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JP2002532492A - サイクリン−依存性キナーゼ、特にｃｄｋ２のインヒビターとしての４−アルケニル（及びアルキニル）オキシドール - Google Patents

サイクリン−依存性キナーゼ、特にｃｄｋ２のインヒビターとしての４−アルケニル（及びアルキニル）オキシドール

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Publication number
JP2002532492A
JP2002532492A JP2000588168A JP2000588168A JP2002532492A JP 2002532492 A JP2002532492 A JP 2002532492A JP 2000588168 A JP2000588168 A JP 2000588168A JP 2000588168 A JP2000588168 A JP 2000588168A JP 2002532492 A JP2002532492 A JP 2002532492A
Authority
JP
Japan
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dihydro
methylene
indol
methoxy
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000588168A
Other languages
English (en)
Inventor
チェン，イー
リー コーベット，ウェンディ
ダーマテイキス，アポストロス
リウ，ジン−ジュン
ルク，キン−チュン
イー． マハニー，ペイジ
グレゴリー ミスチェク，ステーブン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2002532492A publication Critical patent/JP2002532492A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 式（I）及び（II）（式中、R1, R2, R3, a, b及びXは本発明書に定義される通りである）を有する新規４−アルケニル−及び４−アルキニルオキシドール、及び医薬的に許容できるそれらの塩は、サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、特にCDK２を阻害し、そして細胞増殖障害、特に乳房及び結腸腫瘍の処理又は制御において抗−増殖剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 制御されていない細胞増殖は、癌の顕著な特徴である。癌性腫瘍細胞は典型的
には、細胞分裂周期を直接的に又は間接的に調節する遺伝子に対してのいくらか
の損傷形を有する。 サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）は、細胞周期制御に対して決定的である
酵素である。例えば、Colemanなど., “Chemical Inhibitors of Cyclin-depend
ent Kinases”, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 32, 1997, pp.
171-179を参照のこと。それらの酵素は、細胞周期の異なった相間の遷移、例え
ばG1相からS相への進行（活性DNA合成の期間）、又は活性有糸分裂及び細胞分裂
が生じる、G2相からM相への進行を調節する。例えば、Science, vol. 274, 6 De
cember 1996, pp1643-1677に現れるこの主題に対する文献を参照のこと。
【０００２】 CDKは、触媒性CDKサブユニット及び調節性サイクリン（cyclin）ユニットから
構成される。サイクリンサブユニットは、CDK活性のキー調節体であり、そして
個々のCDKは特定サブユニットのサイクリン、例えばサイクリンA（CDK1，CDK2）
と相互作用する。異なったキナーゼ/サイクリン対は、細胞周期の特定段階を通
して進行を調節する。例えば、Coleman, 前記を参照のこと。
【０００３】 細胞周期制御システムにおける異常型は、癌性細胞の制御されない増殖に関係
している。例えば、Kamg，“Cell-Cycle Regulators and Cancer”, Trends in
Genetics, Vol. 11, 1995, pp. 136-140; 及びColeman，前記参照のこと。さら
に、CDK又はそれらの調節体をコードする遺伝子の発現における、又はそれらの
遺伝子における変化が、多くの腫瘍に観察されている。
【０００４】 たとえば、Webster, “The Therapeutic Potential of Targeting the Cell C
ycle”, Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol. 7, pp. 865-887 (1998), 及びそれら
の引用される文献を参照のこと。従って、抗−増殖治療剤としてのCDK阻害化合
物の使用を確認する広範囲の文献本体が存在する。例えば、アメリカ特許第5,62
1,082号（Xiongなど）；ヨーロッパ特許第0666270号；WO97/1644７号；及びCole
man, 前記に引用される文献、特に文献番号10を参照のこと。従って、CDKキナー
ゼ活性の化学的インヒビターを同定することが所望される。
【０００５】 １又は複数の腫瘍型を処理するために、容易に合成され得、そして１又は複数
のCDK又はCDK/サイクリン複合体の阻害において効果的である小分子化合物を同
定することが特に所望される。
【０００６】 チロシンキナーゼ阻害を通しての異状細胞増殖の調節において有用であること
が評価されたインドリノン（また、オキシンドールとしても知られている）は、
WO96/40116号、WO98/07695号、WO95/01349号、WO96/32380号、WO96/22976号、WO
96/16964号（チロシンキナーゼインヒビター）及びWO98/50356号（タンパク質キ
ナーゼ活性のモヂュレーターとしての２−インドリノン誘導体）に開示されてい
る。オキシンドール誘導体はまた、種々の他の治療用途のためにも記載されて入
る：アメリカ特許第5,206,261号（大脳機能の改良）：WO92/07830号（ペプチド
アンタゴニスト）；EP580502A１号（酸化防止剤）。
【０００７】 特にCDKの調節を通して、１又は複数型の腫瘍の処理のための容易に合成され
る小分子化合物についての必要性が存続している。従って、そのような化合物及
びそのような化合物を含む組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００８】 本発明は、サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、特にCDK2を阻害する新規４
−アルケニル−及び４−アルキニルオキシンドールに向けられる。それらの化合
物類、それらの医薬的に許容できる塩、及び前記化合物のプロドラッグが、細胞
増殖障害、特に癌の処理又は制御において有用な抗−増殖剤である。本発明はま
た、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理及び/又は予防、特に固
形腫瘍の処理又は制御のための医薬の製造へのそれらの化合物の使用に向けられ
る。本発明の化合物は、乳房腫瘍及び結腸腫瘍の処理又は制御において特に有用
である。本発明はまた、上記抗−増殖剤の調製において有用な中間体にも向けら
れる。
【０００９】 本発明の化合物は、下記式I：
【化３】
【００１０】 ［式中、R1は、水素, -COR4, -COOR4, -CONR6R7，低級アルキル（任意には、-OR 5 , -NR6R7, シクロアルキル, 複素環, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -
SO2R4, ハロゲン及び-SO2NR6R7の１又は複数により置換されていてもよい）、シ
クロアルキル（任意には、-OR5, -NR6R7, 低級アルキル, 複素環, -COR4, -COOR 4 , -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, ハロゲン及び-SO2NR6R7の１又は複数により
置換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR5, -NR6R7, 低級アルキル, シ
クロアルキル, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, ハロゲン及び-S
O2NR6R7の１又は複数により置換されていてもよい）であり； R2は、水素, -OR4, -COOR4, -CONR6R7，-NR6R7，ハロゲン, -NO2, -CN，-SO2R 4 , -SO2NR6R7，ペルフルオロアルキル, 低級アルキル, あるいは-OR8 及び/又は
-NR6R7により置換された低級アルキルであり；
【００１１】 R3は、水素, -OR4, -COR4,-COOR4, -CONR6R7，ハロゲン，-CN，-NR6R7，ペル
フルオロアルキル, 低級アルキル, あるいは-OR8 及び/又は-NR6R7により置換さ
れた低級アルキルであり； R4は、水素, 低級アルキル（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9,-NR6 R7, シクロアルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8, 及び-SO2NR8R9の１又は複
数により置換されていてもよい）、シクロアルキル（任意には、-OR5, -COOR8,
-COR8, -CONR8R9,-NR6R7, 低級アルキル、複素環、-CN, -NO2, -SO2R8, 及び -
SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR5 , -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 低級アルキル、シクロアルキル、-CN, -N
O2, -SO2R8, 及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）であり
； R5は、水素、-COR8, -CONR8R9，低級アルキル, 又は（-OR9, -NR9R10，-N(OR9 )R10, -COR9 , -CONR9 R10 及び -COOR9の１又は複数より置換された）低級ア
ルキルであり；
【００１２】 R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、-COR8, -COOR8, -CONR8R9，-SO2R8, -
SO2NR8R9 , 低級アルキル（任意には、-OR5, -NR8R9, -COOR8, -COR8, -CONR8R 9 , -CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい
）、シクロアルキル（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低
級アルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8,及び-SO2NR8R9の１又は複数により置
換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -
NR8R9, 低級アルキル, シクロアルキル, -CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１
又は複数により置換されていてもよい）、アリール（任意には、-OR5, -COOR8,
-COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2 NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）、又はヘテロアリール（任意
には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, 複素環, -CN,
-NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）であり
；又は
【００１３】 R6及びR7は、それぞれ独立して、シクロアルキル（任意には、-OR5, -COOR8,
-COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8,及び-SO 2 NR8R9の１又は複数より置換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR5, -C
OOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, シクロアルキル, -CN, -NO2,
-SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）、アリール（
任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, シクロア
ルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換され
ていてもよい）、又はヘテロアリール（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR 8 R9, -NR8R9, 低級アルキル, シクロアルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8及び
-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）であり；又は他方では、-
NR8R9が３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は、任意には、１又は複数
の追加のヘテロ原子を含み、そして任意には、１又は複数の低級アルキル, -OR5 , -COR8, -COOR8, -CONR8R9及び-NR8R9により置換され；
【００１４】 R8は、水素、低級アルキル（任意には、シクロアルキル, 複素環, アリール,
ヘテロアリール, -OR9, -NR9R10及び-N(COR9)R10の１又は複数により置換されて
いてもよい）、アリール（任意には、-OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R 9 , 低級アルキル, シクロアルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR10R9 の１又は複数により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（任意には、-OR9 , -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9, 低級アルキル, シクロアルキル, 複素
環、-CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR10R9の１又は複数により置換されていてもよ
い）、シクロアルキル（任意には、-OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9,
低級アルキル, 複素環, -CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR10R9の１又は複数により
置換されていてもよい）、又は複素環（任意には、-OR9, -COOR9, -COR9, -CONR 10 R9, -NR10R9, 低級アルキル, シクロアルキル, -CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR 10 R9の１又は複数により置換されていてもよい）であり；
【００１５】 R9及びR10は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり； Xは、＝N-、＝C(R5)-、又は＝C(COOR8)-であり；そして aは、任意の結合である］ で表される４−アルケニル−及び４−アルキニルオキシンドール、それらのプ
ロドラッグ及び医薬的活性代謝物、並びにそれらの医薬的に許容できる塩である
。
【００１６】 本発明はまた、下記式II:
【化４】
【００１７】 ［式中、R2, R3及びXは、式Iについて示されるのと同じ意味を有し； ｂは、シクロアルキル（任意には、-OR5，-NR6R7, 低級アルキル、複素環、-C
OR4，-COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7及びハロゲンの１又は
複数により置換されていてもよい）であり；又は ｂは、複素環（任意には、-OR5，-NR6R7, 低級アルキル、シクロアルキル、-C
OR4，-COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7及びハロゲンの１又は
複数により置換されていてもよい）である］で表される化合物にも向けられる。
【００１８】 本発明はさらに、医薬的有効量の１又は複数の上記化合物のいずれか及び医薬
的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物に向けられる。 本発明はまた、有効量の式I又はIIの化合物、それらの塩及び/又はプロドラッ
グを、治療の必要なヒト患者に投与することによる、固形腫瘍、特に乳房腫瘍又
は結腸腫瘍を処理するための方法にも向けられる。
【００１９】 本明細書において使用される場合、次の用語は、次の定義を有するであろう。 “アリール”とは、５〜10個の原子を有し、そして１又は２個の環から成る芳
香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル及び１−又は２−ナフチルを包
含する。 “シクロアルキル”とは、３〜８個の原子を含む、非芳香性、部分的又は完全
飽和の環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。 “有効量”とは、ヒト腫瘍細胞、例えば“ヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害
し、そして/又はその分化を妨げる、少なくとも１つの式I又はIIの化合物、又は
医薬的に許容できる塩又は代謝物の量を意味する。
【００２０】 “ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 “ヘテロアリール”基は、５〜10個の原子、１又は２個の環及び１又は複数の
ヘテロ原子を有する芳香族基である。ヘテロアリール基の例は、２−，３−又は
４−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、ピロ
リル及びイミダゾリルである。 “ヘテロ原子”とは、N, O 及びSから選択された原子を意味する。 “複素環”とは、１又は２個の環及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、3
〜10員の非芳香族の、部分的又は完全に飽和された炭化水素基、例えばテトラヒ
ドロキノリルを意味する。
【００２１】 “IC50”とは、測定される非活性の50％を阻害するのに必要とされる特定の４
−アルキニル又は４−アルキルオキシンドールの濃度を言及する。IC50は、中で
も下記例130に記載されるようにして測定され得る。 “低級アルキル”とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、
直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。典型的な低級アルキル基とは
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル
、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。
【００２２】 “医薬的に許容できる塩”とは、式I及びIIの化合物の生物学的有効性及び性
質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸、又は有機又は無機塩基から形
成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩とは、無機酸、
例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸に由来する
それらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタン
スルホン酸、蓚酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸及び同様のも
のに由来するそれらの塩を包含する。塩基付加塩とは、水酸化アンモニウム、カ
リウム、ナトリウム及び第四アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニ
ウムに由来するそれらの塩を包含する。
【００２３】 “医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、プ
ロドラッグ、等は、薬理学的に許容でき、そして特定化合物が投与される対象に
対して実質的に非毒性であることを意味する。 “医薬的活性代謝物”とは、医薬的に許容でき且つ効果的である、式I及びII
の化合物の代謝生成物を意味する。 “プロドラッグ”とは、生理学的条件下で又は加溶媒分解により、式I又はII
の化合物のいずれかあるいは式I又はIIの化合物の医薬的に許容できる塩に転換
され得る化合物を意味する。プロドラッグは、対象に投与される場合、不活性で
あるが、しかし式I又はIIの活性化合物にインビボで転換される。
【００２４】 置換されたアルキルにおけるような“置換された”とは、置換が１又は複数の
位置で存在し得る置換、及び特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基
が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
【００２５】 式Iの化合物の好ましい態様においては、R1は、-COR4, 低級アルキル（任意に
は、-OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, シクロアルキル及び複素
環の１又は複数により置換されていてもよい）、シクロアルキル（任意には、-O
R4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, 低級アルキル及び複素環の１又
は複数により置換されていてもよい）、又は複素環（任意には、-OR4, -NR6R7,
-COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, 低級アルキル及びシクロアルキルの１又は複
数により置換されていてもよい）である。
【００２６】 特に好ましい基R1は、１又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル−ア
ミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ヒド
ロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルバモイルオキシ、
低級アルキルカルバモイルオキシ、ウレイド、モルホリニル、ピペリジニル、ヒ
ドロキシピロリジニル、低級アルキルスルホニルアミノ及び低級アルキル−フェ
ニルスルホニルアミノにより置換された低級アルキルである。他の特に好ましい
基R1は、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ−テトラヒドロピラニル、ピロ
リジニル、ヒドロキシピロリジニル又はヒドロキシピペリジニルである。
【００２７】 式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2は、水素, -OR4, -NO2,
-NR6R7,ハロゲン，ペルフルオロアルキル，低級アルキル, 又は（-OR8 及び/又
は-NR6R7により置換された）低級アルキルである。 式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R3は、水素, -OR4, -NR6R 7 ，低級アルキル, 又は（-OR8 及び/又は-NR6R7により置換された）低級アルキ
ルである。 式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R4は、水素, 低級アルキ
ル、又は（-NR6R7, -OR5, -COOR8, -COR8及び/又は -CONR8R9により置換された
）アルキルである。
【００２８】 式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R5は、水素、-COR8, -CON
R8R9又は低級アルキルである。 式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R6及びR7が、それぞれ独
立して、水素、-COR8, -COOR8, -CONR8R9，-SO2R8, 低級アルキル，又は（-OR5
及び/又は -NR8R9により置換された）低級アルキルであり；あるいは他方では、
-NR6R7が３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は、任意には、１又は複数
の追加のヘテロ原子を含み、そして任意には、１又は複数の-OR5及び-NR5R9によ
り置換される。 式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R8は、水素、低級アルキ
ル，又は（アリール, ヘテロアリール, -OR9, -NR9R10及び/又は-N(COR9)R10に
より置換された）低級アルキルである。 式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、Xは＝CR5−又は＝N−であ
り、そして“a”は結合である。
【００２９】 次のものは、好ましい式Iの化合物の例である： （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（A）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（B）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３−［
（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２
−オン（C）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペ
ンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（D）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニ
ル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オン（L）；
【００３０】 （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニ
ル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オン（M）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ヘ
キシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（N）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−
１−ヘキシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（O）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）
−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インド
ール−２−オン（P）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー
ル−２−オン（Q）；
【００３１】 rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー
ル−２−オン（R）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−プ
ロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（S）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）
−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インド
ール−２−オン（U）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（Y）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニ
ル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オン（AA）。
【００３２】 次のものは、追加の好ましい式Iの化合物の例である： （Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘキシ
ノン酸メチルエステル（E）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
ン酸メチルエステル（F）； （Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘキシ
ン酸（G）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
ン酸（H）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
ン酸ナトリウム塩（I）；
【００３３】 （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
ンアミド（J）； （Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘキシ
ンアミド（K）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロ
ピニル］プロパンジオン酸ジメチルエステル（V）；及び （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロ
ピニル］プロパンジオン酸（W）。
【００３４】 次のものは、追加の好ましい式Iの化合物の例である： （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−
インドール−２−オン（Z）； （Z）−５−アミド−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピ
ニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−
インドール−２−オン（BB）； （Z）−N−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
１H−インドール−５−イル］−２−チオフェンアセトアミド（CC）；及び （Z）−N−［２，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１プロピニル）−３
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−
インドール−５−イル］−４−ピリヂンカルボキサミド（DD）。
【００３５】 次のものは、追加の好ましい式Iの化合物の例である： （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−５−ニトロ−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
−４−ペンチン酸メチルエステル（EE）； （Z）−５−［５−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
−４−ペンチン酸メチルエステル（FF）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−
１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（GG）；及び （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−
１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸（HH）。
【００３６】 次のものは、追加の好ましい式Iの化合物の例である： （Z）−４−（３−アミノ−１−プロピニル）−１，３−ジヒドロ−３−［（
３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−
オントリフルオロ酢酸塩（II）； （Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
）メチレン］−４−［３−（N−メチレンアミノ）−１−プロピニル］−２H−イ
ンドール−２−オントリフルオロ酢酸塩（JJ）； （Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
）メチレン］−４−［３−（N−フェニルメチレンアミノ）−１−プロピニル］
−２H−インドール−２−オン（KK）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロ
ピニル］カルバミド酸メチルエステル（LL）； （Z）−カルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
−２−プロピニルエステル（MM）；及び （Z）−N−メチルカルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４
−イル］−２−プロピニルエステル（NN）。
【００３７】 次のものは、追加の好ましい式Iの化合物の例である： rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（OO）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−
３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ
−２H−インドール−２−オン（PP）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩（QQ）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
１−プロピニル］−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチ
レン］−２H−インドール−２−オン（RR）；
【００３８】 rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−
ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩（TT）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３−N,N−ジメチルアミノ）−１−プロピ
ニル］−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（UU）； （Z）−４−［３−アミノ−３−メチル−１−ブチニル］−１，３−ジヒドロ
−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（VV）； （Z）−カルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１H−イ
ミダゾール−５−イル）メチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−１H−インド
ール−４−イル］−２−プロピニルエステル（WW）；
【００３９】 （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダ
ゾール−５−イル）メチレン］−４−［３−（４−モルホリニル）−１プロピニ
ル］−２H−インドール−２−オン（XX）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H
−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
イル］−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステル（YY）； （Z）−［３−［５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１H
−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
イル］−２−プロピニル］ウレア（ZZ）； rac−（Z）−２−（アセチルアミノ）−５−［５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オ
キソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸エチルエステル（AAA）；
【００４０】 （Z）−４−［３−（N,N−ジエチルアミノ）−１−プロピニル］−１，３−ジ
ヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（BBB）； （Z）−４−［３−アミノ−３−エチル−１−ペンチニル］−１，３−ジヒド
ロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチ
レン］−２H−インドール−２−オン（CCC）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H
−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
イル］−１，１−ジメチル−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステル（DD
D）； N−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−（５−メチル−３H−イミ
ダゾール−４−イル−メチレン）−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
−プロプ−２−イニル］−アセトアミド（EEE）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダ
ゾール−５−イル）メチレン］−4−［３−（１−ピペリジニル）−１−プロピ
ニル］−２H−インドール−２−オン（FFF）。
【００４１】 次のものは、追加の好ましい式Iの化合物の例である： ３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−（E）−２−プロペン酸メチ
ルエステル（GGG）； ３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−（E）−２−
プロペン酸メチルエステル（HHH）； １，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−３−［（３−メト
キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オン（III）； １，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−３−［（３
−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オン（J
JJ）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１
−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（KKK）；
【００４２】 （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１
−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（LLL）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（MMM）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
ペンチニル）−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー
ル−２−オン（NNN）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
１−プロピニル］−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イン
ドール−２−オン（OOO）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（PPP）；
【００４３】 （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
１−プロピニル］−３−［（3−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（QQQ）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−ブチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（RRR）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１
−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（SSS）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H
−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル
］−４−ペンチン酸メチルエステル（TTT）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−シクロペ
ンチル］エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２H−インドール−２−オン（UUU）；
【００４４】 （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１
−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（VVV）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（WWW）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（XXX）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−ブチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（YYY）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラ
ヒドロ−ピラン−４−イル）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（ZZZ）；
【００４５】 （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン
−４−イル）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（AAAA）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１
H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニ
ル］−２H−インドール−２−オン（BBBB）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１
H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニ
ル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（CCCC）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１
H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニ
ル］−２H−インドール−２−オン（DDDD）； （Z）−3［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３
−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−
４−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（EEEE）；
【００４６】 （R）−（Z）−４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１，３
−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
）メチレン］−２H−インドール−２−オン（FFFF）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（３−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−イル）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H
−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（GGGG）； （S）−（Z）−４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１，３
−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
）メチレン］−２H−インドール−２−オン（HHHH）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−１−プロピニ
ル］−２H−インドール−２−オン（IIII）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−１−プロピニ
ル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（JJJJ）；
【００４７】 （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（３−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−イル）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H
−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（KKKK）； rac−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−
イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（LLLL）； rac−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−
イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（MMMM）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒド
ロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（NNNN）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（OOOO）
；
【００４８】 （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−４−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（PPPP）； （Z）−［（３R，４R）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ペンチニル］−
１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（QQQQ）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４S）−（４−ヒド
ロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（RRRR）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［４−ヒドロキシ−３
−メチルアミノ−１−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（SSSS）； （Z）−４−［（３S，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−
ヘキシニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H
−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（TTTT）；
【００４９】 （Z）−４−［（３R，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−
ヘキシニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H
−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（UUUU）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［(3−ヒドロキシ−ピロ
リジン−３−イル)エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（VVVV）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−エチルアミノ−１−プロイニル）−５
フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H
−インドール−２−オン塩酸塩（WWWW）； （S）−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル
］−２H−インドール−２−オン（XXXX）； （S）−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル
］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（YYYY）；
【００５０】 （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（ZZZZ）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（AAAAA）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
３−ジヒドロ−４−［（３−エチルアミノ）−１−プロピニル］−５−フルオロ
−２H−インドール−２−オン塩酸塩（BBBBB）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル
）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（CCCCC）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−メチルアミノ−
４−ヒドロキシ−１−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（DDDDD）；
【００５１】 （Z）−５−［［４−（３−エチルアミノ−プロプ−１−イニル）−５−フル
オロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］メチル］−
４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（EEEEE）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４−ヒドロ
キシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（FFFFF）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４−ヒドロ
キシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（GGGGG）； （Z）−N−［３−［５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４
−イル］−プロプ−２−イニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（HHHH
H）； （Z）−N−［３−［５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４
−イル］−プロプ−２−イニル］−４−メタンスルホンアミド（IIIII）；
【００５２】 （S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４−［（ピロリジン−２
−イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］メチル］
−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（JJJJJ）； （S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４−［（ピロリジン−２
−イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］メチル］
−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（KKKKK）
； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３R，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ
−４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（LLLLL
）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［５−エチルアミノ−６−メチル）−
6H−ピラン−２−イル］−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン）］−２H−インドール−２−オン（MMMM）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３S，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ
−４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（NNNNN
）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシ
−プロピルアミノ）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（OOOOO）；
【００５３】 rac−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシ−プロピルア
ミノ）−１−プロピニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（PPPPP）； （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
３−ジヒドロ−４−［（３R，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ−４−エチル
アミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（QQQQQ
）； （R）−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−１，３−ジヒドロキシ−４−［（５−エチルアミノ−６−メチル）−６H−
ピラン−２−イル］−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（RRRRR） （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−
［（３R，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキシニル］
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（SSSSS）；及
び （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−
［（３S，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキシニル］
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（TTTTT）。
【００５４】 本明細書に開示され、そして上記式により包含される化合物は、互変異性又は
構造的異性を示すことができる。本発明は、それらの化合物のいずれかの互変異
性又は構造的異性形を包含し、そしてそれは上記に示される式内に使用されるい
ずれか１つの互変性又は構造的異性形に限定されないことが意図される。 本発明の化合物の合成： 本発明の化合物は、当業界において知られている方法により調製され得る。そ
れらの化合物を合成するための適切な方法は、例に提供される。一般的に、それ
らの化合物は、次の合成スキームに従って調製され得る：
【００５５】 一般段階１：
【化５】
【００５６】 一般段階２：
【化６】
【００５７】 一般段階３：
【化７】
【００５８】 一般段階４：
【化８】
【００５９】 一般段階４ｂ：
【化９】 化合物１，２，４，５及び６は、市販源から入手でき、又は当業界において知
られている方法により合成される。
【００６０】 組成物/配合物： 他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式１又はIIの化合物又はそ
のプロドラッグ、又は式I又はIIの化合物の医薬的に許容できる塩又はそのよう
な化合物のプロドラッグを含んで成る医薬組成物に向けられる。 それらの医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質
又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で投与され得る
。それらはまた、直腸的に、例えば坐剤の形で、又は非経口的に例えば注射溶液
の形で投与され得る。
【００６１】 式I又はIIの化合物、そのような化合物のプロドラッグ、又はそれらの塩を含
んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従
来の混合、封入、溶解、粒状化、乳化、閉じ込め、糖剤製造、又は凍結乾燥工程
により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的に不活性な、無機又は有機キ
ャリヤーと共に配合され得る。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体
、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩が、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び硬
質のカプセルのためのキャリヤーとして使用され得る。軟質ゼラチンカプセルの
ための適切なキャリヤーは、植物油、ワックス及び脂肪を含む。活性物質の性質
に依存して、キャリヤは一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされな
い。
【００６２】 溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッ
カロース、不活性糖及びグルコースである。注射のための適切なキャリヤーは、
水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤で
ある。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然又は硬化された油、ワックス、脂
肪及び半−液体ポリオールである。 医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤
、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤も含むこと
ができる。それらは又、他の治療的に価値ある物質、例えば式I又はIIの活性成
分以外の追加の活性成分を含むことができる。
【００６３】 投与量： 上記のように、本発明の化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍学的障害の処理又
は制御において有用である。それらの化合物、及び前記化合物を含む配合物は、
固形腫瘍、例えば乳房及び結腸腫瘍の処理又は制御において特に有用である。 本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げ、緩和し、又は改善し
、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味す
る。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００６４】 本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広範囲内で変化し、そして個々
の特定の場合、個々の必要条件に従って調節されるであろう。一般的に、約70kg
の体重の成人に経口又は非経口投与される場合、約１０mg〜約10,00mg、好まし
くは約200mg〜約1,000mgの毎日の投与量が適切であるが、但しその上限は、上記
を越えることができる。毎日の投与量は、１回の用量として、又は分割された用
量で投与され得、又は非経口投与の場合、それは連続浸剤として与えられ得る。
【００６５】 〔実施例〕 本発明の化合物は、既知の技法、例えば上記に提供される一般的なスキームに
従って合成され得る。次の例は、本発明の化合物及び配合物を合成するための好
ましい方法を示す。例１：一般的合成段階及び出発材料 ：
【００６６】方法A ：アルデヒドへのグリニャール添加を通しての１−アルキル−２−プロピ
ン−１−オールの調製：
【化１０】
【００６７】 30mlの無水テトラヒドロフラン中、適切なアルデヒド（4.0mモル）の溶液を、
アルゴン下で、氷浴により0℃に冷却した。塩化エチニルマグネシウム（５mモル
、THF中、0.5Mの溶液）を滴下し、そしてその溶液を0℃又は室温で１〜３時間、
撹拌した。反応を、水中、飽和塩化アンモニウム溶液（15ml）の添加により急冷
し、そしてテトラヒドロフランを真空下で蒸発した。次に、残留物を酢酸エチル
（３×30ml）により抽出し、そして組み合わされた有機抽出物を、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥せしめ、真空下で濃縮し、所望するプロパルギルアルコールを生成
し、これを、さらに精製しないで、カップリング反応に使用した。
【００６８】方法B ：アルデヒドへのグリニャール添加を通しての１−アルキル−２−プロピ
ン−１−オールの調製：
【化１１】
【００６９】 30mlの無水テトラヒドロフラン中、適切なアルデヒド（4.0mモル）の溶液を、
アルゴン下で、氷浴により0℃に冷却した。塩化エチニルマグネシウム（10mモル
、THF中、0.5Mの溶液）を滴下し、そしてその溶液を0℃又は室温で１〜３時間、
撹拌した。反応を、水中、飽和塩化アンモニウム溶液（15ml）の添加により急冷
し、そしてテトラヒドロフランを真空下で蒸発した。次に、残留物を酢酸エチル
（３×30ml）により抽出し、そして組み合わされた有機抽出物を、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥せしめ、真空下で濃縮し、所望するプロパルギルアルコールを生成
し、これを、さらに精製しないで、カップリング反応に使用した。
【００７０】方法C ：パラジウム（0）−介在性カップリングを通しての４−アルキニルオキシ
ンドールの調製：
【化１２】
【００７１】 ３mlのジメチルホルムアミド及び３mlのトリエチルアミン中、適切な４−ヨー
ドオキシンドール（４mモル）及び適切なアルキン（4.4mモル）の溶液を、その
溶液に15分間、アルゴンを泡立てることによってガス抜きした。この時点で、ヨ
ウ化銅（I）（16mg, 0.1mモル）及びパラジウム触媒（0.04mモル）を添加し、そ
して反応を、アルゴン下で、60〜90℃で６〜９時間、加熱した。冷却の後、水（
20ml）を添加し、そして沈殿物を濾過し、そして乾燥せしめた。生成物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, 230〜400メッシュ、溶媒として酢酸エ
チル/ヘキサン）又は逆相HPLC（溶媒として、エーテルアセトニトリル/水、又は
アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸を用いる）のいずれかにより精製した。
【００７２】方法D ：パラジウム（0）−介在性カップリングを通しての４−アルキニルオキシ
ンドールの調製：
【化１３】
【００７３】 ３mlのジメチルホルムアミド及び３mlのトリエチルアミン中、適切な４−ヨー
ドオキシンドール（４mモル）及び適切なアルキン（4.4mモル）の溶液を、その
溶液に15分間、アルゴンを泡立てることによってガス抜きした。この時点で、ヨ
ウ化銅（I）（16mg, 0.1mモル）及びパラジウム触媒（0.04mモル）を添加し、そ
して反応を、アルゴン下で、60〜90℃で６〜９時間、加熱した。冷却の後、水（
20ml）を添加し、そして沈殿物を濾過し、そして乾燥せしめた。生成物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, 230〜400メッシュ、溶媒として酢酸エ
チル/ヘキサン）又は逆相HPLC（溶媒として、エーテルアセトニトリル/水、又は
アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸を用いる）のいずれかにより精製した。
【００７４】方法E ：カルボン酸からのメチルエステルの調製：
【化１４】
【００７５】 ジエチルエーテル（30ml）中、適切なカルボン酸（15.3mモル）の溶液に、ジ
アゾメタンの溶液（20mモル、エーテル中、0.47M）を添加した。その反応を室温
で１時間、撹拌し、数滴の酢酸を添加した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
（３×25ml）により洗浄し、そして溶媒を蒸発し、所望するメチルエステルを生
成し、これをさらに精製しないで使用した。
【００７６】方法F ：メチルエステルからのカルボン酸の調製：
【化１５】
【００７７】 適切なメチルエステル（0.14mモル）を、テトラヒドロフラン２mlの及び水２m
lの混合液に溶解した。水酸化リチウム（2.8mモル、20当量）を添加し、そして
その反応を室温で１〜24時間、撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発し、そして
水10mlを添加した。水性相を酢酸エチル（２×10ml）により抽出し、そして次に
、水性相を、１Nの塩酸によりpH＝２に酸性化した。水性層を、酢酸エチル（４
×20ml）により抽出し、そして組み合わされた有機抽出物を、塩化ナトリウムの
飽和溶液により洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。次に、
酢酸エチルを蒸発し、そして生成物をエタノールから再結晶化した。
【００７８】方法G ：カルボン酸からのカルボキサミドの調製：
【化１６】
【００７９】 カルボン酸（5.1mモル）を、アルゴン下で無水THF20mlに溶解し、この時点で
、N−メチルモルホリン（7.6mモル、0.8ml）、続いてイソブチルクロロホルメー
ト（7.6mモル、0.99ml）を添加した。反応を室温で30分間、撹拌し、そして次に
、アンモニアガスを、反応混合物を通して５分間、泡立て、又は適切なアミンを
添加した。次に、反応を室温で20分〜24時間、撹拌し、そして次に、水（10ml）
の添加により急冷した。テトラヒドロフランを蒸発し、そして水性層を酢酸エチ
ル（３×30ml）により抽出し、白色結晶固体としてカルボキサミドを生成し、こ
れをさらに精製しないでカップリングした。
【００８０】方法I ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール
−２−オン及び（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチ
ニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−
インドール−２−オンの調製：
【化１７】
【００８１】 N, N’−ジメチルホルムアミド（20ml）及びトリエチルアミン（10ml）中、適
切なアルキノール（0.57mモル）の溶液に、クロロトリメチルシラン（1.0mモル
）を添加した。反応を室温で１時間、撹拌し、この後、ブロモオキシドール（0.
38mモル）を添加し、そして反応混合物を、その溶液にアルゴンを15分間、泡立
てることによってガス抜きした。ヨウ化銅（I）（0.038mモル）及びジクロロビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.019mモル）を添加し、そし
て反応を70℃で12時間、加熱した。次に、塩酸（１N, 5ml）を添加し、そして反
応を15分間、撹拌した。追加の15mlの水を添加し、そして沈殿物を濾過し、そし
て乾燥せしめた。生成物を、酢酸エチル/ヘキサンによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（SiO2, 230〜400メッシュ）により精製し、黄色の粉末を得、こ
れを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化した。
【００８２】方法K ：アルキンへのトリメチルシリルアルキンの加水分解：
【化１８】
【００８３】 エタノール（80ml）中、適切なトリメチルシリルアルキン（４mモル）の溶液
（必要なら、完全な溶解までTHFを添加する）に、エタノール（5ml）及び水（15
ml）中、硝酸銀（1.46g, 8.56mモル）の溶液を滴下した。その混合物を室温で１
時間、撹拌し、次に水（10ml）中、KCN（2.71g, 41.6mモル）の溶液により処理
した。さらに20分間、撹拌した後、反応混合物を、水（100ml）により希釈し、
そしてEtOAc (３×100ml)により抽出した。組み合わされたEtAOc層を乾燥せしめ
（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で乾燥濃縮し、所望する生成物を得た。
【００８４】方法L ：
【化１９】
【００８５】 メタノール中、10％水中、ニトロ化合物の溶液に、亜鉛ダスト及び塩化アンモ
ニウムを添加した。その混合物を６時間、還流下で加熱し、次にセライト（登録
商標）を通して濾過し。濾液を真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（SiO2, 230〜400メッシュ、溶媒として酢酸エチル/ヘキサ
ンの使用）又は逆相HPLC（溶媒として、エーテルアセトニトリル/水、又はアセ
トニトリル/水/トリフルオロ酢酸を用いる）のいずれかにより精製した。
【００８６】方法M ：
【化２０】
【００８７】 THF中、アミノ化合物及び飽和水性炭酸水素ナトリウムの混合物に、酸塩化物
のTHF溶液を滴下した。その混合物を、室温で1〜10日間、撹拌し、次に酢酸エチ
ルにより希釈した。相を分離し、そして有機溶液を水により洗浄し、次に乾燥せ
しめた（硫酸マグネシウム）。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（SiO2, 230〜400メッシュ、溶媒として酢酸エチル/ヘキサンの使用）又は逆相H
PLC（溶媒として、エーテルアセトニトリル/水、又はアセトニトリル/水/トリフ
ルオロ酢酸を用いる）のいずれかにより精製した。
【００８８】方法N ：アルデヒドとのカップリングを通しての３−アリールメチレン−置換さ
れたオキシドールの調製：
【化２１】
【００８９】 ２−プロパノール中、１％ピペリジン２ml中、適切なオキシンドール（１mモ
ル）及び過剰のアルデヒド（１〜２mモル）の溶液又は懸濁液を、60〜90℃で１
〜24時間、加熱した。温水（２ml）を添加した。冷却後、結晶化された又は沈殿
された生成物を濾過し、水性２−プロパノールにより洗浄し、そして乾燥せしめ
た。
【００９０】方法X ：アルデヒドをアルキンに転換するための方法：
【化２２】 THF60ml中、−78℃でアルゴン下のカリウムtert−ブトキシドのスラリーに、
ジアゾメチル−ホスホン酸−ジエチルエステル、又はジアゾメチル−ホスホン酸
−ジメチルエステルを添加した。アルキニル化されるアルデヒドを、小体積のTH
Fにおける溶液としてこの混合物に添加した。得られる溶液を７時間、撹拌し、
そして次に、Et2O及び水の混合物中に注いだ。水性相をEt2Oにより抽出し、そし
て組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして濃縮した。所
望するアルキン生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理の後に得た
（Procedure of J. C. Gilbert, など., J. Org. Chem. 1979, 44, 4997-4998）
。
【００９１】 ジアゾメチル−ホスホン酸ジエチルエステルを、M.Regitz，など., Liebigs A
nn. Chem. 1971, 748, 207-210 の方法にしたがって調製した。 ジアゾメチル−ホスホン酸ジメチルエステルを、S. Ohira, Syn. Comm. 1989,
19,561 の方法に従って調製した。
【００９２】方法Y ：N−BocアルキンのN−アルキル化のための一般的方法：
【化２３】
【００９３】 THF又はDMF中、N−Bocアルキンの溶液に、0℃〜室温でNaHを添加し、そして次
に、２〜60分間の激しい撹拌の後、適切なヨウ化アルキルを添加した。その混合
物を１時間〜一晩、撹拌し、そして次に、濃縮した。続いて、CH2Cl2を添加し、
そして得られるスラリーを濾過した。濾液を濃縮した。他方では、その反応混合
物を、水性塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そしてCH2Cl2により抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして濃縮した。所望する生成物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー処理の後に単離した。
【００９４】出発材料 ：出発材料１ ：（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−
１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン：
【化２４】
【００９５】 ２−プロパノール中、１％ピペリジン（1ml）中、４−ブロモ−１，３−ジヒ
ドロ−２H−インドール−２−オン（100mg, 0.47mモル）（Kosugeなど., Chem.
Pharm. Bull. 33 (4): 1414-1418 (1985) を参照のこと）及び過剰の３−メトキ
シ−２−ピロールカルボキシアルデヒド（70.8mg, 0.57mモル）（Bellamyなど.,
J. Chem. Research (S), 18-19 (1978) 及びChem. Research (M) 0101-0116 (
1979) を参照のこと）の混合物を、85℃で２時間、加熱した。温水（１ml）を添
加した。冷却の後、結晶化された生成物を濾過し、水性２−プロパノールにより
洗浄し、そして乾燥せしめた（収量0.13g, 8.3％）。
【００９６】出発材料２ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−
１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン：
【化２５】
【００９７】 ２−プロパノール中、１％ピペラジン（10ml）中、１，３−ジヒドロ−４−ヨ
ード−２H−インドール−２−オン（0.51g, 1.91mモル）（T. Fukuyama など.,
J. Am. Chem. Soc. 118: 7426-7427 (1996) に従って調製された）及び過剰の３
−メトキシ−２−ピロールカルボキシアルデヒド（0.30g, 2.36mモル）（F. Bel
lamyなど., 前記に従って調製された）の混合物を、85℃で４時間、加熱した。
温水（10ml）を添加した。冷却の後、結晶化された生成物を濾過し、水性２−プ
ロパノールにより洗浄し、そして乾燥せしめた。
【００９８】出発材料３ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−［（
４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２
−オン：
【化２６】
【００９９】 ２−プロパノール中、１％ピペリジン（10ml）中、１，３−ジヒドロ−５−フ
ルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.48g, 1.7mモル）（下記例
２Aを参照のこと）及び過剰の４−メチル−５−イミダゾールカルボキサルデヒ
ド（0.40g, 3.6mモル）（Aldrich）の混合物を、90℃で４時間、加熱した。温水
（10ml）を添加した。冷却の後、結晶化された生成物を濾過し、水性２−プロパ
ノールにより洗浄し、そして乾燥せしめた。残留物を、溶媒としてトリフルオロ
酢酸−アセトニトリル−水を用いて逆相クロマトグラフィーにより精製し、トリ
フルオロ酢酸塩として生成物を得た。（収量0.64g, 100％）。
【０１００】出発材料４ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H
−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−
オン：
【化２７】
【０１０１】 ２−プロパノール中、１％ピペリジン（10ml）中、１，３−ジヒドロ−４−ヨ
ード−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（0.41g, 1.35mモル）（下記例
２Bを参照のこと）及び過剰の４−メチル−５−イミダゾールカルボキサルデヒ
ド（0.18g, 1.62mモル）（Aldrich）の混合物を、80℃で４時間、加熱した。温
水（10ml）を添加した。冷却の後、結晶化された生成物を濾過し、水性２−プロ
パノールにより洗浄し、そして乾燥せしめた。残留物を、溶媒としてトリフルオ
ロ酢酸−アセトニトリル−水を用いて逆相クロマトグラフィーにより精製し、ト
リフルオロ酢酸塩として生成物を得た。（収量0.31g, 58％）。
【０１０２】出発材料５ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−［（
１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン：
【化２８】
【０１０３】 ２−プロパノール中、１％ピペリジン（20ml）中、１，３−ジヒドロ−５−フ
ルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（1.40g, 5.05mモル）（下記
例２Aを参照のこと）及び過剰の２−ピロールカルボキシアルデヒド（0.60g, 6.
3mモル）（Aldrich）の混合物を、85℃で2.25時間、加熱した。温水（20ml）を
添加した。冷却の後、結晶化された生成物を濾過し、水性２−プロパノールによ
り洗浄し、そして乾燥せしめた。（収量1.50g, 84％）。
【０１０４】出発材料６ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−［（
３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−
オン：
【化２９】
【０１０５】 ２−プロパノール中、１％ピペリジン（15ml）中、１，３−ジヒドロ−５−フ
ルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.96g, 3.47mモル）（下記
例２Aを参照のこと）及び過剰の３−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒ
ド（0.52g, 4.16mモル）（Bellamyなど., J. Chem. Research (S), 18-19 (1978
) 及びChem. Research (M) 0101-0116 (1979) を参照のこと）の混合物を、85
℃で３時間、加熱した。温水（15ml）を添加した。冷却の後、結晶化された生成
物を濾過し、水性２−プロパノールにより洗浄し、そして乾燥せしめた。（収量
1.24g, 93％）。
【０１０６】出発材料７ ：（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−
１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オ
ン：
【化３０】
【０１０７】 ２−プロパノール中、１％ピペリジン（２ml）中、４−ブロモ−１，３−ジヒ
ドロ−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（0.113g, 0.44mモル）（下記例
２Cを参照のこと）及び過剰の３−メトキシ−２−ピロールカルボキシアルデヒ
ド（66.3mg,0.53mモル）（Bellamyなど., J. Chem. Research (S), 18-19 (1979
) 及びJ. Chem. Research (M) 0101-0116 (1979) を参照のこと）の混合物を、
85℃で３時間、加熱した。温水（2ml）を添加した。冷却の後、結晶化された生
成物を濾過し、水性２−プロパノールにより洗浄し、そして乾燥せしめた。（収
量0.136g, 85％）。
【０１０８】例２ ：A. １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−オンの合 成 ：
【化３１】
【０１０９】 無水ジクロロメタン（500ml）中、１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−４−
ヨード−２H−インドール−オン（2.43g, 9mモル）（下記式参照のこと）の懸濁
液を、アルゴン雰囲気化で、磁気撹拌しながら−25℃に冷却した。無水ジクロロ
メタン（40ml）中、（ジエチルアミノ）三弗化硫黄（DAST, 1.35ml）の溶液を、
反応温度が、−25℃以上に上昇しないような速度で（約15分）、滴下した。−25
℃での追加の30分間の撹拌の後、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（180m
l）の添加により停止し、そして室温に暖めた。次に、その混合物をセライト（
登録商標）(Fisher Scientific) を通して濾過し、そして層を分離した。水性層
をジクロロメタン（２×300ml）により抽出した。ジクロロメタン層を、飽和塩
化ナトリウム水溶液（200ml）により洗浄し、組合し、乾燥せしめ（硫酸マグネ
シウム）、そして濃縮した。残留物を、溶媒として酢酸エチル/ジクロロメタン
（１：７, v/v）を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール
−２−オンを得た。（収量1.08g, 43％）。 １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−４−ヨード−２H−インドール−２−オ
ンを、A. S. Kende など., “Synthesis of 1-Hydroxyoxindoles”, Synth. Com
mun., 20 (14): 2133-2138 (1990) の方法に従って調製した。
【０１１０】B. １，３−ジヒドロ−４−ヨード−５−ニトロ−２H−インドール−２−オンの 合成 ：
【化３２】
【０１１１】 濃硫酸（0.73ml）及び濃硝酸（0.14ml）の混合物を、−５℃での濃硫酸（６ml
）中、１,３−ジヒドロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.5g, 1.93
mモル）（T. Fukuyama, 前記、及びkende, 前記を参照のこと）の溶液に、撹拌
しながらゆっくりと添加した。その混合物を、−５℃でさらに15分間、撹拌し、
次に氷中に注いだ。１時間の放置の後、固形物を濾過により集め、そして水によ
り洗浄し、そして真空オーブン下で乾燥せしめ、１，３−ジヒドロ−４−ヨード
−５−ニトロ−２H−インドール−２−オンを得た。（収量0.4g, 78％）。
【０１１２】C. ４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−ニトロ−２H−インドール−２−オンの 合成 ：
【化３３】
【０１１３】 濃硫酸（3.6ml）及び濃硝酸（0.7ml）の混合物を、−５℃での濃硫酸（20ml）
中、４−ブロモ−１,３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン（2g, 9.48mモ
ル）（下記参照のこと）の溶液に、撹拌しながらゆっくりと添加した。その混合
物を、−５℃でさらに15分間、撹拌し、次に氷中に注いだ。１時間の放置の後、
形成される沈殿物を濾過により集め、そして水により洗浄し、そして真空オーブ
ン下で乾燥せしめ、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−ニトロ−２H−インド
ール−２−オンを得た。（収量2.33g, 96％）。 ４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オンを、T. Kosuge
など., “Synthesis and Some Reactions of 6-Bromooxindole”, Chem. Pharm.
