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KR20010087128A - 3-(아미노- 또는 아미노알킬)피리디논 유도체 및그의hiv 관련 질병의 치료 용도 - Google Patents

3-(아미노- 또는 아미노알킬)피리디논 유도체 및그의hiv 관련 질병의 치료 용도 Download PDF

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KR20010087128A
KR20010087128A KR1020007011918A KR20007011918A KR20010087128A KR 20010087128 A KR20010087128 A KR 20010087128A KR 1020007011918 A KR1020007011918 A KR 1020007011918A KR 20007011918 A KR20007011918 A KR 20007011918A KR 20010087128 A KR20010087128 A KR 20010087128A
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KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
pyridinone
group
amino
Prior art date
Application number
KR1020007011918A
Other languages
English (en)
Inventor
에밀 비상니
발레리 돌르
치헝 규엔
몽네르트클라우드
그레송데이비드
오버팅앤-마리
Original Assignee
피에르 베르농
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄 (쎄엔알에스)
추후제출
인스티튜트 큐리
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피에르 베르농, 상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄 (쎄엔알에스), 추후제출, 인스티튜트 큐리 filed Critical 피에르 베르농
Publication of KR20010087128A publication Critical patent/KR20010087128A/ko

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Abstract

본 발명은 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)의 역전사 효소를 억제하는 3-(아미노 또는 아미노알킬)피리디논 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HIV-관련 질병을 치료하는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

3-(아미노- 또는 아미노알킬)피리디논 유도체 및 그의 HIV 관련 질병의 치료 용도{3-(Amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of HIV related diseases}
HIV의 역전사 효소를 억제하는 몇 종의 피리미디논 및 피리디논 유도체가 공지되어 있다.
특히, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민 (HEPT)으로부터의 유도체가 HIV1 역전사 효소에 대한 억제 특성을 갖는다는 것이 공지되어 있다.
유럽특허출원 EP-0 462 800 (Merck and Company Inc.)은 3번 위치에서 아릴기 또는 헤테로시클릭기로 치환되어 있고, 사슬을 통해 피리디논과 결합되어 있는피리디논을 개시하고 있다.
그러나, 상기 화합물에 대해 내성을 갖는 변이체가 출현하였다. 따라서, 상기 화합물의 치료적 용도는 불확실하다.
최근에는 4-아릴-티오-피리디논이 DOLLE 등 (1995,J. Med. Chem., 38, 4679-4686)에 개시되어 있고, 이는 PCT 특허출원 WO 97/05113에 개시되어 있다.
그러나, 상기 화합물의 활성은 미진하고, 사람의 치료에 이용되는 경우에는 내성 변이체를 야기시킬 수 있다.
상기 문헌에 개시된 가장 큰 활성의 티오 피리디논은, 바이러스 증식에 대한 50% 억제 농도 (IC50)가 네비라핀 내성 균주에 대하여 260 nM이었다.
본 발명자들은 보다 우수한 HIV 억제 특성을 나타내는 신규 피리디논 유도체류를 개발하였다.
또한, 본 발명자들은 상기 화합물을 제조하는 신규 방법을 개발하였다.
본 발명은 사람의 면역결핍 바이러스 (HIV)의 역전사 효소를 억제하는 3-(아미노- 또는 아미노알킬)피리디논 유도체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 HIV-관련 질병의 치료에 이용되는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱이 본 발명은 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음 화학식 1을 갖는 화합물 또는 그의 N-옥시드, 입체화학적 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 부가 염에 관한 것이다:
상기 화학식에서, Q는 -NR1R2또는 -R0NR1R2이고;
R0는 C1-6알칸디일이며;
R1및R2는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐이며; 상기 C1-6알킬 및 C3-6알케닐은 히드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 아릴로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 또는
R1및R2는 서로 함께 2가의 라디칼 -R1-R2-을 형성하며; 상기 -R1-R2-는 -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-NR7-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2- 또는 -(CH2)n을 나타내고 상기 R7은 수소 또는 C1-4알킬이고 n은 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며;
R3는 아릴, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 벤조삭졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤지이미다졸릴로부터 선택되는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클을 나타내고; 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클은 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 디메틸렌옥시 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R4및R5는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 포밀, C1-4알킬카보닐 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 또는 C1-4알킬 아미노카보닐을 나타내고; 상기 C1-6알킬 및 C3-6알케닐은 히드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 아릴로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 또는 R4및R5는 서로 함께 2가의 라디칼 -R4-R5-을 형성하며; 상기 -R4-R5-는 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)t을 나타내고 t는 3 또는 4를 나타내며;
R6는 수소, 히드록시, C1-4알킬옥시, C1-6알킬, C3-6알케닐, 아릴, C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 알킬아릴를 나타내고;
Y는 O 또는 S을 나타내며;
X는 다음 화학식의 라디칼을 의미하며: (a) -(CH2)p또는 (b) -(CH2)q-Z-(CH2)r,
상기 p는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고; q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내며; r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고; Z는 NR8, C(= O), CHOH, CHNR8R9, CF2, O, S 또는 CH=CH를 나타내며; 상기 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다.
