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KR102645602B1 - Hiv 감염된 세포에 대한 선택적 세포독성제로서의 피리미돈 유도체 - Google Patents

Hiv 감염된 세포에 대한 선택적 세포독성제로서의 피리미돈 유도체 Download PDF

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KR102645602B1
KR102645602B1 KR1020217022074A KR20217022074A KR102645602B1 KR 102645602 B1 KR102645602 B1 KR 102645602B1 KR 1020217022074 A KR1020217022074 A KR 1020217022074A KR 20217022074 A KR20217022074 A KR 20217022074A KR 102645602 B1 KR102645602 B1 KR 102645602B1
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South Korea
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mmol
oxo
oxy
dihydropyrimidin
etoac
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English (en)
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KR20210104796A (ko
Inventor
안토넬라 콘베르소
압델라티프 엘 마루니
애슐리 포스터
제시카 엘. 프리
데이비드 엔. 헌터
스톳 디. 쿠두크
헬린 제이. 미쉘
필리페 난테르멧
데유 샤
윌리암 다니엘 쉬프
쳉 왕
드핑 왕
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
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Publication date
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Abstract

본 개시내용은 화학식 I의 피리미돈 유도체, 및 HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키기 위한 그의 용도, 및 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 AIDS 관련 복합증 (ARC)의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

HIV 감염된 세포에 대한 선택적 세포독성제로서의 피리미돈 유도체
인간 면역결핍 바이러스 (HIV)는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 병원체이다. 바이러스 억제의 부재 하에, HIV에 감염된 인간은 중증 면역결핍을 나타내며, 이에 의해 인간은 쇠약 및 궁극적으로 치명적 기회 감염에 매우 걸리기 쉽게 된다. 바이러스 로드의 다중-로그 감소를 입증하는 다수의 임상 승인된 항레트로바이러스 약물이 이용가능하다. 치료된 환자는 이용가능한 요법에 대해 그의 체내 바이러스가 저항성을 갖도록 하는 돌연변이를 획득할 위험이 있고, 요법이 제거될 때 바이러스혈증의 급속한 반동이 관찰되며, 이는 현행 요법이 치유적이지 않음을 나타낸다.
HIV는 레트로바이러스이며, 그의 생활 주기는 리버스 트랜스크립타제로 공지된 효소를 통해 바이러스 RNA 게놈이 DNA로 역전사되고, 후속적으로 바이러스에 의해 코딩된 인테그라제를 통해 DNA 카피가 숙주 염색체 DNA 내로 통합되는 것을 수반한다. 바이러스 RNA는 전사되고, 바이러스 단백질은 바이러스 보조 단백질과 함께 숙주 세포 기구를 사용하여 번역된다. 많은 바이러스 단백질은 GAG 및 GAG-POL 단백질 내에 함유되며, 여기서 GAG 함유 구조 단백질 및 GAG-POL은 GAG의 카르복시-말단 근처의 프레임시프트로부터 생성되고, 구조 단백질에 추가로 프로테아제 (PR), 리버스 트랜스크립타제 (RT) 및 인테그라제 (IN) 바이러스 효소를 함유한다. GAG 및 GAG-POL은 감염된 세포로부터 비리온의 돌출 동안 발생하는 성숙 과정을 통해 개별 단백질로 절단된다. 이 때, GAG-POL은 이량체화되고, GAG-POL 이량체 내의 현재 이량체인 HIV PR은 활성 효소를 형성하며, 이는 폴리단백질로부터 그 자신을 절단하고 추가의 절단을 촉매하여 나머지 바이러스 효소 및 구조 단백질을 형성할 수 있다.
이용가능한 항레트로바이러스 약물은 바이러스 생활 주기의 상이한 단계에서 바이러스를 차단함으로써 작용한다. 예를 들어, 리버스 트랜스크립타제 억제제는 바이러스 리버스 트랜스크립타제를 표적화하여, RNA 게놈이 DNA로 카피되는 것을 방지하고, 인테그라제 억제제는 카피된 DNA가 숙주 세포 내로 통합되는 능력을 차단하고, 프로테아제 억제제는 바이러스 성숙을 방지하여, 프로테아제 억제제로 처리된 세포로부터 생산된 비리온이 미성숙하고 비-감염성이도록 한다. 통합이 발생하면, 세포는 정상 세포 사멸 경로를 통해 사멸할 때까지 감염되거나, 바이러스 인자로 인해 사멸이 가속화되거나, 또는 면역계에 의해 표적화된다. 대부분의 감염된 세포는 감염된지 ~2일 이내에 사멸할 것으로 예상되지만, 요법이 제거될 때 바이러스혈증의 급속한 반동은 요법을 받은지 수년 후에도 감염된 세포가 남아있다는 것을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [J. B. Dinoso et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009, 106(23): 9403-9408] 참조). 따라서, HIV 감염된 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 새로운 요법은 HIV 감염에 대한 새로운 치료 옵션을 제공할 것이다. HIV 감염된 세포의 사멸을 가속화하고 환자 내에서 지속되는 바이러스 감염된 세포의 전체 수를 감소시킬 수 있는 화합물을 사용한 치료는 억제된 환자에서 저-수준 바이러스혈증을 감소시키는 잠재력을 갖고, 또한 HIV 치유 전략에서 소정의 역할을 할 수 있다.
본 개시내용은 피리미돈 유도체 및 HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV GAG-POL 발현 세포의 사멸을 가속화하는 HIV-표적화된 세포 사멸 활성화제(Targeted Activator of Cell Kill) 작용제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 AIDS 관련 복합증 (ARC)의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연에 유용하다. 추가적으로, 화합물은 HIV에 감염된 대상체에서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키는데 유용하다. 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물 및 사용 방법이 또한 제공된다.
본 개시내용은 피리미돈 유도체 화합물 및 HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV GAG-POL 발현 세포의 사멸을 가속화하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명으로부터의 것과 같은 화합물의 부재 하에, 프로테아제 (PR) 활성화는 바이러스 성숙 동안 일어나고, 세포질 내의 성숙 PR의 농도는 제한된다. 대조적으로, 본 발명의 화합물은 미성숙 RT 결합 부위에 결합하고 돌출 전 숙주 감염된 세포 내부에서 HIV PR 효소의 조기 활성화를 촉발하여 감염된 세포 내부에서 GAG-POL 이량체화를 촉매함으로써 목적하는 표현형을 촉진한다. 그 결과, PR은 세포 내의 숙주 기질을 절단하여, 세포독성 및 세포 사멸을 유도한다. 이러한 효과는 HIV 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르 또는 다루나비르의 존재 하에 차단될 수 있으며, 이는 그 과정에서의 HIV 프로테아제의 역할을 입증한다.
본원에 개시된 화합물은 또한, HIV에서의 성숙 RT 포켓과 미성숙 RT 포켓 사이의 상동성에 의해 화합물이 바이러스 RT 효소의 활성 부위 근처의 성숙 소수성 포켓에 결합할 수 있음으로 인해, 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI)로서의 활성을 갖는다. 성숙 RT에 대한 결합은 효소 활성의 억제 및 DNA 프로바이러스의 생산을 유발하며, 이는 나이브 CD4+ T-세포의 감염을 방지한다.
RT 및 GAG-POL의 이량체화에 대한 NNRTI의 효과는 기록되어 있고 (Tachedjian et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98(13):7188; Tachedjian et al. FEBS Lett. 2005, 579:379; Figueiredo et al. PLOS Path. 2006, 2(11):1051; Sudo et al. J. Virol. 2013, 87(6):3348), 증진된 이량체화의 결과로서 HIV 감염된 세포의 선택적 사멸은 조크만(Jochmans) 등에 의해 최초로 보고되었다 (Jochmans et al. Retrovirology 2010, 7:89). 저자들은 만성적으로 감염된 MT-4 세포, PBMC 및 CD4+ 세포에서 이들 효과를 보여주는 데이터를 생성하였다. 시험된 분자의 효력에 기초하여, 그들은 다음과 같이 결론내렸다: "이들 데이터는 HIV 생산 세포의 표적화된 약물 유도된 제거에 대한 개념 증명을 제시한다. NNRTI 그 자체는 치료 용도를 위해 충분히 강력하지 않을 수 있지만, 결과는 이 작용 메카니즘을 이용하는 약물의 개발을 위한 기초를 제공한다." 보다 최근에, 제르바토(Zerbato) 등 (Zerbato et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61(3))은 HIV 잠복기에 대한 1차 세포 모델에서 NNRTI의 활성을 측정하였다. 그들은 다른 부류의 항레트로바이러스제와 비교하여 특정 NNRTI에 대한 바이러스 생산의 유의한 감소를 관찰하였고, 이는 HIV GAG-POL 단백질을 발현하는 세포를 제거하는 이들 화합물의 능력으로 인한 것으로 추론하였다. 보다 최근에, 트리니테(Trinite) 등 (Trinite et al., Retrovirology, 2019, 16(17))은 NNRTI-유도된 PR-활성화가 생산적으로 HIV-감염된 휴지기의 또는 활성화된 T-세포의 아폽토시스 세포 사멸을 어떻게 촉발하는지를 기록하였다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며:
Figure 112021081017329-pct00001
여기서
고리 A는 하기로부터 선택되고:
Figure 112021081017329-pct00002
R1a는 할로, 비치환되거나 1 내지 7개의 F로 치환된 -C1-3알킬; 비치환되거나 1 내지 7개의 F로 치환된 -OC1-3알킬; 또는 -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2 또는 -C3-6시클로알킬이고;
R2a는 -H, 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이고;
R3a는 -H 또는 할로이며;
단 R2a 및 R3a가 둘 다 -H는 아니고;
R1b는 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이고;
R3b는 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이고;
R1c는 -H, 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이고;
R2c는 -H, 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이며;
단 R1c 또는 R2c 중 하나는 -H이고 다른 것은 -H가 아니고;
R4는 할로, 또는 1 내지 8개의 -F로 치환된 -C1-6알킬이고;
R5는 -H, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 7개의 -F로 치환된 -C1-3알킬이고;
R6은 -H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, C3-6시클로알킬, 비치환되거나 C1-3알킬로 치환된 -피라졸릴, 또는 R7로 치환된 -C1-4알킬이고;
R7은 -OH, -OC1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬 또는 -CH2O-피리미디닐이다.
본 개시내용의 실시양태 1은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
(i) R4는 1 내지 8개의 -F로 치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
(ii) R4는 -CF3, 또는 1 내지 8개의 -F로 치환된 -C2-6알킬이거나; 또는
(iii) R4는 1 내지 8개의 -F로 치환된 -C2-6알킬이거나; 또는
(iv) R4는 1 내지 8개의 -F로 치환된 -C2-4알킬이거나; 또는
(v) R4는 -CH(F)-R8 또는 -C(F2)-R8이고, 여기서 R8은 (a) 비치환되거나 1 내지 3개의 -F로 치환된 -CH3, 또는 (b) 비치환되거나 1 내지 5개의 -F로 치환된 -CH2CH3이거나; 또는
(vi) R4는 -CH(F)CH3, -CH(F)CH2F, -CH(F)CHF2, -CH(F)CF3, -CF2CH3, -CF2CH2F, -CF2CHF2 또는 -CF2CF3이다.
본 개시내용의 실시양태 2는 화학식 I 또는 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
(i) R5는 -H, -NH2, -C3-4시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 7개의 -F로 치환된 -C1-3알킬이거나; 또는
(ii) R5는 -H, -NH2, -시클로프로필, 비치환되거나 1 내지 3개의 -F로 치환된 -CH3, 또는 1 내지 5개의 -F로 치환된 -CH2CH3이거나; 또는
(iii) R5는 -H, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 -F로 치환된 -CH3이다.
본 개시내용의 실시양태 3은 화학식 I, 실시양태 1 또는 실시양태 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
(i) R6은 -H, -C1-4알킬, -CH=C(C1-3알킬)2, -NH2, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, 또는 R7로 치환된 -C1-4알킬이고; R7은 -OH, -OC1-3알킬 또는 -C(O)OC1-3알킬이거나; 또는
(ii) -H, -C1-3알킬 (예를 들어, CH3), -C1-4알킬-OR7, -C1-3알킬-COOH, -C2-4알케닐, -NH2 및 비치환되거나 C1-3알킬로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R7은 -H, -C1-3알킬-OCH3 또는 -CH2O-피리미디닐이거나; 또는
(iii) -CH3, -C1-4알킬-OH 또는 -C(O)OCH3이다.
본 개시내용의 실시양태 4는 고리 A가 하기 화학식 Ia를 갖는 (Aa)인, 화학식 I, 실시양태 1, 실시양태 2 또는 실시양태 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112021081017329-pct00003
본 개시내용의 실시양태 4A는 화학식 I, 화학식 Ia, 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3 또는 실시양태 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
(i) R1a는 -F, -Cl, Br, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -C3-4시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이고; R2a는 -H, -F, -Cl, Br, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -C3-4시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3 알킬이며; 단 R2a 및 R3a가 둘 다 -H는 아니거나; 또는
(ii) R3a는 -H, -F, -Cl 또는 Br이며, 단 R2a 및 R3a가 둘 다 -H는 아니거나; 또는
(iii) R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 -F, -Cl, Br, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, CH2F, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이고; R3a는 -H, -F, -Cl 또는 Br이거나, 또는 R3a는 H이다.
본 개시내용의 실시양태 4B는 화학식 I, 화학식 Ia, 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 4 또는 실시양태 4A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
R4는 -CH(F)-R8 또는 -C(F2)-R8이고, 여기서 R8은 (a) 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -CH3, 또는 (b) 비치환되거나 1 내지 5개의 -F로 치환된 -CH2CH3이다.
본 개시내용의 실시양태 5는 고리 A가 하기 화학식 Ib를 갖는 (Ab)인, 화학식 I, 실시양태 1, 실시양태 2 또는 실시양태 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112021081017329-pct00004
본 개시내용의 실시양태 5A는 화학식 I, 화학식 Ib, 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3 또는 실시양태 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
(i) R1b는 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C3-4시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이거나; 또는
(ii) R3b는 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C3-4시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이거나; 또는
(iii) R1b 및 R3b는 각각 독립적으로 할로, -C1-3알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C3-4시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이고;
(iv) R1b 및 R3b는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C3-4시클로알킬, 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬이다.
본 개시내용의 실시양태 5B는 화학식 I, 화학식 Ib, 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3 또는 실시양태 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
(i) R1b는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH3 또는 시클로프로필이거나; 또는
(ii) R3b는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH3 또는 시클로프로필이거나; 또는
(iii) R1b 및 R3b는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH3 또는 시클로프로필이다.
본 개시내용의 실시양태 5C는 화학식 I, 화학식 Ib, 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 5 또는 실시양태 5A 또는 실시양태 5B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
R4는 -CF3, -CH(F)-R8 또는 -C(F2)-R8이고, 여기서 R8은 (a) 비치환되거나 1 내지 3개의 F로 치환된 -CH3, 또는 (b) 비치환되거나 1 내지 5개의 -F로 치환된 -CH2CH3이다.
본 개시내용의 실시양태 6은 고리 A가 하기 화학식 Ic를 갖는 (Ac)인, 화학식 I, 실시양태 1, 실시양태 2 또는 실시양태 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112021081017329-pct00005
본 개시내용의 실시양태 6A는 화학식 I, 화학식 Ic, 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3 또는 실시양태 6의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
(i) R1c는 -H, 할로, -CH3, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F이거나; 또는
(ii) R2c는 -H, 할로, -CH3, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F이거나; 또는
(iii) R1c 및 R2c는 각각 독립적으로 -H, 할로, -CH3, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F이며;
단 R1c 또는 R2c 중 하나는 -H이고 다른 것은 -H가 아니다.
본 개시내용의 실시양태 6B는 화학식 I, 화학식 Ic, 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 6 또는 실시양태 6A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
R4는 -CH(F)-R8 또는 -C(F2)-R8이고, 여기서 R8은 (a) 비치환되거나 1 내지 3개의 -F로 치환된 -CH3, 또는 (b) 비치환되거나 1 내지 5개의 -F로 치환된 -CH2CH3이다.
실시양태 7은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서
고리 A는 하기로부터 선택되고:
Figure 112021081017329-pct00006
R1a는 할로 (예를 들어, F, Cl, Br), -C1-3알킬 (예를 들어 -CH3), 비치환되거나 1-3개의 F로 치환된 -OC1-3알킬 (예를 들어 -OCH3), 또는 -NH2이고;
R2a는 -H, 할로 (예를 들어, F, Cl, Br), 비치환되거나 1-6개의 F로 치환된 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이고;
R3a는 -H 또는 할로 (예를 들어, F, Cl, Br)이며;
단 R2a 및 R3a가 둘 다 -H는 아니고;
R1b는 할로 (예를 들어, F, Cl, Br), -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3), -OC1-3알킬 (예를 들어, -OCH3), -CF3, 또는 -C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R3b는 할로, 또는 비치환되거나 1-6개의 F로 치환된 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이고;
R1c는 -H, 할로 (예를 들어, F, Cl, Br) 또는 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3)이고;
R2c는 -H, 할로 (예를 들어, F, Cl, Br), 비치환되거나 1 내지 6개의 -F로 치환된 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2)이며;
단 R1c 또는 R2c 중 하나는 -H이고 다른 것은 -H가 아니고;
R4는 할로 (예를 들어, F, Cl, Br), 또는 1 내지 6개의 -F로 치환된 -C1-3알킬 (예를 들어, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CH3, -CF2CHF2, -CF2CF3, 1-5개의 F로 치환된 -CH2CH3)이고,
R5는 -H, -NH2, -C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 또는 비치환되거나 1 내지 6개의 -F로 치환된 -C1-3알킬이고;
R6은 -H, -C1-3알킬 (예를 들어, CH3), -C1-4알킬-OR7, -C1-3알킬-COOH, -C2-4알케닐, -NH2 및 비치환되거나 C1-3알킬로 치환된 피라졸릴이고,
여기서 R7은 -H, -C1-3알킬-OCH3 또는 -CH2O-피리미디닐이다.
