JP3068206B2 - ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、認識障害の処置において有用である1,4−
ジ−置換ピペリジン、この化合物を含む薬学的組成物、
この化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記化合
物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み
合わせの使用に関する。

アルツハイマー病および他の認識障害は、最近多くの
注目を集めてきたが、これらの疾患に対する処置にはあ
まり成功していない。Melchiorreら（J.Med.Chem.（199
3）,36,3734−3737）によると、M2ムスカリン様レセプ
ターを選択的にアンタゴナイズする化合物は、特にM1ム
スカリン様レセプターに関して、認識障害に対する活性
を有するはずである。Baumgold（Eur.J.of Pharmaco
l.、251、（1994）315−317）は、高度に選択的なm2ム
スカリン様アンタゴニストとして、３−α−クロロイン
ペリアリン（３−α−chloroimperialine）を開示す
る。

本発明は、それらのいくつかが３−α−クロロインペ
リアリンのm2選択性よりもさらに高いm2選択性を有す
る、1,4−ジ−置換ピペリジンのクラスに関する。Logem
annら（Brit.J.Pharmaol.（1961）、17、286−296）
は、特定のジ−Ｎ−置換ピペラジンを記載するが、これ
らは本発明の化合物と異なる。さらに、Logemannらの化
合物は、認識障害に対する活性を有することを開示され
ていない。

発明の要旨 本発明は、以下の構造式Ｉを有する化合物 または、その異性体、薬学的に受容可能な塩、エステル
または溶媒和化合物に関し、ここで、 Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO₂−、−C
O−、−Ｃ（OR⁷）_２−、−CH₂−Ｏ−、−Ｏ−CH₂−、−
CH＝CH−、−CH₂−、−CH（C₁−C₆アルキル）−、−Ｃ
（C₁−C₆アルキル）_２−、−CONR¹⁷−、−NR¹⁷CO−、−
SO₂NR¹⁷−、または−NR¹⁷SO₂−であり； Ｒは、C₃−C₆シクロアルキル、 であり、 R¹は、Ｈ、−CN、−CF₃、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シ
クロアルキル、C₃−C₆シクロアルケニル、C₃−C₆アルケ
ニル、−COR¹⁵、−COO（C₁−C₆アルキル）、−COO（ア
リール）、−COO（ヘテロアリール）、−COO（（C₁−C₆
アルキル）アリール）、−COO（（C₁−C₆アルキル）ヘ
テロアリール）、−（C₁−C₆アルキル）アリール、−
（C₁−C₆アルキル）ヘテロアリール、または−CON
（R¹³）₁₂であり； R²は、C₃−C₆シクロアルキル、C₃−C₆シクロアルケニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは であり； R³およびR⁴は、Ｈ、ハロ、−CF₃、C₁−C₆アルキル、C
₁−C₆アルコキシ、および−OHからなる群から独立して
選択され； R⁵およびR⁶は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、−CF₃、C₁−C₆
アルコキシ、−OH、C₁−C₆アルキルカルボニル、C₁−C₆
アルコキシカルボニル、R¹³CONH−、R¹⁴OCONH−、R¹³NH
CONH−、およびNH₂CONR¹³からなる群から独立して選択
され、 R⁷は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択
され、ただしR⁷基の両方がＨではない；あるいは２つの
R⁷基は結合して、−（CH₂）_ｐ−を形成し得る（ここ
で、ｐは２から４の整数である）； R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、およびR¹²は、Ｈ、ハロ、C₁−C₆
アルキル、C₁−C₆アルコキシ、ベンジルオキシ、−NO₂
または−Ｎ（R¹⁴）によって置換されたベンジルオキ
シ、ハロC₁−C₆アルキル、、ポリハロC₁−C₆アルキル、
−NO₂、−CN₂、−SO₂、−OH、−NH₂、−Ｎ（R¹⁴）_２、
−HCO、ポリハロC₁−C₆アルコキシ、アシルオキシ、（C
₁−C₄アルキル）₃Si−、（C₁−C₆アルキル）SO_0-2、ア
リールスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル、アシ
ル、（C₁−C₆アルコキシ）CO−、−OCON（R¹⁴）H₂、−N
HCOO−（C₁−C₆）アルキル、−NHCO−（C₁−C₆アルキ
ル）、フェニル、ヒドロキシ（C₁−C₆アルキル）、また
はモルホリノからなる群から独立して選択される； R¹³は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキ
ル、−（C₁−C₆アルキル）COOR¹⁵、アリール、ヘテロア
リール、−（C₁−C₆アルキル）アリール、−（C₁−C₆ア
ルキル）ヘテロアリール、およびアダマンチルからなる
群から独立して選択される； R¹⁴は、ＨおよびC₁−C₆アルキルからなる群から独立
して選択される； R¹⁵は、Ｈ、C₁−C₂₀アルキル、C₁−C₆シクロアルキ
ル、アリール、またはヘテロアリールである； R¹⁶は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、−COR¹⁵、アルコキシカ
ルボニル、（R¹⁴）N₂CO−、または−SO_1-2R¹⁵であり；
そして R¹⁷は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、アリール、またはヘテ
ロアリールである。

