BR112018003343B1 - Compostos heteroarila como inibidores de irak e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS HETEROARILA COMO INIBIDORES DE IRAK E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, úteis como inibidores de IRAK.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica o benefício do pedido provisório dos Estados Unidos 62/220.358, depositado em 18 de setembro de 2015, o conteúdo do qual é aqui incorporado em sua totalidade por referência.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção provê compostos de Fórmula (I) como inibidores de IRAK e seu uso no tratamento de câncer e outras doenças relacionadas à sobre-expressão de IRAK, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico ou nefrite lúpica.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[0003] As quinases catalisam a fosforilação de proteínas, lipídios, açúcares, nucleosídeos e outros metabólitos celulares e desempenham papéis fundamentais em todos os aspectos da fisiologia celular eucariótica. Especialmente, as proteínas quinases e as quinases lipídicas participam dos eventos de sinalização que controlam a ativação, o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência de células em resposta a estímulos ou mediadores extracelulares, tais como fatores de crescimento, citocinas ou quimiocinas. Em geral, as proteínas quinases são classificadas em dois grupos, aqueles que preferencialmente fosforilam resíduos de tirosina e aqueles que preferencialmente fosforilam resíduos de serina e/ou treonina.

[0004] As quinases são importantes alvos terapêuticos para o desenvolvimento de drogas anti-inflamatórias (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), por exemplo, quinases que estão envolvidas na orquestração de respostas imunes inatas e adaptativas. Alvos de quinase de interesse particular são membros da família IRAK.

[0005] As quinases associadas ao receptor de interleucina-1 (IRAKs) estão criticamente envolvidas na regulação das redes de sinalização intracelular que controlam a inflamação (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). As IRAKs são expressas em muitos tipos de células e podem mediar sinais de vários receptores celulares incluindo receptores do tipo Toll (TLRs). Acredita-se que IRAK4 seja a proteína quinase inicial ativada a jusante do receptor de interleucina-1 (IL-1) e todos os receptores tipo Toll (TLRs), exceto TLR3, e inicia a sinalização no sistema imune inato através da ativação rápida de IRAK1 e ativação mais lenta de IRAK2. IRAK1 foi, primeiramente, identificada através de purificação bioquímica da atividade de quinase dependente de IL-1 que se co-imunoprecipita com o receptor IL-1 de tipo 1 (Cao et al., 1996. Science 271 (5252): 1128-31). IRAK2 foi identificada por pesquisa do banco de dados de marcadores de sequência expressa (EST) humanos para sequências homólogas a IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278 (5343): 1612-5). IRAK3 (também chamada de IRAKM) foi identificada utilizando uma sequência de EST murino codificando um polipeptídeo com homologia significativa a IRAK1 para seleção de uma biblioteca de cDNA de leucócitos de sangue periférico (PBL) ativados por fitohemaglutinina humana (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 foi identificada por pesquisa em banco de dados de sequências semelhantes a IRAK e PCR de uma biblioteca universal de cDNA (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8): 5567-5572).

[0006] Camundongos que expressam um mutante cataliticamente inativo de IRAK4 em vez da quinase de tipo selvagem são completamente resistentes a choque séptico desencadeado por vários agonistas de TLR e são deficientes em sua resposta a IL-1. Crianças que não têm atividade de IRAK4 devido a um defeito genético sofrem de infecção recorrente por bactérias piogênicas. Parece que TLRs e IL-1Rs dependentes de IRAK são vitais para a imunidade infantil contra algumas bactérias piogênicas, mas desempenham um papel redundante na imunidade protetora para a maioria das infecções em adultos. Portanto, os inibidores IRAK4 podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas em adultos sem torná- los muito suscetíveis a infecções virais e bacterianas (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Foram desenvolvidos inibidores potentes de IRAK4 (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18 (12): 3656-60). IRAK1 é essencial para a ativação mediada por TLR7 e mediada por TLR9 de IRF7 e a produção de interferon-alfa (IFN-α) sugerindo que os inibidores IRAK1 podem ser úteis para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (SLE). IRAK2 é ativada a jusante de IRAK4 e desempenha um papel na produção de citocina pró-inflamatória. Portanto, os inibidores de IRAK2 podem ser úteis para doenças inflamatórias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] Em um aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula (I):

[0008] e seus derivados, solvatos, sais, hidratos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que Anel X, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb e p são como definidos abaixo e descritos nas modalidades.

[0009] Em outro aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula (I) que são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à IRAK. Em outro aspecto, a invenção provê compostos que são capazes de modular, especialmente, inibir a atividade ou função de IRAK em estados de doença em mamíferos, especialmente, em seres humanos.

[00010] De acordo com outro aspecto da invenção, são providos métodos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados de distúrbios inflamatórios, autoimunes, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções virais e bacterianas, alergia, asma, pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilidade espermática, deficiência de eritrócitos, rejeição a enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmicas.

[00011] De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula (I) que são seletivos para IRAK-4 e/ou IRAK-1.

[00012] De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula (I) que são seletivos para IRAK-4 e IRAK-1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS MODALIDADES 1. Descrição Geral de Compostos da Invenção

[00013] Em determinados aspectos, a presente invenção provê inibidores de IRAK. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das fórmulas descritas neste documento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada variável é como definida e descrita neste documento.

2. Compostos e Definições

[00014] Os compostos desta invenção incluem os descritos genericamente acima e são ainda ilustrados pelas classes, subclasses e espécies aqui descritas. Como usado aqui, as seguintes definições serão aplicáveis, salvo indicação contrária. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adcionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, todo o conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência.

[00015] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como aqui utilizado, significa uma cadeia hidrocarboneto de cadeia linear (ou seja, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de instauração, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático (também conhecido como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um único ponto de acoplamento ao resto da molécula. Salvo indicação contrária, os grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono alifáticos e, em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquil") refere-se a um C3-C6 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um único ponto de acoplamento ao resto da molécula. Grupos alifáticos exemplificativos são grupos C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos e seus híbridos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.

[00016] O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado. Grupos alquila inferiores exemplificativos são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.

[00017] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.

[00018] O termo "heteroátomo" significa um ou mais oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo, a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).

[00019] O termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma porção possui uma ou mais unidades de insaturação.

[00020] Como usado aqui, o termo "cadeia hidrocarboneto C1-8 (ou C1-6) bivalente linear ou ramificada, saturada ou insaturada refere-se a cadeias bivalentes de alquileno, alquenileno e alquinileno que são lineares ou ramificadas conforme aqui definido.

[00021] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, de preferência, de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno, em que um ou mais átomos de metileno e hidrogênio são substituídos por um substituinte. Os substituintes adequados incluem os descritos abaixo para um grupo alifático substituído.

[00022] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte. Os substituintes adequados incluem os descritos abaixo para um grupo alifático substituído.

[00023] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.

[00024] O termo "arila", usado sozinho como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila", refere-se a sistemas de anel bicíclico ou monocíclico tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo "arila" é usado alternadamente com o termo "anel aril". Em determinadas modalidades da presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático. Grupos arila exemplificativos são fenila, bifenila, naftila, antracila e semelhantes, que, opcionalmente, incluem um ou mais substituintes. Também incluído no escopo do termo "aril", como usado aqui, está um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou tetra-hidronaftila, e semelhantes.

[00025] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila" ou "heteroaralcóxi", referem-se a grupos tendo 5 a 10 átomos de anel, de preferência, 5, 6 ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere- se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de nitrogênio básico. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Os termos "heteroaril" e "heteroar-", como usados aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático ou heterociclila, em que o radical ou ponto de acoplamento é no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H- quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" é usado alternadamente com os termos "anel heteroarila", "grupo heteroarila" ou "heteroaromático", qualquer um de tais termos incluindo anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.

[00026] Como usados aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados alternadamente e referem-se a uma porção heterocíclica bicíclica de 7 a 10 membros ou monocíclica de 5 a 7 membros estável, que é saturado ou parcialmente insaturada, e tendo, além de átomos de carbono, um ou mais, preferencialmente, um a quatro, heteroátomos, conforme definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Por exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou +NR (como em pirrolidinila N-substituído).

[00027] Um anel heterocíclico pode ser acoplado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, que resulta em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico" são usados alternadamente aqui e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido em um ou mais anéis arila, heteroarila ou cicloalifáticos, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila ou tetra-hidroquinolinila, em que o radical ou ponto de acoplamento está no anel heterociclila. Um grupo heterociclila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.

[00028] Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" refere- se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, mas não se destina a incluir porções arila ou heteroarila, como aqui definido.

[00029] Como aqui descrito, determinados compostos da invenção contêm porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um substituinte adequado. "Substituído" aplica-se a um ou mais hidrogênios que são explícitos ou implícitos na estrutura (por exemplo, refere-se a pelo menos refere-se a pelo menos ,Salvo indicação contrária, um grupo "opcionalmente substituído" tem um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo e, quando mais de uma posição em qualquer estrutura é substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. As combinações dos substituintes previstos por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção e, em determinadas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos aqui divulgados.

[00030] Os substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente deutério; halogênio; -(CH2)o—4R°; -(CH2)o—4θR°; - O(CH2)o-4Ro, -O-(CH2)o—4C(O)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)o—4Ph, que são opcionalmente substituídos por R°; -(CH2)O- 4O(CH2)0—1Ph, que é opcionalmente substituído por R°; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído por R°; -(CH2)0—4O(CH2)0—1-piridila, que é opcionalmente substituído por R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)O- 4N(R°)2; -(CH2)O-4N(R°)C(0)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)O- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; - (CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; - C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; - C(O)C(O)R°; -C(0)CH2C(0)RO; -C(NOR°)R°; -(CH2)o—4SSR°; -(CH2)O- 4S(0)2RO; -(CH2)O-4S(0)20R°; -(CH2)o—4OS(O)2R°; - S(O)2NR°2; -(CH2)O-4S(0)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; - N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; - OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno reto ou ramificado)O-N(R°)2; ou - (C1-4 alquileno reto ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° é opcionalmente substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, - CH2-(anel heteroarila de 5-6 membros) ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomadas em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou aril mono- ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que é opcionalmente substituído como definido abaixo.

[00031] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de R° em conjunto com seus átomos intervenientes), são independentemente deutério, halogênio, -(CH2)o-2R*, -(haloR*), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR*, - (CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R*, -(CH2)o- 2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, - OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno reto ou ramificado)C(O)OR* ou - SSR*, em que cada R* é não substituído ou, onde precedido por "halo", é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aril tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.

[00032] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- ou -S(C(R*2))2-3S—, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático, que é substituído como definido abaixo, ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aril tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C16 alifático, que é opcionalmente substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aril tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00033] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR’), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou, onde precedido por "halo", é substituído apenas por um ou mais halogênios e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00034] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -Rt, -NRt2, -C(O)Rt, - C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NRt2, - C(S)NR*2, -C(NH)NRt2 ou -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifático, que é opcionalmente substituído como definido abaixo, não substituído -OPh ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aril tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, tomadas em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel não substituído de 3- i2 membros saturado, parcialmente insaturado ou aril mono- ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00035] Substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, - O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou, onde precedido por "halo", é substituído apenas por um ou mais halogênios, e é independentemente Ci-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-iPh ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00036] Em determinadas modalidades, os termos "opcionalmente substituído", "alquila opcionalmente substituído", "alquenila opcionalmente substituído", "alquinila opcionalmente substituído", "carbocíclico opcionalmente substituído", "arila opcionalmente substituído", "heteroarila opcionalmente substituído", "heterocíclico opcionalmente substituído", e qualquer outro grupo opcionalmente substituído, como usado aqui, referem-se a grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio com substituintes típicos incluindo, sem limitação: - F, -Cl, -Br, -I, deutério, - OH, hidróxi protegido, alcóxi, oxo, tiooxo, - NO2, -CN, CF3, N3, - NH2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, -NH -arila, -NH -heteroarila, -NH - heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -di-heteroarilamino, - O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O- arila, -O-heteroarila, -O-heterocíclico, - C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- carbociclila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila, - CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- alquinila, -CONH-carbociclila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, - CONH-heterociclila, - OCO2- alquila, -OCO2- alquenila, -OCO2- alquinila, -OCO2- carbociclila, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterociclila, - OCONH2, -OCONH- alquila, -OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, - OCONH- carbociclila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH- heterociclila, - NHC(O)- alquila, -NHC(O)- alquenila, -NHC(O)- alquinila, - NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)- heterociclila, -NHCO2- alquila, -NHCO2- alquenila, -NHCO2- alquinila, - NHCO2 - carbociclila, -NHCO2- arila, -NHCO2- heteroarila, -NHCO2- heterociclila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, - NHC(O)NH-arila, -NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH-heterociclila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH- alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, -NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH- heteroarila, -NHC(S)NH-heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila, -NHC(NH)NH- -alquenila, -NHC(NH)NH- alquenila, - NHC(NH)NH- carbociclila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH- heteroarila, -NHC(NH)NH-heterociclila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- carbociclila, -NHC(NH)- arila, -NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)-heterociclila, - C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH- alquinila, -C(NH)NH- carbociclila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH-heterociclila, - S(O)- alquila, - S(O)- alquenila, - S(O)- alquinila, - S(O)- carbociclila, - S(O)-arila, - S(O)-heteroarila, - S(O)-heterociclil - SO2NH2, -SO2NH- alquila, -SO2NH- alquenila, -SO2NH- alquinila, - SO2NH- carbociclila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila, - NHSO2- alquila, -NHSO2- alquenila, - NHSO2- alquinila, - NHSO2- carbociclila, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, -NHSO2- heterociclila, - CH2NH2, -CH2SO2CH3, - mono-, di- ou trialquil silila, - alquila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, - heterocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, - SH, -S- alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- carbociclila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclil ou metiltiometil.

[00037] Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, dentro do escopo do julgamento médico ideal, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida, e semelhantes, e são compatíveis com uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos desta invenção incluem os derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou utilizando outros métodos usados na técnica, tais como permuta iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes.

[00038] Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalinoterroso, amônio e N+(C1-4alquil)4. Os sais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contraíons, tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior e aril sulfonato.

[00039] Salvo indicação contrária, as estruturas aqui descritas também devem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, formas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) da estrutura; por exemplo, as configurações de R e S para cada centro assimétrico, as isoformas de ligação dupla Z e E, e os isômeros conformacionais Z e E. Portanto, os isômeros estereoquímicos únicos, bem como as misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) da presente invenção estão dentro do escopo da invenção. Salvo indicação contrária, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Por exemplo, a invenção contempla tautômeros das seguintes fórmulas, desde que a valência e/ou outros requisitos químicos sejam satisfeitos:

[00040] Além disso, salvo indicação contrária, as estruturas aqui descritas também devem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas, incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Em algumas modalidades, o grupo compreende um ou mais átomos de deutério.

[00041] Pretende-se, portanto, que um composto da fórmula I inclua suas formas marcadas com isótopos. Uma forma marcada com isótopos de um composto da fórmula I é idêntica a esse composto, além do fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou um número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que são prontamente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um composto da fórmula I por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto da fórmula I, uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos destina-se a ser parte da invenção presente. Um composto marcado com isótopos da fórmula pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto marcado com isótopos da fórmula I, em que, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, foi incorporado, é adequado para ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou medicamento. Esses radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente preferidos devido a uma preparação simples e uma excelente detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um composto da fórmula I tem vantagens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica deste composto marcado com isótopos. Uma estabilidade metabólica mais alta traduz-se diretamente em um aumento da meia-vida in vivo ou em doses mais baixas, que, na maioria das circunstâncias, representaria uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto marcado com isótopos da fórmula I pode ser geralmente preparado por meio da realização dos procedimentos descritos nos esquemas de síntese e na descrição relacionada, na parte de exemplos e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado por isótopos por um reagente marcado com isótopos prontamente disponível.

[00042] Deutério (2H) também pode ser incorporado em um composto da fórmula I com a finalidade de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito isotópico cinético primário. O efeito isotópico cinético primário é uma alteração da taxa para uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que, por sua vez, é causada pela mudança nos estados de menor energia necessária para a formação de ligações covalentes após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma diminuição do estado de menor energia para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na taxa de ruptura de ligação limitante de taxa. Se a ruptura da ligação ocorrer em ou próximo a uma região de ponto neutro ao longo da coordenada de uma reação multiprodutos, as proporções de distribuição do produto podem ser substancialmente alteradas. Para explicação: se o deutério for ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, as diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se essa diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto da fórmula I que é suscetível à oxidação, o perfil desse composto in vivo pode ser modificado drasticamente e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.

[00043] Quando da descoberta e desenvolvimento de agentes terapêuticos, o versado na técnica é capaz de otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retém as propriedades in vitro desejáveis. É razoável supor que muitos compostos com baixos perfis farmacocinéticos são susceptíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssomais de fígado in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, o que, por sua vez, permite o design racional de compostos deuterados da fórmula I com estabilidade melhorada por resistência a esse metabolismo oxidativo. Melhorias significativas nos perfis farmacocinéticos de compostos da fórmula I são, portanto, obtidas e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de resposta a dose (AUC), e F; e em termos de redução de capacidade, doses e custos de materiais.

[00044] O que segue destina-se a ilustrar o descrito acima: um composto da fórmula I que tem múltiplos sítios potenciais de ataque para o metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria ou todos esses átomos de hidrogênio tenham sido substituídos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem uma determinação favorável e precisa da extensão de melhoria da resistência ao metabolismo oxidativo. Desta forma, determinou-se que a meia-vida do composto parental pode ser ampliada em até 100% como resultado da troca de deutério-hidrogênio desse tipo.

[00045] A troca de deutério-hidrogênio em um composto da fórmula I também pode ser usada para obter uma modificação favorável do espectro de metabólito do composto de partida para diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabólito tóxico surgir através de clivagem de ligação carbono- hidrogênio (CH) oxidativa, pode-se razoavelmente supor que o análogo deuterado diminuirá grandemente ou eliminará a produção do metabólito indesejado, mesmo se a oxidação particular não for uma etapa de determinação de taxa. Mais informações sobre o estado da técnica em relação à troca de deutério-hidrogênio podem ser encontradas, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 39923997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

[00046] Como usado aqui, o termo "modulador" é definido como um composto que se liga a e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em determinadas modalidades, um modulador tem um IC50 e/ou constante de ligação inferior a cerca de 50 μM, inferior a cerca de 1 μM, inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 100 nM ou inferior a cerca de 10 nM.

[00047] Os termos "afinidade mensurável" e "inibir de forma mensurável", como usados aqui, significam uma alteração mensurável na atividade de IRAK entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou sua composição, e IRAK, e uma amostra equivalente compreendendo IRAK, na ausência do referido composto, ou sua composição.

[00048] Combinações de substituintes e variáveis previstas pela presente invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto durante um período suficiente para ser útil para as finalidades aqui detalhadas (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).

[00049] A citação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável neste documento inclui definições dessa variável como qualquer grupo individual ou combinação dos grupos listados. A citação de uma modalidade para uma variável neste documento inclui aquela modalidade como qualquer modalidade individual ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou suas porções.

