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KR20010101274A - 싸이클린-의존성 키나제, 특히 ｃｄｋ2 의 저해제로서4-알케닐 (및 알키닐) 옥신돌 - Google Patents

싸이클린-의존성 키나제, 특히 ｃｄｋ2 의 저해제로서4-알케닐 (및 알키닐) 옥신돌 Download PDF

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KR20010101274A
KR20010101274A KR1020017007610A KR20017007610A KR20010101274A KR 20010101274 A KR20010101274 A KR 20010101274A KR 1020017007610 A KR1020017007610 A KR 1020017007610A KR 20017007610 A KR20017007610 A KR 20017007610A KR 20010101274 A KR20010101274 A KR 20010101274A
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methoxy
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KR1020017007610A
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코베트웬디리
더매타키스아포스톨로스
리우진-준
룩킨-춘
마하니파이지이
미슈케스티븐그레고리
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
Publication of KR20010101274A publication Critical patent/KR20010101274A/ko
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Abstract

싸이클린-의존성 키나제 (CDK), 특히 CDK 2 를 저해하고, 세포 증식 장애, 특히 유방 및 결장 종양의 치료 또는 제어에서 항-증식제로서 유용한, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 를 갖는 신규 4-알케닐 및 4-알키닐 옥신돌 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
[식 중, R1, R2, R3, a, b 및 X 는 본 명세서에 정의된 바와 같다].

Description

싸이클린-의존성 키나제, 특히 ＣＤＫ2 의 저해제로서 4-알케닐 (및 알키닐) 옥신돌 {4-ALKENYL (AND ALKYNYL) OXINDOLES AS INHIBITORS OF CYCLIN-DEPENDENT KINASES, IN PARTICULAR CDK2}
제어되지 않는 세포 증식은 암의 성질이다. 암성 종양 세포는 전형적으로 세포 분열 주기를 직접 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 일정 형태의 손상을 갖는다.
싸이클린-의존성 키나제 (CDK) 는 세포 주기 제어에 결정적인 효소이다. 예를 들면, 문헌 [Coleman 등, "Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinases,"Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol.32, 1997, pp.171-179] 을 참고할 수 있다. 이러한 효소는, G1기로부터 S 기 (활성적인 DNA 합성 주기) 까지의 진행, 또는 G2기로부터, 활성적인 유사분열 및 세포 분열이 발생하는 M 기까지의 진행과 같은 세포 주기의 상이한 기 간의 이동을 조절한다. 예를 들면, 이러한 주제의 논문 [Science, vol.274, 1996. 12. 6. 일자, pp 1643-1677] 을 참고할 수 있다.
CDK 는 촉매 CDK 서브유닛 및 조절 싸이클린 서브유닛으로 구성된다. 싸이클린 서브유닛은 CDK 활성의 주요 조절자이며, 각각의 CDK 가 싸이클린, 예를 들면, 싸이클린 A의 특이적인 서브세트와 상호작용한다 (CDK1, CDK2). 상이한 키나제/싸이클린 쌍이 세포 주기의 특이적 단계를 통한 진행을 조절한다. 예를 들면, 상기 Coleman 을 참고로 할 수 있다.
세포 주기 제어 시스템에서의 이상은 암성 세포의 제어되지 않은 성장에 포함되어 왔다. 예를 들면, 문헌 [Kamb, "Cell-Cycle Regulators and Cancer,"Trends in Genetics, vol. 11, 1995, pp. 136-140]; 및 상기 Coleman 을 참고로 할 수 있다. 덧붙여, CDK 또는 그들의 조절자를 코딩하는 유전자에서의 변화 또는 그 발현의 변화는 많은 종양에서 관찰되어 왔다. 예를 들면, 문헌 [Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle,"Exp. Opin. Invest. Drugs,Vol.7, pp.865-887 (1998)], 및 본 명세서에서 인용된 참고문헌을 참고할 수 있다. 그러므로, 항-증식 치료제로서 CDK 를 저해하는 화합물의 사용을 효과적으로 하는 광범위한 문헌이 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 5,621,082 Xiong 등; EP 0 666 270 A2; WO 97/16447; 및 상기 Coleman 에서 인용된 참고 문헌, 특히 참고 문헌 번호 10 을 참고로 할 수 있다. 그러므로, CDK 키나제 활성의 화학적 저해제를 동정하는 것이 바람직하다.
특히, 용이하게 합성될 수 있고, 하나 이상의 유형의 종양을 치료하기 위해, 하나 이상의 CDK 또는 CDK/싸이클린 복합체를 저해하는 데에 효과적인 작은 분자 화합물을 동정하는 것이 바람직하다.
티로신 키나제 저해를 통해 비정상적인 세포 증식을 조절하는 데에 유용하다고 주장되고 있는 인돌리논 (옥신돌로도 알려짐) 화합물이 WO 96/40116, WO98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964 (티로신 키나제 저해제), 및 WO 98/50356 (단백질 키나제 활성의 모듈레이터로서 2-인돌리논 유도체) 에 개시되어 있다. 옥신돌 유도체는 또한 다양한 다른 치료적 용도를 위해 기재되었다 [5,206,261 (뇌기능 개선); WO 92/07830 (펩티트 길항제); EP 580 502 A1 (산화방지제)].
용이하게 합성되고, 특히, CDK 의 조절을 통해, 하나 이상의 유형의 종양의 치료를 위한 작은 분자 화합물에 대한 계속적인 요구가 있다. 그러므로, 본 발명의 목적은 상기와 같은 화합물 및 상기와 같은 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 싸이클린-의존성 키나제 (CDK), 특히 CDK2 를 저해하는 신규 4-알케닐- 및 4-알키닐 옥신돌에 대한 것이다. 이러한 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 프로드럭은 세포 증식 장애, 특히 암의 치료 또는 제어에 유용한 항-증식제이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 특히, 고형 종양의 치료 또는 제어에서 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 이러한 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 유방암 및 결장암의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 항-증식제의 제조에 유용한 중간체에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는 4-알케닐- 및 4-알키닐옥신돌, 및 화학식 Ⅰ 화합물의 프로드럭 및 약제학적으로 활성이 있는 대사물질, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중,
R1은 수소, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 시클로알킬, 복소환, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7로 임의 치환된) 저급 알킬, (하나 이상의 -OR5,-NR6R7, 저급 알킬, 복소환, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7로 임의 치환된) 시클로알킬, (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7로 치환된) 복소환이고;
R2는 수소, -OR4, -COOR4, -CONR6R7, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -CN, -SO2R4, -SO2NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
R3는 수소, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 할로겐, -CN, -NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9으로 임의 치환된) 저급 알킬, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 시클로알킬, 또는 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 복소환이고;
R5는 수소, -COR8, -CONR8R9, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 -OR9, -NR9R1O, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R1O, 및 -COOR9로 치환된 저급 알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -S02R8, -SO2NR8R9, (하나 이상의 -OR5, NR8R9, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -CN, -NO2, -SO2R8, -SO2NR8R9로 임의 치환된) 저급 알킬 , (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9,-NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 시클로알킬, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 복소환, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 아릴, 또는 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환될 수 있는) 헤테로아릴 ; 또는
R6및 R7은 각각 독립적으로, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 시클로알킬, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8,-CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 복소환, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 아릴, 또는 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환될 수 있는) 헤테로아릴; 또는 이와는 달리, -NR6R7는 3 내지 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적인 이종 원자를 임의 포함하고, 하나 이상의 저급 알킬, -OR5, -COR8, -COOR8, CONR8R9, 및 -NR5R9로 임의 치환되며;
R8는 수소, (하나 이상의 시클로알킬, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -NR9R1O, 및 -N(COR9)R1O로 임의 치환된) 저급 알킬 , (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR1OR9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR1OR9로 임의 치환된) 아릴, (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR1OR9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR10R9로 임의 치환된) 헤테로아릴, (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR1OR9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR1OR9로 임의 치환된) 시클로알킬, 또는 (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR10R9, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR1OR9로 임의 치환된) 복소환이고;
R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X 는 =N-, =C(R5)-, 또는 =C(COOR8)- 이고; 그리고, a 는 임의 결합이다].
본 발명은 또한 하기 화합물에 대한 것이다:
[식 중, R2, R3및 X 는 상기 화학식 Ⅰ에 대해 제공된 것과 동일한 의미를 갖고,
b 는 (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 저급 알킬, 복소환, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환된) 시클로알킬이거나; 또는
b 는 (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환된) 복소환이다].
본 발명은 또한 약제학적 유효량의 하나 이상의 상기 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 인간 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물, 그의 염 및/또는 프로드럭을 투여하는 것에 의한, 고형 종양, 특히 유방 또는 결장 종양의 치료 방법에 대한 것이다.
본 명세서에서 사용되는, 하기 용어들은 하기 정의를 갖는다.
"아릴" 은 5 내지 10 개의 원자를 갖고, 1 또는 2 개의 고리로 구성되는 방향족기를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐 및 1- 또는 2-나프틸이 포함된다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 포함하는, 비방향족의, 일부 또는 전부 포화된 고리형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 은 유의적으로, 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 저해 및/또는 분화를 방지하는, 일정량의 하나 이상의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 대사물질을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴" 기는 5 내지 10 개의 원자를 갖고, 하나 또는 2 개의 고리를 가지며, 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 방향족 기를 의미한다. 헤테로 아릴기의 예로는 2-,3- 또는 4-피리딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴이 있다.
"이종 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자이다.
"복소환" 은 한 개 또는 두 개의 고리 및 하나 이상의 이종 원자를 포함하는, 테트라히드로퀴놀릴과 같은 3- 내지 10-원 비방향족의, 일부 또는 전부 포화된 탄화수소기를 의미한다.
"IC50" 은 측정된 특이 활성의 50 % 를 저해하는 데에 요구되는 특정 4-알케닐 또는 4-알키닐옥신돌의 농도를 의미한다. IC50은 특히 하기 실시예 130 에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
"저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의, 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 전형적인 저급 알킬기로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고, 적당한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다. 산부가염 샘플로서, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도되는 것들, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부 유도되는 것들이 포함된다. 염기부가산 샘플로서, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 예를 들면, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드로부터 유도되는 것들이 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 프로드럭 등과 같은 "약제학적으로허용가능한" 은 약리학적으로 허용가능하고, 특정 화합물이 투여되는 대상에 실제로 비독성인 것을 의미한다.
"약제학적으로 활성이 있는 대사물질" 은 약제학적으로 허용가능하고 유효한 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 대사 생성물을 의미한다.
"프로드럭" 은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드럭은 대상에 투여시 불활성이지만, 생체내에서 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 활성 화합물로 전환될 수 있다.
치환된 알킬에서와 같이 "치환된" 은 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 나타낸 바와 다른 경우, 각 치환 부위에서의 치환기는 구체화된 선택으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 구현예에서, R1은 -COR4, (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, NO2, 시클로알킬, 및 복소환으로 임의 치환된) 저급 알킬 , (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, -COR4, COOR4, -CONR6R7, -NO2, 저급 알킬, 복소환으로 임의 치환된) 시클로알킬, 또는 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, 저급 알킬, 및 시클로알킬로 임의 치환된) 복소환이다.
특히 바람직한 기 R1은 하나 이상의 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬-아미노, 페닐-저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르바모일옥시, 우레이도, 모르폴리닐, 피페리디닐, 히드록시피롤리디닐, 저급 알킬술포닐아미노, 및 저급 알킬-페닐술포닐아미노로 치환된 저급 알킬이다. 다른 특히 바람직한 기 R1은 히드록시시클로알킬, 히드록시-테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 히드록시피롤리디닐, 또는 히드록시피페리디닐이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R2은 수소, -OR4, -NO2, -NR6R7, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3는 수소, -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R4은 수소, 저급 알킬, 또는 -NR6R7, -OR5, -COOR8, -COR8및/또는 -CONR8R9로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R5은 수소, -COR8, -CONR8R9, 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -SO2R8, 저급 알킬, 또는 OR5및/또는 -NR8R9로 치환된 저급 알킬; 또는 이와는 달리, -NR6R7는 3 내지 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적인 이종 원자를 임의로 포함하고, 하나 이상의 -OR5및 -NR5R9로 구성되는 기로 임의 치환된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R8은 수소, 저급 알킬, 또는 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -NR9R1O, 및/또는 -N(COR9)R10로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, X 는 =CR5- 또는 =N- 이고, "a" 는 결합이다.
하기는 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 예이다:
(Z)-1,3-디히드로-4-(6-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (A),
(Z)-1,3-디히드로-4-(5-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (B),
(Z)-1,3-디히드로-4-(4-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (C),
rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (D),
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (L),
(Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로헥실)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (M),
rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (N),
rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3,5-디메틸-3-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (P),
rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (Q),
rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (R),
(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2-히드록시에톡시)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (S),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (U),
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (Y), 및
(Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (AA).
하기는 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 부가적인 예이다:
(Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 메틸 에스테르 (E),
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (F),
(Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 (G),
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 (H),
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 나트륨 염 (I),
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴아미드 (J),
(Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥신아미드 (K),
(Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오산 디메틸 에스테르 (V), 및
(Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오산 (W).
하기는 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 부가적인 예이다:
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (Z),
(Z)-5-아미노-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (BB),
(Z)-N-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-1H-인돌-5-일]-2-티오펜아세트아미드 (CC), 및
(Z)-N-[2,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-5-일]-4-피리딘카르복스아미드 (DD).
하기는 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 부가적인 예이다:
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (EE),
(Z)-5-[5-아미노-2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (FF),
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-인돌-4-일]-4-펜티온산 메틸 에스테르 (GG), 및
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 (HH).
하기는 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 부가적인 예이다:
(Z)-4-(3-아미노-1-프로피닐)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염 (II),
(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염 (JJ),
(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-페닐메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (KK),
(Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (LL),
(Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (MM), 및
(Z)-N-메틸카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (NN).
하기는 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 부가적인 예이다:
rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (00),
rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (PP),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 염 (QQ),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RR),
rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 염 (TT),
(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로피닐]-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UU),
(Z)-4-[3-아미노-3-메틸-1-부티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VV),
(Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1-H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (WW),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(4-모르폴리닐)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (XX),
(Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (YY),
(Z)-[3-[5-플루오로-2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일) 메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]우레아 (ZZ),
rac-(Z)-2-(아세틸아미노)-5-[5-플루오로-2,3,디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 에틸 에스테르 (AAA),
(Z)-4-[3-(N,N-디에틸아미노)-1-프로피닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (BBB),
(Z)-4-[3-아미노-3-에틸-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-
이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (CCC),
(Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (DDD),
N-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일-메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 (EEE), 및
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(1-피페리디닐)-1-프로피닐-2H-인돌-2-온 (FFF).
하기는 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 부가적인 예이다:
3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로페노산 메틸 에스테르 (GGG),
3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로페노산 메틸 에스테르 (HHH),
1,3-디히드로-4-(3-히드록시-프로페닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (III),
1,3-디히드로-4-(4-히드록시-부트-1-에닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (JJJ),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KKK),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (LLL),
rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (MMM),
rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNN),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (000),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (PPP),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (QQQ),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RRR),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSS),
(Z)-5-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (TTT),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(1-히드록시-시클로펜틸)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UUU),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VVV),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (WWW),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (XXX),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (YYY),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (ZZZ),
(Z)-1,3-디히드로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-니트로-2H-인돌-2-온 (AAAA),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (BBBB),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (CCCC),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (DDDD),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (EEEE),
(R)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFFF),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (GGGG),
(S)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (HHHH),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (IIII),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (JJJJ),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KKKK),
rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (LLLL),
rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (MMMM),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNNN),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (0000),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-피페리딘-4-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (PPPP),
(Z)-4-[(3R,4R)-3-아미노-4-히드록시-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (QQQQ),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4S)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RRRR),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[4-히드록시-3-메틸아미노-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSSS),
(Z)-4-[(3S,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (TTTT),
(Z)-4-[(3R,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UUUU),
rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (VVVV),
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-에틸아미노-1-프로피닐)-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (WWWW),
(S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (XXXX),
(S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (YYYY),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (ZZZZ),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-((2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (AAAAA),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(3-에틸아미노)-1-프로피닐]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (BBBBB),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-피페리딘-4-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (CCCCC),
(S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-메틸아미노-4-히드록시-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (DDDDD),
(Z)-5-[[4-(3-에틸아미노-프로프-1-이닐)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (EEEEE),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFFFF),
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (GGGGG),
(Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (HHHHH),
(Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-메탄술폰아미드 (IIIII),
(S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (JJJJJ),
(S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (KKKKK),
(Z)-1,3-디히드로-4-[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (LLLLL),
(R)-(Z)-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌)]-2H-인돌-2-온 (MMMMM),
(Z)-1,3-디히드로-4-[(3S,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNNNN),
rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (0000O),
rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (PPPPP),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (QQQQQ),
(R)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (RRRRR),
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3R,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (SSSSS), 및
(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3S,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (TTTTT).
상기 화학식으로 포함되고 본 명세서에서 개시된 화합물은 호변이성 또는 구조 이성질현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 호변성 또는 구조 이성질체 형태, 또는 상기 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 의도되고, 상기 기재된 화학식내에서 사용되는 호변성 또는 구조 이성질체 형태에 제한하려는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 적당한 합성 방법은 실시예에서 제공된다. 일반적으로, 이러한 화합물은 하기 합성 도식에 따라 제조될 수 있다:
일반 단계 1
일반 단계 2
일반 단계 3
일반 단계 4
일반 단계 4b
화합물 1, 2, 4, 5 및 6 은 시판되는 것들로부터 사용가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 합성된다.
조성물/제형
택일적인 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 상기 화합물의 프로드럭의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 상기는 또한 예를 들어 좌약 형태로 직장 투여되거나, 예를 들어 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 의 화합물, 상기 화합물의 프로드럭, 또는 그의 염을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합법, 캡슐화법, 용해법, 과립화법, 에멀션화법, 엔트래핑(entrapping)법, 당의정-제조법, 또는 동결건조법으로 제조할 수 있다. 상기 약제학적 제제는치료적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염은, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐용 담체로 사용될 수 있다. 연질 겔라틴 캡슐용으로 적절한 담체는 식물유, 왁스, 및 지방이다. 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 경질 겔라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적절한 담체는 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코스이다. 주사용으로 적절한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약용으로 적절한 담체는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 폴리올이다.
약제학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 다양하게 하는 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 상기는 또한 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 의 성분 이외에 부가적인 활성 성분을 포함하는, 치료적으로 가치있는 다른 물질을 함유할 수 있다.
