HU214595B

HU214595B - Eljárás 5,11-dihidro-6H-dipirido [3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU214595B
Application number: HU912865A
Authority: HU
Inventors: Wolfgang Eberlein; Wolfhard Engel; Karl D. Hargrave; Günther Schmidt; Günther Trummlitz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.; Dr. Karl Thomae Gmbh.
Priority date: 1990-09-06
Filing date: 1991-09-04
Publication date: 1998-04-28
Also published as: JP2539116B2; KR920006356A; HUT59407A; JPH04257584A

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általánős képletű új vegyületek éssavaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó, elsősőrban HIV–1fertőzés megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkész tményekelőállítására. A képletben Z jelentése őxigénatőm, =N–CN csőpőrt vagy =N–OR9 általánős képletűcsőpőrt, amelyben R9 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt, R1 jelentése hidrőgénatőm, 1–6 szénatőmős alkil-, 2–6 szénatőmősalkenil-, hidrőxi-, 1–4 szénatőmős alkőxi-, 2–4 szénatőmős alkanőil-,2–4 szénatőmős alkőxi-alkil-, 2–4 szénatőmős alkenil-őxi-k rbőnil-vagy di(1–2 szénatőmős alkil)-aminő-etilcsőpőrt, R2 jelentése 1–6 szénatőmős alkil-, 3–6 szénatőmős ciklőalkil-, cianő-,2–5 szénatőmős alkőxi-alkil-csőpőrt, R3 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm, hidrőxi-, nitrő-, 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt vagy –NR10R11 általánős képletű csőpőrt, amelyben R10 ésR11 egymástól függetlenül hidrőgénat m vagy 1–4 szénatőmős alkil-, 2–4szénatőmős alkenil- vagy metőxi-benzilcsőpőrt vagy R10 és R11 anitrőgénatőmmal együtt, amelyhez kapcsőlódnak, 5–7 tagú telített vagyegyszer telítetlen gyűrűt alkőtnak, amely egy őxigénatőmőt istartalmazhat, R4 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm, nitrő-, aminőcsőpőrt, R5 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm, cianő-, trihalőgén-metil-, 1–6szénatőmős alkil-, 1–5 szénatőmős alkőxi- vagy 1–6 szénatőmős hidrőxi-alkilcsőpőrt, R6 jelentése hidrőgénatőm, hidrőxicsőpőrt vagy 1–4 szénatőmősalkilcsőpőrt, R7 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm, azidő-, nitrő- vagyaminőcsőpőrt, R8 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, kizárófeltételekkel. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 5,1 l-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3 ’-e][ 1,4]diazepinek, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik és ezeket a vegyületeket tartalmazó, HIV-fertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

Az emberek betegségét, a szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) a HTV vírus (humán immunodeficiency vírus), elsősorban a HIV-1 néven ismert törzs okozza.

Más vírusokhoz hasonlóan a HIV-1 vírus sem tud replikálódni az általa fertőzött gazdasejt bioszintetikus apparátusának igénybevétele nélkül. Ezzel az apparátussal készítteti el a vírusszaporulatot képező szerkezeti proteineket. Ezeket a proteineket a fertőző vírusrészecske, a virion genetikai anyaga kódolja. Mivel azonban ez retrovírus, a HÍV genetikai anyaga RNS, nem DNS, mint a gazdasejt genomjában. Ezért a vírus RNS-nek először át kell alakulnia DNS-sé, és azután beépülni a gazdasejt genomjába, hogy a gazdasejt a szükséges vírusproteineket termelje.

Az RNS átalakulása DNS-sé a reverz transzkriptáz (RT) enzim felhasználásával megy végbe, ami az RNSsel együtt a fertőző virionban van jelen. A reverz transzkriptáznak három enzimfunkciója van: úgy működik mint egy RNS-fuggő DNS polimeráz, mint ribonukleáz és mint DNS-fuggő DNS polimeráz. Először mint RNS-függő DNS polimeráz a reverz transzkriptáz a vírus RNS egyfonalas DNS másolatát készíti el. Ezután ribonukleázként működve, a reverz transzkriptáz az éppen előállított DNS-t megszabadítja az eredeti vírus RNS-től, majd az eredeti RNS-t elpusztítja. Végül, mint DNS-fuggő DNS polimeráz működve, a reverz transzkriptáz elkészít egy második, komplementer DNS-szálat, templátként az első DNS-szálat használva. A két szál kétfonalas DNS-t képez, amely egy másik enzim, az úgynevezett integráz segítségével beépül a gazdasejt genomjába.

Azok a vegyületek, amelyek a HIV-1 reverz transzkriptáz enzimfunkcióira inhibitorhatást gyakorolnak, gátolni fogják a HIV-1 replikálódását a fertőzött sejtekben. Ezek a vegyületek használhatók a HIV-1 fertőzés megelőzésére vagy kezelésére emberekben.

Az EP-A-0393529 számú leírás 5,1 l-dihidro-6H-dipirido-[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-onokat ismertet, amelyek a HIV-1 vírus reverz transzkriptázára kifejtett gátló hatásuk alapján AIDS kezelésére és megelőzésére alkalmasak. Ezek az ismert vegyületek a piridogyűrűkben szubsztituálatlanok.

A HU-B 206 504 számú szabadalmi leírás további

5,11 -dihidro-6H-dipirido-[3,2-b: 2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-onokat és -tionokat ismertet, amelyek szintén gátolják a HIV-1 vírus szaporodását.

A HU-B 208 139 számú szabadalmi leírásban ismertetett, háromgyűrűs alapszerkezetű diazepin-6-onok és -tionok különösen előnyösen gátolják a HIV-1 vírus reverz transzkriptázát.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új

5,11 -dihidro-6H-dipirido- [3,2 -b: 2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-onok és savaddíciós sóik előállítására; a képletben

Z jelentése oxigénatom, =NCN csoport vagy =NOR⁹általános képletű csoport, amelyben R⁹ 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,

2-6 szénatomos alkenil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil, 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonilvagy di(l—2 szénatomos alkil)-amino-etilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NR¹⁰R^Háltalános képletű csoport, amelyben

R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilvagy metoxi-benzil-csoport vagy R¹⁰ és R¹¹ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú telített vagy egyszer telítetlen gyűrűt alkotnak, amely egy oxigénatomot is tartalmazhat,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro- vagy aminocsoport,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, trihalogén-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azido-, nitrovagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; továbbá (a) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése metil-szulfonilcsoport, és R³-R⁸ mindegyike hidrogénatom, vagy (b) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése ciklopropil-metilcsoport, és R³-R⁸ mindegyike hidrogénatom, azzal a megszorítással, hogy ha (i) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy trifluormetil-csoport,

R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő; illetve, ha (ii) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)2

HU 214 595 Β amino-, nitro-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R⁶, R⁷ és R⁸ egyike - ha lehetséges - halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (4) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁵ egyike butilcsoport és a másik hidrogénatom és

R⁶ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁶ és R⁷ azonosan hidrogénatom és R⁸ butilcsoport, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól, 1-5 szénatomos alkil- és 2-3 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű;

illetve, ha (iii) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁸ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

A megszorításokkal kizárt vegyületek az előzőkben már említett korábbi közleményekből ismeretesek.

Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Z oxigénatom vagy =NOR⁹ általános képletű csoport, amelyben R⁹ 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

3-4 szénatomos alkenil-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-3 szénatomos alkanoil- vagy 2-3 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il-, tetrahidropiridin-l-il-, piperidin-l-il- vagy morfolin-l-il-csoport,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy aminocsoport,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxivagy 1-2 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

azzal a megszorítással, hogy ha (i) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy trifluormetilcsoport,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)amino-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R⁶, R⁷ és R⁸ egyike halogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (4) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁵ egyike butilcsoport és a másik hidrogénatom,

R⁶ hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól, 1—4 szénatomos alkil- és 2-3 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű;

illetve, ha (iii) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport és

Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy 3—4 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil-, amino-,

1-3 szénatomos alkil-amino-, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-, pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il-, tetrahidropiridin-l-il-, piperidin-l-il-, vagy morfolin-1-il-csoport,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy klóratom,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy klóratom, trifluor-metil-, metil- vagy etilcsoport,

HU 214 595 Β

R⁶ jelentése hidrogénatom,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, azzal a megszorítással, hogy ha (i) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy 3—4 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése metil-, etil- vagy trifluor-metilcsoport,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike klóratom, metil-, etil-,

1- 2 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy metilcsoport, de R⁵ etilcsoport is lehet,

R⁶ hidrogénatom,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól és 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű; illetve, ha (iii) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú

2- 3 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁵ és R⁷ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

Kiemelkedő jelentőségűek a következő vegyületek: 2-klór-5,l 1-dihidro-l l-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on,

2-klór-l l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-6H-dipirido- [3,2-b: 2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on,

5,11 -dihidro-11 -etil-4-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-dipirido- [3,2-b:2’,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on, l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(N-pirrolidin)-6H-dipirido- [3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on,

5,11-dihidro-l l-etil-5-metil-2-(N-pirrolidin)-6H-dipirido- [3,2-b :2 ’,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on, l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-5-metil-2-(N-pirrolidin)-6H-dipirido-[3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4] diazepin-6-on,

5,11-dihidro-l l-etil-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b:2’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on, l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on,

8-amino-5,l 1-dihidro-l 1-etil-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido [3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]-diazepin-6-on, és

8-amino-l l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]-diazepin-6-on.

Az I általános képletű vegyületeket és sóikat önmagában ismert módszerekkel vagy ezek nyilvánvaló módosításaival állíthatjuk elő. Az alábbi a)—f) eljárások szemléltetik a vegyületek előállítását.

a) eljárás

Az la általános képletű vegyületeket - a képletben R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek és R²’ azonos R² fenti jelentéseivel - úgy állítjuk elő, hogy egy Π általános képletű karbonsav-amidot - a képletben R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R²' az la általános képletre megadott jelentésűek és Hal fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - ciklizálunk.

Ennek az eljárásnak egy változata, amit előnyösen használunk olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁶, R⁷ vagy R⁸, kiváltképpen R⁷, elektronvonzó csoportok, így nitrocsoport, abban áll, hogy egy Ha általános képletű karbonsavamidot - a képletben R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek és R²’ azonos R² jelentéseivel és Hal fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - ciklizálunk.

A ciklizálást célszerűen úgy végezzük, hogy a II vagy Ila általános képletű vegyületet alkálifémsójává alakítjuk, majd ezt követően 0 °^c és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten kondenzáljuk. Ha a II vagy Ha általános képletű kiindulási vegyületekben R'jelentése más mint hidrogénatom, akkor a fémsóvá alakításhoz legalább 1 mól fémvegyületre van szükség. Ha viszont R¹ hidrogénatom, akkor legalább 2 mól fémvegyületet kell használni. A fémsóvá alakításhoz előnyösen lítium-, nátrium- vagy kálium-hidridet vagy alkil-lítiumot, például n-butil-lítiumot használunk.

A ciklizálási reakciót rendszerint iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, glikol-dimetil-éterben, dietilén-glikol-dimetil-éterben, trietilénglikol-dimetil-éterben, dimetil-formamidban, benzolban vagy anizolban végezzük. A ciklizálást úgy is elvégezhetjük, hogy a II vagy a Ha általános képletű karbonsavamidot dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen szulfolánban vagy dimetil-szulfonban melegítjük. Hasznosnak bizonyult katalitikus mennyiségű erős savak, például kénsav, sósav, hidrogénbromid, foszforsav, polifoszforsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav alkalmazása. A szükséges reakció-hőmérséklet általában 110-220 °C.

b) eljárás

Az Ic általános képletű vegyületeket - a képletben R¹’ hidrogénatom kivételével azonos R¹ definícióival és R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek - úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű 5,11dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont - a képletben R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek - a megfelelő 5-alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületté alakítunk, majd az így kapott fémvegyületet egy V általános képletű vegyülettel - a képlet4

HU 214 595 Β ben R¹’ jelentése ugyanaz, mint az Ic általános képletben, és X egy reaktív észtercsoport, halogénatom, egy -OSO₂O R¹’ általános képletű csoport, metánszulfoniloxi- vagy etánszulfonil-oxicsoport vagy egy aromás szulfonil-oxicsoport - reagáltatjuk. A IV általános képletű vegyület alkilezését úgy is elvégezhetjük, hogy ahelyett, hogy a IV általános képletű vegyületet az első műveletben a megfelelő alkálifémsóvá alakítanánk, egy V általános képletű vegyülettel, valamely amin, így trietil-amin, diazabicikloundecén vagy 4-(dimetilamino)-piridin vagy alkáli-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatjuk.