Bull, 33 (4): 1414-1418 (1985) の方法に従って調製した。
【０１１４】例３ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー ル−２−オン（A） ：
【化３４】
【０１１５】 上記一般方法Dを用いて、５−ヘキシン−１−オール（56mg, 0.57mモル）（Al
drich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3 P)2PdCl2(13mg)(Aldrich) 及びCuI(7mg)(Aldrich) を用いて、（Z）−４−ブロ
モ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン（110mg, 0.38mモル）（上記出発材料１
）により、70℃で14時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（
６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。
【０１１６】例４ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー ル−２−オン（B） ：
【化３５】
【０１１７】 上記方法Iを用いて、４−ペンチン−１−オール（40mg, 0.57mモル）（Aldric
h） を、アルゴン下で、DMF3ml及びトリエチルアミン2mlに溶解し、そしてこの
溶液に、クロロトリメチルシラン（0.13ml, 1mモル）（Aldrich）を添加した。
反応を室温で１時間、撹拌し、この時点で、（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒ
ドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オン（110mg, 0.38mモル）（上記出発材料１）を添加し、そして
その溶液を通してアルゴンを泡立てることによって15分間、ガス抜きした。(Ph3 P)2PdCl2(15mg)(Aldrich) 及びCuI(7mg)(Aldrich)を添加し、そして反応を70℃
で14時間、加熱した。次にその反応混合物を、１NのHCl25ml中に注ぎ、そして黄
色の沈殿物を濾過した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製し、黄色の粉末として（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（５−ヒドロキシ−
１−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量55mg, 45％）。
【０１１８】例５ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール −２−オン（C） ：
【化３６】
【０１１９】 上記方法Iを用いて、３−ブチン−１−オール（40mg, 0.57mモル）（Aldrich
） を、アルゴン下で、DMF3ml及びトリエチルアミン2mlに溶解し、そしてこの溶
液に、クロロトリメチルシラン（0.13ml, 1mモル）（Aldrich）を添加した。反
応を室温で１時間、撹拌し、この時点で、（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒド
ロ−３−［（３−メチキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イン
ドール−２−オン（110mg, 0.38mモル）（上記出発材料１）を添加し、そしてそ
の溶液を通してアルゴンを泡立てることによって15分間、ガス抜きした。(Ph3P) 2 PdCl2(13mg)(Aldrich) 及びCuI(7mg)(Aldrich)を添加し、そして反応を70℃で1
4時間、加熱した。次にその反応混合物を、１NのHCl25ml中に注ぎ、そして黄色
の沈殿物を濾過した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製し、黄色の粉末として（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−１
−ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オンを得た。（収量35mg, 30％）。
【０１２０】例６ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１ −ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（D） ：
【化３７】
【０１２１】 上記一般方法Dを用いて、３−メチル−１−ペンチン−３−オール（75mg, 0.7
5mモル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触
媒として(Ph3P)2PdCl2(25mg)(Aldrich) 及びCuI(12mg)(Aldrich) を用いて、（Z
）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（200mg, 0.63mモル）（上
記出発材料１）により、70℃で17時間、カップリングし、rac−（Z）−１，３−
ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペンチニル）−３−［（３
−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オ
ンを得た。（収量66mg, 31％）。
【０１２２】例７ ：（Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール −２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘ
キシノン酸メチルエステル（E） ：
【化３８】
【０１２３】 上記一般方法Dを用いて、メチル５−ヘキシノエート（109mg, 0.87mモル）（
下記参照のこと）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4ml）において、触媒
として(Ph3P)2PdCl2(30mg)及びCuI(15mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，３
−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（179mg, 0.62mモル）（上記出発材料１）により、7
0℃で15時間、カップリングし、（Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−
メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドー
ル−４−イル］−５−ヘキシノン酸メチルエステルを得た。（収量78mg, 35％）
。 出発材料メチル５−ヘキシノエートは、上記方法Eに従って、５−ヘキシノン
酸とジアゾメタンとの反応により調製された。
【０１２４】例８ ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール −２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペ
ンチン酸メチルエステル（F）：
【化３９】
【０１２５】 上記一般方法Dを用いて、メチル４−ヘキシノエート（163mg, 1.45mモル）（
下記参照のこと）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）において、触媒
として(Ph3P)2PdCl2(30mg)及びCuI(15mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，３
−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（300mg, 1.03mモル）（上記出発材料１）により、7
0℃で14時間、カップリングし、（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−
メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドー
ル−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステルを得た。（収量120mg, 33％）
。 出発材料メチル４−ヘキシノエートは、上記方法Eに従って、５−ペンチン酸
とジアゾメタンとの反応により調製された。
【０１２６】例９ ：（Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール −２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘ
キシン酸（G） ：
【化４０】
【０１２７】 上記方法Fを用いて、（Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
イル］−５−ヘキシン酸メチルエステル（40mg,0.11mモル）（上記例７からの）
を、THF（３ml）及び水（3ml）中、LiOH・H2O（92ml,2.19mモル）により22時間
、加水分解し、（Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
−５−ヘキシン酸を得た。（収量31mg,81％）。
【０１２８】例10 ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール −２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペ
ンチン酸（H） ：
【化４１】
【０１２９】 上記方法Fを用いて、（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（50mg,0.14mモル）（上記例８からの）
を、THF（３ml）及び水（3ml）中、LiOH・H2O（118ml, 2.8mモル）により22時間
、加水分解し、（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
−４−ペンチン酸を得た。（収量40mg,85％）。
【０１３０】例１１ ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−
ペンチン酸ナトリウム塩（I） ：
【化４２】
【０１３１】 （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
ン酸（100mg, 3mモル）（上記例10からの）を、テトラヒドロフラン（1ml）に溶
解し、そして１Nの水酸化ナトリウム（3ml）を添加した。得られる生成物（Z）
−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸ナ
トリウム塩を、逆相HPLC（アセトニトリル−水、15分にわたって）により精製し
た。
【０１３２】例１２ ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−
ペンチンアミド（J） ：
【化４３】
【０１３３】 上記一般方法Cを用いて、４−ペンチンアミド（49mg, 0.5mモル）（上記方法G
に従って４−ペンチン酸から調製された）を、溶媒としてのDMF（1ml）及びEt3N
（1ml）において、触媒として(Ph3P)2PdCl2(12mg)及びCuI(6mg)を用いて、（Z）
−−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（120mg, 0.32mモル）（上
記出発材料２）により、70℃で22時間、カップリングし、（Z）−５−［２，３
−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチンアミドを得た。（収
量45mg, 42％）。
【０１３４】例１３ ：（Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−
ヘキシンアミド（K） ：
【化４４】
【０１３５】 上記一般方法Cを用いて、５−ペンチンアミド（46mg, 0.4mモル）（上記方法G
に従って５−ヘキシン酸から調製された）を、溶媒としてのDMF（1ml）及びEt3N
（1ml）において、触媒として(Ph3P)2PdCl2(12mg)及びCuI(6mg)を用いて、（Z）
−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（113mg, 0.31mモル）（上記
出発材料２）により、70℃で22時間、カップリングし、（Z）−６−［２，３−
ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２
−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘキシンアミドを得た。（収量5
2mg, 48％）。
【０１３６】例１４ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−
ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（L）：
【化４５】
【０１３７】 上記一般方法Dを用いて、３−メチル−１−ブチン−３−オール（150mg, 1.78
mモル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触
媒として(Ph3P)2PdCl2(30mg)及びCuI(16mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，
３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（101mg, 0.32mモル）（上記出発材料１）により
、70℃で18時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール
−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量43mg, 38
％）。
【０１３８】例１５ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（M）：
【化４６】
【０１３９】 上記一般方法Cを用いて、１−エチニル−１−シクロヘキサノール（60mg, 0.4
8mモル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において、触
媒として(Ph3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ
−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（146mg, 0.4mモル）（上記出発材料２）により、
70℃で15時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒド
ロキシシクロヘキシル）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量94mg, 65％
）。
【０１４０】例１６ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル− １−ヘキシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（N） ：
【化４７】
【０１４１】 上記一般方法Dを用いて、３−メチル−１−ヘキシン−３−オール（98mg, 0.8
7mモル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触
媒として(Ph3P)2PdCl2(46mg)及びCuI(22mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，
３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（127mg, 0.4mモル）（上記出発材料１）により、
70℃で22時間、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒ
ドロキシ−３−メチル−１−ヘキシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量92mg,
66％）。
【０１４２】例１７ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３，５−ジメチル−３−ヒドロ キシ−１−ヘキシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（O） ：
【化４８】
【０１４３】 上記一般方法Cを用いて、３,５−ジメチニル−１−ヘキシン−３−オール（61
mg, 0.48mモル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）にお
いて、触媒として(Ph3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−
ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン（146mg, 0.4mモル）（上記出発材料２）
により、70℃で15時間、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−
（３，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た
。（収量87mg, 60％）。
【０１４４】例１８ ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチ ニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H− インドール−２−オン（P） ：
【化４９】
【０１４５】 上記一般方法Cを用いて、（R）−（＋）−１−オクチン−３−オール（61mg,
0.48mモル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において
、触媒として(Ph3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒ
ドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（146mg, 0.4mモル）（上記出発材料２）によ
り、70℃で15時間、カップリングし、（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（
３−ヒドロキシ−１−オクチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量91mg, 62％
）。
【０１４６】例１９ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチニ ル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ ンドール−２−オン（Q） ：
【化５０】
【０１４７】 上記一般方法Cを用いて、rac−１−オクチン−３−オール（61mg, 0.48mモル
）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において、触媒とし
て(Ph3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−
ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−
インドール−２−オン（146mg, 0.4mモル）（上記出発材料２）により、70℃で1
5時間、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキ
シ−１−オクチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量88mg, 60％）。
【０１４８】例２０ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニ ル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ ンドール−２−オン（R） ：
【化５１】
【０１４９】 上記一般方法Cを用いて、１−ペンチン−３−オール（40mg, 0.48mモル）（Al
drich）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において、触媒として(Ph3 P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード
−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インド
ール−２−オン（146mg, 0.4mモル）（上記出発材料２）により、70℃で15時間
、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量78mg, 60％）。
【０１５０】例２１ ：３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−プロピン： ナトリウム金属（2.3g、0.1モル）を、エチレングリコール60mgに、４時間に
わたって添加した。次に、臭化プロパルギル（トルエン中、80％溶液、11.1ml、
0.1モル）（Aldrich）を、30〜40℃での反応温度を維持しながら、2.5時間にわ
たって滴下した。添加が完結した場合、反応混合物を70〜80℃に1.5時間、加熱
した。次に、反応混合物を冷却し、そして水50ml及びジエチルエーテル40mlに添
加した。相を分離し、そして水性相をジエチルエーテル（４×15ml）により抽出
した。組み合わされた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして真空
下で濃縮し、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−プロピンを得た。
【０１５１】例２２ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（S）：
【化５２】
【０１５２】 上記一般方法Cを用いて、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−プロピン（5
3mg, 0.53mモル）（上記例21からの）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2m
l）において、触媒として(Ph3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−
１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（150mg, 0.41mモル）（上記出
発材料２）により、70℃で18時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ
−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−プロピニル）−３−［（３−メ
トキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを
得た。（収量68mg, 49％）。
【０１５３】例２３ ：rac−３−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−4−イル）メチ キシ］−１−プロピン ： ナトリウム水素化物（1.32g、55mモル）を、THF(60ml)中、２,２−ジメチル−
１,３−ジオキソラン−４−メタノール（Aldrich）の溶液に添加し、そして得ら
れる混合物を、90分間、還流下で加熱し、次に0℃に冷却した。ヨウ化テトラブ
チルアンモニウム（370mg）及び臭化プロパルギル（トルエン中、80％溶液、6.2
2ml、50mモル）（Aldrich）を、連続的に添加した。室温で150分間、撹拌した後
、水20mlを添加し、そしてTHFを真空下で蒸発した。次に、水性相をジエチルエ
ーテル（４×50ml）により抽出し、組み合わされた有機層を、硫酸マグネシウム
上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、rac−３−［（２,２−ジメチル−１,
３−ジオキソラン−4−イル）メチキシ］−１−プロピンを得た。
【０１５４】例２４ ：rac−（Z）−４−［３−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン− ４−イル）メトキシ］−１−プロピニル］−１,３−ジヒドロ−３−［（３−メ
トキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（ T） ：
【化５３】
【０１５５】 上記一般方法Cを用いて、３−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−4
−イル）メチキシ］−１−プロピン（90mg, 0.53mモル）（上記例23からの）を
、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において、触媒として(Ph3P)2PdCl2(
20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［
（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２
−オン（150mg, 0.41mモル）（上記出発材料２）により、70℃で18時間、カップ
リングし、rac−（Z）−４−［３−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル）メトキシ］−１−プロピニル］−１,３−ジヒドロ−３−［（３−
メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン
を得た。（収量97mg, 58％）。
【０１５６】例２５ ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチ ニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H− インドール−２−オン（U） ：
【化５４】
【０１５７】 上記一般方法Cを用いて、（S）−（−）−１−オクチン−３−オール（61mg,
0.53mモル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において
、触媒として(Ph3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒ
ドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（150mg, 0.41mモル）（上記出発材料２）に
より、70℃で18時間、カップリングし、（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−
（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール
−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量101mg, 68
％）。
【０１５８】例２６ ：（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロ ール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２
−プロピニル］プロパンジオン酸ジメチルエステル（V） ：
【化５５】
【０１５９】 上記一般方法Cを用いて、ジメチルプロパルギルマロネート（83mg, 0.49mモル
）（Fluka）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において、触媒として
(Ph3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨ
ード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オン（150mg, 0.41mモル）（上記出発材料２）により、70℃で18
時間、カップリングし、（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メト
キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−
４−イル］−２−プロピニル］プロパンジオン酸ジメチルエステルを得た。（収
量82mg, 49％）。
【０１６０】例27 ：（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−
プロピニル］プロパンジオン酸（W） ：
【化５６】
【０１６１】 上記方法Fを用いて、（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４
−イル］−２−プロピニル］プロパンジオン酸ジメチルエステル（68mg,0.16mモ
ル）（上記例26からの）を、THF（１ml）及び水（１ml）中、LiOH・H2O（140ml,
3.32mモル）により20時間、室温で加水分解し、（Z）−［３−［２，３−ジヒ
ドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オ
キソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロピニル］プロパンジオン酸を得
た。（収量49mg,82％）。
【０１６２】例２８ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー ル−２−オン（X） ：
【化５７】
【０１６３】 上記一般方法Cを用いて、メチルプロパルギルエーテル（34mg, 0.49mモル）（
Aldrich）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（2ml）において、触媒として(P
h3P)2PdCl2(20mg)及びCuI(10mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨー
ド−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イン
ドール−２−オン（150mg, 0.41mモル）（上記出発材料２）により、70℃で18時
間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−メトキシ−１−プ
ロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オンを得た。（収量69mg, 55％）。
【０１６４】例２９ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）
−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インド ール−２−オン（Y） ：
【化５８】
【０１６５】 上記一般方法Dを用いて、プロパルギルアルコール（43.9mg, 0.78mモル）（Al
drich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒としてDPPF
PPdCl2(12.8mg) 及びCuI(3mg) を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒド
ロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イン
ドール−２−オン（100mg, 0.31mモル）（上記出発材料１）により、85℃で18時
間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オンを得た。（収量42mg, 46％）。
【０１６６】例３０ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）
−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ
−２H−インドール−２−オン（Z）：
【化５９】
【０１６７】 上記一般方法Cを用いて、プロパルギルアルコール（0.11g, 1.95mモル）（Ald
rich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P
)2PdCl2(27.4mg)及びCuI(7.4mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨー
ド−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニト
ロ−２H−インドール−２−オン（0.32g, 0.78mモル）（上記出発材料２）によ
り、85℃で18時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オンを得た。（収量0.12g
, 46％）。
【０１６８】例３１ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）
エチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（AA）：
【化６０】
【０１６９】 上記一般方法Dを用いて、１−エチニル−シクロペンタノール（86.3mg, 0.78m
モル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒
としてDPPFPPdCl2(12.6mg) 及びCuI(3mg) を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，
３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（0.1g, 0.31mモル）（上記出発材料１）により、
85℃で２日間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒド
ロキシシクロペンチル）エチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量４３mg, 40
％）。
【０１７０】例３２ ：（Z）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オン（BB）：
【化６１】
【０１７１】 上記一般方法Lを用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−
１−プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（63mg, 0.19mモル）（上記例30
からの）を、メタノール（10ml）中、10％水において、亜鉛（0.11g、1.67mモル
）及び塩化アンモニウム（22.4mg、0.42mモル）により、2時間の還流下での過熱
を伴って、還元し、（Z）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロ
キシ−１−プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量18mg, 40％）。
【０１７２】例３３ ：（Z）−N−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニ ル）−１H−インドール−５−イル］−２−チオフェンアセトアミド（CC） ：
【化６２】
【０１７３】 上記一般方法Mを用いて、（Z）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−４−（３−
ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（20mg,0.065mモル）（上記例32
からの）を、THF（2ml）において、２−チオフェンアセチルクロライド（21mg、
0.13mモル）（Aldrich）により、RTで2時間アシル化し、（Z）−N−［２，３−
ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２
−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１H−インドール−５−
イル］−２−チオフェンアセトアミドを得た。（収量18.2mg, 65％）。
【０１７４】例３４ ：（Z）−N−［２，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１プロピニル ）−３［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ
−１H−インドール−５−イル］−４−ピリヂンカルボキサミド（DD） ：
【化６３】
【０１７５】 上記一般方法Mを用いて、（Z）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−４−（３−
ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（20mg,0.065mモル）（上記例32
からの）を、THF（2ml）において、塩化イソニコチニル（23mg、0.13mモル）（A
ldrich）により、RTで10日間アシル化し、（Z）−N−［２，３−ジヒドロ−４−
（３−ヒドロキシ−１プロピニル）−３［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−５−イル］−４−ピリヂ
ンカルボキサミドを得た。（収量10mg, 37％）。
【０１７６】例３５ ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２−オキソ−１H−インドール−４−
イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（EE） ：
【化６４】
【０１７７】 上記一般方法Dを用いて、メチル４−ペンチノエート（0.18g, 1.65mモル）を
、溶媒としてのDMF（8ml）及びEt3N（8ml）において、触媒として(Ph3P)2PdCl2(
28.8mg)及びCuI(7.8mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−
インドール−２−オン（0.3g, 0.82mモル）（上記出発材料１）により、85℃で1
8時間、カップリングし、（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２−オキソ−１H−イ
ンドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステルを得た。（収量0.23g, 7
2％）。
【０１７８】例３６ ：（Z）−５−［５−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４− イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（FF） ：
【化６５】
【０１７９】 上記一般方法Lを用いて、（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メト
キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２−オキソ−１H−
インドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（0.22g, 0.57mモル）
（上記例35からの）を、メタノール（20ml）中、10％水において、亜鉛（0.33g
、5.1mモル）及び塩化アンモニウム（67.1mg、1.25mモル）により、4時間の還流
下での過熱を伴って、還元し、（Z）−５−［５−アミノ−２，３−ジヒドロ−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−
１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステルを得た。（収量0
.1g, 48％）。
【０１８０】例３７ ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミ ノ］−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（GG） ：
【化６６】
【０１８１】 上記一般方法Mを用いて、（Z）−５−［５−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−
インドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（82.7mg,0.23mモル）
（上記例36からの）を、THF（8ml）において、２−チオフェンアセチルクロライ
ド（72.7mg、0.45mモル）（Aldrich）により、RTで18時間アシル化し、（Z）−
５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１H−イ
ンドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステルを得た。（収量90mg, 65
％）。
【０１８２】例３８ ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミ ノ］−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸（HH） ：
【化６７】
【０１８３】 上記方法Fを用いて、（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニル
アセチル）アミノ］−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエ
ステル（70mg,0.14mモル）（上記例37からの）を、THF/水混合物（5ml、v/v2:1
）において、LiOH・H2O（21mg、0.50mモル）により、RTで3日間加水分解し、（Z
）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１H
−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸を得た。（収量56mg,82％）。
【０１８４】例３９ ：（Z）−４−（３−アミノ−１−プロピニル）−１，３−ジヒドロ−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール −２−オントリフルオロ酢酸塩（II） ：
【化６８】
【０１８５】 上記一般方法Dを用いて、プロパルギルアミン（34.5mg, 0.63mモル）（Aldric
h）を、溶媒としてのDMF（2ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P)2P
dCl2(11mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール
−２−オン（0.1g, 0.31mモル）（上記出発材料１）により、80℃で20時間、カ
ップリングし、逆相クロマトグラフィー精製の後、（Z）−４−（３−アミノ−
１−プロピニル）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール
−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩を得
た。（収量14mg, 15％）。
【０１８６】例４０ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２ −イル）メチレン］−４−［３−（N−メチレンアミノ）−１−プロピニル］−
２H−インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩（JJ） ：
【化６９】
【０１８７】 上記一般方法Dを用いて、N−メチルプロパルギルアミン（43.5mg, 0.63mモル
）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒とし
て(Ph3P)4Pd(18mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒド
ロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イン
ドール−２−オン（0.1g, 0.31mモル）（上記出発材料１）により、80℃で３日
間、カップリングし、逆相クロマトグラフィー精製の後、（Z）−１，３−ジヒ
ドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［
３−（N−メチレンアミノ）−１−プロピニル］−２H−インドール−２−オント
リフルオロ酢酸塩を得た。（収量15mg, 15％）。
【０１８８】例４１ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２ −イル）メチレン］−４−［３−（N−フェニルメチレンアミノ）−１−プロピ
ニル］−２H−インドール−２−オン（KK） ：
【化７０】
【０１８９】 上記方法Cを用いて、N−ベンジル−３−プロピニルアミン（４５mg, 0.３mモ
ル）（B. Henke など., J. Org. Chem. 57: 7056−7066 (1992)）を、溶媒とし
てのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P)2PdCl2(11mg)及びC
uI(3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（0.11
g, 0.3mモル）（上記出発材料２）により、80℃で6時間、カップリングし、（Z
）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−４−［３−（N−フェニルメチレンアミノ）−１−プロピニル］−２H
−インドール−２−オンを得た。（収量78mg, 68％）。
【０１９０】例４２ ：（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロ ール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２
−プロピニル］カルバミド酸メチルエステル（LL） ：
【化７１】
【０１９１】 上記方法Cを用いて、２−プロピニルカルバミド酸メチルエステル（71.3mg, 0
.63mモル）（下記参照のこと）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）に
おいて、触媒として(Ph3P)2PdCl2(11mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，３
−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（110mg, 0.3mモル）（上記出発材料２
）により、80℃で6時間、カップリングし、（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−
１H−インドール−４−イル］−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステル
を得た。（収量25mg, 23％）。 ２−プロピニルカルバミド酸メチルエステルは、ジクロロメタン及び飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液におけるプロパルギルアミンとメチルクロロホルメートと
の反応により調製された。
【０１９２】例４３ ：（Z）−カルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４− イル］−２−プロピニルエステル（MM） ：
【化７２】
【０１９３】 上記方法Cを用いて、プロパルギルカルバメート（62.4mg, 0.63mモル）（下記
参照のこと）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒とし
て(Ph3P)2PdCl2(11mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−
ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−
インドール−２−オン（110mg, 0.3mモル）（上記出発材料２）により、80℃で6
時間、カップリングし、（Z）−カルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［
（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−イ
ンドール−４−イル］−２−プロピニルエステルを得た。（収量43mg, ４3％）
。 プロパルギルカルバメートは、トリフルオロ酢酸及びジエチルエーテルにおけ
るプロパルギルアルコールとシアン化ナトリウムとの室温での１８時間の反応に
より調製された。
【０１９４】例４４ ：（Z）−N−メチルカルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３− メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドー ル−４−イル］−２−プロピニルエステル（NN） ：
【化７３】
【０１９５】 上記方法Cを用いて、N−メチルプロパルギルカルバメート（71.3mg, 0.63mモ
ル）（下記参照のこと）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において
、触媒として(Ph3P)2PdCl2(11mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒ
ドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（110mg, 0.3mモル）（上記出発材料２）によ
り、80℃で6時間、カップリングし、（Z）−N−メチルカルバミド酸３−［２，
３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロピニルエステルを得た
。（収量32mg, 29％）。 N−プロパルギルカルバメートは、トリフルオロ酢酸及びジエチルエーテルに
おけるプロパルギルアルコールとイソシアン化ナトリウムとの室温での１８時間
の反応により調製された。
【０１９６】例４５ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ −１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン（OO） ：
【化７４】
【０１９７】 上記方法Cを用いて、１−ペンチン−３−オール（28.5mg, 0.34mモル）（Aldr
ich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P) 2 PdCl2(9.5mg)及びCuI(2.6mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオ
ロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.135mモル）（上記出発材料３）に
より、80℃で6時間、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フ
ルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H
−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。
（収量17mg, 39％）。
【０１９８】例４６ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニ ル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−
ニトロ−２H−インドール−２−オン（PP） ：
【化７５】
【０１９９】 上記方法Cを用いて、１−ペンチン−３−オール（52.6mg, 0.63mモル）（Aldr
ich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P) 2 PdCl2(17.5mg)及びCuI(4.8mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨー
ド−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニ
トロ−２H−インドール−２−オン（100mg, 0.25mモル）（上記出発材料４）に
より、80℃で6時間、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（
３−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール
−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オンを得た。（
収量12mg, 14％）。
【０２００】例４７ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−プロピニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩（QQ）：
【化７６】
【０２０１】 上記方法Cを用いて、プロパルギルアルコール（38mg, 0.68mモル）を、溶媒と
してのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P)2PdCl2(19mg)及
びCuI(5.2mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード
−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−イン
ドール−２−オン（100mg, 0.27mモル）（上記出発材料３）により、80℃で１日
間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩を得た。
（収量37mg, 46％）。
【０２０２】例４８ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミ ノ）−１−プロピニル］−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル
）メチレン］−２H−インドール−２−オン（RR） ：
【化７７】
【０２０３】 上記方法Cを用いて、N−メチルプロパルギルアミン（23.3mg, 0.34mモル）（A
ldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph 3 P)4Pd(15.6mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオ
ロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.135mモル）（上記出発材料３）に
より、80℃で8時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ
−４−［３−（N−メチルアミノ）−１−プロピニル］−３−［（４−メチル−
１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た
。（収量17mg, 41％）。
【０２０４】例４９ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−エチニル−３−［（３−メトキシ−１H −ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（SS） ： 段階１：（Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−４−（２−トリメチルシリル−エチニル）−２H−イン
ドール−２−オン：
【化７８】
【０２０５】 上記方法Dを用いて、トリメチルシリルアセチレン（0・94g, 9.63mモル）（Al
drich）を、溶媒としてのDMF（15ml）及びEt3N（15ml）において、触媒として(P
h3P)2PdCl2(0.23g)及びCuI(61mg)を用いて、（Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒ
ドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オン（2.05g, 6.42mモル）（上記出発材料１）により、80℃で２
日間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−３−［３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル］メチレン］−４−（２−トリメチルシリル−エチニル）−
２H−インドール−２−オンを得た。（収量1.3g, 60％）。
【０２０６】 段階２：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−エチニル−３−［（３−メトキシ−
１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（SS）：
【化７９】
【０２０７】 方法Kを用いて、エタノール（80ml）中、（Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（
３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−（２−トリメチル
シリル−エチニル）−２H−インドール−２−オン（1.3g、3.86mモル）（上記段
階１からの）の溶液を、エタノール（5ml）及び水（15ml）中、硝酸銀（1.46g,
8.59mモル）の溶液により、室温で１時間、処理し、（Z）−１，３−ジヒドロ−
４−エチニル−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オンを得た。（収量1.02g、100％）。
【０２０８】例５０ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ −１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩（TT） ：
【化８０】
【０２０９】 上記方法Cを用いて、１−ペンチン−４−オール（28.5mg, 0.34mモル）（Aldr
ich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P) 2 PdCl2(9.5mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ
−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.135mモル）（上記出発材料３）によ
り、80℃で8時間、カップリングし、逆相クロマトグラフィー精製の後、rac−（
Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ペンチニ
ル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−
インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩を得た。（収量26mg, 59％）。
【０２１０】例５１ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３−N,N−ジメチルアミノ）−１− プロピニル］−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（UU） ：
【化８１】
【０２１１】 上記方法Cを用いて、N,N−ジメチルプロパルギルアミン（42.2mg, 0.51mモル
）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒とし
て(Ph3P)4Pd (23.5mg)及びCuI(4mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−
フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（75mg, 0.203mモル）（上記出発材料
３）により、80℃で６時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−
［（３−N,N−ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−５−フルオロ−３−［（
４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２
−オンを得た。（収量40mg, 61％）。
【０２１２】例５２ ：（Z）−４−［３−アミノ−３−メチル−１−ブチニル］−１，３−ジ
ヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（VV）：
【化８２】
【０２１３】 上記方法Cを用いて、３−アミノ−３−メチル−１−ブチン（42.2mg, 0.51mモ
ル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒と
して(Ph3P)4Pd (23.5mg)及びCuI(4mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５
−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル
）メチレン］−２H−インドール−２−オン（75mg, 0.203mモル）（上記出発材
料３）により、80℃で18時間、カップリングし、（Z）−４−［３−アミノ−３
−メチル−１−ブチニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メ
