는 EcoRI/NheI 단편을 포함하고, 이에 이어서 폴리오마 바이러스의 T 항원으로부터 유래된 핵 위치화 서열을 코딩하는 단편에 프레임내 융합을 포함한다. 핵 위치화 서열은 어닐링된 중첩 올리고뉴클레오티드를 사용하여 작제하여 NheI/KpnI 부착성 말단(5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3')을 생성하였다. 인간 및 마우스 PPARα와 인간 및 마우스 PPARγ로부터 유래된 리간드 결합 도메인은 KpnI/BamHI 단편으로서 PCR 증폭하여 GAL4 DNA 결합 도메인 및 핵 위치화 서열에 프레임내 클로닝하였다. 사용된 모든 플라스미드 작제물의 서열은 서열분석에 의해 확인하였다.
하기 발현 벡터는 일시적 형질감염을 위해 사용되었다.
벡터 코딩된 PPAR 아형 서열 참조번호1
pSGGALhPPa 인간 PPARα S74349, nt 625-1530
pSGGALmPPa 마우스 PPARα X57638, nt 668-1573
pSGGALhPPg 인간 PPARγ U63415, nt 613-1518
pSGGALmPPg 마우스 PPARγ U09138, nt 652-1577
1은 리간드 결합 도메인을 발현시키는 데 사용된 데이터 베이스 엔트리의 뉴클레오티드 위치를 나타낸다.
일시적 형질감염
6회 계대 배양한 세포의 동결 저장물을 해동하여 증폭시켜 형질감염 전에 8회까지 계대 배양하였다. 융합성 세포를 트립신으로 처리하고, 세척하고, 270 x g에서 2분간 원심분리하여 펠릿화하였다. 세포 펠릿을 저온 PBS에 재현탁시켜서 세포 농도를 약 18 x 106세포/ml가 되도록 하였다. DNA를 첨가한 후 세포 현탁액을 얼음 속에서 약 5분간 항온처리하고, 그 후 바이오래드의 Gene PulserTM에서 230 V, 960 μF에서 0.5 ml 배치로 전기천공하였다. 발현 벡터 2.5 ㎍, 리포터 벡터 25 ㎍ 및 비특이적 DNA(pBluescript, 스트라타진) 22.5 ㎍을 포함하여 총 50 ㎍의 DNA를 0.5 ml 세포의 각 배치에 첨가하였다.
전기천공 후, 세포를 320,000 세포/ml 농도가 되도록 페놀 레드를 함유하지 않는 DMEM에 희석하고, 약 25,000 세포/웰을 96웰 평판에 접종하였다. 세포가 재생할 수 있도록, 접종된 평판을 37℃에서 3∼4 시간 동안 항온처리한 후, 테스트 화합물을 첨가하였다. PPARα에 대한 분석에서는, 태아 소 혈청(FCS)의 지방산 성분에 의한 바탕 활성화를 방지하기 위해 세포 배지에 수지-숯으로 정제된 FCS를 보충하였다. 수지-숯 정제된 FCS는 다음과 같이 제조하였다. 열 불활성화된 FCS 500 ml에 대해, 10 g의 숯과 25 g의 바이오-래드 분석 등급 음이온 교환 수지 200-400 메쉬를 첨가하고, 그 용액을 실온에서 자기 교반기 상에서 밤새 유지하였다. 익일에 FCS를 원심분리하고, 정제 절차를 4∼6 시간 동안 반복하였다. 2차 처리 후에 FCS를 원심분리하고, 필터로 멸균하여 숯 및 수지 찌꺼기를 제거하였다.
분석 절차
DMSO 중의 화합물 원액을 마스터 평판에서 적절한 농도 범위로 희석하였다. 마스터 평판으로부터의 화합물을 배양 배지에 희석하여 최종 용량에 대한 테스트 화합물 용액을 만들었다.