Egy IV általános képletű vegyület átalakítását a megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületté úgy végezzük, hogy a IV általános képletű vegyületet egy alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxiddal, így lítium-hidroxiddal, bárium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, egy alkálifémalkoholáttal, így nátrium-metoxiddal vagy kálium-terc-butoxiddal, egy alkálifém-amiddal, így nátriumamiddal vagy kálium-amiddal vagy egy alkálifémhidriddel, így nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten és egy megfelelő szerves oldószer jelenlétében végezzük. Iners szerves oldószerek, így a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter előnyösek, ha alkálifém-hidrideket használunk a fémvegyület képzéséhez, míg, ha alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidot használunk, akkor egy szerves oldószer, így metanol vagy tetrahidrofurán vizes keveréke szintén használható. Az így kapott alkálivagy alkáliföldfémmel szubsztituált 5,1 l-dihidro-6H-dipirido- [3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on átalakítására le általános képletű vegyületté, az alkáli- vagy alkáliföldfém-vegyület oldatát vagy szuszpenzióját közvetlenül, vagyis izolálás nélkül reagáltatjuk egy V általános képletű vegyülettel -20 °C-on vagy magasabb hőmérsékleten, egészen az oldószer vagy a reakcióközeg forráspontjáig, attól függően, hogy melyik alacsonyabb. A szubsztitúció csaknem kizárólag a dihidrodipiridodiazepinon 5-helyzetű nitrogénatomján megy végbe, még akkor is, ha R² a kiindulási IV általános képletű vegyületben hidrogénatom, feltéve, hogy egy ekvivalens bázist és egy ekvivalens V általános képletű vegyületet használunk.

A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy nukleofil szubsztituensek jelenléte az Ic általános képletben szükségessé teheti olyan Ic általános képletű köztitermékek használatát, amelyek szubsztituensei a 11-helyzetű nitrogéntől eltekintve nem nukleofílek, amelyek azonban átalakíthatok úgy, hogy a kívánt csoportot kapjuk. így például amino-szubsztituenseket az R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ helyzetek bármelyikében előnyösen úgy kapunk, hogy az R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ helyzetek bármelyikében nitrocsoportot tartalmazó Ic általános képletű köztiterméket alkilezünk vagy acilezünk, majd a nitrocsoportot redukáljuk és ha szükséges, alkilezzük, s így kapjuk a végterméket.

c) eljárás

Egy I általános képletű vegyületet - a képletben Z oxigénatom és R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek, úgy állítunk elő, hogy egy fenti lb általános képletű

5,11 -dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-ont a megfelelő Via általános képletű fémsóvá vagy abban az esetben, ha R¹ az lb általános képletben hidrogénatom - egy VIb általános képletű vegyületté - a képletekben M⁺ alkálifém-, így lítium-, nátrium-, kálium-, rubídium- vagy céziumion vagy M⁺ egy MgHal⁺általános képletű csoport, amelyben Hal klór-, brómvagy jódatom - alakítunk, és az így kapott vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel - a képletben R²és X a fenti jelentésűek - alkilezünk.

Egy lb általános képletű vegyület átalakítását a megfelelő Via vagy VIb általános képletű alkálifém-vegyületté úgy végezhetjük, hogy az lb általános képletű vegyületet alkil-lítium-vegyülettel, például n-butil-lítiummal vagy terc-butil-lítiummal reagáltatjuk, adott esetben tetrametilén-diamin, egy lítium-dialkil-amid, például lítium-diizopropil-amid, lítium-diciklohexil-amid vagy lítium-izopropil-ciklohexil-amid, egy aril-lítium-vegyület, például fenil-lítium, egy alkálifém-hidroxid, például lítium-, kálium- vagy nátrium-hidroxid, egy alkálifémhidrid, például nátrium- vagy kálium-hidrid, egy alkálifém-amid, például nátrium- vagy kálium-amid vagy egy Grignard-reagens, például metil-magnézium-jodid, etil-magnézium-bromid vagy fenil-magnézium-bromid jelenlétében. A Via általános képletű vegyület előállításához egy ekvivalens bázis szükséges, míg a VIb általános képletű vegyületéhez két ekvivalens. A fémvegyület képzését célszerűen iners szerves oldószerben, -78 °C és a szóban forgó reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a fémvegyület képzéséhez alkil-lítium-, aril-lítium vegyületet, lítium-dialkil-amidot vagy Grignard-reagenst használunk, akkor az előnyös oldószerek az éterek, így tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dioxán, adott esetben alifás vagy aromás szénhidrogénekkel, így hexánnal vagy benzollal keverve, és a reakciót -20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a fémvegyület képzését alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal végezzük, akkor a fent említett oldószereken kívül xilolt, toluolt, acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetilszulfoxidot is használhatunk, míg ha egy alkálifém-hidroxidot alkalmazunk, akkor alkoholokat, így etanolt, metanolt vagy alifás ketonokat, így acetont is használhatunk, valamint ezek vizes keverékeit.

Az így kapott alkálifémsót úgy alakítjuk át I általános képletű vegyületté, hogy az alkálifém-vegyület oldatát vagy szuszpenzióját közvetlenül, vagyis a reakciótermék izolálása nélkül -20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy nukleoíil szubsztituensek jelenléte az I általános képletű vegyületben szükségessé teheti olyan I általános képletű köztitermékek használatát, amelyek szubsztituensei a 11helyzetű nitrogéntől eltérően nem nukleofílek, de ame5

HU 214 595 Β lyek átalakíthatok úgy, hogy a kívánt csoportot kapjuk, így például amino-szubsztituenseket az R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ helyzetek bármelyikében előnyösen úgy kapunk, hogy az R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ helyzetek bármelyikében nitrocsoportot tartalmazó Ic általános képletű köztiterméket alkilezünk vagy acilezünk, majd a nitrocsoportot redukáljuk és ha célszerű alkilezzük, így kapjuk a végterméket.

Az a)-c) eljárásokhoz kiindulási anyagokként használt II általános képletű karbonsav-amidokat úgy állítjuk elő, hogy például egy VIII általános képletű 2-klórnikotinsavamidot - a képletben R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és Hal a fenti jelentésűek - egy IX általános képletű primer aminnal - a képletben R²’ a fenti jelentésű aminálunk.

A reakciót végezhetjük szervetlen vagy szerves segédbázisok, így trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin vagy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében is.

A reakciót végezhetjük oldószer alkalmazása nélkül, de előnyösen iners szerves oldószereket alkalmazunk 0-175 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén. A megfelelő iners oldószerek, amelyek használhatók, a feleslegben alkalmazott IX általános képletű primer aminok, nyílt láncú vagy ciklikus éterek, így tetrahidrofúrán, 1,4-dioxán, glikol-dimetil-éter, dietilén-glikol-dimetil-éter; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol; dipoláris aprotikus oldószerek, így dimetil-formamid; l,3-dimetil-2-imidazolidinon, 1,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon és szulfolán.

A Ha általános képletű karbonsavamidokat előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelően szubsztituált 2-klórnikotinsav-kloridot egy megfelelően szubsztituált 3amino-2-(alkil-amino)-piridinnel jól ismert reakciókörülmények között kondenzálunk.

A VIII általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése más mint hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy X általános képletű

2- klór-nikotinsavamidot egy V általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, protonakceptor, például egy amin, így trietil-amin, diazabicikloundecén, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, egy alkáli-karbonát vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát j elenl étében.

A X általános képletű 2-klór-nikotinsav-amidokat úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált 2klór-nikotinsav-kloridot egy megfelelően szubsztituált

3- amino-2-halogén-piridinnel jól ismert reakciókörülmények között kondenzálunk.

Valamennyi többi kiindulási anyag az irodalomból ismert, a kereskedelemben kapható vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállítható.

d) eljárás

Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ hidrogénatom, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és

R⁸ a fenti jelentésűek, és Z az =NCN képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet - a képletben R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek - ciánamiddal reagáltatunk. A reakciót bázis, így kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében és iners oldószerben, így metilén-dikloridban, 1,4-dioxánban, tetrahidrofúránban, dietil-éterben, kloroformban vagy dimetil-formamidban végezzük, 0 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten.

e) eljárás

Az okát az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ hidrogénatom, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷és R⁸ a fenti jelentésű és Z egy =NOR⁹ általános képletű csoport, az f) eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő: egy XI általános képletű vegyületet, amelynek képletében R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek, egy megfelelő alkoxil-aminnal, így O-alkil-hidroxil-aminnal vagy sójával, például metoxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakciót hasonló körülmények között végezzük, mint ahogyan azt a XI általános képletű vegyületek ciánamiddal való kezelésére leírtuk.

f) eljárás

Az I általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R³ alkoxicsoport, olyan I általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelynek képletében R³hidroxicsoport.

Kiindulási anyagok ad) és azé) eljáráshoz

A XI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek, úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képletű vegyületet - a képletben R¹ hidrogénatom, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ a fenti jelentésűek és Z oxigénatom trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagáltatunk. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezzük, egy vagy két ekvivalens trifluor-metánszulfonsavanhidridet használva, egy vagy két ekvivalens bázis jelenlétében. A bázis lehet például egy tercier amin, így trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, és az alkalmazott iners oldószer például metilén-diklorid, kloroform, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy toluol. A reagenseket általában szobahőmérsékleten vagy ez alatti hőfokon hozzuk össze, és a keveréket szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten hagyjuk reagálni.

Az alkoxi-amin kiindulási anyagok a kereskedelemben kaphatók, az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.

Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben, ismert módszerekkel, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikká alakíthatjuk, például úgy, hogy egy I általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben feloldunk, és az oldatot egy vagy több mólekvivalens szükséges savval megsavanyítjuk. A sók előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi.

A szervetlen és szerves savak, amelyek az I általános képletű vegyületekkel nem toxikus, gyógyszerésze6

HU 214 595 Β tileg elfogadható savaddíciós sókat képeznek, például a következők: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, metánszulfonsav és hasonlók. Az I általános képletü vegyületek 1 mólekvivalens savval képezhetnek savaddíciós sókat.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos esetekben célszerűbb bizonyos I általános képletü vegyületeket más I általános képletü vegyületek átalakításával, mint közvetlenül előállítani, a fenti a)-f) eljárások egyikét használva. Ezekhez az átalakításokhoz ismert reakciótechnikákat alkalmazunk. Nem korlátozó jellegű példákként: ha R¹ hidrogénatom, ez oxidálva hidroxicsoportot ad; egy nitrocsoport amincsoporttá redukálható; egy hidroxicsoport pedig megfelelő módon, a trifluor-metán-szulfonil-oxi-származékon keresztül aminocsoportra cserélhető.

A fentiekben ismertetett I általános képletü vegyületek a HIV-1 vírus reverz transzkriptáza ellen inhibitorhatással rendelkeznek. Megfelelő dózisformákban beadva, a vegyületek alkalmasak AIDS, ARC és hasonló, HIV-1 fertőzéssel kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére.

Az I általános képletü vegyületek beadhatók egyetlen dózisban vagy osztott formában, orálisan, parenterálisan vagy helyileg. Az I általános képletü vegyületek megfelelő orális dózisa körülbelül 0,5 mg-1 g naponta. Parenterális készítményekben a megfelelő dózisegység 0,1-250 mg fenti vegyület, míg helyi alkalmazásra a készítmények előnyösen 0,01-1% hatóanyagot tartalmaznak. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a beadott dózis változik a páciensek szerint, és egy bizonyos páciens dózisa fiigg az orvos megítélésétől, aki a megfelelő dózis megállapítását a beteg nagyságától és állapotától, valamint a betegnek a gyógyszerre való reagálásától teszi függővé.