式Ｉの好ましい基は、ＸがSO−、SO₂−、またはCH₂−
である基である。ＲがR⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²−置換フ
ェニルまたは3,4−メチレンジオキシフェニル（より好
ましくは、４−メトキシフェニルおよび3,4−メチレン
ジオキシフェニル）である式Ｉの化合物もまた好まし
い。R³およびR⁴は、好ましくは、それぞれ水素である。
R¹は、好ましくは、シアノ、C₁−C₆アルキル、より好ま
しくは、メチル、またはC₃−C₆アルケニル、好ましく
は、アリルである。R²は好ましくは、シクロヘキシル、
または であり、ここで、R¹⁶は、好ましくは、R¹⁵がエチルまた
はアリールである−COR¹⁵である。R¹⁵がアリールである
とき、これは、好ましくはR¹⁸置換アリール、好ましく
はR⁸置換フェニル、特に置換基がメチルまたはハロであ
る２−置換フェニルである。ピペリジン環の環炭素に結
合されるR¹⁵置換基は、好ましくは、水素である。R⁵お
よびR⁶は、好ましくは、独立して水素および−CH₃であ
る。

本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと
組み合わせた、上記の構造式Ｉを有する化合物を含む薬
学的組成物である。

本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認識
障害および神経退化疾患の処置に有用である薬学的組成
物の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。

本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を
処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、有効量
の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、アセチルコリンエステラーゼイ
ンヒビターと組み合わせた式Ｉの化合物の用いて、アル
ツハイマー病のような認識疾患または神経退化疾患を処
置する方法である。

本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を
処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、上記で
定義した式Ｉの化合物（その立体異性体、薬学的に受容
可能な塩、エステル、および溶媒和物を包含する）と、
アセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わ
せの有効量を投与する工程を包含し、該化合物は、アセ
チルコリン放出を増進し得る化合物（好ましくは、m2ま
たはm4選択的ムスカリン様アンタゴニスト）であり得
る。

本発明の別の局面は、単一パッケージ中の別々の容器
中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含
む、認識障害を処置するためのキットであって、１つの
容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合
物またはアセチルコリン放出を増進し得る化合物（好ま
しくは、m2またはm4選択的ムスカリン様アンタゴニス
ト）を含み、そして第２の容器中に、薬学的に受容可能
なキャリア中のアセチルコリンエステラーゼインヒビタ
ーを含み、そしてそれらの組み合わせた量は有効量であ
る。

詳細な説明 別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の
範囲の全体に以下の定義が適用される。これらの定義
は、用語がそれ自身で使用されるか、または他の用語と
組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。

アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合
を有する、２個〜６個の炭素原子の、直鎖または分岐状
の炭化水素鎖を表す。

シクロアルキルは、３個〜６個の炭素原子を有する、
飽和炭素環状の環を表す。

シクロアルケニルは、３個〜６個の炭素原子を有し、
かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を環の中に有
する、炭素環状の環を表す。

ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを
表す。

アリールは、必要に応じて置換されるフェニルまたは
必要に応じて置換されるナフチルを表し、ここで、置換
基はR⁸で規定されるような１〜３個の基である。

ヘテロアリールは、必要に応じて置換されるヘテロア
リールを表し、ここで、置換基はR⁸で規定されるような
１〜３個の基であり、ヘテロアリール基は、ピリジニ
ル、ピラミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフ
ェニル、フラニル、またはプロリルである。

ポリハロは、用語「ポリハロ」により修飾された基へ
の、少なくとも２つのハロ原子の置換を表す。

スルホニルは、式−SO₂−の基を表す。

スルフィニルは、式−SO−の基を表す。

変数が構造式において２回以上現れる場合（例えば、
Ｘが−Ｃ（OR⁷）_２−である場合のR⁷）、２回以上現れ
る変数の各々が示すもの（identity）は、独立して、そ
の変数に対する定義から選択され得る。

変数R⁵およびR⁶はピペリジニル環の置換可能な炭素原
子に独立して結合され得るか、または両方の変数は同一
の環炭素原子に結合され得る。

本発明の化合物は、R⁵およびR⁶が同一の炭素に結合し
かつ同一である場合を除いては、R⁵および／またはR⁶が
結合している炭素に基づく、少なくとも２つの立体配置
で存在し得る。ＸがSOまたはＣ（OR⁷）_２である場合
（２つのR⁷基が同一でない場合）、さらなる立体異性が
存在する。式Ｉについてもまた、多数の他の立体異性の
可能性がある。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発
明の範囲内である。