チル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン
を得た。（収量44mg, 67％）。
【０２１４】例５３ ：（Z）−カルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メチル−
１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−１H− インドール−４−イル］−２−プロピニルエステル（WW） ：
【化８３】
【０２１５】 上記方法Cを用いて、プロパルギルカルバメート（50.3mg, 0.51mモル）（上記
例43を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触
媒として(Ph3P)4Pd (23.5mg)及びCuI(4mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ
−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（75mg, 0.203mモル）（上記出
発材料３）により、80℃で１日間、カップリングし、（Z）−カルバミド酸３−
［２，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メ
チレン］−５−フルオロ−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プ
ロピニルエステルを得た。（収量10mg, 15％）。
【０２１６】例５４ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H− イミダゾール−５−イル）メチレン］−４−［３−（４−モルホリニル）−１プ ロピニル］−２H−インドール−２−オン（XX） ：
【化８４】
【０２１７】 上記方法Cを用いて、３−（４−モルホリニル）−１−プロピン（63.6mg, 0.5
1mモル）（H. Kano など., J. MED. Chem. 10:411-418(1967)）を、溶媒として
のDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (23.5mg)及びCuI
(4mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［
（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（75mg, 0.203mモル）（上記出発材料３）により、80℃で18時間、カッ
プリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−
１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−４−［３−（４−モルホリニル）
−１プロピニル］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量40mg, 54％）。
【０２１８】例５５ ：（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチ
ル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール −４−イル］−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステル（YY） ：
【化８５】
【０２１９】 上記方法Cを用いて、２−プロピニルカルバミド酸メチルエステル（57.5mg, 0
.51mモル）（上記例42を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3m
l）において、触媒として(Ph3P)4Pd (23.5mg)及びCuI(4mg)を用いて、（Z）−１
，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミ
ダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（75mg, 0.203m
モル）（上記出発材料３）により、80℃で18時間、カップリングし、（Z）−［
３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾ
ール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２
−プロピニル］カルバミド酸メチルエステルを得た。（収量15mg, 21％）。
【０２２０】例５６ ：（Z）−［３−［５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（４−メチ
ル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール −４−イル］−２−プロピニル］ウレア（ZZ） ：
【化８６】
【０２２１】 上記方法Cを用いて、２−プロピニルウレア（50mg, 0.51mモル）（上記参照の
こと）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P
)4Pd (23.5mg)及びCuI(4mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ
−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オン（75mg, 0.203mモル）（上記出発材料３）によ
り、80℃で18時間、カップリングし、（Z）−［３−［５−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−
２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロピニル］ウレアを得た。
（収量11mg, 16％）。 出発材料２−プロピニルウレアは、濃塩酸及び水の混合物（3:2）におけるプ
ロパルギルアミン（Aldrich）とシアン化ナトリウムとの室温での30分間の反応
により調製された。
【０２２２】例５７ ：rac−（Z）−２−（アセチルアミノ）−５−［５−フルオロ−２，３− ジヒドロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−
２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸エチルエステル（A AA） ：
【化８７】
【０２２３】 上記方法Cを用いて、２−（アセチルアミノ）−４−ペンチン酸エチルエステ
ル（92.6mg, 0.51mモル）（Bachem）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml
）において、触媒として(Ph3P)4Pd (23.5mg)及びCuI(4mg)を用いて、（Z）−１
，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミ
ダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（75mg, 0.203m
モル）（上記出発材料３）により、80℃で5時間、カップリングし、rac−（Z）
−２−（アセチルアミノ）−５−［５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（
４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−イ
ンドール−４−イル］−４−ペンチン酸エチルエステルを得た。（収量70mg, 81
％）。
【０２２４】例５８ ：（Z）−４−［３−（N,N−ジエチルアミノ）−１−プロピニル］−１， ３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（BBB） ：
【化８８】
【０２２５】 上記方法Cを用いて、N,N−ジエチルプロパルギルアミン（38mg, 0.34mモル）
（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として
(Ph3P)4Pd (16mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロ
オロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチ
レン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.135mモル）（上記出発材料３）
により、80℃で１８時間、カップリングし、（Z）−４−［３−（N,N−ジエチル
アミノ）−１−プロピニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−
メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オ
ンを得た。（収量20mg, 42％）。
【０２２６】例５９ ：（Z）−４−［３−アミノ−３−エチル−１−ペンチニル］−１，３−
ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル
）メチレン］−２H−インドール−２−オン（CCC）：
【化８９】
【０２２７】 上記方法Cを用いて、３−アミノ−３−エチル−１−ペンチン（37.6mg, 0.34m
モル）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒
として(Ph3P)4Pd (16mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５
−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル
）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.135mモル）（上記出発材
料３）により、80℃で6時間、カップリングし、（Z）−４−［３−アミノ−３−
エチル−１−ペンチニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メ
チル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン
を得た。（収量45mg, 95％）。
【０２２８】例６０ ：（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチ
ル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール −４−イル］−１，１−ジメチル−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステ ル（DDD） ：
【化９０】
【０２２９】 上記方法Cを用いて、（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−カルバミド酸
メチルエステル（47.7mg, 0.34mモル）（下記を参照のこと）を、溶媒としてのD
MF（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (16mg)及びCuI(3mg)
を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４
−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−
オン（50mg, 0.135mモル）（上記出発材料３）により、80℃で５時間、カップリ
ングし、（Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチ
ル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール
−４−イル］−１，１−ジメチル−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステ
ルを得た。（収量40mg, 77％）。 出発材料（１，１−ジメチル−２−プロピニル）カルバミド酸メチルエステル
は、ジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液中の３−アミノ−３−メチ
ル−１−ブチン（Aldrich）とメチルクロロフォルメート（Aldrich）の反応によ
り調製された。
【０２３０】例６１ ：N−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（５−メチル−
３H−イミダゾール−４−イル）−メチレン］−２−オキソ−１H−インドール− ４−イル］−プロプ−２−イニル］−アセトアミド（EEE） ：
【化９１】
【０２３１】 上記方法Cを用いて、N−プロパルギルアセトアミド（32.8mg, 0.34mモル）（
ジクロロメタンにおけるプロパルギルアミン（Aldrich）と塩化アセチル及びト
リエチルアミンとの０℃で３時間の反応により調製された）を、溶媒としてのDM
F（3ml）及びEt3N（3ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (16mg)及びCuI(3mg)
を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４
−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−
オン（50mg, 0.135mモル）（上記出発材料３）により、80℃で５時間、カップリ
ングし、N−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（５−メチル−
３H−イミダゾール−４−イル）−メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−
４−イル］−プロプ−２−イニル］−アセトアミドを得た。（収量35mg, 77％）
。
【０２３２】例６２ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H− イミダゾール−５−イル）メチレン］−4−［３−（１−ピペリジニル）−１−
プロピニル］−２H−インドール−２−オン（FFF） ：
【化９２】
【０２３３】 上記方法Cを用いて、１−（２−プロピニル）−ピペリジン（41.3mg, 0.34mモ
ル）（Kanoなど., 前記に従って調製された）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びE
t3N（3ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (16mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z
）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H
−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0
.135mモル）（上記出発材料３）により、80℃で５時間、カップリングし、（Z）
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール
−５−イル）メチレン］−4−［３−（１−ピペリジニル）−１−プロピニル］
−２H−インドール−２−オンを得た。（収量15mg, 31％）。
【０２３４】例６３ ：（Z）−４−インド−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］− １,３−ジヒドロ−インドール−２−オン ：
【化９３】
【０２３５】 ２−プロパノール（6.2ml）中、１，３−ジヒドロ−４−ヨード−２H−インド
ール−２−オン（404.1mg, 1.56mモル）（T. Fukuyamaなど., 前記に従って調製
された）及びピロール−２−カルボキサルデヒド（163.2mg, 1.72mモル）（Aldr
ich）の混合物を、２滴のピペリジン（Aldrich）により処理した。反応混合物を
24時間、還流下で加熱し、そして次に、23℃に冷却し、この時点で、反応混合物
を濾過した。固形物を冷蒸留水により数回、洗浄し、そして次に、空気乾燥し、
黄色の固体として純粋な（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オン（収量341.8mg, 65％
）を得、これは、さらに精製しないで使用された。
【０２３６】例６４ ：３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（１H−ピロール−２−イル） メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−（E）−２−プロペン 酸メチルエステル（GGG） ：
【化９４】
【０２３７】 DMF（８ml）及びTEA（３ml）中、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３
−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オン（例63か
らの）（500mg, 1.49mモル）の撹拌溶液に、メチルアクリレート（0.26ml, 2.98
mモル）（Aldrich）、トリ−O−トリルホスフィン（361mg、1.19ｍモル）（Aldr
ich）及びPd(OAc)2 (67mg, 0.30mモル)（Aldrich）を添加した。反応混合物を、
圧力管において85℃で一晩、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（Hex: EtOAc＝5:1）により精製し、黄色の固体
として、３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−（E）−２−プロペン
酸メチルエステルを得た。（収量363mg, 83％）。
【０２３８】例６５ ：３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー ル−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−（E） −２−プロペン酸メチルエステル（HHH） ：
【化９５】
【０２３９】 DMF（８ml）及びTEA（３ml）中、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール
−２−オン（上記出発材料２）（5４５mg, 1.49mモル）の撹拌溶液に、メチルア
クリレート（0.26ml, 2.98mモル）（Aldrich）、トリ−O−トリルホスフィン（3
61mg、1.19ｍモル）（Aldrich）及びPd(OAc)2 (67mg, 0.30mモル)（Aldrich）を
添加した。反応混合物を、圧力管において85℃で一晩、撹拌した。溶媒を真空下
で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Hex: EtOAc＝5:1）
により精製し、黄色の固体として、３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（
３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−イン
ドール−４−イル］−（E）−２−プロペン酸メチルエステルを得た。（収量371
mg, 77％）。
【０２４０】例６６ ：３−ヒドロキシ−１−プロペニル−ボロン酸： TEA（３ml）中、プロパルギルアルコール（0.584ml、10mモル）（Aldrich）の
撹拌溶液に、室温でカテコールボラン（20ml、THF中、1.0M溶液、20mモル）を滴
下した。ガス発生が停止した後、混合物を還流下で5時間、加熱し、そして室温
に冷却した。その冷却された反応混合物に、水（10ml）を添加した。次に、その
混合物を、20℃で２時間、撹拌した。溶媒を蒸発し、そして水性層をエーテル（
３×15ml）により洗浄した。水を凍結乾燥せしめ、そして得られる３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル−ボロン酸を、さらに精製しないで使用した。
【０２４１】例６７ ：１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−３−［（３ −メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オン（I II） ：
【化９６】
【０２４２】 ジメトキシエタン（５mL）中、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（上記出発材料２）（50mg, 0.14mモル）の撹拌溶液に、３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル−ボロン酸（上記例６６からの）（42mg、0.418mモル）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（39ml, 0.034mモル）（
Aldrich）、及び２Mの炭酸ナトリウム水溶液 (0.34ml)を添加した。反応混合物
を、圧力管において85℃で一晩、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（Hex: EtOAc＝5:1）により精製し、黄色の
固体として、１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−３−［
（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オ
ンを得た。（収量22mg, 53％）。
【０２４３】例６８ ：４−ヒドロキシ−１−ブテニル−ボロン酸： THF（３ml）中、３−ブチン−１−オール（0.748ml、10mモル）（Aldrich）の
撹拌溶液に、室温でカテコールボラン（20ml、THF中、1.0M溶液、20mモル）を滴
下した。ガス発生が停止した後、混合物を還流下で5時間、加熱し、そして室温
に冷却した。その冷却された反応混合物に、水（10ml）を添加した。次に、その
混合物を、20℃で２時間、撹拌した。溶媒を蒸発し、そして水性層をエーテル（
３×15ml）により洗浄した。水を凍結乾燥せしめ、そして得られる４−ヒドロキ
シ−１−ブテニル−ボロン酸を、さらに精製しないで使用した。
【０２４４】例６９ ：１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−３− ［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−
オン（JJJ） ：
【化９７】
【０２４５】 ジメトキシエタン（５mL）中、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（上記出発材料２）（50mg, 0.14mモル）の撹拌溶液に、４−ヒドロキ
シ−１−ブテニル−ボロン酸（上記例６８からの）（48mg、0.418mモル）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（39ml, 0.034mモル）（Al
drich）、及び２Mの炭酸ナトリウム水溶液 (0.34ml)を添加した。反応混合物を
、圧力管において85℃で一晩、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（Hex: EtOAc＝5:1）により精製し、黄色の固
体として、１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２
−オンを得た。（収量21mg, 50％）。
【０２４６】例７０ ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキ シ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（KKK） ：
【化９８】
【０２４７】 上記方法Cを用いて、（R）−ペント−４−イン−２−オール（68mg, 0.82mモ
ル）（下記例７８を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）
の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (31mg、0.03mモル)及びCuI(6mg)を用
いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メ
チル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン
（100mg, 0.27mモル）（上記出発材料３）により、80℃で４時間、カップリング
した。
【０２４８】 完結の後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を、溶離溶媒として純粋なCH3C
N,次にTHF,及び最終的にメタノールを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理した。得られる（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（
４−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール
−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを、Et2Oと共に粉砕し、
そして次に、超過熱されたエタノールから再結晶化した。（収量18mg, 20％）。
【０２４９】例７１ ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキ シ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（LLL） ：
【化９９】
【０２５０】 上記方法Cを用いて、（S）−ペント−４−イン−２−オール（68mg, 0.82mモ
ル）（下記例８１を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）
の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (31mg、0.03mモル)及びCuI(6mg)を用
いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メ
チル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン
（100mg, 0.27mモル）（上記出発材料３）により、80℃で４時間、カップリング
した。
【０２５１】 完結の後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を、溶離溶媒として、純粋なCH 3 CN、次にTHF及び最終的にメタノールを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理した。得られる（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−
（４−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾー
ル−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを、Et2Oと共に粉砕し
、そして次に、超過熱されたエタノールから再結晶化した。（収量57mg, 65％）
。
【０２５２】例７２ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ −１−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２H−インドール−２−オン（MMM） ：
【化１００】
【０２５３】 上記方法Cを用いて、１−ペンチン−３−オール（54.5mg, 0.65mモル）（Aldr
ich）を、溶媒としてのDMF（５ml）及びEt3N（5ml）において、触媒として(Ph3P
)4Pd (30mg)及びCuI(5mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−
４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（100mg, 0.26mモル）（上記出発材料６）により、8
5℃で18時間、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ
−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量56m
g, 64％）。
【０２５４】例７３ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ −１−ペンチニル）−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ ンドール−２−オン（NNN） ：
【化１０１】
【０２５５】 上記方法Cを用いて、１−ペンチン−３−オール（58.9mg, 0.7mモル）（Ald
rich）を、溶媒としてのDMF（５ml）及びEt3N（5ml）において、触媒として(Ph3 P)4Pd (32mg)及びCuI(5.3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオ
ロ−４−ヨード−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インド
ール−２−オン（100mg, 0.26mモル）（上記出発材料５）により、85℃で10時間
、カップリングし、rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−
ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量64mg, 70％）。
【０２５６】例７４ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミ ノ）−１−プロピニル］−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H −インドール−２−オン（OOO） ：
【化１０２】
【０２５７】 上記方法Cを用いて、N−メチルプロパリギルアミン（48.4mg, 0.7mモル）を
、溶媒としてのDMF（５ml）及びEt3N（5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (3
2mg)及びCuI(5.3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−
ヨード−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２
−オン（100mg, 0.26mモル）（上記出発材料５）により、85℃で18時間、カップ
リングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルア
ミノ）−１−プロピニル］−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オンを得た。（収量10mg, 12％）。
【０２５８】例７５ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミ ノ）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オン（PPP） ：
【化１０３】
【０２５９】 上記方法Cを用いて、N−メチルプロパリギルアミン（44.9mg, 0.65mモル）
を、溶媒としてのDMF（５ml）及びEt3N（5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd
(32mg)及びCuI(5.3mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４
−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H
−インドール−２−オン（100mg, 0.26mモル）（上記出発材料６）により、85℃
で18時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［
３−（N−メチルアミノ）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得た。（収量10m
g, 12％）。
【０２６０】例７６ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミ ノ）−１−プロピニル］−３−［（3−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ チレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（QQQ） ：
【化１０４】
【０２６１】 上記方法Cを用いて、N−メチルプロパリギルアミン（45mg, 0.66mモル）を
、溶媒としてのDMF（５ml）及びEt3N（5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (3
0.1mg)及びCuI(6.0mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４
−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H
−インドール−２−オン（100mg, 0.26mモル）（上記出発材料６）により、80℃
で５時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［
３−（N−メチルアミノ）−１−プロピニル］−３−［（3−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩を得た。（
収量30mg, 32％）。メタノール（2ml）におけるこの遊離塩基に、ジオキサン中
、４NのHCl（0.02ml）（Aldrich）を添加した。混合物を蒸発乾燥し、塩酸塩を
得た。
【０２６２】例７７ ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキ シ−１−ブチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン（RRR） ：
【化１０５】
【０２６３】 上記方法Cを用いて、（R）−ブト−３−イン−２−オール（189mg, 2.71mモル
）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合物において、
触媒として(Ph3P)4Pd (30mg、0.03mモル)及びCuI(2mg)を用いて、（Z）−１，３
−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾ
ール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（100mg, 0.27mモル
）（上記出発材料３）により、80℃で４時間、カップリングした。完結の後、反
応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濃縮した。
【０２６４】 CH2Cｌ2中、0〜10％メタノールグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー処理し、（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−
（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール
−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得、そしてEt2Oと共に
粉砕した。（収量40mg, 47％）。
【０２６５】例７８ ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキ シ−１−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン（SSS） ：
【化１０６】
【０２６６】 上記方法Cを用いて、（R）−ペント−４−イン−２−オール（44mg, 0.52mモ
ル）（下記を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合
物において、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg、0.01mモル)及びCuI(2mg)を用いて、
（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ
−１H−イピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg
, 0.13mモル）（上記出発材料６）により、80℃で７時間、カップリングした。
完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層
を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。
【０２６７】 ヘキサン中、0〜70％EtOAcグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー処理し、（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４
−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを得、そしてEt2Oと共に粉砕
した。（収量20mg, 45％）。 光学的活性（R）−ペント−４−イン−２−オールは、C. Dimitriadis, Tetra
hedron Asymmetry, 1997, 8, 2153の方法に従って調製された。
【０２６８】例７９ ：（Z）−５−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４ −イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（TTT） ：
【化１０７】
【０２６９】 上記方法Cを用いて、４−ペンチン酸メチルエステル（75.7mg, 0.68mモル）
（上記例８を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4ml）におい
て、触媒として(Ph3P)4Pd (31.2mg)及びCuI(5.0mg)を用いて、（Z）−１，３−
ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール
−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（100mg, 0.26mモル）（
上記出発材料６）により、80℃で７時間、カップリングし、（Z）−５−［２，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸
メチルエステルを得た。（収量86mg, 90％）。
【０２７０】例８０ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−シ
クロペンチル］エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
）メチレン］−２H−インドール−２−オン（UUU）：
【化１０８】
【０２７１】 上記方法Cを用いて、１−エチニル−１−シクロペンタノール（35.8mg, 0.3
3mモル）（上記例８を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4ml
）において、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg)及びCuI(2.5mg)を用いて、（Z）−１
，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.13mモル
）（上記出発材料６）により、80℃で５時間、カップリングし、（Z）−１，３
−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−シクロペンチル］エチニル
］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イン
ドール−２−オンを得た。（収量32mg, 67％）。
【０２７２】例８１ ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキ シ−１−ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン（VVV） ：
【化１０９】
【０２７３】 上記方法Cを用いて、（S）−ペント−４−イン−２−オール（44mg, 0.52mモ
ル）（下記を参照のこと）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合
物において、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg、0.01mモル)及びCuI(2mg)を用いて、
（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg,
0.13mモル）（上記出発材料６）により、80℃で７時間、カップリングした。
【０２７４】 完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機
層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘキサン中、0〜70％EtOAc
グラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、（S）−
（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ペンチ
ニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−
インドール−２−オンを得、そしてEt2Oと共に粉砕した。（収量30mg, 65％）。 光学的活性（S）−ペント−４−イン−２−オールは、C. Dimitriadis, Tetra
hedron Asymmetry, 1997, 8, 2153の方法に従って調製された。
【０２７５】例８２ ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキ シ−１−ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２H−インドール−２−オン（WWW） ：
【化１１０】
【０２７６】 上記方法Cを用いて、（R）−ブト−３−イン−２−オール（37mg, 0.53mモル
）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）の混合物において、
触媒として(Ph3P)4Pd (15mg、0.01mモル)及びCuI(2mg)を用いて、（Z）−１，３
−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.13mモル）（
上記出発材料６）により、80℃で６時間、カップリングした。完結の後、反応混
合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘキサン中、0〜70％EtOAcグラジエントを用い
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、（R）−（Z）−１，３−ジヒ
ドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３−［（３−メ
トキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを
得、そして石油エーテルと共に粉砕した。（収量21mg, 48％）。
【０２７７】例８３ ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキ シ−１−ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチ
レン］−２H−インドール−２−オン（XXX） ：
【化１１１】
【０２７８】 上記方法Cを用いて、（S）−ブト−３−イン−２−オール（36mg, 0.53mモル
）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）の混合物において、
触媒として(Ph3P)4Pd (15mg、0.01mモル)及びCuI(2mg)を用いて、（Z）−１，３
−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.13mモル）（
上記出発材料６）により、80℃で５時間、カップリングした。
【０２７９】 完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機
層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘキサン中、0〜70％EtOAc
グラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、（S）−
（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ブチニ
ル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オンを得、そして石油エーテルと共に粉砕した。（収量32mg, 75
％）。
【０２８０】例８４ ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキ シ−１−ブチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メ
チレン］−２H−インドール−２−オン（YYY） ：
【化１１２】
【０２８１】 上記方法Cを用いて、（S）−ブト−３−イン−２−オール（38mg, 0.54mモル
）（Aldrich）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）の混合物において、
触媒として(Ph3P)4Pd (16mg、0.01mモル)及びCuI(2mg)を用いて、（Z）−１，３
−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾ
ール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.14mモル）
（上記出発材料３）により、80℃で５時間、カップリングした。完結の後、反応
混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。CH2Cｌ2中、0〜10％メタノールグラジエント
を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、（S）−（Z）−１，３
−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３−［（
４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２
−オンを得、そしてEt2Oと共に粉砕した。（収量21mg, 50％）。
【０２８２】例８５A :４−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール：
【化１１３】
【０２８３】 THF（0.5M、120ml、60mモル）中、エチニルマグネシウムクロライドの溶液を
、氷浴において冷却しながら、ヂエチルエーテル（300ml）中、テトラヒドロ−
４Hピラン−４−オン（4.96g、50mモル）（Aldrich）の溶液に滴化した。その混
合物を、冷却しながら、3時間、撹拌した。次に、塩化アンモニウム水溶液（100
ml、15％W/V）を添加し、そしてその混合物をエーテル（２×200ml）により抽出
した。エーテル層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（200ml）により洗浄し、次に
組合し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮し、４−エチニル−
テトラヒドロ−ピラン−４−オールを、放置に基づいて固化する無色の油状物と
して得た。（収量6.01g、96.2％）。
【０２８４】例８５B : （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ− テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（ZZZ） ：
【化１１４】
【０２８５】 上記方法Cを用いて、４−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール（41.1
mg, 0.33mモル）（例８５A）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4ml）にお
いて、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg)及びCuI(2.5mg)を用いて、（Z）−１，３−
ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メチル−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.13mモル）（上記
出発材料６）により、85℃で７時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒド
ロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル
）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オンを得た。（収量36mg, 75％）。
【０２８６】例８６ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−
ピラン−４−イル）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（AAAA）：
【化１１５】
【０２８７】 上記方法Cを用いて、４−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール（43.3
mg, 0.34mモル）（例８５A）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4ml）にお
いて、触媒として(Ph3P)4Pd (16mg)及びCuI(3.0mg)を用いて、（Z）−１，３−
ジヒドロ−４−ブロモ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.14mモル）（上記
出発材料７）により、85℃で18時間、カップリングし、（Z）−１，３−ジヒド
ロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチニル］−
３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−
２H−インドール−２−オンを得た。（収量30mg, 53％）。
【０２８８】例８７A :（S）−N−Boc−２−ホルミル−ピロリジン：
【化１１６】
【０２８９】 （S）−N−Boc−２−ホルミル−ピロリジンを、CBZ−プロリノールについての
M.G.B. Drewなど., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1998, 1627により記載される条件
に従って、（S）−N−Bocプロリノール（Fluka）のSwern酸化により調製した。
【０２９０】例８７B : （S）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジン：
【化１１７】
【０２９１】 （S）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジンを、カリウムtert−ブトキシド（3
40mg, 3.07mモル）及びジアゾメチル−ホスホン酸−ジエチルエステル（550mg,
3.07mモル）（また、方法Xに従って調製された）による（S）−N−Boc−２−ホ
ルミル−ピロリジン（470mg, 2.36mモル）（上記例87A）の処理により、上記方
法Xに従って調製した。生成物を、ヘキサン中、10％Et2Oによるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー処理の後に得た。（収量200mg, 43％）。
【０２９２】例８７C : （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メト
キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル
）エチニル］−２H−インドール−２−オン（BBBB）：
【化１１８】
【０２９３】 上記方法Cを用いて、（S）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジン（100mg, 0.5
2mモル）（例８７B）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4ml）の混合物にお
いて、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg、0.01mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z
）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１
H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.13
mモル）（上記出発材料６）により、80℃で４時間、カップリングした。完結の
後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中、40〜70
％EtOAcグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した
。
【０２９４】 この操作から得られた中間体を、水0.2mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液5ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして2.5時間、撹拌した。完結の
後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出し
た。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（S）−（Z）−１
，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−インド
ール−２−オンを、水中、0〜90％メタノールグラジエントを用いての逆相カラ
ムクロマトグラフィー処理、純粋なTHFによるシリカゲルクロマトグラフィー処
理、及び過剰のヘキサンによるTHFからの沈殿の後に得た。（収量8mg, 18％）。
【０２９５】例８８ ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキ シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）
エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（CCCC） ：
【化１１９】
【０２９６】 ジオキサン（2ml）中、（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリ
ジン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（120mg, 0.06mモル
）（BBBB）の溶液を、激しく撹拌しながら、水性HCｌにより処理した。塩酸塩を
、凍結乾燥の後に得た。（収量20mg、86％）。
【０２９７】例８９A :（R）−N−Boc−２−ホルミル−ピロリジン：
【化１２０】
【０２９８】 （R）−N−Boc−２−ホルミル−ピロリジンを、CBG−プロリノールについての
M.G.B. Drewなど., Supra.により記載される条件に従って、（R）−N−Bocプロ
リノール（Fluka）のSwern酸化により調製した。
【０２９９】例８９B : （R）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジン：
【化１２１】 （R）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジンを、カリウムtert−ブトキシド（5
10mg, 4.56mモル）及びジアゾメチル−ホスホン酸−ジエチルエステル（820mg,
4.56mモル）（また、方法Xに従って調製された）による（R）−N−Boc−２−ホ
ルミル−ピロリジン（700mg, 3.51mモル）（上記例89A）の処理により、上記方
法Xに従って調製した。（R）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジンを、ヘキサン
中、10％Et2Oによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理の後に得た。（収
量150mg, 25％）。
【０３００】例８９C : （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メト
キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル
）エチニル］−２H−インドール−２−オン（DDDD）：
【化１２２】
【０３０１】 上記方法Cを用いて、（R）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジン（100mg, 0.5
2mモル）（例８９B）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4ml）の混合物にお
いて、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg、0.01mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z
）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１
H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.13
mモル）（上記出発材料６）により、80℃で６時間、カップリングした。完結の
後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中、40〜70
％EtOAcグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した
。
【０３０２】 この操作から得られた中間体を、水0.3mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液5ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして2時間、撹拌した。完結の後
、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出した
。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（R）−（Z）−１，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−インドー
ル−２−オンを、水中、0〜90％メタノールグラジエントを用いての逆相カラム
クロマトグラフィー処理、純粋なTHFによるシリカゲルクロマトグラフィー処理
、及び過剰のヘキサンによるTHFからの沈殿の後に得た。（収量14mg, 31％）。
【０３０３】例９０A :４−アセチル−２−ホルミルピロール：
【化１２３】
【０３０４】 ４−アセチル−２−ホルミルピロールを、D. O. Cheng など., Synthesis of
Subustituted Porphyrin. Tetrhedron Letters, 1977, 1469-1472の方法に従っ
て調製した。
【０３０５】例９０B : （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−１,３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン ：
【化１２４】
【０３０６】 １,３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（
0.77g、2.8mモル）（上記例２Aを参照のこと）及び４−アセチル−２−ホルミル
ピロール（0.42g, 3.06mモル）（上記例９０A）を、２−プロパノール（12ml）
及びTHF(5ml)の１％ピペリジンに懸濁し、そして85℃で２時間、加熱した。黄色
の沈殿物が形成された。室温に冷却した後、生成物を濾過により集め、そして水
性２−プロパノールにより洗浄し、そして真空オーブン下で乾燥し、（Z）−３
−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ
−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オンを得た。（収量0.89g
, 80.8％）。
【０３０７】例９０C : （Z）−3［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］− １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピ ラン−４−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（EEEE） ：
【化１２５】
【０３０８】 上記方法Cを用いて、４−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール（0.