Ha a találmány szerint előállított vegyületeket orálisan adjuk be, akkor ezeket mint gyógyszereket olyan gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be, amelyek a hatóanyagokat kompatíbilis gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve tartalmazzák. Az ilyen hordozóanyagok az orális beadásra megfelelő iners, szerves vagy szervetlen hordozók. A hordozóanyag például víz, zselatin, talkum, keményítő, magnézium-sztearát, gumiarábikum, növényi olajok, polialkilén-glikolok, vazelin és hasonlók.

A gyógyszerkészítményeket a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A kész dózisformák lehetnek szilárd dózisformák, például tabletták, drazsék, kapszulák és hasonlók; vagy folyékony dózisformák, például oldatok, szuszpenziók, emulziók és hasonlók. A gyógyszerkészítményeket alávethetjük a szokásos gyógyszerészeti műveleteknek, így sterilizálásnak. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá szokásos adalékanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, emulgeáló, ízjavító és nedvesítőszereket, pufferokat, sókat, az ozmózisnyomás változtatására és hasonlókat. Használható szilárd hordozók például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, mikrokristályos cellulóz, talkum, szilícium-dioxid, kalcium-foszfát (kétbázisú) és nagy molekulájú polimerek, így polietilénglikolok.

Parenterális felhasználásnál az I általános képletü vegyületek beadhatók vizes vagy nem-vizes oldatokban, szuszpenziókban vagy emulziókban, gyógyszerészetileg elfogadható olajokban vagy folyadékkeverékekben, amelyek bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat, konzerválószereket, pufferokat vagy más oldható anyagokat tartalmazhatnak, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyék, továbbá sürítőszereket, szuszpendálószereket vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat. Ilyan adalékanyagok például a tartarát-, citrát- és acetát-pufferok, etanol, propilén-glikol, polietilén-glikol, komplexképzők, így az EDTA, antioxidánsok, így nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-metabiszulfit és aszkorbinsav, nagy molekulatömegű polimerek, így folyékony polietilén-oxidok a viszkozitás szabályozására és szorbitanhidridek polietilén-származékai. Szükség esetén konzerválószereket is alkalmazhatunk, így benzoesavat, metil- vagy propil-parabént, benzalkónium-kloridot vagy más kvatemer ammónium-vegyületeket.

A találmány szerint előállított vegyületeket használhatjuk mint oldatokat nazális alkalmazásra is, ezek az oldatok a találmány szerint előállított vegyületek mellett tartalmazhatnak megfelelő pufferokat, tónusszabályozókat, mikrobák elleni konzerválószereket, antioxidánsokat és viszkozitásnövelő anyagokat vizes közegben. A viszkozitás növelésére szolgáló szerek a polivinil-alkoholok, cellulóz-származékok, polivinilpirrolidonok, poliszorbátok és glicerin. Az alkalmazott mikrobaellenes konzerválószer lehet benzalkóniumklorid, timerozal, klór-butanol vagy fenil-etil-alkohol.

A találmány szerint előállított vegyületek kúpok alajában is beadhatók.

Amint azt a fentiekben említettük, a találmány szerint előállított vegyületek gátolják a HIV-1 reverz transzkriptáz enzimaktivátását. A vegyületek alábbiakban leírt vizsgálatára alapítva ismeretes, hogy a vegyületek a HIV-1 reverz transzkriptáz RNS-fuggő DNS polimeráz aktivitását gátolják. Ismeretes (adatokat itt nem közlünk), hogy a vegyületek a HIV-1 reverz transzkriptáz DNS-függő DNS polimeráz aktivitását is gátolják.

A reverz transzkriptáz alább ismertetett vizsgálatát használva, a vegyületek tesztelhetők arra a képességükre, hogy a HIV-1 reverz transzkriptáz RNS-fuggő DNS polimeráz aktivitását gátolják. így teszteltük az alábbi példák szerinti bizonyos specifikus vegyületeket. A vizsgálatok eredményeit az alábbi I. táblázat szemlélteti.

A reverz transzkriptáz (RT) vizsgálata

A vizsgálat elmélete

Azok között az enzimek között, amelyeket a humán immunelégtelenség vírus (HIV-1) kódol, van egy reverz transzkriptáz [Benn, S. és munkatársai: Science, 230, 949 (1985)], amit azért neveznek így, mert egy DNS-másolatot átír egy RNS templátról. Ez az aktivitás kvantitatíve mérhető sejtmentes enzimvizsgálatban, amit már előzetesen ismertettek [Farmerre, W. G. és munkatársai: Science 236, 305 (1987)], és ez a vizsgálat

HU 214 595 Β azon a megfigyelésen alapszik, hogy a reverz transzkriptáz képes szintetikus templátot [poli r(C), amit oligo d(G) indít] használni ahhoz, hogy átírjon egy radiojelzett, savval kicsapható DNS-szálat, szubsztrátumként ³H-dGTP-ot használva.

Anyagok

a) Az enzim elkészítése

A humán immunelégtelenség vírus (HIV-1) LAVtörzséből (LAV = limfadenopátia vírus) [Benn, S. és munkatársai: Science, 230, 949 (1985)] származó reverz transzkriptázt izoláltunk a JM109 baktériumtörzsből [Yanisch-Perron, C. Viera, J. és Messing, J.: Gene, 33, 103 (1985)], ez kifejezi a DNS klón pBRTprtl+-t [Farmerie, W. G. és munkatársai: Science, 236, 305 (1987)], amely a lac protomer kontrollja alatt van a pIBI21 expressziós vektorban [International Biotechnologies, Inc. New Haven, CT 06535], A tenyészetet, amit éjszakán át 100 μg/ml ampicillinnel kiegészített 2XYT táptalajon [Maniatis, T., Fritsch, E. F. és J. Sambrook eds.: Molekular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory, 1982.] tenyésztünk, pozitív szelekció céljából 1:40 hígításban átoltjuk 10 μg/ml tiaminnal, 0,5% kazein-aminosavakkal és 50 μg/ml ampicilinnel kiegészített M9 táptalajba [Maniatis, t., Fritsch, E. F. és J. Sambrook: Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory, 1982.]. A tenyészetet 37 °C-on (225 ford./perc) inkubáljuk, amíg optikai sűrűsége, az OD₅₄o eléri a 0,3-0,4 értéket. Ekkor 0,5 mmolhoz hozzáadjuk az IPTG (izopropil-p-D-tiogalakto-piranozid) represszor inhibitort és további 2 órán át inkubáljuk. A baktériumokat ülepítjük, 50 mM trisz-puffer, 0,6 mM EDTA és 0,375 M NaCl keverékében újra szuszpendáljuk és 1 mg/ml lizozim hozzáadásával 30 percig jégen emésztjük. A sejteket 0,2% NP40 (nonidet P-40) hozzáadásával lizáljuk és 1M NaClra beállítjuk.

Az oldhatatlan sejttörmeléket centrifugálással eltávolítjuk és a proteint 3 térfogat telített vizes ammónium-szulfát hozzáadásával kicsapjuk. Az enzimet ülepítjük, RT pufferban (50 mM trisz, pH=7,5; 1 mM EDTA; 5 mM DTT, 0,1% NP-40; 0,lM NaCl és 50% glicerin) újra szuszpendáljuk és a további felhasználásig -70 °Con tároljuk.

b) A 2x koncentrált törzs-reakciókeverék összetétele

Törzsreagens A 2x koncentrált keverék

1M trisz, pH=7,4 100 mM

1M ditiotreit 40 mM lMNaCl 120 mM

1% Nonidet P-40 0,1%

1M MgCl 4 mM [poli r(C) (oligo d/G)]5:l 2 μg/ml ³H-dGTP (81 μΜ)0,6 μΜ

A vizsgálat kivitelezése

A 2x koncentrált törzs-reakciókeveréket alikvot részekre osztjuk és -20 °C-on tároljuk. A keverék így stabil, és a felhasználáshoz minden vizsgálatnál felolvasztjuk. Ezt az enzimvizsgálatot 96 tartályos mikrotitráló lemez rendszerhez alkalmazták és az irodalomban már ismertették [Spira, T. és munkatársai: J.

Clinical Microbiology, 25, 97 (1987)]. Trisz-puffert (50 mM, pH=7,4), oldószert (hígított oldószert, hogy megfeleljen a vegyület hígításának), vagy a vegyületeket oldószerben elosztjuk 96 tartályos mikrotitráló lemezekre (10 μΐ/tartály; 3 tartály vegyületenként). A HTV-Ι reverz transzkriptáz enzimet felolvasztjuk, 50 mM trisz-pufferban (pH=7,4) hígítjuk úgy, hogy 15 μΐ hígított enzim tartalmazzon 0,001 egységet (1 egység az enzimnek az a mennyisége, amely 1 perc alatt, 25 °C-on 1 μΜ szubsztrátumot transzformál), és egy tartályba 15 μΐ-t teszünk belőle. A mikrotitráló lemez első három tartályához 20 μΐ 0,12-0,5 M EDTA-t adunk. Az EDTA a jelen lévő Mg⁺⁺-ot kelátba viszi és megakadályozza a reverz transzkripciót. Ez a csoport mint alap-polimerizáció szolgál, s ezt valamennyi többi csoporttól levonjuk. Valamennyi tartályhoz 25 μΐ 2x koncentrált reakciókeveréket adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 60 percig inkubáljuk. A vizsgálat befejezéseképpen a DNS-t mindegyik tartályban 50 μΐ, 1%-os nátriumpirofoszfátban oldott 10%-os triklórecetsawal kicsapjuk. A mikrotitráló lemezt 4 °C-on 15 percig inkubáljuk, és a csapadékot #30 üvegszálas papírra (Schleicher-Schuell) visszük, „Skatron semiautomatic harvester”-t használva. A szűrőket ezután még 1% nátrium-pirofoszfátot tartalmazó 5%-os triklór-ecetsawal mossuk, 70%-os vizes etil-alkohollal leöblítjük, szárítjuk és szcintillációs fiolákba átvisszük [Spira, T. és munkatársai: J. Clinical Microbiology, 25, 97 (1987)]. Mindegyik fiolába 2 ml szcintillációs koktélt teszünk és Beckman β-számlálóban számláljuk.

A százalékos inhibitorhatást a következőképpen számítjuk ki:

CPM átlagos tesztérték - CPM átlagos kontrollérték x 100 inhibitorhatás,% = CPM átlagos kontrollérték

Abból a célból, hogy igazoljuk, hogy azok a vegyületek, amelyek a reverz transzkriptáz vizsgálatban hatásosak, rendelkeznek azzal a képességgel is, hogy gátolják a HÍV replikációját egy élő rendszerben, a találmány szerint előállított vegyületeket az alábbiakban leírt humán T-sejt tenyésztési vizsgálatban is teszteltük. Ennek a vizsgálatnak az eredményeit az I. táblázat szemlélteti.

Humán T-sejt tenyésztési vizsgálat

A vizsgálat elmélete

A szinciciumok képződése a HIV-1 vírussal fertőzött CD4+ T-sejtek in vitro tenyészeteinek jellegzetessége. Ebben a vizsgálatban a T-sejteket a replikációt feltehetően gátló vegyülettel kezeljük, majd HIV-1 vírussal fertőzzük. Inkubálás után a tenyészetet szinciciumok képződésére megvizsgáljuk. A szincicium hiányát vagy a szinciciumok számának csökkenését használjuk a kísérleti vegyület HIV-replikációt gátló képességének mértékéül.