상기한 정의 및 이하에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 4를 갖는 직쇄 및 가지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 5 내지 6을 갖는 그의 동족체를 포함하는 것을 의미하고; C3-6알케닐은 2-프로페닐, 3-부텐닐, 2-부텐닐, 2-펜텐닐, 3-펜텐닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같은 탄소수 3 내지 6을 갖고 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 및 가지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며; 질소 원자에 연결된 상기 C3-6알케닐의 탄소 원자는 바람직하게는 포화되어 있고; C1-6알칸디일 (alkanediyl)은 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등과 같은 탄소수 1 내지 6을 갖는 2가의 직쇄 및 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 << C(=O)>>는 카보닐기을 의미한다. 아릴은 페닐, 또는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 의미한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 X가 -CH2- 또는 C (= O)이고, R이 두개의 메틸기로 치환된 페닐기인 화합물이고, 가장 바람직하게는 R3가 각각의 메타 위치에서 두개의 메틸기에 의해 치환된 페닐기인 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 R1및 R2는 각각 메틸기를 나타내고, R4는 에틸기를 나타내며, R5는 메틸기를 나타내고 및/또는 R6는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 3-디메틸아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온이다.
X가 -CH2-이고, R3가 선택적으로 치환된 페닐기이고, Y가 O이며, R6가 수소인 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다.
이 과정은 다음과 같은 단계를 포함한다:
(a) 2번 위치에서 알콕시기로 치환되어 있고 3번 위치에서 아미도알킬기로 치환된 피리딘(2)을 C1-C6알킬리튬과 반응시켜 상기 피리딘의 리튬 유도체(3)를 형성시키는 단계;
(b) CuI 및 디메틸 설피드에 의해 형성된 복합체와 상기 리튬 유도체(3)를 반응시켜 상기 리튬 유도체(3)를 유기구리 화합물로 전환시키는 단계;
(c) 상기 유기구리 화합물을 선택적으로 치환된 벤질 할리드와 반응시켜 보호화기 피리디논(4)을 수득하는 단계;
(d) 상기 보호화기 피리디논(4)을 가수분해하여 탈보호기 피리디논(5)을 수득하는 단계;
(e) 상기 탈보호기 피리디논(5)의 아민-3 기를 치환하여 목적의 피리디논 화합물(6)을 수득하는 단계.
상기 과정은 다음 반응식 1에 요약되어 있다:
상기 과정에서, R10및 R11은 독립적으로 C1-6알킬을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R10은 메틸기이고, R11은 터트-부틸기이다.
피리딘(2)와 반응하는 C1-6알킬리튬은 n-부틸리튬이 될 수 있다.
단계 (c)에서 이용되는 선택적으로 치환된 벤질 할리드는 바람직하게는 벤질 브로미드이다.
탈보호화기를 야기하는 보호화기 피리디논(4)의 가수분해는 바람직하게는 염산을 피리디논(4)에 첨가한 다음 혼합물을 환류시켜 수득할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단계(d)에서 탈보호화기된 피리디논 고리의 3번 위치에 있는 아미노기는 알킬화 반응, 에스체베일러-클라크(Escheweiler-Clarke) 반응에 의해 치환된다.
X가 -(CH2)q-Z-(CH2)r-이고, Y가 O이며, R3가 선택적으로 치환된 페닐기이고 R6가 수소 원자인 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
X가 -C(= O), 또는 -(CH2)-이고, Y가 O이며, R3가 선택적으로 치환된 페닐기이고 R6가 수소 원자인 화합물은 두번째 방법으로 제조될 수 있다.
