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KR20000023599A - 무스카린성 길항제로서의 1,4-이치환된 피페리딘 - Google Patents

무스카린성 길항제로서의 1,4-이치환된 피페리딘 Download PDF

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Publication number
KR20000023599A
KR20000023599A KR1019997000045A KR19997000045A KR20000023599A KR 20000023599 A KR20000023599 A KR 20000023599A KR 1019997000045 A KR1019997000045 A KR 1019997000045A KR 19997000045 A KR19997000045 A KR 19997000045A KR 20000023599 A KR20000023599 A KR 20000023599A
Authority
KR
South Korea
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alkyl
compound
aryl
formula
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1019997000045A
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English (en)
Inventor
아스베롬테오드로스
로위데렉비
그린마이클제이
Original Assignee
둘락 노먼 씨.
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 둘락 노먼 씨., 쉐링 코포레이션 filed Critical 둘락 노먼 씨.
Publication of KR20000023599A publication Critical patent/KR20000023599A/ko

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Abstract

본 발명은 알츠하이머병과 같은 인식 장애 치료에 유용한 하기 화학식 Ⅰ의 1,4-이치환된 피페리딘 무스카린성 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화합물 뿐만 아니라 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 ACh아제 억제제와 함께 ACh 방출을 강화시킬 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(OR7)2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-, -CH(C1-C6알킬)-, -C(C1-C6알킬)2-, -CONR17-, -NR17CO-, -SO2NR17- 또는 -NR17SO2-이고,
R은 C3-C6사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고,
R1은 H, -CN, -CF3, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알케닐, -COR15, -COO(알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴), 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 -CON(R13)2이고,
R2는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, t-부톡시카보닐 또는 임의로 치환된 4-피페리디닐이고,
R3및 R4는 H, 할로, -CF3, 알킬, 알콕시 또는 -OH이고,
R5및 R6은 H, 알킬, -CF3, 알콕시, -OH, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, R13CONH-, R14OCONH-, R13NHCONH- 또는 NH2CONR13-이고,
R7은 H 또는 알킬이거나, 2개의 R7그룹은 -(CH2)2-4를 형성할 수 있고,
R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, -(알킬)COOR15, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아다만틸이고,
R14는 H 또는 알킬이고,
R15는 H, C1-C20알킬, C1-C6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R17은 H, C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

무스카린성 길항제로서의 1,4-이치환된 피페리딘{1,4-Di-substituted piperidines as muscarinic antagonists}
본 발명은 인식 장애 치료에 유용한 1,4-이치환된 피페리딘, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이를 사용한 치료 방법 및 아세틸콜린에스테라제 억제제와 배합한 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 및 기타 인식 장애는 최근 상당한 관심을 불러 일으키고 있으나, 이러한 질환에 대한 치료는 그다지 성공적이지 않다. Melchiorre 등[참조 문헌: J. Med. Chem.(1993), 36, 3734-3737]에 따르면, 특히 M1 무스카린성 수용체와 관련하여 M2 무스카린성 수용체를 선택적으로 길항시키는 화합물은 인식 장애에 대해 활성을 지님에 틀림없다. Baumgold 등[참조 문헌: Eur.J. of Pharmacol., 251, (1994) 315-317]은 고도로 선택적인 m2 무스카린성 길항제로서 3-α-클로로임페리알린을 기술하고 있다.
본 발명은 일부가 3-α-클로로임페리알린의 경우보다 훨씬 더 m2 선택적인 1,4-이치환된 피페리딘 부류에 관한 것이다. Logemann 등[참조 문헌: Brit. J. Pharmacol.(1961), 17, 286-296]은 특정 디-N-치환된 피페라진을 기술하고 있으나, 이는 본 발명의 독창적 화합물과는 상이하다. 또한, Logemann 등의 화합물은 인식 장애에 대해 활성이 있는 것으로 기술되어 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(OR7)2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-, -CH(C1-C6알킬)-, -C(C1-C6알킬)2-, -CONR17-, -NR17CO-, -SO2NR17- 또는 -NR17SO2-이고,
R은 C3-C6사이클로알킬, 또는이고,
R1은 H, -CN, -CF3,C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, C3-C6알케닐, -COR15, -COO(C1-C6알킬), -COO(아릴), -COO(헤테로아릴), -COO((C1-C6알킬)아릴), -COO((C1-C6알킬)헤테로아릴), -(C1-C6알킬)아릴, -(C1-C6알킬)헤테로아릴 또는 -CON(R13)2이고,
R2는 C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, t-부톡시카보닐 또는이고,
R3및 R4는 H, 할로, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R5및 R6은 H, C1-C6알킬, -CF3, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, R13CONH-, R14OCONH-, R13NHCONH- 및 NH2CONR13-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R7그룹은 둘 다 H가 아니거나, 2개의 R7그룹은 결합하여 -(CH2)p-(여기서, p는 2 내지 4의 정수이다)를 형성할 수 있고,
R8, R9, R10, R11및 R12는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질옥시， -NO2또는 -N(R14)에 의해 치환된 벤질옥시， 할로 C1-C6알킬, 폴리할로 C1-C6알킬, -NO2, -CN, -SO2, -OH, -NH2, -N(R14)2, -HCO, 폴리할로 C1-C6알콕시, 아실옥시, (C1-C4알킬)3Si-, (C1-C6알킬)SO0-2, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아실, (C1-C6알콕시)CO-, -OCON(R14)2, -NHCOO-(C1-C6)알킬, -NHCO-(C1-C6알킬), 페닐, 하이드록시(C1-C6알킬) 또는 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R13은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -(C1-C6알킬)COOR15, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬)아릴-, -(C1-C6알킬)헤테로아릴 및 아다만틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R14는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R15는 H, C1-C20알킬, C1-C6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R16은 H, C1-C6알킬, -COR15, C1-C6알콕시카보닐, (R14)2NCO- 또는 -SO1-2-R15이고,
R17은 H, C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 X가 -SO-, -SO2- 또는 -CH2-인 화합물이다. 또한 R이 R8, R9, R10, R11, R12- 치환된 페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하고, 4-메톡시페닐 및 3,4-메틸렌디옥시페닐이 보다 바람직하다. R3및 R4는 바람직하게는 각각 수소이다. R1은 바람직하게는 시아노, C1-C6알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 C3-C6알케닐, 특히 바람직하게는 알릴이다. R2는 바람직하게는 사이클로헥실 또는[여기서, R16은 바람직하게는 -COR15(이때, R15는 에틸 또는 아릴이다)]이다. R15가 아릴일 경우, 이는 바람직하게는 R8-치환된 아릴, 보다 바람직하게는 R8-치환된 페닐, 특히 2-치환된 페닐이며, 이때 치환체는 메틸 또는 할로이다. 피페리딘 환의 환 탄소에 부착된 R15치환체는 바람직하게는 수소이다. R5및 R6은 바람직하게는 독립적으로 수소 및 -CH3이다.