본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic 및 그의 모든 실시양태, 부류 및 하위부류의 화합물을 포괄하고, 본원의 실시예의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 중성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 염 (이러한 염이 가능한 경우에)을 포괄한다.
용어 "예를 들어(e.g.)"는 "예를 들어(for example)"를 의미한다. 용어 "예를 들어(e.g.)" 또는 "예를 들어(for example)"가 본원에 사용되는 경우에, 언급된 예(들)는 예시적인 것으로 의도되고, 모든 관련 예의 총체적 목록인 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 사용된 "알킬"은 명시된 범위 내의 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 가능한 이성질체를 포함한 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 의미하고, 각각의 헥실 및 펜틸 이성질체뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸 (부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 집합적으로 "C4알킬"; Bu = 부틸), n- 및 i-프로필 (프로필, i-프로필, 집합적으로 "C3알킬"; Pr = 프로필), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 포함한다. "C1-4알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고, 각각의 n-, i-, s- 및 t-부틸, n- 및 i-프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. "C1-3알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고, 각각의 n-프로필, i-프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 범위 내의 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 고리화 알킬 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "C3-6시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하고, "C3-4시클로알킬"은 각각의 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다. 클로로, 플루오로 및 브로모가 관심 할로겐 부류이고, 보다 특히 플루오로이다.
"HIV 나이브 세포(들)"는 HIV에 감염되지 않은 세포이다.
"상용성 항-HIV 작용제(들)"는 HIV 프로테아제 억제제를 제외한 항-HIV 작용제이다.
"안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있으며 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변화하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다. 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 및 그의 실시양태에 의해 포괄되는 안정한 화합물에 제한된다. 예를 들어, 화학식 I에 정의된 바와 같은 특정 모이어티는 비치환 또는 치환될 수 있고, 후자는 모이어티에 대해 화학적으로 가능하며 안정한 화합물을 생성하는 치환 패턴 (즉, 치환기의 수 및 종류)을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 개별 부분입체이성질체, 특히 에피머, 즉 동일한 화학식을 갖지만 단일 원자 주위의 공간 배열이 상이한 화합물을 포함한다. 본 개시내용은 또한 모든 비의 부분입체이성질체의 혼합물, 특히 에피머의 혼합물을 포함한다. 본 개시내용은 비대칭 중심 및 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 입체-이성질체 혼합물에 존재할 수 있는 임의의 추가의 비대칭 중심에 (R) 또는 (S) 입체-배위를 갖는 화학식 I의 화합물을 포괄한다. 본 개시내용의 실시양태는 또한, 예를 들어 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상의 1종의 거울상이성질체를 포함한, 51% 이상의 1종의 거울상이성질체가 풍부한 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 단일 에피머가 바람직하다. 개별 또는 단일 거울상이성질체는 키랄 합성에 의해 및/또는 일반적으로 공지된 분리 및 정제 기술을 사용하여 수득된 거울상이성질체를 지칭하며, 이는 100%의 1종의 거울상이성질체일 수 있거나 또는 소량 (예를 들어, 10% 이하)의 반대 거울상이성질체를 함유할 수 있다. 따라서, 개별 거울상이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 순수한 형태, 라세미체 형태 및 모든 비의 2종의 거울상이성질체의 혼합물 형태의 본 개시내용의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 개시내용은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다뿐만 아니라 모든 비의 이들 형태의 혼합물을 포함한다.
개별 입체이성질체의 제조는, 목적하는 경우에 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 형태는, 개별적으로 단리되든지 또는 혼합물로 단리되든지 간에, 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, 옥소 (=O) 치환기가 헤테로방향족 고리 상에서 허용되고 케토-엔올 호변이성질현상이 가능한 경우에, 치환기는 사실상 전체적으로 또는 부분적으로 -OH 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물 내의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소가 인공적으로 농축될 수 있다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도되며; 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-농축 화합물은 적절한 동위원소-농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 기 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
따라서, 산성 기 (예를 들어, -COOH)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 비제한적으로 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 무기 또는 유기 산과의 그의 산 부가염 형태, 예를 들어 비제한적으로 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 추가로 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 개시내용은, 예를 들어 비제한적으로 1종 이상의 추가의 분자 및/또는 이온성 성분(들)과 함께 회합된 상기 화합물 ("공-결정"으로 지칭될 수 있음)로 구성된 조성물을 비롯하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 화합물로 구성된 임의의 조성물을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "공-결정"은 고체 상 (결정질일 수 있거나 아닐 수 있음)을 지칭하며, 여기서 2종 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 성분 (일반적으로 화학량론적 비)은 수소-결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-사중극자 상호작용 또는 분산력 (반 데르 발스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-이온성 상호작용에 의해 함께 유지된다. 비유사 성분들 사이의 양성자 전달은 없고, 고체 상은 단순 염도 용매화물도 아니다. 공-결정의 논의는, 예를 들어 문헌 [S. Aitipamula et al., Crystal Growth and Design, 2012, 12 (5), pp. 2147-2152]에서 찾아볼 수 있다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 본 개시내용의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 화학식 I에 의해 정의된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 범주 내에, 이러한 화합물의 비-용매화 및 무수 형태와 함께 포괄된다.
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염, 그의 실시양태 및 본원에 기재되고 청구된 구체적 화합물은 모든 가능한 입체이성질체, 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 공-결정 형태, 용매화물 및 수화물 형태, 및 이러한 형태가 가능한 상기 형태의 임의의 조합을 포괄한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화합물 또는 그의 염이 실질적으로 순수한 형태인 화학식 I의 화합물이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 적합하게는 적어도 약 60 중량%, 전형적으로 적어도 약 70 중량%, 바람직하게는 적어도 약 80 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90 중량% (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 95 중량% (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량% 또는 약 98 중량% 내지 100 중량%), 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% (예를 들어, 100 중량%)이 화합물 또는 염으로 이루어진다는 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법 또는 NMR 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고, 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공한다면, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 우선한다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정시 검출가능한 불순물이 없는 것이다. 1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있는 본 발명의 화합물에 관하여, 실질적으로 순수한 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체 혼합물 또는 실질적으로 순수한 개별 입체이성질체일 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV-감염된 세포에서 GAG-POL 이량체화를 도출하고, 그에 의해 HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키는데 유용하며, 이는 본원에서 TACK (표적화된 세포 사멸 활성화제) 활성 또는 보다 구체적으로 HIV TACK 활성으로 지칭된다. HIV TACK 또는 TACK는 또한 이전에 소분자 활성화된 세포 사멸 (SMACK)로 지칭되었다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기에 유용하다:
(i) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연을 필요로 하는 인간 대상체에게 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연 방법;
(ii) HIV-감염된 세포에서 GAG-POL 이량체화의 도출을 필요로 하는 인간 대상체에게 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서의 HIV-감염된 세포에서 GAG-POL 이량체화를 도출하는 방법; 및/또는
(iii) 인간 대상체에게 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법.
추가적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 인간 대상체에게 유효량의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제 및 부착-후 억제제로부터 선택된 1종 이상의 상용성 HIV 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법 (i), (ii) 또는 (iii) 중 임의의 방법에 유용하다. 바로 위의 (i), (ii) 또는 (iii)의 방법에서, 인간 대상체는 1종 이상의 상용성 HIV 항바이러스제를 사용한 치료에 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 1종 이상의 상용성 HIV 항바이러스제의 투여에 의해 바이러스혈증이 억제되고 있는 인간 대상체에게 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HIV 바이러스혈증의 억제를 증대시키는 방법에 유용하다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 조합 (예를 들어, 혼합)함으로써 제조된 생성물을 포함하는 제약 조성물.
(c) 유효량의 HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 상용성 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 (a) 또는 (b)의 제약 조성물.
(d) 상용성 항-HIV 작용제가 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제 및 부착-후 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제 중 1종 이상으로부터 선택된 것인 (c)의 제약 조성물.
(e) (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 상용성 항-HIV 작용제인 조합물이며; 여기서 화합물 및 상용성 항-HIV 작용제는 각각 조합물이 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연에 효과적이도록 하는 양으로 사용되는 것인 조합물.
(f) 상용성 항-HIV 작용제가 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제 및 부착-후 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (e)의 조합물.
(g) HIV-감염된 세포에서 GAG-POL 이량체화를 도출하는 방법, HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법, 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연 방법.
(h) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유효량의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제 및 부착-후 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 다른 상용성 HIV 항바이러스제와 조합되어 투여되는 것인 (g)의 방법.
(i) 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 (g) 또는 (h)의 방법.
(j) (1) 대상체에서의 HIV-감염된 세포에서 GAG-POL 이량체화를 도출하고/거나; (2) 대상체에서 HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키고/거나; (3) 대상체에서 HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하고/거나; (4) 대상체에서 AIDS 또는 ARC를 치료, 예방하거나 또는 그의 발병 또는 진행을 지연시키고/거나; (5) 상용성 항-HIV 작용제를 사용한 치료를 받고 있는 대상체에서 HIV 바이러스혈증의 억제를 증대시키고/거나, (6) 1종 이상의 상용성 HIV 항바이러스제의 투여에 의해 바이러스혈증이 억제되고 있는 대상체에서 HIV 바이러스혈증의 억제를 증대시키기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
(k) (1) HIV-감염된 세포에서 GAG-POL 이량체화를 도출하고/거나; (2) HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키고/거나; (3) HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하고/거나; (4) AIDS 또는 ARC를 치료, 예방하거나 또는 그의 발병 또는 진행을 지연시키고/거나; (5) 상용성 항-HIV 작용제를 사용한 치료를 받고 있는 대상체에서 HIV 바이러스혈증의 억제를 증대시키는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 그 안에서 실질적으로 순수하게 사용된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 그 자체에 관한 것으로 이해된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 관심 HIV가 HIV-1인 상기 제시된 제약 조성물, 방법 및 용도이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 관심 HIV가 HIV-1인 본원에 제시된 제약 조성물, 방법, 의약, 용도 및 조합물을 포함한다. 따라서, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 제약 조성물, 방법, 의약, 용도 및 조합물 중 임의의 것에서, 화합물 또는 그의 염은 HIV-1에 대해 효과적인 양으로 사용되고; 1종 이상의 상용성 항-HIV 작용제(들)와 조합되어 사용되는 경우에, 각각의 이러한 추가의 작용제는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제 및 부착-후 억제제 중 1종 이상으로부터 선택된 상용성 HIV-1 항바이러스제이다.
화학식 I의 화합물에 관한 용어 "투여" 및 그의 변형어 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 화합물을 제공하는 것을 의미하고, 자기-투여 및 또 다른 사람 또는 임의의 다른 수단에 의한 환자에의 투여 둘 다를 포함한다. 화합물이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형어는 각각 화합물 및 다른 작용제를 동시에 또는 상이한 시점에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제들이 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분을 조합하여 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물에 포함되기에 적합한 성분은 제약상 허용되는 성분이며, 이는 성분이 서로 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 인간 (또는 "사람")을 지칭한다. HIV TACK 작용제로 치료될 환자의 예는 HIV에 감염된 환자 및/또는 HIV TACK 치료 시에 HIV 바이러스 로드가 억제되고/거나 검출불가능한 것으로 간주되는 HIV 감염된 환자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. HIV TACK 작용제로 치료될 환자는 또한 HIV 감염의 예방을 위해 또는 감염되는 것을 방지하기 위해 HIV에 잠재적으로 노출된 후의 노출-후 예방을 위해 HIV TACK 작용제를 사용하는 환자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"예방"은 각각의 노출-전 예방 (PrEP), 즉 HIV를 갖지 않는 사람에서 HIV 감염을 예방하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것, 및 노출-후 예방 (PEP), 즉 HIV에 감염되는 것을 방지하기 위해 HIV에 잠재적으로 노출된 후에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV-감염된 세포에서 GAG-POL 이량체화를 도출하고 HIV 나이브 세포에 대한 세포독성을 동반하지 않으면서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키고/거나; 투여 후에 치료 효과를 발휘하고/거나 예방 효과를 발휘하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "유효량"의 한 실시양태는 HIV에 감염된 환자에서 HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키는데 효과적이거나, HIV 감염을 치료하는데 효과적이거나, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연에 효과적인 화합물의 양인 "치료 유효량"이다. "유효량"의 또 다른 실시양태는 HIV-감염된 환자에서 HIV 감염의 예방 또는 AIDS 또는 ARC의 예방에 효과적인 화합물의 양인 "예방 유효량"이다. 유효량은 동시에, 예를 들어 HIV 감염의 치료를 위한 치료 유효량 및 예를 들어 HIV에 감염된 대상체에서 AIDS 또는 ARC의 발생 위험의 방지 또는 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제 또는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있으며, 여기서 조합물로 투여되는 모든 작용제의 양은 함께로는 효과적이지만, 조합물의 성분 작용제는 단독으로 투여되는 경우에 그 성분 작용제에 대해 효과적이라고 간주되는 것에 관하여 유효량으로 개별적으로 존재할 수 있거나 또는 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 방법 (즉, HIV 감염된 GAG-POL 발현 세포를 선택적으로 사멸시키는 것, HIV에 의한 감염의 치료, HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연)에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 활성제와 작용제의 작용 부위의 접촉을 생성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 사용하는데 이용가능한 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 그 자체로 투여될 수 있지만, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐을 통해), 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입 스프레이에 의해 또는 직장으로, 유효량의 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 연장된 기간에 걸쳐 유효량의 화합물 또는 화합물의 제약 조성물을 제공하도록 적합화된 이식형 약물 전달 장치를 통해 투여될 수 있다.
제제
경구 투여 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)에 적합한 고체 제제는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 임의의 통상의 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 담체가 활성 화학 성분을 중합체 및 적합한 부형제와 함께 포함하는 것인 이식형 조성물 또는 약물 전달을 위한 이식형 장치를 이용하는 이식형 조성물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 기재는 문헌 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, published by Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6] 및 선행판에 제공된다.
약물 과포화 및/또는 급속 용해를 유발하는 화학식 I의 화합물의 제제는 경구 약물 흡수를 용이하게 하는데 이용될 수 있다. 약물 과포화 및/또는 급속 용해를 유발하는 제제화 접근법은 나노미립자계, 무정형계, 고용체, 고체 분산물 및 지질계를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제제화 접근법 및 그를 제조하기 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 고체 분산물은 검토 문헌 (예를 들어, [A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)])에 기재된 바와 같은 부형제 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 마멸 및 직접 합성 둘 다에 기초한 나노미립자계는 또한 검토 문헌, 예컨대 [Wu et al. (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007)]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 1일에 1 내지 20 mg/kg 또는 1 내지 10 mg/kg 또는 약 5 mg/kg 포유동물 (예를 들어, 인간) 체중의 투여량 범위로, 또는 적절한 경우에 다른 시간 간격으로 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 1일에 0.001 내지 2000 mg의 투여량 범위로 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 투여량 범위의 예는 1일에 0.01 내지 1500 mg 또는 1일에 0.1 내지 1000 mg이며, 이는 경구로 또는 다른 투여 경로를 통해 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여된다.
경구 (예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 다른 투여 경로의 경우에, 투여 단위는 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 100 mg 내지 1500 mg의 활성 성분, 예를 들어 비제한적으로 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 또는 1500 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 추가로, 화합물은 즉시 또는 변형 방출, 예컨대 연장 또는 제어 방출을 위한 경구 제제로 제제화될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 염으로서 투여되는 경우에, 화합물의 양 (밀리그램 또는 그램)에 대한 언급은 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)에 기초한다.
1일 투여는 임의의 적합한 투여 경로를 통한 것일 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여를 통한 것이고, 단일 용량 또는 각각의 24-시간 기간 내에 시차를 둔 시간으로 1회 초과의 용량 (1일 분할 용량)일 수 있다. 각각의 용량은 적절한 경우에 하나 또는 다중 투여 단위를 사용하여 투여될 수 있다.
임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 일부 경우에, 화합물의 효력 또는 개체 반응에 따라, 주어진 용량으로부터 상향 또는 하향 조절하는 것이 필요할 수 있다. 투여의 양 및 빈도는 이러한 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다.
"항-HIV 작용제"는 HIV의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제는 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로부터 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연에 효과적인 것으로 이해된다. 본 개시내용은 추가적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 1종 이상의 상용성 항-HIV 작용제, 즉 HIV 프로테아제 억제제를 제외한 항-HIV 작용제의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택된 1종 이상의 상용성 항-HIV 작용제의 유효량과 조합되어 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 상용성 HIV 항바이러스제는 하기와 같은 표 A에 열거된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
표 A: HIV 감염 또는 AIDS를 치료하기 위한 항바이러스제
Figure 112021081017329-pct00007
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; InSTI = 인테그라제 억제제; NRTI = 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제; NNRTI = 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제; NRTTI = 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제. 표에 열거된 약물 중 일부는 염 형태로 사용된다; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 델라비르딘 메실레이트.