두번째 방법에 있어서, 리튬 유도체(3)은 선택적으로 치환된 벤즈알데히드와 반응하여 화학식(7)을 갖는 중간체가 생성된다.
중간체(7)는 중간체(8)로 산화된다.
이어 중간체(8)은, 첫번재 방법과 동일하게 가수분해에 의해 탈보호화기되어 화학식 1의 피리디논(9)을 생성한다.
두번째 방법은 다음 반응식 2에 요약되어 있다:
바람직하게는 상기 중간체(7)의 산화는 망간 디옥시드의 존재하에서 실시된다.
또한, 중간체(7)은 해당 에스테르(10)로 전환될 수 있고, 상기 에스테르에서 R12는 C1-C4알킬기이고 이의 가수소분해 반응은 보다 향상된 수율로 피리디논(4)를 제공한다. R12가 CH3인 상기 에스테르(10)는 바람직하게는 중간체(7)를 아세트산 무수물로 처리하여 제조된다. 이어, 가수소분해 반응은 수소 대기하에서 그리고 촉매, 특히 30% 팔라듐화 차콜의 존재하에서 실시된다. 상기 과정은 다음 반응식 3에 요약되어 있다:
화학식 1의 다른 화합물, 그리고 X가 (CH2)p또는 (CH2)q-Z-(CH2)r또는 C(=O)이고, R3가 페닐기 이외의 것이며, R6가 수소 이외의 것인 화합물은 상기한 방법들을 당업자가 적합하게 적용시켜 제조될 수 있다.
X가 S인 본 발명에 따른 화합물은 DOLLE 등의 문헌 (1995, 앞에서 인용됨)에 개시된 방법 또는 특허출원 WO 97/05113에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 포함되어 있다.
상기 화합물들은 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한 본 발명은 상기한 제조과정의 중간체에 관한 것이다. 특히 본 발명은 화학식(3)의 리튬 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HIV 역전사 효소를 억제하는 데 유용하고, 특히 HIV-1 역전사 효소를 억제하는 데 유용하며, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)의 감염 및 AIDS와 같은 HIV-관련 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
상기한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보강제 및 부형제를 포함하는 투여 단위 제형으로서 경구, 비경구 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입), 흡입 스프레이 또는 직장으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명이 다른 목적은 약제학적 조성물을 이용하여 HIV 관련 질병, HIV 감염 및 특히 AIDS를 치료하는 방법이다.
또한 본 발명은
HIV 관련 질병, HIV 감염 및 특히 AIDS의 치료용 의약의 제조에 이용되는 본 발명 화합물의 용도 그리고 본 발명 화합물의 상기 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구-투여용 현탁액 또는 정제, 비강 스프레이, 무균 주사제 또는 좌약으로 제형화될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 한정됨이 없이 예시된다.
실시예 1
3-디메틸아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
1) 5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘
상기 화합물은 DOLLE 등 (1997, Tetrahedron, vol.53, no37, 12.505-12.524)에 기재된 것과 동일하게 제조하였다. 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조로서 삽입되어 있다.
HOFFMAN 등 (1993, J. Med. Chem., 36, 953-966)에 개시된 것과 동일하게 실시하여 수득한 3-아미노-5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘 3.68 g (22.14 mmol)을 디클로로메탄 (260 ㎖) 및 트리에틸아민 (3.39 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 트리메틸아세틸 클로리드 3.00 ㎖을 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 물 100 ㎖로 세척하였다. 수용액층을 3 × 200 ㎖ 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄으로 용출하여 5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘 (5.31 g; 96%)을 수득하였다. C14H22N2O2에 대한 계산된 원소 분석 값; C, 67.17; H, 8.86; N, 11.19; O, 12.78; 시험 값; C, 67.11; H, 8.56; N, 10.91; O, 12.67.
2) 4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘
i) 5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘의 리튬화 반응에 의해
5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘 및 3,5-디메틸벤질 브로미드를 포스포러스 펜톡시드의 존재하에서 진공하에서 24시간 동안 실온에서 건조하였다. 요오드화 구리 (CuI)를 포스포러스 펜톡시드의 존재하에서 진공하에서 24시간 동안 50℃에서 건조하였다. 5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘 (1.06 g) 및 새롭게 증류된 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) (2.24 ㎖)를 건조 테트라히드로퓨란 (THF) (26 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃까지 질소 대기하에서 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산내 1.6 M, 9.26 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.