본 발명의 기타 양상은 화학식 Ⅰ의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 기타 양상은 알츠하이머병과 같은 인식 장애 및 신경변성 질환 치료에 유용한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명의 기타 양상은 인식 또는 신경변성 질환을 겪는 환자에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 기타 양상은 화학식 Ⅰ의 화합물을 아세틸콜린에스테라제 억제제와 배합하여 알츠하이머병과 같은 인식 및 신경변성 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 기타 양상은 인식 또는 신경변성 질환을 겪는 환자에게 아세틸콜린에스테라제(ACh아제) 억제제와 함께 아세틸콜린(ACh) 방출(바람직하게는 m2 또는 m4 선택적인 무스카린성　길항제)을 강화시킬 수 있는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 용매화합물을 포함한 유효량의 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물의 배합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 기타 양상은, 첫 번째 용기는 약제학적으로 허용되는 담체내 아세틸콜린 방출(바람직하게는 m2 또는 m4 선택적인 무스카린성 길항제)을 강화시킬 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하고 두 번째 용기는 약제학적으로 허용되는 담체내 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는, 단일 팩키지내 개별적인 용기에 인식 장애 치료를 위한 유효량의 배합용 약제학적 조성물을 포함하는 키트이다.
달리 언급이 없는한, 하기 정의를 본 발명의 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용한다. 이러한 정의는 용어 그 자체를 사용하거나 기타 용어와 함께 사용함에 상관없이 적용된다.
알케닐은 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 쇄를 나타낸다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭 환을 나타낸다.
사이클로알케닐은 환내 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는, 탄소수 3 내지 6의 카보사이클릭 환을 나타낸다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸을 나타내는데, 이때 치환체는 R8에서 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 그룹이다.
헤테로아릴은 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내는데, 이때 치환체는 R8에서 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 그룹이고, 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 피롤릴이다.
폴리할로는 용어 "폴리할로"에 의해 변형된 그룹에 대한 2개 이상의 할로 원자의 치환을 나타낸다.
설포닐은 화학식 -SO2-의 그룹을 나타낸다.
설피닐은 화학식 -SO-의 그룹을 나타낸다.
변수가 화학식에서 1회 이상 나타날 경우[예를 들어, X가 -C(OR7)2-일 경우의 R7], 1회 이상 나타나는 변수 각각의 실체는 그러한 변수에 대한 정의로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
변수 R5및 R6은 피페리디닐 환내 치환가능한 탄소 원자에 독립적으로 부착될 수 있거나, 변수 둘 다 동일한 환 탄소 원자에 부착될 수 있다.
본 발명의 화합물은 R5및/또는 R6이 부착된 탄소 상에 2개 이상의 입체 구조로 존재할 수 있으나, 단 R5및 R6이 동일한 탄소에 부착되고 동일한 경우이다.
X가 SO 또는 C(OR7)2일 경우(2개의 R7그룹이 동일하지 않을 경우), 추가의 입체이성질체가 존재한다. 또한 화학식 Ⅰ에는, 입체이성질화에 대한 다수의 기타 가능성이 존재한다. 화학식 Ⅰ의 모든 가능한 입체이성질체는 본 발명의 범주에 속한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 수화형을 포함하여, 비용매화 뿐만 아니라 용매화형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 사용한 용매화형은 본 발명의 목적을 위해 비용매화형과 동등하다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 유기 및 무기산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예로 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄-황산 및 당해 기술 분야의 숙련인들에게 잘 알려진 기타 무기산 및 카복실산을 들 수 있다. 유리 염기형을 통상적인 방법으로 염을 제조하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 제조한다. 염을 희석된 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 또는 중탄산나트륨과 같은 적합한 희석 수성 염기로 처리하여 유리 염기형을 생성할 수 있다. 유리 염기형은 예를 들어, 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리성에 있어서 이의 개별적인 염형태와 다소 상이하나, 염은 본 발명의 목적을 위해 이의 개별적인 유리 염형태와 동등한다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 하기 반응 방법에 의해 예증되는 바와 같이 당해 기술 분야의 숙련인들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다:
방법 A:
반응도 A1
4-요오도아닐린 유도체 Ⅱ를 NaCNBH3와 같은 환원제의 존재하, 바람직하게는 티타늄 이소프로폭사이드와 같은 루이스산의 존재하에 피페리돈 유도체 Ⅲ(여기서, R2'는 상기 정의된 바와 같은 R2또는 적합한 질소 보호 그룹이다)과 반응시켜 아닐린 유도체 Ⅳ를 수득한다. 이를 CH3Li와 같은 강염기와 반응시킨 후에 페닐 시아네이트로 처리하여 시아노아닐린 Ⅴ를 수득한다. 이어서 화합물 Ⅴ의 용액을 요오드화 구리(Ⅰ)와 같은 촉매 및 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 화합물 Ⅵ(여기서, R 및 X는 상기 정의된 바와 같다)과 가열하여 화합물 Ⅰa(여기서, R1은 시아노이고 나머지 변수는 상기 정의된 바와 같다)를 수득한다.