복용량
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제형은 고형 종양, 예를 들면, 유방 및 결장 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방하거나, 경감하거나, 개선하거나, 또는 치료하는 대상의 생존을 연장시키는데 유효한 화합물량을 의미한다. 치료적 유효량은 당업계의 기술로 결정한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 복용량은 광범위한 제한내에서 다양할 수 있고, 각각의 특정 경우에 있어서 개별적인 요구조건에 따라 조정될 것이다. 상한이 표시된 경우에는 초과할 수도 있지만, 일반적으로, 체중이 약 70 Kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 적당하게는 1 일 용량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이다. 1 일 복용량은 단일 복용 또는 분할된 복용으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여로는 지속적으로 주입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 상기에 제공된 일반적인 도식과 같은 공지된 기술에 따라 합성할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형을 합성하는 바람직한 방법을 설명한다.
실시예 1: 일반 합성 단계 및 출발 물질
방법 A: 알데히드에의 그리그나드 첨가를 통한 1-알킬-2-프로핀-1-올의 제조
30 mL 의 건조 테트라히드로푸란 중의 적당한 알데히드 (4.0 mmol) 의 용액을, 아르곤 하에, 0 ℃ 까지 얼음조로 냉각하였다. 염화 에티닐마그네슘 (5 mmol, THF 중의 0.5 M 용액) 을 적가하고, 용액을 0 ℃ 또는 실온에서 1 내지 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화 암모늄 수용액 (15 mL) 을 첨가함으로써퀀치하고, 테트라히드로푸란을 진공하에 증발하였다. 잔류물을 그 다음 에틸 아세테이트 (3x30 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여, 목적하는 프로파르길 알콜을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 커플링 반응에 사용하였다.
방법 B : 알데히드에의 그리그나드 첨가를 통한 1-알킬-2-프로핀-1-올의 제조
건조 테트라히드로푸란 30 mL 중에 적당한 알데히드의 용액 (4.0 mmol) 을, 아르곤 하에, 0 ℃ 까지 얼음조로 냉각하였다. 염화 에티닐마그네슘 (10 mmol, THF 중의 0.5 M 용액) 을 적가하고, 용액을 0 ℃ 또는 실온에서 1 내지 3 시간 동안 적가하였다. 반응을 포화 염화 암모늄 수용액 (15 mL) 을 첨가함으로써 퀀치하고, 테트라히드로푸란을 진공하에 증발하였다. 잔류물을 그 다음 에틸 아세테이트 (3x30 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여, 목적하는 프로파르길 알콜을 수득하였고, 더 정제하지 않고 커플링 반응에 이를 사용하였다.
방법 C: 팔라듐(O)-매개 커플링을 통한 4-알키닐옥신돌의 제조
3 mL 의 디메틸포름아미드 및 3 mL 트리에틸아민 중의 적당한 4-요오도옥신돌 (4 mmol) 및 적당한 알킨 (4.4 mmol) 의 용액을 15 분간 용액을 통해 아르곤을 버블링함으로써 탈기하였다. 이때, 구리 (Ⅰ) 요오다이드 (16 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐 촉매 (0.04 mmol) 를 첨가하고, 반응을 아르곤 하에 6 내지 96 시간 동안 60 내지 90 ℃에서 가열하였다. 냉각 후, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 건조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 메쉬, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용) 또는 역상 HPLC (용매로서 아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 사용) 를 통해 정제하였다.
방법 D: 팔라듐(O)-매개 커플링을 통한 4-알키닐옥신돌의 제조
3 mL 디메틸포름아미드 및 3 mL 트리에틸아민 중의 적당한 4-브로모옥신돌 (4 mmol), 적당한 알킨 (4.4 mmol) 의 용액을 15 분간 용액을 통해 아르곤을 버블링함으로써 탈기하였다. 이때, 구리 (Ⅰ) 요오다이드 (16 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐 촉매 (0.04 mmol) 을 첨가하고, 반응을, 아르곤 하에, 6 내지 96 시간 동안 60 내지 90 ℃ 에서 가열하였다. 냉각 후, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 건조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 메쉬, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용) 또는 역상 HPLC (용매로서 아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 사용) 를 통해 정제하였다.
방법 E: 카르복실산으로부터의 메틸 에스테르의 제조
디에틸에테르 (30 mL) 중의 적당한 카르복실산 (15.3 mmol) 의 용액에 디아조메탄 (20 mmol, 에테르 중의 0.47 M) 의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 이때 수 방울의 아세트산을 첨가하였다. 용액을 포화 중탄산 나트륨 (3x25 mL) 으로 세척하고, 용매를 증발하여 목적하는 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
방법 F: 메틸 에스테르로부터의 카르복실산의 제조
적당한 메틸 에스테르 (0.14 mmol) 을 2 mL 의 테트라히드로푸란 및 2 mL 의 물의 혼합물중에 용해시켰다. 리튬 히드록시드 (2.8 mmol, 20 당량) 를 첨가하고, 반응을 실온에서 1 내지 24 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발하고, 10 mL 물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL) 로 추출한 후, 1N 염산으로 pH=2 까지 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4x20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염화 나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 생성물을 에탄올로 재결정화하였다.
방법 G: 카르복실산으로부터의 카르복스아미드의 제조
카르복실산 (5.1 mmol) 을 20 mL 의 건조 THF 중에 아르곤하에 용해시키고, 이 때 N-메틸모르폴린 (7.6 mmol, 0.84 mL) 을 첨가한 후, iso-부틸 클로로포르메이트 (7.6 mmol, 0.99 mL) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 암모니아 기체를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하거나, 또는 적당한 아민을 첨가하였다. 반응을 그 다음 실온에서 20 분 내지 24 시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 을 첨가함으로써 퀀치하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 수성층을 에틸아세테이트 (3x30 mL) 로 추출하여, 카르복시아미드를 백색 결정형 고체로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
방법 I: (Z)-1,3-디히드로-4-(4-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 및 (Z)-1,3-디히드로-4-(5-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조
N,N'-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 트리에틸아민 (10 mL) 중의 적당한 알키놀 (0.57 mmol) 의 용액에, 클로로트리메틸실란 (1.0 mmol) 을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 브로모옥신돌 (0.38 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분간 용액을 통해 아르곤을 버블링함으로써 탈기하였다. 구리 (I) 요오다이드 (0.038 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (0.019 mmol) 을 첨가하고, 반응을 70 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 염산 (1N, 5 mL) 을 첨가하고, 반응을 15 분간 교반하였다. 15 mL 의 물을 더 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 건조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 메쉬) 를 통해 정제하여, 황색 분말을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다.
방법 K: 트리메틸실릴 알킨의 알킨으로의 가수분해
EtOH (80 mL) 중의 적당한 트리메틸실릴 알킨 (4 mmol) 의 용액에, 필요하면 완전 용해될 때까지 THF 을 첨가하면서 EtOH (5 mL) 및 물 (15 mL) 중의 AgNO3(1.46 g, 8.59 mmol) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 중의 KCN (2.71 g, 41.6 mmol) 용액으로 처리하였다. 20 분간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, EtOAc (3X 100 mL) 로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축건조하여, 목적 생성물을 수득하였다.
방법 L:
10 % 물 함유 메탄올 중의 니트로 화합물의 용액에 Zn 가루 및 NH4Cl 을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 가열환류한 후, Celite를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 메쉬, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용) 또는 역상 HPLC (용매로서 아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 사용) 를 통해 정제하였다.
방법 M:
THF 중의 아미노 화합물 및 포화 수성 NaHCO3의 혼합물에 산 클로라이드의 THF 용액을 적가하였다. 혼합물을 1 내지 10 일 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 용액을 물로 세척한 후, 건조하였다 (MgSO4). 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 메쉬, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용) 또는 역상 HPLC (용매로서 아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 사용) 를 통해 정제하였다.
방법 N: 알데히드와의 커플링을 통한 3-아릴메틸렌-치환된 옥신돌의 제조
적당한 옥신돌 (1 mmol) 의 용액 또는 현탁액, 및 1 % 피페리딘 함유 2-프로판올 (2 mL) 중의 과량의 알데히드 (1 내지 2 mmol) 를 60 내지 90 ℃ 에서 1 내지 24 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화되거나, 또는 침전된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다.
방법 X: 알데히드의 알킨으로의 전환 방법
60 mL 의 THF 중의 칼륨 tert-부톡시드의 슬러리에 -78 ℃ 에서 아르곤 하에 디아조메틸-포스폰산-디에틸에스테르 또는 디아조메틸-포스폰산-디메틸에스테르를 첨가하였다. 알키닐화된 알데히드를 소량의 THF 중의 용액으로서 이 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 7 시간 동안 교반한 후, EtO2및 H2O 의 혼합물로 부었다. 수성층을 Et2O 로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 목적하는 알킨 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 후에 수득하였다. (Procedure of J.C.Gilbert 등, J. Org. Chem. 1979, 44, 4997-4998)
디아조메틸-포스폰산 디에틸 에스테르를 M.Regitz 등 (Liebigs Ann. Chem.1971, 748, 207-210) 의 공정에 따라 제조하였다.
디아조메틸-포스폰산 디메틸 에스테르를 S. Ohira 의 공정 (Syn. Comm. 1989, 19, 561) 에 따라 제조하였다.
방법 Y: N-Boc 알킨의 N-알킬화의 일반 공정
THF 또는 DMF 중의 N-Boc 알킨의 용액에 0 ℃ 내지 실온에서 NaH 를 첨가한 후, 2 내지 60 분 동안의 격렬한 교반 후 적당한 알킬 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 내지 밤새 교반한 후, 농축하였다. 이어서, CH2Cl2를 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 택일적으로, 반응 혼합물을 염화 암모늄 수용액으로 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 목적 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 후 단리하였다.
출발 물질:
출발 물질 1: (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
1% 피페리딘 함유 2-프로판올 (1 mL) 중의 4-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.47 mmol) (참고 Kosuge 등, Chem. Pharm. Bull. 33(4): 1414-1418 (1985)) 및 과량의 3-메톡시-2-피롤카르복시알데히드 (70.8 mg, 0.57 mmol) (참고 Bellamy 등, J. Chem. Research(S), 18-19 (1979) 및 Chem. Research (M) 0101-0116 (1979)) 의 혼합물을 85 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (1 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다 (수율 0.13 g, 83 %).
출발 물질 2: (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
1% 피페리딘 함유 2-프로판올 (10 mL) 중의 1,3-디히드로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.51 g, 197 mmol) (T.Fukuyama 등 (J.Am. Chem. Soc. 118: 7426-7427, 1996) 에 따라 제조), 및 과량의 3-메톡시-2-피롤카르복시알데히드 (0.30 g, 2.36mmol) (상기 F.Bellamy 등에 따라 제조)의 혼합물을 85 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다 (수율 0.46 g, 64 %).
출발 물질 3: (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
1 % 의 피페리딘 함유 2-프로판올 (10 mL) 중의 1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.48 g, 1.7 mmol) (참고 하기 실시예 2A), 및 과량의 4-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드 (0.40 g, 3.6 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다. 잔류물을 용매로서 트리플루오로아세트산-아세토니트릴-물을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 트리플루오로아세테이트 염으로서 생성물을 수득하였다 (수율 0.64 g, 100 %).
출발 물질 4 : (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온
1 % 의 피페리딘 함유 2-프로판올 (10 mL) 중의 1,3-디히드로-4-요오도-5-니트로-2H-인돌-2-온 (0.41 g, 1.35 mmol) (참고 하기 실시예 2B), 및 과량의 4-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드 (0.18 g, 1.62 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다. 잔류물을 용매로서 트리플루오로아세트산-아세토니트릴-물을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 트리플루오로아세테이트 염으로서 생성물을 수득하였다 (수율 0.31 g, 58 %).
출발 물질 5 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
1 % 의 피페리딘 함유 2-프로판올 (20 mL) 중의 1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (1.40 g, 5.05 mmol) (참고 하기 실시예 2A), 및 과량의 2-피롤카르복시알데히드 (0.60 g, 6.3 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 85 ℃ 에서 2.25 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (20 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다 (수율 1.50 g, 84 %).
출발 물질 6 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
1 % 의 피페리딘 함유 2-프로판올 (15 mL) 중의 1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.96 g, 3.47 mmol) (참고 하기 실시예 2A), 및 과량의 3-메톡시-2-피롤카르복시알데히드 (0.52 g, 4.16 mmol) (참고 Bellamy 등, J.Chem. Research (S), 18-19 (1979); J.Chem. Research (M), 0101-0116 (1979)) 의 혼합물을 85 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (15 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다 (수율 1.24 g, 93 %).
출발 물질 7 : (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온
1 % 의 피페리딘 함유 2-프로판올 (2 mL) 중의 4-브로모-1,3-디히드로-5-니트로-2H-인돌-2-온 (0.113 g, 0.44 mmol) (참고 하기 실시예 2C), 및 과량의 3-메톡시-2-피롤카르복시알데히드 (66.3 mg, 0.53 mmol) (참고 Bellamy 등, J.Chem. Research (S), 18-19 (1979); J.Chem. Research (M), 0101-0116 (1979)) 의 혼합물을 85 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 고온의 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 건조하였다 (수율 0.136 g, 85 %).
실시예 2:
A. 1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온
건조 디클로로메탄 (500 mL) 중의 1,3-디히드로-1-히드록시-4-요오도-2H-인돌-2-온 (2.43 g, 9 mmol) (하기 참고) 의 현탁액을 - 25 ℃ 까지 아르곤 대기 하에 자기 교반하에 냉각하였다. 건조 디클로로메탄 (40 mL) 중의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST, 1.35 mL) (Aldrich) 의 용액을, 반응 온도가 -25 ℃이상으로 오르지 않는 속도로 적가하였다 (약 15 분간). 30 분 동안 더 교반한 후, -25 ℃ 에서 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액 (180 mL) 의 첨가에 의해 퀀치하고, 실온까지 데웠다. 혼합물을 Celite(Fisher Scientific) 를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 X 300 mL). 디클로로메탄 층을 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL) 으로 세척하고, 조합하고, 건조하고 (마그네슘 술페이트), 농축하였다. 잔류물을 실리크 겔 상에서 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (1:7 부피비) 을 용매로서 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 1.08 g, 43 %).
1,3-디히드로-1-히드록시-4-요오도-2H-인돌-2-온을 A.S. Kende 등의 공정 ["1-히드록시옥신돌의 합성", Synth. Commun., 20(14): 2133-2138 (1990)] 에 따라 제조하였다.
B. 1,3-디히드로-4-요오도-5-니트로-2H-인돌-2-온의 합성
농축된 황산 (0.73 mL) 및 농축된 질산 (0.14 mL) 의 혼합물을, 농축된 황산 (6 mL) 중의 1,3-디히드로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.5 g, 1.93 mmol) (참고 상기 T. Fukuyama, 및 상기 Kende) 의 용액에 -5 ℃ 에서 교반하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 -5 ℃ 에서 더 교반한 후, 얼음에 부었다. 1 시간 동안 방치한후, 고체를 여과에 의해 수합하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 1,3-디히드로-4-요오도-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 0.46 g, 78 %).
C. 4-브로모-1,3-디히드로-5-니트로-2H-인돌-2-온의 합성
농축된 황산 (3.6 mL) 및 농축된 질산 (0.7 mL) 의 혼합물을, 농축된 황산 (20 mL) 중의 4-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2 g, 9.48 mmol) 의 용액에 -5 ℃ 에서 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 1 시간 동안 더 교반한 후, 얼음위에 부었다. 1 시간 동안 방치한 후, 형성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 4-브로모-1,3-디히드로-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 2.33 g, 96 %).
실시예 3
(Z)-1,3-디히드로-4-(6-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(A)
상기의 일반적인 방법을 사용하여, 5-헥신-1-올 (56 mg, 0.57 mmol)(Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(13 mg) (Aldrich) 및 CuI (7 mg) (Aldrich) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (110 mg, 0.38 mmol) (상기 출발물질 1) 과 70 ℃ 에서 14 시간 동안 커플링시켜, (Z)-1,3-디히드로-4-(6-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다.
1,3-디히드로-1-히드록시-4-요오도-2H-인돌-2-온을 A.S.Kende 등 ["1-히드록시인돌의 합성",Synth. Commun., 20(14):2133-2138 (1990)] 의 공정에 따라 제조하였다.
실시예 4
(Z)-1,3-디히드로-4-(5-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(B)
상기 방법 I 를 사용하여, 4-펜틴-1-올 (40 mg, 0.57 mmol) (Aldrich) 를 아르곤하에 3 ml DMF 및 2 ml 트리에틸아민 중에 용해시키고, 상기 용액에 클로로트리메틸실란 (0.13 ml, 1 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 이때, (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (110 mg, 0.38 mmol) (상기 출발물질 1) 를 첨가하고, 용액을 통해 아르곤을 버블링함으로써 15 분간 탈기하였다. (Ph3P)2PdCl2(15 mg) (Aldrich) 및 CuI (7 mg) (Aldrich) 를 첨가하고, 반응을 70 ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그 다음 25 ml 의 1 N HCl 속에 붓고, 황색 침전물을 여과제거하였다. 상기 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 분말로서 (Z)-1,3-디히드로-4-(5-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 55 mg, 45 %) 을 수득하였다.
실시예 5
(Z)-1,3-디히드로-4-(4-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(C)
상기 방법 I 을 사용하여, 3-부틴-1-올 (40 mg, 0.57 mmol) (Aldrich) 를 아르곤하에 3 ml DMF 및 2 ml 트리에틸아민 중에 용해시키고, 상기 용액에 클로로트리메틸실란 (0.13 ml, 1 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다.
반응을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 이때, (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (110 mg, 0.38 mmol) (상기 출발물질 1) 를 첨가하고, 용액을 통해 아르곤을 버블링함으로써 15 분간 탈기하였다. (Ph3P)2PdCl2(13 mg) (Aldrich) 및 CuI (7 mg) (Aldrich) 를 첨가하고, 반응을 70 ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그 다음 25 ml 의 1 N HCl 속에 붓고, 황색 침전물을 여과제거 하였다. 상기 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 분말로서 (Z)-1,3-디히드로-4-(4-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 35 mg, 30 %) 을 수득하였다.
실시예 6
rac -(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(D)
상기의 방법 D 를 사용하여, 3-메틸-1-펜틴-3-올 (75 mg, 0.75 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(25 mg) 및 CuI (12 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (200 mg, 0.63 mmol) (상기 출발물질 1) 과 70 ℃ 에서 17 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 66 mg, 31 %) 을 수득하였다.
실시예 7
(Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 메틸 에스테르 (E)
상기의 방법 D 를 사용하여, 메틸-5-헥시노에이트 (109 mg, 0.87 mmol) (하기 참조) 를, 용매로서 DMF (4 ml) 및 Et3N (4 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(30 mg) 및 CuI (15 mg) 를 사용하여, (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (179 mg, 0.62 mmol) (상기 출발물질 1) 과 70 ℃ 에서 15 시간 동안 커플링시켜 (Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 메틸 에스테르 (수율 78 mg, 35 %) 을 수득하였다.