Vizsgálati eljárás

A C 8166 jelű célsejteket, amelyek a T-sejt eredetű humán limfóma sejtek szubklónjai, 5x1ο⁴/100 μΐ kezdeti

HU 214 595 Β sűrűségben visszük a 10% magzati marhaszérumot tartalmazó RPMI 1640 táptalajban 96 tartályos (lapos fenekű) lemezekre és hozzáadjuk a tesztvegyület dimetilszulfoxidban oldott, választott mennyiségét. 24 óra múlva mindegyik tenyészetet beoltjuk a HIV-1 vírus HTLV-IIIB törzsének [G. M. Shaw, R. H. Hahn, S. K. Arya, J. E. Groopman, R. C. Gallo és F. Wong-Staal: Science, 226, 1165 (1984)] 50-100 TCID50 dózisával (az a dózis, amely a tenyészetek 50%-ában idéz elő hatást; TCID = tissue culture infective dosis). A kontrolltenyészetek csak vegyületet vagy csak vírust kapnak. A vírusfertőzés után négy nappal vizuálisan megvizsgáljuk a tenyészeteket a vírus által előidézett óriássejtszinciciumok gyakoriságára és eloszlására. A kísérleti vegyület százalékos inhibitorhatását a kontrollértékekkel összehasonlítva határozzuk meg. A vírusreplikáció jelenlétének vagy hiányának az igazolását úgy végezzük, hogy valamennyi kísérleti csoportból learatjuk a sejtmentes tenyészfolyadékokat, és 3 nap múlva a szekunder humán T-sejt tenyészetekben létrejövő szinciciumképződés útján meghatározzuk a fertőző szaporulat jelenlétét vagy hiányát.

A találmány szerint előállított vegyületek enzim-inhibitor hatásának specifikussága megállapítása céljából néhányat - önmagában ismert vizsgálati módszereket használva - tesztelünk, arra, hogy inhibitorhatást gyakorolnak-e a macska leukémia vírusból származó reverz transzkriptázra és a borjútimuszból származó DNS α-polimerázra. Az ily módon vizsgált vegyületek egyikénél sem találtunk inhibitorhatást ezekre az enzimekre. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a találmány szerint előállított vegyületek enzim-inhibitorhatása elég specifikusan a HÍV reverz transzkriptáz ellen irányul.

A találmány szerint előállított vegyületek citotoxicitásának durva megállapítása céljából néhány ilyen vegyületet az alábbiakban leírt „MTT cellular citotoxicity assay”-ben vizsgáltunk. A vizsgálat eredményeit az I. táblázat szemlélteti. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek EC₅₀-értéke viszonylag magas.

A sejtes citotoxicitás MTT vizsgálata

A vizsgálat elmélete

Az MTT [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólium-bromid] vizsgálat a tetrazólium-bromidnak metabolikusan aktív sejtek által történő lehasításán alapszik, ami nagymértékben kvantitatív kék színt eredményez. Ezt a vizsgálatot már előzetesen leírták [Mosmann, Tim: J. Immunoi. Methods, 65, 55(1983)], de az alábbi teszt céljára optimalizáltuk.

Vizsgálati módszer

A vizsgálatban cél-sejtvonalként a H9 sejtvonal [Jacobs, J. P.: J. Natl. Cancer Inst., 34, 231 (1965)], egy szokásos humán limfóma sejtvonal szuszpenzióját használtuk, 10% magzati marhaszérummal kiegészített RPMI 1640 táptalajon tenyésztve. A sejteket (100 μΐ) 10⁵ sejt/ml koncentrációban az inhibitor különböző koncentrációinak jelenlétében mikrotitráló lemez tartályaiban helyeztük. A sejteket nedvességtartalmú széndioxid-inkubátorban 37 °C-on inkubáltuk. Öt nap múlva mindegyik tartályhoz 20 μΐ MTT-t (5 mg/ml RPMI

1640-ben, ultrahanggal kezelve, 0,2 μ szűrőn megszűrve és 4 °C-on tárolva) adtunk. További 4 órán át végeztük az inkubálást 37 °C-on, majd mindegyik tartályhoz 60 μΐ triton-X-et adtunk, és a kristályok szolubilizálásának elősegítése céljából alaposan megkevertük. Ezután 5 μΐ vízmentes etanolt adtunk mindegyik tartályhoz, az így kapott keveréket 30 percig 60 °C-on inkubáltuk, majd a színváltozást Dynatech lemezleolvasón, 570 nm hullámhosszon azonnal leolvastuk. A vizsgálat adatait nem-lineáris regressziós analízishez használtuk, így kaptuk az EC₅₀-értékeket.

1. táblázat

Vegyület (példa száma)	Rev.Tr. vizsgálat %-os gátlás 10ng/ml	T-sejt vizsgálat %-os gátlás 3 gg/ml	Citotoxicitási vizsgálat (EC₅₀, μΜ)
11.	36*	NV	NV
14.	91+	100	45
16.	40*	NV	NV
17.	91*	NV	NV
18.	90*	NV	NV
19.	63*	NV	NV
20.	99	NV	NV
21.	50*	NV	NV
22.	93	NV	NV
23.	35*	NV	NV
24.	94*	NV	NV
25.	86*	NV	NV
26.	2*	NV	NV
27.	34*	NV	NV
28.	0	NV	NV
29.	100	NV	NV
30.	99	NV	NV
31.	100	NV	NV
32.	83*	NV	NV
33.	85*	NV	NV
34.	91	NV	NV
35.	64*	NV	NV
36.	70*	NV	NV
37.	34*	NV	NV
38.	0*	NV	NV
39.	0*	NV	NV
40.	43*	NV	NV
41.	44	NV	NV
42.	90*	NV	NV
43.	35*	NV	NV
44.	44	NV	NV
45.	100	100	NV
46.	77	NV	NV
47.	52*	NV	NV

HU 214 595 Β

I. táblázat folytatása

Vegyület (példa száma)	Rev.Tr. vizsgálat %-os gátlás 10 pg/ml	T-sejt vizsgálat %-os gátlás 3 pg/ml	Citotoxicitási vizsgálat (EC₅₀,pM)
48.	44*	NV	NV
49.	20*	NV	NV
50.	72*	NV	NV
51.	17*	NV	NV
52.	30**	NV	NV
53.	61*	NV	NV
54.	68*	NV	NV
55.	66*	NV	NV
56.	37+	NV	NV
57.	8*	NV	NV
58.	0*	NV	NV
59.	98*	NV	NV
60.	94*	NV	NV
61.	82*	NV	NV
62.	100	NV	NV
63.	88*	NV	NV

Megjegyzések: xl μΜ + 1,25 μΜ **0,25 μΜ NVnem vizsgáltuk

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a speciális példákra korlátoznánk. A referenciapéldák az eljárások megvalósítását szemléltetik; a termékek nem tartoznak az I általános képlet körébe.

1. példa

5,ll-Dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][1,4]-diazepin-6-on (referenciapélda)

a) 2-Klór-N-(2-klór-3-piridinil)-3-piridin-karboxamid

Megfelelő visszafolyató hűtővel, mechanikai keverővei és csepegtetőtölcsérrel felszerelt háromnyakú gömblombikba 400 ml dioxán, 500 ml ciklohexán és 130 ml píridin keverékében oldva 215 g (1,672 mól)

3-amino-2-klór-piridint teszünk. Az oldathoz adunk

299,2 g (1,7 mól) frissen készített 2-klór-3-piridin-karbonsav-kloridot 200 ml dioxánban oldva, olyan sebességgel, hogy az élénk reakció lefolyását ellenőrzésünk alatt tartsuk. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, az így kapott kristályos csapadékot kiszűrjük és ciklohexánnal, majd éterrel mossuk. A sötétbarna port 5 liter 3%-os vizes nátrium-hidroxidoldatban feloldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, szívatással szűrjük, és a szűrletet 50%-os vizes ecetsav hozzáadásával megsavanyítjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük és vízzel alaposan átmossuk. A terméket éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénáramban szárítjuk, így a csaknem színtelen termék olvadáspontja

156-159 °C, és elég tiszta a további reakciókhoz. A kitermelés 376,0 g (84%).

b) N-(2-Klór-3-piridinil)-2-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-3-piridin-karboxamid

Az a) művelet szerint előállított 13,4 g (0,05 mól) terméket 20 ml xilolban feloldunk, és az így kapott oldatot 13,8 g (0,1 mól) p-metoxi-benzil-aminnal keverjük. Ezután a keveréket 2 órán át visszafolyatással melegítjük, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon (0,2-0,5 mm) kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát 10:1 térfogatarányú keverékét használva. így acetonitrilből végzett átkristályosítás után 122-124 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában kapjuk a terméket. A kitermelés 17,2 g (93%).

c) 5,11-Dihidro-l l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-6H-dipirido/- [3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on

A b) művelet szerint előállított 16,7 g (0,0453 mól) terméket 150 ml vízmentes dioxánban feloldunk, és az így kapott oldatot 6,7 g (0,14 mól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziójával keverjük. Ezután a keveréket a külső légkör ellen lassú nitrogénáramlással védve, visszafolyatással melegítjük, amíg kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. A nátrium-hidrid feleslegét metanol és tetrahidrofurán 50:50 térfogatarányú 10 ml keverékének óvatos hozzáadásával elbontjuk. A reakciókeveréket ecetsav hozzáadásával semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (0,2-0,5 mm) kromatografálva tisztítjuk, egymást követően diklór-metán/etil-acetát 10:1 és diklór-metán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékkel eluálva. A megfelelő frakciókat bepároljuk, és az így kapott kristályos terméket acetonitrilből és 2-propanolból átkristályosítjuk. A termék, amelynek olvadáspontja 213-215 °C, az 5,1 l-dihidro-ll-[(4-metoxi-fenil)-metil]-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]-diazepin-6-on. A kitermelés 10,3 g (68%).

d) 5,1 l-Dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’c] [ 1,4]diazepin-6-on

A c) művelet szerint előállított 10,0 g (0,3 mól) terméket 50 ml trifluor-ecetsavban feloldunk, ekkor a keverék kissé felmelegszik. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 60 °C-on keverjük, ekkor kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, az így kapott maradékot 0,5%-os vizes ammónia-oldattal alaposan átkeveqük és leszívatjuk. A nyersterméket 150 ml dimetil-szulfoxidból átkristályosítjujk, így színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 340 °C felett van. A kitermelés 4,8 g (75%). Ez a termék az 5,11dihidro-6H-dipirido[3,2-b: 2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on.

2. példa

5,11-Dihidro-l l-propil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e] [1,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) N-(2-Klór-3-piridinil)-2-(propil-amino)-3-piridin-karboxamid

26,8 g (0,1 mól) 2-klór-N-(2-klór-3-piridinil)-3-piridin-karboxamidot 200 ml dioxánban feloldunk, és az így

HU 214 595 Β kapott oldatot 21,4 g (0,362 mól) propil-aminnal keverjük. Ezután a reakciókeveréket rozsdamentes acél nyomásálló reaktorban 150 °C-on 6 órán át rázzuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, egymás után diklór-metán/etil-acetát 10:1 térfogatarányú és diklór-metán/ciklo-hexán/etil-acetát 1:2:1 térfogatarányú keverékkel eluálva. A bepárlással kapott termék nagy viszkozitású gyanta, amely a következő reakcióhoz kielégítő minőségű.

b) 5,11-Dihidro-l l-propil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on

Az 1. c) példában leírtak szerint eljárva, 5,11-dihidro-11 -propil-6H-dipirido[3,2-b :2’,3 ’e] [ 1,4]diazepin-6-ont állítunk elő a fenti a) műveletben kapott termékből és nátrium-hidridből. Acetonitrilből átkristályosítva a termék olvadáspontja 184-186 °C. A kitermelés 74%.