반응도 A2
R2'가 질소 보호 그룹일 경우, 보호 그룹을 제거하여 화합물 Ⅰa를 화학식 Ⅰb의 화합물로 전환시킨 후에 Ⅰb를 상기 반응도 A1에 기술된 바와 같은 조건하에 케톤 Ⅶ(여기서, R2A및 R2B는 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 정의된 바와 같은 그룹 R2를 형성한다)로 처리하여 화학식 Ⅰc(여기서, R1은 시아노이고 나머지 변수는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 수득할 수 있다.
방법 B:
유형 Ⅰd의 화합물(여기서, X는 -S-이고 나머지 변수는 상기 정의된 바와 같다)은 바람직하게는 CH3SO3H 또는 아세트산과 같은 산의 존재하에 m-클로로퍼벤조산 또는 NaBO3과 같은 적합한 산화제로 처리하여, 유형 Ⅰe 및 Ⅰf의 화합물(여기서, X는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이다)로 전환될 수 있다.
방법 C:
또한，화학식 Ⅰ의 화합물은　다음과　같이　제조할　수도　있다．　NaH와 같은 강염기의 존재하에 4-플루오로니트로벤젠 Ⅷ을 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅵ의 화합물로 처리하여 치환된 니트로벤젠 유도체 Ⅸ을 수득한다．　이어서 표준조건하에　니트로 그룹을 목탄상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 H2기체로 처리하여　아닐린 Ⅹ로 환원시킨다. 화합물 Ⅹ은 방법 A, B, D 및 F에 기술된 방법을 사용하여 다양한 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 D:
화학식 Ⅰg(여기서, R1은 H이고 모든 기타 변수가 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을
방법 D-1: Cu0및 Cu(ClO4)2의 혼합물 존재하에 알케닐화제 R1'-L(여기서, L은 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬이다)로의 Ⅰg의 처리; 또는
방법 D-2: 알킬화제 R1'-L과 Ⅰg(여기서, Ⅰg는 CH3Li와 같은 첨가된 염기의 존재하에 과량 또는 임의로 사용된다)의 반응에 의해 유형 Ⅰh(여기서, R1'은 알킬 또는 알케닐이다)의 화합물로 변형시킬 수 있다.
방법 E:
유형 Ⅰi(여기서, X는 -CH=CH-이다)은 화합물은 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매의 존재하에 아릴 브로마이드 ⅩⅠ(방법 A-1의 단계 1 및 2에 따라 제조됨)를 올레핀 ⅩⅡ로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 F:
화학식 Ⅰj(여기서, G는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알콕시이다)의 화합물은 CH2Cl2와 같은 적합한 용매에서 화합물 Ⅰg를 아실화제 G(CO)Cl(즉, 산 염화물 또는 클로로포르메이트)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 G:
유형 Ⅰk(여기서, M은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)의 화합물은 CH3CN 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 80 내지 150℃와 같은 반응을 수행하기에 충분한 온도에서 화합물 Ⅰg를 이소시아네이트 M-N=C=O와　함께 가열함으로써 제조할 수 있다.
방법 H:
화학식 Ⅰm(여기서, R'"는 알킬 또는 사이클로알킬이다)의 화합물은 THF 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서 탄소상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 상응하는 화학식 Ⅰl(여기서, R"는 알케닐 또는 사이클로알케닐이다)의 화합물을 수소화시켜 제조될 수 있다.
방법 I:
유형 Ⅰn의 화합물은 디에틸 에테르 또는 THF와 같은 적합한 용매내 -78℃ 내지 0℃와 같은 저온에서 n-부틸리튬 또는 t-부틸리튬과 같은 알킬리튬 시약으로 화학식 ⅩⅢ의 화합물(다양한 방법, 특히 방법 A, D, F 및/또는 G를 사용하여 상기 반응도 A1의 화합물 Ⅱ로부터 제조)을 처리함으로써 제조할 수 있다. 수득된 음이온을 알데히드 RCHO 또는 케톤 RCO-알킬(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)로 처리하여 화학식 ⅩⅣ의 카비놀을 수득한다. 카비놀을 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 존재하에 적합한 환원제, 바람직하게는 트리에틸실란으로 처리하여 Ⅰn을 수득한다.
지시된 바와 같이, 상기 방법에서 반응 중에 특정 그룹을 보호하는 것이 빈번하게 바람직하고/거나 필요하다. 당해 기술 분야의 숙련인들에게 익숙한 통상적인 보호 그룹이 처리가능하다.
상기 방법은， 필요하거나 바람직할 경우, (a) 제조된 화합물로부터 보호 그룹을 제거하는　단계，(b) 제조된 화합물을 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및/또는 용매화합물로 전환시키는　단계，(c) 제조된 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 기타 화합물로 전환시키는　단계，(d) 화학식 Ⅰ의 입체이성질체를 분리시킴을 포함하는，화학식 Ⅰ의 화합물을 분리시키는　단계를　하나　이상　수반할 수 있다.
상기 반응 순서를 기본으로 하여, 당해 기술 분야의 숙련인들은 화학식 Ⅰ에 따른 여러　유형의　화합물을 제조하기 위해 필요한 출발 물질을 선택할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 알츠하이머병 및 노인성 치매와 같은 인식 장애 치료를 위해 약제학적 활성과 관련된, 선택적인 m2 및/또는 m4 무스카린성 길항 활성을 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 m1, m2 및 m4 무스카린성 길항제 활성을 나타내도록 지정된 시험 방법에서 약리학적 활성을 나타낸다. 화합물은 약제학적 치료량에서 비독성이다.
ACh 방출을 강화시킬 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 ACh아제 억제제로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체를 활성 화합물과 혼합한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 분산성 과립제, 캡슐, 카세제 및 좌약을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 방향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있는데, 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
액체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예로서 비경구 주입용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환시킬 수 있는 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형　제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 특정 고체형 제제는 대부분 편의상 단위 투여형으로 제공되고 이렇게 사용되어 단일 액체 투여 단위를 제공한다.