본 발명의 화합물과 상용성 항-HIV 작용제의 조합물의 범주는 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제에 제한되지는 않지만, 원칙적으로 HIV 프로테아제 억제제를 제외한 HIV AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합물을 포함하는 것으로 이해된다. 상용성 HIV 항바이러스제 및 다른 활성제는 전형적으로, 예를 들어 현행 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, 70th edition (2016), Montvale, NJ: PDR Network] 또는 그의 선행판에 기재된 투여량을 포함한, 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합물에 사용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 개시내용의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 바와 동일할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이체의 단리에 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 GAG-POL 내의 리버스 트랜스크립타제 영역에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립하거나 결정하는데 유용하다.
하기 두문자어 및 약어는 나타낸 의미를 갖는다:
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 구입되거나 또는 공지된 절차를 사용하여 제조되거나 또는 달리 하기하는 5종의 중간체 (A, B, C, AB 및 BC) 섹션에 예시된 바와 같이 제조된다. 화학식 I의 화합물에 빈번하게 적용되는 경로는 하기 반응식에 기재되어 있다.
반응식 1
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 중간체 AB는 중간체 AB 섹션에 예시된 절차로 제조된다. 적절한 피리미돈 벤질계 알콜 또는 할라이드 (중간체 C)를 사용한 미츠노부 반응 또는 알킬화는 중간체 ABC를 제공한다. 중간체 C는 통상적으로 반응식 1에서 Z로서 제시된 보호된 피리미돈 모이어티를 갖는다. C의 합성은 중간체 C 섹션에 예시되어 있다. 생성된 중간체 ABC는 임의로 추가의 변형, 이어서 탈보호 단계를 겪어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure 112021081017329-pct00014
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 예시한다. 페놀 A (상업적으로 입수가능하거나 또는 중간체 A 섹션에서의 절차를 사용하여 제조됨)와 중간체 BC (중간체 BC 섹션에 예시된 절차에 의해 제조됨) 사이의 SNAr 반응을 사용하여 중간체 ABC를 제조한다. 피리미돈 C 고리는 일반적으로 보호기 (PG'), 예컨대 메틸 또는 PMB 기로 보호된다. 이어서, 생성된 중간체 ABC는 임의로 추가의 변형, 이어서 탈보호 단계를 겪어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
습기 또는 공기에 민감한 반응은 질소 또는 아르곤 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행하였다. 마이크로웨이브 조사를 사용하여 수행되는 반응은 통상적으로 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) 또는 바이오타지(Biotage)에 의해 제조된 이니시에이터(Initiator)를 사용하여 수행하였다. 용액의 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행하였다.
반응의 진행은 통상적으로 이. 머크(E. Merck) 사전-코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm로 수행되는 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 분석용 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS)에 의해 결정하였다. 전형적으로, 사용된 분석용 LC-MS 시스템은 오토샘플러가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC와 양이온 검출 모드의 전기분무 이온화가 존재하는 워터스(Waters) ZQ™ 플랫폼으로 이루어졌다. 칼럼은 통상적으로 워터스 엑스테라(Xterra) MS C18, 3.0 x 50 mm, 5 μm 또는 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC® BEH C18 1.0 x 50 mm, 1.7 μm였다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10 μL였다. UV 검출은 210-400 nm의 범위였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 0.05% TFA) 및 용매 B (아세토니트릴 플러스 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 구배는 0.7분 동안 100% 용매 A에서 3.75분에 걸쳐 100% 용매 B로 변화시키고, 1.1분 동안 유지한 다음, 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 복귀시키는 것이었다. LC/MS 결정은 TUV 및 MS 검출기 및 워터스 SQD 질량 분광계가 장착된 워터스 클래싱 액퀴티 시스템, 시마즈(Shimadzu) 2010 또는 2020 질량 분광계가 장착된 시마즈 20 UV 254 및 220nM, 또는 DAD/ELSD 및 G6110 MSD가 장착된 애질런트 1200 HPLC 상에서 하기 조건 중 하나를 사용하여 수행하였다: 1) A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 및 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상을 1.8 mL/분의 유량으로 6분에 걸쳐 90:10 (A:B)에서 5:95 (A:B)의 구배로 사용하는 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (3 x 50 mm) 2.7μm 칼럼, 210 nm에서의 UV 검출; 2) A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 및 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상을 0.3 mL/분의 유량으로 2분에 걸쳐 90:10 (A:B)에서 5:95 (A:B)의 구배로 사용하는 액퀴티 BEH C18 (1.0 x 50 mm) 1.7 μm 칼럼, 215 nm에서의 UV 검출; 3) A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 및 B: 아세토니트릴을 함유하는 이동상을 1.4 mL/분의 유량으로 3.6분에 걸쳐 95:5 (A:B)에서 0:100 (A:B) 및 0.4분 동안 0:100 (A:B)의 구배로 사용하는 애질런트 YMC J'스피어 H-80 (3 x 50 mm) 5μm 칼럼, 254 및 220 nm에서의 UV 검출 및 애질런트 1100 사중극자 질량 분광계; 4) A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산 및 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상을 0.8 mL/분의 유량으로 0.4분 동안 90:10 (A:B)에서 3분에 걸쳐 90:10에서 0:100 (A:B)로 및 0.6분 동안 10:90 (A:B)의 구배로 사용하는 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm 칼럼, 254 및 220 nm에서의 UV 검출 및 애질런트 6110 사중극자 질량 분광계.
정제용 HPLC 정제는 통상적으로 질량 분광측정법 지정 시스템 또는 비-질량 가이드 시스템을 사용하여 수행하였다. 통상적으로, 이들은 전기분무 이온화가 존재하는 워터스 ZQ™ 단일 사중극자 MS 시스템, 워터스 2525 구배 펌프, 워터스 2767 주입기/수집기, 워터스 996 PDA 검출기, MS 조건: 150-750 amu, 양성 전기분무, MS에 의해 촉발된 수집, 및 워터스 선파이어(SUNFIRE)® C-18 5 마이크로미터, 30 mm (id) x 100 mm 칼럼으로 이루어진 LC-MS 시스템으로 구성된 워터스 크로마토그래피 워크스테이션 상에서 수행하였다. 이동상은 0.1% TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 50 mL/분으로 유지하였고, 주입 부피는 1800 μL였고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 사용된 대안적 정제용 HPLC 시스템은 길슨(Gilson) GX-281 주입기/수집기, 길슨 UV/VIS-155 검출기, 길슨 333 및 334 펌프로 이루어지고, 하기: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 (150mm x 30mm x 4 마이크로미터), YMC-악투스 프로(Actus Pro) C18 (150mm x 30mm x 5 마이크로미터), 엑스티메이트(Xtimate) C18 (150mm x 25mm x 5 마이크로미터), 보스톤 그린(Boston Green) ODS (150mm x 30mm x 5 마이크로미터), 엑스셀렉트(XSELECT) C18 (150mm x 30mm x 5 마이크로미터), 및 워터스 엑스셀렉트 C18 (150mm x 30mm x 5 마이크로미터)로부터 선택된 칼럼이 장착된 길슨 워크스테이션이었다. 조건은 높은 pH (0.1% v/v 10mM NH4HCO3 또는 0.05% NH4OH를 포함하는 0-100% 아세토니트릴/물 용리액) 또는 낮은 pH (0.1% v/v TFA를 포함하는 0-95% 아세토니트릴/물 용리액)를 포함하였다. 주입 부피는 1000-8000 μL의 범위이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 이동상 구배는 개별 화합물에 대해 최적화하였다.
플래쉬 크로마토그래피는 통상적으로 바이오타지® 플래쉬 크로마토그래피 장치 (다이액스 코포레이션(Dyax Corp.)), 이스코 콤비플래쉬(ISCO CombiFlash)® Rf 장치 또는 이스코 콤비플래쉬® 컴패니언 XL을 사용하여 언급된 크기의 사전-패킹된 카트리지에서 실리카 겔 (32-63 μm, 60 Å 세공 크기) 상에서 수행하였다.
SFC 키랄 분해는 세피에이트(Sepiate) 정제용 SFC 100, 멀티그램 II (MG II), THAR80 정제용 SFC 또는 워터스 SFC (80, 200 또는 350) 상에서 하기 조건을 사용하여 수행하였다: 키랄 방법 A: AD-H 칼럼, 15% 에탄올/CO2; 키랄 방법 B: AD-H 칼럼, 20% IPA/CO2; 키랄 방법 C: AS-H 칼럼, 20% MeOH/CO2; 키랄 방법 D: AD-H 칼럼, 20% 에탄올/CO2; 키랄 방법 E: 룩스 셀룰로스-4 칼럼, 30% 에탄올/CO2; 키랄 방법 F: IA 칼럼, 15% 에탄올/CO2; 키랄 방법 G: IA 칼럼, 40% 메탄올/CO2; 키랄 방법 H: AD-H 칼럼, 10% 메탄올/CO2; 키랄 방법 I: AD-H 칼럼, 30% 에탄올/CO2; 키랄 방법 J: AD-H 칼럼, 40% 에탄올/CO2; 및 키랄 방법 K: IG 칼럼, 12% 메탄올/CO2. 키랄 분석 크로마토그래피는 가장 통상적으로 키랄팩(CHIRALPAK)® AS, 키랄팩® AD, 키랄셀(CHIRALCEL)® OD, 키랄셀® IA 또는 키랄셀® OJ 칼럼 (250x4.6 mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)) 중 하나에서, 등용매계로서 언급된 백분율의 헥산 중 에탄올 (%Et/Hex) 또는 헵탄 중 이소프로판올 (%IPA/Hep)을 사용하여 수행하였다. 키랄 정제용 크로마토그래피는 키랄팩 AS, 키랄팩 AD, 키랄셀® OD, 키랄셀® IA, 키랄셀® OJ 칼럼 (20x250 mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 하나에서, 키랄 분석 크로마토그래피 상에서 확인된 목적하는 등용매계를 사용하여 또는 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행하였다.
양성자 또는 1H NMR은, 달리 명시되지 않는 한, 표준 분석 기술에 따라 배리안(Varian) 400 ATB PFG 5mm, 날로락(Nalorac) DBG 400-5 또는 날로락 IDG 400-5 프로브가 장착된 배리안 유니티-이노바(Varian Unity-Inova) 400 MHz NMR 분광계, 오토 X ID PFG 프로브 5mm가 장착된 배리안-400MHz MR 분광계, PFG 4Nuc 프로브 5 mm가 장착된 배리안 400MHz VNMRS 분광계, 또는 PABBO 프로브 5 mm가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance)III 500MHz 분광계를 사용하여 획득하였으며, 스펙트럼 분석의 결과가 보고된다. 1H NMR 스펙트럼은, 달리 나타내지 않는 한, CDCl3 용액 중에서 획득하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고하였다. 테트라메틸실란 (TMS)을 CD3Cl 용액 중 내부 참조로서 사용하고, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS를 CD3OD 용액 중 내부 참조로서 사용하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위로 보고하였다.
화합물에서의 키랄 중심은 "S" 또는 "R" 입체-배위로 또는 둘 다의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 분자 내에서, 키랄 중심으로부터 직선으로서 그려진 각각의 결합은 달리 나타내지 않는 한 각각의 (R) 및 (S) 입체이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물을 포괄한다. 실시예 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 및 54의 화합물은 키랄 중심을 함유한다. 실시예 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 및 54 각각에서 제조된 이성질체 혼합물을 실시예에서 수행된 분리로부터 비롯된 그의 관찰된 용리 순서에 기초하여 분리함으로써, 이성질체 A (보다 빠르게 용리되는 이성질체) 및 이성질체 B (보다 천천히 용리되는 이성질체) 중 하나 또는 둘 다를 수득하였다. 분리된 이성질체의 용리 시간 및/또는 순서는 본원에 사용된 것과 상이한 조건 하에 수행된 경우에 상이할 수 있다. 실시예 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 및 54에서 각각의 "A" 및/또는 "B" 분리된 입체이성질체 내 키랄 중심의 절대 입체화학 (R 또는 S)은 결정되지 않았고, "A" 및 "B"는 단지 수행된 정제 조건으로부터 비롯된 용리 순서를 지칭한다. 별표 (*)는 키랄 중심을 나타내기 위해 실시예 화합물의 연관된 화학 구조 도면에서 사용될 수 있다.
Figure 112021081017329-pct00015
중간체 A 섹션
중간체 A01
Figure 112021081017329-pct00016
3-(디플루오로메틸)-5-히드록시벤조니트릴
단계 1: 3-클로로-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴
ACN (300 mL) 중 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (30 g, 0.20mol)의 용액에 PMBCl (34 g, 0.21 mol) 및 K2CO3 (55 g, 0.4 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (2% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83(s, 3H).
단계 2: 3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-비닐벤조니트릴
디옥산/H2O (400 mL/80 mL) 중 3-클로로-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴 (50 g, 0.18 mol)의 용액에 N2 분위기 하에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (25 g, 0.18 mol), K2CO3 (50 g, 0.36 mol), X-Phos (17 g, 36 mmol) 및 Pd(OAc)2 (4.1 g, 18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 여과하고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (1-2% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J= 17.6, 12.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 3: 3-포르밀-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴
디옥산/H2O (180 mL/60 mL) 중 화합물 3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-비닐벤조니트릴 (28 g, 0.1 mol)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (22 g, 0.2 mol), OsO4 (1.3 g, 5 mmol) 및 NaIO4 (43 g, 0.2 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
단계 4: 3-(디플루오로메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴
DCM (250 mL) 중 3-포르밀-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴 (22 g, 82 mmol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 DAST (106 g, 0.6 mol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 3-(디플루오로메틸)-5-히드록시벤조니트릴
TFA/TFAA (100 mL/50 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴 (23.7 g, 82 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (t, J= 56.0 Hz, 1H).
중간체 A02
Figure 112021081017329-pct00017
단계 1: 5-포르밀-2-메틸벤조니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (6 L) 중 5-브로모-2-메틸벤조니트릴 (750 g, 38.26 mol)의 용액을 넣고, n-BuLi (1.54 L, 38.26 mol)를 -78℃에서 적가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (295 g, 4.04 mol, 1.05 당량)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 액체 질소 조 내에서 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 L)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 5 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-5-포르밀-2-메틸벤즈아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 3-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 황산 (980 mL) 중 5-포르밀-2-메틸벤조니트릴 (245 g, 1.69 mol)의 용액을 넣고, 반응 혼합물을 60℃에서 교반하고, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (300 g, 1.69 mol)을 3개의 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 5 L의 첨가에 의해 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 3-브로모-5-포르밀-2-메틸벤조니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (10 L) 중 3-브로모-5-포르밀-2-메틸벤즈아미드 (500 g, 2.07 mol)의 용액, 피리딘 (524.5 g, 6.63 mol)을 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 교반하면서, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1305 g, 6.21 mol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물/얼음 (5 L)으로 켄칭하고, DCM (3 x 5 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
디클로로메탄 (5.4 L) 중 3-브로모-5-포르밀-2-메틸벤조니트릴 (360 g, 1.61 mol)의 용액에, DAST (260 g, 1.61 mol, 1.00 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물/얼음 (3 L)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM (3 x 5 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: 5-(디플루오로메틸)-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴
1,4-디옥산 (1.6 L) 중 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (320 g, 1.30 mol)의 용액에 물 (1.6 L) 중 KOH (146 g, 2.60 mol)의 용액, Pd2(dba)3 (67 g, 64.92 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (55 g, 129.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 (3x)에 의해 퍼징하고, 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수 (4 L)와 EtOAc (3x 2 L) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (33% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 182 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
중간체 A03
Figure 112021081017329-pct00018
5-브로모-2-클로로-3-히드록시벤조니트릴
단계 1: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조니트릴
DMF (10 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (10 g, 73.5 mmol)의 교반 용액에 NBS (13.07 g, 73.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 그리고 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 215 및 217 (M+1).
단계 2: 5-브로모-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴
ACN (80 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (9 g, 41.9 mmol), 염화구리(I) (12.43 g, 126 mmol) 및 염화구리(II) (19.70 g, 146 mmol)의 혼합물에 0℃에서 tert-부틸 니트라이트 (19.91 mL, 167 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-2-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴
DMF (100 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올 (2.475 g, 17.91 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (0.931 g, 23.29 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 5-브로모-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴 (4.2 g, 17.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)과 EtOAc (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (15-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 5-브로모-2-클로로-3-히드록시벤조니트릴
TFA (10 mL) 및 DCM (50 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴 (3.5 g, 9.93 mmol)의 교반 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (15-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 A04
Figure 112021081017329-pct00019
2,5-디클로로-3-히드록시벤조니트릴
단계 1: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조니트릴
DMF (50 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (5 g, 36.7 mmol)의 교반 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (5.15 g, 38.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)과 EtOAc (2x150 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수 (3x300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS: 171.1 (M+1).
단계 2: 2,5-디클로로-3-플루오로벤조니트릴
ACN (60 mL) 중 2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤조니트릴 (6.217 g, 36.4 mmol), 염화구리(I) (10.82 g, 109 mmol) 및 염화구리(II) (17.15 g, 128 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트 (17.34 mL, 146 mmol)를 25℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (180 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 120 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.51 (dd, J=2.26, 1.65 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H).
단계 3: 2,5-디클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴
DMF (40 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올 (2.75 g, 19.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (1.034 g, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2,5-디클로로-3-플루오로벤조니트릴 (3.78 g, 19.89 mmol)을 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 308.1 (M+1).
단계 4: 2,5-디클로로-3-히드록시벤조니트릴
DCM (60 mL) 중 2,5-디클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴 (6.13 g, 19.89 mmol)의 교반 용액에 TFA (20 mL)를 첨가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 붓고, DCM (3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 187.9 (M-1).