3. példa

5,1 l-Dihidro-5-metil-l l-propil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][l,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) 2-Klór-N-(2-klór-3-piridinil)-N-metil-3-piridin-karboxamid

Mechanikus keverővei, csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel és megfelelő visszafolyató hűtővel felszerelt négynyakú gömblombikba 268,1 g (1,0 mól) 2-klór-N-(2-klór-3-piridinil)-3-piridin-karboxamidot, 260 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidot, 1500 ml toluolt és 8,0 g (0,0352 mól) benzil-trietil-ammónium-kloridot teszünk. Az elegyet keverni kezdjük és körülbelül 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 134 ml (178,5 g, 1,415 mól) dimetil-szulfát 1 liter toluollal készített oldatát, miközben a hőmérséklet 50-60 °C-ra emelkedik. A dimetil-szulfát adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át 60 °C-on keveijük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, és 1 liter vizet adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 3^300 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás után 300 ml vízzel, 300 ml 1%-os vizes ecetsavval és 300 ml vízzel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen (0,2-0,5 mm) oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként egymás után toluolt és etil-acetát/ciklohexán/tetrahidrofurán 1:9:10 térfogatarányú keveréket használva. A megfelelő frakciókat bepáioljuk, a terméket acetonitril/terc-butil-metil-éter 1:1 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk. A termék jól oldódik diklór-metánban, olvadáspontja 98-101 °C. Ez a termék a 2-klór-N-(2-klór-3-piridinil)-N-metil-3-piridin-karboxamid. A kitermelés 232,5 g (82,5%).

b) N-(2-Klór-3-piridinil)-N-metil-2-propil-amino/-3-piridin-karboxamid

A 2. a) példa szerint járunk el, s így az előző műveletben kapott termékből és propil-aminből N-/2-klór-3-piridinil/-N-metil-2-/propil-amino/-3-piridin-kar-boxamidot állítunk elő. A kitermelés 91%.

c) 5,1 l-Dihidro-5-metil-l l-propil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4] diazepin-6-on

Az 1. c) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dioxán helyett tetrahidrofúránt használunk és a nátrium-hidridnek csak ekvimoláris mennyiségét alkalmazzuk. így igen viszkózus olaj alakjában állítjuk elő az 5,ll-dihidro-5-metil-l l-propil-6H-dipirido[3,2-b:2’3’e][l,4]diazepin-6-ont az előző művelet szerinti termékből. A kitermelés 75%.

4. példa

5,1 l-Dietil-5,1 l-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2 ',3 '-ejti, 4]diazepin-6-on (referenciapélda)

6,4 g (0,03 mól) 5,ll-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont 100 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, és az így kapott oldatot

3,4 g (0,071 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzióval keveijük. A reakcióelegyet a külső légkörtől nitrogénárammal védve, 1 órán át 50-70 °C-on keveijük. A hidrogénfejlődés megszűnése után a reakciókeveréket 30 °C-ra lehűtjük és 15 perc alatt 10,9 g (0,07 mól) etil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az exoterm reakció befejezése céljából a reakciókeveréket egy további órán át 80-90 °C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel keverjük, és az így kapott szuszpenziót diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A terméket a szokásos módon feldolgozzuk és 150 ml izooktánból átkristályosítjuk. A termék az 5,1 l-dietil-5,1 l-dihidro-6H-dipirido[3,2-b: 2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4] diazepin-6-on, olvadáspontja 102-103 °C. A kitermelés 5,7 g (71%).

5. példa

5,ll-Dihidro-5-etil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 '-ejti,4Jdiazepin-6-on (referenciapélda)

a) N-/2-Klór-3-piridinil-2-[(fenil-metil)-amino]-3-piridin-karboxamid

Az 1. b) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként xilol helyett dietilén-glikol-dimetil-étert használunk, s így 2-klór-N-(2-klór-3-piridinil)-3-karboxamidból állítjuk elő az N-(2-klór-3-piridinil)-2-[(fenil-metil)-amino]-3-piridin-karboxamidot. A terméket dietilén-glikol-dimetil-éterből átkristályosítjuk, így olvadáspontja 95-97 °C. A kitermelés 72%.

b) 5,11-Dihidro-l l-(fenil-metil)-6H-dipirido[3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on

Az 1. c) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként dioxán helyett dietilénglikol-dimetil-étert használunk, s így állítjuk elő az a) műveletben kapott termékből és nátrium-hidridből az

5,11 -dihidro-1 l-(fenil-metil)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont. A terméket 1-propanolból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 212-213 °C. A kitermelés 61%.

c) 5,11 -Dihidro-5-etil-11 -(fenil-metil)-6Hdip irido [3,2-b: 2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on

A 3. c) példában leírtak szerint járunk el és így állítjuk elő a fenti b) művelet szerinti termékből és dietil-szulfátból az 5,ll-dihidro-5-etil-ll-(fenil-metil)6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont. A terméket toluol/acetonitril 1:1 térfogatarányú keverékéből és

HU 214 595 Β diklór-metán/metanol 99:1 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk, így olvadáspontja 209-211 °C. A kitermelés 82%.

d) 5,1 l-Dihidro-5-etil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e]-[1,4]diazepin-6-on

Az 1. d) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nyitott edény helyett nyomásálló reaktort alkalmazunk, és a keveréket 10 órán át 120 °C-on melegítjük, s így állítjuk elő a fenti c) művelet szerinti termékből az 5,1 l-dihidro-5-etil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont. A terméket izooktán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk, így olvadáspontja 161-163 °C. A kitermelés 57%.

6. példa

5,ll-Dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3’-e][1,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) N-(2-Klór-3-piridinil)-N-metil-2-[(fenil-metil)-amino]-3-piridin-karboxamid

Az 1. b) példában leírtak szerint járunk el, és így 2-klórN-(2-klór-3-piridinil)-N-metil-3-piridin-karboxamidból és benzil-aminból állítjuk elő az N-(2-klór-3-piridinil)-N-metil-2-[(fenil-metil)-amino]-3-piridin-karboxamidot. A terméket terc-butil-metil-éterből és diklór-metán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk, így olvadáspontja 114-116 °C. A kitermelés 87%.

b) 5,11 -Dihidro-5-metil-11 -(fenil-metil)-6H-dipirido [3,2-b :2 ’ ,3 ’-e][ 1,4] diazepin-6-on

A 3. c) példában leírtak szerint járunk el, s így az a) művelet szerinti termékből állítjuk elő az 5,11-dihidro-5 -metil-11 -(fenil-metil)-6H-dipirido[3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e][l,4]diazepin-6-ont. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így olvadáspontja 198—199 °C. A kitermelés 80%.

c) 5,1 l-Dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e] [ 1,4]diazepin-6-on

75,5 g (0,239 mól) b) művelet szerinti termék, 2,5 kg polifoszforsav és 425 ml anizol keverékét 2 órán át 140-160 °C-on keverjük. A reakcióelegyet még forrón tört jégbe keveijük. Ezután a reakciókeveréket vizes ammónia hozzáadásával kissé meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként diklórmetán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékét használva. A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában 21,6 g (40%) terméket kapunk, olvadáspontja 236-237 °C.

7. példa

5,1 l-Dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][í,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

Az 5. b) példa szerint előállított 3,8 g (0,0126 mól) terméket 20 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk, eközben az oldat kissé felmelegszik. Ezután a reakciókeveréket 8 órán át visszafolyatással melegítjük. Ekkor kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, az így kapott maradékot 0,5%-os vizes ammónia-oldattal alaposan átkeveijük és leszívatjuk. A nyersterméket 20 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, 15 percig visszafolyatással melegítjük és forrón leszívatjuk. A szűrőlepényt forró dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk, így

1,2 g (45%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 340 °C felett van. A terméket az olvadásponttal, keverék-olvadásponttal, UV-, IR- és tömegspektrummal azonosítjuk. A termék az 1. d) példa szerinti vegyülettel azonos.

8. példa

5,11 -Dihidro-1 l-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][l,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) 2-Klór-N-(2-klór-3-piridinil)-3-piridin-arboxamid Az 1. a) példa szerint állítjuk elő a 2-klór-N-(2-klór-3-piridinil)-3-piridin-karboxamidot. A terméket úgy tisztítjuk, hogy a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és a felülúszót a csapadékról dekantáljuk. A szilárd anyagot metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket etilacetáttal mossuk és szárítjuk, így 7,24 g (84%) terméket kapunk, amely megfelel a következő reakcióban való felhasználásra.

Az 1. b) példában leírt módon állítjuk elő az N-(2-klór-3-piridmil)-2-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-3-piridin-karboxamidot. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. így barna olajat kapunk, amit 10 ml éterrel kezelünk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük és egymás után éterrel, majd hexánnal mossuk. így 78,0 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk mint csaknem fehér port, olvadáspontja 121-122 °C.

c) 5,11 -Dihidro-11 - [(4-metoxi-fenil)-metil]-6H-dipirido[3,2-b:2’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on

3,69 g (0,010 mól) N-(2-klór-3-piridinil)-2-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-3-piridin-karboxamid 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1,44 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után a keveréket 16 órán át 110 °C-on tartjuk, majd 8 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és a feleslegben lévő nátrium-hidridet jég lassú hozzáadásával elbontjuk. A keveréket vízzel hígítjuk, a terméket éterrel extraháljuk és koncentráljuk. A kikristályosodott maradékot kiszűijük és éterrel mossuk. így csaknem fehér por alakjában 1,60 g (50%) 5,11-dihidro-ll-[(4-metoxi-fenil)-metil]-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 209-210 °C.

d) 5,11 -Dihidro-11 -[(4-metoxi-fenil)-metil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on

HU 214 595 Β

2,16 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 100 ml dimetil-formamidot tartalmazó lombikhoz 10,0 g (0,030 mól) 5,11-dihidro-l l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-6H-dipirido[3,2-b: 2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-ont adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd 30 percre 50 °C-ra melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 8,51 g (0,060 mól) metil-jodidot 10 ml dimetil-formamidban hozzácsepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A feleslegben lévő nátriumhidridet jég óvatos hozzáadásával elbontjuk. Ezután a keverékhez vizet adunk, a terméket éterrel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Halványsárga olaj alakjában 10,3 g (99%) 5,11-dihidro-1 l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, amely megfelel a következő reakcióban való felhasználásra.

e) 5,1 l-Dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e] [ 1,4] diazepin-6-on

10,3 g (0,030 mól) 5,11-dihidro-ll-[(4-metoxi-fenil)-metil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-onhoz 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A savat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0,5 %-os ammónia-oldattal 1 órán át keveijük. A szilárd terméket kiszűijük és szárítjuk, így 6,70 g (98%) tiszta 5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 230-232 °C.

f) 5,11-Dihidro-l l-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4] diazepin-6-on

5,75 g (0,025 mól) 5,ll-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,00 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után a keveréket 30 percre 50 °C-ra felmelegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután 15 perc alatt 7,80 g etil-jodidot (tisztán) csepegtetünk a reakciókeverékhez és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A feleslegben lévő nátrium-hidridet jég óvatos hozzáadásával elbontjuk, majd vizet adunk a keverékhez. A terméket éterrel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 4,5 g (70%) 5,11 -dihidro-11 -etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 130-132 °C.