16g, 1.26mモル）（例８５A）を、溶媒としてのDMF（15ml）及びEt3N（15ml）に
おいて、触媒として(Ph3P)4Pd (58.4mg)及びCuI(9.6mg)を用いて、（Z）−３−
［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ−
５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.2g, 0.50mモル）（
上記例９０B）により、85℃で18時間、カップリングした。（収量102mg, 52％）
。
【０３０９】例９１A ：（R）−N−Boc−２，２−ジメチル−４−エチニル−オキサゾリジン：
【化１２６】 （R）−N−Boc−２，２−ジメチル−４−エチニル−オキサゾリジンを、カリ
ウムtert−ブトキシ（730mg, 6.54mモル）及びジアゾメチル−ホスホン酸−ジエ
チルエステル（1.20g, 6.54mモル）（上記方法Xを参照のこと）によるtert−ブ
チル−（S）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジン−カルボ
キシレート（1.00g, 4.36mモル）（Aldrich）の処理により、上記方法Xに従って
調製した。反応を、室温にゆっくり暖め、そして合計12時間、撹拌した。生成物
を、ヘキサン中、20％Et2Oによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理の後
に得た。（収量600mg, 61％）。
【０３１０】例９１B ：（R）−（Z）−４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（FFFF）：
【化１２７】
【０３１１】 上記方法Cを用いて、（R）−N−Boc−２，２−ジメチル−４−エチニル−オキ
サゾリジン（141mg, 0.62mモル）（例９１A）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びE
t3N（4ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (24mg、0.02mモル)及びCuI
(触媒量)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール
−２−オン（80mg, 0.21mモル）（上記出発材料６）により、80℃で8.5時間、カ
ップリングした。完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により
抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物
を、ヘキサン中、0〜50％THFグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー処理した。
【０３１２】 この操作から得られた中間体を、水0.6mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液6ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして2時間、撹拌した。完結の後
、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出した
。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（R）−（Z）−４−
（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１，３−ジヒドロ−５−フル
オロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜20％メタノールグラジエントを用いての
シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペンタンによるTHFから
の沈殿の後に得た。（収量10mg, 14％）。
【０３１３】例９２A ：（R）−３−ヒドロキシ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン：
【化１２８】
【０３１４】 45mlのCH2Cl2中、（R）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（2.00g、22.95mモル）
（Aldrich）及びEt3N（9.00g,88.93mモル）の０℃での溶液に、臭化プロパルギ
ル（3.00g、25.21mモル）を滴下した。完結の後、反応混合物を濾過し、そして
濾液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。Kr
ugerhor蒸留の後、（R）−３−ヒドロキシ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジ
ンを得た。（収量700mg、24％）。
【０３１５】例９２B ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（３−
ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキ シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（GGGG ） ：
【化１２９】
【０３１６】 上記方法Cを用いて、（R）−３−ヒドロキシ−１−プロプ−２−イニル−ピロ
リジン（60mg, 0.48mモル）（例９２A）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（
4ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (18mg、0.02mモル)及びCuI(触媒
量)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（
３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−
オン（60mg, 0.16mモル）（上記出発材料６）により、80℃で６時間、カップリ
ングした。完結の後、反応混合物をEtOAc及び抽出した水により希釈した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−
５−フルオロ−４−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−プ
ロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜20％メタノールグラジエントを用
いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペンタンによるTH
Fからの沈殿の後に得た。（収量45mg, 76％）。
【０３１７】例９３A ：（S）−N−Boc−２，２−ジメチル−４−エチニル−オキサゾリジン：
【化１３０】
【０３１８】 （S）−N−Boc−２，２−ジメチル−４−エチニル−オキサゾリジンを、カリ
ウムtert−ブトキシ（730mg, 6.54mモル）及びジアゾメチル−ホスホン酸−ジエ
チルエステル（1.20g, 6.54mモル）（上記方法Xを参照のこと）によるtert−ブ
チル−（R）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジン−カルボ
キシレート（1.00g, 4.36mモル）（Aldrich）の処理により、上記方法Xに従って
調製した。反応を、室温にゆっくり暖め、そして合計12時間、撹拌した。（S）
−N−Boc−２，２−ジメチル−４−エチニル−オキサゾリジンを、ヘキサン中、
20％Et2Oによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理の後に得た。（収量42
0mg, 43％）。
【０３１９】例９３B ：（S）−（Z）−４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（HHHH）：
【化１３１】
【０３２０】 上記方法Cを用いて、（S）−N−Boc−２，２−ジメチル−４−エチニル−オキ
サゾリジン（140mg, 0.62mモル）（例９３A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びE
t3N（5ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (24mg、0.02mモル)及びCuI
(触媒量)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３
−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール
−２−オン（80mg, 0.21mモル）（上記出発材料６）により、80℃で６時間、カ
ップリングした。完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により
抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物
を、ヘキサン中、0〜50％THFグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー処理した。
【０３２１】 この操作から得られた中間体を、水0.5mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液5ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして2時間、撹拌した。完結の後
、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出した
。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（S）−（Z）−４−
（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１，３−ジヒドロ−５−フル
オロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜20％メタノールグラジエントを用いての
シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペンタンによるTHFから
の沈殿の後に得た。（収量22mg, 31％）。
【０３２２】例９４ ：（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−１−プ
ロピニル］−２H−インドール−２−オン（IIII）：
【化１３２】
【０３２３】 上記方法Cを用いて、N−メチニルプロパルギルアミン（43.6g, 0.66mモル）
を、溶媒としてのDMF（6ml）及びEt3N（6ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (
30.1mg)及びCuI(6.0mg)を用いて、（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H
−インドール−２−オン（100mg, 0.25mモル）（上記例９０B）により、89℃で
５時間、カップリングし、（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチル
アミノ）−１−プロピニル］−２H−オンを得た。（収量10mg, 12％）。
【０３２４】例９５A ：N−Boc−N−メチルプロパルギルアミン：
【化１３３】
【０３２５】 ジクロロメタン（10ml）中、ジ−tert−ブチルジカーボネート（2.27g、10.4m
モル）を、ジクロロメタン（25ml）中、N−メチルプロパルギルアミン（0.72g、
10.4mモル）の溶液に、室温で磁気撹拌しながら滴下した。1時間の後、反応混合
物を、ジクロロメタンにより希釈し、そして水性１Nの塩酸（30ml）及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（30ml）により洗浄した。水性層をジクロロメタン（50
ml）により洗浄した。ジクロロメタン溶液を、組合し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラシュクロマトグラフィー（Biot
age 40S、溶媒としてEtOAc−ヘキサンV/V1:9）により精製し、N−Boc−N−メチ
ルプロパルギルアミンを得た。（収量1.54g、87.4％）。
【０３２６】例９５B ：（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］ −１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−１−プ
ロピニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（JJJJ） ：
【化１３４】
【０３２７】 上記方法Cを用いて、N−Boc−N−メチルプロパルギルアミン（0.12g, 0.70mモ
ル）（上記例９５A）を、溶媒としてのDMF（6ml）及びEt3N（6ml）において、触
媒として(Ph3P)4Pd (40mg)及びCuI(8.0mg)を用いて、（Z）−３−［（４−アセ
チル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ−５−フルオロ
−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.1g, 0.25mモル）（例９０B）に
より、85℃で５時間、カップリングした。
【０３２８】 CH2Cl2（5ml）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混
合物（5ml）及び３滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で2時間、撹
拌した。次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（5ml）により急冷し、そ
してEtOAcにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、10
％メタノール）により精製した。メタノール（2ml）における遊離塩基に、ジオ
キサン中、４NのHCｌ（0.02ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸
塩を得た。（収量30ml、32％）。
【０３２９】例９６A ：（S）−３−ヒドロキシ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン：
【化１３５】
【０３３０】 25mlのTHF中、（R）−３−ヒドロキシ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン
（200mg、1.59mモル）（例９２Aを参照のこと）、安息香酸（230mg、1.91mモル
）（Aldrich）及びトリフェニルホスフィン（628mg, 2.39 mモル）の溶液に、
０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（485mg、2.39 mモル）（Aldri
ch）を添加した。その混合物を1.25時間、撹拌し、そして次にEtOAcと水性飽和
炭酸ナトリウムとの間に分割した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、そして残留物を、ヘキサン中、0−50％EtOAcグラジエントによるシリカゲル
カラムに通した。得られる中間体ベンゾエートエステルを、すぐに15mlのMeOHに
溶解し、そしてK2CO3(439mg、3.18mモル)を添加した。36時間の撹拌の後、反応
混合物を、濾過し、そして濃縮した。純粋なTHFによるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー処理の後、（S）−３−ヒドロキシ−１−プロプ−２−イニル−ピ
ロリジンを得、そしてペンタンと共に粉砕した。（収率102mg、51％）。
【０３３１】例９６B ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（３−
ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキ シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（KKKK ） ：
【化１３６】
【０３３２】 上記方法Cを用いて、（S）−３−ヒドロキシ−１−プロプ−２−イニル−ピロ
リジン（60mg, 0.48mモル）（例９６A）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（
4ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (18mg、0.02mモル)及びCuI(触媒
量)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（
３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−
オン（６0mg, 0.16mモル）（上記出発材料６）により、80℃で６時間、カップリ
ングした。
【０３３３】 完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（S）−（Z）−１，３−ジヒ
ドロ−５−フルオロ−４−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−
１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜20％メタノールグラジエン
トを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペンタンに
よるTHFからの沈殿の後に得た。（収量42mg, 71％）。
【０３３４】例９７A ：N−Boc−３−ピロリジノン：
【化１３７】
【０３３５】 N−Boc−３−ピロリジノンを、Y. Narukawa など., “General and Efficien
t Synthesisi of 2-Alkylcarbapenems: Synthesis of Dethiacarba Analogs of
Clinically Useful Carbapenems via Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Rea
ction”, Tetrahedron, 1997,53, 539-556の方法に従って調製した。
【０３３６】例９７B ：rac− N−Boc−３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリジン：
【化１３８】
【０３３７】 エチニルマグネシウムクロライド（THF中、0.5M、210ml、105mモル）を、THF
（100ml）により希釈し、そして氷−水浴において冷却した。THF（100ml）中、N
−Boc−３−ピロリジノン（9.21g、50mモル）（上記例９７A）の溶液を、冷却し
ながら滴下した。その混合物を２時間、撹拌し、そして次に塩化アンモニウム水
溶液（100ml、15％W/V）を添加した。次に、前記混合物を、エーテル（２×400m
l）により抽出した。エーテル層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（200ml）により
洗浄し、組合し、乾燥せしめ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。
残留物を、クロマトグラフィー処理し（Biotage Flash 40S, 溶媒としてのEtOAC
−ヘキサン）、放置に基づいて結晶化する薄黄色の油状物としてrac− N−Boc−
３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリジンを得た。（収量10.13g、96.4％）。
【０３３８】例９７C ：rac−３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリジン：
【化１３９】
【０３３９】 rac− N−Boc−３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリジン（2.02g、9.56mモ
ル）（上記例９７B）を、CH3CN(20ml)に溶解した。ｐ−トルエンスルフォン酸一
水和物（3.64g、19.12mモル）を、添加し、そして混合物を室温で撹拌した。出
発材料が観察されなくなるまで、反応をTLCにより追跡した。過剰の固形炭酸カ
リウムを添加し、酸を除去し、そして塩を中和した。その懸濁液を濾過し、そし
て残留物を、ジクロロメタン中、10％メタノールにより洗浄した。濾液及び洗浄
残留物を組合し、そして濃縮し、粗生成物を得た。次に、粗生成物を、シリカゲ
ルのプラグを通して濾過し、そしてトリエチルアミン−メタノール−ジクロロメ
タン混合物(1:3:16、V/V/V)により溶出した。組合された溶出液を濃縮し、そし
てメタノール−ジクロロメタン−ヘキサンから結晶化し、純粋なrac−３−ヒド
ロキシ−３−エチニル−ピロリジンを、柱状物として得た。（収量0.24g、22.6
％）。
【０３４０】例９７D ： rac−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシ−ピロリ ジン−３−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（LLLL） ：
【化１４０】
【０３４１】 上記方法Cを用いて、rac−３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリジン（35.1
mg, 0.32mモル）（例９７C）を、溶媒としてのDMF（3ml）及びEt3N（3ml）にお
いて、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg)及びCuI(3.0mg)を用いて、（Z）−３−［（
４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ−５−
フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（50mg, 0.13mモル）（上記
例９０C）により、85℃で5時間、カップリングした。（収量10mg、21％）。
【０３４２】例９８ ：rac−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレ ン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン −３−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（MMMM） ：
【化１４１】
【０３４３】 上記方法Cを用いて、N−Boc−３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリジン（0
. 2g, 0.95mモル）（上記例９７B）を、溶媒としてのDMF（8ml）及びEt3N（8ml
）において、触媒として(Ph3P)4Pd (60mg)及びCuI(13.5mg)を用いて、（Z）−３
−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ
−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.15g, 0.38mモル
）（例９０B）により、85℃で８時間、カップリングした。CH2Cl2（6ml）中、そ
の得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（6ml）及び３滴の
水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、撹拌した。
【０３４４】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、10％メタノ
ール）により精製した。メタノール（2ml）における遊離塩基に、ジオキサン中
、４NのHCｌ（0.04ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸塩を得た
。（収量65.6ml、41％）。
【０３４５】例９９A ：（３R，５S）−N−Boc−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５
−ヒドロキシメチレン−ピロリジン：
【化１４２】
【０３４６】 CH2Cl2（60ml）中、trans−L−ヒドロキシ−プロリン（2.00g, 15.24mモル）
（Aldrich）及びイミダゾール（2.20g, 32.01mモル）（Aldrich）の溶液を、ter
t−ブチルジメチルシリルクロライド（4.60g, 30.48mモル）（Aldrich）により
処理した。一晩の撹拌の後、混合物をブライン中に注ぎ、そしてCH2Cl2により抽
出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。次に、残留物を
50mlのメタノールに直接的に溶解し、そして得られる溶液を4.5時間、加熱還流
し、そして次に、さらに17時間、室温で撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発し
、そして得られる中間体を、0℃に冷却されTHF60mlに希釈し、そしてBF3Et2O(15
.30mモル、1.92ml)（Aldrich）及びBH3DMS（22.90mモル, 2.30ml）(Aldrich) を
添加した。次に、その得られる混合物を1.5時間、加熱し、室温に冷却し、メタ
ノールにより急冷し、そして濃縮した。残留物をCH2Cl2と水酸化アンモニウムと
の間に分割した。４時間の激しい撹拌の後、２つの層を分離し、そして水性層を
CH2Cl2により、さらに２度抽出し、そして組合された有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濃縮した。
【０３４７】 残留物を、35mlのCH2Cl2において直接的に溶解し、そして次に、Et3N（3.08g,
30.60mモル）、触媒量のDMAP（Fluka）及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート
（3.30g, 15.30mモル）（Fluka）を0℃で添加した。反応を室温までゆっくりと
暖め、2.5時間撹拌し、そして次に水に注いだ。水性層を分離し、そしてCH2Cl2
によりさらに２度抽出し、そして組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして濃縮した。（３R，５S）−N−Boc−３−（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）−５−ヒドロキシメチレン−ピロリジンを、ヘキサン中、０〜50％EtOAcグ
ラジエントによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理の後に得た。（収量
2.10g, 全体的に42％）。
【０３４８】例９９B ：（3R, 5S）−N−Boc−３−tert−ブチルジメチルシロキシ−５−エチ
ニル−ピロリジン：
【化１４３】
【０３４９】 （３R，５S）−N−Boc−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−ヒドロ
キシメチレン−ピロリジン（上記例99A）を、小体積のCH2Cl2における溶液とし
て、−78℃でCH2Cl2 (60ml) 中、塩化オキサリル（0.65g, 5.09mモル）（Aldric
h）, DMSO (0.92g, 11.76mモル) 及びEt3N (1.59g, 15,68mモル)の溶液に、アル
ゴン下で、カニューレを通して移した。10分後、混合物を水に注いだ。水性層を
、CH2Cl2 によりさらに２度、抽出し、そして組合されたCH2Cl2層を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空
下で蒸発した。
【０３５０】 残留物を、THF60ml中、カリウムtert−ブトキシド（660mg, 5.88mモル）及び
ジアゾメチル−ホスホン酸−ジメチルエステル（880mg, 5.88mモル）により、方
法Xに従って直接的に処理した。反応を室温までゆっくりと暖め、そして合計17.
5時間撹拌した。（3R, 5S）−N−Boc−３−tert−ブチルジメチルシロキシ−５
−エチル−ピロリジンを、ヘキサン中、０〜20％Et2Oグラジエントによるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー処理の後に得た。（収量720mg, 56％）。
【０３５１】例９９C ：（3R, 5S）−N−Boc−３−ヒドロキシ−５−エチニル−ピロリジン：
【化１４４】
【０３５２】 （3R, 5S）−N−Boc−３−tert−ブチルジメチルシロキシ−５−エチニル−ピ
ロリジン（700mg, 2.15mモル）（上記例99B）を、THF（２０ml）及び水（１ml）
の混合物に溶解した。TBAF（THF中、１M）（Aldrich）（2.15ml, 2.15mモル）を
0℃で添加し、そしてその反応混合物を室温までゆっくりと暖めた。室温で２１
時間及び50℃で２時間の後、混合物を小体積に濃縮し、EtOAcにより希釈し、そ
してブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮
した。（3R, 5S）−N−Boc−３−ヒドロキシ−５−エチニル−ピロリジンを、ヘ
キサン中、０〜100％EtOAcグラジエントによるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー処理の後に得た。（収量390mg, 81％）。
【０３５３】例９９D ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４ −ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ− １H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（NNNN）：
【化１４５】
【０３５４】 上記方法Cを用いて、（3R, 5S）−N−Boc−３−ヒドロキシ−５−エチニル−
ピロリジン（98mg, 0.47mモル）（例９９C）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt 3 N（5ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (18mg、0.02mモル)及びCuI(
触媒量)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（60mg, 0.16mモル）（上記出発材料６）により、80℃で６時間、カッ
プリングした。完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽
出した。
【０３５５】 有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物を、ヘキ
サン中、0〜100％EtOAcグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー処理した。この操作から得られた中間体を、水0.2mlを含む、CH2Cl2中、5
0％トリフルオロ酢酸の溶液5ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして2時間、撹拌
した。完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウム
により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（Z
）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ
−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜20％
メタノールグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、
及び過剰のペンタンによるTHFからの沈殿の後に得た。（収量12mg, 31％）。
【０３５６】例１００ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ −１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（ OOOO） ：
【化１４６】
【０３５７】 DMF(3ml)中、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）
−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メト
キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン(上
記例９９D)（30mg、0.06mモル）の溶液を、激しく撹拌しながら、水性HCｌによ
り処理した。その溶液を凍結乾燥し、そして残留物を、過剰のペンタンにより、
CH2Cl2/MeOH(3:1)の混合物から沈殿した。（収量30mg、91％）。
【０３５８】例１０１A ： N−Boc−４−ヒドロキシ−４−エチニル−ピペリジン：
【化１４７】
【０３５９】 THF中、エチニルマグネシウムクロライド（100ml、50mモル）を、THF（50ml）
により希釈し、そして氷−水浴において冷却した。THF（50ml）中、Boc−４−ピ
ペリドン（5.06g、25.4mモル）（Aldrich）の溶液を、15分間にわたって滴下し
た。その混合物を、冷却しながら３時間、撹拌し、そして次に塩化アンモニウム
水溶液（100ml、15％W/V）を添加した。次に、前記混合物を、エーテル（２×20
0ml）により抽出した。エーテル層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（200ml）によ
り洗浄し、組合し、乾燥せしめ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した
。残留物を、クロマトグラフィー処理し（Biotage Flash 40M, 溶媒としての酢
酸エチル−ヘキサン1:3、V/V）、放置に基づいて結晶化する無色の油状物として
N−Boc−４−ヒドロキシ−４−エチニル−ピペリジンを得た。（収量5.39g、94.