디메틸설피드 (14 ㎖)을 건조 THF (52 ㎖)내의 요오드화 구리 (2.82 g)의 현탁액에 N2대기하에서 78℃에서 첨가하여 제조된, CuI:디메틸 설피드 복합체를 상기 혼합물에 78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 -78℃까지 냉각하여 THF (4 ㎖)내에 용해된 3,5-디메틸벤질 브로미드 (3.81 g)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 이어 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 16 ㎖ 및 28% 수용성 암모늄 히드록시드 20 ㎖을 첨가하였다. 수용액층을 3 × 80 ㎖ 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 40 ㎖로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 시클로헥산-에틸 아세테이트 (1:0 내지 8:2)로 용출하여 4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘 (577 ㎎, 37%)을 수득하였다. mp 138-139℃.
ii) ± (5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘-4-일)-(3,5-디메틸페닐)-메틸 아세테이트의 가수소분해 반응에 의해
(+, -) (5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘-4-일)-(3,5-디메틸페닐)-메틸아세테이트
하기에서 기재된 방법으로 제조된 (+, -)-(3,5-디메틸페닐)-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미ㅗ피리딘-4-일)-메탄올 8.34 g을 피리딘 (200 ㎖)에 용해하고, 아세트산 무수물 (10.24 ㎖)에 첨가한 다음, 1.5시간 동안 실온에서 60시간 동안 60℃에서 교반하였다. 아세트산 무수물 (108.51 mmol) 10.24 ㎖을 추가적으로 첨가하고 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 피리딘을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 500 ㎖내로 받아들였다. 유기층을 수용성 포화 소듐 비카보네이트 용액 170 ㎖, 물 170 ㎖ 및 염수 170 ㎖로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조한 다음 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄-에탄올 (1:0 내지 95:5)로 용출하여 상기 제목명의 화합물 (8.78 g, 95%)을 수득하였다. mp 70-71℃.
아세트산-물-디옥산 (42.5 ㎖, 2:1:2, v/v/v)내의 상기 화합물 (850 ㎎) 및 Pd-C (30%, 850 ㎎)의 혼합물을 실온에서 수소 10 atm하에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하여 에탄올로 세척하였다. 합쳐진 여과물의 용매를 감압하에서 증발시켜 4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘 (726 ㎎, 99%)을 수득하였고, 이 물질은 실시예 1.2.i)에서 제조된 화합물과 동일하였다.
3) 3-아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온
3 M 수용성 염산 (150 ㎖)을 물 (300 ㎖)내의 4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-2-메톡시-6-메틸-3-피바로일아미노피리딘 (2.36 g)에 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류하고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 농축 암노늄 히드록시드를 첨가하여 염기성화하고 3 × 800 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 110 ㎖로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조한 다음 감압하에서 농축하여 3-아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. mp 204-205℃.
4) 3-디메틸아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2-(1H)-온
3-아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (200 ㎎) 및 아세토니트릴 5 ㎖내의 37% 수용성 포름알데히드 (0.60 ㎖)의 교반된 용액에 소듐 시아노보로히드리드 139 ㎎을 첨가하였다. 빙초산 (0.07 ㎖)을 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 빙초산 0.07 ㎖을 추가적으로 첨가하고, 30분 동안 계속하여 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔여물에 에테르 15 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 3 × 30 ㎖ 1 N 수용성 포타슘 히드록시드 및 염수 3 ㎖로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조한 다음 감압하에서 농축하여 3-디메틸아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2-(1H)-온을 수득하였다. mp 229-230℃.
실시예 2 : 1) 실시예 1의 화합물의 생물학적 활성
1. 재료 및 방법
항바이러스 활성, 재조합 HIV-RT 효소의 발현 및 정제, 역전사 효소의 활성 및 RT의 억제는 WO 97/05 113에 개시된 방법에 따라 평가되었다.