본 발명은 반드시 이에 한정되는 것은 아니나 경피성 운반을 포함하는 또 다른　운반 시스템을 또한 포함한다. 경피성 조성물은 크림, 로션 및/또는 에멀젼형일 수 있고 이러한 목적을 위해 당해 기술 분야에 통상적인 매트릭스 또는 집수기 유형의 경피성 팻치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 팩키지형 제제일 수 있는데, 팩키지는 팩키지형 정제, 캡슐 및 분말과 같은 분리량의 제제를 바이알 또는 앰플에 함유한다. 단위 투여형은 또한 캡슐, 카세제 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 이 중 적정수는 팩키지형일 수 있다.
단위 투여량 제제내 활성 화합물의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 효능 및 목적하는 치료에 따라 1㎎ 내지 100㎎으로 다양화하거나　조정할 수 있다. 이는 일일 1 내지 3회의 투여로 분할될 수 있는 약 0.001 내지 약 20㎎/㎏의 투여량에 상응할 수 있다. 또한 조성물은 필요할 경우 기타 치료학적 약제를 함유할 수 있다.
투여량은 환자의 요구사항, 치료할 질환의 중증도 및 사용할 특정 화합물에 따라 다양화할 수 있다. 특정 상황에 대한 적정 투여량은　의학 분야 숙련인들이　결정한다．편의상, １일 총　투여량은 분할할 수 있고 하루에 걸쳐 나누어 투여하거나 지속적으로 운반하는 방법으로 투여할 수 있다.
ACh 방출을 강화시킬 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물을 ACh아제 억제제와 배합하여 사용함으로써 인식 장애를 치료할 경우, 이러한 2개의 활성 성분을 동시에 또는 연속하여　함께 투여할 수 있거나, ACh 방출을 강화시킬 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체내 ACh아제 억제제를 포함하는 단일 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. 배합물의 성분은 캡슐, 정제, 분말, 카세제, 현탁액, 용액, 좌약, 비강 분무제 등과 같은 통상적인 모든　경구 또는 비경구 투여형으로 개별적 또는 함께 투여할 수 있다. ACh아제 억제제의 투여량은 체중 ㎏당 0.001 내지 100㎎일 수 있다.
본원에 기술된 발명은　하기　제제　및　실시예에　의해　예시되지만　이로써　본원의　범주가　제한되지는　않는다．　또다른　메카니즘　경로　및　유사　구조가　당해　기술　분야의　숙련인들에게는　명백할　수　있다．
실시예 1
에틸 4-[시아노[4-[(4-메톡시페닐)티오]페닐]아미노]-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트
단계 1:
무수 CH2Cl2(80㎖)내 4-요오도아닐린 1(8.8g, 40.2m㏖) 및 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 2(8.0g, 40.2m㏖)를 함유하는 용액에 Ti(O-iPr)4(13.7g, 48.2m㏖)을 가한다. 수득된 자색 용액을 실온에서 N2하에 12시간동안 교반한다. 0℃로 냉각한 후에, 혼합물을 CH3OH(30㎖)내 NaCNBH3(8.3g, 132.6m㏖) 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 교반한다. 물/EtOAc(1:3)의 혼합물 600㎖로 급냉시킨 후에, 셀라이트(CeliteR) 층을 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하며, Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물 16.7g을 수득하여, 이를 용출제로서 EtOAc/헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 생성물 3 8.3g(49%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2:
N2정압하에 정치시킨 건식 플라스크에 무수 THF(250㎖) 및 3(15.0g, 37.0m㏖)을 가하여, -78℃로 냉각시키고, 헥산(26㎖, 37.0m㏖)내 1M CH3Li를 반응 온도가 -65℃ 이하로 유지될 정도의 속도로 가한다. 페닐 시아네이트(6.7g, 56.0m㏖)를 반응이 -60℃ 이상에서 발열하는 것을 것을 막을 수 있을 정도의 속도로 가하고 1시간동안 교반한다. 수득된 용액을 실온이 되게 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 배합된 추출물을 염수로 1회 세정하고, 무수 Na2SO4로　건조시켜 용매를 제거하고, EtOAc:헥산(1:4)로 용출하여 실리카 겔상에서 잔사를 섬광 크로마토그래피시켜 생성물 4 8.25g(52%)을 탈백색 고체로서 수득한다.
단계 3:
TLC에 의해 반응 경과를 관찰하면서, 4(5.0g, 12.0m㏖), 4-메톡시티오페놀 5(1.96g, 14.0m㏖), CuI(2.67g, 14.0m㏖), 무수 K2CO3(6.60g, 48.0m㏖) 및 DMF(6㎖)의 혼합물을 110℃에서 6시간동안 N2하에 교반한다. 냉각시키고, 교반시키면서 물(50㎖) 및 벤젠(50㎖)을 가하고 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 유기상을 분리하여, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 갈색 오일 잔사를 수득하고 헥산:EtOAc(5:1)로 용출하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 설파이드 6(2.6g, 49%)을 무색 오일로서 수득한다.
단계 4:
5.7N HCl(20.5㎖)를 함유하는 EtOAc(50㎖)내 6(2.6g, 5.91m㏖)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 NaHCO3포화 용액으로 pH 8로 염기성화시킨다. 유기상을 분리하여, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜 생성물 7 1.7g(85%)을 황색 오일로서 수득한다.
단계 5:
7(1.1g, 3.24m㏖), N-카브에톡시-4-피페리돈 8(1.66g, 9.72m㏖) 및 Ti(O-iPr)4(4.61g, 16.20m㏖)을 함유하는 혼합물에 부드럽게 교반하기에 충분한 무수 CH2Cl2(15㎖)를 가한다. 실온에서 N2하에 12시간동안 교반하고, 혼합물을 냉각(0℃)시키고 CH3OH(6㎖)내 NaBH3CN(1.0g, 16.20m㏖) 용액으로 처리한다. 실온에서 12시간동안 교반하고, EtOAc/물 (3:1) 300㎖로 반응물을 급냉시킨다. 셀라이트R층을 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기상을 분리하여, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고 용출제로서 EtOAc/헥산(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 9 820㎎(51%)을 점성 백색 고체로서 수득한다.
유사한 방법을 사용하여, 하기 구조의 화합물을 제조한다.