출발 물질 메틸 5-헥시노에이트를 상기 방법 E 에 따라 5-헥시노산을 디아조메탄과 반응시켜 제조하였다.
실시예 8
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (F)
상기의 방법 D 를 사용하여, 메틸-4-펜티노에이트 (163 mg, 1.45 mmol) (하기 참조) 를, 용매로서 DMF (5 ml) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(30 mg) 및 CuI (15 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (300 mg, 1.03 mmol) (상기 출발물질 1) 과 70 ℃ 에서 14 시간 동안 커플링시켜 (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (수율 120 mg, 33%) 을 수득하였다.
출발 물질 메틸 4-펜티노에이트를 상기 방법 E 에 따라 4-펜티노산을 디아조메탄과 반응시켜 제조하였다.
실시예 9
(Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 (G)
상기의 방법 F 를 사용하여, (Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.11 mmol) (상기 실시예 7에서 수득) 를 THF (3 ml) 및 물 (3 ml) 중에서 LiOHㆍH2O (92 mg, 2.19 mmol) 로 22 시간 동안 가수 분해 하여 (Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H- 피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 (수율 31 mg, 81%) 을 수득하였다.
실시예 10
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 (H)
상기의 방법 F 를 사용하여, (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol) (상기 실시예 8 에서 수득) 를 THF (3 ml) 및 물 (3 ml) 중에서 LiOHㆍH2O (118 mg, 2.8 mmol) 로 22 시간 동안 가수 분해하였다. (수율 40 mg, 85 %).
실시예 11
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 나트륨 염(I)
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 (100 mg, 3 mmol) (상기 실시예 10 에서 수득) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 에 용해 시키고, 1 N 수산화 나트륨 (3 ml) 를 첨가하였다. 수득 생성물, (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 나트륨 염을 역상-HPLC (아세토니트릴-물, 15 분 이상) 으로 정제하였다.
실시예 12
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴아미드 (J)
상기의 방법 C 를 사용하여, 4-펜틴아미드 (49 mg, 0.5 mmol) (상기의 방법 G 에 따라 4-펜틴산에서 제조) 를, 용매로서 DMF (1 ml) 및 Et3N (1 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(12 mg) 및 CuI (6 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (120 mg, 0.32 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 22 시간 동안 커플링시켜 (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴아미드 (수율 45 mg, 42%) 을 수득하였다.
실시예 13
(Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥신아미드 (K)
상기의 방법 C 를 사용하여, 5-헥신아미드 (46 mg, 0.4 mmol) (상기의 방법 G 에 따라 4-헥신 산에서 제조) 를, 용매로서 DMF (1 ml) 및 Et3N (1 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(12 mg) 및 CuI (6 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (113 mg, 0.31 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 22 시간 동안 커플링시켜 (Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥신아미드 (수율 52 mg, 48 %) 을 수득하였다.
실시예 14
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(L)
상기의 방법 D 를 사용하여, 3-메틸-1-부틴-3-올 (150 mg, 1.78 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(30 mg) 및 CuI (16 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (101 mg, 0.32 mmol) (상기 출발물질 1) 과 70 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 43 mg, 38 %) 을 수득하였다.
실시예 15
(Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로헥실) 에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(M)
상기의 방법 C 를 사용하여, 1-에티닐-1-시클로헥사놀(60 mg, 0.48 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (146 mg, 0.4 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 15 시간 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로헥실) 에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 94 mg, 65 %) 을 수득하였다.
실시예 16
rac -(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(N)
상기의 방법 D 를 사용하여, 3-메틸-1-헥신-3-올 (98 mg, 0.87 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(46 mg) 및 CuI (22 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (127 mg, 0.4 mmol) (상기 출발물질 1) 과 70 ℃ 에서 22 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 92 mg, 66 %) 을 수득하였다.
실시예 17
rac -(Z)-1,3-디히드로-4-(3,5-디메틸-3-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(O)
상기의 방법 C 를 사용하여, 3,5-디메틸-1-헥신-3-올 (61 mg, 0.48 mmol)(Aldrich) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (146 mg, 0.4 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 15 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3,5-디메틸-3-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 87 mg, 60 %) 을 수득하였다.
실시예 18
(R)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(P)
상기의 방법 C 를 사용하여, (R)-(+)-1-옥틴-3-올 (61 mg, 0.48 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (146 mg, 0.4 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 15 시간 동안 커플링시켜 (R)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 91 mg, 62 %) 을 수득하였다.
실시예 19
rac -(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(Q)
상기의 방법 C 를 사용하여,rac-1-옥틴-3-올 (61 mg, 0.48 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (146 mg, 0.4 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 15 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 88 mg, 60 %) 을 수득하였다.
실시예 20
rac -(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(R)
상기의 방법 C 를 사용하여, 1-펜틴-3-올 (40 mg, 0.48 mmol) (Aldrich) 를,용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (146 mg, 0.4 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 15 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 78 mg, 60 %) 을 수득하였다.
실시예 21
3-(2-히드록시에톡시)-1-프로핀
나트륨 금속 (2.3 g, 0.1 mol) 을 4 시간 동안 60 ml 의 에틸렌 글리콜에 첨가하였다. 프로파길 브로마이드 (톨루엔 중 80 % 용액, 11.1 ml, 0.1 mol) (Aldrich) 을 그 다음 반응온도를 30 내지 40 ℃ 로 유지 하면서 2. 5 시간 동안 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 70 내지 80 ℃ 에서 1. 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각시키고, 50 ml 의 물 및 40 ml 의 디에틸 에테르에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 디에틸 에테르로 추출하였다(4 x 15 ml). 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3-(2-히드록시에톡시)-1-프로핀을 수득하였다.
실시예 22
(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2-히드록시에톡시)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(S)
상기의 방법 C 를 사용하여, 3-(2-히드록시에톡시)-1-프로핀(53 mg, 0.53 mmol) (상기 실시예 21 에서 수득) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2-히드록시에톡시)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 68 mg, 49 %) 을 수득하였다.
실시예 23
rac -3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일)메톡시]-1-프로핀
수소화 나트륨(1.32 g, 55 mmol) 을 THF (60 ml) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-메탄올 (Aldrich) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 90 분 동안 가열한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 (370 mg) 및 프로파길 브로마이드 (톨루엔 중 80 %, 6.22 ml, 50 mmol) (Aldrich) 를 연속적으로 첨가하였다. 150 분간 실온에서 교반한 후, 20 ml 의 물을 첨가하고 상기 THF 를 진공 증발시켰다. 수상 층은 그 다음 디에틸 에테르 (4 x 50 ml)로 추출하고, 조합된유기 층은 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜rac-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일)메톡시]-1-프로핀을 수득하였다.
실시예 24
rac -(Z)-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일)메톡시]-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(T)
상기의 방법 C 를 사용하여, 3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일)메톡시]-1-프로핀(90 mg, 0.53 mmol) (상기 실시예 23 에서 수득) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일)메톡시]-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 97 mg, 58 %) 을 수득하였다.
실시예 25
(S)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(U)
상기의 방법 C 를 사용하여, (S)-(-)-1-옥틴-3-올 (61 mg, 0.53 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (S)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 101 mg, 68 %) 을 수득하였다.
실시예 26
(Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오 산 디메틸 에스테르 (V)
상기의 방법 C 를 사용하여, 말론산 디메틸 프로파길(83 mg, 0.49 mmol)(Fluka) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디이오 산 디메틸 에스테르 (수율 82 mg, 49 %) 을 수득하였다.
실시예 27
(Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오 산 (W)
상기의 방법 F 를 사용하여, (Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오 산 디메틸 에스테르 (68 mg, 0.16 mmol) (상기 실시예 26 에서 수득) 를 THF (1 ml) 및 물 (1 ml) 중에 LiOHㆍH2O(140 mg, 3.32 mmol) 로 실온에서 20 시간 동안 가수 분해하여 (Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오 산 (수율 49 mg, 82 %) 을 수득하였다.
실시예 28
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-메톡시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(X)
상기의 방법 C 를 사용하여, 메틸 프로파길 에테르 (34 mg, 0.49 mmol) (Adrich) 를, 용매로서 DMF (2 ml) 및 Et3N (2 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(20 mg) 및 CuI (10 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (상기 출발물질 2) 과 70 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-4-(3-메톡시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 69 mg, 55 %) 을 수득하였다.
실시예 29
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(Y)
상기의 방법 D 를 사용하여, 프로파길 알콜(43.9 mg, 0.78 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 DPPFPdCl2 (12.8 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.31 mmol) (상기 출발물질 1) 과 85 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 42 mg, 46 %) 을 수득하였다.
실시예 30
(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(Z)
상기의 방법 C 를 사용하여, 프로파길 알콜(0.11 g, 1.95 mmol) (Adrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(27.4 mg) 및CuI (7.4 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.32 g, 0.78 mmol) (상기 출발물질 2) 과 85 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (수율 0.12 g, 46 %) 을 수득하였다.
실시예 31
(Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로펜틸) 에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(AA)
상기의 방법 D 를 사용하여, 1-에티닐-시클로펜타놀(86.3 mg, 0.78 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 DPPFPdCl2 (12.6 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.31 mmol) (상기 출발물질 1) 과 85 ℃ 에서 이틀 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로펜틸) 에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 43 mg, 40 %) 을 수득하였다.
실시예 32
(Z)-5-아미노-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(BB)
상기의 방법 L 을 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(63 mg, 0.19 mmol) (상기 실시예 30 에서 수득) 을 10 % 물 함유 메탄올 (10 ml) 중에 환류하에 2 시간 동안 가열하여 아연 (0.11 g, 1.67 mmol) 및 염화 암모늄 (22.4 mg, 0.42 mmol) 으로 환원반응시켜 (Z)-5-아미노-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 18 mg, 40 %) 을 수득하였다.
실시예 33
(Z)-N-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-1H-인돌-5-일]-2-티오페네아세트아미드 (CC)
상기의 방법 M 을 사용하여, (Z)-5-아미노-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(20 mg, 0.065 mmol) (상기 실시예 32 에서 수득) 을 RT 에서 THF (2 ml) 중에 2 시간 동안 2-티오페네아세틸 클로라이드 (21 mg, 0.13 mmol) (Aldrich)로 아실화하여 (Z)-N-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-1H-인돌-5-일]-2-티오페네아세트아미드 (수율 18.2 mg, 65 %) 를 수득하였다.
실시예 34
(Z)-N-[2,3-디히드로-4-[(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-5-일]-4-피리딘카르복스아미드 (DD)
상기의 방법 M 을 사용하여, (Z)-5-아미노-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(20 mg, 0.065 mmol) (상기 실시예 32 에서 수득) 을 실온에서 THF (2 ml) 중에 10 일 동안 이소니코티닐 클로라이드 (23 mg, 0.13 mmol) (Aldrich)로 아실화하여 (Z)-N-[2,3-디히드로-4-[(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-5-일]-4-피리딘카르복스아미드 (수율 10 mg, 37 %) 를 수득하였다.
실시예 35
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (EE)
상기의 방법 D 를 사용하여, 메틸 4-펜티노에이트(0.18 g, 1.65 mmol) 를, 용매로서 DMF (8 ml) 및 Et3N (8 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(28.8 mg) 및 CuI (7.8 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.3 g, 0.82 mmol) (상기 출발물질 1) 과 85 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜 (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (수율 0. 23 g, 72 %) 을 수득하였다.
실시예 36
(Z)-5-[5-아미노-2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (FF)
상기의 방법 L 을 사용하여, (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (0.22 g, 0.57 mmol) (상기 실시예 35 에서 수득) 을 10 % 물 함유 메탄올 (20 ml) 중에 환류하에 4 시간 동안 가열하여 아연 (0.33 g, 5.1 mmol) 및 염화 암모늄 (67.1 mg, 1.25 mmol) 으로 환원반응시켜 (Z)-5-[5-아미노-2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (수율 0.1 g, 48 %) 을 수득하였다.
실시예 37
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸아미노]-1-H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (GG)
상기의 방법 M 을 사용하여, (Z)-5-[5-아미노-2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (82.7 mg, 0.23 mmol) (상기 실시예 36 에서 수득) 을 실온에서 THF (8 ml) 중에 18 시간 동안 2-티오페네아세틸 클로라이드 (72.7 mg, 0.45 mmol) (Aldrich)로 아실화하여 (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸아미노]-1-H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸에스테르 (수율 90 mg, 65 %) 를 수득하였다.
실시예 38
(Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 (HH)
상기의 방법 F 를 사용하여, (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.14 mmol) (상기 실시예 37 에서 수득) 를 THF-물 혼합물 (5 ml, V/V 2:1) 에서 LiOHㆍH2O(21 mg, 0.50 mmol) 로 RT 에서 3 일 동안 가수 분해하여 (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 (수율 56 mg, 82 %) 을 수득하였다.
실시예 39
(Z)-4-(3-아미노-1-프로피닐)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염(II)
상기의 방법 D 를 사용하여, 프로파길 아민 (34.5 mg, 0.63 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (2 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(11 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.31 mmol) (상기 출발물질 1) 과 80 ℃ 에서 20 시간 동안 커플링시키고, 역상 크로마토그래피 정제후, (Z)-4-(3-아미노-1-프로피닐)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염(수율 14 mg, 15 %) 을 수득하였다.
실시예 40
(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염(JJ)
상기의 방법 D 를 사용하여, N-메틸 프로파길 아민 (43.5 mg, 0.63 mmol)(Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (18 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.31 mmol) (상기 출발물질 1) 과 80 ℃ 에서 3 일 동안 커플링시키고, 역상 크로마토그래피 정제 후, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염(수율 15 mg, 15 %) 을 수득하였다.
실시예 41
(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-페닐메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온(KK)
상기의 방법 C 를 사용하여, N-벤질-3-프로피닐아민 (45 mg, 0.3 mmol) (B.Henke 등의J. Org. Chem.57 : 7056- 7066 (1992) 에 의해 제조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(11 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.11 g, 0.3 mmol) (상기 출발물질 2) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-페닐메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (수율 78 mg, 68 %) 을 수득하였다.
실시예 42
(Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (LL)
상기의 방법 C 를 사용하여, 2-프로피닐 카르밤산 메틸 에스테르 (71.3 mg, 0.63 mmol) (하기 참조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(11 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (110 mg, 0.3 mmol) (상기 출발물질 2) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜 (Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (수율 25 mg, 23 %) 을 수득하였다.
2-프로피닐 카르밤산 메틸 에스테르를, 디클로로메탄 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 중에서, 프로파길 아민과 메틸 클로로프로메이트을 반응시켜 제조하였다.
실시예 43
(Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (MM)
상기의 방법 C 를 사용하여, 프로파길 카바메이트(62.4 mg, 0.63 mmol) (하기 참조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(11 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (110 mg, 0.3 mmol) (상기 출발물질 2) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜 (Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (수율 43 mg, 43 %) 을 수득하였다.
출발 물질 프로파길 카바메이트를, 트리플루오로 아세트산 및 디에틸 에테르 중에서 프로파길 알콜과 시안산 나트륨을 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다.
실시예 44
(Z)-N-메틸카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (NN)
상기의 방법 C 를 사용하여, N-메틸 프로파길 카바메이트(71.3 mg, 0.63 mmol) (하기 참조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(11 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (110 mg, 0.3 mmol) (상기 출발물질 2) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜 (Z)-N-메틸카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (수율 32 mg, 29 %) 을 수득하였다.
상기 N-메틸 프로파길 카바메이트를, 트리플루오로아세트산 및 디에틸 에테르 중에서, 프로파길 알콜과 이소시안산 메틸을 실온에서 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다.
실시예 45
rac -(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(OO)
상기의 방법 C 를 사용하여, 1-펜틴-3-올 (28.5 mg, 0.34 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(9.5 mg) 및 CuI (2.6 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 17 mg, 39 %) 을 수득하였다.
실시예 46
rac -(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(PP)
상기의 방법 C 를 사용하여, 1-펜틴-3-올 (52.6 mg, 0.63 mmol) (Aldrich)를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(17.5 mg) 및 CuI (4.8 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.25 mmol) (출발물질 4) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (수율 12 mg, 14 %) 을 수득하였다.
실시예 47
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 염(QQ)
상기의 방법 C 를 사용하여, 프로파길 알콜(38 mg, 0.68 mmol) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(19 mg) 및 CuI (5.2 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.27 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 1 일 동안 연결 반응 시킨후, 역상 크로마토그래피 정제 후, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염(수율 37 mg, 46 %) 을 수득하였다.
실시예 48
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-N-메틸아미노)-1-프로피닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(RR)
상기의 방법 C 를 사용하여, N-메틸 프로파길 아민 (23.3 mg, 0.34 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (15.6 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 8 시간 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-N-메틸아미노)-1-프로피닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 17 mg, 41 %) 을 수득하였다.
실시예 49
(Z)-1,3-디히드로-4-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(SS)
1 단계: (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(2-트리메틸실릴-에티닐)-2H-인돌-2-온
상기의 방법 D 를 사용하여, 트리메틸실릴 아세틸렌(0.94 g, 9.63 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (15 ml) 및 Et3N (15 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(0.23 g) 및 CuI (61 mg) 를 사용하여 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (2.05 g, 6.42 mmol) (상기 출발물질 1) 과 80 ℃ 에서 2 일 동안 커플링시켜 (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(2-트리메틸실릴-에티닐)-2H-인돌-2-온 (수율 1.3 g, 60 %) 을 수득하였다.
2 단계: (Z)-1,3-디히드로-4-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(SS)
상기의 방법 K 를 사용하여, 에탄올 (80 ml) 중 (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(2-트리메틸실릴-에티닐)-2H-인돌-2-온 (수율 1.3 g, 3.86 mmol) (상기 1 단계에서 수득)의 용액을 실온에서 에탄올 (5 ml) 중 AgNO3(1.46 g, 8.59 mmol) 및 물 (15 ml)로 1 시간 동안 처리하고, 이어서 물 (10 ml) 중 KCN (2.71 g, 41.6 mmol) 으로 처리하여, (Z)-1,3-디히드로-4-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 1.02 g, 100 %) 을 수득하였다.
실시예 50
rac -(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 염(TT)
상기의 방법 C 를 사용하여, 1-펜틴-4-올 (28.5 mg, 0.34 mmol) (Aldrich) 를 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(9.5 mg) 및 CuI (3 mg)와 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 8 시간 동안 커플링시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여,rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염(수율 26 mg, 59 %) 을 수득하였다.
실시예 51
(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로피닐]-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(UU)
상기의 방법 C 를 사용하여, N,N-디메틸 프로파길아민 (42.2 mg, 0.51 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.5 mg) 및 CuI (4 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (75 mg, 0.203 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜, (Z)-1,3-디히드로-4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로피닐]-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 40 mg, 61 %) 을 수득하였다.