3. Descrição de Compostos Exemplificativos

[00050] De acordo com um aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I,

[00051] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:

[00052]é uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[00053] cada Ra é independentemente -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2;

[00054] Rb é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, - NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; ou Rb é ausente;

[00055] Anel X é uma C3-10 arila; um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; uma C3-10 arila fundida, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5-10 membros fundido, um anel heterocíclico de 5-10 membros fundido tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5-10 membros fundido tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído;

[00056] R1 é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, - NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2;

[00057] R2 é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, - NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2;

[00058] R3 é -R ou -haloalquila;

[00059] R4 é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, - NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2;

[00060] cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C310 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou

[00061] dois grupos R no mesmo átomo são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; e

[00062] p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.

[00063] Em determinadas modalidades,é fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila, ciclo-octila, [3.3.0]biciclo-octanila, [4.3.0]biciclononanila, [4.4.0]biciclodecanila, [2.2.2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra- hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di- hidrofuro [2,3-b] tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa- hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila; 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranoila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinil ou xantenil.

[00064] Em determinadas modalidades, é ciclo-hexila, furanila, di-hidrofuranila, piperidinila, piridinila, di-hidropiridinila, piridila, pirimidinila, di-hidropirimidina, pirrolidinil ou oxetanil.

[00065] Em determinadas modalidades, é ciclo-hexanona, furanona, piperidinona, piridinona, pirimidinona, pirrolidinona ou oxetanila.

[00066] Em determinadas modalidades, o Anel é selecionado de:

[00067] Em determinadas modalidades, o Anelé selecionado de:

[00068] Em determinadas modalidades, o Anel X é uma C3-10 arila opcionalmente substituída. Em determinadas modalidades, o Anel X é um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em determinadas modalidades, o Anel X é uma C3-10 arila fundida opcionalmente substituída. Em determinadas modalidades, o Anel X é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5-10 membros fundido opcionalmente substituído. Em determinadas modalidades, o Anel X é um anel heterocíclico de 5-10 membros fundido opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em determinadas modalidades, o Anel X é um anel heteroarila monocíclico de 5-10 membros fundido opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00069] Em determinadas modalidades, o Anel X é fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila, ciclo-octila, [3.3.0]biciclo-octanila, [4.3.0]biciclononanila, [4.4.0]biciclodecanila, [2.2.2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra- hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di- hidrofuro [2,3-b] tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa- hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolil;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranoila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[00070] Em determinadas modalidades, o Anel X é uma C3-10 arila opcionalmente substituída; um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; uma C3-10 arila fundida opcionalmente substituída; ou um anel heteroaril monocíclico de 5-10 membros fundido opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00071] Em determinadas modalidades, o Anel X é fenila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolil;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, tetrazol, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila ou 1,3,4-triazolila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[00072] Em determinadas modalidades, o Anel X é fenila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, 1H-indazolila, isobenzofuranila, isoxazolila, pirazinila, pirazolila, piridinila, piridila ou tetrazol; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[00073] Em determinadas modalidades, o Anel X é selecionado de:

[00074] Em determinadas modalidades, o Anel X é

[00075] Em determinadas modalidades, o Anel X é selecionado de:

[00076] Em determinadas modalidades, o Anel X é:

[00077] Em determinadas modalidades, R3 é -R.

[00078] Em determinadas modalidades, R3 é C1-6 alifático, C3—10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroaril monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[00079] Em determinadas modalidades, R3 é C1-6 alifático, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros ou um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[00080] Em determinadas modalidades, R3 é metila, etila, propila, i- propila, n-butila, s-butila, t-butila, uma pentila ramificada ou de cadeia reta ou uma hexila ramificada ou de cadeia reta; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[00081] Em determinadas modalidades, R3 é selecionado de:

[00082] Em determinadas modalidades, R3 é

[00083] Em determinadas modalidades, R3 é

[00084] Em determinadas modalidades, R3 é

[00085] Em determinadas modalidades, R3 é

[00086] Em determinadas modalidades, R3 é

[00087] Em determinadas modalidades, R3 é

[00088] Em determinadas modalidades, R3 é

[00089] Em determinadas modalidades, R3 é

[00090] Em determinadas modalidades, cada Anel X, R, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb e p é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e no documento, individualmente ou em combinação.

[00091] Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula I-a,

[00092] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada Anel X, R1, R2, R3, Ra, Rb e p é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e no documento, individualmente ou em combinação.

[00093] Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula I-b,

[00094] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada um de R1, R2, R3, Ra, Rb e p é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e no documento, individualmente ou em combinação.

[00095] Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula I-c,

[00096] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada Anel X, R1, R2, R3, Ra e p é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e no documento, individualmente ou em combinação.

[00097] Em determinadas modalidades, a invenção provê um composto selecionado da Tabela 1:

[00098] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto selecionado daqueles apresentados acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00099] Várias representações estruturais podem apresentar um heteroátomo sem um grupo acoplado, radical, carga ou contraíon. Os versados na técnica têm ciência de que tais representações destinam- se a indicar que o heteroátomo é acoplado a hidrogênio (por exemplo,entende-se queseja

[000100] Em determinadas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas providos nos Exemplos abaixo.

4. Usos, Formulação e Administração Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[000101] De acordo com outra modalidade, a invenção provê uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto em composições desta invenção é tal que é eficaz para inibir IRAK de forma mensurável, ou seu mutante, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em determinadas modalidades, a quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para inibir IRAK de forma mensurável, ou seu mutante, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em determinadas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição.

[000102] O termo "paciente" ou "indivíduo", como aqui utilizado, significa um animal, de preferência, um mamífero e, mais preferencialmente, um ser humano.

[000103] O termo "carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que são usados nas composições desta invenção incluem, mas sem limitação, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.

[000104] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, após administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibidor ativo ou seu resíduo.

[000105] As composições da presente invenção são administradas oralmente, parentericamente, por pulverização por inalação, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral", como aqui utilizado, inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. De preferência, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção incluem suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões são formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que são empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.

[000106] Para este fim, qualquer óleo fixo brando inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas suspensões ou soluções de óleo também contêm um dispersante ou diluente de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou potenciadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas sólidas, líquidas ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também são usados para os propósitos de formulação.

[000107] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável. Formas de dosagem orais exemplificativas são cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de suspensão e emulsifcantes. Se desejado, determinados agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes são também opcionalmente adicionados.

[000108] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Esses podem ser preparados por mistura do agente com um excipiente não irritante adequado, que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[000109] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também são administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, de pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.

[000110] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) em uma formulação de enema adequada. Também são usados emplastros topicamente transdérmicos.

[000111] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas são formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Exemplos de veículos para administração tópica de compostos são óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, mas sem limitação, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearila, 2 -octildodecanol, álcool benzílico e água.

[000112] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são opcionalmente administradas por inalação ou aerossol nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes dispersantes ou solubilizantes convencionais.

[000113] Mais preferencialmente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Essas formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimentos.

[000114] A quantidade de compostos da presente invenção que são opcionalmente combinados com os materiais veículos para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. De preferência, as composições devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de composto possa ser administrada a um paciente que esteja recebendo essas composições.

[000115] Deve também ser compreendido que um regime de tratamento e dosagem específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e do julgamento médico e gravidade da doença particular sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.

Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[000116] A presente invenção ainda se refere a um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um distúrbio relacionado a IRAK, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e fórmulas relacionadas.

[000117] A presente invenção refere-se, de preferência, a um método em que o distúrbio associado a IRAK é um distúrbio ou condição autoimune associado a uma resposta imune hiperativa ou câncer. A presente invenção ainda se refere a um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma anormalidade imunorreguladora, compreendendo a administração ao referido indivíduo de um composto de fórmula (I) e fórmulas relacionadas em uma quantidade que seja eficaz para o tratamento da referida anormalidade imunorreguladora.

[000118] A presente invenção preferencialmente se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é uma doença inflamatória crônica ou autoimune selecionada do grupo que consiste em: doenças alérgicas, esclerose lateral amiotrófica (ALS), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, diabetes mellitus tipo I, doença inflamatória intestinal, cirrose biliar, uveíte, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, psoríase, miosite autoimune, granulomatose de Wegener, ictiose, oftalmopatia de Graves e asma.

[000119] A presente invenção refere-se ainda a um método em que a anormalidade imunorreguladora é rejeição de transplante de órgão ou de medula óssea ou doença do enxerto versus hospedeiro.

[000120] A presente invenção refere-se ainda a um método em que a anormalidade imunorreguladora é selecionada do grupo que consiste em: transplante de órgãos ou tecido, doenças do enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante, síndromes autoimunes, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveíte, uveíte posterior, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, doenças autoimunes pós-infecciosa, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa, doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematosa, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculite, eritema, eosinofilia cutânea, lúpus eritematoso, acne, alopecia areata, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada à doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distrofia epitelial de córnea, leucoma de corneano, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergias ao pólen, doença respiratória obstrutiva reversível, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de poeira, asma crônica ou inveterada, asma tardia e hipertensão respiratória, bronquite, úlceras gástricas, dano vascular causado por doenças isquêmicas e trombose, doeças isquêmicas do intestino, doenças inflamatórias do intestino, enterocolite necrosante, lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítica-urêmica, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barré, doença de Meniere, polineurite, neurite múltipla, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia de glóbulos vermelhos puros, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporose, sarcoidose, fibrose pulmonar, pneumonia intersticial idiopática, dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma cutâneo de células T, leucemia linfocítica crônica, arterosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, miocardose, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adipose, fasceíte eosinofílica, lesões de gengiva, periodonto, osso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefrite, alopecia de padrão masculino ou alopecia senil prevenindo epilação ou gerando germinação capilar e/ou promovendo a geração capilar e crescimento capilar, distrofia muscular, pioderma e síndrome de Sezary, doença de Addison, lesão de órgãos por isquemia-reperfusão que ocorre após preservação, transplante ou doença isquêmica, choque de endotoxina, colite pseudomembranosa, colite causada por drogas ou radiação, insuficiência renal aguda isquêmica, insuficiência renal crônica, toxinose causada por drogas ou oxigênio pulmonar, câncer de pulmão, enfisema pulmonar, catarata, siderose, retinite pigmentosa, degeneração macular senil, cicatrizes vítreas, queimadura alcalina da córnea, dermatite eritema multiforme, dermatite bolhosa por IgA linear e dermatite de cimento, gengivite, periodontite, sepse, pancreatite, doenças causadas pela poluição ambiental, envelhecimento, carcinogênese, metástase de carcinoma e hipobaropatia, doença causada por liberação de histamina ou leucotrieno-C4, doença de Behcet, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, ressecção parcial do fígado, necrose aguda do fígado, necrose causada por toxina, hepatite viral, choque ou anoxia, hepatite do vírus B, hepatite não-A/não-B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, febre hepática de início tardio, insuficiência hepática "aguda-em-crônica", aumento do efeito quimioterápico, infecção por citomegalovírus, infecção por HCMV, AIDS, câncer, demência senil, doença de parkison, trauma e infecção bacteriana crônica.

[000121] Em determinadas modalidades, distúrbios associados a IRAK são selecionados de artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, espondilite anquilosante, osteoporose, esclerose sistêmica, esclerose múltipla, psoríase, diabetes tipo I, diabetes tipo II, doença inflamatória intestinal (doença de Cronh e colite ulcerativa), hiperimunoglobulinemia D síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas à criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still do adulto, gota, pseudogota, síndrome SAPHO, doença de Castleman, sepse, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença celíaca, DIRA (deficiência de antagonista do receptor de IL-1), doença de Alzheimer, mal de Parkinson e câncer.

[000122] Em determinadas modalidades, o câncer é selecionado de carcinoma, linfoma, blastoma (incluindo meduloblastoma e retinoblastoma), sarcoma (incluindo lipossarcoma e sarcoma de células sinoviais), tumores neuroendócrinos (incluindo tumores carcinoides, gastrinoma e câncer de células de ilhotas), mesotelioma, schwannoma (incluindo neuroma acústico), meningioma, adenocarcinoma, melanoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais), câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou do estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama (incluindo câncer de mama metastático), câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer renal ou dos rins, câncer de próstata, câncer de vulva, câncer de tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, câncer testicular, câncer esofágico, tumores do trato biliar, bem como câncer de cabeça e pescoço.

[000123] Em determinadas modalidades, o câncer é de cérebro, pulmão, cólon, epidermoide, células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, uterino, retal, esofágico, testicular, ginecológico, câncer de tiroide, melanoma, doenças malignas hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia mielógena crônica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi ou qualquer outro tipo de tumores sólidos ou líquidos. Em algumas modalidades, o câncer é câncer metastático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon.

[000124] Em várias modalidades, os compostos de fórmula (I) e fórmulas relacionadas apresentam IC50 para ligação a IRAK inferior a cerca de 5 μM, de preferência, inferior a cerca de 1 μM e, ainda mais preferencialmente, inferior a cerca de 0,100 μM.

[000125] O método da invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. A susceptibilidade de uma determinada célula ao tratamento com os compostos, de acordo com a invenção, pode ser particularmente determinada por testes in vitro, seja no curso de pesquisa ou aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto, de acordo com a invenção, em várias concentrações por um período que é suficiente para permitir que os agentes ativos inibam a atividade de IRAK, geralmente, entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser realizado utilizando células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia ou linhagem celular.

[000126] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente, seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cachorros, gatos etc. Os modelos de animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doença humana.

[000127] Para a identificação de uma via de transdução de sinal e para a detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos adequados ou sistemas modelo, por exemplo, modelos de cultura celular e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, o composto interativo pode ser utilizado para modular o sinal. Os compostos, de acordo com a invenção, também podem ser usados como reagentes para testar vias de transdução de sinal dependentes de IRAK em modelos de cultura celular e/ou de animais ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.

[000128] Além disso, o subsequente ensinamento da presente especificação relativo ao uso de compostos, de acordo com a fórmula (I), e seus derivados para a produção de um medicamento para o monitoramento e/ou tratamento profilático ou terapêutico é considerado válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição da atividade de IRAK se conveniente.

[000129] A invenção também se refere ao uso de compostos, de acordo com a fórmula (I), e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para o monitoramento e/ou tratamento profilático ou terapêutico de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas por atividade de IRAK. Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos, de acordo com a fórmula (I), e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o monitoramento e/ou tratamento profilático ou terapêutico de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagada pela atividade de IRAK. Em determinadas modalidades, a invenção provê o uso de um composto, de acordo com a fórmula I, ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por IRAK.

[000130] Compostos de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ainda ser utilizados como intermediário para a preparação de outros ingredientes ativos de medicamento. O medicamento é, de preferência, preparado de maneira não química, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com pelo menos um veículo ou excipiente sólido, fluido e/ou semifluido e, opcionalmente, em conjunto com uma ou mais outras substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.

[000131] Os compostos de Fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser administrados antes ou após o início da doença, uma vez ou várias vezes, atuando como terapia. Os produtos médicos e compostos acima mencionados do uso da invenção são especialmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia, até certo ponto, um ou mais sintomas de um distúrbio ou retorna à normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados a ou causadores de uma doença ou condição patológica. O monitoramento é considerado um tipo de tratamento desde que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, para aumentar a resposta e erradicar completamente os patógenos e/ou sintomas da doença. Ou podem ser aplicados compostos diferentes ou o composto idêntico. Os métodos da invenção também podem ser usados para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo prevenir o início de distúrbios associados com a atividade de IRAK previamente ou para tratar os sintomas contínuos ou que surgirem.

[000132] No sentido da invenção, o tratamento profilático é aconselhável se o indivíduo tiver quaisquer condições prévias para as condições fisiológicas ou patológicas acima mencionadas, tais como uma disposição familiar, um defeito genético ou uma doença previamente incorrida.

[000133] A invenção ainda se refere a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções. Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

[000134] Um "medicamento", no significado da invenção, é qualquer agente no campo da medicina que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) ou suas preparações (por exemplo, uma formulação farmacêutica ou composição farmacêutica) e pode ser usado na profilaxia, terapia, acompanhamento ou pós-tratamento de pacientes que sofrem de doenças que são associadas com a atividade de IRAK, de tal forma que uma modificação patogênica de sua condição geral ou da condição de regiões particulares do organismo possa se estabelecer pelo menos temporariamente.

[000135] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser alcançado utilizando mais de um composto em uma composição farmacêutica, ou seja, o composto de Fórmula (I) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é ou outro composto de Fórmula (I) ou um composto de diferente suporte estrutural. Os ingredientes ativos podem ser usados simultaneamente ou sequencialmente.

[000136] Incluem-se aqui métodos de tratamento em que pelo menos uma entidade química provida aqui é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti-inflamatórios incluem, mas sem limitação, NSAIDs, inibidores de enzima ciclo- oxigenase específicos de COX-2 e não específicos, compostos de ouro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de fator de necrose tumoral (TNF), imunossupressores e metotrexato.

[000137] Exemplos de NSAIDs incluem, sem limitação, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco,combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno de cálcio, cetoprofeno, nabumetona de sódio, sulfasalazina, tolmetina de sódio e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2, tais como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib e/ou etoricoxib.

[000138] Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, sem limitação, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, salicilatos de magnésio e colina.

[000139] O agente anti-inflamatório também pode ser um corticosteroide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona ou prednisona.

[000140] Em modalidades adicionais, o agente anti-inflamatório é composto de ouro, tal como auranofina ou tiomalato sódico de ouro.

[000141] A invenção também inclui modalidades em que o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico, tal como um inibidor de di- hidrofolato redutase, tal como metotrexato, ou um inibidor de di- hidroorotato desidrogenase, tal como leflunomida.

[000142] Outras modalidades da invenção referem-se a combinações em que pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo antimonoclonal (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista de TNF, tal como entanercept ou infliximab, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa.

[000143] Ainda outras modalidades da invenção referem-se a combinações em que pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor, tal como um composto imunossupressor escolhido de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina e micofenolato mofetila.

[000144] Os compostos divulgados da fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Como usado aqui, o termo "agente anticâncer" refere-se a qualquer agente que seja administrado a um paciente com câncer com a finalidade de tratamento do câncer.

[000145] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como monoterapia ou pode envolver, além dos compostos de Fórmula I aqui descritos, cirurgia convencional ou radioterapia ou terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, mas preferencialmente um, os seguintes agentes antitumorais:

[000146] Agentes de Alquilação: tais como altretamina,bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfano, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;

[000147] Compostos de Platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina,nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina

[000148] Agentes de Alteração de DNS: tais como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina,clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina1,3;

[000149] Inibidores de Topoisomerase: tais como etoposídeo, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, teniposídeo, topotecano; amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina;

[000150] Modificadores de Microtúbulos: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;

[000151] Antimetabólitos: tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed,sapacitabina, tegafur2,3, trimetrexato;

[000152] Antibióticos Anticâncer: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunurrobicina, plicamicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;

[000153] Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona fluoximesteronea, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilstilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3;

[000154] Inibidores de Aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;

[000155] Inibidores de Quinase de Moléculas Pequenas: tais como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninate, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato1,3, ibrutinib1,3, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib1,3, idelalisib1,3, fedratinib1, XL-6474;

[000156] Fotossensibilizantes: tais como metoxsaleno3; porfímero de sódio, talaporfina, temoporfina;

[000157] Anticorpos: tais como alemtuzumab, besilesomab,brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab,ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab2,3; catumaxomab, elotuzumab,epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab,nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab1,2,3, onartuzumab1,3, racotumomab1, tabalumab1,3, EMD-5257974, nivolumab1,3;

[000158] Citocinas: tais como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina1,3, interferon beta-1a recombinante4;

[000159] Conjugados de Fármacos: tais como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguana I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredecina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, technetium (99mTc) arcitumomab1,3, vintafolida1,3;

[000160] Vacinas: tais como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; e

[000161] Diversos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrônico, vorinostat; celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxila, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, cloridrato de retaspimicina1,3, trebananib2,3, virulizina4, carfilzomib1,3, endostatina4, imucotel4, belinostat3, MGN-17034.