중간체 A05
Figure 112021081017329-pct00020
3-브로모-5-클로로-2-플루오로페놀
단계 1: 2-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
헥산 (4.5 L) 중 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (300 g, 1.43 mol)의 용액에 B2Pin2 (363.7 g, 1.43 mol), Ir [(Ome)(1,5-COD)]2 (14.2 g, 21.42 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸피리딘-2-일)피리딘 (11.5 g, 42.85 mmol)을 이를 질소로 3회 퍼징한 후에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페놀
THF (3.85 L) 중 2-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (385 g, 1.15 mol)의 용액에 물 (3 L) 중 수산화나트륨 (138 g, 3.45 mol)의 용액, 35% 수성 과산화수소 (390 g, 3.44 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭하였다. 용액의 pH를 HCl (1 M)에 의해 3-4로 조정한 후, 생성된 용액을 EtOAc (3 x 3 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 90% EtOAc/P.E.)에 의해 정제여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.31 (br. s., 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H).
중간체 A06
Figure 112021081017329-pct00021
5-클로로-2-플루오로-3-히드록시벤조니트릴
NMP (860 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페놀 (86 g, 343 mmol)의 용액에 CuCN (154 g, 1.72 mol, 5.0 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수 (1 L)와 EtOAc (3 x 800 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (2-33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (br. s., 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H).
중간체 A07
Figure 112021081017329-pct00022
5-클로로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 2,3-디플루오로벤즈알데히드
-78℃에서 냉각된 THF (16.7 L) 중 1,2-디플루오로벤젠 (1668 g, 14.62 mol)의 용액에 n-Buli의 THF 용액 (6.44 L, 16.08 mol)을 60분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (5340 g, 73.06 mol)를 -78℃에서 60분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 L)로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x10 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (2% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (E)-N-[(2,3-디플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민
DMF (10 L) 중 NH2OH (672 g, 20.35 mol)의 70% 용액 중 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (2410 g, 16.96 mol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (6 L)과 EtOAc (3 x 8 L) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (2% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2,3-디플루오로벤조니트릴
DMF (11 L) 중 (E)-N-[(2,3-디플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민 (2025 g, 12.89 mol)의 용액을 POCl3 (5688 g, 37.10 mol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (6 L)과 EtOAc (3 x 6 L) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (2% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴
밀봉된 반응기에서, EtOH (13 L) 중 2,3-디플루오로벤조니트릴 (1273 g, 9.15 mol)의 용액을 NH3 (기체) 중에 버블링하였다. 생성된 용액을 140℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 L)과 MTBE (3 x 8L) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤조니트릴
DMF (14 L) 중 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (934 g, 6.86 mol)의 용액을 NCS (1008 g, 7.55 mol)로 처리하였다. 생성된 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수 (20 L)와 EtOAc (3 x12 L) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (3% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: 2-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조니트릴
ACN (8 L) 중 t-BuONO (815 g, 7.88 mol) 및 CuBr2 (1365 g, 6.13 mol)의 혼합물에 ACN (7 L) 중 2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤조니트릴 (747 g, 4.38 mol)의 용액을 90분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 물 (15 L)로 희석한 다음, EtOAc (3 x 10 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (3% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 5-클로로-3-플루오로-2-메틸벤조니트릴
탈기된 1,4-디옥산 (4500 mL) 및 물 (450 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조니트릴 (768 g, 3.28 mol), 1,4-메틸보론산 (297 g, 4.96 mol), 탄산칼륨 (913 g, 6.61 mol) 및 PdCl2(dppf) (213 g, 0.33 mol)의 혼합물을 100℃에서 60분 동안 교반한 다음, 물 (4L)로 희석하고, EtOAc (3 x 6 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (3% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8: 5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸벤조니트릴
질소 분위기 하에, DMF (3200 mL) 중 4-메톡시벤질 알콜 (410 g, 2.97mol)의 용액에 수소화나트륨 (128 g, 5.33 mol)을 첨가하고, 이어서 DMF (800 mL) 중 5-클로로-3-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (418 g, 2.46 mol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 빙수 (2 L)로 희석하고, EtOAc (3 x 3L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 석유 에테르로 세척하고, 필터의 상단에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 9: 5-클로로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴
DCM (1500 mL) 중 5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸벤조니트릴 (518 g, 1.80 mol)의 용액을 TFA (500 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 필터의 상단에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 166 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.07-7.08 (d, 1H), 2.24 (s, 3H).
중간체 A08
Figure 112021081017329-pct00023
3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페놀
단계 1: 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드
DCM (100 mL) 중 3-브로모-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (10 g, 43.3 mmol)의 용액에 DCM (100 mL) 중 BBr3 (9.00 mL, 95 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응물에 MeOH (50 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (0-20%, MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 216.9 (M+1).
단계 2: -브로모-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
DMF (80 mL) 중 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드 (6 g, 27.6 mmol)의 용액에 탄산리튬 (4.09 g, 55.3 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeI (2.59 mL, 41.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 빙수 (400 mL)에 붓고, 1 N HCl에 의해 pH ~ 6으로 조정하고, EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (5-33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 231.0 (M+1).
단계 3: 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페놀
DCM (30 mL) 중 3-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (3.23 g, 13.98 mmol)의 용액에 DAST (18.47 mL, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (3-25% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 253.8 (M+1).
중간체 A09
Figure 112021081017329-pct00024
4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페놀
단계 1: 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)페놀
물 (50 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀 (4 g, 16.60 mmol), KI (16 g, 96 mmol) 및 I2 (8.5 g, 33.5 mmol)의 용액을 NH3/H2O (200 mL)로 처리하고, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 HCl (6 M)에 의해 pH 7로 중화시킨 다음, 침전물을 필터의 상단에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 366.7 (M+1).
단계 2: 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페놀
NMP (10 mL) 중 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)페놀 (5 g, 13.63 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (0.374 g, 0.409 mmol), 트리페닐포스핀 (0.715 g, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, 50℃에서 10분 동안 가열하고, 이어서 아이오딘화구리(I) (0.260 g, 1.363 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 추가로 10분 동안 가열한 후, 테트라메틸스탄난 (3.66 g, 20.44 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이를 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 완전한 전환 시, 혼합물을 포화 수성 KF (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 255 (M+1).
중간체 A10
Figure 112021081017329-pct00025
2-클로로-3-히드록시-5-메틸벤조니트릴
단계 1: 2-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-메틸벤조니트릴
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴 (중간체 A03의 단계 3 참조) (0.350 g, 0.993 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.274 g, 1.985 mmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가하고, 메틸보론산 (0.059 g, 0.993 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.081 g, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (P.E. 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-3-히드록시-5-메틸벤조니트릴
DCM (20 mL) 중 2-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-메틸벤조니트릴 (0.185 g, 0.643 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.050 ml, 0.643 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/P.E. = 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 168.0 (M+1).
하기 표 1 내의 중간체는 상업적 공급원으로부터 구입하였다.
표 1
Figure 112021081017329-pct00026
Figure 112021081017329-pct00027
중간체 B 섹션
중간체 B01
Figure 112021081017329-pct00028
5-플루오로-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-3,4-디히드로피리미딘-4-온
단계 1: 2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
황산 (2097 g, 21.38 mol) 및 물 (2400 mL) 중 포타슘 헵타옥소디크로뮴 (1782 g, 6.06 mol)의 용액에 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (800 g, 6.06 mol)을 100℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 100℃에서 5시간 동안 교반한 다음, MTBE (4x2L)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 2,2,3,3-테트라플루오로-N-메톡시-N-메틸프로판아미드
THF (4600 mL) 중 2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (이전 단계로부터의 조 생성물, 45% 순도, 1007g, 3.15 mol)의 용액에 술푸로일 디클로라이드 (787.2 g, 6.62 mol)를 0℃에서 적가하고, 이어서 DMF (753.4 g, 10.31 mol)를 적가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (1222.5 g, 12.53 mol) 및 TEA (1913 g, 18.91 mol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 빙수 (2 L)로 켄칭하고, MTBE (3 L)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 에틸 2,4,4,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트
THF (4700 mL) 중 2,2,3,3-테트라플루오로-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 (470 g, 2.49 mol)의 용액에 -78℃에서 에틸 2-플루오로아세테이트 (316.2 g, 2.98 mol), THF 중 LiHMDS의 1M 용액 (3729 mL, 3.73 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (1 L)로 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1M)에 의해 3으로 조정한 후에, 반응 혼합물을 MTBE (3x2L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 5-플루오로-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-3,4-디히드로피리미딘-4-온
메탄올 (5330 mL) 중 에틸 2,4,4,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트 (533 g, 2.28 mol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트 (1185.1 g, 11.38 mol) 및 소듐 메톡시드 (492 g, 9.11 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수 (1.5 L)로 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 HCl (2M)에 의해 3으로 조정한 후에, 생성된 혼합물을 MTBE (3x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE/P.E. (1:5)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 212.9 (M-1). 1H NMR: (300MHz, CD3OD): δ 8.10 (1H, s), 6.67~6.38(1H, m).
하기 표 2 내의 중간체를 반응식 C에 따라 중간체 B01의 합성에 약술된 절차를 사용하여 관련 플루오린화 알킬 알콜 또는 그의 상응하는 산/메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure 112021081017329-pct00029
중간체 B05
Figure 112021081017329-pct00030
4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘
MeOH (80mL) 중 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (8.0 g, 47.9 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 메톡시드 (3.05g, 56.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 163.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45(s, 1H), 4.03(s, 1H).
중간체 B06
Figure 112021081017329-pct00031
4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-6-메톡시피리미딘
DMF (50mL) 중 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘 (5.2g, 28.8 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (12.48 g, 34.5 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (0.5g, 0.433 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 KF (80 mL)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트(CELITE)® 필터에 통과시켰다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-90% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 5.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.93 (m, 2H), 1.42(m, 3H).
중간체 B07
Figure 112021081017329-pct00032
6-아세틸-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온
THF (30 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-6-메톡시피리미딘 (4.5 g, 20.43 mmol)의 용액에 6M 수성 HCl (20 mL, 120 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 조의 온도를 40℃에서 유지하면서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15(s, 1H), 2.50(s, 3H).
중간체 B08
Figure 112021081017329-pct00033
5-플루오로-6-(1,1,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
단계 1: 2-플루오로-1-(5-플루오로-6-메톡시피리미딘-4-일)에타논
ACN (3 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-6-메톡시피리미딘, B06 (0.2 g, 0.86 mmol)의 용액을 ACN (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.456 g, 1.29 mmol)의 현탁액에 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 4시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 완료된 후, 혼합물을 EA (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 189.1 (M+1).
단계 2: 5-플루오로-4-메톡시-6-(1,1,2-트리플루오로에틸)피리미딘
DCM (2 mL) 중 2-플루오로-1-(5-플루오로-6-메톡시피리미딘-4-일)에타논 (0.15 g, 0.60 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.578 g, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (20% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 4.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
단계 3: 5-플루오로-6-(1,1,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
ACN (15 mL) 중 5-플루오로-4-메톡시-6-(1,1,2-트리플루오로에틸)피리미딘 (0.05 g, 0.238 mmol) 및 KI (0.119 g, 0.714 mmol)의 혼합물에 실온에서 클로로트리메틸실란 (0.078 g, 0.714 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 197.1 (M+1).
중간체 B09
Figure 112021081017329-pct00034
5-플루오로-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
N2로 퍼징한 20-L 밀봉된 튜브에 MeOH (8.2 L) 중 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘, B05 (410 g, 2.52 mol)의 용액, 트리에틸아민 (1.247 kg, 12.32 mol), PdCl2dppf (201 g, 246.32 mmol)를 넣었다. 용액을 봄베 용기에서 2 bar의 CO로 카르보닐화하기 위해 설정하고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거한 다음, EtOAc (4 L)로 희석하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 다시 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제한 다음, 재결정화하여 (프로판-2-올:H2O=2:7) 표제 화합물을 수득하였다. MS: 187 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.587 (s, 1H), 4.109-4.075 (s, 3H), 4.003-3.935 (s, 3H).
중간체 B10
Figure 112021081017329-pct00035
메틸 5-플루오로-6-히드록시피리미딘-4-카르복실레이트
트리메틸실릴 클로라이드 (25.7 mL, 201 mmol)를 ACN (300 mL) 중 메틸 5-플루오로-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트, B09 (25 g, 134 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (33.4 g, 201 mmol)의 교반 슬러리에 25℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 메탄올 (100 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 173.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd6) 8.12 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
중간체 B11
Figure 112021081017329-pct00036
6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DMF (10 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온, B07 (1.0 g, 5.44 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.257 g, 16.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.023 g, 6.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 6시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 277.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.8, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.58 (d, J =8.8, 3H).
하기 표 3 내의 중간체를 중간체 B11의 합성에 약술된 상기 합성 절차와 유사한 조건 하에 중간체 B 섹션에 기재된 바와 같이 제조된 상응하는 중간체 B를 사용하여 제조하였다.
표 3
Figure 112021081017329-pct00037
중간체 C 섹션
중간체 C01
Figure 112021081017329-pct00038
[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리미딘-5-일]메탄올
단계 1: 메틸 4-히드록시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에, MeOH 중 NaOCH3의 30% 용액 (883 mL), MeOH (5 L), 1,3-디에틸 2-(에톡시메틸리덴)프로판디오에이트 (350 g, 1.62 mol), 에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (152.3 g, 1.61 mol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 고체를 필터의 상단에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-디옥산 (8 L) 중 메틸 4-히드록시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (340 g, 2.02 mol)의 용액, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (378 g, 2.42 mol), Ag2O (655.9 g, 2.83 mol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리미딘-5-일]메탄올
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (7500 mL) 중 메틸 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸-피리미딘-5-카르복실레이트 (600, 2.08 mol)의 용액을 넣고, 이어서 -10℃에서 교반하면서 LAH (2.5M) (835 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (2500 mL) 및 MeOH (2500 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (1-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 261 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s).
중간체 C02
Figure 112021081017329-pct00039
(2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (160 g, 702.14 mmol) 및 MeOH (3200 mL)를 넣고, 이어서 0℃에서 교반하면서 MeONa (126.8 g, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 물 (1 L)로 희석하였다. 고체를 필터의 상단에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (136 g, 608.62 mmol) 및 톨루엔 (2500 mL)을 넣고, 이어서 -78℃에서 교반하면서 n-BuLi (256 mL, 1.05 당량)를 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, HCOOCH2CH3 (90 g, 1.22 mol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, MeOH (218 mL)를 적가하고, 이어서 NaBH4 (30 g, 793.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 물 (1000 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 10℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x2000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE (1000 mL)로 세척하고, 필터의 상단에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 175 (M+1). 1H NMR (300MHz, CDCL3, ppm): δ 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H).
중간체 C03
Figure 112021081017329-pct00040
(2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메탄올
중간체 C03을 중간체 C02에 대한 합성에 약술된 유사한 절차를 사용하여 5-브로모-2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘을 사용하여 제조하였다. MS: 189 (M+1)
중간체 C04
Figure 112021081017329-pct00041
(4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메탄올
단계 1: 1,3-디에틸 2-(1-히드록시에틸)프로판디오에이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 AcOH (25 L) 중 1,3-디에틸 2-아세틸프로판디오에이트 (5000 g, 24.73 mol)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, NaBH4 (1220 g, 32.25 mol)를 여러 배치로 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (2L)로 켄칭하고, DCM (3x5L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1,3-디에틸 2-[1-(아세틸옥시)에틸]프로판디오에이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (38 L) 중 1,3-디에틸 2-(1-히드록시에틸)프로판디오에이트 (3800 g, 18.61 mol)의 용액, 아세트산 무수물 (2280 g, 22.35 mol), TEA (3762 g, 37.18 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (454 g, 3.72 mol)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (4 L)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3x5 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (2% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1,3-디에틸 2-에틸리덴프로판디오에이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-[1-(아세틸옥시)에틸]프로판디오에이트 (3200 g, 12.99 mol)를 넣었다. 이에 이어서, 아세트알데히드 (1716 g, 38.95 mol)를 80℃에서 40분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시키고, 물 (5 L)을 첨가하여 켄칭한 다음, EtOAc (3x2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0.5% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 에틸 2,4-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올 (30 L) 중 에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (1060 g, 11.21 mol)의 용액, NaOEt (1380 g, 14.68 mol)를 넣었다. 이에 이어서, 에탄올 (4 L) 중 1,3-디에틸 2-에틸리덴프로판디오에이트 (1700 g, 9.13 mol)의 용액을 60℃에서 30분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: 에틸 2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (25 L) 중 에틸 2,4-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2500 g, 12.61 mol)의 용액, 탄산칼륨 (7200 g, 52.09 mol), NBS (2300 g, 12.92 mol), BPO (78 g, 304.39 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 물 (10 L)을 첨가하여 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 HCl에 의해 7로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM (3x5 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: 에틸 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1100 g, 5.61 mol) 및 POCl3 (11 L)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 7: 에틸 4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (20 L) 중 에틸 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (2000 g, 9.32 mol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 L) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 DCM (3x2 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8: (4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메탄올
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (2.7 L) 중 에틸 4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (270 g, 1.28 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, LAH (54 g, 1.42 mol)를 여러 배치로 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 15%NaOH (65 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 169 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.678 (s, 2H), 3.988 (s, 3H), 2.562 (s, 3H), 2.493 (s, 3H).
중간체 C05
Figure 112021081017329-pct00042
(4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올
단계 1: 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드
POCl3의 용액 (31.4 mL, 337 mmol)에 0℃에서 DMF (2.90 g, 39.6 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸피리미딘-4,6-디올 (5 g, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 가열한 다음, 얼음 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS: 190.9 (M+1).