상기식에서,
변수는 하기 표에 정의된 바와 같다.
다시 유사한 방법을 사용하여, 하기 구조의 화합물을 제조한다.
변수는 하기 표에 정의된 바와 같다.
실시예 2
에틸 4-[시아노[4-[(4-메톡시페닐)설피닐]페닐]아미노][1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트 및 에틸 4-[시아노[4-[(4-메톡시페닐)설포닐]페닐]아미노][1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트
CH3SO3H(9.1㎖, 4.56m㏖)을 함유하는 무수 CH2Cl2(15㎖)내 실시예 1로부터의 티오에테르 9(750㎎, 1.52m㏖)의 빙냉 용액에 70 내지 75% m-클로로퍼벤조산(520㎎, 2.27m㏖)을 가한다. 0℃에서 30분, 이어서 실온에서 50분동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 NaHCO3로 pH 8로 염기성화시킨다. 유기상을 분리하여, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 백색 고체 730㎎을 수득한다. 용출제로서 CH2Cl2내 2.5% CH3OH를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 설폰 11 255㎎, 이어서 설폭사이드 10 305㎎을 수득한다.
10: C27H35N4O4S에 대한 HRMS 계산치: 511.2379; 실측치 511.2381
11: C27H35N4O5S에 대한 HRMS 계산치: 527.2328; 실측치 527.2324
유사한 방법을 사용하여, 하기 구조의 화합물을 제조한다.
상기식에서,
변수는 하기 표에 정의된 바와 같다.
실시예 3
단계 1:
무수 DMF(125㎖)내 NaH(7.1g, 0.178㏖)의 빙냉 용액에 4-메톡시-벤젠티올 21(25.0g, 0.178㏖)을 45분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 순수 1-플루오로-4-니트로벤젠 22(25.2g, 0.178㏖)로 처리한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(1100㎖)에 붓고 EtOAc(3×500㎖)로 추출한다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하여 생성물 23 43g(92%)을 황색 결정으로서 수득한다.
단계 2:
EtOH(125㎖)내 23(13.2g, 50.0m㏖)의 현탁액에 탄소상의 10% Pd(1.3g)을 가하고 혼합물을 60psi에서 12시간동안 수소화시킨다. 셀라이트R층을 통해 여과하여 결정을 제거하고 용매를 증발시켜 생성물 24 11.5g(100%)을 암황색 고체로서 수득한다.
단계 3:
아닐린 24를 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같이 N-사이클로헥실-4-피페리디논 유도체 25와 반응시켜 치환된 아닐린 유도체 26을 수득한다.
실시예 4
1,1-디메틸에틸 4-[2-사이클로헥센-1-일-(4-페녹시페닐)아미노]-1-피페리딘카복실레이트
EtOAc(30㎖)내 실시예 1의 단계 1의 방법을 사용하여 4-페녹시아닐린 및 N-카보에톡시-4-피페리디논으로부터 제조된 아민 12(3.0g, 8.2m㏖) 및 사이클로헥세닐 브로마이드(875㎎, 5.4m㏖)의 혼합물을 N2하에 EtOAc(15㎖)내 충분히 교반된 구리(Ⅱ) 퍼클로레이트 헥사하이드레이트(1.0g, 2.7m㏖) 및 구리 금속(207㎎, 3.3m㏖)의 현탁액에 가한다. 실온에서 12시간동안 교반한 후에, KCN 수용액(물 70㎖내 5.5g)을 가한다. 수득된 청정 용액을 EtOAc(2×100㎖)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증류 제거한다. 용출제로서 EtOAc/헥산(110)을 사용하여 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피시켜 생성물 13 1.25g(52%)을 반고체 발포체로서 수득한다.
유사한 방법을 사용하여 화합물 4A를 제조한다:
실시예 5
1-사이클로헥실-N-[4-[(4-메톡시페닐)티오]페닐]-N-[(3-니트로페닐)메틸]-4-피페리딘아민
CH3CN(10㎖)내 실시예 3으로부터의 아닐린 26(500㎎, 1.3m㏖) 및 3-니트로벤질브로마이드 27(270㎎)을 용해시킨다. 용액을 60℃에서 3시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(50㎖)을 가하고 용액을 포화 수성 K2CO3로 염기성화시킨다. CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하여 유기 추출물을 배합하고, NaSO4로 건조시키고 증발시켜 오렌지색 오일(830㎎)을 수득한다. 용출제로서 CH2Cl2:EtOH:NH4OH(100:3:1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 조 물질을 정제하여 화합물 28 370㎎(55%)을 황색 오일로서 수득한다. MS(FAB)m+1=532.2, 516.2, 449.2, 369.2, 307.1, 293.1, 263.0, 215.1.
유사한 방법을 사용하여 화합물 5A, 5B 및 5C를 제조한다:
실시예 6
(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)[4-[(E)-2-(4-메톡시페닐)-에테닐]페닐]시안아미드
p-브로모아닐린 14(100㎎, 0.28m㏖), 4-비닐아니솔 15(479㎎, 0.37m㏖), 팔라듐 디아세테이트(0.64㎎, 0.003m㏖), 트리-o-톨릴포스핀(1.7㎎, 0.004m㏖)의 혼합물을 가열하고, Et3N(0.3㎖)을 무수 N2로 세정된 차단된　중벽관(heavy-wall tube)내 110℃에서 72시간동안 건조시킨다. 냉각된 혼합물에 물 및 CH2Cl2를 가한다. CH2Cl2(2×10㎖)로 수층을 추출하고, 배합된 CH2Cl2용액을 물로 세정하고 MgSO4로 건조시켜 증발시킨다. 용출제로서 EtOAc/헥산(1:10)을 사용하여 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피시켜 생성물 16(61.1㎎, 53%)을 백색 분말로서 수득한다.
C27H34N3O에 대한 HRMS: 계산치 416.2702; 실측치 416.2688.