실시예 52
(Z)-4-[3-아미노-3-메틸-1-부티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(VV)
상기의 방법 C 를 사용하여, 3-아미노-3-메틸-1-부틴 (42.2 mg, 0.51 mmol)(Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.5 mg) 및 CuI (4 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (75 mg, 0.203 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜, (Z)-4-[3-아미노-3-메틸-1-부티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 44 mg, 67 %) 을 수득하였다.
실시예 53
(Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (WW)
상기의 방법 C 를 사용하여, 프로파길 카바메이트(50.3 mg, 0.51 mmol) (상기 실시예 43 참고) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.5 mg) 및 CuI (4 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (75 mg, 0.203 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 1 일 동안 커플링시켜, (Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (수율 10 mg, 15 %) 을 수득하였다.
실시예 54
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(4-모르폴리닐)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온(XX)
상기의 방법 C 를 사용하여, 3-(4-모르폴리닐)-1-프로핀(63.6 mg, 0.51 mmol) (H. Kano 등의 J. Med. Chem. 10: 411-418(1967) 에 따라 제조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.5 mg) 및 CuI (4 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (75 mg, 0.203 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(4-모르폴리닐)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (수율 40 mg, 54 %) 을 수득하였다.
실시예 55
(Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (YY)
상기의 방법 C 를 사용하여, 2-프로피닐 카르밤산 메틸 에스테르 (57.5 mg, 0.51 mmol) (참고 실시예 42) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.5 mg) (Aldrich) 및 CuI (4 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (75 mg, 0.203 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜, (Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (수율 15 mg, 21 %) 을 수득하였다.
실시예 56
(Z)-[3-[5-플루오로-2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]우레아 (ZZ)
상기의 방법 C 를 사용하여, 2-프로피닐우레아 (50 mg, 0.51 mmol) (하기 참조) 를 DMF (3 ml) 에서 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.5 mg) (Aldrich) 및 CuI (4 mg)와 용매로서 Et3N (3 mL) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (75 mg, 0.203 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜, (Z)-[3-[5-플루오로-2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]우레아 (수율 11 mg, 16 %) 을 수득하였다.
상기 출발 물질 2-프로피닐우레아는 프로파길 아민 (Aldrich) 를 농축된 염산-물 혼합물 (3:2) 중 시안산 나트륨과 실온에서 30 분간 반응시켜 제조하였다.
실시예 57
rac -(Z)-2-(아세틸아미노)-5-[5-플루오로-2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 에틸 에스테르 (AAA)
상기의 방법 C 를 사용하여, 2-(아세틸아미노)-4-펜틴산 에틸 에스테르 (92.6 mg, 0.51 mmol) (Bachem) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.5 mg) 및 CuI (4 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (75 mg, 0.203mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 5 시간 동안 커플링시켜,rac-(Z)-2-(아세틸아미노)-5-[5-플루오로-2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 에틸 에스테르 (수율 70 mg, 81 %) 을 수득하였다.
실시예 58
(Z)-4-[3-(N,N-디에틸아미노)-1-프로피닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(BBB)
상기의 방법 C 를 사용하여, N,N-디에틸 프로파길아민 (38 mg, 0.34 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (16 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 18 시간 동안 커플링시켜, (Z)-4-[3-(N,N-디에틸아미노)-1-프로피닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 20 mg, 42 %) 을 수득하였다.
실시예 59
(Z)-4-[3-아미노-3-에틸-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(CCC)
상기의 방법 C 를 사용하여, 3-아미노-3-에틸-1-펜틴 (37.6 mg, 0.34 mmol) (Aldrich) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (16 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 6 시간 동안 커플링시켜, (Z)-4-[3-아미노-3-에틸-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (수율 45 mg, 95 %) 을 수득하였다.
실시예 60
(Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (DDD)
상기의 방법 C 를 사용하여, (1,1-디메틸-2-프로피닐) 카르밤산 메틸 에스테르 (47.7 mg, 0.34 mmol) (하기 참조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (16 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 5 시간 동안 커플링시켜, (Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (수율 40 mg, 77 %) 을 수득하였다.
상기 출발 (1,1-디메틸-2-프로피닐) 카르밤산 메틸 에스테르를 3-아미노-3-메틸-1-부틴 (Aldrich) 을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액 중에서 메틸 클로로포르메이트(Aldrich) 와 반응시켜 제조하였다.
실시예 61
N-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(5-메틸-3H-이미다졸-4-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-프라프(prop)-2-이닐]-아세트아미드 (EEE)
상기의 방법 C 를 사용하여, N-프로파길아세트아미드 (32.8 mg, 0.34 mmol) (프로파길 아민 (Adrich) 과 아세틸 클로라이드 및 디클로로메탄 중 트리에틸 아민을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 반응시켜 제조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (16 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 5 시간 동안 커플링시켜, N-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(5-메틸-3H-이미다졸-4-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-프라프-2-이닐]-아세트아미드 (수율 35 mg, 77 %) 을 수득하였다.
실시예 62
(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(1-피페리디닐)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온(FFF)
상기의 방법 C 를 사용하여, 1-(2-프로피닐)-피페리딘(41.3 mg, 0.34 mmol) (상기 Kano 등에 따라 제조) 를, 용매로서 DMF (3 ml) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (16 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.135 mmol) (상기 출발물질 3) 과 80 ℃ 에서 5 시간 동안 커플링시켜, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(1-피페리디닐)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (수율 15 mg, 31 %) 을 수득하였다.
실시예 63 : (Z)-4-요오드-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-인돌-2-온
2-프로판올 (6.2 mL) 중 1,3-디히드로-4-요오드-2H-인돌-2-온 (404.1 mg, 1.56 mmol) (상기 T.Fukuyama 등에 따라 제조) 및 피롤-2-카르복스알데히드 (163.2 mg, 1.72 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 2 방울의 피페리딘 (Aldrich) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열한 후, 23 ℃로 냉각했으며, 이 때 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 찬 증류수로 수회 세척한 후, 공기 건조하여, 황색 고체로서 순수한 (Z)-1,3-디히드로-4-요오드-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (수율 341.8 mg, 65 %) 을 수득했으며, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 64 : 3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 (GGG)
DMF (8 mL) 및 TEA (3 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오드-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (실시예 63으로부터) (500 mg, 1.49 mmol) 의 교반된 용액에 메틸아크릴레이트 (0.26 mL, 2.98 mmol) (Aldrich), 트리-o-톨릴포스핀 (361 mg, 1.19 mmol) (Aldrich) 및 Pd(OAc)2(67 mg, 0.30 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 튜브에서 밤새 85 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (Hex:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로펜산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 363 mg, 83 %).
실시예 65 : 3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 (HHH)
DMF (8 mL) 및 TEA (3 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (545 mg, 1.49 mmol) (상기 출발 물질 2) 의 교반된 용액에 메틸아크릴레이트 (0.26 mL, 2.98 mmol) (Aldrich), 트리-o-톨릴포스핀 (361 mg, 1.19 mmol) (Aldrich) 및 Pd(OAc)2(67 mg, 0.30 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 튜브에서 밤새 85 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (Hex:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로펜산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 371 mg, 77 %).
실시예 66 : 3-히드록시-1-프로페닐-붕산
THF (3 mL) 중 프로파르길 알콜 (0.584 mL, 10 mmol) (Aldrich) 의 교반된 용액에 카테콜보란 (20 mL, THF 중 1.0 M 용액, 20 mmol) (Aldrich) 을 실온에서 적가하였다. 기체 발생이 종료한 후, 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수성층을에테르 (3 ×15 mL) 로 세척하였다. 물을 냉동건조시키고, 생성된 3-히드록시-1-프로페닐-붕산을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 67 : 1,3-디히드로-4-(3-히드록시-프로페닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (III)
디메톡시에탄 (5 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.14 mmol) (상기 출발 물질 2) 의 교반된 용액에 3-히드록시-1-프로페닐-붕산 (상기 실시예 66으로부터) (42 mg, 0.418 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (39 mg, 0.034 mmol) (Aldrich) 및 H2O 중 Na2CO32M 용액 (0.34 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 튜브에서 밤새 85 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (Hex:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 1,3-디히드로-4-(3-히드록시-프로페닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (수율 22 mg, 53 %) 을 수득하였다.
실시예 68 : 4-히드록시-1-부테닐-붕산
THF (3 mL) 중 3-부틴-1-올 (0.748 mL, 10 mmol) (Aldrich) 의 교반된 용액에 카테콜보란 (20 mL, THF 중 1.0 M 용액, 20 mmol) (Aldrich) 을 실온에서 적가하였다. 기체 발생이 종료한 후, 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수성층을 에테르 (3 ×15 mL) 로 세척하였다. 물을 냉동건조시키고, 생성된 4-히드록시-1-부테닐-붕산을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 69 : 1,3-디히드로-4-(4-히드록시-부트-1-에닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (JJJ)
디메톡시에탄 (5 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.14 mmol) (출발 물질 2) 의 교반된 용액에 4-히드록시-1-부테닐-붕산 (48 mg, 0.418 mmol) (상기 실시예 68로부터), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (39 mg, 0.034 mmol) (Aldrich) 및 H2O 중 Na2CO32M 용액 (0.34 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 튜브에서 밤새 85 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (Hex:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 1,3-디히드로-4-(4-히드록시-부트-1-에닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (수율 21 mg, 50 %) 을 수득하였다.
실시예 70 : (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KKK)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-펜트-4-인-2-올 (68 mg, 0.82 mmol) (하기 실시예 78 참조) 을 80 ℃에서 4 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (31 mg, 0.03 mmol) 및 CuI (6 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.27 mmol) (상기 출발 물질 3) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제 CH3CN, 이어서 THF, 마지막으로 MeOH를 용출 용매로서 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 생성된 (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 Et2O로 분쇄한 후, 과열 EtOH로부터 재결정화시켰다. (수율 18 mg, 20 %).
실시예 71 : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (LLL)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-펜트-4-인-2-올 (68 mg, 0.82 mmol) (하기 실시예 81 참조) 를 80 ℃에서 4 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (31 mg, 0.03 mmol) 및 CuI (6 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.27 mmol) (상기 출발 물질 3) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제 CH3CN, 이어서 THF, 마지막으로 MeOH를 용출 용매로서 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 생성된 (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 Et2O로 분쇄한 후, 과열 EtOH로부터 재결정화시켰다. (수율 57 mg, 65 %).
실시예 72 : rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (MMM)
상기 방법 C를 사용하여, 1-펜틴-3-올 (54.5 mg, 0.65 mmol) (Aldrich) 을 85 ℃에서 18 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (30 mg) 및 CuI (5 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.26 mmol) (상기 출발 물질 6) 과 커플링시켜서, rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 56 mg, 64 %).
실시예 73 : rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNN)
상기 방법 C를 사용하여, 1-펜틴-3-올 (58.9 mg, 0.7 mmol) (Aldrich) 을 85℃에서 10 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (32 mg) 및 CuI (5.3 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.28 mmol) (상기 출발 물질 5) 과 커플링시켜서, rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 64 mg, 70 %).
실시예 74 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (OOO)
상기 방법 C를 사용하여, N-메틸프로파르길 아민 (48.4 mg, 0.7 mmol) 을 85 ℃에서 18 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (32 mg) 및 CuI (5.3 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.28 mmol) (상기 출발 물질 5) 과 커플링시켜서, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 10 mg, 12 %).
실시예 75 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (PPP)
상기 방법 C를 사용하여, N-메틸프로파르길 아민 (44.9 mg, 0.65 mmol) 을 85 ℃에서 18 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (32 mg) 및 CuI (5.3 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.26 mmol) (상기 출발 물질 6) 과 커플링시켜서, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 10 mg, 12 %).
실시예 76 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 염산염 (QQQ)
상기 방법 C를 사용하여, N-메틸프로파르길 아민 (45 mg, 0.66 mmol) 을 80℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (30.1 mg) 및 CuI (6.0 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.26 mmol) (상기 출발 물질 6) 과 커플링시켜서, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 염산염을 수득하였다. (수율 30 mg, 32 %). 이 메탄올 (2 mL) 중 유리염기에 디옥산 (0.02 mL) 중 4N HCl (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 건조 시까지 증발시켜서, 염산염을 수득하였다.
실시예 77 : (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RRR)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-부트-3-인-2-올 (189 mg, 2.71 mmol) (Aldrich) 을 80 ℃에서 4 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (30 mg, 0.03 mmol) 및 CuI (2 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.27 mmol) (상기 출발 물질 3) 과 커플링시켰다. 종료시,반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2기울기 중 MeOH 0 내지 10 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 Et2O로 분쇄한 후, (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 40 mg, 47 %).
실시예 78 : (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSS)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-펜트-4-인-2-올 (44 mg, 0.52 mmol) (하기 참조) 을 80 ℃에서 7 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (15 mg, 0.01 mmol) 및 CuI (2 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. 헥산 기울기 중 EtOAc 0 내지 70 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 Et2O로 분쇄한 후, (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 20 mg, 45 %).
광학 활성을 가진 (R)-펜트-4-인-2-올을 C. Dimitriadis,Tetrahedron Asymmetry,1997,8, 2153 의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 79 : (Z)-5-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸 에스테르 (TTT)
상기 방법 C를 사용하여, 4-펜틴산 메틸 에스테르 (75.7 mg, 0.68 mmol) (상기 실시예 8 참조) 을 80 ℃에서 7 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (31.2 mg) 및 CuI (5.0 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.26 mmol) (상기 출발 물질 6) 과 커플링시켜서, (Z)-5-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴산 메틸 에스테르을 수득하였다. (수율 86 mg, 90 %).
실시예 80 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(1-히드록시-시클로펜틸)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UUU)
상기 방법 C를 사용하여, 1-에티닐-1-시클로펜타놀 (35.8 mg, 0.33 mmol) (Aldrich) 을 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (15 mg) 및 CuI (2.5 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켜서, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(1-히드록시-시클로펜틸)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 32 mg, 67 %).
실시예 81 : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VVV)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-펜트-4-인-2-올 (44 mg, 0.52 mmol) (하기 참조) 을 80 ℃에서 7 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (15 mg, 0.01 mmol) 및 CuI (2 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. 헥산 기울기 중 EtOAc 0 내지 70 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 Et2O로 분쇄한 후, (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 30 mg, 65 %).
광학 활성을 가진 (S)-펜트-4-인-2-올을 C. Dimitriadis,Tetrahedron Asymmetry,1997,8, 2153 의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 82 : (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (WWW)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-부트-3-인-2-올 (37 mg, 0.53 mmol) (Aldrich) 을 80 ℃에서 6 시간 동안, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 의 혼합물 중(Ph3P)4Pd (15 mg, 0.01 mmol) 및 CuI (2 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. 헥산 기울기 중 EtOAc 0 내지 70 %로 실리카겔 칼럼 및 석유 에테르로 분쇄한 후, (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 21 mg, 48 %).
실시예 83 : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (XXX)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-부트-3-인-2-올 (36 mg, 0.53 mmol) (Aldrich) 을 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (15 mg, 0.01 mmol) 및 CuI (2 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. 헥산 기울기 중EtOAc 0 내지 70 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 석유 에테르로 분쇄한 후, (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 32 mg, 75 %).
실시예 84 : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (YYY)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-부트-3-인-2-올 (38 mg, 0.54 mmol) (Aldrich) 을 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (16 mg, 0.01 mmol) 및 CuI (2 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.14 mmol) (상기 출발 물질 3) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2기울기 중 MeOH 0 내지 10 %로 실리카겔 칼럼 및 Et2O로 분쇄한 후, (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 21 mg, 50 %).
실시예 85A : 4-에티닐-테트라히드로-피란-4-올
THF (0.5 M, 120 mL, 60 mmol) 중 염화에티닐마그네슘 용액을, 얼음-물 중탕에서 냉각하면서 디에틸에테르 (300 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (4.96 g, 50 mmol) (Aldrich) 용액에 15 분간 적가하였다. 혼합물을 냉각하면서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 염화암모늄 수용액 (100 mL, 15 중량/부피%) 을 가하고, 혼합물을 에테르 (2 ×200 mL) 로 추출하였다. 에테르층을 염화나트륨 포화 수용액 (200 mL) 으로 세척한 후, 조합하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하여, 정치시 고화되는 무색 오일로서의 4-에티닐-테트라히드로-피란-4-올을 수득하였다. (수율 6.01 g, 96.2 %).
실시예 85B : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (ZZZ)
상기 방법 C를 사용하여, 4-에티닐-테트라히드로-피란-4-올 (41.1 mg, 0.33mmol) (실시예 85A) 을 85 ℃에서 7 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (15 mg) 및 CuI (2.5 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켜서, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 36 mg, 75 %).
실시예 86 : (Z)-1,3-디히드로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (AAAA)
상기 방법 C를 사용하여, 4-에티닐-테트라히드로-피란-4-올 (43.3 mg, 0.34 mmol) (실시예 85A) 을 85 ℃에서 18 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (16 mg) 및 CuI (3.0 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-4-브로모-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.14 mmol) (출발 물질 7) 과 커플링시켜서, (Z)-1,3-디히드로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 30 mg, 53 %).
실시예 87A : (S)-N-Boc-2-포르밀-피롤리딘
(S)-N-Boc-2-포르밀-피롤리딘을, CBZ-프롤리놀의 산화를 위해 M.G.B. Drew 등,J. Chem. Soc. Perkin 1,1998, 1627 에 의해 설명된 조건에 따라 (S)-N-Boc 프롤리놀 (Fluka) 의 스웨른(Swern) 산화에 의해 제조하였다.
실시예 87B : (S)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘
(S)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘을, 상기 방법 X에 따라 칼륨tert-부톡시드 (340 mg, 3.07 mmol) 및 디아조메틸포스폰산-디에틸에스테르 (550 mg, 3.07 mmol) (역시 방법 X에 따라 제조) 로 (S)-N-Boc-2-포르밀-피롤리딘 (470 mg, 2.36 mmol) (상기 실시예 87A) 을 처리하여 제조하였다. 헥산 중 10 % Et2O로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한 후 생성물을 수득하였다. (수율 200 mg, 43 %).
실시예 87C : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (BBBB)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘 (100 mg, 0.52 mmol) (실시예 87B) 을 80 ℃에서 4 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (15 mg, 0.01 mmol) 및 촉매적 양의 CuI 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 헥산 기울기 중 EtOAc 40 내지 70 %로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이 조작으로부터 수득한 중간물질을 0 ℃에서, 0.2 mL의 H2O를 함유한 CH2Cl2중 트리플루오로아세트산 50 % 용액 5 mL에 직접 용해시키고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수산화암모늄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서의 건조 및 농축시켰다. H2O 기울기 중 MeOH 0 내지 90 %로 역상칼럼 크로마토그래피, 정제 THF로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 과량의 헥산으로 THF를 침전 제거한 후, (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 8 mg, 18 %).