[000162] (1Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name); 2Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names); 3USAN (United States Adopted Name); 4 sem INN).

[000163] Em outro aspecto, a invenção provê um kit que consistem em pacotes separados de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções e, opcionalmente, uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo. O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, contendo, cada uma, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo na forma dissolvida ou liofilizada.

[000164] Como usado aqui, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando de" referem-se a reverter, aliviar, atrasar o início ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio ou um ou mais sintomas da mesma, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas se desenvolveram. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz do histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de susceptibilidade). O tratamento também continuou após os sintomas terem sido resolvidos, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.

[000165] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para o tratamento ou diminuição da gravidade de um distúrbio provido acima. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, condição geral do indivíduo, gravidade da infecção, agente particular, seu modo de administração etc. Os compostos da invenção são preferencialmente formulados em forma unitária de dosagem para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem", como usada aqui, refere-se a uma unidade de agente fisicamente discreta apropriada para o paciente a ser tratado. Contudo, entender-se-á que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente no âmbito do bom julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo específico dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; da atividade do composto específico empregado; da composição específica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, rota de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou concomitantemente com o composto específico empregado, e de fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

[000166] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais por via oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como pós, unguentos ou gotas), bucal, como um spray oral ou nasal, ou semelhantes, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção são administrados oralmente ou parentericamente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e, de preferência, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[000167] Em determinadas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), e fórmulas relacionadas, e do outro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição precisa da doença que requer tratamento, e a sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração e, em última análise, é determinada pelo médico ou veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e, particularmente tipicamente, na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto por si.

[000168] Em determinadas modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência, 1 mg a 700 mg, particularmente preferencialmente, 5 mg a 100 mg de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição da doença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma das unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidades de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima, ou uma sua fração correspondente de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

[000169] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas sem limitação, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas, opcionalmente, contêm diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, etil carbonato, etil acetato, álcool benzílico, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes de suspensão e emulsificantes, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

[000170] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis são formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril é também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo monoou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.

[000171] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

[000172] Para prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável diminuir a absorção de composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso é realizado pela utilização de uma suspensão líquida de material amorfo ou cristalino com baixa solubilidade na água. A taxa de absorção de composto, então, depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção controlada de uma forma de composto administrada parenteralmente é realizada por dissolução ou suspensão do composto em um veículo na forma de óleo. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes de microencapsulação do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas por meio de aprisionamento do composto em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corporais.

[000173] As composições para administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos da presente invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, os quais são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[000174] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) excipientes ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores da solução, tais como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como argila de bentonita e caulim, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurel sulfato de sódio e suas misturas. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também opcionalmente compreende agentes tampão.

[000175] As composições sólidas de um tipo similar também são empregadas como excipientes em cápsulas de gelatina com preenchimento duro e macio, usando tais excipientes como açúcar de leite ou lactose, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Opcionalmente, contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de encapsulamento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo semelhante também são empregadas como excipientes em cápsulas de gelatina com preenchimento duro e macio usando excipientes como açúcar de leite ou lactose, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes.

[000176] Os compostos ativos também podem ser na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como mencionado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e outros auxiliares para formação de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem opcionalmente também compreendem agentes tampão. Eles opcionalmente contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de encapsulamento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[000177] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões requeridos, conforme a necessidade. Formulação oftalmológica, gotas de ouvido e colírios também são contemplados como sendo abrangidos pelo escopo desta invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de prover entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo de composto através da pele. A taxa pode ser controlada provendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[000178] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição da atividade de IRAK em uma amostra biológica compreendendo a etapa e contactar a referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composição compreendendo o referido composto.

[000179] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição da atividade de IRAK, ou seu mutante, em uma amostra biológica de forma positiva, compreendendo a etapa de contactar a referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composição compreendendo o referido composto.

[000180] O composto desta invenção é útil in vitro como ferramentas únicas para a compreensão do papel biológico de IRAK, incluindo a avaliação dos muitos fatores considerados por influenciar e serem influenciados pela produção de IRAK e a interação de IRAK. Os presentes compostos também são úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com IRAK, uma vez que os presentes compostos fornecem informações importantes de relacionamento estrutura-atividade (SAR) que facilitam esse desenvolvimento. Os compostos da presente invenção que se ligam a IRAK podem ser usados como reagentes para detectar IRAK em células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogenatos de tecido, em materiais biológicos naturais purificados etc. Por exemplo, rotulando tais compostos, é possível identificar células que expressam IRAK. Além disso, com base na sua capacidade de se ligar a IRAK, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em coloração in situ, FACS (classificação de células ativadas por fluorescência), eletroforese em gel de poliacrilamida de dodecilsulfato de sódio (SDS-PAGE), ELISA (ensaio de imunoadsorção ligado à enzima) etc., purificação de enzimas ou em células purificadoras que expressam IRAK dentro de células permeabilizadas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados como reagentes de pesquisas comerciais para várias pesquisas médicas e usos em diagnósticos. Tais usos podem incluir, mas sem limitação: usar como um padrão de calibração para quantificar as atividades dos inibidores de IRAK candidatos em uma variedade de ensaios funcionais; usar como reagentes de bloqueio na triagem aleatória de compostos, ou seja, ao buscar novas famílias de ligandos de IRAK, os compostos podem ser usados para bloquear a recuperação dos compostos de IRAK atualmente reivindicados; uso na cocristalização com enzima de IRAK, isto é, os compostos da presente invenção permitirão a formação de cristais do composto ligado a IRAK, permitindo a determinação da estrutura de enzima/composto por cristalografia de raios x; outras pesquisas e aplicações de diagnóstico, em que IRAK é preferencialmente ativado ou essa ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de IRAK etc.; use em ensaios como sondas para determinar a expressão de IRAK em células; e ensaios de desenvolvimento para detectar compostos que se ligam ao mesmo sítio que os ligandos de ligação de IRAK.

[000181] Os compostos da invenção podem ser aplicados sozinhos e/ou em combinação com medições físicas para diagnósticos de eficácia de tratamento. As composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos para tratar condições mediadas por IRAK são uma abordagem promissora e inovadora para um amplo espectro de terapias que causam uma melhoria direta e imediata no estado da saúde, seja em humanos ou em animais. As novas entidades químicas ativas e oralmente biodisponíveis da invenção melhoram a conveniência dos pacientes e a conformidade dos médicos.

[000182] Os compostos de fórmula (I), seus sais, isômeros, tautômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, profármacos e/ou metabólitos são caracterizados por uma alta especificidade e estabilidade, baixos custos de fabricação e manuseio conveniente. Esses recursos formam a base para uma ação reproduzível, em que a falta de reatividade cruzada está incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura de alvo.

[000183] O termo "amostra biológica", como aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas de células ou seus extratos; material obtido por biópsia de um mamífero ou seus extratos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou seus extratos.

[000184] A modulação da atividade de IRAK, ou um seu mutante, em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Exemplos de tais finalidades incluem, mas sem limitação, transfusão de sangue, transplante de órgãos, armazenamento de amostras biológicas e ensaios biológicos.

EXEMPLIFICAÇÃO

[000185] Conforme apresentado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplificativas, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais retratem a síntese de determinados compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos de uma pessoa versada na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, conforme descrito aqui.

[000186] Os símbolos e convenções usados nas seguintes descrições de processos, esquemas, e exemplos são consistentes com os usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.

[000187] Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados).

[000188] Todas as reações foram conduzidas à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário. Todos os compostos da presente invenção foram sintetizados por processos desenvolvidos pelos inventores. Os espectros de 1H-RMN foram adquiridos em um instrumento Bruker Fourier-300MHz. Mudanças químicas são expressas em partes por milhão (ppm, unidades δ). As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem as multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), qt (quintupleto) ou br (amplo).

[000189] Os espectros de massa foram obtidos em espectrômetros de massa Série Shimadzu LC-MS-2020, usando Ionização por Eletropulverização (ESI). Coluna: Luna C18, 5 μm, 2,0 x 50 mm; Solvente A: água + 0,1% de ácido fórmico; Solvente B: MeCN + 0,1% de ácido fórmico; Fluxo: 0,7 ml/min; Gradiente: 0 min: 5% B, 5 min: 100% B, 6,5 min: 100% B, 6,51 min: 5% B, 7 min 5% B.

[000190] Os números de compostos utilizados nos Exemplos abaixo correspondem a números de compostos definidos supra.

[000191] As seguintes abreviaturas se referem às abreviaturas usadas abaixo:Ac (acetil), BINAP (2,2’-bis(disfenilfosfino)-1,1’-binaftaleno), dba (dibenzilideno acetona), Bu (Butila), tBu (terc-Butil), DCE(dicloroetano), DCM (Diclorometano), δ (mudança química), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMSO (Dimetil Sulfóxido), DMF (N,N-Dimetilformamida), Dppf (1,1’-bis (difenil fosfina ferroceno)), EtOAc (Etil acetato), EtOH (Etanol), eq (equivalente), g (grama), Hex (Hexano), cHex (Ciclo-hexano), HATU (N-[(Dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N- metilmetanamínio hexafluoro fosfato), HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho), h (hora), LDA (di-isopropil amina de lítio), LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio), MHz (Megahertz), MeOH (Metanol), min (minuto), ml (millilitro), mmol (millimol), mM (millimolar), MS (Espectrometria de Massa), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), O/N (durante a noite), PBS (Solução Salina Tamponada com Fosfato), RT (temperatura ambiente), TEA (Trietil amina), TFA (Ácido trifluoroacético), THF (Tetra-hidrofurano), TLC (Cromatografia de Camada Fina).

[000192] Em geral, os compostos de acordo com Fórmula (I) relacionada desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se tais materiais de partida não estiverem comercialmente disponíveis, eles podem ser preparados por técnicas sintéticas padrão. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fórmula (I) e fórmulas relacionadas dependerão dos substituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo apreciados pelos versados na técnica. Os seguintes métodos e procedimentos gerais descritos a seguir nos exemplos podem ser utilizados para preparar compostos de Fórmula (I) e fórmulas relacionadas. As condições de reação descritas nos esquemas a seguir, tais como temperaturas, solventes ou co- reagentes, são fornecidas apenas como exemplos e não são restritivas. Será apreciado que, quando condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são fornecidas, outras condições experimentais também podem ser utilizadas, salvo indicação contrária. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, mas tais condições podem ser determinadas pelo versado na técnica utilizando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3a Edição, 1999.Ácido intermediário 1

[000193] Etapa 1: dietil 2-fíuoro-2-metilmalonato: A uma solução de THF (0,5 M) de dietil metilmalonato (1 eq.), foi adicionado hidreto de sódio (1,4 eq., 60% (p/p) dispersão em óleo de parafina) em quatro porções iguais, com intervalo de três a cinco minutos. A reação foi mantida a 0oC por 15 min, antes de ser aquecida para temperatura ambiente por 30 min. Após mais 30 min de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi novamente resfriada para 0oC e, em seguida, adicionou-se N-fluorobenzenossulfonamida (1,1 eq.) em quatro porções iguais. A agitação prosseguiu a 0oC por 30 min e, em seguida, à temperatura ambiente por 4 h, em cujo tempo determinou-se estar >95% concluída por 1H RMN. A reação foi, então, diluída com hexanos e filtrada a vácuo. O bolo de filtração foi lavado adicionalmente com hexanos e o filtrado contendo produto foi concentrado. Mais hexanos foram adicionados para induzir precipitação adicional dos subprodutos indesejados e a suspensão resultante foi filtrada novamente. O filtrado assim obtido foi, em seguida, concentrado in vacuo para fornecer um óleo bifásico. A camada superior foi determinada como sendo óleo de parafina e foi descartada. A camada inferior era o produto desejado (82% de rendimento).

[000194] Etapa 2: ácido (S)-3-etóxi-2-fluoro-2-metil-3-oxopropanoico: Dietil 2-fluoro-2-metilmalonato (1 eq.) da etapa anterior foi adotado em um tampão de fosfato aquoso com pH=7,3 (0,14 M, preparado por dissolução de 7,3 g de NaHPO4 e 2,1 g de KH2PO4 por litro de água). Lipase de Candida Rugosa (70 mg por mmol de substrato, 847 U/mg, Sigma Cat# L1754) foi, em seguida, adicionada e a mistura heterogênea resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 18 horas. Dependendo da escala, adição ocasional de 1 N NaOH foi necessária para manter o pH da mistura de reação a ~7,3 para assegurar atividade ideal. À mistura de reação foi, em seguida, adicionada celite, foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc, seco sobre MgSO4, e filtrado. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado como um sólido branco, cristalino (71% de rendimento, 93% de excesso enantiomérico). Ácido intermediário 2

[000195] Etapa 1: (R)-l-terc-butil 3-etil 2-fíuoro-2-metilmalonato: Ácido intermediário 1 (1 eq.) foi dissolvido em cloreto de tionil (2,3 M) à temperatura ambiente. A isso, em seguida, foram adicionadas algumas gotas de DMF puro e a mistura resultante foi aquecida a 75°C por 2 horas. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o cloreto de ácido intermediário foi tomado em diclorometano (0,12 M). A 0°C, N,N-di-isopropiletilamina (3 eq.) e terc-butanol (1,5 eq.) foram, em seguida, adicionados sequencialmente à solução de diclorometano acima, e a mistura de reação resultante foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi, em seguida, cuidadosamente resfriada bruscamente com a adição de 1 N de HCl aquoso e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura, secos sobre MgSO4 e filtrados. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado como um óleo incolor (65% de rendimento).

[000196] Etapa 2: ácido (R)-3-(terc-butóxi)-2-fluoro-2-metil-3-oxopropanoico: A uma solução de THF (0,16 M) de (R )-1- terc- butil 3- etil 2-fluoro-2-metilmalonato (1 eq.) da etapa anterior, foi adicionado 1 N de NaOH aquoso (2 eq.). A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi, em seguida, cuidadosamente resfriada bruscamente com a adição de 1 N de HCl aquoso (até pH de ~4) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e filtrados. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado como um sólido branco (52% de rendimento).Amina intermediária 1:

[000197] Etapa 1: (S)-etil 2-fluoro-3-((4-metoxibenzil)amino)-2-metil- 3-oxopropanoato: Ácido intermediário 1 (1 eq.), cloridrato de 4-metoxibenzil amina (1,1 eq.) e N,N-di-isopropiletilamina (3,5 eq.) foram combinados em diclorometano (0,15 M). A isso, em seguida, HATU foi adicionado (1,05 eq.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi, em seguida, resfriada bruscamente com a adição de 1 N de HCl aquoso e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água, 10% de NaHCO3 aquoso e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (S1O2, eluição de gradiente, Hex ^ 7:3 (v/v) Hex: EtOAc) forneceu o produto desejado como um óleo amarelo dourado (70% de rendimento).

[000198] Etapa 2: (R)-2-fluoro-3-hidróxi-N-(4-metoxibenzil)-2- metilpropanamida: A uma solução de metanol (0,23 M) de (S )-etil 2- fluoro-3-((4-metoxibenzil)amino)-2-metil-3-oxopropanoato (1 eq.) da etapa anterior, foi adicionado a 0°C iodeto de cálcio (1 eq.) e borohidreto de sódio (2 eq.). Após uma evolução vigorosa inicial de gás, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi, em seguida, resfriada bruscamente com a adição de 10% de HCl aquoso e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água, 1 N de NaOH aquoso e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Recristalização do produto bruto assim obtido a partir de diclorometano, éter e hexanos forneceu o produto desejado como um sólido cristalino branco (86% de rendimento).

[000199] Etapa 3: (R)-2-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-2-metil-3-((tri- isopropilsilil)óxi)-propanamida: A uma solução de diclorometano (0,31 M) de (R)-2-fluoro-3-hidróxi-N-(4-metoxibenzil)-2-metilpropanamida (1 eq.) da etapa anterior, foi adicionado a 0°C 2,6-lutidina (1,5 eq.) e, em seguida, tri-isopropilsilil trifluorometanossulfonato (1,2 eq.). A solução resultante foi deixada agitar a 0°C por 10 min e, em seguida, à temperatura ambiente por 30 min. A reação foi, em seguida, cuidadosamente resfriada bruscamente com a adição de 0,1 N de HCl aquoso e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e filtrados. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado como um óleo incolor (71% de rendimento).

[000200] Etapa 4: (S)-2-fíuoro-N-(4-metoxibenzil)-2-metil-3-((tri-isopropilsilil)óxi)propan-1-amina: A uma solução de THF (0,25 M) de (R)-2-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-2-metil-3-((tri-isopropilsilil)óxi)- propanamida (1 eq.) da etapa anterior, foi adicionado à temperatura ambiente borano (6 eq., 1 M de solução em THF) em gotas por um período de 30 min. Após a conclusão da adição, um condensador de refluxo foi acoplado e a mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas. Com a reação considerada completa, a reação foi resfriada bruscamente lenta e cuidadosamente a 0oC com a adição em gotas de metanol. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o resíduo resultante foi co-evaporado com tolueno (3x). O produto bruto assim obtido foi usado imediatamente na etapa seguinte.

[000201] Etapa 5: (S)-terc-butil (2-fluoro-2-metil-3-((tri- isopropilsilil)óxi)propil)(4-metoxibenzil)carbamato: A uma solução de diclorometano (0,29 M) de (S)-2-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-2-metil-3- ((tri-isopropilsilil)óxi)propan-1-amina (1 eq.) da etapa anterior, foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (3 eq.) e, em seguida, di-terc-butil dicarbonato (1,5 eq.). A solução resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi, em seguida, cuidadosamente resfriada bruscamente com a adição de 1 N de HCl aquoso e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e filtrados. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado como um óleo incolor (62% de rendimento em duas etapas).

[000202] Etapa 6: (S)-terc-butil (2-fluoro-3-hidróxi-2- metilpropil)carbamato: A uma solução de 3:1 (v/v) acetonitrila:água (0,1 M) de (S)-terc-butil (2-fluoro-2-metil-3-((tri-isopropilsilil)-óxi)propil)(4-metoxibenzil)carbamato (1 eq.) da etapa anterior, foi adicionado nitrato de cério e amônio (2 eq.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi, então, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, Hex ^ EtOAc) forneceu o produto desejado como um sólido cristalino branco (70% de rendimento).

[000203] Etapa 7: (S)-terc-butil (3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2-fluoro-2- metilpropil)carbamato: A uma solução de diclorometano (0,1 M) de (S)- terc-butil (2-fluoro-3-hidróxi-2-metilpropil)carbamato (1 eq.) da etapa anterior, foram adicionados sequencialmente N,N-di-isopropiletilamina (2,5 eq.), DMAP (0,05 eq.) e terc-butildifenilclorossilano (1,3 eq.). A solução resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi, em seguida, cuidadosamente resfriada bruscamente com a adição de 1 N de HCl aquoso e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, Hex ^ 1:1 (v/v) Hex: EtOAc) forneceu o produto desejado como um óleo incolor (88% de rendimento).