단계 2: (4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올
MeOH (75 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드 (7.57 g, 39.6 mmol)의 용액에 -40℃에서 NaBH4 (1.799 g, 47.6 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (5-33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 193.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
단계 3: (4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올
MeOH (10 mL) 중 (4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (1 g, 5.18 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (0.280 g, 5.18 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 189.1 (M+1).
하기 표 4 내의 중간체를 중간체 C05의 합성에 약술된 것과 유사한 절차를 사용하되 단계 2에서의 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드를 적절한 클로로 치환된 피리미딘-5-카르브알데히드로 대체하여 제조하였다.
표 4
Figure 112021081017329-pct00043
중간체 C08
Figure 112021081017329-pct00044
(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메탄올
THF (100 mL) 중 (4-클로로-6-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 (5 g, 28.6 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내의 Cs2CO3 (18.66 g, 57.3 mmol) 및 트리메틸보록신 (7.19 g, 57.3 mmol)을 첨가하였다. 질소로 5분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (2.339 g, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 가열한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50-80% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 155.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s).
하기 표 5 내의 중간체를 중간체 C08의 합성에 약술된 것과 유사한 절차를 사용하되 (4-클로로-6-메톡시피리미딘-5-일)메탄올을 (2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 및 메틸보론산 또는 비닐보론산으로 대체하여 제조하였다.
표 5
Figure 112021081017329-pct00045
중간체 C11
Figure 112021081017329-pct00046
1-(5-(히드록시메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)에탄-1-온
단계 1: (2-(1-에톡시비닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메탄올
DMF (1 mL) 중 (2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (80 mg, 0.424 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 Pd(Ph3P)4 (49.0 mg, 0.042 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 KF (20 mL)로 처리하고, 20℃에서 30분 동안 교반한 후, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.71 (br s, 2 H), 4.58 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 3.94 - 4.11 (m, 5 H), 2.59 (s, 3 H), 1.49 (t, J=7.03 Hz, 3 H).
단계 2: 1-(5-(히드록시메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)에탄-1-온
EtOAc (10 mL) 중 (2-(1-에톡시비닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (130 mg, 0.580 mmol)의 용액에 EtOAc 중 HCl의 4N 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
중간체 C12
Figure 112021081017329-pct00047
(4-메톡시-6-메틸-2-((피리미딘-2-일옥시)메틸)피리미딘-5-일)메탄올
단계 1: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘
THF (14 mL) 중 (2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (0.8 g, 4.24 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (0.866 g, 12.72 mmol) 및 tert부틸클로로-디페닐실란 (1.749 g, 6.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (1.25% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 472.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (s, 9 H) 2.54 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 6 H) 7.66 (dd, J=7.95, 1.34 Hz, 4 H).
단계 2: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸-2-비닐피리미딘
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘 (1.4 g, 3.28 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.906 g, 6.56 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.010 g, 6.56 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.240 g, 0.328 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (2% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 419.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 9 H) 2.56 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 5.67 (dd, J=10.30, 1.97 Hz, 1 H) 6.51 - 6.62 (m, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 6 H) 7.69 (dd, J=7.89, 1.32 Hz, 4 H).
단계 3: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-카르브알데히드
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸-2-비닐피리미딘 (1.2 g, 2.87 mmol)의 용액에 산화오스뮴(VIII) (0.018 g, 0.072 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (0.860 g, 8.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 후, 과아이오딘산나트륨 (2.269 g, 10.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반한 다음, Na2SO3의 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 421.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (s, 9 H) 2.68 (s, 2 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 6 H) 7.61 - 7.70 (m, 4 H) 9.95 (s, 1 H).
단계 4: (5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)메탄올
EtOH (40 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-카르브알데히드 (0.65 g, 1.545 mmol)의 용액에 -10-0℃에서 Zn(BH4)2 (0.386 mL, 0.386 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 4N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 423.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.11 (m, 13 H) 2.59 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.68 (s, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 8 H) 7.63 - 7.70 (m, 5 H).
단계 5: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸-2-((피리미딘-2-일옥시)메틸)피리미딘
t-BuOH (5 mL) 중 (5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)메탄올 (90 mg, 0.213 mmol)의 용액에 50℃에서 2-클로로피리미딘 (24.39 mg, 0.213 mmol) 및 t-BuOK (59.7 mg, 0.532 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS: 501.3 (M+1).
단계 6: (4-메톡시-6-메틸-2-((피리미딘-2-일옥시)메틸)피리미딘-5-일)메탄올
THF (3 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-6-메틸-2-((피리미딘-2-일옥시)메틸)피리미딘 (130 mg, 0.260 mmol)의 용액에 20℃에서 TBAF (82 mg, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 263.1 (M+1).
중간체 C13
Figure 112021081017329-pct00048
(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올
단계 1: 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드
4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드 (600 mg, 3.14 mmol)를 DCM (15.7 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 휘니그 염기 (1207 μl, 6.91 mmol)를 첨가하고, 이어서 비스(4-메톡시벤질)아민 (889 mg, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)에 첨가하였다. 용액을 물 (2x10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 412.2 (M+1).
단계 2: (4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올
4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드 (1.2 g, 2.91 mmol)를 플라스크에 첨가하고, THF (14.57 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 여기에 소듐 메톡시드 (MeOH 중 25 중량%) (1.382 mL, 5.83 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 50분 동안 교반하였다. NaBH4 (0.110 g, 2.91 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 물 (1000 μL)을 용액에 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM (20 mL)에 녹이고, 물 (2x10 mL)로 세척하고, 유기부를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 단리하였다. MS: 410.3 (M+1).
중간체 C14
Figure 112021081017329-pct00049
5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘
DCM (15 mL) 중 (4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메탄올, C04 (1 g, 5.95 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 0℃에서 DIPEA (3.12 mL, 17.84 mmol) 및 MsCl (1.390 mL, 17.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (15mL)로 희석하고, DCM (3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (1-33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 187 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.63 (s, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 2.58 (s, 1 H) 2.52 (s, 1 H).
하기 표 6 내의 중간체는 중간체 Cl4의 합성에 약술된 것과 유사한 절차를 사용하되 (4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메탄올을 표 6에 출발 물질로서 열거된 상응하는 피리미딘-5-일메탄올로 대체하여 제조하였다.
표 6
Figure 112021081017329-pct00050
중간체 AB 섹션
중간체 AB01
Figure 112021081017329-pct00052
2,5-디클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 3-브로모-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
NMP (0.5 mL) 중 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (MK8507 경우) (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 2,5-디클로로-3-히드록시벤조니트릴, A04 (105 mg, 0.56 mmol) 및 K2CO3 (192 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS: 477 (M+1).
단계 2: 2,5-디클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (2 mL) 중 2,5-디클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.107 mmol)의 혼합물에 TFAA (0.227 mL, 1.609 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃로 2시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 346.1 (M+1).
하기 표 7 내의 중간체를 상기 기재되고 하기와 같이 약술된 중간체 AB01의 합성에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하였다: 중간체 A 섹션으로부터의 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온과 상응하는 페놀 사이의 SNAr 반응, 이어서 TFA/TFAA를 사용한 탈보호로 PMB 기 제거.
표 7
Figure 112021081017329-pct00053
중간체 AB04
Figure 112021081017329-pct00054
5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(1,1,2-트리플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2-트리플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DMA (2 mL) 중 5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2-트리플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, B13 (0.075 g, 0.237 mmol) 및 K2CO3 (0.066 g, 0.474 mmol)의 혼합물에 N2 하에 15℃에서 5-(디플루오로메틸)-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴, A02 (0.043 g, 0.237 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 480.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(1,1,2-트리플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (1 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2-트리플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (70 mg, 0.146 mmol)의 용액에 TFAA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, H2O, NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. MS: 360.1 (M+1).
하기 표 8 내의 중간체를 상기 기재되고 하기와 같이 약술된 중간체 AB04의 합성에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하였다: 중간체 A 섹션으로부터의 페놀 및 중간체 B 섹션으로부터의 피리미돈을 사용한 SNAr 반응, 이어서 TFA/TFAA를 사용한 탈보호로 PMB 기 제거.
표 8
Figure 112021081017329-pct00056
Figure 112021081017329-pct00057
중간체 AB14
Figure 112021081017329-pct00058
2-클로로-5-(디플루오로메틸)-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-브로모-2-클로로-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
술폴란 (75 mL) 중 5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-피리미딘-4(3H)-온, B15 (2 g, 5.98 mmol), 5-브로모-2-클로로-3-히드록시벤조니트릴, A03 (1.391 g, 5.98 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1.654 g, 11.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (4x50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 548.0 (M+1).
단계 2: 2-클로로-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-비닐벤조니트릴
1,4-디옥산 (24.07 mL) 및 물 (4.93 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.45 g, 2.65 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (0.426 g, 3.18 mmol), K2CO3 (0.733 g, 5.30 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.194 g, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 494.1 (M+1).
단계 3: 2-클로로-5-포르밀-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-클로로-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-비닐벤조니트릴 (950 mg, 1.924 mmol)의 용액에 산화오스뮴(VIII) (98 mg, 0.385 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (206 mg, 1.924 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 과아이오딘산나트륨 (1234 mg, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2SO3으로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 496.1 (M+1).
단계 4: 2-클로로-5-(디플루오로메틸)-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DCM (20 mL) 중 2-클로로-5-포르밀-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (950 mg, 1.916 mmol)의 교반 용액에 DAST (2532 μL, 19.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물 용액을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 518.1 (M+1).
단계 5: 2-클로로-5-(디플루오로메틸)-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (1 mL) 및 TFAA (0.5 mL) 중 2-클로로-5-(디플루오로메틸)-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.154 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (0.5 mL) 및 물 (30 mL)로 녹이고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 398.0 (M+1).
중간체 AB15
Figure 112021081017329-pct00059
3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조니트릴
중간체 AB15를 중간체 AB14에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 상응하는 중간체 A 및 중간체 B를 사용하여 제조하였다. MS: 346.1 (M+1).
중간체 AB16
Figure 112021081017329-pct00060
4-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
DMA (1.000 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (150 mg, 0.489 mmol)의 용액에 4-히드록시-3,5-디메틸벤조니트릴 (144 mg, 0.977 mmol) 및 K2CO3 (135 mg, 0.977 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 40분 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J =8.8, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.11 (s, 6H).
중간체 AB17
Figure 112021081017329-pct00061
3-클로로-4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
단계 1: 4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
DCM (3.0 mL) 중 4-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴 (160mg, 0.357 mmol)의 용액에 20℃에서 DAST (0.472 mL, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (3.0 mL)로 희석하고, DCM (3x5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.4, 2H), 6.89 (d, J =8.4, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.99 (m, 3H).
단계 3: 4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
TFA (0.8mL, 10.38 mmol) 및 TFAA (0.4 mL, 2.83 mmol) 중 4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴 (100 mg, 0.212 mmol)의 현탁액을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 녹여 pH를 9로 조정한 다음, DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 306.1 (M+1).
중간체 AB18
Figure 112021081017329-pct00062
5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
DMF (5 mL) 중 5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, B15 (300 mg, 0.898 mmol)의 용액에 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페놀, A08 (227 mg, 0.898 mmol) 및 K2CO3 (372 mg, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O (30 mL)에 붓고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 567.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 2H), 6.88 - 6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.14 - 6.65 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 - 3.83 (m, 3H).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (140 mg, 0.247 mmol)의 용액에 N2 하에 디시아노아연 (145 mg, 1.234 mmol), 아연 (32.3 mg, 0.494 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (25.2 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 514.0 (M+1).
단계 3: 5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (1 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.156 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.440 mL, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 394.1 (M+1).
중간체 AB19
Figure 112021081017329-pct00063
3,5-디클로로-4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-(4-브로모-2,6-디클로로페녹시)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
NMP (10 mL) 중 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (MK8507 경우) (400 mg, 1.114 mmol) 및 4-브로모-2,6-디클로로페놀 (808 mg, 3.34 mmol) 및 K2CO3 (770 mg, 5.57 mmol)의 혼합물을 140℃에서 27시간 동안 교반한 다음, H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 521 (M+1).
단계 2: 3,5-디클로로-4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
NMP (10 mL) 중 5-(4-브로모-2,6-디클로로페녹시)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (200 mg, 0.385 mmol) 및 시아노구리 (172 mg, 1.923 mmol)의 혼합물을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고, EtOAc (2x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 647 (M+1).
단계 3: 3,5-디클로로-4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (2 mL, 0.214 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (1 mL, 0.214 mmol) 중 3,5-디클로로-4-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.214 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 녹여 pH=7-8의 용액을 생성한 다음, EtOAc (2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 346 (M+1).
중간체 AB20
Figure 112021081017329-pct00064
3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시벤조니트릴
단계 1: 6-아세틸-5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DMF (10 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (546 mg, 1.976 mmol), K2CO3 (819 mg, 5.93 mmol) 및 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페놀, A08 (500 mg, 1.976 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (5-20% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 509.0 (M+1).
단계 2: 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DCM (10 mL) 중 6-아세틸-5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (470 mg, 0.923 mmol)의 용액에 DAST (1.219 mL, 9.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 적가하여 붓고, DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (3.3-25% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 531.0 (M+1).
단계 3: 3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시벤조니트릴
DMF (5 mL) 중 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (335.6 mg, 0.632 mmol)의 용액에 N2 하에 디시아노아연 (371 mg, 3.16 mmol), 아연 (83 mg, 1.263 mmol) 및 Pd(tBu3P)2 (97 mg, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 다음, H2O (25 mL)로 희석하고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 478.4 (M+1).
단계 4: 3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시벤조니트릴
TFA (2 mL) 중 3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시벤조니트릴 (141 mg, 0.295 mmol)의 용액에 TFAA (1 mL, 7.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 빙수 (5 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (3x3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 358.0 (M+1).
하기 표 9 내의 중간체를 중간체 AB20의 합성에 대한 것과 유사한 방식으로 중간체 A 섹션으로부터의 상응하는 페놀을 사용하여 제조하였다.
표 9
Figure 112021081017329-pct00065
중간체 AB24
Figure 112021081017329-pct00066
5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 6-아세틸-5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DMF (10 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (2 g, 7.24 mmol)의 용액에 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페놀, A05 (1.959 g, 8.69 mmol) 및 K2CO3 (2.001 g, 14.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, H2O (100 mL)에 붓고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (2-3.3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
THF (2 mL) 중 6-아세틸-5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (300 mg, 0.623 mmol)의 용액에 -30℃에서 THF 중 Zn(BH4)2의 0.1 M 용액 (0.934 mL, 0.093 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1 방울)을 첨가한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DCM (10 mL) 중 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (680 mg, 1.406 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (0.427 mL, 3.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
NMP (3 mL) 중 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (340 mg, 0.700 mmol)의 교반 용액에 시아노구리 (217 mg, 2.423 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 12시간 동안 교반한 다음, H2O (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 EA (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (1.5 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.217 g, 0.503 mmol)의 용액에 TFAA (0.75 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반한 다음, DCM (10 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
하기 표 10 내의 중간체를 단계 1에서 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페놀 대신에 4-브로모-2,6-디클로로페놀을 사용한 것을 제외하고는 중간체 AB24에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 10
Figure 112021081017329-pct00067
중간체 AB26
Figure 112021081017329-pct00068
2,5-디클로로-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 3-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디클로로벤조니트릴
술폴란 (15 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (1.5 g, 5.43 mmol)의 용액에 2,5-디클로로-3-히드록시벤조니트릴, A04 (1.531 g, 8.14 mmol) 및 K2CO3 (1.876 g, 13.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (3x45 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 444.1 (M+1).
단계 2: 2,5-디클로로-3-((6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
THF (10 mL) 중 3-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디클로로벤조니트릴 (800 mg, 1.801 mmol)의 용액에 NaBH4 (68.1 mg, 1.801 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.1 (M+1).
단계 3: 2,5-디클로로-3-((4-(1-히드록시에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
H2O (1 mL) 및 ACN (4 mL) 중 2,5-디클로로-3-((6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (300 mg, 0.669 mmol)의 용액에 CAN (734 mg, 1.338 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물 (16 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x12 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 446.1 (M+1).
단계 4: 2,5-디클로로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DCM (4 mL) 중 2,5-디클로로-3-((4-(1-히드록시에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (173.3 mg, 0.388 mmol)의 용액에 DAST (0.513 mL, 3.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (16 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, DCM (3x12 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.3 [M]+.
단계 5: 2,5-디클로로-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (5 mL) 중 2,5-디클로로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (380 mg, 0.848 mmol)의 용액에 TFAA (5 mL, 35.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 382.2 [M]+.
중간체 AB27
Figure 112021081017329-pct00069
5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
DMF (10 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴, A02 (0.663 g, 3.62 mmol) 및 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (1.0 g, 3.62 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.001 g, 7.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 440.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
MeOH (8 mL) 중 3-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (1.5 g, 3.41 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.129 g, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 444.1 (M+1).
단계 3: 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-히드록시에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
THF (12 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (1g, 2.255 mmol)의 교반 용액에 DDQ (0.563 g, 2.481 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 442.1 (M+1).
단계 4: 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DCM (8 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-히드록시에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (900 mg, 1.631 mmol)의 교반 용액에 DAST (2.155 mL, 16.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 444.2 (M+1).
단계 5: 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
TFA (2 mL) 및 TFAA (1 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (300 mg, 0.677 mmol)의 용액을 110℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 324.1 (M+1).
중간체 AB28
Figure 112021081017329-pct00070
3-클로로-4-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
단계 1: 6-아세틸-5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DMF (15 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (1.1 g, 3.98 mmol)의 용액에 4-브로모-2-클로로-6-메틸페놀 (1.058 g, 4.78 mmol) 및 탄산칼륨 (1.101 g, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 478.8 (M+1).