실시예 7
N-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)-N-[4-[(4-메톡시페닐)티오]-페닐]데칸아미드
CH2Cl2(10㎖)내 실시예 3으로부터의 아닐린 26(0.67g, 1.7m㏖) 및 산 염화물 18(0.32g, 1.7m㏖)의 용액을 4 내지 5시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 물(10㎖)을 가하고, 이어서 고체 K2CO3로 염기성화시킨다. CH2Cl2(2×10㎖)로 수성층을 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 조 아미드를 수득한다. 용출제로서 CH2Cl2:EtOH:NH4OH(100:3:1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. MS(FAB)m+1=551.3, 395.2, 284.1, 209.2, 166.1, 122.1.
유사한 방법을 사용하여 하기 구조의 화합물을 제조한다:
상기식에서,
R1은 하기 표에 정의된 바와 같다:
실시예 8
N-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)-N'-(4-메톡시페닐)-N-[4-[(4-메톡시페닐)티오]페닐]우레아
CH3CN(1.5㎖)내 실시예 3으로부터의 아닐린 26(0.33m㏖) 및 4-메톡시-페닐이소시아네이트(0.5m㏖)의 용액을 밀봉된 바이알에 넣고 오일욕에서 120℃로 3시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 정치시킨다. 수득된 침전물을 여과하고 냉 CH3CN으로 세정하여 크로마토그래피[TLC, CH2Cl2:EtOH:NH4OH(100:3:1)로 용출]시켜 순수한 우레아 29를 수득한다.
유사한 방법을 사용하여 하기 구조의 화합물을 제조한다:
상기식에서,
변수 R1은 하기 표에 정의된 바와 같다:
실시예 9
N,N'-디사이클로헥실-N-(4-페녹시페닐)-4-피페리딘아민
THF(2㎖)내 실시예 4A의 생성물(56.9㎎, 0.13m㏖) 및 10% Pd/C(8㎎)의 혼합물을 H21atm에서 5시간동안 수소화시킨다. 셀라이트R를 통해 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 셀라이트R를 세정하고 여액을 농축시켜 생성물　5４.１㎎을 무색 오일로서 수득한다. C29H41N2O에 대한 HRMS: 계산치 433.3219; 실측치 433.3212.
실시예 10A 내지 D
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 하기 구조의 화합물을 제조한다:
상기식에서,
변수는 하기 표에 정의된 바와 같다:
실시예 11
단계 1:
-78℃에서 무수 THF(10.0㎖)내 4(1.0g, 2.34m㏖) 용액에 n-BuLi(0.94㎖, 2.34m㏖, 2.5M 헥산)을 가한다. 수득된 담황색 혼합물을 10분동안 교반한 후에, THF(3.0㎖)내 피페리날 30(281㎎, 1.87m㏖) 용액으로 처리한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후에, 밤새 실온으로 가온한다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, THF를 증발시키고 수성 잔사를 EtOAc(3×)로 추출한다. 배합된 유기상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜 여과시키고 용매를 제거하여 조 생성물 1.07g을 수득하여, 이를 용출제로서 EtOAc/헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 생성물 31 240㎎(28%)을 황색 고체로서 수득한다.
단계 2:
CH2Cl2(10.0㎖)내 31(240㎎, 0.53m㏖) 용액에 Et3SiH(1.1g, 9.53m㏖), 이어서 트리플루오로아세트산(6.04g, 53.0m㏖)을 가한다. 수득된 황색 용액을 환류에서 12시간동안 가열한 후에, 실온으로 냉각한다. 대부분의 휘발물을 증발시키고 잔사를 1.0N NaOH로 pH 8로 염기성화시킨다. 수성상을 NaCl 결정으로 포화시키는 동안 잔사를 EtOAc(4×)로 추출한다. 배합된 유기상을 Na2SO4로 건조시켜 여과시키고 농축시켜 생성물 32 220㎎을 황색 오일로서 수득한다.
단계 3:
CH2Cl2(4.0㎖)내 아민 32(240㎎, 0.72m㏖) 용액에 CH2Cl2(2.0㎖)내 N-Boc-4-피페리돈(215㎎, 1.08m㏖) 용액, 이어서 빙초산(0.16㎖, 2.88m㏖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3(456㎎, 2.16m㏖)을 가하고 실온에서 12시간동안 계속하여 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N NaOH(3×)로 세정한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜 여과시키고 황색 고체 620㎎으로 농축시킨다. EtOH:EtOAc(20:80)으로 용출하여, 실리카 겔상에서 조 생성물을 섬광 크로마토그래피시켜 생성물 33 115㎎(31%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 4:
무수 CH2Cl2(2.0㎖)내 아민 33(110㎎, 0.21m㏖) 용액에 CF3CO2H(0.16m㏖, 2.1m㏖)을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후에, 물로 급냉시킨다. 이상성 혼합물을 1N NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2(3×)로 추출하고, 배합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 생성물 34 59㎎(67%)을 황색 고체로서 수득한다.
단계 5:
Et3N(12.1㎎, 0.12 m㏖)을 함유하는 CH2Cl2(1.5㎖)내 아민 34(43㎎, 0.10m㏖) 용액에 o-톨루오일 클로라이드(18.6㎎, 0.12m㏖)을 가한다. 황색 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 조 반응 혼합물을 예비 TLC 플레이트(2000μ) 상에 도포시키고 EtOH:EtOAc(20:80)으로 용출하여 표제 화합물 25㎎(45%)을 황색 점성 오일로서 수득한다.
유사하게, 하기 구조의 화합물을 제조한다:
상기식에서,
X, R1및 R16은 하기 표에 정의된 바와 같다:
약리학적 시험 방법에 대한 기술은 하기와 같다.
무스카린성 결합 활성
목적 화합물을 이의 클론화 사람 m1, m2 및 m4 무스카린성 수용체 아형으로의 결합 억제능에 대해 시험한다. 이러한 연구에서 수용체 공급원은 수용체 아형 각각을 발현시키는 안정하게 형질감염된 CHO 세포 라인으로부터의 막이다. 성장 후에, 세포를 펠렛시키고 연속하여 pH 7.4의 50 용적의 냉 10mM Na/K 인산 완충액[완충액 B]내 폴리트론(Polytron)을 사용하여 균등화시킨다. 균등액을 4℃에서　40,000×g으로　20분동안 원심분리시킨다. 수득된 상등액을 경사분리하고 펠렛을 20㎎ 습식 조직/㎖의 최종 농도로 완충액 B에 재현탁시킨다. 이러한 막을 하기 결합 분석에 사용될 때까지 -80℃에서 저장한다.