2％）。
【０３６０】例１０１B ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ −ピペリジン−４−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（PPPP） ：
【化１４８】
【０３６１】 上記方法Cを用いて、N−Boc−４−ヒドロキシ−４−エチニル−ピペリジン（7
4.3g, 0.33mモル）（上記例１０１A）を、溶媒としてのDMF（4ml）及びEt3N（4m
l）において、触媒として(Ph3P)4Pd (15mg)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，
３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（60mg, 0.13mモル）
（上記出発材料６）により、85℃で５時間、カップリングした。CH2Cl2（5ml）
中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（5ml）及び
２滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で1.5時間、撹拌した。
【０３６２】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（5ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、20％メタノ
ール）により精製した。メタノール（2ml）における遊離塩基に、ジオキサン中
、４NのHCｌ（0.01ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸塩を得た
。（収量12ml、24％）。
【０３６３】例１０２A ：（４S, 5R）−N−Boc−２，２，５−トリメチル−オキサゾリン−４ −カルバルデヒド ：
【化１４９】
【０３６４】 （４S, 5R）−N−Boc−２，２，２−トリメチル−オキサゾリン−４−カルバ
ルデヒドを、P. Gamer, The Synthesis and Configurational Stability of Dif
ferentially Protected β-Hydroxy-α-Amino Aldehyde. J. Org. Chem. 1987,
52,2361-2364の方法に従って調製した。
【０３６５】例１０２B ：（４R, 5R）−N−Boc−２，２，５−トリメチル−４−エチニル−オ キサゾリン ：
【化１５０】
【０３６６】 無水メタノール(３０ml)中、（４S, 5R）−N−Boc−２，２，５−トリメチル
−オキサゾリン−４−カルバルデヒド（1.52g、5.43mモル）（上記例102A）及び
ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（1.57g、8.15mモル
）の溶液に、K2CO3を0℃で添加した。その混合物を、0℃で30分及び室温で20分
撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びEtOAcの添加の後、有機層を分離し、
そして水性層をEtOAc（３×）により抽出した。酢酸エチル層を組合し、そして
硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗材料をEtOAc/ヘキサン(1:6)により溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（４R, 5R）−N−Boc−２，２，
５−トリメチル−４−エチニル−オキサゾリンを得た。（収量0.97g、65％）。
【０３６７】例１０２C ：（Z）−４−［（３R，４R）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ペ ンチニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−
ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（QQQQ） ：
【化１５１】
【０３６８】 上記方法Cを用いて、（４R, 5R）−N−Boc−２，２，５−トリメチル−４−エ
チニル−オキサゾリン（0.18g, 0.65mモル）（上記例102B）を、溶媒としてのDM
F（6ml）及びEt3N（6ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (30mg)及びCuI(6mg)
を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３
−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オ
ン（0.1g, 0.26mモル）（上記出発材料６）により、85℃で１日間、カップリン
グした。CH2Cl2（6ml）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2
の1:1混合物（6ml）及び３滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で1.5
時間、撹拌した。
【０３６９】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥した。（Z）−４−［（３R，４R）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−
ペンチニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H
−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、10％メタノール）により精製した。（
収量44ml、48％）。
【０３７０】例１０３A ：（３S, 5S）−N−Boc−５−エチニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン ：
【化１５２】
【０３７１】 THF(15ml)中、（3R, 5S）−N−Boc−３−ヒドロキシ−５−エチニル−ピロリ
ジン（200mg、0.95mモル）（上記例99C）、安息香酸（138mg、0.11mモル）及び
トリフェニルホスフィン（373mg、1.42mモル）の溶液に、ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート（287mg、1.42mモル）を0℃で添加した。その混合物を、室温
までゆっくり暖め、そして18時間撹拌した。次に、反応混合物を、濃縮し、そし
て残留物を、ヘキサン中、0〜30％EtOAcグラジエントによるシリカゲルカラムに
直接的に通した。中間体ベンゾエートエステルを、メタノール6mlに溶解し、そ
してK2CO3（260mg、1.89mモル）を添加した。その混合物を、一晩撹拌した後、
濾過し、そして濃縮し、残留物を、ヘキサン中、0〜70％EtOAcグラジエントを用
いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理のあと、（３S, 5S）−N−Boc
−５−エチニル−３−ヒドロキシ−ピロリジンを得た。（収量170mg、85％）。
【０３７２】例１０３B ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４S）−（ ４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ −１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（RRRR） ：
【化１５３】
【０３７３】 上記方法Cを用いて、（３S, 5S）−N−Boc−３−ヒドロキシ−５−エチニル−
３−ヒドロキシ−ピロリジン（132mg, 0.62mモル）（例103A）を、溶媒としての
DMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (24mg、0.
02mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−
４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オン（80mg, 0.21mモル）（上記出発材料６）により、80
℃で5.5時間、カップリングした。完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、
そして水により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
、そして残留物を、ヘキサン中、0〜100％EtOAcグラジエントを用いて、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー処理した。
【０３７４】 この操作から得られた中間体を、水0.2mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液4ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして2時間、撹拌した。完結の後
、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出した
。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（Z）−１，３−ジ
ヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４S）−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−
２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜20％メタノールグラ
ジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペン
タンによるTHFからの沈殿の後に得た。（収量45mg, 58％）。
【０３７５】例１０４A ：（R）−N−Boc−２−アミノ−ブト−３−イン−１−オール：
【化１５４】
【０３７６】 メタノール(10ml)及び水(1ml)の混合物中、（R）−N−Boc−２，２−ジメチル
−４−エチニル−オキサゾリジン（200mg、0.89mモル）（上記例91A）の溶液を
、ｐ−トルエンスルフォン酸一水和物（16mg、0.09mモル）により処理した。一
晩、還流下で撹拌した後、出発材料及び生成物の熱力学的混合物(約1:1)を得た
。溶媒を濃縮し、そして生成物を、ヘキサン中、60〜100％EtOAcグラジエントを
用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理を通して出発材料から分離し
た。回収された出発材料を、さらに２回、上記工程にゆだね、（R）−N−Boc−
２−アミノ−ブト−３−イン−１−オールを得た。（収量150mg、91％）。
【０３７７】例１０４B ：（R）−N−Boc−２−アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオ キシ）−ブト−３−イン ：
【化１５５】
【０３７８】 CH2Cl2（10ml）中、（R）−N−Boc−２−アミノ−ブト−３−イン−１−オー
ル（150mg、0.81mモル）（例104B）及びイミダゾール（110mg、1.62mモル）（Al
drich）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロライド（146mg、0.97mモル
）（Fluka）を０℃で添加した。5分後、反応混合物を、水に注ぎ、そしてCH2Cl2 により抽出した。CH2Cl2層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、ヘキ
サン中、0〜30％Et2Oグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー処理の後、生成物を得た。（収量210mg、83％）。
【０３７９】例１０４C :（R）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert−ブチルジメ チルシリルオキシ）−ブト−３−イン ：
【化１５６】
【０３８０】 （R）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−ブト−３−インを、THF（12ml）中、NaH(21mg、0.87mモル)及びMeI
(189mg、1.34mモル)による（R）−N−Boc−２−アミノ−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−ブト−３−イン（200mg、0.67mモル）（例104B）の処理
により上記方法Yに従って合成した。ヘキサン中、0〜10％EtOAcグラジエントを
用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理の後、生成物を得た。（収量
200mg、95％）。
【０３８１】例１０４D ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［４−ヒド
ロキシ−３−メチルアミノ−１−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（SSSS）：
【化１５７】
【０３８２】 上記方法Cを用いて、（R）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブト−３−イン（130mg, 0.42mモル）（例10
4C）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合物において、触媒とし
て(Ph3P)4Pd (24mg、0.02mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z）−１，３−ジ
ヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（80mg, 0.21mモル）（上記
出発材料６）により、80℃で5時間、カップリングした。完結の後、反応混合物
をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中、40〜100％EtOAcグラジ
エントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した。
【０３８３】 この操作から得られた中間体を、水0.5mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液10ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして2．5時間、撹拌した。完結
の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出
した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（R）−（Z）−
１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［４−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−
１−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜10％メタノールグラジエント
を用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペンタンによ
るTHFからの沈殿の後に得た。（収量28mg, 38％）。
【０３８４】例１０５A ：４R−（１R−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，２，５Ｒ−
トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１５８】
【０３８５】 及び４R−（１Ｓ−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，２，５Ｒ−トリメチル
−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル ：
【化１５９】
【０３８６】 エチニルマグネシウムクロライド（130.8ml、65.8mモル、THF中、0.5M）の溶
液に、THF（20ml）中、（４S, 5R）−N−Boc−２，２，５−トリメチル−４−エ
チニル−オキサゾリジン（3.0g、10.7Mモル）(例102A)を添加した。その混合物
を、室温で4.5時間撹拌した。反応をエタノール(11ml)及び飽和水性塩化アンモ
ニウム（18.4ml）により急冷し、そして室温で一晩撹拌した。得られる混合物を
、水性の２NのHCl(16ml)により酸性化した。水性層を、CH2Cl2（３×）によリ抽
出しそして組合された有機層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインにより
洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。
【０３８７】 粗材料を、EtOAc/ヘキサン(1:6)により溶出フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、４R−（１Ｓ−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，２
，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（
収量0.86g、26％）及び４R−（１R−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，
２，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（収量1.7g、52％）を得た。
【０３８８】例１０５B ：（Z）−４−［（３S，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロ
キシ−１−ヘキシニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メト キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（TT TT） ：
【化１６０】
【０３８９】 上記方法Cを用いて、４R−（１Ｓ−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，
２，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（0.2g, 0.65mモル）（上記例１０５A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（
5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (30mg)（Aldrich）及びCuI(6mg)を用いて
、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（0.1g
, 0.26mモル）（上記出発材料６）により、85℃で18時間、カップリングした。
【０３９０】 CH2Cl2（10ml）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1
混合物（10ml）及び５滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で1.5時間
、撹拌した。次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（10ml）により急冷し
、そしてEtOAcにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中
、10％メタノール）により精製した。（収量30ml、30％）。
【０３９１】例１０６ ：（Z）−４−［（３R，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキ シ−１−ヘキシニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキ シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（UUUU ） ：
【化１６１】
【０３９２】 上記方法Cを用いて、４R−（１R−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，
２，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（0.2g, 0.65mモル）（上記例１０５A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（
5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (30mg)（Aldrich）及びCuI(6mg)を用いて
、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（0.1g
, 0.26mモル）（上記出発材料６）により、85℃で18時間、カップリングした。C
H2Cl2（10ml）中、上記化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（10ml
）及び５滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で1.5時間、撹拌した。
【０３９３】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（10ml）により急冷し、そしてEt
OAcにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、10％メタ
ノール）により精製した。（収量35ml、35％）。
【０３９４】例１０７ ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［(3−ヒドロキ シ−ピロリジン−３−イル)エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール −２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（VVVV） ：
【化１６２】
【０３９５】 上記方法Cを用いて、rac− N−Boc−３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリ
ジン（70.7mg, 0.33mモル）（上記例９７B）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt 3 N（5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (31mg)及びCuI(6.0mg)を用いて、（Z
）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１
H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（0.1g, 0.26
mモル）（上記出発材料６）により、85℃で1日間、カップリングした。CH2Cl2（
5ml）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（5ml
）及び２滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で1.5時間、撹拌した。
【０３９６】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（5ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、10％メタノ
ール）により精製した。メタノール（3ml）における遊離塩基に、ジオキサン中
、４NのHCｌ（0.03ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸塩を得た
。（収量54.5ml、55％）。
【０３９７】例１０８A ：N−Boc−N−エチルプロパルギルアミン：
【化１６３】
【０３９８】 ジクロロメタン（100ml）中、ジ−tert−ブチルジカーボネート（42.8g、196m
モル）を、ジクロロメタン（200ml）中、プロパルギルアミン（11.02g、200mモ
ル）の溶液に、室温で磁気撹拌しながら滴下した。２時間の後、反応混合物を、
水性１Nの塩酸（300ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml）により洗
浄した。水性層をジクロロメタン（300ml）により洗浄した。そのジクロロメタ
ン溶液を、組合し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残
留物を、フラシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、溶媒としてEtOAc−ヘキサ
ンV/V1:9）により精製し、粗N−Boc−プロパルギルアミンを得た。（収量32.32g
）。
【０３９９】 前記粗N−Boc−プロパルギルアミン（3.1g、20mモル）を、磁気撹拌しながら
、無水ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、そして氷−水浴において冷却した
。水素化ナトリウム(0.61g、24mモル)を、少量づつ添加した。15分間の撹拌の後
、ヨードエタン（3.74g、24mモル）を添加した。その混合物を室温に暖め、そし
て3時間撹拌し、次にエーテルにより希釈し、そして水及び飽和ブラインにより
抽出した。水性層をエーテルにより洗浄し、そしてエーテル層を、組合し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラシュクロマ
トグラフィー（Biotage 40M、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン）により精製し
、N−Boc−N−エチルプロパルギルアミンを得た。（収量3.19g、87％）。
【０４００】例１０８B ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−エチルアミノ−１−プロイニ ル）−５フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（WWWW） ：
【化１６４】
【０４０１】 上記方法Cを用いて、N−Boc−N−エチルプロパルギルアミン（0.12g, 0.63mモ
ル）（上記例108A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）において、触
媒として(Ph3P)4Pd (40mg)及びCuI(9.0mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ
−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（0.1g, 0.26mモル）（上記出発材
料６）により、85℃で1日間、カップリングした。CH2Cl2（6ml）中、その得られ
る化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（6ml）及び３滴の水を０℃
で添加し、そしてその混合物を0℃で１時間、撹拌した。
【０４０２】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、10％メタノ
ール）により精製した。メタノール（2ml）における遊離塩基に、ジオキサン中
、４NのHCｌ（0.04ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸塩を得た
。（収量49ml、50％）。
【０４０３】例１０９ ：（S）−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メ チレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル） エチニル］−２H−インドール−２−オン（XXXX） ：
【化１６５】
【０４０４】 上記方法Cを用いて、（S）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジン（220mg, 1.1
3mモル）（例87B）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合物におい
て、触媒として(Ph3P)4Pd (44mg、0.04mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z）
−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒ
ドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（150mg, 0.38m
モル）（例90B）により、80℃で7時間、カップリングした。完結の後、反応混合
物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物を、CH2Cl2中、0〜５％メタノールグ
ラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した。
【０４０５】 この操作から得られた中間体を、水0.3mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液6ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして２時間、撹拌した。完結の
後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出し
た。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（S）−（Z）−3
−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒド
ロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−インド
ール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜10％メタノールグラジエントを用いてのシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペンタンによるTHFからの沈
殿の後に得た。（収量56mg, 41％）。
【０４０６】例１１０ ：（S）−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メ チレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル） エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（YYYY） ：
【化１６６】
【０４０７】 ジオキサン(3ml)中、（S）−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン
−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン(25mg、0.07mモル)(上記
例109)の溶液を、激しく撹拌しながら、水性HClにより処理した。（S）−（Z）
−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒ
ドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−イン
ドール−２−オン塩酸塩を、この溶液の凍結乾燥により得た。(収量24mg、76％)
。
【０４０８】例１１１ ：（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ −ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（ZZZZ） ：
【化１６７】
【０４０９】 上記方法Cを用いて、（3R, 5S）−N−Boc−３−ヒドロキシ−５−エチニル−
ピロリジン（240mg, 1.13mモル）（例99C）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3 N（5ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (43mg、0.04mモル)及びCuI(
触媒量)を用いて、（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）
メチレン］−１,３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−
２−オン（150mg, 0.38mモル）（例90B）により、80℃で５時間、カップリング
した。完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。
有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物を、ヘキサ
ン中、0〜100％EtOAcグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー処理した。
【０４１０】 この操作から得られた中間体を、水0.4mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液6ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして２時間、撹拌した。完結の
後、その溶液を水酸化アンモニウムに注ぎ、そしてEtOAc及びDMFの5:1（V/V）混
合物により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。
（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３
−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ−ピロリジ
ン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜10％
メタノールグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、
及びCH2Cl2による粉砕の後に得た。（収量50mg, 35％）。
【０４１１】例１１２ ：（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ −ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（AAA AA） ：
【化１６８】
【０４１２】 DMF/ジオキサンの混合物(それぞれ２/７ml)中、（Z）−3−［（４−アセチル
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−
４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）エチニル］−
２H−インドール−２−オン(20mg、0.06mモル)(上記例111)の溶液を、激しく撹
拌しながら、水性HClにより処理した。（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S
，４R）−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−インド
ール−２−オン塩酸塩を、凍結乾燥及びTHF及びペンタンによる処理の後に得た
。(収量20mg、91％)。
【０４１３】例１１３ ：（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−１，３−ジヒドロ−４−［（３−エチルアミノ）−１−プロピニル］−５− フルオロ−２H−インドール−２−オン塩酸塩（BBBBB） ：
【化１６９】 上記方法Cを用いて、N−Boc−N−エチルプロパルギルアミン（0.12g, 0.63mモ
ル）（上記例108A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）において、触
媒として(Ph3P)4Pd (40mg)及びCuI(9.0mg)を用いて、（Z）−３−［（４−アセ
チル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ−５−フルオロ
−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.1g, 0.25mモル）（例90B）によ
り、85℃で12時間、カップリングした。CH2Cl2（6ml）中、その得られる化合物
に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（6ml）及び３滴の水を０℃で添加し
、そしてその混合物を0℃で１時間、撹拌した。
【０４１４】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、10％メタノ
ール）により精製した。メタノール（2ml）における遊離塩基に、ジオキサン中
、４NのHCｌ（0.05ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸塩を得た
。（収量41ml、42％）。
【０４１５】例１１４ ：（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン
］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−ピペリジン− ４−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（CCCCC） ：
【化１７０】
【０４１６】 上記方法Cを用いて、N−Boc−４−ヒドロキシ−４−エチニル−ピペリジン（0
.21g, 0.95mモル）（上記例101A）を、溶媒としてのDMF（8ml）及びEt3N（8ml）
において、触媒として(Ph3P)4Pd (60mg)及びCuI(13.5mg)を用いて、（Z）−３−
［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,３−ジヒドロ−
５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.15g, 0.38mモル）
（例90B）により、85℃で５時間、カップリングした。
【０４１７】 CH2Cl2（6ml）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混
合物（6ml）及び３滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、撹
拌した。次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そ
してEtOAcにより希釈した。沈殿された生成物を、濾過し、そしてメタノールに
より洗浄した。メタノール（2ml）における遊離塩基に、ジオキサン中、４NのHC
ｌ（0.04ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸塩を得た。（収量57
ml、36％）。
【０４１８】例１１５A ：（S）−N−Boc−２−アミノ−ブト−３−イン−１−オール：
【化１７１】
【０４１９】 メタノール(25ml)及び水(2ml)の混合物中、（S）−N−Boc−２，２−ジメチル
−４−エチニル−オキサゾリジン(200mg、0.89mモル)の溶液を、例104Aに記載さ
れる方法に従って、p−トルエンスルホン酸一水和物（16mg、0.09mモル）により
処理した。（収量120mg、73％）。
【０４２０】例１１５B ：（S）−N−Boc−２−アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオ キシ）−ブト−３−イン ：
【化１７２】
【０４２１】 （S）−N−Boc−２−アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
ブトー３−インを、例104Bに記載される方法に従って、CH2Cl2（10ml）中、イミ
ダゾール（110mg、1.29mモル）（Aldrich）tert−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（120mg、0.77mモル）（Fluka）による（S）−N−Boc−２−アミノ−ブト−
３−イン−１−オール（120mg、0.65mモル）（例115A）の処理により調製した。
（収量190mg、98％）。
【０４２２】例１１５C ：（S）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−ブト−３−イン：
【化１７３】
【０４２３】 （S）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−ブト−３−インを、上記方法Yに従って、THF（5ml）中、NaH（18mg
、0.76mモル）及びMeI（180mg、1.27mモル）による（S）−N−Boc−２−アミノ
−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブト−３−イン（190mg、0.64m
モル）（例115B）の処理により調製した。（収量190mg、98％）。生成物を、ヘ
キサン中、0〜10％EtOAcグラジエントによるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー処理の後に得た。（収量190mg、95％）。
【０４２４】例１１５D ：（S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−メチ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（DDDDD）：
【化１７４】
【０４２５】 上記方法Cを用いて、（S）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブト−３−イン（190mg, 0.61mモル）（例11
5C）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合物において、触媒とし
て(Ph3P)4Pd (24mg、0.02mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z）−１，３−ジ
ヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（80mg, 0.21mモル）（上記
出発材料６）により、80℃で5.5時間、カップリングした。完結の後、反応混合
物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中、40〜100％EtOAcグラジエン
トを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した。
【０４２６】 この操作から得られた中間体を、水0.5mlを含む、CH2Cl2中、50％トリフルオ
ロ酢酸の溶液6ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして２時間、撹拌した。完結の
後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより抽出し
た。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（S）−（Z）−１
，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−メチルアミノ−４−ヒドロキシ−１
−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜10％メタノールグラジエントを
用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のペンタンによる
THFからの沈殿の後に得た。（収量32mg, 42％）。例１１６A ：５−ホルミル−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチル エステル ：
【化１７５】
【０４２７】 ５−ホルミル−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
を、J. B. Paine, III, など., 5-Unsubstituted 2-Pyrrolecarboxaldehydes fo
r Porphyrin Synthesis and Cyanovinyl Protecting Group. J. Org. Chem. 198
8, 53, 2787-2795の方法に従って調製した。
【０４２８】例１１６B ：（Z）−５−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−４−メチル−１H−ピロール−３
−カルボン酸エチルエステル ：
【化１７６】
【０４２９】 ２−プロパノール（6ml）における１％ピペリジン中、１，３−ジヒドロ−５
−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.5g, 1.8mモル）（例
２A）及び５−ホルミル−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステル（0.39g、2.17mモル）（例116A）の懸濁液を、80℃で３時間、加熱した。
沈殿物を集め、そして水により洗浄し、（Z）−５−（５−フルオロ−４−ヨー
ド−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−４−
メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。（収量0.67g、
85％）。
【０４３０】例１１６C ：（Z）−５−［［４−（３−エチルアミノ−プロプ−１−イニル）− ５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］メ チル］−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（E EEEE） ：
【化１７７】
【０４３１】 上記方法Cを用いて、N−Boc−N−エチルプロパルギルアミン（0.16g, 0.85mモ
ル）（上記例108A）を、溶媒としてのDMF（8ml）及びEt3N（8ml）において、触
媒として(Ph3P)4Pd (60mg)及びCuI(13.5mg)を用いて、５−（５−フルオロ−４
−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）
−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（0.15g, 0.34m
モル）（例116B）により、81℃で６時間、カップリングした。
【０４３２】 CH2Cl2（6ml）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混
合物（8ml）及び４滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で１時間、撹
拌した。次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そ
してEtOAcにより希釈した。沈殿された生成物を、濾過し、そしてメタノールに
より洗浄した。メタノール（3ml）における遊離塩基に、ジオキサン中、４NのHC
ｌ（0.03ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、その塩酸塩を得た。（収量50
ml、33％）。
【０４３３】例１１７A ：（２R，３R）−N−Boc−３−アミノ−ペント−４−イン−２−オー
ル：
【化１７８】
【０４３４】 メタノール（70ml）中、（４R, 5R）−N−Boc−４−エチニル−２，２，５−
トリメチル−オキサゾリン（1.60g、6.69mモル）（例102B）及びp−トルエンス
ルホン酸一水和物（130mg、0.67mモル）の溶液を、還流下で加熱した。一晩の撹
拌の後、溶媒を蒸発し、濃縮し、そして残留物を、直接的に、ヘキサン中、0〜4
0％EtOAcグラジエントによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した。こ
れは生成物（収量1.10g、83％）を付与し、そして出発材料（220mg、14％）を回
収した。
【０４３５】例１１７B ：（２R，３R）−N−Boc−３−アミノ−２−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−ペント−４−イン：
【化１７９】
【０４３６】 （２R，３R）−N−Boc−３−アミノ−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−ペント−４−インを、35mlのCH2Cl2中、イミダゾール（680mg、10.04mモ
ル）及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド（800mg、5.52mモル）による（
２R，３R）−N−Boc−３−アミノ−ペント−４−イン−２−オール（1.10g、5.0
2mモル）（上記例117A）処理により調製した。室温での24時間の撹拌の後、混合
物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中、0〜20％EtOAcグラジエントによるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理し、（２R，３R）−N−Boc−３−アミノ−２−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ペント−４−インを得た。（収量1.30
g、83％）。
【０４３７】例１１７C ：（２R，３R）−３−（N−Boc−N−メチルアミノ）−２−（tert−ブ チルジメチルシリルオキシ）−ペント−４−イン ：
【化１８０】
【０４３８】 （２R，３R）−３−（N−Boc−N−メチルアミノ）−２−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−ペント−４−インを、上記方法Yに従って、THF（30ml）中
、NaH（36mg、1.52mモル）及びMeI（360mg、2.54mモル）による（２R，３R）−N
−Boc−３−アミノ−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ペント−４
−イン（400mg、1.27mモル）（例117B）の処理により調製した。生成物を、ヘキ
サン中、0〜10％Et2Oグラジエントによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
処理の後に得た。（収量370mg、89％）。
【０４３９】例１１７D ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４ −ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ− １H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（FFFFF）
：
【化１８１】
【０４４０】 上記方法Cを用いて、（２R，３R）−３−（N−Boc−N−メチルアミノ）−２−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ペント−４−イン（370mg, 1.13mモル
）（例117C）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合物において、
触媒として(Ph3P)4Pd (45mg、0.04mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z）−１
，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（150mg, 0.39mモ
ル）（上記出発材料６）により、80℃で５時間、カップリングした。完結の後、
反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。
【０４４１】 有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中
、0〜40％EtOAcグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処
理した。この操作から得られた中間体を、水0.5mlを含む、CH2Cl2中、50％トリ
フルオロ酢酸の溶液5ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして２時間、撹拌した。
完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより
抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（Z）−１
，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４−ヒドロキシ−３−メ
チルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−
イル）メチレン］−２H−インドール−２−オンを、CH2Cl2中、0〜10％メタノー
ルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰
のペンタンによるTHFからの沈殿の後に得た。（収量53mg, 37％）。
【０４４２】例１１８ ：（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４
−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ− １H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（GG GGG） ：
【化１８２】
【０４４３】 ジオキサン（5ml）中、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３
R，４R）−４−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３
−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オ
ン（35ml、0.07mモル）（例117C）を,激しく撹拌しながら、水性HCｌにより処理
した。（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４−ヒ
ドロキシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ−１H
−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩を、凍
結乾燥及び過剰のヘキサンによるメタノール/CH2Cl2の（1:3、V/V）混合物から
の沈殿に基づいて得た。（収量32mg、83％）。
【０４４４】例１１９A ：４−メチル−N−（プロプ−２−イニル）−ベンゼンスルホンアミド ：
【化１８３】
【０４４５】 CH2Cl2中、プロパルギルアミン（2.00g、36.29mモル）及びEt3N（7.30g、72.5
9mモル）の溶液に、０℃で、p−トルエンスルホニルクロライド（6.90g、36.29m
モル）（J. T. Baker）を、少しづつ添加した。5分後、混合物を、濾過し、そし
てその濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中、０〜40％EtOAcグラジエントによ
るシリカゲルカラムに適用し、４−メチル−N−（プロプ−２−イニル）−ベン
ゼンスルホンアミドを得た。（収量7.30g、96％）。例１１９B ：（Z）−N−［３−［５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピ ロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１H−インド
ール−４−イル］−プロプ−２−イニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ ド（HHHHH） ：
【化１８４】
【０４４６】 上記方法Cを用いて、４−メチル−N−（プロプ−２−イニル）−ベンゼンスル
ホンアミド（130mg,0.62mモル）（例119A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3 N（5ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (24mg、0.02mモル)及びCuI(
触媒量)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（80mg, 0.21mモル）（上記出発材料６）により、80℃で５時間、カッ
プリングした。
【０４４７】 完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機
層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、（Z）−N−［３−［５−フル
オロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４−イル］−プロプ−２−イニル
］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、ヘキサン中、40％EtOAcグラジエ
ントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理、及び過剰のヘキサン
によるTHFからの沈殿の後に得た。（収量42mg, 44％）。
【０４４８】例１２０A ：N−（プロプ−２−イニル）−メタンスルホンアミド：
【化１８５】
【０４４９】 ジクロロメタン中、プロパルギルアミン（2.00g、36.29mモル）及びEt3N（7.3
0g、72.59mモル）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロライド（4.10g、36.