실시예 88 : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 염산염 (CCCC)
디옥산 (2 mL) 중 (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (20 mg, 0.06 mmol) (화합물 BBBB) 용액을 격렬한 교반 하에서 수성 HCl로 처리하였다. 염산염을 냉동건조에 의하여 수득하였다. (수율 20 mg, 86 %).
실시예 89A : (R)-N-Boc-2-포르밀-피롤리딘
(R)-N-Boc-2-포르밀-피롤리딘을, M.G.B. Drew 등상기에 의해 설명된 CBZ-프롤리놀의 산화를 위한 과정을 사용하여, (R)-N-Boc 프롤리놀 (Fluka) 의 스웨른(Swern) 산화에 의해 제조하였다.
실시예 89B : (R)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘
(R)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘을, 상기 방법 X에 따라 칼륨tert-부톡시드 (510 mg, 4.56 mmol) 및 디아조메틸포스폰산-디에틸에스테르 (820 mg, 4.56 mmol) (역시 방법 X에 따라 제조) 로 (R)-N-Boc-2-포르밀-피롤리딘 (700 mg, 3.51 mmol) (실시예 89A) 을 처리하여 제조하였다. 헥산 중 10 % Et2O로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한 후 (R)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘을 수득하였다. (수율 150 mg, 25 %).
실시예 89C : (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (DDDD)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘 (100 mg, 0.52 mmol) (실시예 89B) 을 80 ℃에서 6 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (15 mg, 0.01 mmol) 및 촉매적 양의 CuI (2 mg) 를 사용하여,(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 헥산 기울기 중 EtOAc 40 내지 70 %로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이 조작으로부터 수득한 중간물질을 0 ℃에서, 0.3 mL의 H2O를 함유한 CH2Cl2중 트리플루오로아세트산 50 % 용액 5 mL에 직접 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수산화암모늄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. H2O 기울기 중 MeOH 0 내지 90 %로 역상칼럼 크로마토그래피, 정제 THF로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 과량의 헥산으로 THF를 침전 제거한 후, (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 14 mg, 31 %).
실시예 90A : 4-아세틸-2-포르밀피롤
4-아세틸-2-포르밀피롤을 D. O. Cheng 등, 치환된 포르피린의 합성.Tetrhedron Letters,1977, 1469 - 1472의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 90B : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온
1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온 (0.77 g, 2.8 mmol) (상기 실시예 2A 참조) 및 4-아세틸-2-포르밀피롤 (0.42 g, 3.06 mmol) (상기 실시예 90A) 를 2-프로판올 (12 mL) 및 THF (5 mL) 중 1 % 피페리딘에 현탁시키고, 2 시간 동안 85 ℃로 가열시켰다. 황색 침전물이 형성되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 여과에 의해 모으고, 수성 2-프로판올로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 0.89g, 80.8%).
실시예 90C : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (EEEE)
상기 방법 C를 사용하여, 4-에티닐-테트라히드로-피란-4-올 (0.16 g, 1.26mmol) (실시예 85A) 을 85 ℃에서 18 시간 동안, 용매로서 DMF (15 mL) 및 Et3N (15 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (58.4 mg) 및 CuI (9.6 mg) 를 사용하여, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온 (0.2 g, 0.50 mmol) (상기 실시예 90B) 과 커플링시켰다. (수율 102 mg, 52 %).
실시예 91A : (R)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘
(R)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘을, 상기 방법 X에 따라,tert-부틸-(S)-4-포르밀-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘-카르복실레이트 (1.00 g, 4.36 mmol) (Aldrich) 를 칼륨tert-부톡시드 (730 mg, 6.54 mmol) 및 디아조메틸-포스폰산-디에틸에스테르 (1.20 g, 6.54 mmol) 로 처리하여 제조하였다 (상기 방법 X 참조). 반응은 실온까지 서서히 승온하며 진행시켰고, 총 12 시간 동안 교반하였다. 헥산 중 Et2O 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 한 후, 생성물을 수득하였다. (수율 600 mg, 61 %).
실시예 91B : (R)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFFF)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘 (141 mg, 0.62 mmol) (상기 실시예 91A) 을 80 ℃에서 8.5 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (24 mg, 0.02 mmol) 및 촉매적 양의 CuI를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 헥산 기울기 중 THF 0 내지 50 %로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이 조작으로부터 생성된 중간물질을 0 ℃에서, 0.6 mL의 H2O를 함유한 CH2Cl2중 트리플루오로아세트산 50 % 용액 6 mL에 직접 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 종료시, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수산화암모늄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서의 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2기울기 중 MeOH 0 내지 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 과량의 펜탄으로 THF를 침전 제거한 후, (R)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 10 mg, 14 %).
실시예 92A : (R)-3-히드록시-1-프로프-2-이닐-피롤리딘
0 ℃에서 CH2Cl245 mL 중 (R)-3-히드록시-피롤리딘 (2.00 g, 22.95 mmol) (Aldrich) 및 Et3N (9.00 g, 88.93 mmol) 용액에, 프로파르길 브로미드 (3.00 g, 25.21 mmol) 를 적가하였다. 적가의 종료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조 및 농축하였다. 크루거호르(Krugerhor) 증류 후 (R)-3-히드록시-1-프로프-2-이닐-피롤리딘을 수득하였다 (수율 700 mg, 24 %).
실시예 92B : (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (GGGG)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-3-히드록시-1-프로프-2-이닐-피롤리딘 (60 mg, 0.48 mmol) (실시예 92A) 을 80 ℃에서 6 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (18 mg, 0.02 mmol) 및 촉매적 양의 CuI를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (60 mg, 0.16 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서의 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2기울기 중 MeOH 0 내지 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 과량의 펜탄으로 THF를 침전 제거한 후, (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 45 mg, 76 %).
실시예 93A : (S)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘
(S)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘을, 상기 방법 X에 따라,tert-부틸-(R)-4-포르밀-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘-카르복실레이트 (1.00 g, 4.36 mmol) (Aldrich) 를 칼륨tert-부톡시드 (730 mg, 6.54 mmol) 및 디아조메틸-포스폰산-디에틸에스테르 (1.20 g, 6.54 mmol) 로 처리하여 제조하였다 (상기 방법 X). 반응은 실온까지 서서히 승온하며 진행시켰고, 총 12 시간 동안 교반하였다. 헥산 중 Et2O 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 한 후, (S)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘을 수득하였다. (수율 420 mg, 43 %).
실시예 93B : (S)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (HHHH)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘 (140 mg, 0.62 mmol) (상기 실시예 93A) 을 80 ℃에서 6 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (24 mg, 0.02 mmol) 및 촉매적 양의 CuI를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 헥산 기울기 중 THF 0 내지 50 %로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이 조작으로부터 수득한 중간물질을 0 ℃에서, 0.5 mL의 H2O를 함유한 CH2Cl2중 트리플루오로아세트산 50 % 용액 5 mL에 직접 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고,수산화암모늄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서의 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2기울기 중 MeOH 0 내지 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 과량의 펜탄으로 THF를 침전 제거한 후, (S)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 22 mg, 31 %).
실시예 94 : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (IIII)
상기 방법 C를 사용하여, N-메틸프로파르길 아민 (43.6 mg, 0.66 mmol) 을 89 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (6 mL) 및 Et3N (6 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (30.1 mg) 및 CuI (6.0 mg) 를 사용하여, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.25 mmol) (실시예 90B) 과 커플링시켜서, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 10 mg, 12 %).
실시예 95A : N-Boc-N-메틸프로파르길 아민
디클로로메탄 (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.27 g, 10.4 mmol) 를 실온에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 N-메틸프로파르길아민 (0.72 g, 10.4 mmol) 용액에 자석 교반하면서 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 1 N 염산 (30 mL) 및 나트륨 비카르보네이트 포화 수용액 (30 mL) 으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 조합하고, 건조, (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서 EtOAc - 헥산 부피/부피 1:9)에 의해 정제하여, N-Boc-N-메틸프로파르길 아민을 수득하였다. (수율 1.54 g, 87.4 %).
실시예 95B : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 염산염 (JJJJ)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-N-메틸프로파르길 아민 (0.12 g, 0.70 mmol) (상기 실시예 95A) 을 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (6 mL) 및 Et3N (6 mL)중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (40 mg) 및 CuI (8.0 mg) 를 사용하여, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.25 mmol) (실시예 90B) 과 커플링시켰다. CH2Cl2(5 mL) 중의 생성된 혼합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2의 1:1 혼합물 (5 mL) 및 물 3 방울을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 진한 NH4OH (5 mL) 로 반응 정지시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 10 % MeOH)에 의해 정제하였다. 메탄올 (2 mL) 중 유리염기에 디옥산 중 4 N HCl (0.02 mL) 을 첨가하였다. 건조 시까지 용매를 증발시켜, 염산염을 수득하였다. (수율 30 mg, 32 %).
실시예 96A : (S)-3-히드록시-1-프로프-2-이닐-피롤리딘
THF 25 mL 중 (R)-3-히드록시-1-프로프-2-이닐-피롤리딘 (200 mg, 1.59 mmol) (실시예 92A 참조), 벤조산 (230 mg, 1.91 mmol) (Aldrich) 및 트리페닐 포스핀 (628 mg, 2.39 mmol) (Aldrich) 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (485 mg, 2.39 mmol) (Aldrich) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.25 시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 수성 포화 Na2CO3사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조, 농축시키고, 잔류물을 헥산 기울기 중 EtOAc 0 내지 50 %로 실리카겔 칼럼을 통과시켰다. 생성된 중간물질인 벤조에이트 에스테르를 MeOH 15 mL에 즉시 용해시키고, K2CO3(439 mg, 3.18 mmol) 을 첨가하였다. 36 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 정제 THF로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 펜탄으로 분쇄한 후, (S)-3-히드록시-1-프로프-2-이닐-피롤리딘을 수득하였다. (수율 102 mg, 51 %).
실시예 96B : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KKKK)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-3-히드록시-1-프로프-2-이닐-피롤리딘 (60 mg, 0.48 mmol) (실시예 96A) 을 80 ℃에서 6 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (18 mg, 0.02 mmol) 및 촉매적 양의 CuI를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (60 mg, 0.16 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서의 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2기울기 중 MeOH 0 내지 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 과량의 펜탄으로 THF를 침전 제거한 후, (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 42 mg, 71 %).
실시예 97A : N-Boc-3-피롤리디논
N-Boc-3-피롤리디논을, Y. Narukawa 등, '2-알킬카르바페넴의 일반적이고 효율적인 합성: 팔라듐 촉매로 교차 커플링 반응을 통한, 임상치료에 유용한 카르바페넴의 디티아카르바(Dethiacarba) 유사체의 합성',Tetrahedron,1997,53, 539 - 556의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 97B : rac-N-Boc-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘
에티닐 마그네슘 클로리드 (THF 중 0.5 M, 210 mL, 105 mmol) 를 THF (100 mL) 로 희석시키고, 얼음-물 중탕에서 냉각시켰다. THF (100 mL) 중 N-Boc-3-피롤리디논 (9.21 g, 50 mmol) (상기 실시예 97A) 용액을 냉각하면서 적가하였다.혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액 (100 mL, 15 중량/부피%) 을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 에테르 (2 ×400 mL) 로 추출하였다. 에테르층을 염화나트륨 포화 수용액 (200 mL) 으로 세척한 후, 조합하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Biotage 플래쉬 40S, 용매로서 EtOAc-헥산)하여, 정치시 결정화되는 담황색 오일로서의 rac-N-Boc-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘을 수득하였다. (수율 10.13 g, 96.4 %).
실시예 97C : rac-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘
rac-N-Boc-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘 (2.02 g, 9.56 mmol) (상기 실시예 97B) 을 CH3CN (20 mL)에 용해시켰다.p-톨루엔술폰산 일수화물 (3.64 g, 19.12 mmol) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이어서 출발 물질이 더 이상 관측되지 않을 때까지 얇은막크로마토그래피를 시켰다. 과량의 고체 탄산칼륨을 가하여 산을 제거하고, 염을 중화시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 10 %로 세척하였다. 여액과 잔류물 세척물을 조합하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서 조 생성물을 실리카겔의 플러그(plug) 를 통해 여과하고, 트리에틸아민-메탄올-디클로로메탄 혼합물 (1:3:16, 부피/부피/부피) 로 용출시켰다. 합해진 용출액을 농축시키고, 메탄올-디클로로메탄-헥산으로부터 결정화시켜, 프리즘으로서 순수한 rac-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘을 수득하였다.(0.24 g, 수율 22.6 %).
실시예 97D : rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (LLLL)
상기 방법 C를 사용하여, rac-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘 (35.1 mg, 0.32 mmol) (실시예 97C) 을 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (15 mg) 및 CuI (3.0 mg) 를 사용하여, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (실시예 90B 참조) 과 커플링시켰다. (수율 10 mg, 21 %).
실시예 98 : rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 염산염 (MMMM)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘 (0.2 g, 0.95mmol) (실시예 97B) 을 85 ℃에서 8 시간 동안, 용매로서 DMF (8 mL) 및 Et3N (8 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (60 mg) 및 CuI (13.5 mg) 를 사용하여, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-2H-인돌-2-온 (0.15 g, 0.38 mmol) (실시예 90B) 과 커플링시켰다. CH2Cl2(6 mL) 중의 생성된 혼합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2의 1:1 혼합물 (6 mL) 및 물 3 방울을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이를 진한 NH4OH (6 mL) 로 반응 정지시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 10 % MeOH)에 의해 정제하였다. 메탄올 (2 mL) 중 유리염기에 디옥산 중 4 N HCl (0.04 mL) 을 첨가하였다. 건조 시까지 용매를 증발시켜, 염산염을 수득하였다. (수율 65.6 mg, 41 %).
실시예 99A : (3R,5S)-N-Boc-3-( tert -부틸디메틸실록시)-5-히드록시메틸렌-피롤리딘
CH2Cl2(60 mL) 중트랜스-L-히드록시-프롤린 (2.00 g, 15.24 mmol)(Aldrich) 및 이미다졸 (2.20 g, 32.01 mmol) (Aldrich) 용액을tert-부틸디메틸실릴 클로리드 (4.60 g, 30.48 mmol) (Aldrich) 로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 소금물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 농축시켰다. 이어서 잔류물을 MeOH 50 mL에 직접 용해시키고, 생성된 용액을 환류하면서 4.5 시간 동안 가열한 후, 실온에서 17 시간 더 교반하였다. 이어서 용매를 진공하에 증발시키고, 생성된 중간산물을 0 ℃로 냉각된 THF 60 mL에 희석시키고, BF3·Et2O (15.30 mmol, 1.92 mL) (Aldrich) 및 BH3·DMS (22.90 mmol, 2.30 mL) (Aldrich) 를 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 환류하면서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하며, MeOH로 반응 정지시키고, 농축시켰다. 잔류물은 CH2Cl2및 수산화암모늄 사이에 분배시켰다. 4 시간의 격렬한 교반 후 두 층을 분리하고, 수성층은 CH2Cl2로 두 번 더 추출하고, 합해진 유기층은 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl235 mL 및 이어서 Et3N (3.08 g, 30.60 mmol)에 직접 용해시키고, DMAP (Fluka) 및 디-tert-부틸-디카르브노네이트 (3.30 g, 15.30 mmol) (Fluka) 의 촉매적 양을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응을 실온까지 서서히 승온하며 진행시키고, 2.5 시간 동안 교반한 후, H2O에 부었다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2로 두 번 더 추출하며, 합해진 유기층은 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. 헥산 기울기 중 EtOAc 0 내지 50 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 한 후, (3R,5S)-N-Boc-3-(tert-부틸디메틸실록시)-5-히드록시메틸렌-피롤리딘을 수득하였다. (수율 2.10 g, 42 % 전체).
실시예 99B : (3R,5S)-N-Boc-3- tert -부틸디메틸실록시-5-에티닐-피롤리딘
작은 부피의 CH2Cl2중 용액으로서 (3R,5S)-N-Boc-3-(tert-부틸디메틸실록시)-5-히드록시메틸렌-피롤리딘 (1.30 g, 3.92 mmol) (상기 실시예 99A) 을, 아르곤 하에서 배관을 통해, -78 ℃에서 CH2Cl260 mL 중 옥살릴 클로리드 (0.65 g, 5.09 mmol) (Aldrich), DMSO (0.92 g, 11.76 mmol) 및 Et3N (1.59 g, 15.68 mmol) 용액에 전달하였다. 10 분 후, 혼합물을 H2O에 따랐다. 수성층을 CH2Cl2로 두 번 더 추출하고, 합해진 CH2Cl2층은 NaHCO3포화 수용액으로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하며, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 방법 X에 따라 THF 60 mL 중 칼륨tert-부톡시드 (660 mg, 5.88 mmol) 및 디아조메틸-포스폰산-디메틸에스테르 (880 mg, 5.88 mmol) 로 직접 처리하였다. 반응을 실온까지 서서히 승온하며 진행시켰고, 총 17.5 시간 동안 교반하였다. 헥산 기울기 중 Et2O 0 내지 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 한 후, (3R,5S)-N-Boc-3-tert-부틸디메틸실록시-5-에티닐-피롤리딘을 수득하였다. (수율 720 mg, 56 %).
실시예 99C : (3R,5S)-N-Boc-3-히드록시-5-에티닐-피롤리딘
(3R,5S)-N-Boc-3-tert-부틸디메틸실록시-5-에티닐-피롤리딘 (700 mg, 2.15 mmol) (상기 실시예 99B) 을 THF (20 mL) 및 H2O (1 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. TBAF (THF 중 1 M) (Aldrich) 를 0 ℃에서 가하고 (2.15 mL, 2.15 mmol), 반응 혼합물을 실온까지 서서히 승온시켰다. 실온에서 21 시간, 50 ℃에서 2 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석된 작은 부피로 농축시키고, 소금물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켰다. 헥산 기울기 중 EtOAc 0 내지 100 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 한 후, (3R,5S)-N-Boc-3-히드록시-5-에티닐-피롤리딘을 수득하였다. (수율 390 mg, 81 %).
실시예 99D : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNNN)
상기 방법 C를 사용하여, (3R,5S)-N-Boc-3-히드록시-5-에티닐-피롤리딘 (98mg, 0.47 mmol) (상기 실시예 99C) 을 80 ℃에서 6 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물 중 (Ph3P)4Pd (18 mg, 0.02 mmol) 및 촉매적 양의 CuI를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (60 mg, 0.16 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 헥산 기울기 중 EtOAc 0 내지 100 %로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이 조작으로부터 생성된 중간물질을 0 ℃에서, 0.2 mL의 H2O를 함유한 CH2Cl2중 트리플루오로아세트산 50 % 용액 5 mL에 직접 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 종료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수산화암모늄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서의 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2기울기 중 MeOH 0 내지 20 %로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 과량의 펜탄으로 THF를 침전 제거한 후, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 12 mg, 31 %).