단계 2: 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온
EtOAc (6 mL) 및 THF (9 mL) 중 6-아세틸-5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (1.2 g, 2.51 mmol)의 용액에 -30℃에서 THF 중 Zn(BH4)2의 0.1 M 용액 (0.50 mL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 5분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 483.0 (M+1).
단계 3: 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
THF (10 mL) 중 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (1 g, 2.08 mmol)의 용액에 4,5-디클로로-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔-1,2-디카르보니트릴 (0.236 g, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 481.0 (M+1).
단계 4: 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DCM (11 mL) 중 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (550 mg, 1.15 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (0.757 mL, 5.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (15 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 483.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.66 (m, 3H) 2.18 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 4.92 - 5.04 (m, 2H) 5.89 - 6.16 (m, 1H) 6.89 (d, J =8.82 Hz, 2H) 7.23 (br d, J =7.28 Hz, 2H) 7.46 (br d, J =18.74 Hz, 2H) 8.57 (s, 1H).
단계 5: 3-클로로-4-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
NMP (6 mL) 중 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (383 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 시아노구리 (712 mg, 7.95 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 180℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, H2O (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석한 다음, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여과물을 EA (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 428.0 (M+1).
단계 6: 3-클로로-4-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
TFA (10 mL) 및 TFAA (5mL) 중 3-클로로-4-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴 (600mg, 1.40mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 308.1 (M+1).
중간체 AB29
Figure 112021081017329-pct00071
3-시클로프로필-5-메틸-4-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
NMP (10 mL) 중 5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, B15 (700 mg, 2.094 mmol)의 교반 용액에 4-브로모-2-클로로-6-메틸페놀 (696 mg, 3.14 mmol) 및 탄산칼륨 (868 mg, 6.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (15mL)로 희석하고, EtOAc (3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.94 (s, 1H) 7.32 (d, J =2.08 Hz, 1H) 7.28 (d, J =2.08 Hz, 1H) 7.22 (d, J =8.56 Hz, 2H) 6.90 (d, J =8.68 Hz, 2H) 6.21 - 6.55 (m, 1H) 4.99 (d, J =2.45 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.29 (s, 3H).
단계 2: 3-클로로-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
DMF (25 mL) 중 5-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페녹시)-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (800 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 디시아노아연 (193 mg, 1.64 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (173 mg, 0.15 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (25mL)로 희석하였다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H) 7.43 - 7.50 (m, 2H) 7.22 (d, J =8.68 Hz, 2H) 6.87 - 6.93 (m, 2H) 6.19 - 6.52 (m, 1H) 4.94 - 5.05 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 2.35 (s, 3H).
중간체 AB30
Figure 112021081017329-pct00072
3-시클로프로필-5-메틸-4-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 3-시클로프로필-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
톨루엔 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-클로로-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴, AB29 (150 mg, 0.31 mmol), 시클로프로필보론산 (134 mg, 1.56 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (396 mg, 1.868 mmol) 및 디((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (67.0 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 Pd(OAc)2 (20.97 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®에 통과시켰다. 필터 케이크를 DCM (10mL) 및 MeOH (10mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.14 (d, J =8.56 Hz, 2H) 7.01 (s, 1H) 6.81 (d, J =8.56 Hz, 2H) 6.14 - 6.48 (m, 1H) 4.78 - 5.00 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 1.65 - 1.73 (m, 1H) 0.64 - 0.79 (m, 2H) 0.39 - 0.51 (m, 1H) 0.20 (br dd, J =9.90, 4.16 Hz, 1H).
단계 4: 3-시클로프로필-5-메틸-4-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (2 mL) 및 TFAA (1 mL) 중 3-시클로프로필-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴 (130 mg, 0.27 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (3x5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 368.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ.80 (s, 1H) 7.78 - 7.83 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.11 (s, 1H) 6.28 - 6.57 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 1.80 - 1.86 (m, 1H) 0.86 - 0.92 (m, 1H) 0.68 - 0.84 (m, 2H) 0.39 - 0.52 (m, 1H).
중간체 AB31
Figure 112021081017329-pct00073
3-(디플루오로메틸)-5-메틸-4-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3-메틸-5-비닐벤조니트릴
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-클로로-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴, AB29 (370 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 포타슘 트리플루오로(비닐)-보레이트 (514 mg, 3.84 mmol), K2CO3 (637 mg, 4.61 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (146 mg, 0.307 mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (34.5 mg, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (10mL) 및 DCM (10mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95 (s, 1H) 7.54 (d, J =2.08 Hz, 1H) 7.41 (d, J =1.83 Hz, 1H) 7.16 - 7.19 (m, 2H) 6.86 - 6.89 (m, 2H) 6.69 (dd, J =17.48, 11.00 Hz, 1H) 6.19 - 6.54 (m, 1H) 5.53 (d, J =17.48 Hz, 1H) 5.17 - 5.28 (m, 1H) 4.81 - 5.04 (m, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.24 (s, 3H).
단계 2: 3-포르밀-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.33 mL) 중 4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3-메틸-5-비닐벤조니트릴 (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 2,6-디메틸피리딘 (45.3 mg, 0.42 mmol), 과아이오딘산나트륨 (136 mg, 0.63 mmol) 및 산화오스뮴(VIII) (2.69 mg, 10.56 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2SO3 용액 (15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.16 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.42 - 7.46 (m, 1H) 7.17 - 7.20 (m, 2H) 6.88 - 6.91 (m, 2H) 6.13 - 6.55 (m, 1H) 4.95 (d, J =3.18 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.25 (s, 3H).
단계 3: 3-(디플루오로메틸)-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
DCM (1.5 mL) 중 3-포르밀-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴 (90 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 디에틸아미노황트리플루오라이드 (30.429 mg, 1.89 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액 (20mL)에 조심스럽게 붓고, DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 498 (M+1).
단계 4: 3-(디플루오로메틸)-5-메틸-4-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (2 mL) 및 TFAA (1 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-4-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴 (60 mg, 0.072 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액 (15mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 표제 화합물로 농축시켰다. MS: 378 (M+1).
중간체 AB32
Figure 112021081017329-pct00074
5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메톡시벤조니트릴
단계 1: 6-아세틸-5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DMF (5 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (460 mg, 1.67 mmol)의 용액에 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페놀, A08 (463 mg, 1.83 mmol) 및 K2CO3 (460 mg, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 511.1 (M+1).
단계 2: 6-아세틸-5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온
MeOH (3 mL) 중 6-아세틸-5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (650 mg, 1.28 mmol)의 용액에 NaBH4 (121 mg, 3.19 mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 513.2 (M+1).
단계 3: 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
THF (2 mL) 중 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (480 mg, 0.94 mmol)의 용액에 DDQ (425 mg, 1.87 mmol)를 25℃에서 1시간 동안 첨가하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 513.2 (M+1).
단계 4: 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DCM (4 mL) 중 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (280 mg, 0.55 mmol)의 용액에 DAST (0.739 mL, 5.59 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 513.2 (M+1).
단계 5: 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메톡시벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 N2 하에 디시아노아연 (68.6 mg, 0.58 mmol), 아연 (22.93 mg, 0.35 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (59.7 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 460.2 (M+1).
단계 6: 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메톡시벤조니트릴
TFAA (0.5 mL, 3.54 mmol) 및 TFA (1 mL) 중 5-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-메톡시페녹시)-3-(4-메톡시벤질)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (50 mg, 0.088 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 340.2 (M+1).
중간체 AB33
Figure 112021081017329-pct00075
5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 6-아세틸-5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DMF (30 mL) 중 6-아세틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온, B11 (3 g, 10.86 mmol), 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페놀, A05 (3.37 g, 11.95 mmol) 및 K2CO3 (4.50 g, 32.6 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H) 2.49 - 2.49 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 5.08 (s, 2H) 6.91 (d, J =8.68 Hz, 2H) 7.21 (dd, J =6.91, 2.38 Hz, 1H) 7.33 (br d, J =8.68 Hz, 2H) 7.54 (dd, J =5.14, 2.45 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H).
단계 2: 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온
MeOH (10 mL) 및 THF (20 mL) 중 6-아세틸-5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (3 g, 6.23 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.236 g, 6.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.) 및 LC-MS는 목적 생성물이 존재함을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 487.1 (M+1).
단계 3: 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
ACN (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (2.7 g, 5.56 mmol) 및 CAN (6.09 g, 11.12 mmol)의 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 목적 생성물이 존재함을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 485.0 (M+1).
단계 4: 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
DCM (17 mL) 중 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-히드록시에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (1.7 g, 3.51 mmol) 및 DAST (4.64 mL, 35.1 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (100% EtOAc)는 목적 생성물이 존재함을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 - 1.59 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 5.06 (d, J =2.87 Hz, 2H) 5.65 - 5.84 (m, 1H) 6.90 (d, J =8.60 Hz, 2H) 7.15 (dd, J =6.84, 2.21 Hz, 1H) 7.32 (d, J =8.60 Hz, 2H) 7.55 (dd, J =5.07, 2.43 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H).
단계 5: 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
NMP (25 mL) 중 5-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페녹시)-6-(1-플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (1.4 g, 2.88 mmol) 및 시아노구리 (2.58 g, 28.8 mmol)의 용액을 180℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.) 및 LC-MS는 목적 생성물이 존재함을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 필터에 통과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (20 mL) 및 H2O (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 432.1 (M+1).
단계 6: 2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-비닐벤조니트릴
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (93 mg, 0.70 mmol), 디((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (66.4 mg, 0.185 mmol), K3PO4 (197 mg, 0.926 mmol), 디아세톡시팔라듐 (20.80 mg, 0.093 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.) 및 LC-MS는 반응의 완결을 나타냈다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 424.2 (M+1).
단계 7: 2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-비닐벤조니트릴 (300 mg, 0.71 mmol)의 용액에 산화오스뮴(VIII) (4.50 mg, 0.018 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (213 mg, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 과아이오딘산나트륨 (561 mg, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.) 및 LC-MS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 426.2 (M+1).
단계 8: 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DCM (0.5 mL) 중 2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴 (300 mg, 0.71 mmol)의 용액에 DAST (0.932 mL, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC (50% EtOAc/P.E.) 및 LC-MS가 완전한 전환을 나타냈을 때 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 - 1.62 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 4.98 - 5.15 (m, 2H) 5.67 - 5.93 (m, 1H) 6.80 - 7.12 (m, 3H) 7.31 (d, J =8.68 Hz, 2H) 7.57 (br d, J =6.48 Hz, 1H) 7.91 (br d, J =3.55 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H).
단계 9: 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
TFA (7 mL) 및 TFAA (3.5 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (160 mg, 0.36 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.) 및 LC-MS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 328.0 (M+1).
중간체 AB34
Figure 112021081017329-pct00076
5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
단계 1: 메틸 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트
탄산칼륨 (16.11 g, 117 mmol)을 디메틸아세트아미드 (350 mL) 중 메틸 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트, B14 (21.29 g, 72.9 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로-3-히드록시벤조니트릴, A06 (10 g, 58.3 mmol)의 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물 및 깨끗한 반응을 나타냈다. 물 (500 mL)을 첨가하였으며, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (100 mL) 및 헥산 (200 mL)으로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 444 (M+1).
단계 2: 5-(5-클로로-3-시아노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실산
포타슘 트리메틸실란올레이트 (9.97 g, 78 mmol)를 THF (345 mL) 중 메틸 5-(5-클로로-3-시아노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (23 g, 51.8 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물만을 나타냈다. HCl (1N 수성, 300 mL)을 천천히 첨가하였으며, 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 430.0 (M+1).
단계 3: 5-(5-클로로-3-시아노-2-플루오로페녹시)-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (200 mL) 중 5-(5-클로로-3-시아노-2-플루오로페녹시)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실산 (20 g, 46.5 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.99 g, 51.2 mmol)를 함유하는 플라스크에 25℃에서 트리에틸아민 (25.9 mL, 186 mmol)에 이어서 EDC (9.81 g, 51.2 mmol) 및 HOBt (7.84 g, 51.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타냈다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 473.1 (M+1).
단계 4: 3-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴
메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M, 40 mL, 120 mmol)를 THF (350 mL) 중 5-(5-클로로-3-시아노-2-플루오로페녹시)-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복스아미드 (16.5 g, 34.9 mmol)의 냉각된 (-78℃) 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈지만, 출발 물질이 여전히 남아있었다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타냈다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (500 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 428.0 (M+1).
단계 5: 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
데옥소플루오르(DEOXOFLUOR)® (15.08 mL, 82 mmol)를 3-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (7 g, 16.36 mmol) 및 디클로로에탄 (9.35 mL)을 함유하는 바이알에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액에 매우 천천히 조심스럽게 부었다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 450.0 (M+1).
단계 6: 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
트리플루오로아세트산 (58.4 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (19.45 mL) 중 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (7 g, 15.56 mmol)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (100 mL)을 백색 고체가 형성될 때까지 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 백색 고체를 필터의 상단에 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 330.0 (M+1).
중간체 AB35
Figure 112021081017329-pct00077
3-((4-브로모-1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴
단계 1: 디메틸 2-(5-클로로-3-시아노-2-메틸페녹시)말로네이트
5-클로로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴, A07 (12 g, 71.6 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (19.79 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 디메틸 2-클로로말로네이트 (13.12 g, 79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (6% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-클로로-3-((4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
MeOH (120 mL) 중 포름아미딘 아세테이트 (9.09 g, 87 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (9.44 g, 175 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 디메틸 2-(5-클로로-3-시아노-2-메틸페녹시)말로네이트 (13g, 43.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 1.5M HCl을 사용하여 pH=5로 산성화시켰다. 침전물을 필터의 상단에 수집하고, EtOAc로 세척하여 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-3-((1-(4-메톡시벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DMF (300 mL) 중 5-클로로-3-((4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (9 g, 32.4 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (13.44 g, 97 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 15분 초기 교반 후에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (12.69 g, 81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수와 EtOAc (3x) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 518.4 (M+1).
단계 4: 5-클로로-3-((4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DCM (85 mL) 중 5-클로로-3-((1-(4-메톡시벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (10.2 g, 19.69 mmol)의 용액에 TFA (7.59 mL, 98 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 고체를 필터의 상단에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 398.2 (M+1).
단계 5: 3-((4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴
THF (15 mL) 및 물 (2 mL) 중 5-클로로-3-((4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (1.45g, 3.64 mmol)의 용액에 메틸보론산 (0.436 g, 7.29 mmol), 인산칼륨 (2.321 g, 10.93 mmol)을 첨가하였다. N2로 퍼징한 후, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (0.287 g, 0.364 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터에 통과시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 378.2 (M+1).
단계 6: 3-((4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴
0℃에서 트리플루오로아세트산 (10 mL, 130 mmol) 중 3-((4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴 (1.0g, 2.65 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (5 mL, 35.4 mmol) 및 아니솔 (0.289 mL, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 3-((4,6-디브로모피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴
0℃에서 ACN (10 mL) 중 3-((4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴 (500 mg, 1.944 mmol)의 용액에 옥시브로민화인 (2229 mg, 7.77 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.542 mL, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (7% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8: 3-((4-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴
ACN (7 mL) 및 NMP (1.5 mL) 중 3-((4,6-디브로모피리미딘-5-일)옥시)-2,5-디메틸벤조니트릴 (530 mg, 1.384 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (272 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 639.0 (2M+1).
중간체 BC 섹션
중간체 BC01
Figure 112021081017329-pct00078
5-플루오로-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
DMA (9 mL) 중 5-플루오로-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, B02 (420 mg, 1.81 mmol), 탄산칼륨 (625 mg, 4.52 mmol) 및 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C14 (405 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 생성물로의 전환이 양호함을 나타냈다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (200 mL)에 녹이고, 물 (3x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 단리하였다. MS: 383.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
중간체 BC02
Figure 112021081017329-pct00079
메틸 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트
NMP (431μl) 중 5-플루오로-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, B02 (50 mg, 0.22 mmol), 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2-메틸피리미딘, C15 (55.8 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨 (89 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 필터의 상단에 수집하고, 물 (3x)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 369.1 (M+1).
하기 표 11 내의 중간체를 중간체 BC02의 합성에 약술된 상기 합성 절차와 유사한 조건 하에 섹션 B에 기재된 상응하는 중간체 B를 사용하여 제조하였다.
표 11
Figure 112021081017329-pct00080
중간체 BC06
Figure 112021081017329-pct00081
5-플루오로-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
NMP (1147 μl) 중 5-플루오로-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, B01 (123 mg, 0.57 mmol), 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C15 (107 mg, 0.57 mmol) 및 탄산칼륨 (238 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 365.1 (M+1).
실시예 1
Figure 112021081017329-pct00082
5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((1-((2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DMF (1 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB18 (46 mg, 0.12 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘, C15 (48.9 mg, 0.175 mmol), K2CO3 (48.5 mg, 0.351 mmol) 및 LiBr (10.16 mg, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (66% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 634.4 (M-1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((1-((2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DCM (1 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (15 mg, 0.024 mmol)의 용액에 TFA (1mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 516.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.69 - 7.03 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
실시예 2
Figure 112021081017329-pct00083
3-(디플루오로메틸)-5-((1-((2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
이 화합물을 실시예 1의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 AB01 및 중간체 C15를 사용하여 제조하였다. MS: 486 (M+1)
실시예 3
Figure 112021081017329-pct00084
2,5-디클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DMF (4 mL) 중 2,5-디클로로-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB01 (30 mg, 0.079 mmol), 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C14 (29.3 mg, 0.157 mmol), 브로민화리튬 (13.64 mg, 0.157 mmol) 및 K2CO3 (76 mg, 0.550 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 희석하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 532 (M+1).