[000204] Etapa 8: cloridrato de (S)-3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2- fluoro-2-metilpropan-1-amina: A uma solução de diclorometano (0,1 M) de (S)-terc-butil (3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2-fluoro-2- metilpropil)carbamato (1 eq.) da etapa anterior, foi adicionado HCl (5 eq., 4 M de solução em 1,4-dioxano) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de éter e hexanos. O composto do título foi isolado como um sólido cristalino branco (86% de rendimento).Amina intermediária 2:

[000205] Preparada de maneira análoga à Amina intermediária 1, mas usando o Ácido intermediário 2 (1 eq.) no lugar do Ácido intermediário 1 na etapa 1.Amina intermediária 3:

[000206] Etapa 1: 1-azido-3-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-ol: Uma solução de 2-[(benzilóxi)metil]-2-metiloxirano (Matrix Scientifics, 4,1 g, 20,7 mmoles, 1,00 equiv), NH4Cl (2,3 g, 42,14 mmoles, 2,04 equiv) e NaN3 (4,2 g, 63,31 mmoles, 3,06 equiv, 98%) em DMF (30 ml) foi agitada por 16 horas a 60°C. A mistura de reação foi diluída com água (300 ml) e extraída com DCM (3x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (éter de petróleo:EtOAc, gradiente de 50:1 a 20:1) gerou o composto do título como um óleo amarelo (4g, 69%).

[000207] Etapa 2: [(3-azido-2-fluoro-2-metilpropóxi)metil]benzeno: DAST (5,3 g, 32,22 mmoles, 1,12 equiv, 98%) foi adicionado em gotas a uma solução de 1-azido-3-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-ol (7,1 g, 28,9 mmoles, 1,00 equiv) em DCM (100 ml) mantido sob atmosfera de nitrogênio a °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Foi, em seguida, resfriada bruscamente com água (30 ml) e extraída com DCM (3x30 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia rápida em sílica (éter de petróleo:EtOAc, gradiente de 15:1 a 10:1) para gerar o composto do título como um óleo amarelo (6g, 84%).

[000208] Etapa 3: 3-(benzilóxi)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina: Trifenilfosfano (3,76 g, 13,62 mmoles, 1,30 equiv) foi adicionado lentamente a uma solução de [(3-azido-2-fluoro-2- metilpropóxi)metil]benzeno (2,60 g, 10,48 mmoles, 1,00 equiv) em THF (40 ml) e água (10 ml) previamente purgada com nitrogênio e mantida sob nitrogênio e a °C. A mistura de reação foi, em seguida, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada O/N antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi triturado em éter e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida em sílica (DCM:MeOH, 20:1) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (2g, 67%). Intermediário 1-CF3:

[000209] Etapa 1: 3-(4-iodo-2-nitro-fenilamino)-propan-1-ol: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido 1-fluoro-4-iodo-2-nitro-benzeno (1 eq.) em DMF (0,3 M). A isso, em seguida, foram adicionados 3-amino-propan-1-ol (1,2 eq.) e carbonato de potássio (3 eq.). A solução resultante foi aquecida a 65oC por 18 horas. A mistura de reação bruta foi, então, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre MgSO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 8:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc) forneceu o produto desejado (79% de rendimento).

[000210] Etapa 2: 3-((4-iodo-2-nitrofenil)amino)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido 3-(4-iodo-2-nitro-fenilamino)-propan-1-ol (1 eq.) da etapa anterior em piridina (0,1 M). A isso, em seguida, foi adicionado anidrido acético (1,8 eq.) em gotas e puro por 10 min. Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi separada e retro- extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram, em seguida, secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 8:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) forneceu o produto desejado (91% de rendimento).

[000211] Etapa 3: 3-((2-amino-4-iodofenil)amino)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foram suspensos tricloreto de ferro (0,25 eq.), carvão ativado (100 mg por mmol de substrato), e 3-((4-iodo-2-nitrofenil)amino)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em metanol (0,15 M). A isso, em seguida, foi adicionada N,N-dimetil hidrazina (5 eq.) em gotas e pura por um período de 10 min. A suspensão resultante foi, em seguida, aquecida a 65oC por 4 horas. Os insolúveis foram removidos por filtração através de um leito de celite umedecido com MeOH e o filtrado assim obtido foi, em seguida, concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi tomado em EtOAc, lavado sequencialmente com água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc) forneceu o produto desejado (89% de rendimento).

[000212] Etapa 4: 3-(2-amino-5-iodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi adicionado brometo de cianogênio (2 eq., 5 M de solução em acetonitrila) lentamente a etanol (0,5 M) por um período de 10 min. A essa solução, em seguida, foi adicionada uma solução de etanol (0,25 M) de 3-((2-amino-4-iodofenil)amino)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em gotas por um período de 10 min. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 3 horas. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o resíduo resultante foi tomado em EtOAc e lavado sequencialmente com 10% de NaHCO3 aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico assim obtido foi, em seguida, seco sobre Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) forneceu o produto desejado (81% de rendimento).

[000213] Etapa 5: (E)-3-(5-iodo-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)- 2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1 -il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido 3-(2-amino-5-iodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1 eq.) e HATU (1,2 eq.) em DMF (0,1 M). A isso, em seguida, foi adicionada etil-di- isopropil-amina (2,5 eq.) e a solução amarela resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água, 10% de HCl aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre MgSO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 9:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc) forneceu o produto desejado como um sólido esbranquiçado (77% de rendimento).

[000214] Etapa 6: (Z)-3-(5-iodo-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi suspenso hidreto de sódio (1,6 eq., 60% (p/p) de dispersão em óleo de parafina) em DMF (0,09 M). A isso, em seguida, foi adicionado, a 0oC, (E)-3-(5-iodo-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior. A suspensão resultante foi, em seguida, agitada a 0oC por 30 min antes de (2- (clorometóxi)etil)trimetilsilano (2 eq.) ser adicionado em gotas e puro por um período de 5 min. Após mais 1 hora de agitação a 0oC, a reação foi, em seguida, resfriada bruscamente com a adição de água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 9:1 (v/v) Hex: Acetona ^ Acetona) forneceu o produto desejado como um óleo viscoso (78% de rendimento). Intermediário 2:

[000215] Etapa 1: 3-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-2-metoxipiridina: Em um vaso de reação de vidro equipado com uma tampa rosqueada revestida com Teflon, foram combinados ácido (4-fluoro-3-nitro- fenil)borônico (1,5 eq.), acetato de paládio(II) (0,05 eq.), diciclo-hexil- (2’6’-dimetóxi-bifenil-2-il)-fosfina (0,1 eq.) e fluoreto de potássio (3 eq.) em THF (0,11 M). A suspensão de reação foi, em seguida, pugada em subsuperfície com nitrogênio por 15 min antes de 3-bromo-2-metóxi- piridina (1 eq.) ser adicionada. O vaso de reação foi, em seguida, hermeticamente fechado e aquecido a 70oC por 16 horas. A suspensão de reação marrom resultante foi diluída com tBuOMe e lavada sequencialmente com 10% de NaHCO3 aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre MgSO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um sólido marrom escuro. Purificação do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, Hex ^ 3:7 (v/v) Hex: EtOAc) forneceu o produto desejado como um sólido branco (98% de rendimento).

[000216] Etapa 2: 3-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-piridin-2-ol: Em um vaso de reação de vidro equipado com uma tampa rosqueada revestida com Teflon, foi dissolvida 3-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-2-metoxipiridina (1 eq.) da etapa anterior em ácido acético glacial (0,078 M). A isso, em seguida, foi adicionado brometo de hidrogênio (3 eq., 48% (p/v) de solução aquosa) e a mistura resultante foi aquecida a 70oC por 16 horas. A nova solução amarela foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram, então, removidos in vacuo. O semissólido resultante foi, em seguida, triturado em diclorometano e éter por 2 horas. O produto desejado foi, em seguida, isolado através de filtração a vácuo como um sólido branco cristalino (98% de rendimento).

[000217] Etapa 3: 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona: Em um vaso de reação de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foram suspensos 3-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-piridin- 2-ol (1 eq.) da etapa anterior, carbonato de césio (1,5 eq.) e iodometano (3 eq.) em DMF (0,12 M). A mistura resultante foi, em seguida, deixada agitar à temperatura ambiente por 48 horas. A reação foi resfriada bruscamente com a adição de 10% de HCl aquoso e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram, em seguida, lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e filtrados. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado, após trituração adicional em éter e hexanos, como um sólido cristalino amarelo (65% de rendimento).

[000218] Etapa 4: 3-(4-((3-hidroxipropil)amino)-3-nitrofenil)-1- metilpiridina-2( 1H)-ona: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido 3-(4-fluoro-3- nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1 eq.) da etapa anterior em acetronitrila (0,1 M). A isso, em seguida, foram adicionados 3- aminopropan-1-ol (1,5 eq.) e carbonato de césio (2 eq.). A suspensão resultante foi aquecida a 80oC por 16 horas. Os voláteis removidos in vacuo e o resíduo resultante foram divididos entre EtOAc e 10% de HCl aquoso. O extrato orgânico foi, em seguida, separado e lavado adicionalmente com água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 4:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) forneceu o produto desejado como um óleo laranja que solidificou em repouso (85% de rendimento).

[000219] Etapa 5: 1-metil-3-(3-nitro-4-((3-((tri-isopropilsilil)óxi)propil) amino)fenil)-piridina-2(1H)-ona: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvida 3-(4-((3- hidroxipropil)amino)-3-nitrofenil)-1-metilpiridina-2(1H)-ona (1 eq.) da etapa anterior em DMF (0,11 M). A isso, em seguida, foram adicionados cloro-tri-isopropil-silano (6 eq.), imidazol (6 eq.) e poucos cristais de DMAP. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água, 10% de NaHCO3 aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc) forneceu o produto desejado como um óleo laranja que solidificou em repouso (61% de rendimento).

[000220] Etapa 6: 3-(3-amino-4-((3-((tri-isopropilsilil)óxi)propil) amino)fenil)-1-metilpiperidin-2-ona: Em frasco de agitação Parr, foram suspensos 1-metil-3-(3-nitro-4-((3-((tri- isopropilsilil)óxi)propil)amino)fenil)-piridina-2(1H)-ona (1 eq.) da etapa anterior e negro de paládio (seco, 10% p/p em carbono, 0,4 eq.) em metanol (0,12 M). O vaso foi, em seguida, repetidamente evacuado e preenchido com nitrogênio (3x) e, em seguida, hidrogênio (3x). A suspensão resultante foi agitada sob 50 psi de hidrogênio por 16 horas. A reação foi, em seguida, resfriada bruscamente com CH2Cl2 e filtrada através de um leito de celite umedecido com CH2Cl2. O leito insolúvel foi lavado adicionalmente com MeOH e CH2Cl2. A concentração do filtrado assim obtido in vacuo forneceu um óleo marrom. Purificação adicional do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SÍO2, eluição de gradiente, CH2CI2 ^ 10:1 (v/v) CH2Cl2: MeOH) forneceu o produto desejado como um óleo castanho que escureceu após repouso (75% de rendimento).

[000221] Etapa 7: 3-(2-amino-1-(3-((tri-isopropilsilil)óxi)propil)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-1-metilpiperidin-2-ona: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvida 3-(3-amino-4-((3-((tri-isopropilsilil)óxi)propil)amino)fenil)-1- metilpiperidin-2-ona (1 eq.) da etapa anterior em etanol (0,05 M). A isso, em seguida, foi adicionado brometo de cianogênio (5 M de solução em acetonitrila, 1,5 eq.) em gotas por um período de 10 min. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com 10% de NaHCO3 aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre Na2SO4 e filtrado. A concentração do filtrado assim obtido in vacuo forneceu o produto desejado como um sólido esbranquiçado (82% de rendimento). Intermediário 3:

[000222] Preparado de maneira análoga ao Intermediário 2, mas usando o tricloreto de ferro (0,25 eq.), carvão ativado (100 mg por mmol de substrato), e N,N-dimetil hidrazina (5 eq.) no lugar de negro de paládio e gás de hidrogênio na etapa 6.Intermediário 4:

[000223] Preparado de maneira análoga ao Intermediário 2, mas usando o bromometil-ciclopropano (1,5 eq.) no lugar de iodometano na etapa 3.Intermediário 5:

[000224] Preparado de maneira análoga ao Intermediário 2, mas usando 5-bromo-4-metóxi-pirimidina (1 eq.) no lugar de 3-bromo-2- metóxi-piridina na etapa 1. Além disso, tricloreto de ferro (0,25 eq.), carvão ativado (100 mg por mmol de substrato) e N,N-dimetil hidrazina (5 eq.) foram usados no lugar de negro de paládio e gás de hidrogênio na etapa 6.Intermediário 6:

[000225] Preparado de maneira análoga ao Intermediário 2, mas usando 3-bromo-2-metóxi-4-metilpiridina (1 eq.) no lugar de 3-bromo- 2-metóxi-piridina na etapa 1. Além disso, tricloreto de ferro (0,25 eq.), carvão ativado (100 mg por mmol de substrato) e N,N-dimetil hidrazina (5 eq.) foram usados no lugar de negro de paládio e gás de hidrogênio na etapa 6.Intermediário 7:

[000226] Preparado de maneira análoga ao Intermediário 2, mas usando 4-bromo-5H-furan-2-ona (1 eq.) no lugar de 3-bromo-2-metóxi- piridina na etapa 1. Além disso, a etapa 2, etapa 3 e etapa 5 foram omitidas.Intermediário 8-CF3:

[000227] Em um vaso de reação de vidro equipado com uma tampa rosqueada revestida com Teflon, foram suspensos Intermediário 1- CF3 (1 eq.), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,5 eq.) e carbonato de césio (1,5 eq.) em acetonitrila (0,1 M). A mistura de reação foi, em seguida, totalmente desoxigenada através de purga de subsuperfície com nitrogênio por 30 min. Finalmente, acetato de paládio (II) (0,1 eq.), trifenilfosfina (0,1 eq.) e iodeto de cobre (0,4 eq.) foram adicionados em uma porção rápida. A mistura resultante foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação bruta foi, então, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre MgSO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação do produto bruto assim obtido por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, Hex ^ 2:3 (v/v) Hex: EtOAc) forneceu o produto desejado como um óleo amarelo viscoso (91% de rendimento).Intermediário 9:

[000228] Preparado de maneira análoga ao Intermediário 2, mas usando Amina 1 (1,0 eq.) no lugar de 3-aminopropan-1-ol na etapa 4.Intermediário 10:

[000229] Preparado de maneira análoga ao Intermediário 2, mas usando Amina 2 (1,0 eq.) no lugar de 3-aminopropan-1-ol na etapa 4.Intermediário 11: Bromidrato de 3-(2-Amino-1-but-3-enil-1H- benzoimidazol-5-il)-1-metil-pirrolidin-2-ona

[000230] Etapa 1: metil éster de ácido 4-fluorofenilacético: A uma solução de ácido 4-fluorofenilacético em MeOH (400 ml) a 0°C, foi adicionado em gotas SOCl2 (92 g, 773 mmoles, 56 ml). A reação foi agitada a 60°C sob N2 por 1 hora. TLC (EtOAc:éter de petróleo, 1:1, Rf do material de partida = 0,1, Rfdo produto = 0,9) mostrou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover MeOH e SOCl2. O resíduo foi diluído com NaHCO3 saturado (300 ml) e extraído com EtOAc (2x300 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o composto do título (45 g, bruto) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3,) δ 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06-7,01 (m 2H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).

[000231] Etapa 2: metil éster de ácido 3-Ciano-2-(4-fluorofenil)- propiônico: A uma solução de metil éster de ácido 4-fluorofenilacético (20 g, 119 mmoles) em THF (300 ml) a -70 °C, foi adicionado em gotas LDA (2 M, 81 ml). Após 1 hora de agitação, uma solução de 2- bromoacetonitrila (14,4 g, 120 mmoles, 8 ml) em THF anidro (50 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -70 °C sob N2 por 1 hora. TLC (éter de petróleo: EtOAc, 3:1, Rf do material de partida = 0,7, Rfdo produto = 0,4) mostrou que a reação estava concluída. A reação foi resfriada bruscamente por NH4Cl saturado e, em seguida, extraída com EtOAc (2x300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica (éter de petróleo: EtOAc, gradiente de 20:1 a 3:1) gerou o composto do título (19 g, 77%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,03 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 1H) 3,75 (s, 3H), 3,09-3,00 (m, 1H) 2,86-2,80 (m, 1H).

[000232] Etapa 3: 3-(4-Fluorofenil)-pirrolidin-2-ona: A uma solução de metil éster de ácido 3-Ciano-2-(4-fluorofenil)-propiônico (7 g, 33,8 mmoles), NH3.H2O (10,9 g, 312 mmoles, 12 ml) em EtOH (120 ml), foi adicionado Níquel Raney (1,2 g) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) a 40°C por 16 horas. TLC (DCM:MeOH, 20:1, Rf do material de partida = 0,9, Rf do produto = 0,3) mostrou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. A almofada foi enxaguada com EtOH (3x20 ml) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto do título (12 g, 49,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H) 3,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,32-3,27 (m, 2H), 2,492,46 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H).

[000233] Etapa 4: 3-(4-Fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona: A uma solução de 3-(4-Fluorofenil)-pirrolidin-2-ona (10 g, 55,8 mmoles), KOH (3,44 g, 61,4 mmoles) e brometo de tetrabutilamônio (1,6 g, 5,6 mmoles) em THF (300 ml) a 0°C, foi adicionado em gotas MeI (8,48 g, 59,8 mmoles, 3,72 ml) em THF (20 ml). A reação foi agitada a 28°C sob N2 por 3 horas. TLC (éter de petróleo, EtOAc, 1:1, Rf do material de partida = 0,1, Rf do produto = 0,2) mostrou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF. Foi, então, diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (2x400 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (éter de petróleo:EtOAc, gradiente 20:1 a 3:1) gerou o composto do título (7,5 g, 70% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: RT = 0,619 min, m/z = 194,1 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 7,25-7,22 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 3,66 (t, J = 9,2Hz, 1H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,55-2,53 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H).

[000234] Etapa 5: 3-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona: A uma solução de 3-(4-Fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona (7,5 g, 38,8 mmoles) em H2SO4 concentrado (80 ml) a -10°C, foi adicionado em gotas ácido nítrico (4,2 g, 65%, 43,3 mmoles, 3 ml). A reação foi agitada a 0°C por 20 min. TLC (éter de petróleo, EtOAc, 1:1, Rf do material de partida = 0,2, Rf do produto = 0,1) mostrou que a reação estava concluída. A reação foi resfriada bruscamente por adição lenta de água gelada e, em seguida, extraída com EtOAc (2x400 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o composto do título (8,9 g, 96% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: RT = 0,631 min, m/z = 239,1 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00-7,98 (m, 1H), 7,627,59 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,6Hz, 1H) 3,51-3,48 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H).

[000235] Etapa 6: 3-(4-But-3-enilamino-3-nitrofenil)-1-metilpirrolidin- 2-ona: A uma solução de cloridrato de but-3-enilamina (2,4 g, 22,3 mmoles) e K2CO3 (6 g, 43,4 mmoles) em DMF (40 ml), foi adicionado o composto 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona (3,5 g, 14,7 mmoles). A reação foi agitada a 28°C sob nitrogênio por 16 horas. TLC (éter de petróleo:EtOAc, 1:1, Rf do material de partida = 0,1, Rf do produto = 0,2) mostrou que a reação estava concluída. A reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (2x200ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x200 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto do título (5,5 g, bruto) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05-8,015 (m, 2H), 7,428-7,4 (m, 1H), 6,852 (d, J = 8,8, 1H), 5,874-5,788 (m, 1H) 5,194-5,154 (m, 2H) 3,58-3,348 (m, 5H) 2,927 (s, 3H) 2,508-2,426 (m, 3H) 2,148-2,116 (m, 1H), LCMS: RT = 0,790 min, m/z = 290,1 (M+H)+.