9. példa

5,11-Dihidro-1 l-etil-2-metil-4-trifluor-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ',3 ’-e][1,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) 3-Ciano-2-hidroxi-6-metil-4-(trifluor-metil)-piridin

14,0 g ciano-acetamid 80 ml etanollal készített oldatát 50 °C-ra felmelegítjük, majd az oldathoz 14 g piperidint és 25 g trifluor-acetil-acetont adunk. Az így kapott elegyet 30 percig 70 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk. A reakciókeverékhez keverés közben, elővigyázatosan 15 ml tömény sósavat adunk. 15 perc múlva a csapadékot kiszűrjük és éjszakán át vákuumban szárítjuk, így 27,8 g cím szerinti ciano-piridint kapunk.

b) 3-Amino-karbonil-2-klór-6-metil-4-(trifluor-metil)-piridin ml foszfor-triklorid-oxid és 9,8 g fenti módon előállított ciano-piridin keveréket 5 órán át visszafolyatással forraljuk. A keveréket ezután lehűtjük és elővigyázatosan 400 ml jeges vizet adva hozzá, a reakciót leállítjuk. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szüljük és vákuumban koncentráljuk, a nyers klórvegyületet 50 ml tömény kénsavban feloldjuk és 20 percre 140 °C-ra melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, elővigyázatosan 600 ml jégre öntjük, a csapadékot kiszűrjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk, így 7,6 g előállítani kívánt amidot kapunk. A szűrletet 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és koncentráljuk, így még 1,7 g terméket kapunk.

c) 3-Amino-3-klór-6-metil-4-(trifluor-metil)-piridm

6,6 g nátrium-hidroxidot 60 ml vízben feloldunk, és az oldathoz 5 °C-on 9,3 g brómot adunk. Amikor az oldat tiszta lesz, 9,2 g 3-amino-karbonil-2-klór-6-metil-4-(trifluor-metil)-piridint adunk gyorsan hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az így kapott elegyet addig keverjük, amíg a 3-(amino-karbonil)-piridin feloldódik (kb. 30 perc). Ekkor a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket 30 percre 75 °C-ra melegítjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a

3-amino-piridin-terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 4,9 g előállítani kívánt terméket kapunk.

d) 2-Klór-N-(2-klór-6-metil-4-trifluor-metil-3-piridinil)-3-piridin-karboxamid

2,1 g 3-amino-2-klór-6-metil-4-trifluor-metil/-piridint 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és a -78 °C-ra lehűtött oldathoz 3 perc alatt 7 ml 1,5M ciklohexános lítium-diizopropil-amin-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 percig keveijük és 1 perc alatt 3 ml tetrahidrofuránban oldott 0,9 g 2-klór-nikotinsavkloridot adunk hozzá. 5 perc múlva még 3 ml lítium-diizopropil-amin-oldatot adunk a reakciókeverékhez, majd még 0,5 g savkloridot 1 ml tetrahidrofuránban. Az így apott elegyet 10 percig keveijük, majd a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázishoz 30 ml etilacetátot adunk, vízzel extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat metilén-dikloriddal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így kapjuk a nyersterméket. Ezt kevés etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, így 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

e) N-(2-Klór-6-metil-4-trifluor-metil-3-piridinil)-2-etil-amino-3-piridin-karboxamid

1,3 g 2-klór-N-(2-klór-6-metil-4-trifluor-metil-3-piridinil)-3-piridin-karboxamid 5 ml xilollal készített szuszpenziójához 0,4 g etil-amint adunk, és az így kapott keveréket nyomásálló csőben 30 percig 160 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, az

HU 214 595 Β eluens etil-acetát/hexán 1:1 arányú keveréke. így 0,5 g terméket kapunk.

f) 5,11 -Dihidro-11 -etil-2-metil-4-trifluor-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on

0,2 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz 3 ml piridinben oldott 0,5 g N-(2-klór-6-metil-4-trifluor-metil-3-piridinil)-2-etil-amino-3-piridin-karboxamidot adunk. A reakciókeveréket 150 °C-ra felmelegítjük, majd lehűtjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz vizet adunk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid, majd metilén-diklorid/metanol. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot hexánból kristályosítjuk, így 0,09 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 150-151 °C.

10. példa

5,11-Dihidro-1 l-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ',3’-e][l,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) 2-Klór-4-metil-3-nitro-piridin g 2-hidroxi-4-metil-3-nitro-piridin, 12,5 g foszfor-pentaklorid és 62 ml foszfor-triklorid-oxid keverékét 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, tört jégre öntjük és keverjük, amíg csapadék képződik. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így barna olajat kapunk, amit forró hexánnal mosunk, és vákuumban bepárolunk. így 16,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 45-47 °C.

b) 3-Amino-2-klór-4-metil-piridin

470 ml ecetsavhoz 16,2 g 2-klór-4-metil-3-nitro-piridint adunk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keveqük. Ezután a reakciókeverékhez 160 g ón-klorid-dihidrát 200 ml tömény sósavval készített oldatát egy részletben hozzáadjuk, és az így kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket vízzel 1 literre hígítjuk és lassan 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá hűtés közben, amíg az ón-hidroklorid fehér csapadék feloldódik. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 12,8 g sárga olajat kapunk, ami állás közben megszilárdul. A termék a következő reakcióban használható, csaknem tiszta 3-amino-2-klór-4-metil-piridin.

c) 2-Klór-N-(2-klór-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-karboxamid

Az 1. a) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a fenti karboxamidot 12,8 g 3-amino-2-klór-4-metil-piridinból, 15,8 g 2-klór-nikotinsav-kloridból, 7,1 gpiridinből, 30 ml ciklohexánból és 60 ml dioxánból. Az oldószert eltávolítva, a terméket metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal mossuk, így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 193-194 °C.

d) N-(2-Klór-4-metil-3-piridinil)-2-etil-amino-3-piridin-karboxamid

21,0 g 2-klór-N-(2-klór-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-karboxamid 150 ml xilollal készített szuszpenziójához acélbombában 12,7 g etil-amint adunk. A keveréket olajfiirdőben 6 órán át 165 °C-on tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A terméket éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így olajat kapunk. Az olajat etil-acetátban feloldjuk, majd hexánt adunk hozzá, ekkor csapadék képződik. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárújuk, így 16,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 122-124 °C.

e) 5,11-Dihidro-l l-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b: 2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on

A fenti módon előállított 16,0 g N-(2-klór-4-metil-3-piridinil)-2-etil-amino-3-piridin-karboxamid 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 7,9 g nátriumhidrid 50%-os szuszpenzióját adjuk, és a reakcióelegyet 30 percig keveqük. A keveréket 2 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük és elővigyázatosan tört jéggel kezeljük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A terméket éterrel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot etrl-acetát/ciklohexán 1:1 arányú keverékével felfőzzük és megszűrjük, így

4,1 g csaknem tiszta terméket kapunk. 2,0 g-ot ebből a termékből tovább tisztítunk, úgy, hogy diklór-etánból átkristályosítjuk, így 1,0 g tiszta 5,11-dihidro-1 l-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 212-214 °C.

11. példa l-Ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,

2-b:2’,3’-eJfl ,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

A 10. példában leírtak szerint járunk el, de etilamin helyett ciklopropil-amint használunk, s így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 247-249 °C.

12. példa l-Ciklopropil-5,11 -dihidro-5-hidroxi-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][1,4]diazepin-6-on

All. példa szerint előállított 0,5 g 11-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]-diazepin-6-on és 25 ml tetrahidrofurán keverékéhez 0,12 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és egy részletben 0,9 g oxo-diperoxi-molibdén(piridin)-hexametil-foszforamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keveqük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot meleg etil-acetáttal extraháljuk, vákuumban koncentráljuk és kovasavgéloszlopon etil-acetát eluenssel tisztítjuk. így 0,05 g tiszta 1 l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-5-hidroxi-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 239-241 °C. A kitermelés 9,5%.

HU 214 595 Β

13. példa

5,11-Dihidro-l l-etil-2-meetoxi-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][l,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) 3-Amino-2-bróm-6-metoxi-piridin

2,5 g 5-amino-2-metoxi-piridin 15 ml ecetsawal készített oldatához 1,6 g nátrium-acetátot adunk. Az így kapott oldathoz 3,0 g brómot csepegtetünk, az elegyet 20 percig keverjük, majd 100 ml vízben oldott 10 g nátriumhidroxidhoz adjuk. A terméket 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon, etil-acetát/hexán (1:4) eluenssel tisztítjuk, így

2,7 g cím szerinti terméket kapunk, amely megfelel a következő reakcióhoz.

b) N-(2-Bróm-6-metoxi-3-piridinil)-2-klór-3-piridin-karboxamid

2,7 g 3-amino-2-bróm-6-metoxi-piridin 20 ml metilén-dikloriddal és 1 ml pridinnel készített oldatához

2,2 g 2-klór-nikotinsav-kloridot adunk, és az így kapott elegyet 20 percig keveijük. A keveréket 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A félig szilárd maradékot hexánnal telítjük, szüljük és szárítjuk, így 4,1 g terméket kapunk, ami megfelel a következő reakcióhoz.

c) N-(2-Bróm-6-metoxi-3-piridinil)-2-klór-N-metil-3-piridin-karboxamid ml dimetil-szulfoxidhoz 0,3 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 50 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 2,0 g N-(2-bróm-6-metoxi-3-piridinil)-2-klór-3-piridin-karboxamidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 10 percig keveijük, majd 0,4 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután a reakciót 10 ml víz hozzáadásával leállítjuk és 100 ml etil-acetátot adunk a keverékhez. A szerves fázist 4x100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, koncentráljuk és kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, metilén-dikloriddal, majd metilén-diklorid/etanol 98:2 arányú keverékével eluálva. így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely megfelel a következő reakcióhoz.

d) N-(2-Bróm-6-metoxi-3-piridinil)-2-etil-amino-N-metil-3 -piridin-karboxamid

1,9 g N-(2-bróm-6-metoxi-3-piridinil)-2-klór-N-metil-3-piridin-karboxamid 5 ml xilollal készített oldatához 0,7 g etil-amint adunk, és az így kapott keveréket nyomászáró palackban 4 órán át 150 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, koncentráljuk és kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, az eluens etil-acetát/hexán 1:4 arányú keveréke. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a következő reakcióhoz megfelel.

e) 5,11-Dihidro-l l-etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipi rido[3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4] diazepin-6-on

1,4 g N-(2-bróm-6-metoxi-3-piridinil)-2-etil-amino-N-metil-3-piridin-karboxamid 20 ml xilollal készített oldatához 0,9 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a reakciót metanol hozzáadásával leállítjuk, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, koncentráljuk és kovasavgél-oszlopon etil-acetát/hexán (1:4) keverékkel eluálva tisztítjuk. így eléggé tiszta terméket kapunk, amit etil-acetát/hexán keverékből kétszer átkristályosítunk. így 0,52 g tiszta 5,11-dihidro-l l-etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 116-118 °C.

14. példa

5,11-Dihidro-l l-etil-5-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][1,4]diazepin-6-on

a) 5,11 -Dihidro-11 -etil-2-hidroxi-5-metil-6H-dipirido [3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on

0,3 g 5,11 -dihidro-11 -etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on 2 ml ecetsavval készített oldatához 2 ml 48%-os hidrogén-bromidot adunk, és az így kapott keveréket gyorsan felmelegítve 5 percig visszafolyatással forraljuk. A reakciót 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával leállítjuk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így szilárd anyagot kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk, így 0,08 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 215-218 °C.

b) 5,11-Dihidro-l l-etil-5-metil-2-trifluor-metánszulfonil-oxi-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’ -e][l,4]diazepin-6-on

0,2 g 5,11-dihidro-l l-etil-2-hidroxi-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on 4 ml metiléndikloriddal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,2 ml diizopropil-etil-amint, majd 0,2 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. Az így kapott elegyet 1 órán át keveijük, majd 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, koncentráljuk és kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, az eluens etil-acetát/hexán 1:3 arányú keveréke. így elég tiszta terméket kapunk, amely a következő reakcióhoz megfelel.

c) 5,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on

0,25 g 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-2-trifluor-metánszulfonil-oxi-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont 1 ml pirrolidinben feloldunk, és az oldatot 30 percig visszafolyatással forraljuk. Ezután a lehűtött oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Az így kapott olajat etil-acetát/hexánból kristályosítjuk, így 0,11 g 5,11-dihidro-l l-etil-5-metil2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 185-188 °C.