단계 2: 2,5-디클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (3.0 mL) 중 2,5-디클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (40 mg, 0.081 mmol)의 용액에 KI (40.1 mg, 0.242 mmol) 및 TMS-Cl (0.031 mL, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 548.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.37 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 1.97 (t, J=18.85 Hz, 3 H).
하기 표 12 내의 실시예를 실시예 3의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 AB 및 중간체 C를 사용하여 제조하였다.
표 12
Figure 112021081017329-pct00085
Figure 112021081017329-pct00086
Figure 112021081017329-pct00087
Figure 112021081017329-pct00088
Figure 112021081017329-pct00089
실시예 22
Figure 112021081017329-pct00090
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
DMF (758 μL) 중 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴, AB34 (50 mg, 0.152 mmol) 및 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C14 (31.1 mg, 0.167 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (41.9 mg, 0.303 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
NMP (758 μL) 중 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (72.9 mg, 0.152 mmol)의 용액에 피리딘 히드로클로라이드 (88 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 120℃에서 20분 동안 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (100 uL) 및 DMSO (300 uL)로 희석하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 466.0 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (t, J = 19.6 Hz, 3H).
하기 표 13 내의 실시예를 실시예 22의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 AB 및 중간체 C를 사용하여 제조하였다.
표 13
Figure 112021081017329-pct00091
Figure 112021081017329-pct00092
실시예 27
Figure 112021081017329-pct00093
2-아미노-5-클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
EtOH (280 mL) 중 5-클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴, 실시예 23 (800 mg, 1.594 mmol)의 용액을 NH3 하에 60℃에서 30시간 동안 교반한 다음, N2 하에 블로잉에 의해 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 499.1 (M+1).
실시예 28 (이성질체 A) 및 29 (이성질체 B)
Figure 112021081017329-pct00094
(S)-5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴, 및
(R)-5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴, AB27 (200 mg, 0.619 mmol)의 교반 용액에 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C14 (115 mg, 0.619 mmol), K2CO3 (171 mg, 1.237 mmol) 및 브로민화리튬 (53.7 mg, 0.619 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. MS: 474.1, (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
ACN (4 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (180 mg, 0.380 mmol)의 교반 용액에 KI (189 mg, 1.141 mmol) 및 TMS-Cl (0.146 mL, 1.141 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (66% EtOAc/P.E.)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미체를 수득하였다. MS: 460.2 (M+1).
라세미 혼합물을 키랄 SFC (IC-H 칼럼, 25% EtOH/CO2, 개질제로서 0.1% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 실시예 28 이성질체 A (보다 빠르게 용리됨): MS: 460.2 (M+1), 및 실시예 29 이성질체 B (보다 천천히 용리됨): MS: 460.2 (M+1)를 수득하였다.
실시예 30 (이성질체 A) 및 31 (이성질체 B)
Figure 112021081017329-pct00095
(S)-5-클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴, 및
(R)-5-클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DMF (5 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB24 (152 mg, 0.488 mmol)의 용액에 K2CO3 (202 mg, 1.46 mmol), 브로민화리튬 (85 mg, 0.98 mmol), 및 이어서 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C14 (202 mg, 0.975 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (33% EtOAc/P.E.) 및 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 혼합물을 물 (5.0 mL)로 희석하고, EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 462.2 (M+1).
단계 2: 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-((4-히드록시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (3 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((4-(1-플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.325 mmol)의 용액에 KI (67.9 mg, 0.409 mmol) 및 TMS-Cl (0.136 mL, 1.065 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (20% EtOAc/P.E.)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. MS: 448.2 (M+1). 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (IC-H, 35% IPA/CO2)에 의해 정제하여 다음을 수득하였다: 실시예 30 이성질체 A (보다 빠르게 용리됨): MS: 448.2 (M+1), 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 5.82 - 5.61 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 3H), 및 실시예 31 이성질체 B (보다 천천히 용리됨): MS: 448.2 (M+1), 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2.3, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.3, 7.3 Hz, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 3H).
하기 표 14 내의 화합물을 각각 라세미체로서 제조한 다음, 실시예 30의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 세션에 기재된 적절한 중간체 AB 및 중간체 C를 사용하여 정제함으로써 언급된 이성질체(들)를 수득하였다.
표 14
Figure 112021081017329-pct00096
Figure 112021081017329-pct00097
실시예 37
Figure 112021081017329-pct00098
3-((1-((4-아미노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
DCM (1265 μl) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB06 (100 mg, 0.253 mmol) 및 (4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올, C13 (104 mg, 0.253 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리페닐포스핀 (66.4 mg, 0.253 mmol) 및 DIAD (49.2 μl, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 23℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 787.2 (M+1).
단계 2: 3-((1-((4-아미노-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
3-((1-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (130 mg, 0.165 mmol)을 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔을 사용한 공비 증발을 통해 추가로 건조시켜 표제 화합물을 단리하였다. MS: 547.1 (M+1).
단계 3: 3-((1-((4-아미노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
ACN (824 μL) 중 3-((1-((4-아미노-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (90 mg, 0.165 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 TMS-I (448 μL, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO3 (500 uL)로 중화시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% NH4OH 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 410.3 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
하기 표 15 내의 실시예를 실시예 37에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 섹션에 기재된 적절한 중간체 AB를 사용하여 제조하였다.
표 15
Figure 112021081017329-pct00099
실시예 40
Figure 112021081017329-pct00100
3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DMF (3 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB10 (153 mg, 0.418 mmol), K2CO3 (133 mg, 0.964 mmol) 및 LiBr (27.9 mg, 0.321 mmol)의 혼합물에 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C14 (60 mg, 0.321 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=4.82, 2.63 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=7.24, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 - 7.01 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 2.48 (br s, 3 H) 2.45 (s, 3 H).
단계 2: 2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
1,4-디옥산 (4 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (180 mg, 348.96 umol)의 혼합물에 K2CO3 (144.68 mg, 1.05 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (131.42 mg, 1.05 umol), X-Phos (83.18 mg, 174.48 umol) 및 Pd(OAc)2 (7.83 mg, 34.9 umol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-33% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 496.2 (M+1).
단계 3: 3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴
ACN (5 mL) 중 2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴 (100 mg, 201.85 umol)의 용액에 TMS-Cl (65.79 mg, 605.56 umol) 및 KI (100.52 mg, 605.56 umol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 482.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=3.75 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 6.70 - 7.01 (m, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H).
하기 표 16 내의 실시예를 실시예 40에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 섹션에 기재된 적절한 중간체 AB를 사용하여 제조하였다.
표 16
Figure 112021081017329-pct00101
실시예 43 (이성질체 A)
Figure 112021081017329-pct00102
(S) 또는 (R)-4-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
단계 1: 4-((4-아세틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
TFA (5 mL, 64.9 mmol) 중 4-((4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴, AB16 (650 mg, 1.45 mmol)의 용액에 TFAA (2.5 mL, 17.70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (10.0 mL)에 의해 pH ~9로 염기성화시키고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 284.1 (M+1), 589.1 (2M+23), 그리고 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 4-((4-아세틸-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
DMA (5 mL) 중 4-((4-아세틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴 (500 mg) (조 물질), 브로민화리튬 (307 mg, 3.53 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘, C14 (366 mg, 1.765 mmol) 및 K2CO3 (488 mg, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 물 (5.0 mL)을 첨가하였다. 그리고 반응 혼합물을 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-((4-(1-히드록시에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
MeOH (1.0 mL) 중 4-((4-아세틸-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴 (200 mg, 0.438 mmol)의 용액에 -10-0℃에서 THF 중 1M Zn(BH4)2 용액 (0.110 mL, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -10-0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC (10% MeOH/DCM)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (4x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 4-((4-(1-플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
DCM (5 mL) 중 4-((4-(1-히드록시에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴 (130 mg, 0.269 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (0.082 mL, 0.618 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (10% MeOH/DCM)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 438.1 (M+1).
단계 5: 4-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴
ACN (2 mL) 중 4-((4-(1-플루오로에틸)-1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴 (150 mg, 0.261 mmol)의 용액에 KI (216 mg, 1.303 mmol) 및 TMS-Cl (0.167 mL, 1.303 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. MS: 424.1 (M+1). 라세미 혼합물을 키랄 SFC (IC-H 칼럼, 40% IPA/CO2, 개질제로서 0.1% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 실시예 43 이성질체 A (보다 빠르게 용리됨)를 수득하였다. MS: 424.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.49(d, J=7.24, 2H), 6.06(d, J=6.00, 0.5H), 5.94(d, J=6.80, 0.5H) 4.77(s, 2H). 2.22(d, J=10.4, 6H), 2.06(s, J=7.2, 6H), 1.58(m, 3H).
실시예 44 (이성질체 B)
Figure 112021081017329-pct00103
(S) 또는 (R)-5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-2-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((2-아세틸-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴
DMF (10 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB10 (307 mg, 0.839 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (193 mg, 1.398 mmol), 브로민화리튬 (91 mg, 1.048 mmol) 및 1-(5-(클로로메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)에타논, C21 (150 mg, 0.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 반응의 완결을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-66% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 544 (M+1).
단계 2: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DCM (5 mL) 중 3-((1-((2-아세틸-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (95 mg, 0.175 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 수소화붕소아연 (0.175 mL, 0.175 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그리고 생성된 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. TLC (25% EtOAc/P.E.)는 반응의 완결을 나타냈다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 (5 mL) 및 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS: 546 (M+1).
단계 3: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (0.5 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-2-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.147 mmol)의 교반 용액에 KI (73.1 mg, 0.440 mmol) 및 TMS-Cl (0.056 mL, 0.440 mmol)을 첨가하였다. 그리고 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. MS: 532 (M+1). 라세미 혼합물을 키랄 SFC (IC-H 칼럼, 25% IPA/CO2, 개질제로서 0.1% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 실시예 44 이성질체 B (보다 천천히 용리됨)를 표제 화합물로서 수득하였다. MS: 532 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.82 (s, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 7.72 (dd, J=7.40, 2.38 Hz, 1 H), 6.72 - 7.02 (m, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.33 (d, J=6.72 Hz, 3 H).
실시예 45
Figure 112021081017329-pct00104
5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(히드록시메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-6-메틸-2-비닐피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
DMF (8 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB10 (442 mg, 0.967 mmol), 5-(클로로메틸)-4-메톡시-6-메틸-2-비닐피리미딘, C24 (240 mg, 0.967 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (267 mg, 1.933 mmol) 및 브로민화리튬 (126 mg, 1.450 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 528 (M+1).
단계 2: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-포르밀-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-6-메틸-2-비닐피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (270 mg, 0.512 mmol)의 교반 용액에 2,6-디메틸피리딘 (110 mg, 1.023 mmol), 산화오스뮴(VIII) (6.50 mg, 0.026 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (328 mg, 1.535 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/P.E.)는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 Na2SO3의 포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS: 529.9 (M+1).
단계 3: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(히드록시메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
EtOAc (3 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-포르밀-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.151 mmol)의 용액에 DCM 중 1M Zn(BH4)2 용액 (0.151 mL, 0.151 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 3분 동안 교반하였다. TLC (66% EtOAc/P.E.)는 반응의 완결을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS: 532 (M+1).
단계 4: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(히드록시메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (1.5 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(히드록시메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (70 mg, 0.132 mmol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 KI (65.5 mg, 0.395 mmol) 및 TMS-Cl (0.050 mL, 0.395 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 518 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=4.52, 2.54 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H), 6.69 - 7.03 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H).
실시예 46
Figure 112021081017329-pct00105
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(3-히드록시프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
NMP (8.84 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB07 (1 g, 2.65 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.733 g, 5.30 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)-4-메톡시피리미딘, C19 (0.537 g, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS 분석은 목적 생성물 나타냈으며, 출발 물질은 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 필터의 상단에 수집하고, 물 (3x)로 세척한 다음, 공기-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 534.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(3-히드록시프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
3-((1-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (30 mg, 0.056 mmol), 포타슘 트리플루오로(3-히드록시프로필)보레이트 (37.3 mg, 0.225 mmol), 탄산세슘 (18.31 mg, 0.056 mmol) 및 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (카탁시움 A Pd G2 전촉매 (3.76 mg, 5.62 μmol)의 혼합물을 N2로 퍼징한 다음, 1,4-디옥산 (1.6 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 120℃에서 10분 동안 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN (1.5 mL)으로 재용해시킨 다음, 아이오딘화칼륨 (28.0 mg, 0.169 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.071 mL, 0.562 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 가열한 다음, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 544.2 (M+1).
실시예 47
Figure 112021081017329-pct00106
5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((1-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
이 화합물을 실시예 46에 기재된 것과 유사한 방식으로 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 제조하였다. MS: 566.3 (M+1)
실시예 48
Figure 112021081017329-pct00107
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(히드록시메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
0℃에서 톨루엔 (30 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB07 (1.5g, 3.98 mmol) 및 (2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메탄올, C20 (0.750 g, 3.98 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (1.564 g, 5.96 mmol)에 이어서 DIAD (1.160 mL, 5.96 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-35% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 548.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(히드록시메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (500 μL) 중 3-((1-((2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (50 mg, 0.091 mmol), 포타슘 트리플루오로((4-메톡시벤질)옥시)메틸)보레이트 (47.1 mg, 0.183 mmol) 및 카탁시움 A Pd G2 전촉매 (12.20 mg, 0.018 mmol)의 N2 퍼징된 혼합물에 탄산세슘의 2M 수용액 (500 μL, 1.000 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 150℃에서 10분 동안 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN (1 mL)에 녹인 다음, 아이오딘화칼륨 (45.5 mg, 0.274 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (116 μL, 0.913 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 혼합물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 530.3 (M+1).
하기 표 17 내의 실시예를 실시예 48에 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 AB 및 중간체 C를 사용하여 단계 2에 대해 상응하는 보론산 또는 포타슘 트리플루오로보레이트를 사용하여 제조하였다.
표 17
Figure 112021081017329-pct00108
Figure 112021081017329-pct00109
실시예 53 (이성질체 혼합물) 및 54 (이성질체 A)
Figure 112021081017329-pct00110
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (53, 라세미 혼합물) 및
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (54, 단일 S 또는 R 이성질체)
단계 1: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-6-메틸-2-비닐피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
1,4-디옥산 (1679 μL) 및 물 (420 μL) 중 3-((1-((2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸 벤조니트릴 (실시예 48의 단계 1로부터의 표제 화합물) (230 mg, 0.420 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (169 mg, 1.259 mmol), PdCl2(dppf) (92 mg, 0.126 mmol) 및 탄산세슘 (850 mg, 2.61 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 마이크로웨이브 오븐 내 150℃에서 15분 동안 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물을 주요 피크로서 나타냈다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc (2x) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (40-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 540.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-포르밀-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
20 mL의 바이알에 1,4-디옥산 (1641 μL) 및 물 (547 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-6-메틸-2-비닐피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (118 mg, 0.219 mmol), 사산화오스뮴 (274 μL, 0.022 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (51.0 μL, 0.437 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (140 mg, 0.656 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석한 다음, NH4Cl의 포화 수용액 (2x20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 542.2 (M+1).
단계 3: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-에틸벤조니트릴
THF (351 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-포르밀-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (38 mg, 0.070 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 Et2O 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (28.1 μl, 0.084 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 LC-MS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS: 558.3 (M+1).
단계 4: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
ACN (2 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2-(1-히드록시에틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (34 mg, 0.061 mmol)의 혼합물에 KI (10 mg, 0.060 mmol) 및 TMS-Cl (66 μL, 0.516 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 100℃에서 10분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 여과하고, 역상 HPLC (CN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물, 실시예 53 (라세미 혼합물)을 수득하였다. MS: 544.2 (M+1). 이 라세미 혼합물을 키랄 SFC (AD-H 칼럼, 15% MeOH/CO2, 개질제로서 0.1% DEA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물, 실시예 54 이성질체 A (보다 빠르게 용리되는 이성질체)를 수득하였다. MS: 544.4 (M+1). 1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 (t, J = 48 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 55
Figure 112021081017329-pct00111
5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(3-메톡시프로필)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-3-((1-((2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
NMP (9.51 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB12 (0.73 g, 1.903 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)-4-메톡시-6-메틸피리미딘, C20 (0.433 g, 2.093 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.526 g, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 554.1 (M+1).
단계: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((2-(3-메톡시프로필)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
탈기된 DME (474 μL)를 5-클로로-3-((1-((2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (35 mg, 0.063 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (21.43 μL, 0.069 mmol), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트, (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (0.708 mg, 0.632 μmol), 1-브로모-3-메톡시프로판 (6.00 mg, 0.063 mmol) 및 무수 Na2CO3 (13.39 mg, 0.126 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 생성된 바이알에 N2 하에 250 uL의 니켈 원액 [탈기된 DME (10 mL) 중 NiCl2DME (35 mg) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (40 mg)의 혼합물을 N2 하에 10분 동안 초음파처리함으로써 제조됨]을 넣었다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 34 W 케실(Kessil)® LED 램프로 (7 cm 떨어져서, 냉각 팬을 사용하여 온도를 25℃로 유지함) 밤새 조사하였다. 반응물을 공기에 노출시켜 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL) 및 EtOAc (2 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 히드로클로라이드 (36.2 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO (1mL)로 희석하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 578.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
실시예 56
Figure 112021081017329-pct00112
메틸 3-(5-((5-(5-클로로-3-시아노-2-플루오로페녹시)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로파노에이트
이 화합물을 실시예 56에 기재된 것과 유사한 방식으로 메틸 3-브로모프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS: 592.2 (M+1).