레트로바이러스 효과 및 역전사 반응은 다음과 같이 측정하였다:
1.1) 레트로바이러스 효과
HIV-1Lai분리물로 만성적으로 감염된 MT4 세포 및 H9 세포을 동시 배양하여 HIV-1 바이러스 현탁액을 얻었다. 바이러스 입자를 함유하는 세포 상층액 (HIV-1Lai: 100 TCID50) 200 ㎕에 다양한 농도의 상이한 억제제를 실온에서 항온처리하였다. 3시간이 경과한 다음, 바이러스를 1.5 ㎖ 벡타스핀 튜브 (Whatman)내의 0.02 ㎛ 아노포어 멤브레인을 통해서 10분 동안 5000 g로 세척하였다. 세번의 연속적인 세척 각각은 바이러스 농축액을 RPMI 배지 500 ㎕로 다시 채운 다음, 동일한 조건에서 실시하였다. 이어, 바이러스 농축액을 RPMI와 10% 우태아혈청 (FCS)로 초기 부피로 다시 조절하였다. 잔여 감염성은 CHARNEAU 등 (1994, J. Mol. Biol., 241, 651-662)에 개시된 방법으로 P4 세포에 대하여 실시하였다. 요약하면, P4 세포를 DMEM 배지와 10% FCS 100 ㎕를 이용하여 ㎖당 20 × 105세포의 농도로 96 플레이트 다-웰에 플레이팅하였다. 37℃에서 하룻밤 동안 항온처리한 다음, 상층액을 버리고 바이러스 용액 (200 ㎕)를 첨가하였다. 하루가 경과한 다음 웰을 PBS로 세번 세척하였다. 각각의 웰을 50 mM 트리스-HCl pH 8.5, 100 mM 2-머캅토에탄올, 0.05% 트립톤 X-100 및 5 mM 4-메틸움벨리페릴 β-D-갈락토피라노시드 (MUG)을 포함하는 반응 완충액 200 ㎕로 다시 채웠다. 37℃에서 3시간이 경과한 다음, 반응의 정도를 형광 마이크로플레이트 판독기로 측정하였다.
1.2) 역전사 반응
pSP64내의 50-997 HIV-1 뉴클레오시드 단편 (MAL 균주)을 포함하고, 박테리아파아지 T7 프로모터의 조절하에 있는 플라스미드 pAV4를 J.L. DARLIX 박사 (INSERM-Lyon, 프랑스국)로부터 얻었다. 대장균 HB 101 recA-를 플라스미드 증폭을 위하여 사용하였다. PstI에 의한 상기 클론의 절단 및 T7 RNA 중합효소를 이용한 인 비트로 전사를 실시한 다음, MAL 서열 +50 위치에서 시작하는 HIV-1 지놈 RNA 단편을 얻었다. T7 RNA 중합효소를 이용한 인 비트로 전사과정은 다음과 같다. 선형화된 플라스미드 DNA의 3 ㎍을 40 mM 트리스-HCl pH 8.0, 8 mM MgCl2, 10 mM 스퍼미딘, 25 mM NaCl, 10 mM 디티오트레이톨, 각각의 리보뉴클레오티드 트리포스페이트 0.5 mM, T7 RNA 중합효소 100 유니트 및 사람 태반 리보뉴클레아제 억제제 20 유니트를 포함하는 100 ㎕에서 2시간 동안 37℃에서 전사하였다. Rnase-부재 Dnase I의 12 유니트로 처리한 다음 (37℃에서 10분 동안), RNA 전사물을 페놀/클로로포름/이소아밀 알코올 (24:24:1)의 1 부피 및 클로로포름으로 추출하고 에탄올 2.5 부피 및 0.3 M 암모늄 아세테이트 (pH 5.5)내에서 침전시켰다.
50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 6 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 12 mM NaCl,150 nM HIV-1 RNA, 및 HIV-1 RNA의 PBS에 상보적인 200 nM 합성 올리고디옥시뉴클레오티드 프라이머 (18-mer ODN) 또는 200 nM tRNALys3을 포함하는 총 부피 50 ㎕에서 역전사 반응을 실시하였다. 18-mer ODN을 프라이머로 이용한 경우에는, 주형 및 300 nM RT로 37℃에서 항온처리를 하였다. 30분이 경과한 다음, 10 μCi[α-32P]dGTP (3000 Ci/mmol) 및 각각의 dNTP 0.1 mM을 첨가하고 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. tRNALys3을 프라이머로 이용하는 경우에는, tRNA 및 RNA를 90℃에서 2분 동안 가열하여 전혼성화한 다음 서서히 냉각하는 것을 제외하고는 동일한 조건을 이용하였다. 시료를 페놀-클로로포름으로 추출하고, 에탄올 침전으로 수집하였다. 반응 생성물을 8% 폴리아크릴아미드-TBE (90 mM 트리스 pH 8.3, 90 mM 보레이트, 2 mM EDTA)-7 M 우레아 겔에서 분석하였다.