클론화 사람 무스카린성 수용체로의 결합을3H-퀴누클리디닐 벤질레이트(QNB)(Watson 등, 1986)을 사용하여 수행한다. 즉, 막(막을 함유하는 m1, m2 및 m4에 대해 각각 약 8, 20 및 14㎍의 단백질 분석)은3H-QNB(최종 농도 100 내지 200pM) 및 증가된 농도의 라벨이 부착되지 않은 약제로 최종 용적 2㎖에서 25℃에서 90분동안 항온처리한다. 비특이적 결합은 1μM 아트로핀의 존재하에 분석한다. 항온처리를 스카트론(Skatron) 여과 키트를 사용하여 GF/B 유리 섬유 여과기상에서 진공 여과에 의해 종결시키고 여과기를 pH 7.4의 냉 10mM Na/K 인산 완충액으로 세정한다. 섬광 칵테일을 여과기에 가하고 바이알을 밤새 항온처리한다. 결합된 방사선리간드를 액체 섬광 계측기로 측량한다(50% 성능). 수득된 데이터를 EBDA 컴퓨터 프로그램[공급원: McPherson, 1985]을 사용하여 IC50수치(즉, 결합을 50% 억제하기 위해 요구되는 화합물의 농도)에 대해 분석한다. 이어서 친화성 수치(Ki)를 하기 수학식(Cheng and Prusoff, 1973)을 사용하여 산출한다.
상기식에서,　저수치의 Ki는 보다 큰 결합 친화성을 나타낸다.
전 내용이 본원에 참조로 인용된 하기 문헌은 당해 방법을 보다 상세하게 설명한다.
Cheng, Y.-C. and Prusoff, W.H., Relationship between the inhibitory constant(Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973.
McPherson, G.A. Kinetic, EBDA, Ligand, Lowry: A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs. Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1985.
Watson, M.J, Roeske, W.R. and Yamamura, H.I.[3H] Pirenzepine and (-)[3H]quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic cholinergic sites. Characterization and regulation of antagonist binding to putative muscarinic subtypes. J.Pharmacol. Exp. Ther.237: 411-418, 1986.
m2 수용체를 결합시키기 위한 화합물의 선택률을 측정하기 위해서, m1 수용체에 대한 Ki 수치를 m2 수용체에 대한 Ki 수치로 나눈다. 보다 높은 비는 m2 무스카린성 수용체를 결합시키기 위한 보다 높은 선택도를 나타낸다. 유사하게 산출하여 m4 선택도를 측정한다.
미세투석 방법
하기 방법을 사용하여 m2 길항제로서의 화합물 작용을 나타낸다.
시술: 당해 연구를 위해서, 수컷 스프라그-다우레이 랫트(Sprague-Dawley Rat)(250 내지 350g)를 나트륨 펜토바비탈(복강내　투여량, 54㎎/㎏)로 마취시키고 코프(Kopf) 입체공간 키트에 넣어 둔다. 두개골을 노출시키고 브레그마에 대해 전면 0.2㎜ 및 측면 3.0㎜ 위치에서 경뇌막을 향해 뚫는다. 이러한 좌표에서, 가이드 캔뉴라(guide cannula)를 뚫린 틈을 통해 경뇌막의 외곽에 위치시키고, 2.5㎜ 깊이로 수직 하강시켜, 주축 나사에 대해 치과용 시멘트로 영구히 안정시킨다. 시술 후에, 랫트에게 앰피실린(복강내　투여량, 40㎎/㎏)을 투여하고 각각 개량 우리에 넣어 둔다. 미세투석 방법을 수행하기 전에 약 3 내지 7일의 회복 기간을 준다.
미세투석: 생체내 미세투석을 수행하기 위해 사용되는 모든 키트 및 기계를 바이오아나리티칼 시스템 인코포레이티드[Bioanalytical Systems, Inc.(BAS)]에서 구입한다. 미세투석 방법은 얇고 바늘형의 살포성 프로브(CMA/12.3㎜×0.5㎜)의 가이드 캔뉴라를 통해 가이드 말단 외곽의 가는 선들에 3㎜ 깊이로 삽입시킴을 포함한다. 프로브를 미세주입 펌프(CMA-/100)로 튜블링시키기 전에 접속시킨다. 랫트의 목을 묶어 프로브를 삽입한 후에 깔개 물질 및 먹이와 물을 넣은 크고, 투명한 플렉시 글래스 볼에 넣는다. 프로브를 5.5mM 글루코즈, 0.2mM L-아스코르베이트 및 pH 7.4에서 1μM 네오스티그민 브로마이드를 함유하는 링거 완충액(NaCl 147mM, KCl 3.0mM, CaCl21.2mM, MgCl21.0mM)으로 분당 2㎕씩 살포한다. 안정한 바셀린 판독을 위해서, 미세투석을 분획 회수 전에 90분동안 진행시킨다. 분획(20㎕)을 냉동 회수기(CMA/170 또는 200)를 사용해 3시간에 걸쳐 10분 간격으로 채취한다. 4 내지 5종의 바셀린 분획을 회수한 후에, 시험할 약제 또는 약제 배합물을 동물에게 투여한다. 회수 종료시, 랫트 각각을 해부하여 프로브 장착의 정확도를 측정한다.