75. példa

5,11 -Dihidro-11 -etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ',3 '-e][í,4]diazepin-6-on (referenciapélda)

a) 2-Metoxi-4-metil-5-nitro-piridin

HU 214 595 Β

19,0 g 2-klór-4-metil-5-nitro-piridin 100 ml metanollal készített oldatához 26,1 g nátrium-metoxidot adunk, és az így kapott elegyet 12 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 1 liter vízbe öntjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk és 5 vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk, a maradékot forró éterben feloldjuk és megszüljük. A terméket éterből kristályosítjuk, így 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely megfelel a következő reakcióhoz. 10

b) 5-Amino-2-metoxi-4-metil-piridin

5,1 g 2-metoxi-4-metil-5-nitro-piridin 40 ml ecetsavval készített oldatához 41 g ón(II)-klorid-dihidrát és 40 ml tömény sósav keverékét lassan hozzáadjuk, miközben a hőmérsékletet 35 °C alatt tartjuk. Az így ka- 15 pott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd éjszakán át hűtőben tartjuk. A szilárd anyagot elkülönítjük, és mind a szilárd anyagot, mind a felülúszót 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat 20 egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd formában, amely a kövektező reakcióban való felhasználáshoz megfelel.

c) 3-Amino-2-bróm-6-metoxi-4-metil-piridin 25

3,9 g 5-amino-2-metoxi-4-metil-piridin, 25 ml ecetsav és 4,0 g nátrium-acetát keverékéhez egy részletben 4,9 g brómot adunk. Az így kapott elegyet 20 percig keverjük, majd 200 ml vízben oldott 15 g nátrium-hidroxidhoz adjuk. A terméket kloroformmal 30 extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid/etil-acetát (19:1 —> 4:1) keveréke. így 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely alkalmas a következő reakcióban való felhasználásra. 35

d) N-(2-Bróm-6-metoxi-4-metil-3 -piridinil)-2-klór-3-piridin-karboxamid

4,5 g 3-amino-2-bróm-6-metoxi-4-metil-piridin metilén-dikloridos oldatához 3,5 g 2-klór-nikotinsavkloridot adunk, és az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diizopropil-étenel eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot kiszűtjük, így 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely megfelel a következő reakcióban való felhasználásra.

e) N-(2-Bróm-6-metoxi-4-metil-3-piridinil)-2-etil-amino-3-piridin-karboxamid

2,1 g N-(2-bróm-6-metoxi-4-metil-3-piridinil)-2-klór-3-piridin-karboxamid, 10 ml dioxán és 0,5 g etil-amin keverékét zárt csőben 140 °C-on melegítjük 5 órán át. Ezután a keveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid/etil-acetát 99:1 arányú keveréke, és diizopropiléterrel eldörzsölve kristályosítjuk, így 0,95 g terméket kapunk.

f) 5,11 -Dihidro-11 -etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido [3,2-b:2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on

0,54 g N-(2-bróm-6-metoxi-4-metil-3-piridinil)-2-etil-amino-3-piridin-karboxamid 4 ml piridinnel készített oldatához 0,14 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk, és az így kapott elegyet

1,5 órán át visszafolyatással forraljuk. A keveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel és forró etil-acetáttal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. így 0,2 g 5,11-dihidro-1 l-etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont kapunk, olvadáspontja 249-251 °C.

16-60. példa

A fenti példákban leírtakhoz hasonlóan eljárva állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt 16-60. vegyületeket.

II. táblázat

A táblázatban lévő példák szerinti I általános képletű vegyületekben R‘-R⁸ az alábbi jelentésűek és Z oxigénatom

Példa száma	R¹	R²	Egyéb	Op.(°C)
16.	metil	etil	3-klór, 2-nitro	215-216
17.	H	etil	2-klór, 4-metil	224-228
18.	H	ciklopropil	2-klór, 4-metil	310-320
19.	metil	etil	8-azido	265-266
20.	H	ciklopropil	-	240-250
21.	metil	ciklopropil	4-metil	244-245
22.	metil	ciklopropil-metil	-	138-139
23.	H	ciklopentil	-	225-228
24.	metil	etil	4-metil, 2-(pirrolidin-l-il)	244-246
25.	metil	etil	2-(3-pirrolin-l-il)	153-156
26.	H	etil	7,9-dimetil	245-247

HU 214 595 Β

II. táblázat folytatása

Példa száma	R>	R²	Egyéb	Op.(’C)
27.	metil	ciklopentil	-	-
28.	metoxi-metil	metoxi-metil	4-metil	135-137
29.	H	etil	2-klór, 4-trifluormetil	158-160
30.	H	ciklobutil	-	241-243
31.	metil	ciklobutil	-	144-146
32.	H	ciklopropil	4-klór	nem mérhető
33.	metil	etil	2-(tetrahidropiridin-1 -il)	138-140
34.	H	ciklopropil	4-metoxi	1 185-187
35.	metil	etil	2- [(p-metoxi-benzil)metil-amino]	83-85
36.	metil	etil	2-aIlil-amino	167-170
37.	H	ciklopropil	4-hidroxi-metil	243-246
38.	metil	etil	3,8-dinitro	167-169
39.	metil	etil	2,8-dinitro, 3-klór	215-216
40.	H	ciklopropil	4-metil, 7-hidroxi	225-227
41.	metil	ciano	-	274-277
42.	metil	ciklohexil	-	145-146
43.	H	ciklohexil	-	199-201
44.	H	etil	7,9-dimetil, 8-klór	160-162
45.	metil	ciklopropil	-	163-166
46.	metil	metil-szulfonil	-	239-241
47.	metil	etil	2-amino, 3-klór	160-162
48.	allil	ciklopropil	4-metil	146-149
49.	metil	etil	3,8-diamino	240-250
50.	viniloxi-karbonil	ciklopropil	4-metil	140-143
51.	metoxi	ciklopropil	4-metil	169-171
52.	acetil	ciklopropil	4-metil	176-179
53.	metil	etil	2-[(p-metoxi-benzil)- amino]	133-135
54.	metil	etil	2-(morfolin-4-il)	158-160
55.	metil	etil	2-(piperidin-l-il)	164-166
56.	H	ciklopropil	4-ciano	243-245
57.	dimetil-amino-etil	ciklopropil	-	88-89
58.	metil	etil	8-nitro	148-149
59.	H	etil	2-dimetil-amino, 4-metil	209-211
60.	H	etil	2-(pirrolidin-l-iI), 3-klór, 4-metil	215-218

HU 214 595 Β

61. példa

8-Amino-5,l 1-dihidro-l l-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][l,4]diazepin-6-on-hemihidrát

a) 2-(Etil-amino)-3-nitro-piridin

8,60 g (0,054 mól) 2-klór-3-nitro-piridin, 5,37 g (0,12 mól) etil-amin és 10 ml xilol keverékét zárt csőben, 100 °C-on 3 órán át keveijük. A reakciókeveréket lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 10,0 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj alakjában, amely alkalmas a következő reakcióban való felhasználásra.

b) 3-Amino-2-(etil-amino)piridin

A 10. b) példában leírtak szerint járunk el, így 6,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 9,1 g 2-(etil-amino)-3-nitro-piridinből.

c) 2-klór-N-[2-(etil-amino)-3-piridinil]-5-nitro-3-piridin-karboxamid

1,34 g 3-amino-2-(etil-amino)-piridin, 1,29 g diizopropil-etil-amin és 40 ml tetrahidrofurán lehűtött keverékéhez 15 perc alatt, lassan, keverés közben 10 ml tetrahidrofuránban oldott 2,21 g 2-klór-5-nitro-nikotinsavkloridot (előállítása: 2-hidroxi-nikotinsavat nitrálunk, majd az így kapott vegyületet 2-klór-5-nitro-nikotinsavvá alakítjuk és ezt tionil-kloriddal kezeljük) adunk. Az így kapott reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-dikloriddal kezeljük, így kiválik 2,30 g cím szerinti vegyület, olvadáspontja 185-186 °C, ami a következő reakcióban való felhasználáshoz megfelel.

d) 5,11-Dihidro-ll-etil-8-nitro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on

1,80 g 2-klór-N-(2-etil-amino-3-piridinil)-5-nitro-3-piridin-karboxamid 25 ml xilollal készített oldatát 4 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk, 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. így 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk.

e) 5,11 -Dihidro-11 -etil-5-metil-8-nitro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l ,4]diazepin-6-on

0,72 g cím szerinti vegyületet (olvadáspontja 148-149 °C) állítunk elő 0,93 g 5,11-dihidro-l l-etil-8-nitro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-onból, a 8. d) példában leírt módon.

f) 8-Amino-5,l 1-dihidro-l l-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3 ’-e][ 1,4]diazepin-6-on-hemihidrát

A 10. b) példában leírtak szerint eljárva, 0,23 g

5,11-dihidro-l l-etil-5-metil-8-nitro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-ont redukálunk, és a terméket 1,2-diklór-etán/hexán keverékéből átkristályosítjuk. 0,060 g cím szerinti vegyületet kapunk mint sárgásbarna port, olvadáspontja 193-194 °C.

62. példa

6-(Ciano-imino)-5,l 1-dihidro-l l-etil-2,4-dimetil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][l,4]diazepin

0,25 g (0,63 mmol) 5,ll-dihidro-ll-etil-6-(metil-szulfonil-oxi)-2,4-dimetil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e]-[l,4]diazepin, 0,034 g (0,8 mmol) ciánamid, 5 ml 1,4dioxán és 0,11 g (0,8 mmol) kálium-karbonát keverékét szobahőmérsékleten keverjük 10 napig. Ezután a reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens 10% etilacetátot tartalmazó metilén-diklorid. így 0,025 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 230-233 °C.

63. példa

5,11-Dihidro-1 l-etil-6-(metoxi-imino)-2,4-dimetil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’,3 ’-e][l,4]diazepin

a) 5,11 -Dihidro-11 -etil-6-(metílszulfonil-oxi)-2,4-dimetil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin

0,314 g (1,2 mmol) 5,11-dihidro-l l-etil-2,4-dimetil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4] diazepin-6-on 15 ml metilén-dikloriddal készített, 0,25 ml (14 mmol) diizopropil-etilamint tartalmazó oldatához 0,24 ml (14 mmol) trifluor-metán-szulfonsavanhidridet adunk, és az így kapott keveréket argonatmoszférában 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután körülbelül 200 ml etil-acetátot adunk az oldathoz és háromszor vízzel és négyszer sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban 2 órán át szárítjuk. A maradékot 20 ml metilén-dikloridban feloldjuk, és az oldathoz 0,23 g (14 mól) tetraetilén-ammónium-cianidot adunk. Az így kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. Az így kapott szilárd anyagot heptánból kristályosítjuk, így 0,033 g cím szerinti vegyületet kapunk vörös kristályok formájában, olvadáspontja 154-155 °C.

b) 5,11 -Dihidro-11 -etil-6-(metoxi-imino)-2,4-dimetil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin

0,3 g (0,75 mmol) 5,ll-dihidro-ll-etil-6-metil-szulfonil-oxi-2,4-dimetil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin, 0,15 g (1,8 mmol) metoxi-amin-hidroklorid és 0,3 g (2 mmol) diizopropil-etil-amin metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 0,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 164—166 °C.

Példák gyógyszerkészítmények előállítására

A. példa

Tabletták vagy kapszulák

HU 214 595 Β

A-l	A-2
Komponensek	Mennyiség	Komponensek	Mennyiség
példa szerinti vegyület	250 mg	példa szerinti vegyület	50 mg
keményítő	160 mg	dikalcium-foszfát	160 mg
mikrokr. cellulóz	90 mg	mikrokr. cellulóz	90 mg
Na-keményítő-glikolát	10 mg	Na-keményítő-glikolát	10 mg
Magnézium-sztearát	2 mg	sztearinsav	5 mg
Kolloid szilícium-dioxid	1 mg	Kolloid szilícium-dioxid	1 mg

Előállítási eljárás: a hatóanyagból és az előre összekevert adalékanyagokból - kivéve a síkosítószert - porkeveréket készítünk. Ezután belekeverjük a síkosítószert, és az így kapott keverékből tablettákat préselünk vagy a keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük.

B. példa

Parentális oldat

Komponensek példa szerinti vegyület borkősav benzil-alkohol víz, injekciós célra

Mennyiség 500 mg

1,5 g

0,1 tömeg% 100 ml-re

Előállítási eljárás: az adalékanyagokat a vízbe keverjük, majd hozzáadjuk a hatóanyagot. Az oldatot addig keverjük, míg kitisztul. Az oldat pH-értékét 3,0-ra beállítjuk, megfelelő fiolákba vagy ampullákba szüljük és autoklávban sterilizáljuk.