[000236] Etapa 7: 3-(4-But-3-enilamino-3-aminofenil)-1-metilpirrolidin- 2-ona: Uma solução de 3-(4-But-3-enilamino-3-nitrofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona (5,5 g, 19 mmoles) em NH4Cl aquoso saturado (40 ml) e MeOH (40 ml) a 50°C, foram adicionadas várias seções Fe (5,5 g, 98,5 mmoles). A reação foi agitada a 90°C sob nitrogênio por 3 horas. TLC (DCM:MeOH, 20:1, Rf do material de partida = 0,9, Rf do produto = 0,5) mostrou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. A almofada foi enxaguada com MeOH (3x150 ml) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover MeOH. O resíduo foi diluído com água (200ml) e extraído com EtOAc (2x300ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (éter de petróleo:EtOAc, 1:1, em seguida, DCM:MeOH, 100:1) gerou o composto do título (3,6 g, 73% de rendimento) como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,695-6,70 (m, 1H), 6,614 (d, J = 8Hz, 2H), 5,905-5,863 (m, 1H) 5,185-5,095 (m, 2H), 3,540-3,374 (m, 3H) 3,16 (t, J = 6,4Hz 2H) 2,925 (s, 3H) 2,451-2,415 (m, 3H) 2,095-2,053 (m, 1H), LCMS: RT = 0,561 min, m/z = 260,3 (M+H)+.

[000237] Etapa 8: Bromidrato de 3-(2-Amino-1-but-3-enil-1H- benzoimidazol-5-il)-1 -metil-pirrolidin-2-ona: Uma solução de 3-(4-But- 3-enilamino-3-aminofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona (3,6 g, 13,9 mmoles) e BrCN (1,47 g, 13,9 mmoles) em EtOH (35 ml) foi agitada a 28°C sob nitrogênio por 3 horas. TLC (DCM:MeOH, 10:1, Rf do material de partida = 0,7, Rf do produto = 0,1) mostrou que a reação estava concluída. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (5 g, 98,6% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,542 (t, J = 7,2Hz 1H), 7,224 (t, J = 4Hz 2H), 5,710-5,642 (m, 1H) 4,972-4,924 (m 2H), 4,078-3,765 (m, 3H) 3,578-3,542 (m, 2H) 2,992 (s, 3H) 2,608-2,599 (m, 1H) 2,4082,356 (m, 2H) 2,215-2,182 (m, 1H), LCMS: RT = 1,767 min, m/z = 285 (M+H)+.Intermediário 12: 3-(2-Amino-1-but-3-enil-1H-benzoimidazol-5-il)-1- metil-piperidin-2-ona

[000238] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 11 usando 3-bromopropanonitrila no lugar de bromoacetonitrila na etapa 2. LCMS: RT = 1,187 min, m/z = 299,2 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (s, 1H) 6,955 (d, J = 8,4Hz 1H) 6,864-6,839 (m, 1H) 5,837-5,734 (m, 1H) 5,112-5,056 (m, 2H) 3,808-3,391 (m, 5H) 3,055 (s 3H) 2,449-2,396 (m, 2H) 2,04-1,806 (s, 4H).Intermediário 13: Bromidrato de 3-(1-Alil-2-amino-1H-benzoimidazol-5-il)-1-metil-pirrolidin-2-ona

[000239] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 11 usando prop-2-en-1-amina no lugar de cloridrato de but-3-enilamina na etapa 6. LCMS: RT = 1,187 min, m/z = 299,2 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (s, 1H) 6,955 (d, J = 8,4Hz 1H) 6,864-6,839 (m, 1H) 5,837-5,734 (m, 1H) 5,112-5,056 (m, 2H)3,808-3,391 (m, 5H) 3,055 (s 3H) 2,449-2,396 (m, 2H) 2,04-1,806 (s, 4H). LCMS: RT = 0,510 min, m/z = 271,1 (M+H)+, 1H RMN: 400 MHz, CDCl3, δ 7,548-7,527 (m, 3H) 7,32 (s,1H) 7,221-7,201 (m, 1H) 5,7435,674 (m, 1H) 5,207 (t, J = 16Hz 2H) 4,635 (t, J = 5,2Hz 1H) 4,635 (t, J = 11,6Hz 1H) 3,823 (t, J = 9,6Hz 1H) 3,576-3,54 (m, 1H) 2,998 (s, 3H) 2,623-2,581 (m, 1H) 2,197-2,139 (m, 1H). Intermediário 14: 3-(2-amino-1-{3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1-metilpirrolidin-2-ona

[000240] Etapa 1: 3-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona: T erc- butóxido de sódio (1,597 g, 14,23 mmoles, 1,50 equiv) foi adicionado a uma solução de 3-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (Otava Building Blocks, 2 g, 9,49 mmoles, 1,00 equiv, 85%) em DMF (20 ml) em várias bateladas a 0°C. Após 1h, iodometano (1,481 g, 10,43 mmoles, 1,10 equiv) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 0°C e resfriada bruscamente pela adição de 100 ml de água. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (etil acetato:éter de petróleo, 3:1) gerou o composto do título como um óleo amarelo (1,3 g; 64%). ESI+: M+1: 193,9.

[000241] Etapa 2: 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona:Ácido nítrico (2 ml, 44,59 mmoles, 7,36 equiv) foi adicionado em gotas a uma solução de 3-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona (1,3 g, 6,06 mmoles, 1,00 equiv, 90%) em ácido sulfúrico (13 ml) a 0°C. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 0°C em um banho de água/gelo e resfriada bruscamente pela adição de 50 ml de água/gelo. Foi, em seguida, extraída com EtOAc (2x100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x30 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,2 g, 75%). ESI+: M+1: 238,9

[000242] Etapa 3: 3-{4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil}-1- metilpirrolidin-2-ona: Uma solução de 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1- metilpirrolidin-2-ona (1,2 g, 4,53 mmoles, 1,00 equiv, 90%), carbonato de potássio (1,88 g, 13,60 mmoles, 3,00 equiv) e 3-aminopropan-1-ol (681 mg, 9,07 mmoles, 2,00 equiv) em DMF (10 ml) foi agitada por 1 hora a 70°C. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada bruscamente pela adição de 100 ml de água e extraída com EtOAc (2x100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (DCM: MeOH, 98:2) gerou o composto do título como um óleo vermelho (1,25 ; 89%). ESI+: M+1: 294,1.

[000243] Etapa 4: 3-{3-amino-4-[(3-hidroxipropil)amino]fenil}-1- metilpirrolidin-2-ona: Níquel Raney (20 mg, 0,23 mmol, 2,40 equiv) foi adicionado a uma solução purgada de nitrogênio de 3-[4-[(3- hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil]-1-metilpirrolidin-2-ona (30 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv, 95%) em MeOH (3 ml). A mistura de reação foi, em seguida, hidrogenada (1 atm) por 3 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para gerar o composto do título como um óleo púrpura (880 mg, 86%). ESI+: M+1: 264,1.

[000244] Etapa 5: 3-[2-amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol- 5-il]-1 -metilpirrolidin-2-ona: Uma solução de 3-[3-amino-4-[(3- hidroxipropil)amino]fenil]-1-metilpirrolidin-2-ona (830 mg, 2,63 mmoles, 1,00 equiv) e BrCN (335 mg, 3,16 mmoles, 1,20 equiv) em etanol (10 ml) foi agitada por 2 horas a 50oC. Foi, em seguida, concentrada sob vácuo para gerar o composto do título como um sólido de cor púrpura (1,1g, 100%). ESI+: M+1: 289,1.

[000245] Etapa 6: 3-(2-amino-1-{3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}-1H- 1,3-benzodiazol-5-il)-1-metilpirrolidin-2-ona: uma solução de terc- butil(cloro)dimetilsilano (566 mg, 3,76 mmoles, 1,20 equiv) em DCM (2 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 3-[2-amino-1-(3- hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]-1-metilpirrolidin-2-ona (1,29 g, 3,13 mmoles, 1,00 equiv) e 1H-imidazol (469 mg, 6,89 mmoles, 2,20 equiv) em DCM (50 ml) mantida a 0°C. A solução resultante foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram, em seguida, filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica (DCM:MeOH, (97,3:2,7) gerou o composto do título como um sólido marrom (1,1 g, 84%). ESI+: M+1: 403,3. Intermediário 15: 4-[2-amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3- benzodiazol-5-il]-1,3,3-trimetilpirrolidin-2-ona

[000246] Etapa 1: metil 3-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-4-nitrobutanoato: n-BuLi (2,5M em THF, 6,765 ml, 16,37 mmoles, 1,60 equiv) foi adicionado em gotas a uma solução de di-isopropilamina (1,744 g, 16,37 mmoles, 1,60 equiv) em THF (40 ml) mantida sob atmosfera de nitrogênio a -60°C. A solução resultante foi agitada por 0,5 hora a - 30°C antes da adição de metil 2-metilpropanoato (1,65 g, 15,35 mmoles, 1,50 equiv). A mistura de reação foi, em seguida, agitada por 1 hora a -40°C e uma solução de 1-fluoro-4-[(E)-2-nitroetenil]benzeno (1,900 g, 10,23 mmoles, 1,00 equiv) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas durante agitação a -60°C. A temperatura foi trazida de volta para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora antes da adição de solução de NH4Cl saturada (50 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (2x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (EtOAc:éter de petróleo, 1:10) gerou o composto do título como um óleo amarelo (2 g, 65%). 1H RMN (300 MHz,CDCl3, ppm) δ: 7,24 - 7,10 (m, 2H), 7,07 - 6,94 (m, 2H), 4,92 (dd, J = 13,1, 11,3 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 13,1, 4,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,18 (d, J = 13,5 Hz, 6H).

[000247] Etapa 2: 4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona: Uma suspensão desgaseificada de metil 3-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-4- nitrobutanoato (2,0 g, 6,68 mmoles, 1,00 equiv) e Níquel Raney (603 mg, 6,69 mmoles, 1,00 equiv) em EtOH (60 ml) foi hidrogenada a 50°C sob 15 atm de pressão de hidrogênio O/N. Foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido amarelo (2,0g, quantitativo). ESI+: M+1: 208,0.

[000248] Etapa 3: 4-(4-fluorofenil)-1,3,3-trimetilpirrolidin-2-ona: Iodometano (1,557 g, 10,42 mmoles, 1,50 equiv) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (361 mg, 9,03 mmoles, 1,30 equiv, 60%) e 4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona (1,6 g, 6,95 mmoles, 1,00 equiv) em THF (50 ml) mantido sob atmosfera de nitrogênio e a 0°C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C, foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada O/N. A reação foi, em seguida, resfriada bruscamente com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3x25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica (DCM:MeOH, 10:1) gerou o composto do título como um óleo amarelo (1,5 g,88%). 1H RMN (300MHz,CDCl3, ppm) δ 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 3,65 - 3,46 (m, 2H), 3,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).

[000249] Etapa 4: 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,3,3-trimetilpirrolidin-2- ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 2, mas iniciando a partir de 4-(4- fluorofenil)-1,3,3-trimetilpirrolidin-2-ona (1,500 g, 6,10 mmoles, 1,00 equiv) como um sólido amarelo (1,8 g, 100%). ESI+: M+1: 226,9.

[000250] Etapa 5: 4-{4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil}-1,3,3- trimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 3, mas iniciando a partir de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,3,3-trimetilpirrolidin-2-ona (1,70 g, 5,75 mmoles, 1,00 equiv) como um óleo vermelho (2 g, 97%). ESI+: M+1: 322,4.

[000251] Etapa 6: 4-{3-amino-4-[(3-hidroxipropil)amino]fenil}-1,3,3- trimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 4, mas iniciando a partir de 4-[4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil]-1,3,3- trimetilpirrolidin-2-ona (900 mg, 1,00 equiv) como um óleo marrom (800 mg, 98%). ESI+: M+1: 292,4.

[000252] Etapa 7: 4-[2-amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol- 5-il]-1,3,3-trimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 5, mas iniciando a partir de 4-[3-amino-4-[(3-hidroxipropil)amino]fenil]- 1,3,3-trimetilpirrolidin-2-ona (1,7 g, 5,25 mmoles, 1,00 equiv) como um sólido marrom (1,5 g, 81%). ESI+: M+1: 292,4. Intermediário 16: 2-{2-amino-1-[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2- metilpropil]-1H-1,3-benzodiazol-5-il}-4-metilmorfolin-3-ona

[000253] Etapa 1: metil(2-{[tris(propan-2-il)silil]óxi}etil)amina: 2,6- dimetilpiridina (14 g, 131 mmoles, 1,00 equiv) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-(metilamino)etan-1-ol (9,8 g, 130,5 mmoles, 1,00 equiv) e tris(propan-2-il)silil trifluorometanossulfonato (100 g, 326,35 mmoles, 2,50 equiv) em DCM (300 ml) mantida sob atmosfera de nitrogênio e a 0oC. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 5 horas. Foi resfriada bruscamente pela adição de água/gelo (100 ml) e extraída com DCM (3x30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um óleo amarelo (27 g, 72%).

[000254] Etapa 2: N-{2-[(terc-butildimetilsilil)óxi]etil}-2-(4-fluorofenil)- 2-hidróxi-N-metilacetamida: Uma mistura de [2-[(terc- butildimetilsilil)óóxi]etil](metil)amina (3,4 g, 16,2 mmoles, 1,00 equiv), ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (4,1 g, 24,10 mmoles, 1,49 equiv), HATU (7,4 g, 19,46 mmoles, 1,20 equiv) e DIEA (3,2 g, 24,76 mmoles, 1,53 equiv) em DMF (10 ml) foi agitada O/N à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada bruscamente pela adição de água (50 ml) e extraída com EtOAc (3x30ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (EtOAc:éter de petróleo, gradiente de 1:10 to 7:3) gerou o composto do título como um óleo amarelo (2,0g, 33%).

[000255] Etapa 3: ({2-[(terc-butildimetilsilil)óóxi]etil}(metil)carbamoil) (4-fluorofenil)metil metanossulfonato: MsCl (740 mg, 6,46 mmoles, 1,20 equiv) foi adicionado em gotas a uma solução de N-[2-[(terc- butildimetilsilil)óóxi]etil]-2-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-N-metilacetamida (2,3 g, 5,39 mmoles, 1,00 equiv) e TEA (820 mg, 8,10 mmoles, 1,50 equiv) em DCM (60 ml) mantida sob atmosfera de nitrogênio e oC. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a °C e resfriada bruscamente pela adição de água (100 ml). Foi extraída com EtOAc (3x40 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto do título como um óleo amarelo (2,5 g, 88%).

[000256] Etapa 4: 2-(4-fluorofenil)-4-metilmorfolin-3-ona: Uma solução de ([2-[(terc-butildimetilsilil)óóxi]etil](metil)carbamoil)(4- fluorofenil)metil metanossulfonato (2,5 g, 4,77 mmoles, 1,00 equiv) e TBAF (5 g, 19,12 mmoles, 4,01 equiv) em THF (60 ml) foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, resfriada bruscamente pela adição de água (60 ml) e extraída com EtOAc (3x40 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto do título como um óleo amarelo (1 g, 83%). ESI+: M+1: 210,0.

[000257] Etapa 5: 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-metilmorfolin-3-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 2, mas iniciando a partir de 2-(4-fluorofenil)-4- metilmorfolin-3-ona (1 g, 3,93 mmoles, 1,00 equiv) como um sólido amarelo (500 mg, 47%). ESI+: M+1: 255,0.

[000258] Etapa 6: 2-(4-{[3-(benzilóxi)-2-fíuoro-2-metilpropil]amino}-3- nitrofenil)-4-metilmorfolin-3-ona: o composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 3, mas iniciando a partir de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-metilmorfolin-3- ona (350 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv) e 3-(benzilóxi)-2-fluoro-2- metilpropan-1-amina (Amina intermediária 2, 306 mg, 1,55 mmol, 1,20 equiv) como um óleo amarelo (460 mg, 72%). ESI+: M+1: 432,2.

[000259] Etapa 7: 2-(3-amino-4-{[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2- metilpropil]amino}fenil)-4-metilmorfolin-3-ona: Uma suspensão desgaseificada de 2-(4-[[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]amino]-3- nitrofenil)-4-metilmorfolin-3-ona (450 mg, 0,91 mmol, 1,00 equiv, 87,3%) e paládio/carbono (15 mg, 0,01 mmol, 0,01 equiv, 10%) em MeOH (10 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 30 psi de pressão de hidrogênio por 1 hora. Foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para gerar o composto do título como um sólido vermelho (340 mg, 83%). ESI+: M+1: 402,2.

[000260] Etapa 8: 2-{2-amino-1-[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]- 1H-1,3-benzodiazol-5-il}-4-metilmorfolin-3-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 5, mas iniciando a partir de 2-(3-amino-4-[[3-(benzilóxi)-2-fluoro- 2-metilpropil]amino]fenil)-4-metilmorfolin-3-ona (330 mg, 0,73 mmol, 1,00 equiv) como um sólido vermelho (255 mg, 55%). ESI+: M+1: 427,1. Intermediário 17: 3-(2-amino-1-{3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}- 1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-dimetilpirrolidin-2-ona

[000261] Etapa 1: 3-(4-fluorofenil)-1,3-dimetilpirrolidin-2-ona: Terc- butóxido de sódio (1,63 g, 14,24 mmoles, 1,50 equiv) foi adicionado em várias bateladas a uma solução de 3-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário 11, etapa 1, 2 g, 9,49 mmoles, 1,00 equiv) em DMF (20 ml) mantida a 0oC. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a 0°C por 60 min antes da adição em gotas de iodometano (1,5 g, 10,36 mmoles, 1,09 equiv). A mistura resultante foi agitada por mais 2 horas a 0oC e resfriada bruscamente com água (100 ml). A solução resultante foi extraída com etil acetato 3x100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (etil acetato:éter de petróleo, 3:1) gerou o composto do título como um óleo amarelo (500 mg,23%). ESI+ (M+1): 208,2.

[000262] Etapa 2: 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)- 1,3-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 2, mas iniciando a partir de 3-(4-fluorofenil)- 1,3-dimetilpirrolidin-2-ona (480 mg, 2,08 mmoles, 1,00 equiv) como um sólido amarelo (580 mg, 99%). ESI+ (M+1): 253,2.

[000263] Etapa 3: 3-{4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil}-1,3- dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 11, etapa 3, mas iniciando a partir de 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,3-dimetilpirrolidin-2-ona (560 mg, 2,00 mmoles, 1,00 equiv) e 3-aminopropan-1-ol (307 mg, 4,01 mmoles, 2,00 equiv) como um sólido laranja (690 mg, 101%). ESI+ (M+1): 308,2.

[000264] Etapa 4: 3-[4-({3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}amino)-3- nitrofenil]- 1,3-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 6, mas iniciando a partir de 3-[4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil]-1,3- dimetilpirrolidin-2-ona (670 mg, 1,96 mmol, 1,00 equiv) como um sólido marrom (980 mg, quantitativo). ESI+ (M+1): 422,1.