式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和（水和の形態
を含む）の形態で存在し得る。一般的には、本発明の目
的のためには、薬学的に受容可能な媒体（例えば、水、
エタノールなど）による溶媒和の形態は、非溶媒和の形
態と等価である。

式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的
に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例
は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、
サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコル
ビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業
者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸である。塩
は、従来の様式で、遊離の塩基形態を十分な量の所望の
酸と接触させて塩を生成することにより調製される。遊
離の塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または
重炭酸ナトリウムの希薄水溶液）で処理することによ
り、再生し得る。遊離の塩基形態は、特定の物理的特性
（例えば、極性溶媒への溶解性）において、そのそれぞ
れの塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明
の目的に対しては、塩はそのそれぞれの遊離の塩基の形
態と等価である。

式Ｉの化合物は、以下の反応工程に示すような、当業
者に公知の方法によって生成され得る： 方法A: 反応スキームＡ−1: ４−ヨードアニリン誘導体IIは、ピペリドン誘導体II
Iと反応し、ここで、Ｒ^２′は、以前に規定されるよう
なR²または適切な窒素保護基のいずれかであり、NaCNBH
₃のような還元剤の存在下、好ましくはチタンイソプロ
ポキシドのようなルイス酸の存在下で、アニリン誘導体
IVを生成する。これを、CH₃Liのような強塩基と反応
し、次いでフェニルシアネートで処理することによっ
て、シアノアニリンＶを生成する。次いで、化合物Ｖの
溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）のような触媒およびK₂CO₃のよ
うな塩基の存在下で化合物VIとともに加熱し（ここで、
ＲおよびＸは上記に規定される通りである）、化合物I
aを生成する（ここで、R¹はシアノであり、残りの変数
は前述で規定されるとおりである）。

反応スキームＡ−2: R2′が窒素保護基である場合、化合物I aは、保護基
を除去し、次いでI bをケトンVII（ここで、R^2AおよびR
^2Bは、スキームＡ−１に記載のような条件下で、それら
が結合する炭素と一緒になって、前述に規定されるよう
なR²基を形成する）で処理することによって、式I bの
化合物に変換し得、式I cの化合物を生成する（ここ
で、R¹はシアノであり、残りの変数は前述に規定される
とおりである）。

方法B: タイプI dの化合物（ここで、Ｘは−Ｓ−であり、す
べての他の変数は前述で規定される通りである）は、好
ましくは酸（例えば、CH₃SO₃Hまたは酢酸）の存在下
で、I dを適切な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香
酸またはNaBO₃）で処理することによって、タイプI eお
よびI fの化合物に変換され得る（ここで、Ｘは−Ｓ
（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）_２−である）。

方法C: 式Ｉの化合物はまた、NaHのような強塩基の存在下
で、前述に規定されるように、４−フルオロニトロベン
ゼン、VIIIを化合物VIで処理するこによって、製造し
得、置換ニトロベンゼン誘導体IXを生成する。次いで、
ニトロ基は、標準的条件下でアニリンＸに還元される
（例えば、パラジウム（炭素上）のような触媒の存在下
でのH₂ガスによる処理）。化合物Ｘは、方法Ａ、Ｂ、
Ｄ、およびＦに記載される手順を用いて、式Ｉの種々の
化合物に変換され得る。

方法D: 式I gの化合物（ここで、R¹はＨであり、すべての他
の変数は前述に規定される通りである）は、以下の方法
Ｄ−１およびＤ−２によって、タイプI hの化合物に変
換され得る（ここで、Ｒ^１′はアルキルまたはアルケニ
ルである）： 方法Ｄ−1:I gを、Cu^OおよびCu（ClO₄）_２の混合物の存
在下で、アルケニル化剤Ｒ^１′−Ｌ（ここで、Ｌはハロ
ゲン、好ましくはヨウ素または臭素である）によって処
理する：または方法はＤ−2:アルケニル化剤Ｒ^１′−Ｌ
を、I gと反応させる（ここで、I gは、CH₃Liのような
追加の塩基の存在下で、過剰にまたは必要に応じて使用
され得る）。

方法E: タイプI iの化合物（ここで、Ｘは−CH＝CH−であ
る）は、酢酸パラジウムのような触媒の存在下で、臭化
アリールXI（方法Ａ−１、工程１および２に従って調製
される）をオレフィンXIIで処理することによって調製
され得る。