실시예 100 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 염산염 (OOOO)
DMF (3 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (30 mg, 0.06 mmol) (상기 실시예 99D) 용액을 격렬한 교반 하에서 수성 HCl로 처리하였다. 용액을 냉동건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (3:1) 의 혼합물로부터 과량의 펜탄으로 침전시켰다. (수율 30 mg, 91 %).
실시예 101A : N-Boc-4-히드록시-4-에티닐-피페리딘
THF 중 에티닐 마그네슘 클로리드 용액 (100 mL, 50 mmol) 을 THF (50 mL) 로 희석시키고, 얼음-물 중탕에서 냉각시켰다. THF (50 mL) 중 Boc-4-피페리돈 (5.06 g, 25.4 mmol) (Aldrich) 용액을 15 분 동안 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 냉각시키며 교반하였다. 이어서 염화암모늄 수용액 (100 mL, 15 중량/부피%) 을 가하고, 생성된 혼합물을 에테르 (2 ×200 mL) 로 추출하였다.에테르층을 염화나트륨 포화 수용액 (200 mL) 으로 세척한 후, 조합하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서 에틸 아세테이트-헥산 1:3 부피/부피) 로 정제하여, 정치시 고화되는 무색 오일로서의 N-Boc-4-히드록시-4-에티닐-피페리딘을 수득하였다. (수율 5.39 g, 94.2 %).
실시예 101B : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-피페리딘-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 염산염 (PPPP)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-4-히드록시-4-에티닐-피페리딘 (74.3 mg, 0.33 mmol) (상기 실시예 101A) 을 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (15 mg) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오드-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (출발 물질 6) 과 커플링시켰다. CH2Cl2(5 mL) 중의 생성된 혼합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2의 1:1 혼합물 (5 mL) 및 물 2 방울을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 진한 NH4OH (5 mL) 로 반응 정지시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 20 % MeOH)에 의해 정제하였다. 메탄올 (2 mL) 중 유리염기에 디옥산 중 4 N HCl (0.01 mL) 을 첨가하였다. 건조 시까지 용매를 증발시키고, 염산염을 수득하였다. (수율 12 mg, 24 %).
실시예 102A : (4S,5R)-N-Boc-2,2,5-트리메틸-옥사졸리딘-4-카르브알데히드
(4S,5R)-N-Boc-2,2,5-트리메틸-옥사졸리딘-4-카르브알데히드를, P. Garner, 미분 보호 β-히드록시- α-아미노 알데히드의 합성 및 구조적 안정성,J. Org. Chem. 1987,52, 2361-2364의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 102B : (4R,5R)-N-Boc-2,2,5-트리메틸-4-에티닐-옥사졸리딘
건조 MeOH (30 mL) 중 (4S,5R)-N-Boc-2,2,5-트리메틸-옥사졸리딘-4-카르브알데히드 (1.52 g, 5.43 mmol) (상기 실시예 102A) 및 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.57 g, 8.15 mmol) 용액에, K2CO3를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성의 포화NH4Cl 및 EtOAc를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (3 ×). 에틸 아세테이트층을 조합하고, MgSO4로 건조시켰다. 조 물질을 EtOAc/헥산 (1:6) 으로 용출하며 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (4R,5R)-N-Boc-2,2,5-트리메틸-4-에티닐-옥사졸리딘을 수득하였다. (수율 0.97 g, 65 %).
실시예 102C : (Z)-4-[(3R,4R)-3-아미노-4-히드록시-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (QQQQ)
상기 방법 C를 사용하여, (4R,5R)-N-Boc-2,2,5-트리메틸-4-에티닐-옥사졸리딘 (0.18 g, 0.65 mmol) (실시예 102B) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.26 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃ 에서 1 일동안, 용매로서 DMF (6 mL) 및 Et3N (6 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (30 mg) 및 CuI (6 mg) 를 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(6 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(6 mL) 의 1:1 혼합물 및 3 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 농축된 NH4OH (6 mL) 로 정지시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. (Z)-4-[(3R,4R)-3-아미노-4-히드록실-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 % MeOH) 를 거쳐 정제하였다. (수율 44 mg, 48 %).
실시예 103A : (3S,5S)-N-Boc-5-에티닐-3-히드록시-피롤리딘
THF 15 ml중의 (3R,5S)-N-Boc-3-히드록시-5-에티닐-피롤리딘 (200 mg, 0.95 mmol) (실시예 99C), 벤조산 (138 mg, 0.11 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (373 mg, 1.42 mmol) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실산염 (287 mg, 1.42 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온까지 서서히 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 곧바로 0-30 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에 통과시켰다. 중간체 벤조산염 에스테르를 6 mL의 MeOH에 용해시킨 다음, K2CO3(260 mg, 1.89 mmol) 을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 여과시켜 잔류물로 농축시키는데, 이것은 0-70 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼을 거친 후에 (3S,5S)-N-Boc-5-에티닐-3-히드록시-피롤리딘을 수득하게 하였다. (수율 170 mg, 85 %)
실시예 103B : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4S)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RRRR)
상기 방법 C를 사용하여, (3S,5S)-N-Boc-3-히드록시-5-에티닐-피롤리딘 (132 mg, 0.62 mmol) (상기 실시예 103A) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (출발물질 6) 과 80 ℃에서 5.5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd(24 mg, 0.02 mmol) 및 CuI의 촉매량을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 0-100 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래프하였다. 생성 중간체를 0 ℃에서 0.2 mL의 H20를 함유하고 있는 CH2Cl2용액중의 4 mL 50 % 트리플루오로아세트산에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 완료되면 곧, 반응혼합물을 EtOAc로 희석시키고 암모늄 수산화물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 0-20 % MeOH로 CH2Cl2그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거치고 과량의 펜탄으로THF에서 침전시킨 후에, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4S)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 45 mg, 58 %).
실시예 104A : (R)-N-Boc-2-아미노-부트-3-인-1-올
MeOH (10 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물중의 (R)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘 (200 mg, 0.89 mmol) (상기 실시예 91A) 용액을p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (16 mg, 0.09 mmol) 로 처리하였다. 밤새 환류에서 교반한 후, 출발물질과 생성물의 열역학적 혼합물을 수득하였다 (appr. 1:1). 상기 용매를 농축시키고, 0-60-100 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 생성물을 출발물질로부터 분리시켰다. 회수된 출발물질은 상기 과정을 두번 더 거쳐 (R)-N-Boc-2-아미노-부트-3-인-1-올을 수득하였다. (수율 150 mg, 91 %).
실시예 104B : (R)-N-Boc-2-아미노-1-(- tert -부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인
CH2Cl2(10 mL) 용액중의 (R)-N-Boc-2-아미노-부트-3-인-1-올 (150mg, 0.81 mmol) (실시예 104B) 및 이미다졸 (110 mg, 1.62 mmol) (Aldrich) 용액에tert-부틸디메틸시릴 염화물(146 mg, 0.97 mmol) (Fluka) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후에, 반응혼합물을 H20에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 상기 CH2Cl2층을 Na2SO4로 건조하고 잔류물로 농축시키는데, 이것은 0-30 % Et2O로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거친 후에 생성물을 수득하게 하였다. (수율 210 mg, 83 %).
실시예 104C : (R)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-( tert- 부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인
(R)-N-Boc-2-아미노-1-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인 (200 mg, 0.67 mmol) (실시예 104B) 를 THF (12 mL) 중의 NaH (21 mg, 0.87 mmol) 및 MeI (189 mg, 1.34 mmol) 로 처리하여, 상기 방법 Y에 따라 (R)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-(tert-부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인을 합성하였다. 0-10 % EtOAc로 헥산그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거친 후에 생성물을 수득하였다. (수율 200 mg, 95 %).
실시예 104D : (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[4-히드록시-3-메틸아미노-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSSS)
상기 방법 C를 사용하여, (R)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-(tert-부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인 (130 mg, 0.42 mmol) (실시예 104C) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (출발물질 6) 과 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd (24 mg, 0.02 mmol) 및 CuI의 촉매량을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 40-100 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래프하였다. 이러한 조작으로 수득한 중간체를 0 ℃에서 0.5 mL의 H20를 함유하고 있는 CH2Cl2용액중의 10 mL 50 % 트리플루오로아세트산에 곧바로 용해시키고 2.5 시간 동안 교반하였다. 완료되면 곧, 반응혼합물을 EtOAc로 희석시키고 암모늄 수산화물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 0-10 % MeOH로 CH2Cl2그레디언트를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 거치고 과량의 펜탄으로 THF에서 침전시킨 후에, (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[4-히드록시-3-메틸아미노-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 28 mg, 38 %).
실시예 105A : 4R-(1R-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르
및
4R-(1S-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르
에티닐마그네슘 염화물 (130.8 mL, THF 용액중의 0.5 M, 65.4 mmol) 의 용액에 THF (20 mL) 중의 (4R,5R)-N-boc-2,2,5-트리메틸-4-에티닐-옥사졸리딘 (3.0 g, 10.7 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOH (11 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (18.4 mL) 로 정지시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성혼합물을 수성 2N HCl (16 mL) 로 산성화하였다. 수층을CH2Cl2(3×) 로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 원료를 EtOAc/헥산 (1:6)으로 용리된 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4R-(1S-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르 (수율 0.86 g, 26 %) 및 4R-(1R-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다. (수율 1.7 g, 52 %).
실시예 105B : (Z)-4-[(3S,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로
-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (TTTT)
상기 방법 C를 사용하여, 4R-(1S-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.65 mmol) (상기 실시예 105A) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.26 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃ 에서 18 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (30 mg) (Aldrich)및 CuI (6 mg) 를 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(10 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(10 mL) 의 1:1 혼합물 및 5 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (10 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 % MeOH) 를 거쳐 정제하였다. (수율 30 mg, 30 %).
실시예 106 : (Z)-4-[(3R,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UUUU)
상기 방법 C를 사용하여, 4R-(1R-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.65 mmol) (상기 실시예 105A) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.26 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃에서 18 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (30 mg) 및 CuI (6mg) 를 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(10 mL) 중의 상기 화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(10 mL) 의 1:1 혼합물 및 5 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (10 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 % MeOH) 를 거쳐 정제하였다. (수율 35 mg, 35 %).
실시예 107 : rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염(VVVV)
상기 방법 C를 사용하여, rac-N-boc-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘 (70.7 mg, 0.33 mmol) (참고 실시예 97B) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.10 g, 0.26 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃에서 1 일동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서(Ph3P)4Pd (31 mg) 및 CuI (6.0 mg) 를 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(5 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(5 mL) 의 1:1 혼합물 및 2 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (5 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 % MeOH) 를 거쳐 정제하였다. 메탄올 (3 mL) 중의 유리 염기에 디옥산 (0.03 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 54.5 mg, 55 %).
실시예 108A : N-Boc-N-에틸프로파길 아민
디클로로메탄 (100 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (42.8 g, 196 mmol) 을 상온에서 마그네틱 교반을 하면서, 디클로로메탄 (200 mL) 중의 프로파길아민 (11.02 g, 200 mmol) 용액에 적가하였다. 2 시간 후에, 반응혼합물을 1N 염산 수용액 (300 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (300 mL) 로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄 (300 mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 혼합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로 EtOAc-헥산 V/V 1:9) 로 정제하여 조 N-Boc-프로파길 아민을 수득하였다.(32.32 g). 조 N-Boc-프로파길 아민 (3.1 g, 20 mmol) 을 마그네틱 교반하면서 무수 디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 배쓰내에서 냉각시켰다. 소듐 히드리드 (0.61 g, 24 mmol) 을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 15 분 동안 교반한후, 요오도에탄 (3.74 g, 24 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 상온까지 가온되도록하고, 3 시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하고 물 및 포화 염수로 추출하였다. 수층을 에테르로 역세척하고, 에테르층을 혼합하고, 건조하며(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 용매로 에틸 아세테이트-헥산) 로 정제하여 N-Boc-N-에틸프로파길 아민을 수득하였다. (수율 3.19 g, 87 %).
실시예 108B :(Z)-1,3-디히드로-4-(3-에틸아미노-1-프로이닐)-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (WWWW)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-N-에틸프로파길 아민 (0.12 g, 0.63 mmol) (상기 실시예 108A) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피 롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.26 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃에서 1 일동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (40.0 mg)및 CuI (9.0 mg) 를 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(6 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(6 mL) 의 1:1 혼합물 및 3 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (6 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 % MeOH) 를 거쳐 정제하였다. 메탄올 (2 mL) 중의 유리 염기에 디옥산 (0.04 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 49 mg, 50 %).
실시예 109 : (S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (XXXX)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘 (220 mg, 1.13 mmol) (실시예 87B) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.38 mmol) (실시예 90 B) 과 80 ℃에서 7 시간 동안, 용매로서DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd (44 mg, 0.04 mmol) 및 CuI의 촉매량을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 0-5 % MeOH로 CH2Cl2그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래프하였다. 이러한 과정으로 수득한 중간체를 0 ℃에서 0.3 mL의 H20를 함유하고 있는 CH2Cl2용액중의 6 mL 50 % 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 완료되면 곧, 반응혼합물을 EtOAc로 희석시키고 암모늄 수산화물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 0-10 % MeOH로 CH2Cl2그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼을 거치고 과량의 펜탄으로 THF에서 침전시킨 후에, (S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 56 mg, 41 %).
실시예 110 : (S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오 로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (YYYY)
디옥산 (3 mL) 중의 (S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (25 mg, 0.07 mmol) (상기 실시예 109) 을 격렬한 교반하에 수성 HCL로 처리하였다. 이 용액을 동결건조하여 (S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 24 mg, 76 %).
실시예 111 : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (ZZZZ)
상기 방법 C를 사용하여, (3R,5S)-N-Boc-3-히드록시-5-에티닐-피롤리딘 (240 mg, 1.13 mmol) (상기 실시예 99C) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.38 mmol) (실시예 90 B) 과 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd (43 mg, 0.04 mmol) 및 CuI의 촉매량을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 0-100 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래프하였다. 생성 중간체를 0 ℃에서 0.4 mL의 H20를 함유하고 있는 CH2Cl2용액중의 6 mL 50 % 트리플루오로아세트산에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 완료되면 곧, 용액을 암모늄 수산화물에 붓고, EtOAc 및 DMF 의 5 : 1 (V:V) 혼합물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 0-10 % MeOH로 CH2Cl2그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거치고 CH2Cl2로 분쇄한 후에, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 50 mg, 35 %).
실시예 112 : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (AAAAA)
DMF/디옥산 혼합물 (각각 2/7 mL) 중의 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (20 mg, 0.06 mmol) (상기 실시예 111) 을 격렬한 교반하에 수성 HCL로처리하였다. 동결건조하고 THF 및 펜탄으로 처리한 후에, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 20 mg, 91 %).
실시예 113 : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(3-에틸아미노)-1-프로피닐]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (BBBBB)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-N-에틸프로파길 아민 (0.12 g, 0.63 mmol) (상기 실시예 108A) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.25 mmol) (실시예 90 B) 과 85 ℃에서 12 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (40.0 mg) 및 CuI (9.0 mg) 을 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(6 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(6 mL) 의 1:1 혼합물 및 3 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (6 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 %MeOH) 를 거쳐 정제하였다. 메탄올 (2 mL) 중의 유리 염기에 디옥산 (0.05 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 상기 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 41 mg, 42 %).
실시예 114 : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-피페리딘-4-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (CCCCC)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-4-히드록시-4-에티닐-피페리딘 (0.21 g, 0.95 mmol) (상기 실시예 101A) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.15 g, 0.38 mmol) (실시예 90B) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (8 mL) 및 Et3N (8 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (60 mg) 및 CuI (13.5 mg) 를 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(6 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(6 mL) 의 1:1 혼합물 및 3 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (6 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 메탄올 (2 mL) 중의 유리 염기에 디옥산 (0.04 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 상기 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 57 mg, 36 %).
실시예 115A : (S)-N-Boc-2-아미노-부트-3-인-1-올
MeOH (25 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물중의 (S)-N-Boc-2,2-디메틸-4-에티닐-옥사졸리딘 (200 mg, 0.89 mmol) (상기 실시예 93A) 용액을 실시예 104A에서 상술한 절차에 따라p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (16 mg, 0.09 mmol) 로 처리하였다.
실시예 115B : (S)-N-Boc-2-아미노-1-(- tert -부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인
(S)-N-Boc-2-아미노-1-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인을 실시예 104B에서 상술한 절차에 따라, CH2Cl2(10 mL) 중의 이미다졸 (110 mg, 1.29 mmol) (Aldrich) 및tert-부틸디메틸시릴 클로리드 (120 mg, 0.77 mmol) (Fluka) 로 (S)-N-Boc-2-아미노-부트-3-인-1-올 (120 mg, 0.65 mmol) (상기 실시예 115A) 을 처리하여 제조하였다. (수율 190 mg, 98 %).
실시예 115C : (S)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-(- tert -부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인
THF (5 mL) 중의 NaH (18 mg, 0.76 mmol) 및 MeI (180 mg, 1.27 mmol) 로 (S)-N-Boc-2-아미노-1-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인 (190 mg, 0.64 mmol) (실시예 115B) 를 처리하여, 상기 방법 Y에따라 (S)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인을 합성하였다. 0-10 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거친 후에, 생성물을 수득하였다. (수율 190 mg, 95 %).
실시예 115D : (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-메틸아미노-4-히드록시-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (DDDDD)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-(tert-부틸디메틸시릴옥시)-부트-3-인 (190 mg, 0.61 mmol) (상기 실시예 115C) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (출발물질 6) 과 80 ℃에서 5.5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd (24 mg, 0.02 mmol) 및 CuI의 촉매량을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 40-100 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래프하였다. 생성 중간체를 0 ℃에서 0.5 mL의 H20를 함유하고 있는 CH2Cl2용액중의 6 mL 50 % 트리플루오로아세트산에 바로 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 암모늄 수산화물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 0-10 % MeOH로 CH2Cl2그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거치고 과량의 펜탄으로 THF에서 침전시킨 후에, (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-메틸아미노-4-히드록시-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 32 mg, 42 %).
실시예 116A : 5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르를 J.B.Paine, Ⅲ, 등, 포피린 합성 및 시아노비닐 보호기를 위한 5-비치환된 2-피롤카르복스알데히드 (5-Unsubstituted 2-Pyrrolecarboxaldehydes for Porphyrin Synthesis and Cyanovinyl Protecting Group.).J. Org. Chem.1988,53, 2787-2795의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 116B : (Z)-5-(5-플루오로-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-프로판올 (6 mL) 중의 1 % 피페리딘중의 1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.5 g, 1.8 mmol) (실시예 2A) 및 5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.39 g, 2.17 mmol) (상기 실시예 116A) 를 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 침전물을 수합하고 물로 세척하여 (Z)-5-(5-플루오로-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율 0.67 g, 85 %).