아세틸콜린(ACh) 분석: 미세투석물의 회수된 샘플 내 ACh 농도를 HPLC/전자화학 검출법을 사용하여 측정한다. 샘플을 중합체성 분석 HPLC 컬럼(BAS, MF-6150)에 자동주입[워터스(Waters) 712 냉동 샘플 처리기]시키고 pH 8.5의 50mM Na2HPO4로 용출시킨다. 세균성 성장을 방지하기 위해, 카톤(Kathon) CG 시약(0.005%)(BAS)을 이동상에 포함시킨다. 이어서 분리된 ACh 및 콜린을 함유하는, 분석 칼럼으로부터의 용출제를 칼럼 출구에 커플링된 부동 효소 반응기 카트리지(BAS, MF-6151)을 통해 신속하게 통과시킨다. 반응기는 중합체성 주쇄에 공유결합된 아세틸콜린에스테라제 및 콜린 옥시다제를 둘 다 함유한다. ACh 및 콜린상의 이러한 효소의 작용은 과산화수소의 화학양론적 수율을 야기시키며, 이는 백금 전극이 장착된 워터스 460 검출기를 500mV의 활동 전위에서 사용하여 전자화학적으로 검출된다. 마이크로채널 IEEE 판이 장착된 IBM 모델 70 컴퓨터를 사용하여 데이터를 획득한다. "맥시마(Maxima)" 크로마토그래피 소프트웨어[공급원: 워터스 코포레이션]를 사용하여 피이크를 통합 및 정량한다. 샘플당 총 작동 시간은 1㎖/분의 유속에서 11분이다. 아세틸콜린 및 콜린에 대한 반응 시간은 각각 6.5 및 7.8분이다. 크로마토그래피 중에 검출기 감지도에서 발생할 수 있는 변화를 관찰 및 교정하기 위해, ACh 기준을 샘플 각각의 행렬 초반, 중반 및 말단에 포함시킨다.
ACh 농도 증가는 시냅스전 m2 수용체 길항작용과 일치한다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해, m1, m2 및 m4 수용체에 결합하는 Ki에 대해 하기 수치를 밝혀냈고, 선택률을 산출하였다:
화학식 Ⅰ에 따른 기타 화합물을 하기 범위의 결과로 시험한다:
m1 수용체에 결합하는 Ki, nM: 10000 초과의 비측정 수치로 2.3 내지 2227.
m2 수용체에 결합하는 Ki, nM: 4300 초과의 비측정 수치로 0.44 내지 583.
m4 수용체에 결합하는 Ki, nM: 3000 초과의 비측정 수치로 0.96 내지 1332.5.
선택률:
m2 선택률:
m1에 대한 Ki/m2에 대한 Ki: 비측정 Ki 수치와 상관없이 0.3 내지 22.7
m4 선택률:
m4에 대한 Ki/m2에 대한 Ki: 비측정 Ki 수치와 상관없이 0.3 내지 6.9
ACh아제 억제제와 배합한 화학식 Ⅰ의 화합물은 ACh 방출에 영향을 미친다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물은, 이에 제한하는 것은 아니나, E-2020[공급원: Eisai Pharmaceutical] 및 헵틸피소스티그민을 포함하는 기타 ACh아제 억제제와 배합하여 투여함에 관한 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화합물.
    화학식 I
    상기식에서,
    X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(OR7)2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-, -CH(C1-C6알킬)-, -C(C1-C6알킬)2-, -CONR17-, -NR17CO-, -SO2NR17- 또는 -NR17SO2-이고,
    R은 C3-C6사이클로알킬, 또는이고,
    R1은 H, -CN, -CF3, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, C3-C6알케닐, -COR15, -COO(C1-C6알킬), -COO(아릴), -COO(헤테로아릴), -COO((C1-C6알킬)아릴), -COO((C1-C6알킬)헤테로아릴), -(C1-C6알킬)아릴, -(C1-C6알킬)헤테로아릴 또는 -CON(R13)2이고,
    R2는 C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, t-부톡시카보닐 또는이고,
    R3및 R4는 H, 할로, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R5및 R6은 H, C1-C6알킬, -CF3, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, R13CONH-, R14OCONH-, R13NHCONH- 및 NH2CONR13-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R7그룹은 둘 다 H가 아니거나, 2개의 R7그룹은 결합하여 -(CH2)p-(여기서, p는 2 내지 4의 정수이다)를 형성할 수 있고,
    R8, R9, R10, R11및 R12는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질옥시, -NO2또는 -N(R14)에 의해 치환된 벤질옥시, 할로 C1-C6알킬, 폴리할로 C1-C6알킬, -NO2, -CN, -SO2, -OH, -NH2, -N(R14)2, -HCO, 폴리할로 C1-C6알콕시, 아실옥시, (C1-C4알킬)3Si-, (C1-C6알킬)SO0-2, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아실, (C1-C6알콕시)CO-, -OCON(R14)2, -NHCOO-(C1-C6)알킬, -NHCO-(C1-C6알킬), 페닐, 하이드록시(C1-C6알킬) 또는 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R13은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -(C1-C6알킬)COOR15, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬)아릴-, -(C1-C6알킬)헤테로아릴 및 아다만틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R14는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R15는 H, C1-C20알킬, C1-C6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R16은 H, C1-C6알킬, -COR15, C1-C6알콕시카보닐, (R14)2NCO- 또는 -SO1-2-R15이고,
    R17은 H, C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -SO- 또는 -SO2-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이또는인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 각각 수소이고 R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노, C1-C6알킬 또는 C3-C6알케닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 사이클로헥실 또는{여기서, R16은 -C(O)-R15이다}인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R, X, R1, R2및 R5는 하기 표로 정의된다.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와의 배합물로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와의 배합물로 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴을 포함하는, 제8항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  10. 인식 또는 신경변성 질환 치료용 약제를 제조하기 위해, 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와의 배합물로 사용되는, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 하나의 용기는 아세틸콜린 방출을 강화시키는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하고 다른 용기는 아세틸콜린에스테라제 억제제를 함유하며, 이때 상기 화합물 및 억제제 각각은 약제학적으로 허용되는 담체에 존재하고 이들의 배합량이 유효량인, 배합하기 위해 사용되는 약제학적 화합물들을 함유하는 분리된 용기를 단일 팩키지 속에 포함하는 인식 또는 신경변성 질환 치료 키트.
  12. 인식 또는 신경변성 질환을 겪는 환자에게 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와의 배합물로 투여함을 포함하는, 인식 또는 신경변성 질환의 치료 방법.
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