실험 결과
실시예 1의 화합물의 항바이러스 활성을 다음과 같은 균주에 대하여 실험하였다:
HIV-LAI 야생형에 대해서, 본 발명 화합물은 다음과 같은 활성을 나타내었다: IC50= 0.2 nM; CC50 > 105nM (S.I. > 33.333).
HIV-1 네비라핀 내성 균주에 대해서, 본 발명 화합물의 활성은 다음과 같다:
IC50> 104nM
CC50> 104nM
또한, 다양한 HIV 균주 및 초대 세포 배양물에 대하여 실시예 1의 화합물을 시험하였다. 다음 표 1은 상기 균주에 대한 본 발명 화합물의 활성을 나타낸 것이다.
실시예 1의 화합물의 레트로바이러스 효과를 실험하였다. 표 2는 다양한 양의 본 발명 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
역전사 효소의 억제에 대한 실시예 1의 화합물의 IC50은 20 nM이다.
다양한 HIV 균주 및 초대 세포 배양액에 대한 실시예 1의 화합물의 항 HIV-1 활성IC50(nM)/CC50(nM)
화합물 HIV-1 ⅢB/MT4 HIV-1AZTres./MT4 HIV-1 ⅢB/PBMC HIV-2 D194/PBMC HIV-1 Bal/Mono/macro-phages
실시예 1 2.4/>1000 0.2/>1000 0.58/>1000 >1000/>1000 0.004/>1000
실시예 1의 화합물의 감염 억제도
실시예 1의 화합물의 투여량 감염 억제도 %
10 nM 26%
100 nM 46%
1 ㎛ 83%
10 ㎛ 99%
실시예 3: 다른 3-(아미노- 또는 아미노알킬) 피리디논 유도체 및 그들의 두HIV-1 균주에 대한 레드로바이러스 활성
3.1 화합물:
화학식 1에 따른 다른 화합물 (화합물 no1-25, 27-108, 110-125, 127-145 및 147-203) 및 합성에 사용되는 4개의 중간체 (화합물 no26, 109, 126 및 146)를 합성하였고 다음 표 3에 기재되어 있다.
Y, Q 및 R3-R6각각의 의미는 모든 예시된 피리디논 유도체에 정의되어 있다.
3.2 레트로바이러스 효과
다음 표 3에 기재된 각각의 피리디논 유도체의 레트로바이러스 효과를 실시예 2에 기재된 방법으로 실시하되, 항바이러스 효과는 다음 HIV-1 균주를 이용하였다.
a) HIV-1 균주 ⅢB (실시예 2 참조);
b) HIV-1 균주 103 N, 상기 균주는 초기의 Lys-103 잔기가 Asn 잔기를 대신하여 치환된 효소를 암호화하는 역전사 효소 유전자에서 점돌연변이가 발생된 변이주이다.
HIV-1 103 N 균주는 역전사 효소 억제제인 TIBO R82913에 대하여 내성을 나타낸다 (BALZARINI J. 등, 1993, Virology, 192:246-253). 또한, HIV-1 103 N 균주는 SAHLBERG 등 (1998, Antiviral Res., 37(3):ASS) 및 BALZARINI J. 등 (1996, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(6):1454-1466)에도 개시되어 있다.
실험 결과는 각각의 HIV-1 균주 ⅢB 및 HIV-1 균주 103 N에 대한 모든 화합물의 pIC50(pIC50= -log IC50)으로 표현된다. 따라서, 화합물 HIV-1 ⅢB에 대한 화합물 no1의 pIC50값은 7.6999이고, IC50은 10-7.6999M이 된다.
상기한 높은 레트로바이러스 활성은 종래의 역전사효소 억제제를 이용한 경우에는 관찰할 수 없었던 것이다.
결과적으로, 본 발명의 신규 피리디논 유도체는 HIV 관련 질병, 특히 HIV-1 관련 질병에 대한 높은 치료값을 갖는다.