29mモル）を、滴下した。5分後、混合物を、濾過し、そしてその濾液を濃縮し、
残留物を、ヘキサン中、０〜70％EtOAcグラジエントによるシリカゲルカラムに
適用し、N−（プロプ−２−イニル）−メタンスルホンアミドを得た。（収量2.0
0g、42％）。
【０４５０】例１２０B ：（Z）−N−［３−［５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピ ロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１H−インド
ール−４−イル］−プロプ−２−イニル］−４−メタンスルホンアミド（IIIII
） ：
【化１８６】
【０４５１】 上記方法Cを用いて、N−（プロプ−２−イニル）−メタンスルホンアミド（80
mg,0.62mモル）（例120A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合
物において、触媒として(Ph3P)4Pd (24mg、0.02mモル)及びCuI(触媒量)を用いて
、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フロオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（80mg
, 0.21mモル）（上記出発材料６）により、80℃で５時間、カップリングした。
完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した。有機層
を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（Z）−N−［３−［５−フル
オロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４−イル］−プロプ−２−イニル
］−メタンスルホンアミドを、ヘキサン中、40％EtOAcを用いてのHPLC精製、及
び過剰のペンタンによるTHFからの沈殿の後に得た。（収量48mg, 59％）。
【０４５２】例１２１ ：（S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４−［（ピロリ ジン−２−イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］ メチル］−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（JJJJJ ） ：
【化１８７】
【０４５３】 上記方法Cを用いて、（S）−N−Boc−２−エチニル−ピロリジン（106mg, 0.5
5mモル）（例87B）を、溶媒としてのDMF（5ml）及びEt3N（5ml）の混合物におい
て、触媒として(Ph3P)4Pd (21mg、0.02mモル)及びCuI(触媒量)を用いて、（Z）
−５−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドー
ル−３−イリデンメチル）−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチ
ルエステル（80mg, 0.18mモル）（例116B）により、80℃で５時間、カップリン
グした。完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により抽出した
。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中
、0〜40％EtOAcグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処
理した。この操作から得られた中間体を、水0.5mlを含む、CH2Cl2中、50％トリ
フルオロ酢酸の溶液5ml に, 0℃で直接的に溶解し、そして２時間、撹拌した。
完結の後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水酸化アンモニウムにより
抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。（S）−（Z
）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４−［（ピロリジン−２−イル）エチ
ニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］メチル］−４−メチル
−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを、ヘキサン中、0〜100％ Et
OAc− EtOAc中、30％THFグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー処理、及び過剰のヘキサンによるTHFからの沈殿の後に得た。（収量21mg,
28％）。
【０４５４】例１２２ ：（S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４−［（ピロリ ジン−２−イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］ メチル］−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
（KKKKK） ：
【化１８８】
【０４５５】 ジオキサン（10ml）中、（S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−
４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデン］メチル］−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチル
エステル（14mg、0.03mモル）（上記例121）に溶液を、激しく撹拌しながら、水
性HCｌにより処理した。（S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４
−［（ピロリジン−２−イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３
−イリデン］メチル］−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩を、凍結乾燥に基づいて得た。（収量12mg、79％）。
【０４５６】例１２３A ：［２R−ヒドロキシ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブト−３ −インイル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル ：
【化１８９】
【０４５７】 メタノール（20ml）中、４R−（１R−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２
，２，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（1.02g、3.79mモル）（上記例105A）の溶液に、BCl3（CH2Cl2中、1.0M,2.6ml
、2.6mモル）を注入した。その反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をAc
OEt（150ml）の添加により急冷し、そして水、ブラインにより洗浄し、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、無色の油状物として、［２R−ヒドロキ
シ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブト−３−インイル］−カルバミド酸
tert−ブチルエステルを得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
（収量0.85g，98.1％）。
【０４５８】例１２３B ：（４R−エチニル−２，２，６R−トリメチル−［１，３］−ジオキ
サン−５S−イル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化１９０】
【０４５９】 アセトン（20ml）及び２，２−ジメトキシプロパン（５ml）（Aldrich）の混
合物中、［２R−ヒドロキシ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブト−３−
インイル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.80g、3.5mモル）（上記例1
23A）の溶液に、障脳スルホン酸（50mg）（Aldrich）を添加した。その反応混合
物を、室温で２時間撹拌した。反応をAcOEt（150ml）の添加により急冷し、そし
て水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、
粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、25％AcOEt）
により精製し、無色の油状物として、（４R−エチニル−２，２，６R−トリメチ
ル−［１，３］−ジオキサン−５S−イル）−カルバミド酸tert−ブチルエステ
ル（収量0.52g、55.3％）及び4R−（1S−ヒドロキシ−プロプ−２−インイル）
−２，２，5R−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（収量0.22g, 23.4％）を得た。
【０４６０】例１２３C ：エチル−（４R，５S，６R−エチニル−２，２，６−トリメチル−［ １，３］−ジオキサン−５−イル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル ：
【化１９１】
【０４６１】 DMF（5ml）中、（４R−エチニル−２，２，６R−トリメチル−［１，３］−ジ
オキサン−５S−イル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.50g，1.86mモ
ル）（例123C）の溶液に、NaH(95％、56.3mg、2.23mモル)を添加した。その反応
混合物を、室温で15分間撹拌し、続いてEtI（0.35g、2.23mモル）を添加した。
室温での２時間の撹拌の後、反応を飽和塩化アンモニウムの添加により急冷した
。有機層を、AcOEt（150mg）により抽出し、そして水、ブラインにより洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、無色の油状物として、エチル−
（４R，５S，６R−エチニル−２，２，６−トリメチル−［１，３］−ジオキサ
ン−５−イル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル得、これはさらに精製しな
いで次の段階に使用した。（収量0.53g、95.9％）。
【０４６２】例１２３D ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３R，４S，５R）−３，５−ジ
ヒドロキシ−４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−３−［（３ −メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オ ン（LLLLL） ：
【化１９２】
【０４６３】 及び例１２３E ：（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（５−エチルアミノ−６
−メチル）−６H−ピラン−２−イル］−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ
−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（MMMMM
）：
【化１９３】
【０４６４】 上記方法Cを用いて、エチル−（３R，４S，５R）−４−エチニル−２，２，６
−トリメチル−［１，３］−ジオキサン−５−イル）−カルバミド酸tert−ブチ
ルエステル（148.5mg, 0.50mモル）（例123C）を、溶媒としてのDMF（5ml）及び
Et3N（5ml）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (23.1mg、8モル％)及びCu
I(5mg)を用いて、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−
［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
２−オン（96mg, 0.25mモル）（出発材料６）により、80℃で５時間、カップリ
ングし、カップリング生成物を（137.2mg、フラッシュカラム精製の後99.2％）
を得た。カップリング生成物を（125mg）を、50％トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2（5
ml）及び水0.5mlにより室温で１時間処理した。反応混合物を約2mlに濃縮し、そ
してAcOET（50ml）により希釈し、そして次に２Nの水酸化ナトリウムにより急冷
した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
濃縮の後、粗生成物（113.6mg）を、AcOEt/ヘキサンと共に粉砕し、そして沈殿
物を濾過により集め、褐色−オレンジ色の固形物として、（Z）−１，３−ジヒ
ドロ−４−［（３R，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ−４−エチルアミノ−
１−ヘキシニル］−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（LLLLL）を得た。（収量29.5
mg、31.6％）。次に、濾液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中
、5％−10％メタノール）により精製し、（R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４
−［（５−エチルアミノ−６−メチル）−６H−ピラン−２−イル］−５−フル
オロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
ンドール−２−オン（MMMMM）を得た。（収量33.6mg, 37.6％）。
【０４６５】例１２４A ：［２S−ヒドロキシ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブト−３ −インイル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル ：
【化１９４】
【０４６６】 メタノール（30ml）中、４R−（１S−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２
，２，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（1.40g、5.20mモル）（上記例105A）の溶液に、BCl3（CH2Cl2中、1.0M, 4.6m
l、4.6mモル）を注入した。その反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応を
AcOEt（150ml）の添加により急冷し、そして水、ブラインにより洗浄し、そして
硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、無色の油状物として、［２S−ヒドロ
キシ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブト−３−インイル］−カルバミド
酸tert−ブチルエステルを得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した
。（収量0.90g，75.0％）。
【０４６７】例１２４B ：［２S−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１S−［１R −（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３−イニル］ −カルバミド酸tert−ブチルエステル ：
【化１９５】
【０４６８】 DMF（３ml）中、［２S−ヒドロキシ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブ
ト−３−インイル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.90g、3.9mモル）
（上記例124A）の溶液に、イミダゾール（1.6g、23.6mモル）及びtert−ブチル
−ジメチル−シラニルクロライド（1.42g、9.4mモル）を添加した。その反応混
合物を、室温で２時間撹拌した。反応を氷水の添加により急冷し、そしてAcOEt
（150ml）により抽出し、水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥した。濃縮の後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン中、2.5％AcOEt）により精製し、無色の油状物として、［２S−（tert−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１S−［１R−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３−イニル］−カルバミド酸tert−ブチル
エステルを得た。（収量1.34g、78.8％）。
【０４６９】例１２４C ：［２S−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１S−［１R −（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３−イニル］ −エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル ：
【化１９６】
【０４７０】 DMF（3ml）中、［２S−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１S−
［１R−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３−イ
ニル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.39g，0.85mモル）（例124B）の
溶液に、NaH(95％、32.0mg、1.28mモル)を添加した。その反応混合物を、室温で
15分間撹拌し、続いてEtI（0.26g、1.70mモル）を添加した。室温での3.5時間の
撹拌の後、反応を飽和塩化アンモニウムの添加により急冷した。有機層を、AcOE
t（150mg）により抽出し、そして水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。濃縮の後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中、2.5％AcOEt）により精製し、無色の油状物として、［２S−（t
ert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１S−［１R−（tert−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３−イニル］−エチル−カルバミド
酸tert−ブチルエステル得た。（収量0.2g、48.5％）。
【０４７１】例１２４D ：（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３S，４S，５R）−３，５−ジ
ヒドロキシ−４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−３−［（３ −メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オ ン（NNNNN） ：
【化１９７】
【０４７２】 上記方法Cを用いて、［２S−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−
１S−［１R−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３
−イニル］−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（200mg, 0.40mモル）
（例124C）を、溶媒としてのDMF（5.5ml）及びEt3N（5.5ml）の混合物において
、触媒として(Ph3P)4Pd (23mg、10モル％)及びCuI(3mg)を用いて、（Z）−１，
３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（77mg, 0.20mモル）
（出発材料６）により、85℃で５時間、カップリングし、カップリング生成物（
147mg、フラッシュカラム精製後99.3％）を得た。カップリング生成物を（146mg
）を、50％トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2（5ml）により室温で１時間処理した。
【０４７３】 反応混合物を約2mlに濃縮し、そしてAcOET（50ml）により希釈し、そして次に
飽和炭酸水酸ナトリウムにより急冷した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、粗生成物（130mg）を、1.6mlのTH
Fに溶解した。これに、１Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド/THF(0.19ml)
を添加し、そしてその反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。その反応混合物を
、AcOETにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
した。濃縮の後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中
、2.5％メタノール）により精製し、（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３S，
４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ−４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５
−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
２H−インドール−２−オンを得た。（収量17mg, 22％）。
【０４７４】例１２５A ：N−Boc−１−プロプ−２−イニルアミノ−プロパン−２−オール：
【化１９８】
【０４７５】 酸化プロピレン（4.80g、82mモル）（Aldrich）を、室温で、メタノール（30m
l）中、プロパルギルアミン（9.06g、164mモル）の溶液に添加した。混合物を、
16時間、撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（60ml）中で
溶解した。ジクロロメタン（10ml）中、ジ−tert−ブチルジカーボネート（16.1
6g、74mモル）の溶液を、室温で、磁気撹拌しながら滴下した。4時間後、その混
合物を、エーテル（200ml）により希釈し、そして水性１Nの塩酸（２×100ml）
及び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）により抽出した。水性層を、エ
ーテル（200ml）により洗浄した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物を、フラシュクロマ
トグラフィー（Biotage 40M、溶媒として酢酸エチル−ヘキサンV/V1:3、25ml/画
分）により精製し、純粋なN−Boc−１−プロプ−２−イニルアミノ−プロパン−
２−オールを得た。（収量5.25g、30％）。
【０４７６】例１２５B ：rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（２−
ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１ H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（OOOO O） ：
【化１９９】
【０４７７】 上記方法Cを用いて、N−Boc−１−プロプ−２−イニルアミノ−プロパン−２
−オール（0.14g, 0.65mモル）（上記例125A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及び
Et3N（5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (30.0mg)及びCuI(5.0mg)を用いて
、（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキ
シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（0.1g
, 0.26mモル）（出発材料６）により、85℃で５時間、カップリングした。CH2Cl 2 （6ml）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（6
ml）及び３滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で２時間、撹拌した
。
【０４７８】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥した。得られる生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2C
l2中、10％メタノール）により精製した。メタノール（3ml）における遊離塩基
に、ジオキサン中、４NのHCｌ（0.04ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、r
ac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシ−
プロピルアミノ）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール
−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩を得た。（収量39m
l、35％）。
【０４７９】例１２６ ：rac−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メ
チレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシ−プ ロピルアミノ）−１−プロピニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（PPPPP ） ：
【化２００】
【０４８０】 上記方法Cを用いて、N−Boc−１−プロプ−２−イニルアミノ−プロパン−２
−オール（0.13g, 0.63mモル）（上記例125A）を、溶媒としてのDMF（5ml）及び
Et3N（5ml）において、触媒として(Ph3P)4Pd (30.0mg)及びCuI(5.0mg)を用いて
、（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１,
３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（0.1g,
0.25mモル）（例90B）により、85℃で５時間、カップリングした。CH2Cl2（6ml
）中、その得られる化合物に、トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2の1:1混合物（6ml）及
び３滴の水を０℃で添加し、そしてその混合物を0℃で２時間、撹拌した。
【０４８１】 次に、その混合物を、濃水酸化アンモニウム（6ml）により急冷し、そしてEtO
Acにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥した。得られる生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2C
l2中、10％メタノール）により精製した。メタノール（2ml）における遊離塩基
に、ジオキサン中、４NのHCｌ（0.06ml）を添加した。溶媒の蒸発乾燥により、r
ac−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１
，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ
）−１−プロピニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩を得た。（収量39ml
、35％）。
【０４８２】例１２７A ：（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレ
ン］−１，３−ジヒドロ−４−［（３R，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ−
４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−２H−インドール−２−
オン（QQQQQ）：
【化２０１】 及び
【０４８３】例１２７B ：（R）−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル） メチレン］−１，３−ジヒドロ−４−［（５−エチルアミノ−６−メチル）−６ H−ピラン−２−イル］−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（RRRRR）
：
【化２０２】
【０４８４】 上記方法Cを用いて、エチル−（４R，５S，６R−エチニル−２，２，６−トリ
メチル−［１，３］−ジオキサン−５−イル）−カルバミド酸tert−ブチルエス
テル（165mg, 0.56mモル）（例123C）を、溶媒としてのDMF（6ml）及びEt3N（6m
l）の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (28.7mg、8モル％)及びCuI(5mg)を
用いて、（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
−１,３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（
122mg, 0.31mモル）（例90B）により、85℃で５時間、カップリングし、カップ
リング生成物を（161.2mg、フラッシュカラム精製の後92.0％）を得た。
【０４８５】 カップリング生成物を（150mg）を、50％トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2（5ml）及
び水0.5mlにより室温で１時間処理した。反応混合物を約2mlに濃縮し、そしてAc
OET（50ml）により希釈し、そして次に２Nの水酸化ナトリウムにより急冷した。
有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の
後、粗生成物（136.5mg）を、AcOEt/ヘキサンと共に粉砕し、そして沈殿物を濾
過により集め、褐色−オレンジ色の固形物として、（Z）−３−［（４−アセチ
ル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−４−［（３R，
４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ−４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５
−フルオロ−２H−インドール−２−オン（QQQQQ）を得た。（収量63.0mg、55.9
％）。
【０４８６】 次に、濾液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中、5％−10％
メタノール）により精製し、（R）−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロキシ−４−［（５−エチルアミ
ノ−６−メチル）−６H−ピラン−２−イル］−５−フルオロ−２H−インドール
−２−オン（RRRRR）を得た。（収量36.5mg, 33.8％）。
【０４８７】例１２８ ：（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン ］−４−［（３R，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキ
シニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（SSS SS） ：
【化２０３】
【０４８８】 上記方法Cを用いて、４R−（１R−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，
２，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（151mg, 0.56mモル）（例105A）を、溶媒としてのDMF（6ml）及びEt3N（6ml）
の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (28.7mg、8モル％)及びCuI(3mg)を用
いて、（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
１,３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（12
2mg, 0.31mモル）（例90B）により、85℃で５時間、カップリングし、カップリ
ング生成物（108mg、65％）を、フラッシュカラム精製の後に得た。
【０４８９】 カップリング生成物を（108mg）を、50％トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2（5ml）及
び水0.5mlにより室温で１時間処理した。反応混合物を約2mlに濃縮し、そしてAc
OET（50ml）により希釈し、そして次に２Nの水酸化ナトリウムにより急冷した。
有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の
後、粗生成物を、フラッシュカラム精製（CH2Cl2中、10％メタノール）により精
製し、黄色の固形物として、（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２
−イル）メチレン］−４−［（３R，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒド
ロキシ−１−ヘキシニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドー
ル−２−オンを得た。（収量16.0mg、20.2％）。
【０４９０】例１２９ ：（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン ］−４−［（３S，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキ
シニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（TTT TT） ：
【化２０４】
【０４９１】 上記方法Cを用いて、４R−（１S−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，
２，５Ｒ−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（151mg, 0.56mモル）（例105A）を、溶媒としてのDMF（6ml）及びEt3N（6ml）
の混合物において、触媒として(Ph3P)4Pd (28.7mg、8モル％)及びCuI(3mg)を用
いて、（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
１,３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン（12
2mg, 0.31mモル）（例90B）により、85℃で５時間、カップリングし、カップリ
ング生成物（136mg、80.0％）を、フラッシュカラム精製の後に得た。カップリ
ング生成物を（135mg）を、50％トリフルオロ酢酸/ CH2Cl2（5ml）及び水0.5ml
により室温で１時間処理した。
【０４９２】 反応混合物を約2mlに濃縮し、そしてAcOET（50ml）により希釈し、そして次に
２Nの水酸化ナトリウムにより急冷した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、粗生成物（136.5mg）を、AcOEt/
ヘキサンと共に粉砕し、そして沈殿物を濾過により集め、黄色の固形物として、
（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［
（３S，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキシニル］−
１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドール−２−オンを得た。（収量8
8.0mg、88.0％）。
【０４９３】例１３０ ：抗増殖活性： 本発明の化合物の抗増殖活性を下記に示す。それらの効果は、本発明の化合物
が、癌、特に固形腫瘍、例えば乳房及び結腸腫瘍の処理において有用であること
を示す。 CDK2フラッシュプレート（Flash Plate）アッセイ CDK2活性の阻害を決定するために、精製された組換え網膜芽細胞腫（Rb）タン
パク質を、96ウェルフラッシュプレート（New England Nuclear, Boston, MA）
上に被覆した。Rbは、CDK2によるリン酸化のための天然の基質である（Herwing
and Strauss Eurr. J. Biochem., Vol. 246 (1997) pp. 581-601及びそこにおけ
る引例）。組換え活性ヒトサイクリンE/CDK2複合体は、昆虫細胞の抽出物から部
分的に精製された。
【０４９４】 活性サイクリンをE/CDK2を、33P-ATP，及び試験化合物の希釈溶液と共に、Rb
−被覆されたフラッシュプレートに添加した。プレートを、振盪しながら、室温
で25分間インキュベートし、次に、洗浄し、そしてTopcount シンチレーション
カウンター（Packard Instrument Co., Downers Grove, IL）により計数した。
試験化合物の希釈溶液は、個々のアッセイにおいて二重反復して試験された。CD
K2活性の阻害の測定である、Rbリン酸化の％阻害率を、次の式に従って決定した
：
【０４９５】 100×［１−（試験化合物−非特異的）/（合計―非特異的）］ ここで、“試験化合物”とは、二重反復試験の１分当たりの平均計数を言及し
、“非特異的”とは、サイクリンE/CDK2が添加されない場合の１分当たりの平均
計数を言及し、そして“合計”とは、化合物が添加されない場合の１分当たりの
平均計算を言及する。 前述のインビトロ実験の結果は、下記表IA及びIBに示される。 表１Aにおける化合物の個々は、4.0μM以下のIC50を有した。
【０４９６】
【表１】
【０４９７】
【表２】
【０４９８】 細胞に基づくアッセイ エストロゲン受容体陰性上皮乳癌系（MDA−MB−435）は、American Type Cell
Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) から購入され、そしてATCCにより
推薦される培地において増殖された。それらの細胞の増殖に対する試験化合物の
効果の分析のために、細胞を、96−ウェル組織培養プレートにおいてプレート当
たり2000個の細胞でプレートし、そして５％のCO2を伴って、37℃で一晩インキ
ュベートした。次の日、試験化合物を、100％のジメチルスルホキシド（DMSO）
に溶解し、10mMの原液を生成した。個々の化合物を、120μMの最終濃度を生成す
るために、十分な量で無菌培地により１mMまで希釈した。
【０４９９】 次に、化合物を、1.2％のDMSOを含む培地に連続的に希釈した。希釈された化
合物の1/4最終体積を、96ウェルプレートに移した。試験化合物を、二重反復し
てアッセイした。DMSOを、個々のウェルにおけるDMSOの最終濃度が0.3％になる
よう“対照細胞”の列に添加した。細胞添加されていないウェルは、“ブランク
”として作用した。インヒビターが添加されていないウェルは、“インヒビター
制御なし”として作用した。プレートをインキュベーターに戻し、そして試験化
合物の添加の５日後、下記のようにして分析した。
【０５００】 ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２H
−テトラゾリンブロマイド（チアゾリルブルー；MTT）を個々のウェルに添加し
、１mg/mlの最終体積を得た。次に、プレートを37℃で３時間インキュベートし
た。MTT−含有培地の吸入の前、プレートを1000rpmで５分間、遠心分離した。次
に、MTT−含有培地を回収し、そして100％エタノール100μlを個々のウェルン添
加し、その得られるホルマザン代謝物を溶解した。完全な溶解を確保するために
、プレートを室温で15分間、振盪した。吸光度を、650nmの対照を伴って、570nm
の波長でマイクロタイタープレートリーダー（Molecular Dynamics）により読み
取った。
【０５０１】 ％阻害率を、すべてのウェルからブランク（細胞を含まない）ウェルの吸光度
を引き算し、次に、対照の平均による個々の二重反復試験の平均吸光度の割り算
値を1.00から引き算することによって計算した。阻害濃度（IC50）は、％阻害率
に対する濃度の対数のブロットの線状回帰から決定した。 結腸癌系SW480をまた、ATCCから得、そして次の変法を伴って、上記に提供さ
れる同じプロトコールに従って試験した：細胞系SW480を、ウェル当たり1000個
の細胞でプレートし、そして試験化合物の添加後４日で分析した。 前述のインビトロ試験の結果は、下記表II及びIIIに示される。
【０５０２】
【表３】
【０５０３】
【表４】
【０５０４】例１３１ ：錠剤配合：
【表５】
【０５０５】製造方法 ： １．適切なミキサーにおいて品目１，２及び３を15分間、混合する。 ２．段階１からの粉末混合物を、20％Povidone K30 溶液（品目４）と共に粒
状化する。 ３．段階２からの粒質物を50℃で乾燥する。 ４．段階３からの粒質物を、適切な微粉砕装置に通す。 ５．段階４の微粉砕された粒質物に品目５を添加し、そして３分間、混合する
。 ６．段階５からの粒質物を適切なプレス上で圧縮する。
【０５０６】例１３２ ：カプセル配合：
【表６】
【０５０７】製造方法 ： １．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。 ２．品目４及び５を添加し、そして３分間、混合する。 ３．適切なカプセル中に充填する。
【０５０８】例１３３ ：注射用溶液/エマルジョンの調製：
【表７】
【０５０９】製造方法 ： １．品目２に品目１を溶解する。 ２．品目３，４及び５を、品目６に添加し、そして分散されるまで、混合し、
次に均質化する。 ３．段階１からの溶液を、段階２からの混合物に添加し、そして分散体が半透
明になるまで均質化する。 ４．0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０５１０】例１３４ ：注射用溶液/エマルジョンの調製：
【表８】
【０５１１】製造方法 ： １．品目２に品目１を溶解する。 ２．品目３，４及び５を、品目６に添加し、そして分散されるまで、混合し、
次に均質化する。 ３．段階１からの溶液を、段階２からの混合物に添加し、そして分散体が半透
明になるまで均質化する。 ４．0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。 本発明は特定の及び好ましい態様で示されて来たが、当業者は、変法及び修飾
が本発明の通常の実験及び実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従
って、本発明は前述の記載により制限されるものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/14 403/14 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コーベット，ウェンディ リー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07869−3754，ランドルフ，リッジウッド ドライブ 36 (72)発明者 ダーマテイキス，アポストロス アメリカ合衆国，ニュージャージー 08902，ノース ブランズウィック，ノー ス オークス ブールバード 1010 (72)発明者 リウ，ジン−ジュン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07059，ウォレン，ハイマウント アベニ ュ 50 (72)発明者 ルク，キン−チュン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07006−4622，ノース コールドウェル， エバーグリーン ドライブ 66 (72)発明者 マハニー，ペイジ イー． アメリカ合衆国，ニュージャージー 07042，モントクレア，ブルームフィール ド アベニュ 828，アパートメント １ エー (72)発明者 ミスチェク，ステーブン グレゴリー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07013，クリフトン，グローブ ストリー ト 565，アパートメント エフ13 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC04 CC06 CC10 CC25 CC54 CC78 CC92 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 BC21 BC38 BC73 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA16 MA01 MA04 MA05 MA22 MA23 MA31 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA66 NA14 ZB21 ZB26 ZC41

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式I： 【化１】 ［式中、R1は、水素, -COR4, -COOR4, -CONR6R7，低級アルキル（任意には、-OR 5 , -NR6R7, シクロアルキル, 複素環, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -
    SO2R4, ハロゲン及び-SO2NR6R7の１又は複数により置換されていてもよい）、シ
    クロアルキル（任意には、-OR5, -NR6R7, 低級アルキル, 複素環, -COR4, -COOR 4 , -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, ハロゲン及び-SO2NR6R7の１又は複数により
    置換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR5, -NR6R7, 低級アルキル, シ
    クロアルキル, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, ハロゲン及び-S
    O2NR6R7の１又は複数により置換されていてもよい）であり； R2は、水素, -OR4, -COOR4, -CONR6R7，-NR6R7，ハロゲン, -NO2, -CN，-SO2R 4 , -SO2NR6R7，ペルフルオロアルキル, 低級アルキル, あるいは-OR8 及び/又は
    -NR6R7により置換された低級アルキルであり； R3は、水素, -OR4, -COR4,-COOR4, -CONR6R7，ハロゲン，-CN，-NR6R7，ペル
    フルオロアルキル, 低級アルキル, あるいは-OR8 及び/又は-NR6R7により置換さ
    れた低級アルキルであり； R4は、水素, 低級アルキル（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9,-NR6 R7, シクロアルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8, 及び-SO2NR8R9の１又は複
    数により置換されていてもよい）、シクロアルキル（任意には、-OR5, -COOR8,
    -COR8, -CONR8R9,-NR6R7, 低級アルキル、複素環、-CN, -NO2, -SO2R8, 及び -
    SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）、あるいは複素環（任意に
    は、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, 低級アルキル、シクロアルキル
    、-CN, -NO2, -SO2R8, 及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよ
    い）であり； R5は、水素、-COR8, -CONR8R9，低級アルキル, 又は（-OR9, -NR9R10，-N(OR9 )R10, -COR9 , -CONR9 R10 及び -COOR9の１又は複数より置換された）低級ア
    ルキルであり； R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、-COR8, -COOR8, -CONR8R9，-SO2R8, -
    SO2NR8R9 , 低級アルキル（任意には、-OR5, -NR8R9, -COOR8, -COR8, -CONR8R 9 , -CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい
    ）、シクロアルキル（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低
    級アルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8,及び-SO2NR8R9の１又は複数により置
    換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -
    NR8R9, 低級アルキル, シクロアルキル, -CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１
    又は複数により置換されていてもよい）、アリール（任意には、-OR5, -COOR8,
    -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2 NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）、又はヘテロアリール（任意
    には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, 複素環, -CN,
    -NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）であり
    ；あるいは R6及びR7は、それぞれ独立して、シクロアルキル（任意には、-OR5, -COOR8,
    -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8,及び-SO 2 NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR5,
    -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, シクロアルキル, -CN, -NO2 , -SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）、アリール
    （任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, シクロ
    アルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8及び-SO2NR8R9の１又は複数により置換さ
    れていてもよい）、又はヘテロアリール（任意には、-OR5, -COOR8, -COR8, -CO
    NR8R9, -NR8R9, 低級アルキル, シクロアルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R8及
    び-SO2NR8R9の１又は複数により置換されていてもよい）であり；あるいは他方
    では、-NR8R9が３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は、任意には、１又
    は複数の追加のヘテロ原子を含んでもよく、そして任意には、低級アルキル, -O
    R5, -COR8, -COOR8, -CONR8R9及び-NR8R9の１又は複数により置換されていても
    よく； R8は、水素、低級アルキル（任意には、シクロアルキル, 複素環, アリール,
    ヘテロアリール, -OR9, -NR9R10及び-N(COR9)R10の１又は複数により置換されて
    いてもよい）、アリール（任意には、-OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R 9 , 低級アルキル, シクロアルキル, 複素環、-CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR10R9 の１又は複数により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（任意には、-OR9 , -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9, 低級アルキル, シクロアルキル, 複素
    環、-CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR10R9の１又は複数により置換されていてもよ
    い）、シクロアルキル（任意には、-OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9,
    低級アルキル, 複素環, -CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR10R9の１又は複数により
    置換されていてもよい）、又は複素環（任意には、-OR9, -COOR9, -COR9, -CONR 10 R9, -NR10R9, 低級アルキル, シクロアルキル, -CN, -NO2, -SO2R9及び-SO2NR 10 R9の１又は複数により置換されていてもよい）であり； R9及びR10は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり； Xは、＝N-、＝C(R5)-、又は＝C(COOR8)-であり；そして aは、任意の結合である］ で表される化合物、それらのプロドラッグ及び医薬的活性代謝物、並びにそれ
    らの医薬的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 R1が、水素, -COR4, -COOR4, -CONR6R7，低級アルキル（任
    意には、-OR4, -NR6R7, シクロアルキル, 複素環, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -
    CN, -NO2, -SO2R4, ハロゲン及び-SO2NR6R7の１又は複数により置換されていて
    もよい）、シクロアルキル（任意には、-OR4, -NR6R7, 低級アルキル, 複素環,