[000265] Etapa 5: 3-[3-amino-4-({3-[(terc-butildimetilsilil) óxi]propil}amino)fenil]- 1,3-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 4, mas iniciando a partir de 3-[4-([3-[(terc- butildimetilsilil)óxi]propil]amino)-3-nitrofenil]-1,3-dimetilpirrolidin-2-ona (950 mg, 2,03 mmoles, 1,00 equiv) como um óleo amarelo (840 mg, 95%). ESI+ (M+1): 392,3.

[000266] Etapa 6: 3-(2-amino-1-{3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}-1H- 1,3-benzodiazol-5-il)- 1,3-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 14, etapa 6, mas iniciando a partir de 3-[3-amino-4-([3-[(terc- butildimetilsilil)óxi]propil]amino)fenil]-1,3-dimetilpirrolidin-2-ona (820 mg, 1,88 mmol, 1,00 equiv) como um sólido bege (850 mg, 98%). ESI+ (M+1): 417,2. Intermediário 18: 5-[2-amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3- benzodiazol-5-il]-1,5-dimetilpirrolidin-2-ona

[000267] Etapa 1: metil 4-(4-fluorofenil)-4-nitropentanoato: Uma solução de DBU (639 mg, 3,99 mmoles, 0,50 equiv) em MeCN (2 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 1-fluoro-4-(1- nitroetil)benzeno (Aurora Building Blocks, 1,5 g, 7,98 mmoles, 1,00 equiv) e metil prop-2-enoato (1,446 g, 15,96 mmoles, 2,00 equiv) em MeCN (40 ml) mantida sob atmosfera de nitrogênio e a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia rápida em sílica (éter de petróleo, EtOAc, gradiente de 100:0 a 90:10 gerou o composto do título como um óleo amarelo (1,8g, 80%). 1H RMN (400MHz,CDCl3, ppm) δ 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,72 - 2,61 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 2H), 1,95 (s, 3H).

[000268] Etapa 2: 5-(4-fluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona: Uma solução de metil 4-(4-fluorofenil)-4-nitropentanoato (8,0 g, 28,2 mmoles, 1,00 equiv), em MeOH (150 ml) foi purgada com nitrogênio antes da adição de Níquel Raney (2,54 g, 28,2 mmoles, 1,00 equiv). A mistura de reação resultante foi, em seguida, hidrogenada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente por 16 horas. Foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida em sílica (DCM:MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10) gerou o composto do título como um sólido incolor (5g, 83%). 1H RMN (300MHz, CDCl3, ppm) δ 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 2,51 - 2,35 (m, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 1,65 (s, 3H).

[000269] Etapa 3: 5-(4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrolidin-2-ona: Iodometano (5,220 g, 34,94 mmoles, 1,50 equiv) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (1,21 g, 30,3 mmoles, 1,30 equiv, 60%) e 4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona (5,0 g, 23,29 mmoles, 1,3 equiv) em DMF (75 ml) mantida sob atmosfera de nitrogênio e a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Foi, em seguida, resfriada bruscamente com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3x20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica (DCM:MeOH, gradiente de 10:0 a 15:1) gerou o composto do título como um sólido amarelo (5g, 93%). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 7,25 - 7,14 (m, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,53 - 2,39 (m, 2H), 2,19 - 2,01 (m, 2H), 1,67 (s, 3H). ESI+ (M+1): 208,0.

[000270] Etapa 4: 5-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,5-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 14, etapa 2, mas iniciando a partir de 5-(4-fluorofenil)- 1,5-dimetilpirrolidin-2-ona (5,500 g, 23,88 mmoles, 1,00 equiv) como um óleo amarelo (6g, 82%). ESI+ (M+1): 253,0.

[000271] Etapa 5: 5-{4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil}-1,5- dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 14, etapa 3, mas iniciando a partir de 5-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,5-dimetilpirrolidin-2-ona (2,5 g, 8,92 mmoles, 1,00 equiv) e 3-aminopropan-1-ol (1,06 g, 13,38 mmoles, 1,50 equiv) como um óleo vermelho (3g, 98%). ESI+ (M+1): 308,0.

[000272] Etapa 6: 5-[4-({3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}amino)-3- nitrofenil]- 1,5-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 14, etapa 6, mas iniciando a partir de 5-[4-[(3-hidroxipropil)amino]-3-nitrofenil]-1,5- dimetilpirrolidin-2-ona (3,0 g, 8,78 mmoles, 1,00 equiv) como um óleo vermelho (4g, 97%). ESI+ (M+1): 422,1.

[000273] Etapa 7: 5-[3-amino-4-({3-[(terc-butildimetilsilil) óxi]propil}amino)fenil]- 1,5-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 14, etapa 4, mas iniciando a partir de 5-[4-([3-[(terc- butildimetilsilil)óxi]propil]amino)-3-nitrofenil]-1,5-dimetilpirrolidin-2-ona (3,5 g, 7,47 mmoles, 1,00 equiv) como um óleo marrom (4g, quantitativo). ESI+ (M+1): 392,1.

[000274] Etapa 8: 5-[2-amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol- 5-il]- 1,5-dimetilpirrolidin-2-ona: O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 14, etapa 5, mas iniciando a partir de 5-[3-amino-4-([3-[(terc-butildimetilsilil) óxi]propil]amino)fenil]-1,5-dimetilpirrolidin-2-ona (3,200 g, 7,35 mmoles, 1,00 equiv) como um óleo marrom (3g, quantitativo). ESI+ (M+1): 303,2. Intermediário 19: 3-{2-amino-1-[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2- metilpropil]-1H-1,3-benzodiazol-5-il}-1-metilpiperidin-2-ona

[000275] O composto do título foi obtido seguindo um procedimento similar ao descrito para o Intermediário 2, mas usando a amina intermediária 3 no lugar da amina intermediária 3-aminopropanol-1 na etapa 4 como um sólido amarelo. ESI+ (M+1): 425,0. Exemplo 1: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxopiperidin-3- il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida (1)

[000276] Etapa 1: (E)-N-(5-(1-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1-(3-((tri- isopropilsilil)óxi)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido o Intermediário 2 (1 eq.), ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) e HATU (1,2 eq.) em DMF (0,1 M). A isso, em seguida, foi adicionada etil-di-isopropil-amina (2,5 eq.) e a solução amarela resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água, 10% de NaHCO3 aquoso, 10% de NH4Cl aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc) forneceu o produto desejado como óleo viscoso (68% de rendimento).

[000277] Etapa 2: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxopiperidin- 3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifíuorometil)benzamida: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (E)-N-(5-(1-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1-(3- ((tri-isopropilsilil)óxi)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (1 eq.) da etapa anterior em THF (0,1 M). A isso, em seguida, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (3,5 eq., 1 M de solução em THF) em gotas por um período de 1 min. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com 10% de NaHCO3 aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Trituração do produto bruto assim obtido em éter e hexanos gerou o produto do título como um sólido branco (42% de rendimento). ESI+: M+1: 475. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,42 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,46 - 8,34 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 3H), 4,77 - 4,70 (m, 1H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,33 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 2,10 - 1,82 (m, 5H). Exemplo 1a e 1b: (S,E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-2- oxopiperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (1a) e (R,E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1- metil-2-oxopiperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (1b)

[000278] Os enantiômeros no Exemplo 1 foram prontamente dissolvidos através de SFC quiral (coluna ChiraCel OJ 10x250mm, 5μm, 55% de MeOH isocrático + 0,1% de NH4OH aq., 10 ml/min, 100 Bar CO2 35oC) em 1a (tempo de retenção: 2,74 min) e 1b (tempo de retenção: 7,56 min). Exemplo 2a: (E)-3-(difluorometil)-N-(1-((S)-2-fluoro-3-hidróxi-2- metilpropil)-5-(1-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ilideno)benzamida (2a)

[000279] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas usando o Intermediário 9 (1 eq.) no lugar do Intermediário 2 e ácido 3- difluorometil-benzoico (1,2 eq.) no lugar do ácido 3-trifluorometil- benzoico na etapa 1. ESI+: M+1: 489. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,46 (s, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 1H), 7,26 - 7,11 (m, 2H), 6,73 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 5,78 - 5,72 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 32,4, 15,3 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 15,2, 9,7 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,59 - 3,22 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 2,10 - 1,79 (m, 3H), 1,65 (d, J = 22,2 Hz, 3H). Exemplo 2b: (E)-3-(difluorometil)-N-(1-((R)-2-fluoro-3-hidróxi-2- metilpropil)-5-(1-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ilideno)benzamida (2b)

[000280] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas usando o Intermediário 10 (1 eq.) no lugar do Intermediário 2 e ácido 3- difluorometil-benzoico (1,2 eq.) no lugar do ácido 3-trifluorometil- benzoico na etapa 1. ESI+: M+1: 489. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,48 (s, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 6,73 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 5,78 - 5,72 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 32,1, 15,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 1H), 3,74 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,30 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,30 - 2,13 (m, 1H), 2,08 - 1,77 (m, 3H), 1,70 (d, J = 22,2 Hz, 3H). Exemplo 3a, 3b, 3c e 3d: 3-(difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-fluoro- 3-hidróxi-2-metilpropil]-5-[(3R)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di- hidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ilideno]benzamida (3a), 3- (difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-fluoro-3-hidróxi-2-metilpropil]-5- [(3S)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di-hidro-1H-1,3-benzodiazol-2- ilideno]benzamida (3b), 3-(difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-fluoro-3- hidróxi-2-metilpropil]-5-[(3R)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di- hidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ilideno]benzamida (3c) e 3- (difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-fluoro-3-hidróxi-2-metilpropil]-5- [(3S)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di-hidro-1H-1,3-benzodiazol-2- ilideno]benzamida (3d)

[000281] Etapa 1: N-{1-[3-(benzilóxi)-2-fíuoro-2-metilpropil]-5-(1-metil- 2-oxopiperidin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(difluorometil)benzamida

[000282] Uma solução de 3-[2-amino-1-[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2- metilpropil]-1H-1,3-benzodiazol-5-il]-1-metilpiperidin-2-ona (intermediário 19, 501 mg, 1,06 mmol, 1,10 equiv), ácido 3- (difluorometil)benzoico (175 mg, 0,97 mmol, 1,00 equiv), HATU (406 mg, 1,01 mmol, 1,05 equiv) e DIEA (328 mg, 2,41 mmoles, 2,50 equiv) em DMF (5ml) foi agitada O/N à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura (3x100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia rápida em sílica (DCM:MeOH, 10:1) gerou o composto do título como um óleo marrom (570 mg, 92%). ESI+ (M+1): 579,4.

[000283] Etapa 2: 3-(difluorometil)-N-[(2E)-1-[2-fluoro-3-hidróxi-2- metilpropil]-5-[1 -metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di-hidro- 1H-1,3- benzodiazol-2-ilideno]benzamida

[000284] Uma solução de N-[(2E)-1-[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2- metilpropil]-5-(1-metil-2-oxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ilideno]-3-(difluorometil)benzamida (570 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv) e cloreto de hidrogênio (0,3 ml, 1,18 mmol, 11,14 equiv, 12M) em MeOH (30 ml) foi purgada com nitrogênio antes da adição de Paládio/carbono (38 mg, 0,18 mmol, 0,20 equiv). O frasco foi, em seguida, aspirado e lavado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada à temperatura ambiente por 1 dia sob pressão atmosférica. Foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido marrom (300 mg, 69%). 1H RMN (400MHz,CDCl3) δ 12,51 (s, 1H), 8,30 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,57 - 3,33 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,09 - 1,81 (m, 3H), 1,65 (d, J = 22,1 Hz, 3H).

[000285] Etapa 3: Separação quiral: A mistura obtida na etapa 2 foi, primeiramente, purificada por HPLC preparativa quiral usando uma coluna Chiralpak IB, 2x25cm, 5μm (hexano: EtOHOH, 50:50). A primeira fração de eluição continha duas PICS sobrepostas (tempo de retenção = 9,3-9,7 min). Terceira fração de eluição: 3-(difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-fluoro-3- hidróxi-2-metilpropil]-5-[(3R)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di-hidro- 1H-1,3-benzodiazol-2-ilideno]benzamida (3a). 55 mg, sólido esbranquiçado, tempo de retenção = 19,7 min, mp: 2444-246 graus Celcius. Quarta fração de eluição: 3-(difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-fluoro-3- hidróxi-2-metilpropil]-5-[(3S)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di-hidro- 1H-1,3-benzodiazol-2-ilideno]benzamida (3b). 55 mg, sólido esbranquiçado, tempo de retenção = 33,3 min, mp: 102-104°C.

[000286] A primeira fração foi, em seguida, separada usando uma Chiralpak IA, 2x25cm, 5μm (DCM: MeOH, 20:80). Primeira fração de eluição: 3-(difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-fluoro-3-hidróxi-2- metilpropil]-5-[(3R)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di-hidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ilideno]benzamida (3c). 45 mg, sólido marrom, tempo de retenção = 6,8 min, mp: 236-238°C. Segunda fração de eluição: 3-(difluorometil)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-fluoro-3- hidróxi-2-metilpropil]-5-[(3S)-1-metil-2-oxopiperidin-3-il]-2,3-di-hidro- 1H-1,3-benzodiazol-2-ilideno]benzamida (3d). 45 mg, sólido marrom, tempo de retenção = 9,7 min, mp: 104-106°C. Exemplo 4: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (4)

[000287] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas usando o Intermediário 3 (1 eq.) no lugar do Intermediário 2 na etapa 1. ESI+: M+1: 471. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,46 (s, 1H), 8,55 - 8,39 (m, 2H), 7,83 - 7,45 (m, 5H), 7,42 - 7,22 (m, 2H), 6,36 - 6,23 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,52 - 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,48 - 3,44 (m, 2H), 2,05 - 2,03 (m, 2H). Exemplo 5: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (5)

[000288] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas usando o Intermediário 5 (1 eq.) no lugar do Intermediário 2 na etapa 1. ESI+: M+1: 472. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,46 (s, 1H), 8,54 - 8,39 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,50 (br s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,55 (br s, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,10 (br s, 2H). Exemplo 6: (E)-N-(5-(1,4-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-1-(3- hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (6)

[000289] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas usando o Intermediário 6 (1 eq.) no lugar do Intermediário 2 na etapa 1. ESI+: M+1: 485. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 8,59 - 8,49 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,52 - 2,24 (m, 2H), 1,99 (s, 3H). Exemplo 7: (E)-N-(5-(1-(ciclopropilmetil)-2-oxopiperidin-3-il)-1-(3- hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (7)

[000290] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas usando o Intermediário 4 (1 eq.) no lugar do Intermediário 2 na etapa 1. ESI+: M+1: 515. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 8,57 - 8,47 (m, 2H), 7,97 - 7,85 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,60 - 3,32 (m, 4H), 3,11 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 5H), 0,55 - 0,43 (m, 2H), 0,28 - 0,22 (m, 2H). Exemplo 8: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxociclo-hexil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida (8)

[000291] Etapa 1(Z)-3-(5-(2-oxociclo-hexil)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trímetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetato: Em um vaso de reação de vidro equipado com uma tampa rosqueada revestida com Teflon, foi dissolvido o Intermediário 1-CF3 (1 eq.), (ciclo-hex-1-en-1- ilóxi)trimetilsilano (2 eq.), tributil(fluoro)estanano (2 eq.), e Pd(P(tBu)3)2 (0,06 eq.) em benzeno (0,28 M). A solução resultante foi, em seguida, desoxigenada através de purga de subsuperfície por 5 min antes de o vaso ser hermeticamente fechado e aquecido a 90oC por 18 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e éter. A camada aquosa foi separada e retroextraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com 1 N de NaOH aquoso, água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc) forneceu o produto desejado composto como um óleo viscoso (28% de rendimento).

[000292] Etapa 2(E)-3-(5-(2-oxociclo-hexil)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (Z)-3-(5-(2-oxociclo- hexil)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em diclorometano (0,1 M). A isso, em seguida, foi adicionado ácido trifluoroacético (50 eq.) puro e em gotas por um período de 1 min. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre MgSO4, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) forneceu o produto desejado composto (76% de rendimento).

[000293] Etapa 3: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxociclo-hexil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (E)-3-(5-(2-oxociclo-hexil)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em metanol (0,021 M). A isso, em seguida, foi adicionado carbonato de potássio (2 eq.) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o resíduo resultante foi dividido entre 10% de NaHCO3 aquoso e EtOAc. A camada aquosa foi separada e retro-extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação por meio de cromatografia líquida de alta pressão (C18, eluição de gradiente, 4:1 (v/v) H2O: MeCN + 0,1% TFA ^ MeCN + 0,1% TFA) forneceu o composto do título como um sólido branco (37% de rendimento). ESI+: M+1: 460. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 12,1, 5,3 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 - 2,39 (m, 2H), 2,36 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,69 (m, 7H). Exemplo 9: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(5-oxo-2,5-di-hidrofuran-3- il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida

[000294] Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,5 eq.), HBTU (1,1 eq.) e etil-di-isopropil-amina (3 eq.) em acetonitrila (0,12 M). A isso, em seguida, foi adicionado o Intermediário 7 (1 eq.) como uma solução (0,12 M) em 9:1 (v/v) DMF: MeCN e a solução amarela resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação bruta foi diretamente submetida à purificação por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, CH2Ch ^ 9:1 (v/v) CH2Ch: MeOH). O produto assim obtido pode, em seguida, ser triturado em metanol e éter para fornecer o composto do título como um sólido branco (21% de rendimento). ESI+: M+1: 446. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ12,94 (s, 1H), 8,58 - 8,48 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,71 - 4,65 (m, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 2,01 - 1,94 (m, 2H). Exemplo 10: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-5-oxopirrolidin-3- il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida

[000295] Etapa 1: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-5-oxo-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido o Exemplo 9 (1 eq.) em metilamina (100 eq., 40% (p/v) de solução aquosa). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o resíduo resultante foi diretamente submetido à cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 4:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 5:1 (v/v) EtOAc: MeOH) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (12% de rendimento).

[000296] Etapa 2: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-5-oxopirrolidin- 3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi suspenso (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-5-oxo- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (1 eq.) da etapa anterior e cloreto de paládio(II) (0,5 eq.) em MeOH (0,01 M). A suspensão resultante foi purgada em subsuperfície com hidrogênio por 30 min e, em seguida, agitada sob uma atmosfera de balão estático de hidrogênio por 3 dias. Os insolúveis foram, então, removidos por filtração através de um leito de celite umedecido por metanol. Os insolúveis foram enxaguados ainda com metanol e o filtrado assim obtido foi concentrado in vacuo. O resíduo assim obtido foi, em seguida, diretamente submetido à purificação por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 4:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (81% de rendimento). ESI+: M+1: 461. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,47 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H). Exemplo 11: (E)-N-(5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida (11)

[000297] Etapa 1(Z)-3-(5-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trímetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido o Intermediário 1-CF3 (1 eq.) em THF (0,05 M). A isso, em seguida, foi adicionado, a 0oC, cloreto de isopropilmagnésio (1 eq., 2,9 M de solução em 2-MeTHF) em gotas por um período de 5 min. A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 0oC por 15 min e, em seguida, à temperatura ambiente por 30 min. Após re-arrefecimento para 0oC, oxetan-3-ona (1,2 eq.) foi, em seguida, adicionado puro e em gotas por 5 min. A mistura de reação foi, em seguida, deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com a adição de 1 N de HCl aquoso e, em seguida, extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram, em seguida, lavados adicionalmente com 10% de NaHCO3 aquoso e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional por meio de cromatografia de coluna (SÍO2, eluição de gradiente, EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) forneceu o produto desejado como um sólido branco (21% de rendimento).