Claims (10)

  1. 다음 화학식 1을 갖는 화합물 또는 그의 N-옥시드, 입체화학적 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 부가 염:
    화학식 1
    상기 화학식에서, Q는 -NR1R2또는 -R0NR1R2이고;
    R0는 C1-6알칸디일이며;
    R1및R2는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐이며; 상기 C1-6알킬 및 C3-6알케닐은 히드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 아릴로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 또는
    R1및R2는 서로 함께 2가의 라디칼 -R1-R2-을 형성하며; 상기 -R1-R2-는 -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-NR7-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2- 또는 -(CH2)n을 나타내고 상기 R7은 수소 또는 C1-4알킬이고 n은 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며;
    R3는 아릴, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 벤조삭졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤지이미다졸릴로부터 선택되는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클을 나타내고; 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클은 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 디메틸렌옥시 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R4및R5는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 포밀, C1-4알킬카보닐 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 또는 C1-4알킬 아미노카보닐을 나타내고; 상기 C1-6알킬 및 C3-6알케닐은 히드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 아릴로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 또는 R4및R5는 서로 함께 2가의 라디칼 -R4-R5-을 형성하며; 상기 -R4-R5-는 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)t을 나타내고 t는 3 또는 4를 나타내며;
    R6는 수소, 히드록시, C1-4알킬옥시, C1-6알킬, C3-6알케닐, 아릴, C1-4알킬,아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 알킬아릴를 나타내고;
    Y는 O 또는 S을 나타내며;
    X는 다음 화학식의 라디칼을 의미하며: (a) -(CH2)p또는 (b) -(CH2)q-Z-(CH2)r,
    상기 p는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고; q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내며; r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고; Z는 NR8, C(= O), CHOH, CHNR8R9, CF2, O, S 또는 CH=CH를 나타내며; 상기 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1및R2는 각각 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 X는 -CH2-를 나타내고 R3는 두개의 메틸기로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-디메틸아미노-4-(3,5-디메틸벤질)-5-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 다음과 같은 단계를 포함하고, X가 -CH2-이고, Y가 O이며, R3가 선택적으로 치환된 페닐기이고, R6가 수소인 상기 청구항 1의 화합물의 제조방법:
    (a) 2번 위치에서 알콕시기로 치환되어 있고 3번 위치에서 아미도알킬기로 치환된 피리딘을 C1-C6알킬리튬과 반응시켜 상기 피리딘의 리튬 유도체를 형성시키는 단계;
    (b) CuI 및 디메틸 설피드에 의해 형성된 복합체와 상기 리튬 유도체를 반응시켜 상기 리튬 유도체를 유기구리 화합물로 전환시키는 단계;
    (c) 상기 유기구리 화합물을 선택적으로 치환된 벤질 할리드와 반응시켜 보호화기 피리디논을 수득하는 단계;
    (d) 상기 보호화기 피리디논을 가수분해하여 탈보호기 피리디논을 수득하는 단계;
    (e) 상기 탈보호기 피리디논의 아민-3 기를 치환하여 목적의 피리디논 화합물을 수득하는 단계.
  6. 다음과 같은 단계를 포함하고, X가 -C(= O)이고, Y가 O이며, R3가 선택적으로 치환된 페닐기이고, R6가 수소인 상기 청구항 1의 화합물의 제조방법:
    (a) 2번 위치에서 알콕시기로 치환되어 있고 3번 위치에서 아미도알킬기로 치환된 피리딘을 C1-C6알킬리튬과 반응시켜 상기 피리딘의 리튬 유도체를 형성시키는 단계;
    (b) 상기 리튬 유도체를 선택적으로 치환된 벤즈알데히드와 반응시켜 치환된 피리디논을 형성시키는 단계;
    (c) 상기 치환된 피리디논을 산화하여 보호화기 피리디논을 형성시키는 단계;
    (d) 상기 보호화기 피리디논을 가수분해에 의해 탈보호기 반응을 시켜 목적의 피리디논 화합물을 형성시키는 단계.
  7. 다음 화학식 3을 갖는 리튬 유도체:
    화학식 3
    상기 화학식에서, R4및 R5는 상기 청구항 1에서의 정의와 동일하고, R10및 R11는 독립적으로 C1-6알킬이다.
  8. 상기 청구항 1의 화합물중 최소 1종의 치료 유효량 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물
  9. 상기 청구항 1의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 HIV-관련 질병의 치료방법.
  10. 상기 청구항 1의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 HIV-감염의 치료방법.
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