각 웰의 세포 배지의 양을 75 ㎕로 조정한 후, 테스트 화합물 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 일시 형질감염된 세포를 화합물에 약 24 시간 동안 노출시킨 후, 루시퍼라제 검출 분석을 수행하였다. 루시퍼라제 분석을 위해서는 각 웰에 100 ㎕의 분석 시약을 수작업으로 첨가하고, 평판을 약 20분 동안 정치시켜서 세포의 용해가 일어나도록 하였다. 용해 후 루시퍼라제 활성을 왈락으로부터 구입한 1420 멀티웰 카운터 Victor에서 측정하였다.
기준 화합물
인간 PPARγ와 마우스 PPARγ둘 다의 활성화에 대한 기준 물질로는 TZD 피오글리타존을 사용하였다. 인간 PPARα에 대한 기준 물질로는 5,8,11,14-아이코사테트라욘산(ETYA)을 사용하였다.
계산 및 분석
EC50값을 계산하기 위해, 농도 효과 곡선을 작성하였다. 사용된 값은 2회 또는 3회의 독립적인 측정의 평균(바탕값의 평균을 감한 값)으로부터 도출하였으며, 기준 화합물에 의해 얻어진 최대 활성화의 백분율로서 나타내었다. 값은 테스트 화합물 농도에 대하여 플로팅하였다. EC50값은 데이터 포인트 간의 직선 삽입 및 기준 화합물에 의해 얻어진 최대 활성화의 50%를 달성하는 데 요구되는 농도의 계산에 의해 추정하였다.
화학식 I의 화합물은 PPARα에 대한 EC50이 50 μmol/l 미만이었으며, 바람직한 화합물은 5 μmol/l 미만이었다. 예를 들어, 인간 PPAR 알파에 대한 실시예의일부 화합물의 EC50은 다음과 같다.
실시예 5 0.163 μmol/l;
실시예 10 0.168 μumol/l;
실시예 11 0.026 μmol/l; 및
실시예 15 0.027 μmol/l.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 프로드럭.
    화학식 I
    (상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고, R1은 할로; 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알콕시기이며, n이 2일 경우, 치환기 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R2는 산소가 임의로 개입된 C2-8알킬기이고;
    Y는 없거나 또는 메틸렌을 나타내며;
    X는 O 또는 S이다)
  2. 제1항에 있어서, X는 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 S인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 메틸렌인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 없는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이고, n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로, 메톡시 또는 이소프로필이고, n은 1 또는 2인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 O인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C5-7알킬기인 화합물.
  10. 2-[(4-{3-[벤질(헥실)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-{[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산;
    2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸}벤조산;
    2-[(4-{3-[부틸(2,3-디메톡시벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(2,3-디메톡시벤질)(헵틸)-아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(3-에톡시프로필)(4-이소프로필벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-({[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)페닐]티오}-메틸)벤조산;
    2-{[(3-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산;
    2-{[(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    2-[(4-{3-[벤질(헥실)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[부틸(2,3-디메톡시벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(2,3-디메톡시벤질)(헵틸)-아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(3-에톡시프로필)(4-이소프로필벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(프로필)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산;
    2-[(4-{3-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 중에서 선택되는 것인 화합물.
  12. 제3항에 있어서,
    2-{[(4-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산;
    2-{[(4-{3-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-3-옥소프로필}페닐)티오]메틸}벤조산;
    2-({[4-(2-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)페닐]티오}-메틸)벤조산;
    2-{[(3-{2-[(2,4-디플루오로벤질)(헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산;
    2-{[(4-{2-[(4-클로로벤질)(에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)티오]메틸}벤조산; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 중에서 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 내성을 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 인슐린 내성의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 용도.
  16. 하기 화학식 II의 화합물과 탈보호제를 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    (상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고, PG는 카르복실 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다)
  17. 제16항에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물.
  18. 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 고지질혈증, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비만의 발달 및 진행과 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 함께 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 병용 치료제.
KR10-2004-7020670A 2002-06-20 2003-06-17 인슐린 내성의 치료를 위한 오르토-치환 벤조산 유도체 KR20050014013A (ko)

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