[000298] Etapa 2(E)-3-(5-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (Z)-3-(5-(3- hidroxioxetan-3-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em dicloroetano (0,02 M). A isso, em seguida, foi adicionado TFA (50 eq.) puro e em gotas por um período de 1 min. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação bruta foi, então, diluída com DCM e lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre Na2SO4 e filtrado. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado composto como um sólido esbranquiçado.

[000299] Etapa 3: (E)-N-(5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1-(3-hidroxipropil)- 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (E)-3-(5-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em metanol (0,02 M). A isso, em seguida, foi adicionado carbonato de potássio (2 eq.) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o resíduo resultante foi diretamente submetido à purificação por meio de cromatografia líquida de alta pressão (Cie, eluição de gradiente, 9:1 (v/v) ^ 1:9 (v/v) H2O: MeCN + 0,1% TFA). O composto do título foi isolado como um sólido branco (49% de rendimento em 2 etapas). ESI+: M+1: 436. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 8,57 - 8,47 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 6,50 - 6,42 (m, 1H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,74 - 4,64 (m, 3H), 4,38 - 4,31 (m, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 2,02 - 1,91 (m, 2H). Exemplo 12: (E)-N-(5-(1-acetilpirrolidin-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida (12)

[000300] Etapa 1: (Z)-terc-butil 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,3-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido o Intermediário 8-CF3 (1 eq.), terc-butil 4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato (1 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,2 eq.) e fosfato de potássio (3 eq.) em uma solução10:1 (v/v) (0,075 M) de THF: água. A mistura de reação assim obtida foi, em seguida, totalmente desoxigenada através de purga de subsuperfície com nitrogênio por 15 min. O vaso foi, em seguida, vedado e agitado à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com a adição de água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram, em seguida, lavados adicionalmente com 10% de NaHCO3 aquoso e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. Purificação adicional por meio de cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 10:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH) forneceu o produto desejado (58% de rendimento).

[000301] Etapa 2: (Z)-terc-butil 3-(1-(3-acetoxipropil)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trímetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirrolidina-1-carboxilato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foram suspensos paládio (0,2 eq., seco, 10% p/p em carbono) e (Z)-terc-butil 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,3-di- hidro-1H-pirrol-1-carboxilato (1 eq.) da etapa anterior em metanol (0,05 M). A suspensão resultante foi evacuada e preenchida com nitrogênio (3x) e, em seguida, hidrogênio (3x). A suspensão de reação foi, em seguida, agitada sob uma atmosfera de hidrogênio mantida por balão estática por 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com diclorometano e a suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de celite umedecida em diclorometano. O filtrado assim obtido foi concentrado in vacuo e submetido à cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 10:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH). O produto desejado foi isolado como um óleo incolor (88% de rendimento).

[000302] Etapa 3:(E)-3-(5-(plrrolldln-3-ll)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (Z)-terc-butil 3-(1-(3- acetoxipropil)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirrolidina- 1-carboxilato (1 eq.) da etapa anterior em dicloroetano (0,1 M). A essa solução, em seguida, foi adicionado TFA (30 eq.) puro e em gotas por um período de 1 min. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação bruta foi, então, diluída com DCM e lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre Na2SO4 e filtrado. A concentração do filtrado in vacuo forneceu o produto desejado composto como um óleo viscoso.

[000303] Etapa 4(E)-3-(5-(1-acetilpirrolidin-3-il)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (E)-3-(5-(pirrolidin-3-il)- 2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em piridina (0,1 M). A essa solução, em seguida, foi adicionado anidrido acético (1,8 eq.) puro e em gotas por um período de 1 min. A mistura resultante foi, em seguida, deixada agitar à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação bruta foi, então, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com NH4Cl aquoso saturado, água e salmoura. O extrato orgânico foi, em seguida, seco sobre Na2SO4 e filtrado. O filtrado assim obtido foi concentrado in vacuo e submetido à cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 10:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH). O produto desejado foi isolado como um óleo amarelo claro (38% de rendimento em duas etapas).

[000304] Etapa 5: (E)-N-(5-(1-acetilpirrolidin-3-il)-1-(3-hidroxipropil)- 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifíuorometil)benzamida: Em um RBF de vidro equipado com um agitador magnético revestido com Teflon, foi dissolvido (E)-3-(5-(1-acetilpirrolidin-3-il)-2-((3- (trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)propil acetato (1 eq.) da etapa anterior em metanol (0,02 M). A isso, em seguida, foi adicionado carbonato de potássio (2 eq.) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. Os voláteis foram, então, removidos in vacuo e o resíduo resultante foi diretamente submetido à cromatografia de coluna (SiO2, eluição de gradiente, 10:1 (v/v) Hex: EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc: MeOH). O composto do título foi isolado como um sólido branco (95% de rendimento). ESI+: M+1: 475. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,13 (m, 3H), 4,67 - 4,60 (m, 1H), 4,47 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,06 - 3,71 (m, 2H), 3,70 - 3,27 (m, 2H), 3,70 - 3,27 (m, 5H), 2,38 - 2,21 (m, 1H), 2,15 - 1,78 (m, 6H). Exemplo 13: (E)-N-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida (13)

[000305] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 12, mas usando o terc-butil 4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato (1 eq.) no lugar do terc-butil 4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato na etapa 1. ESI+: M+1: 489. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,12 (m, 3H), 4,80 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,47 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 3,18 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,63 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 2H). Exemplo 14: (E)-N-(5-(1-acetilpiperidin-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3-(trifluorometil)benzamida (14)

[000306] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 12, mas usando o terc-butil 5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-3,4-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato (1 eq.) no lugar do terc-butil 4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato na etapa 1. ESI+: M+1: 489. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,16 (m, 3H), 4,79 - 4,54 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 5,5, 4,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,18 - 1,98 (m, 5H), 1,92 - 1,54 (m, 4H). Exemplo 15: (E)-N-(5-(8-acetil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1-(3- hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (15)

[000307] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 12, mas usando o terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-8-azabiciclo[3,2,1]oct- 3-eno-8-carboxilato (1 eq.) no lugar do terc-butil 4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato na etapa 1. ESI+: M+1: 515. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,50 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 4,82 - 4,66 (m, 2H), 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 2,80 - 2,40 (m, 2H), 2,20 - 1,44 (m, 12H). Exemplo 16: (E)-N-(1-((S)-2-fluoro-3-hidróxi-2-metilpropil)-5-(1- metil-2-oxopiperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilideno)-3- (trifluorometil)benzamida (16)

[000308] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas usando o Intermediário 9 (1 eq.) no lugar do Intermediário 2 na etapa 1. ESI+: M+1: 507. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,45 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 5,69 - 5,59 (m, 1H), 4,71 (dd, J = 32,5, 15,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 3,76 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,65 - 3,32 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 2,12 - 1,82 (m, 3H), 1,65 (d, J = 22,2 Hz, 3H). Exemplo 17: N-[1-But-3-enil-5-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di- hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (17)

[000309] Uma mistura de bromidrato de 3-(2-Amino-1-but-3-enil-1H- benzoimidazol-5-il)-1-metil-pirrolidin-2-ona (Intermediário 11, 300 mg; 0,82 mmol; 1,0 eq.), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (Aldrich, 163 mg; 0,86 mmol; 1,05 eq.), hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (449 mg; 0,99 mmol; 1,2 eq.) e di- isopropiletilamina (358 μl; 2,05 mmoles; 2,5 eq.) em DMF (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi vertida em água. O precipitado foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com água para dar o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto do título como um sólido branco (89% de rendimento). ESI+: M+1: 457. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,69 (s, 1H), 8,52 (dt, J = 4,3, 1,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J = 17,1, 10,2, 6,8 Hz, 1H), 5,13 - 4,90 (m, 2H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,39 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,62 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 1H). Exemplo 18: N-[1-But-3-enil-5-(1-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-1,3-di- hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (18)

[000310] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 17 usando 3-(2-Amino-1-but-3-enil-1H-benzoimidazol-5-il)-1- metil-piperidin-2-ona (Intermediário 12) no lugar de bromidrato de 3- (2-Amino-1-but-3-enil-1H-benzoimidazol-5-il)-1-metil-pirrolidin-2-ona (88% de rendimento). ESI+: M+1: 471. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 8,57 - 8,45 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J = 17,0, 10,2, 6,9 Hz, 1H), 5,08 (dq, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,00 (ddt, J = 10,3, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,61 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 1H), 1,96 - 1,76 (m, 3H). Exemplo 19: N-[1- Alil-5-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro- benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (19)

[000311] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 17 usando bromidrato de 3-(1-Alil-2-amino-1H- benzoimidazol-5-il)-1-metil-pirrolidin-2-ona (Intermediário 13) no lugar de bromidrato de 3-(2-Amino-1-but-3-enil-1H-benzoimidazol-5-il)-1- metil-pirrolidin-2-ona (83% de rendimento). ESI+: M+1: 443. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,04 (ddt, J = 17,1, 10,5, 5,4 Hz, 1H), 5,29 - 5,13 (m, 2H), 5,01 - 4,85 (m, 2H), 3,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,36 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,55 - 2,46 (m, 1H), 2,02 (dtd, J = 12,7, 8,7, 7,6 Hz, 1H). Exemplo 20: N-[1-(2,3-Di-hidróxi-propil)-5-(1-metil-2-oxo-pirrolidin- 3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil- benzamida (20)

[000312] A uma solução em agitação de N-[1-Alil-5-(1-metil-2-oxo- pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil- benzamida (exemplo 19, 30 mg; 0,07 mmol; 1,0 eq.) em acetona (5 ml) e água (0,6 ml), foram adicionados tetróxido de ósmio (2,5% em peso em t-BuOH, 0,13 ml; 0,01 mmol; 0,15 eq.) e n-óxido de 4- metilmorfolina (15 mg; 0,14 mmol; 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto do título como um sólido branco (56% de rendimento). ESI+: M+1: 477. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1H), 8,63 - 8,42 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 14,0, 4,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,71 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 1H). Exemplo 20a e 20b: N-[1-(2,3-Di-hidróxi-propil)-5-((S)-1-metil-2- oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3- trifluorometil-benzamida (20a) e N-[1-(2,3-Di-hidróxi-propil)-5-((R)- 1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)- ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (20b)

[000313] Dois diastereoisômeros do exemplo 20 foram separados por SFC quiral (coluna CHIRALPAK OJ-H, 4,6x250mm, 5μm, 55% de MeOH isocrático, 8 ml/min, 100 Bar CO2 40oC). Primeiro isômero de eluição (20a): 21 mg de um sólido rosa, tempo de retenção: 3,44 min. ESI+ (M+1): 477. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,76 (s, 1H), 8,61 - 8,43 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 14,0, 4,0 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,71 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,37 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,12 - 1,93 (m, 1H). Second isômero de eluição (20b): 20 mg de um sólido rosa, tempo de retenção: 5,42 min. ESI+ (M+1): 477. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 13,8, 4,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 4,01 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 1H). Exemplo 21: N-[1-(3,4-Di-hidróxi-butil)-5-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil- benzamida (21)

[000314] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 20 usando N-[1-But-3-enil-5-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3- di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida no lugar de N-[1-Alil-5-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol- (2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (74% de rendimento). ESI+: M+1: 491. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (bs, 1H), 8,58 - 8,46 (m, 2H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 2H), 3,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 1H). Exemplo 21a, 21b, 21c e 21d: N-[1-((S)-3,4-Di-hidróxi-butil)-5-((R)- 1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)- ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (21a), N-[1-((R)-3,4-Di-hidróxi- butil)-5-((R)-1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro- benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (21b), N-[1- ((R)-3,4-Di-hidróxi-butil)-5-((S)-1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di- hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (21c) e N-[1-((S)-3,4-Di-hidróxi-butil)-5-((S)-1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)- 1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil- benzamida (21d)

[000315] Os quatro diastereoisômeros do exemplo 21 foram separados por SFC quiral. Uma primeira purificação usando uma coluna CHIRALPAK OJ-H (coluna 4,6x250mm, 5μm, isocrático 30% de MeOH, 8 ml/min, 100 Bar CO2 40oC) permitiu a separação de três frações:

[000316] Primeira fração de eluição: 38 mg de um pó esbranquiçado. Contém uma mistura racêmica.

[000317] Segunda fração de eluição (21a): 18 mg de um pó esbranquiçado, tempo de retenção: 14,02 min ESI+ (M+1): 491. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 2H), 3,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,45 (m,2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,54 - 2,50 (m, 1H), 2,12 - 1,95 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 1H).

[000318] Terceira fração de eluição (21b): 9 mg de um pó esbranquiçado, tempo de retenção: 17,01 min. ESI+ (M+1): 491. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (s, 1H), 8,57 - 8,49 (m, 2H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,29 (m, 2H), 3,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,60 - 2,46 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 1H).

[000319] A primeira fração de eluição foi separada usando uma coluna CHIRALPAK IA (coluna10x250mm, 5 μm, isocrático 60% de MeOH com 0,5% DMEA, 8 ml/min, 100 Bar CO2 35oC).

[000320] Primeira fração de eluição (21c): 10 mg de um pó branco, tempo de retenção: 5,32 min ESI+ (M+1): 491. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H),, 7,15 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 3,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,29- 3,17 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,57 - 2,43 (m, 1H), 2,11 - 1,94 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, 1H).

[000321] Segunda fração de eluição (21d) : 14 mg de um pó branco, tempo de retenção: 6,69 min ESI+ (M+1): 491. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,45 - 4,28 (m, 2H), 3,72 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 2,13 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 1H). Exemplo 22: N-[1-(3,4-Di-hidróxi-butil)-5-(1-metil-2-oxo-piperidin-3- il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil- benzamida (22)

[000322] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 20 usando N-[1-But-3-enil-5-(1-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-1,3- di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida no lugar de N-[1-Alil-5-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol- (2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (80% de rendimento). ESI+: M+1: 505. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 8,59 - 8,47 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,28 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,19 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,79 (m, 3H), 1,79 - 1,64 (m, 1H). Exemplos 22a. 22b, 22c e 22d: N-[1-((R)-3,4-Di-hidróxi-butil)-5-((S)- 1-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)- ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (22a), N-[1-((S)-3,4-Di-hidróxi- butil)-5-((S)-1-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-1,3-di-hidro- benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (22b), N-[1- ((R)-3,4-Di-hidróxi-butil)-5-((R)-1-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-1,3-di- hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil-benzamida (22c) e N-[1-((S)-3,4-Di-hidróxi-butil)-5-((R)-1-metil-2-oxo-piperidin-3-il)- 1,3-di-hidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-3-trifluorometil- benzamida (22d).

[000323] Os quatro diastereoisômeros do exemplo 22 foram separados por SFC quiral (coluna CHIRALPAK IA, 10x250mm, 5 δm, isocrático 60% de MeOH com 0,5% DMEA, 8 ml/min, 100 Bar CO2 35oC).

[000324] Primeira fração de eluição (22a):12 mg de um sólido branco, tempo de retenção: 4,97 min. ESI+(M+1): 505. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,45 - 4,28 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 3,54 - 3,38 (m, 2H), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 3,33 - 3,22 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 2H), 1,97 - 1,81 (m, 3H), 1,86 - 1,65 (m, 1H).

[000325] Segunda fração de eluição (22b): 14 mg de um pó branco, tempo de retenção: 6,41 min ESI+ (M+1): 505. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45 - 4,28 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 4H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,17 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,77 (m, 3H), 1,79 - 1,65 (m, 1H).

[000326] Terceira fração de eluição (22c): 10 mg de um pó branco, tempo de retenção: 6,98 min ESI+ (M+1): 505. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 2H), 1,97 - 1,65 (m, 3H), 1,33 - 1,14 (m, 1H).

[000327] Quarta fração de eluição (22d): 12 mg de um pó branco, tempo de retenção: 8,15 min ESI+ (M+1): 505. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 7,89 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 3,53 - 3,34 (m, 4H), 3,27 - 3,18 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 1,97 - 1,65 (m, 4H). Exemplo 23: N-[1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida (23)

[000328] Etapa 1: N-(1-{3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}-5-(1-metil-2- oxopirrolidin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida

[000329] Uma solução de ácido 3-(trifluorometil)benzoico (68 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv), HOBT (58 mg, 0,43 mmol, 1,20 equiv), EDCI (82 mg, 0,43 mmol, 1,20 equiv), DIEA (138 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv) e 3-(2-amino-1-[3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil]-1H-1,3-benzodiazol- 5-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (Intermediário 11, 150 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2 ml) foi agitada por 1 noite à temperatura ambiente. Foi, então, diluída com EtOAc e lavada com NH4Cl saturado (2x50 ml) e salmoura (2x 50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar o composto do título como um sólido marrom (240 mg, 82%). ESI+ (M+1): 575,3.

[000330] Etapa 2: N-[1 -(3-hidroxipropil)-5-(1 -metil-2-oxopirrolidin-3-il)- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida

[000331] Uma solução de N-(1-[3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil]-5- (1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (trifluorometil)benzamida (240 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv) e TBAF (306 mg, 1,17 mmol, 4,00 equiv) em THF (4 ml) foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Foi, então, diluída com EtOAc (60 ml) e lavada com NH4Cl saturada (3x60 ml) e salmoura (60 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC preparativa gerou o composto do título como um sólido rosa (110 mg, 81%). ESI+:(M+1): 461,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,48 (s, 1H), 8,53(s, 1H), 8,46-8,44(d, J=8, 1H), 7,78-7,76 (d, J=8, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 2H). Exemplo 23a e 23b: N-[1-(3-hidroxipropil)-5-[(3S)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3- (trifluorometil)benzamida (23a) e N-[1-(3-hidroxipropil)-5-[(3R)-1- metil-2-oxopirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamida (23b)

[000332] Os dois enantiômeros de N-[1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-2- oxopirrolidin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida (60 mg) foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna CHIRALPAK-AD-H-SL002, 20x250mm; hexano:EtOH, 50:50). Primeira fração de eluição: 23a, 21 mg de um sólido branco, segunda fração de eluição: 23b, 21 mg de um sólido branco. PF: 161-164°C. Exemplo 24: 3-(difluorometil)-N-[1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-2- oxopirrolidin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida (24)

[000333] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 23, mas usando ácido 3- (difluorometil)benzoico (Enamina, 41 mg, 0,24 mmol. 1 equiv) no lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico como um sólido branco. ESI+: M+1: 443,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,52 (s, 1H), 8,39-8,37 (m, 2H), 7,69-7,67 (d, J=8, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,89-6,61 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,04-2,00 (m, 2H). PF: 166,0 - 168,0°C. Exemplo 25: N-[1-(3-Hidróxi-propil)-5-(1,4,4-trimetil-5-oxo- pirrolidin-3-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil-benzamida

[000334] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 23, etapa 1, mas iniciando a partir de 4-[2- amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]-1,3,3- trimetilpirrolidin-2-ona (100 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv) e ácido 3- (trifluorometil)benzoico (57 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv) como um (30 mg, 21%). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ: 12,50 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,08 (p, J = 5,7 Hz, 2H), 1,27 (s, 3H), 0,77 (s, 3H). ESI+ (M+1): 489,3. PF: 104-106°C. Exemplos 25a e 25b: N-[1-(3-hidroxipropil)-5-[(3S)-1,4,4-trimetil-5- oxopirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3- (trifluorometil)benzamida (25a) e N-[1-(3-hidroxipropil)-5-[(3R)- 1,4,4-trimetil-5-oxopirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3- (trifluorometil)benzamida (25b)

[000335] Os dois enantiômeros de N-[1-(3-Hidróxi-propil)-5-(1,4,4- trimetil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil- benzamida foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna IA, 21,2x250mm,5 micra, hexano:EtOH, 50:50). Primeira fração de eluição: 25a, 34 mg de um sólido branco, PF: 90-91°C; segunda fração de eluição: 25b, 30 mg de um sólido branco. PF: 88-89°C. Exemplo 26: 3-Difluorometil-N-[1-(2-fluoro-3-hidróxi-2-metil- propil)-5-(4-metil-3-oxo-morfolin-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- benzamida (26)

[000336] Etapa 1: N-{1-[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-(4-metil- 3-oxomorfolin-2-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(difluorometil)benzamida

[000337] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 23, etapa 1, mas iniciando a partir de ácido 3-(difluorometil)benzoico (83,5 mg, 0,49 mmol, 1,27 equiv) e 2-[2- amino-1-[3-(benzilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]-1H-1,3-benzodiazol-5-il]- 4-metilmorfolin-3-ona (intermediário 16, 245 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) como um sólido vermelho (200 mg, 86%).