C. példa

Orrcseppek

Komponensek példa szerinti vegyület citromsav benzalkónium-klorid

EDTA polivinilalkohol

Mennyiség 100 mg 1,92 g

0,025 tömeg% 0,1 tömeg% tömeg% víz 100 ml-re

Előállítási eljárás: az adalékanyagokat a vízbe keverjük, hozzáadjuk a hatóanyagot és keverjük, míg az oldat kitisztul. Az oldat pH-értékét 4,0-ra beállítjuk és megfelelő fiolákba vagy ampullákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 5,ll-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepinek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

Z jelentése oxigénatom, =NCN csoport vagy =NOR⁹általános képletű csoport, amelyben R⁹ 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, 2—4 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil20 vagy dí( 1—2 szénatomos alkil)-amino-etilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, 25 nitro-, 1-6 szénatomos alkil- vagy -NR¹⁰R^H általános képletű csoport, amelyben R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy metoxi-benzilcsoport vagy R¹⁰ és R¹¹ a nitrogénatommal együtt,

30 amelyhez kapcsolódnak, 5-7-tagú telített vagy egyszer telítetlen gyűrűt alkotnak, amely egy oxigénatomot is tartalmazhat,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro- vagy amino-csoport,

35 R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, trihalogén-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy

40 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azido-, nitrovagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

45 továbbá (a) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése metil-szulfonilcsoport, és R³-R⁸ mindegyike hidrogénatom, vagy

50 (b) Z jelentése metilcsoport,

R¹ jelentése oxigénatom,

R² jelentése ciklopropil-metilcsoport, és R³-R⁸ mindegyike hidrogénatom, azzal a megszorítással, hogy ha

55 (i) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

60 R⁴ jelentése hidrogénatom,

HU 214 595 Β

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoport,

R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő; illetve, ha (ii) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)-amino-, nitro-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R⁶, R⁷ és R⁸ egyike - ha lehetséges - halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (4) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁵ egyike butilcsoport és a másik hidrogénatom és

R⁶ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁶ és R⁷ azonosan hidrogénatom és R⁸ butilcsoport, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól, 1-5 szénatomos alkil- és 2-3 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű;

illetve, ha (iii) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú

1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁸ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű - azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z oxigénatom, egy (II) általános képletű karbonsavamídot - a képletben R¹, R³-R⁸ a fenti jelentésűek, R²’ azonos R² fenti jelentésével, és Hal fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - ciklizálunk vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ hidrogénatomtól eltérő, egy (I) általános képletű vegyület - a képletben R¹ hidrogénatom 5-alkáli- vagy -alkáliföldfém-származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹’ a hidrogénatom kivételével azonos R¹ fenti jelentésével és X reakcióképes észtercsoport, halogénatom, -OSO2OR¹’ általános képletű csoport, metil-szulfonil-oxi-, etil-szulfonil-oxi- vagy aromás szulfonil-oxi-csoport - reagáltatjuk, vagy b') olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z oxigénatom és R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ hidrogénatom és Z oxigénatom, egy amin vagy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z oxigénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R²hidrogénatom, (Via) általános képletű fémsóvá vagy ha R¹ hidrogénatom - (VIb) általános képletű fémsóvá

- a képletekben M⁺ alkálifémion, azaz lítium-, nátrium-, kálium-, rubidium- vagy céziumion, vagy MgHal⁺ általános képletű csoport, amelyben Hal klór-, bróm- vagy jódion - alakítunk, és a kapott vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben X és R² a fenti jelentésűek - alkilezzük, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R> hidrogénatom és Z =NCN csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben a jelképek a tárgyi körben megadott jelentésűek

- cián-amiddal reagáltatunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ hidrogénatom, Z =NOR⁹ általános képletű csoport, és a többi jelkép a tárgyi körben megadott jelentésű, egy (XI) általános képletű vegyületet - a jelképek a tárgyi körben megadottak - 1-3 szénatomos O-alkil-hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, vagy

f) olyan (I) általános képletűnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R³ alkoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R³ hidroxilcsoport,

i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R* hidroxilcsoport, vagy (ii) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ hidroxilcsoport, olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R³ helyén lehasadó csoport, előnyösen trifluor-metil-szulfoniloxi-csoport van, és ezt egy NHR^R¹¹ általános képletű vegyülettel - a képletben R¹⁰ és R a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, (iii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Z oxigénatom vagy =NOR⁹ általános képletű csoport, amelyben R⁹ 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos alkenil-metil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2-3 szénatomos alkanoil- vagy 2-3 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 2—4 szénatomos alkoxi-alkilcsoport,

HU 214 595 Β

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il-, tetrahidropiridin-l-il-, piperidin- 1-il- vagy morfolin-4-il-csoport,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy aminocsoport,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxivagy 1-2 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

azzal a megszorítással, hogy ha (i) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy trifluormetilcsoport,

R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő; illetve, ha (ii) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)amino-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R⁶, R⁷ és R⁸ egyike - ha lehetséges - halogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (4) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁵ egyike butilcsoport és a másik hidrogénatom,

R⁶ hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól, 1-4 szénatomos alkil- és 2-3 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű;

illetve, ha (iii) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szánláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁸ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Z oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy allil-csoport,

R² jelentése 2—3 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos ciklo-alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil-, amino-,

1-3 szénatomos alkil-amino-, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-, pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il-, tetrahidropiridin-l-il-, piperidin-1-il- vagy morfolin-4-il-csoport,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy klóratom,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy klóratom, trifluor-metil-, metil- vagy etilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, azzal a megszorítással, hogy ha (i) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése metil-, etil- vagy trifluor-metilcsoport,

R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő; illetve, ha (ii) Z jelentése oxigénatom,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - klóratom, metil-, etil-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R³ és R^s egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy metilcsoport, de R⁵ etilcsoport is lehet,

R⁶ hidrogénatom,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól és 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű; illetve, ha (iii) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú

2-3 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁵ és R⁷ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)

HU 214 595 Β
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás

2-klór-5,l 1-dihidro-l l-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b: 2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on,

2-klór-l l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on,
5,11-dihidro-l l-etil-4-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on,

1 l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido [3,2-b: 2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on,

5,11-dihidro-l l-etil-5-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3 ’-e][l ,4]diazepin-6-on,

1 l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-5-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on,

5,11 -dihidro-11 -etil-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on,

1 l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b: 2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on,

8-amino-5,l 1-dihidro-l 1 -etil-4-metil-2-(N, N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b :2 ’ ,3 ’-e][ 1,4]diazepin-6-on,

8-amino-l l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e] [ 1,4]diazepin-6-on és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)

5. Eljárás (I) általános képletű 5,ll-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepinek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-oxi-karbonilvagy di(l—2 szénatomos alkil)-amino-etilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, vagy-NR^,0Rⁿ általános képletű csoport, amelyben R'° és R’^! egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy metoxi-benzilcsoport vagy R¹⁰ és R¹¹ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7-tagú telített vagy egyszer telítetlen gyűrűt alkotnak, amely egy oxigénatomot is tartalmazhat,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro- vagy amino-csoport,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, trihalogén-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azido-, nitrovagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

továbbá (a) R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése metil-szulfonilcsoport, és

R³-R⁸ mindegyike hidrogénatom, vagy (b) Z jelentése oxigénatom,

R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése ciklopropil-metilcsoport, és

R³-R⁸ mindegyike hidrogénatom, azzal a megszorítással, hogy ha (i) R² jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport,

R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő; illetve, ha (ii) R² jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)amino-, nitro-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R⁶, R⁷ és R⁸ egyike - ha lehetséges - halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (4) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁵ egyike butilcsoport és a másik hidrogénatom és

R⁶ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁶ és R⁷ azonosan hidrogénatom és R⁸ butilcsoport, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól, 1-5 szénatomos alkil- és 2-3 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű; illetve, ha (iii) R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁸ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében egy (II) általános képletű karbonsavamidot - a képletben R¹, R³-R⁸ a fenti jelentésűek, R²’ azonos R² fenti jelentésével, és Hal fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - ciklizálunk vagy

HU 214 595 Β

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ hidrogénatomtól eltérő, egy (I) általános képletű vegyület - a képletben R¹ hidrogénatom - 5-alkáli- vagy -alkáliföldfém-származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹’ a hidrogénatom kivételével azonos R¹ fenti jelentésével és X reakcióképes észtercsoport, halogénatom, -OSO₂OR'’ általános képletű csoport, metil-szulfoniloxi-, etil-szulfoníl-oxi- vagy aromás szulfonil-oxi-csoport - reagáltatjuk, vagy b’j olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R> hidrogénatom és Z oxigénatom, egy amin vagy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

c) egy olyan (I) általános képletűnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R² hidrogénatom, (Via) általános képletű fémsóvá vagy - ha R¹ hidrogénatom (VIb) általános képletű fémsóvá - a képletekben M⁺alkálifémion, azaz lítium-, nátrium-, kálium-, rubidiumvagy céziumon, vagy MgHal⁺ általános képletű csoport, amelyben Hal klór-, bróm- vagy jódion - alakítunk, és a kapott vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben X és R² a fenti jelentésűek - alkilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,

3-4 szénatomos alkenil-metil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2-3 szénatomos alkanoil- vagy 2-3 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 2—4 szénatomos alkoxi-alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il-, tetrahidropiridin-l-il-, piperidin-1 -il- vagy morfolin-4-il-csoport,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy aminocsoport,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxivagy 1-2 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

azzal a megszorítással, hogy ha (i) R² jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy trifluormetilcsoport,

R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő; illetve, ha (ii) R² jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)amino-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R⁶, R⁷ és R⁸ egyike halogénatom - ha lehetséges - vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és R³-R⁸közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (4) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁵ egyike butilcsoport és a másik hidrogénatom,

R⁶ hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól, 1-4 szénatomos alkil- és 2-3 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű;

illetve, ha (iii) R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁸ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil-, amino-,

1-3 szénatomos alkil-amino-, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-, pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il-, tetrahidropiridin-l-il-, piperidin-1-il- vagy morfolin-4-il-csoport,

R⁴ jelentése hidrogén- vagy klóratom,

R⁵ jelentése hidrogén- vagy klóratom, trifluor-metil-, metil- vagy etilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, azzal a megszorítással, hogy ha (i) R² jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

HU 214 595 Β

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése metil-, etil- vagy trifluor-metilcsoport, R⁶, R⁷ és R⁸ mindegyike hidrogénatom, akkor R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő;

illetve, ha (ii) R² jelentése 2-3 szénatomos alkilcsoport, és (1) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ mindegyike hidrogénatom vagy (2) R³, R⁴ és R⁵ egyike - ha lehetséges - klóratom, metil-, etil-, mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi- vagy aminocsoport és R³-R⁸ közül a többi öt mindegyike hidrogénatom, vagy (3) R³ és R⁵ egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom vagy metilcsoport, de R⁵ etilcsoport is lehet,

R⁶ hidrogénatom,

R⁷ hidrogénatom,

R⁸ hidrogénatom, akkor R* jelentése hidrogénatomtól és 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű; illetve, ha (iii) R¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-3 szénatomos alkilcsoport, akkor R³-R⁵ és R⁷ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2-klór-5,l 1-dihidro-l l-etil-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4] diazepin-6-on,

2-klór-1 l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on,

5,11-dihidro-l l-etil-4-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on,

1 l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3 ’-e][ 1,4]diazepin-6-on,

5,11-dihidro-l l-etil-5-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido[3,2-b: 2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4] diazepin-6-on,

1 l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-5-metil-2-(pirrolidino)-6H-dipirido [3,2-b :2 ’ ,3 ’ -e] [ 1,4]diazepin-6-on,

5,11 -dihidro-11 -etil-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b:2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]diazepin-6-on, ll-ciklopropil-5,ll-dihidro-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]-diazepin-6-on,

8-amino-5,l 1-dihidro-l l-etil-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b :2 ’ ,3 ’-e] [ 1,4]-diazepin-6-on,

8-amino-l l-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][l,4]diazepin-6-on és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)
9. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Z, R'-R⁸ az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HTV-1 fertőzés megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990. 10. 19.)
11. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Z, R'-R⁸ az 5. igénypontban meghatározott jelentésűek - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HIV-1 fertőzés megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990. 09. 06.)