실시예 57
Figure 112021081017329-pct00113
3-((1-((2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
DMF (18.56 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB07 (1.4 g, 3.71 mmol) 및 K2CO3 (0.513 g, 3.71 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 2-클로로-5-(클로로메틸)-4-메톡시피리미딘, C19 (0.860 g, 4.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LC-MS가 반응의 완결을 나타냈을 때 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 534.1 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-2-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
THF (890 μL) 중 3-((1-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (95 mg, 0.178 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질아민 (48.8 mg, 0.356 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 635.2 (M+1).
단계 3: 3-((1-((2-아미노-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
DCM (867 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-2-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 0389804-0171 (110 mg, 0.173 mmol)의 용액에 TFA (134 μL, 1.734 mmol) 및 TFAA (24.49 μL, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제와 함께 사용하였다. MS: 515.2 (M+1).
단계 4: 3-((1-((2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
ACN (826 μL) 중 3-((1-((2-아미노-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (85 mg, 0.165 mmol)의 용액에 TMS-I (225 μL, 1.652 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 마이크로웨이브 오븐 내에서 110℃로 가열하였다. 반응 용액을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2SO3으로 세척하고, 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 501.2 (M+1).
실시예 58
Figure 112021081017329-pct00114
3-((1-((4-아미노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
DMF (3 mL) 중 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴, AB34 (100 mg, 0.303 mmol)의 용액에 4-클로로-5-(클로로메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘, C22 (69.1 mg, 0.334 mmol), 탄산칼륨 (126 mg, 0.910 mmol) 및 브로민화리튬 (26.3 mg, 0.303 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (50% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 500.1 (M+1)
단계 2: 5-클로로-3-((9-(1,1-디플루오로에틸)-4-메톡시-11-(4-메톡시벤질)-2-메틸-7-옥소-7,10,10a,11-테트라히드로-5H-디피리미도[1,2-a:4',5'-d]피리미딘-8-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
DMA (2 mL) 중 5-클로로-3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (60 mg, 0.120 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (16.45 mg, 0.120 mmol)의 용액에 TEA (0.033 mL, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/P.E.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 601.(2M+1).
단계 3: 3-((1-((4-아미노-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴
TFA (3 mL) 중 5-클로로-3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((4-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (30 mg, 0.050 mmol)의 용액에 TFAA (7.05 μl, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 80℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 481.1 (M+1).
단계 4: 3-((1-((4-아미노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴
ACN (3 mL) 중 3-((1-((4-아미노-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (15 mg, 0.031 mmol)의 용액에 KI (15.54 mg, 0.094 mmol) 및 TMS-Cl (0.012 mL, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 481.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=7.34, 2.32 Hz, 1 H) 6.65 (br s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 1.93 (t, J=19.44 Hz, 3 H).
하기 표 18 내의 실시예를 실시예 58에 기재된 것과 유사한 방식으로 상응하는 중간체 AB를 사용하여 제조하였다.
표 18
Figure 112021081017329-pct00115
실시예 61
Figure 112021081017329-pct00116
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
DMF (3464 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB07 (392 mg, 1.039 mmol) 및 4-클로로-5-(클로로메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘, C22 (323 mg, 1.56 mmol)의 용액에 K2CO3 (287 mg, 2.078 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 548.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (10.9 mg, 0.020 mmol), 에틸보론산 (21 mg, 0.284 mmol), Cs2CO3 (19.45 mg, 0.060 mmol) 및 카탁시움 A Pd G2 전촉매 (5.32 mg, 7.96 μmol)의 혼합물을 N2로 플러싱한 다음, 1,4-디옥산 (500 μL) 및 물 (50 μL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 150℃에서 10분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN (1 mL)에 녹이고, KI (9.91 mg, 0.060 mmol) 및 TMS-Cl (25.4 μL, 0.199 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 528.2 (M+1).
실시예 62
Figure 112021081017329-pct00117
2-((1-((4-시클로프로필-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
이 화합물을 실시예 61에 기재된 것과 유사한 방식으로 시클로프로필보론산을 사용하여 제조하였다. MS: 540.2 (M+1)
실시예 63
Figure 112021081017329-pct00118
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
DMF (15.2 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB06 (1200 mg, 3.04 mmol) 및 4-클로로-5-(클로로메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘, C22 (711 mg, 3.43 mmol)의 용액에 K2CO3 (839 mg, 6.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)에 붓고, 물 (2x10 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 566.0 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-에틸-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (50 mg, 0.088 mmol), 에틸보론산 (9.79 mg, 0.133 mmol), 클로로[(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (5.91 mg, 8.84 μmol) 및 Cs2CO3 (86 mg, 0.265 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징한 다음, 물 (80 μL) 및 1,4-디옥산 (803 μL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한 다음, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여과물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (2x3 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 560.1 (M+1).
단계 3: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DMF (1000 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-에틸-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (18 mg, 0.032 mmol)의 용액에 피리딘 히드로클로라이드 (18.59 mg, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 15분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 DMSO (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 546.1 (M+1)
실시예 64
Figure 112021081017329-pct00119
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(플루오로메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴
DMF (22.14 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, AB06 (1750 mg, 4.43 mmol) 및 4-클로로-5-(클로로메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘, C22 (1 g, 4.83 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.224 g, 8.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (20 mL)에 붓고, 물 (2x10 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-75% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 566.1 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-6-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (150 mg, 0.265 mmol)을 물 (241 μL) 및 1,4-디옥산 (2410 μL) 중에 용해시키고, 탈기시켰다. 그리고 이어서, 카탁시움 A Pd G2 전촉매 (17.73 mg, 0.027 mmol), 포타슘 트리플루오로((4-메톡시벤질)옥시)메틸)보레이트 (103 mg, 0.398 mmol) 및 Cs2CO3 (259 mg, 0.795 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 탈기시키고, 100℃로 1시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 682.1 (M+1).
단계 3: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(히드록시메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
CH2Cl2 (1805 μl) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-6-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (123 mg, 0.180 mmol)의 용액에 TFA (139 μL, 1.805 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물질을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 단리하였다. MS: 562.1 (M+1).
단계 4: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(플루오로메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DCM (900 μl) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(히드록시메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (101 mg, 0.180 mmol)의 용액을 DAST (59.4 μL, 0.450 mmol)로 처리하고, 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 pH ~7까지 천천히 켄칭하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 단리하였다. MS: 564.1 (M+1).
단계 5: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(플루오로메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DMF (1775 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(플루오로메틸)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (100 mg, 0.177 mmol)의 용액을 피리딘 히드로클로라이드 (103 mg, 0.887 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 120℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.05% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 단리하였다. MS: 550.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.86 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 65
Figure 112021081017329-pct00120
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(디플루오로메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((6-메톡시-2-메틸-4-비닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
톨루엔 (3535 μL) 중 3-((1-((4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조니트릴 (실시예 63의 단계 1로부터의 표제 화합물) (200 mg, 0.353 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (208 uL, 0.707 mmol) 및 비스(트리페닐포스폰)팔라듐(II) 디클로라이드 (49.6 mg, 0.071 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 KF 용액 사이에 분배하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 558.1 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-포르밀-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
디옥산 (1345 μL):물 (448 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((6-메톡시-2-메틸-4-비닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (100 mg, 0.179 mmol)의 용액에 t-부탄올 중 산화오스뮴(VIII)의 2.5% (중량 기준) 용액 (225 μL, 0.018 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (41.6 μL, 0.359 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (115 mg, 0.538 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 포화 수성 NH4Cl (2x20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 560.1 (M+1).
단계 3: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-(디플루오로메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
DCM (358 μl) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-포르밀-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 (40 mg, 0.072 mmol)의 용액을 DAST (23.62 μl, 0.179 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1 mL)로 녹이고, 피리딘 히드로클로라이드 (83 mg, 0.715 mmol)로 처리하고, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 15분 증분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 568.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 (s. 1H), 7.48 - 6.65 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 2.49 (p, J = 1.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 66
Figure 112021081017329-pct00121
5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
단계 1: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
NMP (210 μL) 중 5-플루오로-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, BC05 (23 mg, 0.063 mmol), 5-(디플루오로메틸)-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴, A02 (11.56 mg, 0.063 mmol) 및 탄산칼륨 (26.2 mg, 0.189 mmol)의 혼합물을 LC-MS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 필터의 상단에 수집하고, 물 (3x)로 세척한 다음, 공기-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 528.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
ACN (2 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴 및 아이오딘화칼륨 (10.48 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 TMS-Cl (48.4 μL, 0.379 mmol)로 처리한 다음, 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 514.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 67
Figure 112021081017329-pct00122
5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((1-((2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 5-(디플루오로메틸)-3-((1-((4-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴
NMP (145 μL) 중 5-플루오로-3-((4-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, BC02 (16 mg, 0.043 mmol), 5-(디플루오로메틸)-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴, A02 (7.96 mg, 0.043 mmol) 및 탄산칼륨 (18.02 mg, 0.130 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 필터의 상단에 수집하고, 물 (2x)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS: 532.2 (M+1).
단계 2: 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((1-((2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (2 mL) 중 상기 조 물질 및 KI (21.64 mg, 0.130 mmol)를 TMS-Cl (70 μL, 0.548 mmol)로 처리한 다음, LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 518.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.67 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.30 (s, 19H), 2.54 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 1.93 (s, 1H).
하기 표 19 내의 실시예를 실시예 67에 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 BC 및 중간체 A를 사용하여 제조하였다.
표 19
Figure 112021081017329-pct00123
Figure 112021081017329-pct00124
Figure 112021081017329-pct00125
Figure 112021081017329-pct00126
실시예 80
Figure 112021081017329-pct00127
2,5-디클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 2,5-디클로로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (2616 μL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-3-((6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴, BC01 (200 mg, 0.523 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (72.3 mg, 0.523 mmol) 및 2,5-디클로로-3-히드록시벤조니트릴, A04 (118 mg, 0.628 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (200 mL) 및 헥산 (20 mL)으로 희석하고, 물 (3x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 550.2 (M+1).
단계 2: 2,5-디클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (2799 μL) 중 2,5-디클로로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (154 mg, 0.280 mmol)의 용액에 TMS-I (381 μl, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (300 uL)으로 켄칭하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.05% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 536.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
하기 표 20 내의 실시예를 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 BC 및 중간체 A를 사용하여 제조하였다.
표 20
Figure 112021081017329-pct00128
Figure 112021081017329-pct00129
실시예 93
Figure 112021081017329-pct00131
3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴
단계 1: 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
ACN (1504 μL) 중 5-플루오로-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, BC01 (115 mg, 0.301 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (83 mg, 0.602 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로-3-히드록시벤조니트릴, A05 (61.9 mg, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (200 mL) 및 헥산 (20 mL)으로 희석한 다음, 물 (3x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 534.2 (M+1).
단계 2: 5-메틸-2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
물 (211 μL) 및 1,4-디옥산 (632 μL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (90 mg, 0.169 mmol)의 탈기된 혼합물에 클로로[(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (11.27 mg, 0.017 mmol), 포타슘 메틸트리플루오로보레이트 (30.8 mg, 0.253 mmol) 및 Cs2CO3 (165 mg, 0.506 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 130℃로 30분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 514.2 (M+1).
단계 3: 3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴
3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴 (32 mg, 0.062 mmol)의 용액을 ACN (312 μL) 중에 용해시키고, TMS-I (42.4 μL, 0.312 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃로 4시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (100 uL)으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. DMSO (2 mL)를 용액에 첨가하고, 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.05% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 500.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 94
Figure 112021081017329-pct00132
2-클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
단계 1: 5-(3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
DMF (1 mL) 중 5-플루오로-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온, BC05 (50 mg, 0.137 mmol) 및 3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀 (41.6 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (37.9 mg, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 621.0 (M+1).
단계 2: 2-클로로-3-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DMF (600 μL) 중 5-(3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (37 mg, 0.060 mmol), Zn(CN)2 (4.21 mg, 0.036 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6.90 mg, 5.97 μmol)의 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 120℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 DMF (1 mL)로 희석한 다음, 여과하고, 피리딘 히드로클로라이드 (20.70 mg, 0.179 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반하였다. LC-MS는 최종 생성물을 나타냈다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 95
Figure 112021081017329-pct00133
3-클로로-4-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
단계 1: 5-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페녹시)-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
바이알에 2-클로로-4-메톡시-6-메틸페놀 (45.2 mg, 0.262 mmol), 5-플루오로-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-(3H)-온, BC01 (100 mg, 0.26 mmol), 탄산칼륨 (90 mg, 0.65 mmol) 및 DMF (2.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 15시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 조 용액을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 535.3 (M+1).
단계 2: 5-(2-클로로-4-히드록시-6-메틸페녹시)-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
DCM (3 mL) 중 5-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페녹시)-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (87 mg, 0.16 mmol)의 빙냉 용액에 DCM 중 BBr3의 1M 용액 (0.34 mL, 0.34 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 15시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산에 이어서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 521.2 (M+1).
단계 3: 3-클로로-4-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (3 mL) 중 5-(2-클로로-4-히드록시-6-메틸페녹시)-3-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.29 mmol) 및 N,N-비스(트리플루오로메틸 술포닐)아닐린 (82 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 653.2 (M+1).
단계 4: 3-클로로-4-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
3-클로로-4-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (62 mg, 0.10 mmol), tbuXPhos Pd G3 전촉매 (30.2 mg, 0.038 mmol) 및 시안화아연 (7.36 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 후, 물 (1.5 mL) 및 THF (0.38 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 65℃로 15시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 530.2 (M+1).
단계 5: 3-클로로-4-((1-((2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴
ACN (302 μL) 중 3-클로로-4-((1-((4-메톡시-2,6-디메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(퍼플루오로에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴 (16 mg, 0.030 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (15.04 mg, 0.091 mmol)의 교반 용액에 TMS-Cl (11.58 μl, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. LC-MS는 완전하고 깨끗한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 개질제로서 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 목적 생성물을 함유하는 분획을 수득하였으며, 이들을 합하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 516.2 (M+1) .1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 5.0 - 4.8 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
하기 표 21 내의 실시예를 적절한 중간체 BC 및 중간체 A를 사용하여 실시예 95에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 21
Figure 112021081017329-pct00134
세포 사멸 (HIV-TACK) 활성의 결정:
건강한 공여자로부터 유래된 PBMC를 5 μg/mL 피토헤마글루티닌을 함유하는 완전 배지 (L-글루타민; 10% 열 불활성화 태아 소 혈청; 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신을 갖는 RPMI 1640) 중에서 약 2.5 x 106개 세포/mL로 5% CO2, 37℃ 및 90% 습도 하에 3일 동안 성장시켰다. 제4일에, PHA 자극된 세포를 세척하고, VSV-G 유사형화 HIV 바이러스 스톡 (VSV-G/pNLG1-P2A-ΔEnv - 20 μg/mL p24)을 함유하는 IL-2 (10 U/mL)를 갖는 완전 배지 중에 약 20 x 106개 세포/mL로 재현탁시키고, 37℃, 5% CO2 및 90% 습도 하에 4시간 동안 인큐베이션하였다. VSV-G/pNLG1-P2A-ΔEnv는 egfp가 nef의 5'에 삽입되고 eGFP 발현이 정상 스플라이싱된 RNA 전사체로부터 유도되는 pNL43으로부터 유래된 VSV-G 유사형화 바이러스이다. 바이러스는 프레임시프트를 야기하는 단일 뉴클레오티드의 결실로 인해 50개의 아미노산이 말단절단된 Vif를 함유하였고, gfp 후의 정지 코돈으로 인해 Nef를 발현하지 않는다. HIV Env는 다중 정지 코돈을 생성하는 프레임시프트로 인해 발현되지 않는다. 이어서, 감염된 세포를 완전 배지 플러스 10U/mL IL-2로 3회 세척하면서 200 x g로 22℃에서 3분 동안 원심분리하였다. 세포를 완전 배지 플러스 10 U/mL IL-2 중에 5 x 106개 세포/mL로 재현탁시키고, 37℃, 5% CO2 및 90% 습도 하에 밤새 인큐베이션하였다. 화합물 처리를 위해, 감염된 PBMC를 L-글루타민, 50% 정상 인간 혈청 (NHS), 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신 플러스 IL-2 (10 U/mL)를 함유하는 RPMI 1640에 의해 4 x 105개 세포/mL로 희석하고, 20,000개의 세포를 최종 DMSO <0.5%를 갖는, 화합물을 함유하는 384-웰 폴리-D-리신 코팅된 화합물 플레이트 내의 각각의 웰로 옮겼다. 화합물을 10-포인트 3배 적정으로 시험하였다. 플레이트를 블루 레이저 488 nm를 사용하여 아큐멘(Acumen) ex3 이미저 상에서 분석하고, 감염된 세포의 사멸을 나타내는 GFP의 상실과 함께 GFP 양성 대상의 수를 수집하였다. 적정 곡선 및 EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 계산하였다. 결과가 표 22에 제시된다.
표 22

Claims (42)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.







  2. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    인 화합물.
  13. HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연을 필요로 하는 인간 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행 지연 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  14. 1종 이상의 상용성 HIV 항바이러스제의 투여에 의해 바이러스혈증이 억제되고 있는 인간 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 추가적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HIV 바이러스혈증의 억제를 증대시키는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  15. 1종 이상의 상용성 HIV 항바이러스제에 의해 바이러스혈증이 억제되고 있는 인간 대상체에서 HIV 바이러스혈증의 억제를 증대시키기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제4항, 제6항, 제8항, 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제13항에 있어서, HIV는 HIV-1인 제약 조성물.
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