실시예 116C : (Z)-5-[[4-(3-에틸아미노-프로프-1-이닐)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로리드 염 (EEEEE)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-N-에틸프로파길 아민 (0.16 g, 0.85 mmol) (상기 실시예 108A) 를 5-(5-플루오로-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.15 g, 0.34 mmol) (상기 실시예 116B) 과 81 ℃에서 6 시간 동안, 용매로서 DMF (8 mL) 및 Et3N (8 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (60.0 mg) 및 CuI (13.5 mg) 를 사용하여 커플링시켰다. CH2Cl2(8 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(8 mL) 의 1:1 혼합물 및 4 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (6 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 메탄올 (3 mL) 중의 유리 염기에 디옥산 (0.03 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 상기히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 50 mg, 33 %).
실시예 117A : (2R,3R)-N-Boc-3-아미노-펜트-4-인-2-올
MeOH (70 mL) 중의 (4R,5R)-N-boc-4-에티닐-2,2,5-트리메틸-옥사졸리딘 (1.60 g, 6.69 mmol) (실시예 102B) 및p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (130 mg, 0.67 mmol) 용액을 환류시에 가열하였다. 밤새 교반한 후에, 상기 용매를 농축시키고 잔류물을 0-40 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 바로 크로마토그래프하였다. 이것은 회수된 출발물질 (220 mg, 14 %)뿐만 아니라 생성물 (수율 1.10 g, 83 %) 을 수득하게 하였다.
실시예 117B : (2R,3R)-N-Boc-3-아미노-2-(- tert -부틸디메틸시릴옥시)-펜트-4-인
CH2Cl235 mL중의 이미다졸 (680 mg, 10.04 mmol) 및tert-부틸디메틸시릴 클로리드 (800 mg, 5.52 mmol) 로 (2R,3R)-N-Boc-3-아미노-펜트-4-인-2-올 (1.10 g, 5.02 mmol) (상기 실시예 117A) 를 처리하여 (2R,3R)-N-Boc-3-아미노-2-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-펜트-4-인을 제조하였다. 상온에서 24 시간 교반한 후에, 상기 혼합물을 농축하고 잔류물을 0-20 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 (2R,3R)-N-Boc-3-아미노-2-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-펜트-4-인을 수득하였다. (수율 1.30 g, 83 %).
실시예 117C : (2R,3R)-3-(N-Boc-N-메틸아미노)-2-(- tert -부틸디메틸시릴옥시)-펜트 -4-인
THF (30 mL) 중의 NaH (36 mg, 1.52 mmol) 및 MeI (360 mg, 2.54 mmol) 로 (2R,3R)-N-Boc-3-아미노-2-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-펜트-4-인 (400 mg, 1.27 mmol) (실시예 117B) 를 처리하여, 상기 방법 Y에따라 (2R,3R)-3-(N-Boc-N-메틸아미노)-2-(-tert-부틸디메틸시릴옥시)-펜트-4-인을 합성하였다. 0-10 % Et2O로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거친 후에, 생성물을 수득하였다. (수율 370 mg, 89 %).
실시예 117D : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFFFF)
상기 방법 C를 사용하여, (2R,3R)-3-(N-Boc-N-메틸아미노)-2-(tert-부틸디메틸시릴옥시)-펜트-4-인 (370 mg, 1.13 mmol) (상기 실시예 117C) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.39 mmol) (출발물질 6) 과 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd (45 mg, 0.04 mmol) 및 CuI의 촉매량을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 0-40 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래프하였다. 생성 중간체를 0 ℃에서 0.5 mL의 H20를 함유하고 있는 CH2Cl2용액중의 5 mL 50 % 트리플루오로아세트산에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 암모늄 수산화물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 0-10 % MeOH로 CH2Cl2그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거치고 과량의 펜탄으로 THF에서 침전시킨 후에, (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 53 mg, 37 %).
실시예 118 : (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (GGGGG)
디옥산 (5 mL) 중의 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (35 mg, 0.07 mmol) (실시예 117C) 을 격렬한 교반하에 수성 HCL로 처리하였다. 동결건조하고 과량의 헥산으로 MeOH/CH2Cl2의 혼합물 (1:3, V/V)에서 침전시켜 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 32 mg, 83 %).
실시예 119A : 4-메틸-N-(프로프-2-이닐)-벤젠술폰아미드
CH2Cl2중의 프로파길 아민 (2.00 g, 36.29 mmol) 및 Et3N (7.30 g, 72.59 mmol) 용액에p-톨루엔술포닐 클로리드 (6.90 g, 36.29 mmol) (J.T.Baker) 를 0 ℃에서 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 5 분 후에, 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 잔류물로 농축시켜, 0-40 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼을 바로 사용하여 4-메틸-N-(프로프-2-이닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다. (수율 7.30 g, 96 %).
실시예 119B : (Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (HHHHH)
상기 방법 C를 사용하여, 4-메틸-N-(프로프-2-이닐)-벤젠술폰아미드 (130 mg, 0.62 mmol) (상기 실시예 119A) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (출발물질 6) 과 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서(Ph3P)4Pd (24 mg, 0.02 mmol) 및 CuI 촉매양을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산중의 40 % EtOAc로 HPLC 정제하고 과량의 헥산으로 THF 에서 침전한 후에, (Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드를 수득하였다. (수율 42 mg, 44 %).
실시예 120A : N-(프로프-2-이닐)-메탄술폰아미드
디클로로메탄중의 프로파길 아민 (2.00 g, 36.29 mmol) 및 Et3N (7.30 g, 72.59 mmol) 용액에 메탄술포닐 클로리드 (4.10 g, 36.29 mmol) 을 0 ℃에서 적가하였다. 5 분 후에, 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 잔류물로 농축시켜, 0-70 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼을 바로 사용하여 N-(프로프-2-이닐)-메탄술폰아미드를 수득하였다. (수율 2.00 g, 42 %).
실시예 120B : (Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4일]-프로프-2-이닐]-메탄술폰아미드 (IIIII)
상기 방법 C를 사용하여, N-(프로프-2-이닐)-메탄술폰아미드 (80 mg, 0.62 mmol) 을 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (출발물질 6) 과 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd (24 mg, 0.02 mmol) 및 CuI 촉매양을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산중의 40 % EtOAc로 HPLC 정제하고 과량의 펜탄으로 THF 에서 침전한 후에, (Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4일]-프로프-2-이닐]-메탄술폰아미드를 수득하였다. (수율 48 mg, 59 %).
실시예 121 : (S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르(JJJJJ)
상기 방법 C를 사용하여, (S)-N-Boc-2-에티닐-피롤리딘 (106 mg, 0.55 mmol) (실시예 87B) 를 (Z)-5-(5-플루오로-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.18 mmol) (실시예 116B)와 80 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 의 혼합물내에서 (Ph3P)4Pd (21 mg, 0.02 mmol) 및 CuI의 촉매량을 사용하여 커플링시켰다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 0-40 % EtOAc로 헥산 그레디언트를 갖는 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래프하였다. 생성 중간체를 0 ℃에서 0.5 mL의 H20를 함유하고 있는 CH2Cl2용액중의 5 mL 50 % 트리플루오로아세트산에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 완료되면 곧, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 암모늄 수산화물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 헥산-30 % THF 중의 0-100 % EtOAc로 헥산그레디언트을 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거치고 과량의 헥산으로 THF에서 침전시킨 후에, (S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율 21 mg, 28 %).
실시예 122 : (S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클리드 염 (KKKKK)
디옥산 (10 mL) 중의 (S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (14 mg, 0.03 mmol) (상기 실시예 121) 을 격렬한 교반하에 수성 HCl로 처리하였다. 동결건조하여 (S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 12 mg, 79 %).
실시예 123A : [2R-히드록시-1S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중의 4R-(1R-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르 (1.02 g, 3.79 mmol) (상기 실시예 105A)에 BCl3(CH2Cl2중의 1.0 M, 2.6 mL, 2.6 mmol) 를 주사하여 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. AcOEt (150 mL) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, [2R-히드록시-1S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하는데, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. (수율 0.85 g, 98.1 %).
실시예 123B : (4R-에티닐-2,2,6R-트리메틸-[1,3]디옥산-5S-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르
아세톤 (20 mL) 및 2,2-디메톡시프로판 (5 mL) (Aldrich) 중의 [2R-히드록시-1S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산tert-부틸 에스테르(0.80 g, 3.5 mmol) (상기 실시예 123A)에 캠포 술폰산 (50 mg) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. AcOEt (150 mL) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산중의 25 % AcOEt) 로 정제하여, (4R-에티닐-2,2,6R-트리메틸-[1,3]디옥산-5S-일)-카르밤산tert-부틸 에스테르 (수율 0.52 g, 55.3 %) 및 4R-(1S-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. (수율 0.22 g, 23.4 %).
실시예 123C : 에틸-(4R,5S,6R-4-에티닐-2,2,6-트리메틸-[1,3]-디옥산-5-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (5 mL) 중의 (4R-에티닐-2,2,6R-트리메틸-[1,3]디옥산-5S-일)-카르밤산tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.86 mmol) (실시예 123C)에 NaH (95 %, 56.3 mg, 2.23 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반하고 이어서 EtI (0.35 g, 2.23 mmol) 을 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 AcOEt (150 mL) 로 추출하고 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에,에틸-(4R,5S,6R-4-에티닐-2,2,6-트리메틸-[1,3]-디옥산-5-일)-카르밤산tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하는데, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.(수율 0.53 g, 95.9 %).
실시예 123D : (Z)-1,3-디히드로-4-[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (LLLLL)
및
실시예 123E : (R)-(Z)-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (MMMMM)
상기 방법 C를 사용하여, 에틸-[(3R,4S,5R)-4-에티닐-2,2,6-트리메틸-[1,3]-디옥산-5-일)-카르밤산tert-부틸 에스테르 (148.5 mg, 0.50 mmol) (상기 실시예 123C) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (96 mg, 0.25 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (23.1 mg, 8 mol %) 및 CuI (5 mg) 를 사용하여 커플링시켜, 커플링 생성물을 수득하였다 (플래시 칼럼 정제 후에, 137.2 mg, 99.2 %). 상기 커플링 생성물 (125 mg) 을 50 %의 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(5 mL) 및 0.5 mL 의 물로 상온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응혼합물을 약 2 mL로 농축하고 AcOEt (50 mL) 로 희석하며, 2N NaOH로 정지시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물 (113.6 mg) 을 AcOEt/헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수합하여 (Z)-1,3-디히드로-4-[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (LLLLL) 을 갈색-오렌지색 고체로 수득하였다. (수율 29.5 mg, 31.6 %). 여과물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 5 %-10 %의 MeOH) 로 정제하여 (R)-(Z)-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (MMMMM) 을 수득하였다. (수율 33.6 mg, 37.6 %).
실시예 124A : [2S-히드록시-1S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
MeOH (30 mL) 중의 4R-(1S-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르 (1.40 g, 5.20 mmol) (상기 실시예 105A) 용액에 BCl3(CH2Cl2중의 1.0M, 4.6 mL, 4.6 mmol) 를 주사하여 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. AcOEt (150 mL) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, [2S-히드록시-1S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하는데, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.(수율 0.90 g, 75.0 %).
실시예 124B : [2S-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-1S-[1R-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
(TBDMS =tert-부틸-디메틸-실라닐)
DMF (3 mL) 중의 [2S-히드록시-1S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산tert-부틸 에스테르 (0.90 g, 3.9 mmol) (상기 실시예 124A)에 이미다졸 (1.6 g, 23.6 mmol) 및tert-부틸-디메틸-실라닐 클로리드 (1.42 g, 9.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 정지시키고, AcOEt (150 mL) 로 추출하며, H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산중의 2.5 % AcOEt) 로 정제하여 [2S-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1S-[1R-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-카르밤산tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.(수율 1.34 g, 78.8 %).
실시예 124C : [2S-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-1S-[1R-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-에틸-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (3 mL) 중의 [2S-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1S-[1R-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-카르밤산tert-부틸 에스테르 (0.39 g, 0.85 mmol) (상기 실시예 124B)에 NaH (95 %, 32.0 mg, 1.28 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반하고 이어서 EtI (0.26 g, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 AcOEt (150 mL) 로 추출하고 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산중의 2.5 % AcOEt) 로 정제하여 [2S-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1S-[1R-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-에틸-카르밤산tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.
실시예 124D : (Z)-1,3-디히드로-4-[(3S,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNNNN)
상기 방법 C를 사용하여, [2S-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1S-[1R-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-에틸-카르밤산tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.40 mmol) (상기 실시예 124C) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (77 mg, 0.20 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5.5 mL) 및 Et3N (5.5 mL) 중에,촉매로서 (Ph3P)4Pd (23 mg, 10 mol %) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 커플링하여, 커플링 생성물을 수득하였다 (플래시 칼럼 정제 후에, 147 mg, 99.3 %). 상기 커플링 생성물 (146 mg) 을 50 %의 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(5 mL) 로 상온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응혼합물을 약 2 mL로 농축하고 AcOEt (50 mL) 로 희석하며, 포화 NaHCO3로 정지시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물 (130 mg) 을 1.6 mL의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 0.19 mL의 1M 테트라부틸암모늄 플로리드/THF를 첨가하고, 반응혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 %의 MeOH) 로 정제하여 (Z)-1,3-디히드로-4-[(3S,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 17 mg, 22 %).
실시예 125A : N-Boc-1-프로프-2-이닐아미노-프로판-2-올
프로필렌 산화물 (4.80 g, 82 mmol) (Aldrich) 을 메탄올 (30 mL) 중의 프로파길아민 (9.06 g, 164 mmol) 용액에 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시켰다. 디클로로메탄 (10 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (16.16 g, 74 mmol) 용액을 상온에서 마그네틱 교반하에 적가하였다. 4 시간 후에, 혼합물을 에테르 (200 mL) 로 희석하고, 수성 1N 염산 (2×100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL)으로 추출하였다. 수층을 에테르 (200 mL) 로 세척하였다. 유기층을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 용매로 에틸 아세테이트-헥산, 1:3, V/V, 25 mL/분획) 로 정제하여 순수한 N-Boc-1-프로프-2-이닐아미노-프로판-2-올을 수득하였다. (수율 5.25 g, 30 %).
실시예 125B : rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (OOOOO)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-1-프로프-2-이닐아미노-프로판-2-올 (0.14 g, 0.65 mmol) (상기 실시예 125A) 를 (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.26 mmol) (출발물질 6) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서(Ph3P)4Pd (30.0 mg) 및 CuI (5.0 mg) 를 사용하여 커플링하였다. CH2Cl2(6 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(6 mL) 의 1:1 혼합물 및 3 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (6 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 %의 MeOH) 로 정제하였다. 메탄올 (3 mL) 중의 유리 염기에 디옥산 (0.04 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 39 mg, 35 %).
실시예 126 : rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로 -4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염 (PPPPP)
상기 방법 C를 사용하여, N-Boc-1-프로프-2-이닐아미노-프로판-2-올 (0.13 g, 0.63 mmol) (상기 실시예 125A) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.1 g, 0.25 mmol) (실시예 90B) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (30.0 mg) 및 CuI (5.0 mg) 를 사용하여 커플링하였다. CH2Cl2(6 mL) 중의 생성화합물에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(6 mL) 의 1:1 혼합물 및 3 방울의 물을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 NH4OH (6 mL) 로 정지시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 %의 MeOH) 로 정제하였다. 메탄올 (2 mL) 중의 유리 염기에 디옥산 (0.06 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로리드 염을 수득하였다. (수율 39 mg, 35 %).
실시예 127A : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-
[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-2H-인돌-2-온(QQQQQ)
및
실시예 127B : (R)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (RRRRR)
상기 방법 C를 사용하여, 에틸-(4R,5S,6R-4-에티닐-2,2,6-트리메틸-[1,3]-디옥산-5-일)-카르밤산tert-부틸 에스테르 (165 g, 0.56 mmol) (상기 실시예 123C) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (122 mg, 0.31 mmol) (실시예 90B) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (6 mL) 및 Et3N (6 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (28.7 mg, 8 mol %) 및 CuI(5 mg) 를 사용하여 커플링하여, 커플링 생성물을 수득하였다 (플래시 칼럼 정제 후에, 161.2 mg, 92.0 %). 상기 커플링 생성물 (150 mg) 을 50 %의 트리플루오로아세트산 /CH2Cl2(5 mL) 및 0.5 mL의 물로 상온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응혼합물을 약 2 mL로 농축하고 AcOEt (50 mL) 로 희석하며, 2N NaOH로 정지시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물 (136.5 mg) 을 AcOEt/헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수합하여, (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (QQQQQ) 을 갈색-오렌지색 고체로 수득하였다. (수율 63.0 mg, 55.9 %).
상기 여과물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10 %의 MeOH) 로 정제하여 (R)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (RRRRR) 을 수득하였다. (수율 36.5 mg, 33.8 %).
실시예 128 : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3R,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (SSSSS)
상기 방법 C를 사용하여, 4R-(1R-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르 (151 mg, 0.56 mmol) (상기 실시예 105A) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (122 mg, 0.31 mmol) (실시예 90B) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (6 mL) 및 Et3N (6 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (28.7 mg, 8 mol %) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 커플링하여, 플래시 칼럼 정제 후에, 커플링 생성물 (108 mg, 65 %) 을 수득하였다. 상기 커플링 생성물 (108 mg) 을 50 %의 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(5 mL) 및 0.5 mL의 물로 상온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응혼합물을 약 2 mL로 농축하고 AcOEt (50 mL) 로 희석하며, 2N NaOH로 정지시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물 플래시 칼럼 (CH2Cl2중의 10 %의 MeOH) 로 정제하여 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3R,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온을 황색 고체로서 수득하였다. (수율 16.0 mg, 20.2 %).
실시예 129 : (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3S,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (TTTTT)
상기 방법 C를 사용하여, 4R-(1S-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르 (151 mg, 0.56 mmol) (상기 실시예 105A) 를 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (122 mg, 0.31 mmol) (실시예 90B) 과 85 ℃에서 5 시간 동안, 용매로서 DMF (6 mL) 및 Et3N (6 mL) 중에, 촉매로서 (Ph3P)4Pd (28.7 mg, 8 mol %) 및 CuI (3 mg) 를 사용하여 커플링하여, 플래시 칼럼 정제 후에, 커플링 생성물 (136 mg, 80.0 %) 을 수득하였다. 상기 커플링 생성물 (135 mg) 을 50 %의 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(5 mL) 및 0.5 mL의 물로 상온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응혼합물을 약 2 mL로 농축하고 AcOEt (50 mL) 로 희석하며, 2N NaOH로 정지시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 조생성물 (136.5 mg) 을 AcOEt/헥산으로 분쇄하고 침전물을 여과로 수합하여 (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3S,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온을 황색 고체로서 수득하였다. (수율 88.0 mg, 88.0 %).