    -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, ハロゲン及び-SO2NR6R7の１又
    は複数により置換されていてもよい）、複素環（任意には、-OR4, -NR6R7, 低級
    アルキル, シクロアルキル, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, ハ
    ロゲン及び-SO2NR6R7の１又は複数により置換されていてもよい）であり；Xが、
    ＝N-又は＝CH-であり；そしてR2〜R10が請求項１記載の通りである請求項1記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 R1が、-COR4, 低級アルキル（任意には、-OR4, -NR6R7, -CO
    R4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, シクロアルキル及び複素環の１又は複数により置
    換されていてもよい）、シクロアルキル（任意には、-OR4, -NR6R7, -COR4, -CO
    OR4, -CONR6R7, -NO2, 低級アルキル及び複素環の１又は複数により置換されて
    いてもよい）、又は複素環（任意には、-OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -CONR6R 7 , -NO2, 低級アルキル及びシクロアルキルの１又は複数により置換されていて
    もよい）であり； R2が、水素, -OR4, -NO2, -NR6R7,ハロゲン，ペルフルオロアルキル，低級ア
    ルキル, あるいは-OR8 及び/又は-NR6R7により置換された低級アルキルであり；
    そして R3が、水素, -OR4, -NR6R7，低級アルキル, あるいは-OR8 及び/又は-NR6R7に
    より置換された低級アルキルである請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R4が、水素, 低級アルキル、又は（-NR6R7, -OR5, -COOR8,
    -COR8及び/又は -CONR8R9により置換された）アルキルであり； R5が、水素、-COR8, -CONR8R9又は低級アルキルであり； R6及びR7が、それぞれ独立して、水素、-COR8, -COOR8, -CONR8R9，-SO2R8,
    低級アルキル，又は（-OR5及び/又は -NR8R9により置換された）低級アルキルで
    あり；あるいは、 -NR6R7が３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は、任意には、１又は複
    数の追加のヘテロ原子を含んでもよく、そして任意には、１又は複数の-OR5及び
    -NR5R9により置換されていてもよく； R8が、水素、低級アルキル，又は（アリール, ヘテロアリール, -OR9, -NR9R1 0 及び/又は-N(COR9)R10により置換された）低級アルキルである請求項１〜３の
    いずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R2フルオロ又はNO2である請求項１〜４のいずれか１項記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Xが＝CR5−又は＝N−である請求項１〜５のいずれか１項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1が、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    、カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、フ
    ェニル−低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ−
    低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルバモイルオキシ、低級アル
    キルカルバモイルオキシ、ウレイド、モルホリニル、ピペリジニル、ヒドロキシ
    ピロリジニル、低級アルキルスルホニルアミノ及び低級アルキル−フェニルスル
    ホニルアミノの１又は複数により置換された低級アルキルであり、又はR1が、ヒ
    ドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ−テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、
    ヒドロキシピロリジニル又はヒドロキシピペリジニルである請求項１〜６のいず
    れか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記“a”により示される点線の結合が存在する請求項１〜
    ７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（６−ヒドロキシ−１−ヘ
    キシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
    ２H−インドール−２−オン（A）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−
    ［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
    ２−オン（B）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３−［
    （３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２
    −オン（C）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペ
    ンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
    ２H−インドール−２−オン（D）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニ
    ル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
    ンドール−２−オン（L）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニ
    ル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
    ンドール−２−オン（M）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ヘ
    キシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
    ２H−インドール−２−オン（N）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−
    １−ヘキシニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
    ン］−２H−インドール−２−オン（O）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）
    −３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インド
    ール−２−オン（P）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）−
    ３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー
    ル−２−オン（Q）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−
    ３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー
    ル−２−オン（R）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−プ
    ロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
    ２H−インドール−２−オン（S）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）
    −３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インド
    ール−２−オン（U）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−
    ［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−
    ２−オン（Y）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）−３−［
    （３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２
    −オン（X）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニ
    ル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
    ンドール−２−オン（AA）である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 （Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ
    −１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
    イル］−５−ヘキシノン酸メチルエステル（E）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
    ン酸メチルエステル（F）； （Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘキシ
    ン酸（G）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
    ン酸（H）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
    ン酸ナトリウム塩（I）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチ
    ンアミド（J）； （Z）−６−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−５−ヘキシ
    ンアミド（K）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
    ２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロ
    ピニル］プロパンジオン酸ジメチルエステル（V）；及び （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
    ２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロ
    ピニル］プロパンジオン酸（W）である請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
    プロピニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
    −５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（Z）； （Z）−５−アミド−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピ
    ニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−
    インドール−２−オン（BB）； （Z）−N−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
    １H−インドール−５−イル］−２−チオフェンアセトアミド（CC）；及び （Z）−N−［２，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１プロピニル）−３
    ［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−
    インドール−５−イル］−４−ピリヂンカルボキサミド（DD）である請求項８記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ
    −１H−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２−オキソ−１H−イン
    ドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（EE）； （Z）−５−［５−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−
    ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
    −４−ペンチン酸メチルエステル（FF）； （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−
    １H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸メチルエステル（GG）；及び （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−
    １H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸（HH）である請求項８記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 （Z）−４−（３−アミノ−１−プロピニル）−１，３−
    ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H
    −インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩（II）； （Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−４−［３−（N−メチレンアミノ）−１−プロピニル］−２H−イ
    ンドール−２−オントリフルオロ酢酸塩（JJ）； （Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−４−［３−（N−フェニルメチレンアミノ）−１−プロピニル］
    −２H−インドール−２−オン（KK）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
    ２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−２−プロ
    ピニル］カルバミド酸メチルエステル（LL）； （Z）−カルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−
    ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
    −２−プロピニルエステル（MM）；及び （Z）−N−メチルカルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキ
    シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４
    −イル］−２−プロピニルエステル（NN）である請求項８記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３
    −ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−
    ５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（OO）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−
    ３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ
    −２H−インドール−２−オン（PP）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロ
    ピニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−
    ２H−インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩（QQ）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
    １−プロピニル］−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチ
    レン］−２H−インドール−２−オン（RR）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−
    ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
    ］−２H−インドール−２−オン，トリフルオロ酢酸塩（TT）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３−N,N−ジメチルアミノ）−１−プロピ
    ニル］−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
    メチレン］−２H−インドール−２−オン（UU）； （Z）−４−［３−アミノ−３−メチル−１−ブチニル］−１，３−ジヒドロ
    −５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
    ン］−２H−インドール−２−オン（VV）； （Z）−カルバミド酸３−［２，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１H−イ
    ミダゾール−５−イル）メチレン］−５−フルオロ−２−オキソ−１H−インド
    ール−４−イル］−２−プロピニルエステル（WW）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダ
    ゾール−５−イル）メチレン］−４−［３−（４−モルホリニル）−１プロピニ
    ル］−２H−インドール−２−オン（XX）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H
    −イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
    イル］−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステル（YY）； （Z）−［３−［５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−［（４−メチル−１H
    −イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
    イル］−２−プロピニル］ウレア（ZZ）； rac−（Z）−２−（アセチルアミノ）−５−［５−フルオロ−２，３−ジヒド
    ロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オ
    キソ−１H−インドール−４−イル］−４−ペンチン酸エチルエステル（AAA）； （Z）−４−［３−（N,N−ジエチルアミノ）−１−プロピニル］−１，３−ジ
    ヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）
    メチレン］−２H−インドール−２−オン（BBB）； （Z）−４−［３−アミノ−３−エチル−１−ペンチニル］−１，３−ジヒド
    ロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチ
    レン］−２H−インドール−２−オン（CCC）； （Z）−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H
    −イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−
    イル］−１，１−ジメチル−２−プロピニル］カルバミド酸メチルエステル（DD
    D）； N−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−（５−メチル−３H−イミ
    ダゾール−４−イル−メチレン）−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］
    −プロプ−２−イニル］−アセトアミド（EEE）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（４−メチル−１H−イミダ
    ゾール−５−イル）メチレン］−4−［３−（１−ピペリジニル）−１−プロピ
    ニル］−２H−インドール−２−オン（FFF）である請求項８記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 前記“a”により示される点線の結合が不在である請求項
    １〜７のいずれか１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（１H−ピロール
    −２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−（E）−
    ２−プロペン酸メチルエステル（GGG）； ３−［２，３−ジヒドロ−（Z）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル］−（E）−２−
    プロペン酸メチルエステル（HHH）； １，３−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−３−［（３−メト
    キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オン（III）；
    及び １，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−３−［（３
    −メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−インドール−２−オン（J
    JJ）である請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（
    ４−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール
    −５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（KKK）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１
    −ペンチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレ
    ン］−２H−インドール−２−オン（LLL）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
    ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
    −２H−インドール−２−オン（MMM）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−
    ペンチニル）−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドー
    ル−２−オン（NNN）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
    １−プロピニル（］−３−［（１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−イ
    ンドール−２−オン（OOO）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
    １−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレ
    ン］−２H−インドール−２−オン（PPP）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−
    １−プロピニル］−３−［（3−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（QQQ）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
    −ブチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
    ］−２H−インドール−２−オン（RRR）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１
    −ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−２H−インドール−２−オン（SSS）；及び （Z）−５−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H
    −ピロール−２−イル）メチレン］−２−オキソ−１H−インドール−４−イル
    ］−４−ペンチン酸メチルエステル（TTT）である請求項８記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［１−ヒ
    ドロキシ−シクロペンチル］エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
    ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（UUU）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１
    −ペンチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−２H−インドール−２−オン（VVV）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
    −ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
    −２H−インドール−２−オン（WWW）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
    −ブチニル）−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
    −２H−インドール−２−オン（XXX）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１
    −ブチニル）−３−［（４−メチル−１H−イミダゾール−５−イル）メチレン
    ］−２H−インドール−２−オン（YYY）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラ
    ヒドロ−ピラン−４−イル）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
    ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（ZZZ）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン
    −４−イル）エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）
    メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン（AAAA）である請求項８
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［
    （３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン
    −２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（BBBB）； （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１
    H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニ
    ル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（CCCC）； （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１
    H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニ
    ル］−２H−インドール−２−オン（DDDD）； （Z）−3［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３
    −ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−
    ４−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（EEEE）；及び （R）−（Z）−４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１，３
    −ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−２H−インドール−２−オン（FFFF）である請求項８記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［
    ３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−プロピニル］−３−［（
    ３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−
    オン（GGGG）； （S）−（Z）−４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１，３
    −ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−２H−インドール−２−オン（HHHH）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
    ３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−１−プロピニ
    ル］−２H−インドール−２−オン（IIII）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
    ３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（N−メチルアミノ）−１−プロピニ
    ル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（JJJJ）；及び （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（３−ヒドロキ
    シ−ピロリジン−１−イル）−１−プロピニル］−３−［（３−メトキシ−１H
    −ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（KKKK）であ
    る請求項８記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 rac−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−
    イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシ
    −ピロリジン−３−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（LLLL）； rac−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−
    １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−
    イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（MMMM）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒド
    ロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−
    ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（NNNN）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒド
    ロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−
    ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（OOOO）
    である請求項８記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−
    ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１
    H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（PPPP
    ）； （Z）−［（３R，４R）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ペンチニル］−
    １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（QQQQ）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４S）−（４−ヒド
    ロキシ−ピロリジン−２−イル）−エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−
    ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（RRRR）である
    請求項８記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［
    ４−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−
    １H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（SSSS）； （Z）−４−［（３S，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−
    ヘキシニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H
    −ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（TTTT）； （Z）−４−［（３R，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−
    ヘキシニル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H
    −ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（UUUU）； rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［(3−ヒドロキシ−ピロ
    リジン−３−イル)エチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イ
    ル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（VVVV）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−（３−エチルアミノ−１−プロイニル）−５
    フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H
    −インドール−２−オン塩酸塩（WWWW）； （S）−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
    −１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル
    ］−２H−インドール−２−オン（XXXX）； （S）−（Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
    −１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（ピロリジン−２−イル）エチニル
    ］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（YYYY）；及び （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
    ３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−ヒドロキシ−ピロリ
    ジン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン（ZZZZ）である請求
    項８記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（２S，４R）−（４−
    ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）エチニル］−２H−インドール−２−オン
    塩酸塩（AAAAA）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
    ３−ジヒドロ−４−［（３−エチルアミノ）−１−プロピニル］−５−フルオロ
    −２H−インドール−２−オン塩酸塩（BBBBB）； （Z）−3−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
    ３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル
    ）エチニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（CCCCC）；及び （S）−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−メチルアミノ−
    ４−ヒドロキシ−１−ブチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２
    −イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（DDDDD）である請求項８記載
    の化合物。
  25. 【請求項２５】 （Z）−５−［［４−（３−エチルアミノ−プロプ−１−
    イニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
    リデン］メチル］−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステ
    ル塩酸塩（EEEEE）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４−ヒドロ
    キシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
    ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（FFFFF）； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［（３R，４R）−４−ヒドロ
    キシ−３−メチルアミノ−１−ペンチニル］−３−［（３−メトキシ−１H−ピ
    ロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（GGGGG）； （Z）−N−［３−［５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
    ２−イル）メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４
    −イル］−プロプ−２−イニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（HHHH
    H）； （Z）−N−［３−［５−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−
    ２−イル）メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４
    −イル］−プロプ−２−イニル］−４−メタンスルホンアミド（IIIII）；及び （S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４−［（ピロリジン−２
    −イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］メチル］
    −４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（JJJJJ）である
    請求項８記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 （S）−（Z）−５−［［５−フルオロ−２−オキソ−４−
    ［（ピロリジン−２−イル）エチニル］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−
    イリデン］メチル］−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボン酸エチルエス
    テル塩酸塩（KKKKK）； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３R，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ
    −４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ
    −１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（LLLLL
    ）；及び （Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（３S，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ
    −４−エチルアミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−３−［（３−メトキシ
    −１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン（NNNNN
    ）である請求項８記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 rac−（Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３
    −（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１−プロピニル］−３−［（３−メト
    キシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン塩酸
    塩（OOOOO）； rac−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］
    −１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシ−プロピルア
    ミノ）−１−プロピニル］−２H−インドール−２−オン塩酸塩（PPPPP）； （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−１，
    ３−ジヒドロ−４−［（３R，４S，５R）−３，５−ジヒドロキシ−４−エチル
    アミノ−１−ヘキシニル］−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（QQQQQ
    ）； （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−
    ［（３R，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキシニル］
    −１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（SSSSS）；及
    び （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−４−
    ［（３S，４S，５R）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキシニル］
    −１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（TTTTT）であ
    る請求項８記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 下記式II： 【化２】 ［式中、ｂは、シクロアルキル（任意には、-OR5，-NR6R7, 低級アルキル、複素
    環、-COR4，-COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7及びハロゲンの
    １又は複数により置換されていてもよい）であり；又はｂは、複素環（任意には
    、-OR5，-NR6R7, 低級アルキル、シクロアルキル、-COR4，-COOR4, -CONR6R7, -
    CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7及びハロゲンの１又は複数により置換されていて
    もよい）であり；そしてR2, R3及びXは、請求項１記載の式Iについて示されるの
    と同じ意味を有する］で表される化合物。
  29. 【請求項２９】 （R）−（Z）−１，３−ジヒドロ−４−［（５−エチルア
    ミノ−６−メチル）−６H−ピラン−２−イル］−５−フルオロ−３−［（３−
    メトキシ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン
    （MMMMM）；及び （R）−（Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル）メチレン
    ］−１，３−ジヒドロキシ−４−［（５−エチルアミノ−６−メチル）−６H−
    ピラン−２−イル］−５−フルオロ−２H−インドール−２−オン（RRRRR）であ
    る請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 （Z）−３−［（４−アセチル−１H−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−インドール−２H−イン
    ドール−２−オン； ｒａｃ−N−Boc−３−ヒドロキシ−３−エチニル−ピロリジン； （３R，５S）−N−Boc−３−ヒドロキシ−５−エチニル−ピロリジン； N−Boc−４−ヒドロキシ−４−エチニル−ピロリジン； （４R，５R）−N−Boc−２，２，５−トリメチル−４−エチニル−オキサゾリ
    ン； （３S，５S）−N−Boc−５−エチニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン； （R）−N−Boc−２−アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
    ブト−３−イン； （R）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert−ブチルジメチルシリ
    ルオキシ）−ブト−３−イン； ４R−（１R−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，２，５R−トリメチル
    −オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル； ４R−（１S−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２，２，５R−トリメチル
    −オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル； N−Boc−N−エチルプロパルギルアミン； （S）−Boc−２−アミノ−ブト−３−イン−１−オール； （S）−N−Boc−２−アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
    ブト−３−イン； （S）−２−（N−Boc−N−メチルアミノ）−１−（tert−ブチルジメチルシリ
    ルオキシ）−ブト−３−イン； （Z）−５−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
    インドール−３−イリデンメチル）−４−メチル−１H−ピロール−３−カルボ
    ン酸エチルエステル； （２R，３R）−N−Boc−３−アミノ−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
    シ）−ペント−４−イン； （２R，３R）−３−（N−Boc−N−メチルアミノ）−２−（tert−ブチルジメ
    チルシリルオキシ）−ペント−４−イン； ［２R−ヒドロキシ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブト−３−インイ
    ル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル； （４R−エチニル−２，２，６R−トリメチル−［１，３］−ジオキサン−５S
    −イル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル； エチル−（４R，５S，６R−エチニル−２，２，６−トリメチル−［１，３］
    −ジオキサン−５−イル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル； ［２S−ヒドロキシ−１S−（１R−ヒドロキシ−エチル）−ブト−３−インイ
    ル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル； ［２S−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１S−［１R−（tert
    −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３−イニル］−カルバ
    ミド酸tert−ブチルエステル； ［２S−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１S−［１R−（tert
    −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］ブト−３−イニル］−エチル
    −カルバミド酸tert−ブチルエステル； N−Boc−１−プロプ−２−イニルアミノ−プロパン−２−オール； （Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
    ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
    ル−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−［（４−メチル
    −１H−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（４−メチル−１H−イミダゾ
    ール−５−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン； （Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−［（３−メトキ
    シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン； （Z）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−３−［（３−メトキ
    シ−１H−ピロール−２−イル）メチレン］−２H−インドール−２−オン； （Z）−４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
    ル−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン； （Z）−１，３−ジヒドロ−４−ヨード−３−［（３−メトキシ−１H−ピロー
    ル−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン； １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−４−ヨード−２H−インドール−２−オン
    ； １，３−ジヒドロ−４−ヨード−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン； ４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−ニトロ−２H−インドール−２−オン；
    及び （Z）−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１H−ピロール−２−イル
    ）メチレン］−４−（２−トリメチルシリルエチニル）−２H−インドール−２
    −オンである請求項２８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 活性生物として、請求項１〜29のいずれか１項記載の化合
    物、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 医薬として使用のための請求項１〜29のいずれか１項記載
    の化合物。
  33. 【請求項３３】 細胞増殖障害、特に乳房腫瘍又は結腸腫瘍の処理又は制御
    のための、請求項１〜29のいずれか１項記載の式I又はIIの化合物、又は医薬的
    に許容できるその塩を含む医薬の製造のためへのそのような化合物の使用。
  34. 【請求項３４】 上記に、特に実施例に関して実質的に記載されるような新
    規化合物、組成物及び使用。
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