[000338] Etapa 2: 3-Difluorometil-N-[1-(2-fluoro-3-hidróxi-2-metil- propil)-5-(4-metil-3-oxo-morfolin-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzamida

[000339] Uma suspensão desgaseificada de N-[1-[3-(benzilóxi)-2- fluoro-2-metilpropil]-5-(4-metil-3-oxomorfolin-2-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]-3-(difluorometil)benzamida (80 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv) e Paládio/carbono (8,06 mg, 0,07 mmol, 0,55 equiv) em MeOH (8,00 ml) foi hidrogenada sob pressão atmosférica de hidrogênio O/N à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para gerar o composto do título como um sólido branco (20 mg, 30%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,87 (d,J=7,9Hz,1H),8,40 (d,J=7,5Hz,2H), 7,83-7,53 (m,3H), 7,43 (d,J=7,5Hz,1H), 7,36-6,93 (m,2H), 5,37 (t,J=6,1Hz,1H), 5,19(s,1H), 4,72-4,39 (m,2H), 4,04-3,84 (m,2H), 3,61 (ddt,J=17,2,10,6,6,7Hz,3H), 2,93(s,3H), 1,32 (d,J=22,2Hz,3H). ESI+ (M+1): 491,3. PF: 118-120°C. Exemplo 27: 3-Difluorometil-N-[1-(3-hidróxi-propil)-5-(1,4,4-trimetil- 5-oxo-pirrolidin-3-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzamida (27)

[000340] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 23, mas iniciando a partir de 4-[2-amino-1-(3- hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]-1,3,3-trimetilpirrolidin-2-ona (intermediário 15, 20 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv) e ácido 3- (difluorometil)benzoico (10,3 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv,) como um sólido branco (5 mg, 18%). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 12,55 (s, 1H), 8,42 - 8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 4,69 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 22,7, 6,8 Hz, 4H), 3,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (td, J = 10,0, 8,4, 4,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). ESI+ (M+1): 471,3. PF: 95-96°C. Exemplos 27a e 27b: 3-(difluorometil)-N-[1-(3-hidroxipropil)-5- [(3R)-1,4,4-trimetil-5-oxopirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2- il]benzamida (27a) e 3-(difluorometil)-N-[1-(3-hidroxipropil)-5-[(3S)- 1,4,4-trimetil-5-oxopirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2- il]benzamida (27b)

[000341] Os dois enantiômeros de 3-Difluorometil-N-[1-(3-hidróxi- propil)-5-(1,4,4-trimetil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- benzamida foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna IC, 21,2x250mm, 5 μm, hexano:EtOH, 50:50). Primeira fração de eluição: 27a, 20 mg de um sólido branco, PF: 94-95°C; segunda fração de eluição: 27b, 20 mg de um sólido branco. PF: 94-95°C. Exemplo 28: N-[1-(2-Fluoro-3-hidróxi-2-metil-propil)-5-(4-metil-3- oxo-morfolin-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil- benzamida (28)

[000342] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 26, mas iniciando a partir de 2-[2-amino-1-[3- (benzilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]-1H-1,3-benzodiazol-5-il]-4- metilmorfolin-3-ona (intermediário 16, 100 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv) e ácido 3-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,26 mmol, 1,22 equiv) como um sólido branco (80 mg, 67%, 2 etapas). 1H RMN (300MHz, DMSO- d6) δ 12,87 (s,1H), 8,56-8,45 (m,2H),7,90 (d,J=7,9Hz,1H), 7,78-7,69 (m,1H), 7,60-7,53 (m,1H), 7,43 (dd,J=8,6,2,2Hz,1H), 7,25 (d,J=8,2Hz,1H), 5,40 (s,1H), 5,19 (s,1H), 4,72-4,40 (m,2H), 4,05-3,85 (m,2H), 3,72-3,51 (m,3H), 3,44-3,38 (m,1H), 2,93 (s,3H), 1,32 (d,J=22,2Hz,3H). ESI+ (M+1): 509,2. PF: 121-124°C. Exemplo 29: N-[5-(1,3-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1-(3-hidróxi- propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil-benzamida (29)

[000343] Etapa 1: N-(1—{3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]propil}-5-(1,3- dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida

[000344] Uma mistura de 3-(2-amino-1-[3-[(terc butildimetilsilil)óxi]propil]-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-dimetilpirrolidin- 2-ona (Intermediário 17, 250 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv), ácido 3- (trifluorometil)benzoico (137 mg, 0,71 mmol, 1,31 equiv), HATU (231 mg, 0,60 mmol, 1,10 equiv) e DIEA (107 mg, 0,81 mmol, 1,50 equiv) em DMF (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica (DCM: MeOH, gradiente de 100:1 a 30:1) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (270 mg,76%). ESI+ (M+1): 589,2.

[000345] Etapa 2: N-[5-(1,3-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-1-(3-hidróxi- propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil-benzamida

[000346] Cloreto de hidrogênio (250 mg, 6,72 mmoles, 17,58 equiv,) foi introduzido em uma solução de N-(1-[3-[(terc- butildimetilsilil)óxi]propil]-5-(1,3-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida (250 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (3 ml). A mistura de reação foi agitada por 2h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Purificação por HPLC preparativa gerou o composto do título como um sólido branco (35 mg, 19%). 1H RMN (300MHz,DMSO-d6,ppm) δ 12,71 (s,1H), 8,57-8,47 (m,2H), 7,94-7,84 (m,1H), 7,79-7,67 (m,1H), 7,64-7,57 (m,1H), 7,48 (d,J=8,5Hz,1H), 7,29 (dd,J=8,5,1,8Hz,1H), 4,65 (t,J=5,1Hz,1H), 4,32 (t, J=6,9Hz,2H), 3,53-3,43 (m,2H), 3,41-3,33 (m,1H), 3,32-3,23 (m,1H), 2,83(s,3H), 2,38-2,28 (m,1H), 2,22-2,10 (m,1H), 2,01-1,90 (m,2H), 1,45 (s,3H). ESI+ (M+1): 475,2. PF: 72-74°C. Exemplos 29a e 29b: N-{5-[(3R)-1,3-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]-1- (3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (trifluorometil)benzamida (29a) e N-{5-[(3S)-1,3-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il]-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (trifluorometil)benzamida (29b)

[000347] Os dois enantiômeros de N-[5-(1,3-Dimetil-2-oxo-pirrolidin- 3-il)-1-(3-hidróxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil- benzamida foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna alfa Fenomenex Lux, 21,2x250mm, 5 μm, hexano:EtOH, 50:50). Primeira fração de eluição: 29a, 30 mg de um sólido branco, PF: 78-81°C; segunda fração de eluição: 29b, 30 mg de um sólido branco. PF: 7881°C. Exemplo 30: 3-Difluorometil-N-[5-(1,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)- 1-(3-hidróxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzamida (30)

[000348] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 29, mas iniciando a partir de 3-(2-amino-1-[3- [(terc-butildimetilsilil)óxi]propil]-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3- dimetilpirrolidin-2-ona (Intermediário 17, 250 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv) e ácido 3-(difluorometil)benzoico (124 mg, 0,71 mmol, 1,31 equiv) como um sólido branco (30 mg, 13%, 2 etapas), 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s,1H), 8,45-8,36 (m,2H), 7,76-7,68 (m,1H), 7,68-7,56 (m,2H), 7,52-7,42 (m,1H), 7,36-6,93 (m,2H), 4,65 (t,J=5,1Hz,1H), 4,31 (t,J=6,8Hz,2H),3,51-3,42(m,2H), 3,41-3,33 (m,1H), 3,32-3,22 (m,1H), 2,83(s,3H), 2,38-2,26 (m,1H), 2,22-2,08 (m,1H), 2,03-1,89 (m,2H), 1,44 (s,3H). ESI+ (M+1): 457,2. PF: 78-81°C. Exemplos 30a e 30b: N-{5-[(3R)-1,3-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il]-1- (3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (diifluorometil)benzamida (30a) e N-{5-[(3S)-1,3-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il]-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (diifluorometil)benzamida (30b)

[000349] Os dois enantiômeros de N-[5-(1,3-Dimetil-2-oxo-pirrolidin- 3-il)-1-(3-hidróxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-diifluorometil- benzamida foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna alfa Fenomenex Lux, 21,2x250mm, 5 micra, hexano:EtOH, 50:50). Primeira fração de eluição: 30a, 30 mg de um sólido branco, PF: 78-81°C, Segunda fração de eluição: 30b, 30 mg de um sólido branco. PF: 7881°C. Exemplo 31: 3-Difluorometil-N-[5-(1,2-dimetil-5-oxo-pirrolidin-2-il)- 1-(3-hidróxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzamida (31)

[000350] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 29, etapa 1, mas iniciando a partir de 5-[2- amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]-1,5-dimetilpirrolidin- 2-ona (Intermediário 18, 200 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv) e ácido3- (difluorometil)benzoico (108 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv) como um sólido branco (90mg, 33%). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 12,52 (s, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 2H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 6,70 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,59 (m, 1H), 4,52 - 4,39 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,22 - 1,95 (m, 4H), 1,68 (s, 3H). ESI+ (M+1): 457,2. pm: 98-99 0C. Exemplos 31a e 31b: 3-(difluorometil)-N-{5-[(2R)-1,2-dimetil-5- oxopirrolidin-2-il]-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2- il}benzamida (31a) e 3-(difluorometil)-N-{5-[(2S)-1,2-dimetil-5- oxopirrolidin-2-il]-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2- il}benzamida (31b)

[000351] Os dois enantiômeros de 3-Difluorometil-N-[5-(1,2-dimetil-5- oxo-pirrolidin-2-il)-1-(3-hidróxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]- benzamida foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna CHIRAL ART cellulose SB Lux, 20x250mm, hexano:EtOH, 65:35). Primeira fração de eluição: 31a, 24 mg de um sólido marrom, PF: 9899°C, Segunda fração de eluição: 31b, 21 mg de um sólido bege. PF: 98-99°C. Exemplo 32: N-[5-(1,2-Dimetil-5-oxo-pirrolidin-2-il)-1-(3-hidróxi- propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil-benzamida (32)

[000352] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 31, mas iniciando com 5-[2-amino-1-(3- hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]-1,5-dimetilpirrolidin-2-ona (Intermediário 18, 300 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv) e ácido 3- (trifluorometil)benzoico (179 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv), como um sólido branco (90mg, 21%). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 12,56 (s, 1H), 8,56 - 8,38 (m, 2H), 7,77 - 7,7 (m, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,19 - 7,17 (m, 1H), 4,58 - 4,36 (m, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,50 - 2,47 (m, 2H), 2,23 - 1,99 (m, 4H), 1,72 (s, 3H). ESI+ (M+1): 475,2. PF: 99-100°C. Exemplos 32a e 32b: N-{5-[(2R)-1,2-dimetil-5-oxopirrolidin-2-il]-1- (3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (trifluorometil)benzamida (32a) e N-{5-[(2S)-1,2-dimetil-5- oxopirrolidin-2-il]-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (trifluorometil)benzamida (32b)

[000353] Os dois enantiômeros de N-[5-(1,2-Dimetil-5-oxo-pirrolidin- 2-il)-1-(3-hidróxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-trifluorometil- benzamida foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna ChiralPak ID, 20x250mm, 5 micra, MTBE:EtOH, 70:30). Primeira fração de eluição: 32a, 32 mg de um sólido branco, PF: 99-100°C; segunda fração de eluição: 32b, 29 mg de um sólido branco. PF: 99100°C.Exemplo 33: ensaios enzimáticos

[000354] Ensaio enzimático de IRAK4: IRAK4 é uma enzima recombinante humana purificada (His-TEV-IRAK4 (1-460)).

[000355] Neste ensaio, IRAK4 hidrolisa ATP, autofosforila e fosforila um substrato peptídico genérico de Serina/Treonina (STK: 61ST1BLC de CisBio International). A medição da inibição de IRAK-4 é executada em formato de 384 cavidades com base em um ensaio de luminescência (Ensaio de Quinase ADP-Glo™ da Promega). IRAK4 recombinante humano purificado (0,3 μg/ml) e compostos diluídos em série em DMSO (faixa de concentração de 10 μM a 0,5 nM) ou controles (1% de DMSO) são incubados por 15 minutos à temperatura ambiente em tampão de ensaio contendo 50 mM de Hepes pH 7,0, BSA livre de ácidos graxos 0,1%, Ditiotreitol (DTT) 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0,5 mM, Triton X-100 0,01%, MnCl2 5 mM. A reação da quinase é, em seguida, iniciada pela adição de ATP (2 μM) e do substrato peptídico STK1-biotina peptídeo (300 nM). Após 2 horas de incubação à temperatura ambiente, a reação é interrompida e o ATP não consumido é depletado pela adição de Reagente ADP-Glo™ de acordo com instruções do fornecedor. Após 40 minutos de incubação à temperatura ambiente, o Reagente de Detecção de Quinase é, em seguida, adicionado à placa de ensaio de acordo com as instruções do fornecedor. Após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente, o sinal de luminescência é medido com um luminômetro de leitura de placa (PerkinElmer Envision ou leitor equivalente).

[000356] Ensaio enzimático de IRAKI: IRAKI é uma enzima recombinante humana purificada (His-TEV-IRAK1 (194-712)).

[000357] Neste ensaio, IRAK1 hidrolisa ATP e autofosforila. A medição da inibição de IRAK-1 é realizada em formato de 384 cavidades com base no ensaio de luminescência (Ensaio de Quinase ADP-Glo™ da Promega). IRAK1 recombinante humano purificado (0,3 μg/ml) e compostos diluídos em série em DMSO (faixa de concentração de 10 μM a 0,5 nM) ou controles (1% de DMSO) são incubados por 15 minutos à temperatura ambiente em tampão de ensaio contendo 50 mM de Hepes pH 7,0, BSA livre de ácidos graxos 0,1%, Ditiotreitol (DTT) 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0,5 mM, Triton X100 0,01%. A reação da quinase é, em seguida, iniciada pela adição de ATP a uma concentração de 1 μM. Após 2 horas de incubação à temperatura ambiente, a reação é interrompida e o ATP não consumido é depletado pela adição de Reagente ADP-Glo™ de acordo com instruções do fornecedor. Após 40 minutos de incubação à temperatura ambiente, o Reagente de Detecção de Quinase é, em seguida, adicionado à placa de ensaio de acordo com instruções do fornecedor. Após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente, o sinal de luminescência é medido com um luminômetro (PerkinElmer Envision ou leitor equivalente).

IL-6 induzido por TLR7 em PBMCs Humanas

[000358] O ensaio de PBMC humano foi usado como um dos ensaios funcionais para monitorar a atividade de inibidores de molécula pequena de IRAK4 e IRAK 1 em secreção de IL-6 induzida por TLR7 em células mononucleares humanas (PBMCs). PBMCs humanas foram preparadas a partir de camadas leucocitárias (sangue total enriquecido com leucócitos e plaquetas), obtidas de voluntários saudáveis e usadas frescas ou congeladas, sendo plaqueadas em meios de ensaio (RPMI+2% P/S/ L-glu+10% HI-FBS) e pré-tratadas com compostos em DMSO/meio (faixa de concentrações de 25 μM a.4 nM) ou controles (0,25% de DMSO) por 30 minutos a 37°C em meio de ensaio. Após pré-tratamento com inibidores de IRAK1 e IRAK4, PBMCs foram estimuladas com ligando específico de TLR7 (2 μM) durante a noite (16-18 horas) a 37°C. Após a incubação, o sobrenadante foi transferido para AlphaPlate-384 de 384 cavidades PE (6005350) e IL-6 é quantificado utilizando o kit Perkin Elmer IL-6 Alpha LISA (AL223C). As placas foram lidas em um leitor de placas Envision® com Alpha Technology®.

[000359] Os resultados são providos na tabela a seguir. Tabela 2 IC50 *** < 100 nM IC50 ** >100nM a 1μM IC50 * >1μM a 10 uM NT: Não testado Exemplo 34. Preparações Farmacêuticas (A) Frascos de Injeção: uma solução de 100 g de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, e 5 g de hidrogeno fosfato dissódico em 3 litros de água destilada é ajustada para pH 6,5 usando 2 N de ácido clorídrico, filtrada de maneira estéril, transferida para frascos de injeção, é liofilizada em condições estéreis e é vedada em condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo. (B) Supositórios: uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é vertida em moldes e é deixada resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo. (C) Solução: uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8 e a solução é feita até 1 litro e esterilizada por irradiação. Esta solução poderia ser usada sob a forma de colírio. (D) Pomada: 500 mg de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, são misturados com 99,5 g de vaselina em condições assépticas. (E) Comprimidos: uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada em comprimidos de maneira convencional, de tal forma que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. (F) Comprimidos Revestidos: os comprimidos são prensados de forma análoga ao Exemplo E e, subsequentemente, são revestidos de maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de maneira convencional, de tal forma que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. (H) Ampolas: uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, em 60 litros de água bidestilada é filtrada de maneira estéril, transferida para ampolas, é liofilizada em condições estéreis e é vedada em condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo. (I) Pulverização por inalação: 14 g de um ingrediente ativo, de acordo com a invenção, são dissolvidos em 10 litros de solução de NaCl isotônica, e a solução é transferida para recipientes de pulverização comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução pode ser pulverizada na boca ou no nariz. Um lance de pulverização (cerca de 0,1 ml) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.

[000360] Embora uma variedade de modalidades desta invenção seja aqui descrita, é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para prover outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo da presente invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas e não, pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: p(Ra), R1 e R2 estão ausentes; é selecionado dentre Anel X é ou R3 é um C1-6 alifático que é opcionalmente substituído por 1- 3 grupos selecionados independentemente de -F, -Cl, -Br, -OH e Me; R4 é hidrogênio.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é metila, etila, propila, i-propila, n-butila, s-butila, t- butila, uma pentila ramificada ou de cadeia reta ou uma hexila ramificada ou de cadeia reta; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de:

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um adjuvante, carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.