실시예 130 : 항증식 활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성은 하기에 설명되어 있다. 이러한 효과는 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방 및 결장 종양과 같은 고형 종양을 치료하는 데에 유용하다는 것을 나타낸다.
CDK2 플래시플레이트 분석
CDK2 활성의 저해를 결정하기 위해, 정제된 재조합 레티노블라스토마 (Rb) 단백질을 96 웰 플래시플레이트 (New England Nuclear, Boston, MA) 상에 코팅하였다. Rb 는 CDK2 에 의한 인산화에 대한 천연 기질이다 (Herwig and Strauss Eurr. J. Biochem., Vol. 246 (1997) pp.581-601 및 본 명세서에서의 참고문헌들). 재조합 활성 인간 싸이클린 E/CDK2 복합체를 곤충 세포의 추출물로부터 부분적으로 정제하였다. 활성 싸이클린 E/CDK2 을33P-ATP 및 시험 화합물의 희석액과 함께 Rb-코팅된 플래시플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 25 분 동안 실온에서 진탕하에 항온처리한 후, 세척하고 탑카운트 씬틸레이션 카운터 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) 에서 카운트하였다. 시험 화합물의 희석액을 각 분석에서 2회 반복하여 시험하였다. CDK2 활성의 저해의 측정값인 Rb 인산화의 % 저해를 하기 식에 따라 결정하였다:
[식 중, "시험 화합물" 은 시험 2회 반복의 1 분당 평균 카운트를 의미하고, "비특이성" 은 싸이클린/CDK2 가 첨가되지 않은 경우 1분당 평균 카운트를 의미하며, "전체" 는 화합물이 첨가되지 않은 경우 1 분당 평균 카운트를 의미한다].
상기 시험관 내 실험의 결과를 하기 표 ⅠA 및 ⅠB 에 나타내었다.
표 ⅠA 에서의 각각의 화합물은 4.0 μM 미만의 IC50값을 갖는다.
[표 ⅠA 계속]
세포-기초 분석
에스트로겐 수용체 음성 상피 유방 암종 주 (MDA-MB-435) 를 아메리칸 타입 셀 컬쳐 콜렉션 (ATCC; Rockville, MD) 으로부터 구입하고, ATCC 에 의해 추천되는배지에 배양하였다. 상기 세포의 성장에 대한 시험 화합물의 영향을 분석하기 위해, 세포 변형; 세포주 SW480 을 웰 당 1000 세포로 플레이트하고, 시험 화합물의 첨가후 4일에 분석하였다.
상기 시험관내 시험의 결과를 하기 표 Ⅱ 및 표 Ⅲ 에 나타내었다.
* 대부분의 데이타는 하나의 실험의 결과를 반영한다. 실험이 반복되는 경우, 상기 데이타는 각각의 실험 결과의 평균이다.
실시예 131 : 정제 제형
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정
1. 항목 1, 2 및 3 을 적당한 믹서에서 15 분간 혼합.
2. 20 % 포비돈 K30 용액 (항목 4) 로 단계 1 로부터의 분말 믹스를 과립화.
3. 50 ℃ 에서 단계 2 로부터의 과립물을 건조.
4. 단계 3 으로부터의 과립물을 적당한 분쇄 장치를 통한 통과.
5. 단계 4 의 분쇄된 과립물에 항목 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합.
6. 단계 5 로부터의 과립물을 적당한 압축기상에서 압착.
실시예 132 : 캡슐 제형
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적당한 믹서에서 15 분간 혼합.
2. 항목 4 & 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합.
3. 적당한 캡슐로 충진.
실시예 133 : 주사용 용액/에멀션 제제
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정:
1. 항목 2 에 항목 1 을 용해.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고, 분산된 후, 균일화될 때까지 혼합.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 투명해질때까지 균일화.
4. 0.2 um 필터를 통한 멸균 여과 및 바이얼로 충진.
실시예 134 : 주사용 용액/에멀션 제제
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정:
1. 항목 2 중에 항목 1을 용해.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가 및 분산된 후, 균일화될 때까지 혼합.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가 및 분산액이 투명해질 때까지 균일화.
4. 0.2 um 필터를 통한 멸균 여과 및 바이얼로 충진.
본 발명이 구체적히고 바람직한 구현예에 참고로서 설명되었지만, 당업자들은 본 발명의 통상적인 실험 및 실행을 통한 변형 및 수정이 가능할 것임을 이해할것이다. 그러므로, 본 발명을 상기 상세한 설명에 의해 제한하려는 것이 아니라, 첨부된 청구항 및 그와 균등물에 의해 정의하고자 하는 것이다.

Claims (34)

  1. 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 화학식 Ⅰ 의 화합물의 프로드럭 및 약제학적으로 활성이 있는 대사물질, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중,
    R1은 수소, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 시클로알킬, 복소환, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7로 임의 치환된) 저급 알킬, (하나 이상의 -OR5,-NR6R7, 저급 알킬, 복소환, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7로 임의 치환된) 시클로알킬, (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7로 치환된) 복소환이고;
    R2는 수소, -OR4, -COOR4, -CONR6R7, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -CN, -SO2R4, -SO2NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
    R3는 수소, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 할로겐, -CN, -NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
    R4는 수소, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9으로 임의 치환된) 저급 알킬, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 시클로알킬, 또는 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 복소환이고;
    R5는 수소, -COR8, -CONR8R9, 저급 알킬, 또는 하나 이상의 -OR9, -NR9R1O, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R1O, 및 -COOR9로 치환된 저급 알킬이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -S02R8, -SO2NR8R9, (하나 이상의 -OR5, NR8R9, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -CN, -NO2, -SO2R8, -SO2NR8R9로 임의 치환된) 저급 알킬 , (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 시클로알킬, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 복소환, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 아릴, 또는 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환될 수 있는) 헤테로아릴 ; 또는
    R6및 R7은 각각 독립적으로, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 시클로알킬, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8,-CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 복소환, (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환된) 아릴, 또는 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R8, 및 -SO2NR8R9로 임의 치환될 수 있는) 헤테로아릴; 또는 이와는 달리, -NR6R7는 3 내지 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적인 이종 원자를 임의 포함하고, 하나 이상의 저급 알킬, -OR5, -COR8, -COOR8, CONR8R9, 및 -NR5R9로 임의 치환되며;
    R8는 수소, (하나 이상의 시클로알킬, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -NR9R1O, 및 -N(COR9)R1O로 임의 치환된) 저급 알킬 , (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR1OR9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR1OR9로 임의 치환된) 아릴, (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR1OR9, 저급 알킬, 시클로알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR10R9로 임의치환된) 헤테로아릴, (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR1OR9, 저급 알킬, 복소환, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR1OR9로 임의 치환된) 시클로알킬, 또는 (하나 이상의 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR1OR9, -NR10R9, 저급 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2, -SO2R9, 및 -SO2NR1OR9로 임의 치환된) 복소환이고;
    R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X 는 =N-, =C(R5)-, 또는 =C(COOR8)- 이고; 그리고, a 는 임의 결합이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 -COR4, -COOR4, -CONR6R7, (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 시클로알킬, 복소환, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, CN, NO2, -SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7으로 임의 치환된) 저급 알킬 , (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 복소환, -COR4, COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7으로 임의 치환된) 시클로알킬, (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 및 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, SO2R4, 할로겐, 및 -SO2NR6R7로 임의 치환된) 복소환이고; X 는 =N- 또는 =CH- 이고; R2내지 R10은 제 1 항에서와 같은 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 -COR4, (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, NO2, 시클로알킬, 및 복소환으로 임의 치환된) 저급 알킬, (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, -COR4, COOR4, -CONR6R7, -NO2, 저급 알킬, 복소환으로 임의 치환된) 시클로알킬, 또는 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, 저급 알킬, 및 시클로알킬로 임의 치환된) 복소환이고;
    R2이 수소, -OR4, -NO2, -NR6R7, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
    R3이 수소, -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 또는 -OR8및/또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 저급 알킬, 또는 -NR6R7, -OR5, -COOR8, -COR8및/또는 -CONR8R9로 치환된 저급 알킬이고;
    R5가 수소, -COR8, -CONR8R9, 또는 저급 알킬이고;
    R6및 R7이 각각 독립적으로 수소, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -SO2R8, 저급 알킬, 또는 OR5및/또는 -NR8R9로 치환된 저급 알킬; 또는 이와는 달리,
    -NR6R7이 3 내지 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 부가적인 이종 원자를 임의로 포함하고, 하나 이상의 -OR5및 -NR5R9로 구성되는 기로 임의 치환되고;
    R8이 수소, 저급 알킬, 또는 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -NR9R1O, 및/또는 -N(COR9)R10로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로 또는 -NO2인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 =CR5- 또는 =N- 인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬-아미노, 페닐-저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르바모일옥시, 우레이도, 모르폴리닐, 피페리디닐, 히드록시피롤리디닐, 저급 알킬술포닐아미노, 및 저급 알킬-페닐술포닐아미노로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 R1이 히드록시시클로알킬, 히드록시-테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 히드록시피롤리디닐, 또는 히드록시피페리디닐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, "a" 로 표시된 점선 결합이 존재하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-1,3-디히드로-4-(6-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (A),
    (Z)-1,3-디히드로-4-(5-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (B),
    (Z)-1,3-디히드로-4-(4-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (C),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (D),
    (Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (L),
    (Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로헥실)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (M),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-메틸-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (N),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3,5-디메틸-3-히드록시-1-헥시닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0),
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (P),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (Q),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (R),
    (Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2-히드록시에톡시)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (S),
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-옥티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (U),
    (Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (Y), 및
    (Z)-1,3-디히드로-4-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (AA) 인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 메틸 에스테르 (E),
    (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (F),
    (Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥시노산 (G),
    (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 (H),
    (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 나트륨 염 (I),
    (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜틴아미드 (J),
    (Z)-6-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-5-헥신아미드 (K),
    (Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오산 디메틸 에스테르 (V), 및
    (Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]프로판디오산 (W) 인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (Z),
    (Z)-5-아미노-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (BB),
    (Z)-N-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-1H-인돌-5-일]-2-티오펜아세트아미드 (CC), 및
    (Z)-N-[2,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-5-일]-4-피리딘카르복스아미드 (DD) 인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (EE),
    (Z)-5-[5-아미노-2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (FF),
    (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-인돌-4-일]-4-펜티온산 메틸 에스테르 (GG), 및
    (Z)-5-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-5-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 (HH) 인 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-4-(3-아미노-1-프로피닐)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염 (II),
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염 (JJ),
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[3-(N-페닐메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (KK),
    (Z)-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (LL),
    (Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (MM), 및
    (Z)-N-메틸카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (NN) 인 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서,
    rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (00),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (PP),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 염 (QQ),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RR),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 염 (TT),
    (Z)-1,3-디히드로-4-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로피닐]-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UU),
    (Z)-4-[3-아미노-3-메틸-1-부티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VV),
    (Z)-카르밤산 3-[2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1-H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐 에스테르 (WW),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(4-모르폴리닐)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (XX),
    (Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (YY),
    (Z)-[3-[5-플루오로-2,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일) 메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]우레아 (ZZ),
    rac-(Z)-2-(아세틸아미노)-5-[5-플루오로-2,3,디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 에틸 에스테르 (AAA),
    (Z)-4-[3-(N,N-디에틸아미노)-1-프로피닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (BBB),
    (Z)-4-[3-아미노-3-에틸-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-
    이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (CCC),
    (Z)-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-2-프로피닐]카르밤산 메틸 에스테르 (DDD),
    N-[3-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일-메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 (EEE), 및
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-[3-(1-피페리디닐)-1-프로피닐-2H-인돌-2-온 (FFF) 인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, "a" 로 나타낸 점선 결합이 부재하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로페노산 메틸 에스테르 (GGG),
    3-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-(E)-2-프로페노산 메틸 에스테르 (HHH),
    1,3-디히드로-4-(3-히드록시-프로페닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (III), 및
    1,3-디히드로-4-(4-히드록시-부트-1-에닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-인돌-2-온 (JJJ) 인 화합물.
  17. 제 8 항에 있어서,
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KKK),
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (LLL),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (MMM),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-펜티닐)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNN),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (000),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (PPP),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (QQQ),
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RRR),
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSS), 및
    (Z)-5-[2,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-4-펜티노산 메틸 에스테르 (TTT) 인 화합물.
  18. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(1-히드록시-시클로펜틸)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UUU),
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(4-히드록시-1-펜티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VVV),
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (WWW),
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (XXX),
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-(3-히드록시-1-부티닐)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (YYY),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (ZZZ), 및
    (Z)-1,3-디히드로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌)-5-니트로-2H-인돌-2-온 (AAAA) 인 화합물.
  19. 제 8 항에 있어서,
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (BBBB),
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (CCCC),
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (DDDD),
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (EEEE), 및
    (R)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFFF) 인 화합물.
  20. 제 8 항에 있어서,
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (GGGG),
    (S)-(Z)-4-(3-아미노-4-히드록시-1-부티닐)-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (HHHH),
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 (IIII),
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (JJJJ), 및
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KKKK) 인 화합물.
  21. 제 8 항에 있어서,
    rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (LLLL),
    rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (MMMM),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNNN), 및
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (0000) 인 화합물.
  22. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-피페리딘-4-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (PPPP),
    (Z)-4-[(3R,4R)-3-아미노-4-히드록시-1-펜티닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (QQQQ), 및
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4S)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)-에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RRRR) 인 화합물.
  23. 제 8 항에 있어서,
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[4-히드록시-3-메틸아미노-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSSS),
    (Z)-4-[(3S,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (TTTT),
    (Z)-4-[(3R,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UUUU),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3-히드록시-피롤리딘-3-일)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (VVVV),
    (Z)-1,3-디히드로-4-(3-에틸아미노-1-프로피닐)-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (WWWW),
    (S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (XXXX),
    (S)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (YYYY), 및
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 (ZZZZ) 인 화합물.
  24. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-((2S,4R)-(4-히드록시-피롤리딘-2-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (AAAAA),
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(3-에틸아미노)-1-프로피닐]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (BBBBB),
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(4-히드록시-피페리딘-4-일)에티닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (CCCCC), 및
    (S)-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-메틸아미노-4-히드록시-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (DDDDD) 인 화합물.
  25. 제 8 항에 있어서,
    (Z)-5-[[4-(3-에틸아미노-프로프-1-이닐)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (EEEEE),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFFFF),
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸아미노-1-펜티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (GGGGG),
    (Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (HHHHH),
    (Z)-N-[3-[5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-메탄술폰아미드 (IIIII), 및
    (S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (JJJJJ) 인 화합물.
  26. 제 8 항에 있어서,
    (S)-(Z)-5-[[5-플루오로-2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일)에티닐]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴]메틸]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (KKKKK),
    (Z)-1,3-디히드로-4-[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (LLLLL), 및
    (Z)-1,3-디히드로-4-[(3S,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNNNN) 인 화합물.
  27. 제 8 항에 있어서,
    rac-(Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (0000O),
    rac-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-[3-(2-히드록시-프로필아미노)-1-프로피닐]-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (PPPPP),
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(3R,4S,5R)-3,5-디히드록시-4-에틸아미노-1-헥시닐]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (QQQQQ),
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3R,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (SSSSS), 및
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3S,4S,5R)-4-아미노-3,5-디히드록시-1-헥시닐]-1,3-디히드로-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (TTTTT) 인 화합물.
  28. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중,
    b 는 (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 저급 알킬, 복소환, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환된) 시클로알킬이거나; 또는
    b 는 (하나 이상의 -OR5, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환된) 복소환이고,
    R2, R3및 X 는 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 대해 나타낸 것과 동일한 의미를 갖는다].
  29. 제 28 항에 있어서,
    (R)-(Z)-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌)]-2H-인돌-2-온 (MMMMM),
    (R)-(Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-4-[(5-에틸아미노-6-메틸)-6H-피란-2-일]-5-플루오로-2H-인돌-2-온 (RRRRR) 인 화합물.
  30. 하기 화합물:
    (Z)-3-[(4-아세틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온,
    rac-N-Boc-3-히드록시-3-에티닐-피롤리딘,
    (3R,5S)-N-Boc-3-히드록시-5-에티닐-피롤리딘,
    N-Boc-4-히드록시-4-에티닐-피페리딘,
    (4R,5R)-N-Boc-2,2,5-트리메틸-4-에티닐-옥사졸리딘,
    (3S,5S)-N-Boc-5-에티닐-3-히드록시-피롤리딘,
    (R)-N-Boc-2-아미노-1-(-tert-부틸디메틸실릴옥시)-부트-3-인,
    (R)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-부트-3-인,
    4R-(1R-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    4R-(1S-히드록시-프로프-2-이닐)-2,2,5R-트리메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    N-Boc-N-에틸프로파길 아민,
    (S)-N-Boc-2-아미노-부트-3-인-1-올,
    (S)-N-Boc-2-아미노-1-(-tert-부틸디메틸실릴옥시)-부트-3-인,
    (S)-2-(N-Boc-N-메틸아미노)-1-(-tert-부틸디메틸실릴옥시)-부트-3-인,
    (Z)-5-(5-플루오로-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2R,3R)-N-Boc-3-아미노-2-(-tert-부틸디메틸실릴옥시)-펜트-4-인,
    (2R,3R)-3-(N-Boc-N-메틸아미노)-2-(-tert-부틸디메틸실릴옥시)-펜트-4-인,
    [2R-히드록시-1 S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    (4R-에티닐-2,2,6R-트리메틸-[1,3]디옥산-5S-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    에틸-(4R,5S,6R-4-에티닐-2,2,6-트리메틸-[1,3]-디옥산-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    [2S-히드록시-1 S-(1R-히드록시-에틸)-부트-3-이닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    [2S-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-lS-[lR-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    [2S-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1S-[1R-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-부트-3-이닐]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    N-Boc-1-프로프-2-이닐아미노-프로판-2-올,
    (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온,
    (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-5-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
    (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온,
    1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온,
    1,3-디히드로-4-요오도-5-니트로-2H-인돌-2-온,
    4-브로모-1,3-디히드로-5-니트로-2H-인돌-2-온, 및
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(2-트리메틸실릴-에티닐)-2H-인돌-2-온.
  31. 유효 성분으로서, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
  32. 약물로서 사용되기 위한 제 1 항 내제 제 29 항 중 어느 한 항의 화합물.
  33. 세포 증식 장애, 특히 유방 또는 결장 종양의 치료 또는 제어를 위한, 하기 화합물을 포함하는 약물의 제조에서, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에서의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  34. 상기 기재된, 특히 실시예에 인용된 신규 화합물, 조성물 및 실제 용도.
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