方法F: 式I jの化合物（ここで、Ｇは、前述に規定されるよ
うな、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、またはアリールアルコキシである）は、化
合物I gを適切な溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中でアシル剤
Ｇ（CO）Cl（すなわち、酸クロリドまたはクロロホルメ
ート）で処理することによって調製され得る。

方法G: タイプI kの化合物（ここで、Ｍは、アルキル、アリ
ール、またはアリールアルキルである）は、化合物I g
を、反応を行うのに十分な温度（例えば、80−150℃）
で、適切な溶媒（例えば、CH₂CNまたはトルエン）中で
イソシアネートＭ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することによって
調製され得る。

方法H: 式I mの化合物（ここで、Ｒは、アルキルまたはシ
クロアルキルである）は、対応する式I lの化合物の水
素化によって調製され、ここで、Ｒ″は、THFまたはエ
タノールのような適切な溶媒中のパラジウム（炭素上）
のような適切な触媒の存在下で、アルケニルまたはシク
ロアルケニルである。

方法I: タイプI nの化合物は、式XIIIの化合物（反応スキー
ムＡ−１の化合物IIから種々の方法、特に、方法Ａ、
Ｄ、Ｆ、および／またはＧを用いて調製される）を、低
温（例えば、−78℃〜０℃）で適切な溶媒（例えば、ジ
エチルエーテルまたはTHF）中でアルキルリチウム剤
（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウ
ム）で処理することによって調製され得る。得られるア
ニオンは、アルデヒドRCHOまたはケトンRCO−アルキル
（ここで、Ｒは、上述で規定される通りである）で処理
されて、式XIVのカルビノールを生成する。カルビノー
ルは、トリフルオロ酢酸のような強酸の存在下で、適切
な還元剤（好ましくはトリエチルシラン）で処理され、
I nを得る。

上記のプロセスで示されるように、反応の間、特定の
基を保護することは、しばしば所望および／または必要
である。当業者に知られている従来の保護基は、操作可
能である。

上記の反応は、必要または所望ならば、以下の１つ以
上の工程によってなされ得る；（ａ）このようにして生
成される化合物から任意の保護基を除去する工程；
（ｂ）このようにして生成される化合物を薬学的受容可
能な塩、エステルおよび／または溶媒和化合物に変換す
る工程；（ｃ）このようにして生成される式Ｉの化合物
を式Ｉの別の化合物に変換する工程、および（ｄ）式Ｉ
の立体異性体を分離する工程を包含する、式Ｉの化合物
を単離する工程。

前述の反応結果に基づいて、当業者は、必要な出発物
質を選択し得、式Ｉの任意の化合物を生成する。

式Ｉの化合物は、アルツハイマー病および老年痴呆の
ような認識障害を処置するための薬学的活性に関連す
る、選択的m2および／またはm4ムスカリン様アンタゴナ
イズ活性を示す。

式Ｉの化合物は、m1、m2、およびm4ムスカリン様アン
タゴニスト活性を示すように設計された試験手順で薬学
的活性を示す。化合物は、薬学的治療投与量で非毒性で
ある。

ACh放出を増強し得る式Ｉの化合物から薬学的組成物
を調製し、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、
薬学的に受容可能な不活性キャリアは活性化合物ととも
に混合される。薬学的に受容可能な不活性キャリアは、
固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製
物としては、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセ
ル、カシェーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリア
は、固体キャリアは１つ以上の物質（これらの物質はま
た、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤
または錠剤分解剤として作用し得る）であり得；それは
またカプセル化材料でもあり得る。

液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が
挙げられる。一例として、非経口注射のための水または
水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。

経口または非経口投与のいずれのために使用直前に液
体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調
製物もまた含まれる。このような液体形態として、溶
液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な
固体形態調製物は、単位用量形態で最も簡便に提供さ
れ、そして従って、１回分の液体投薬単位を提供するた
めに使用される。

本発明はまた、別の送達システム（経皮送達を含む
が、必ずしもこれに限定されない）を意図する。経皮組
成物はクリーム、ローションおよび／または乳濁液の形
態を取り得、そしてこの目的についての当該分野におけ
る従来技術のように、マトリックスタイプまたはリザー
バータイプの経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。こ
のような形態では、調製物は適量の活性成分を含有する
単位用量に再分割（subdivide）される。単位投薬形態
はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージ
は、個別量の調製物（例えば、バイアルまたはアンプル
中にパッケージされた錠剤、カプセルおよび粉剤）を含
有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまた
は錠剤自体であり得るか、または、パッケージされた形
態の、適切な数のこれらのうちの任意のものであっても
よい。

単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用お
よび活性成分の効能および意図される処置に従い、1mg
〜100mgで変化し得るか、または調整し得る。これは約
0.001mg/kg〜約20mg/kgの用量に相当し、１日当たり１
回から３回の投与に分割され得る。所望であれば、この
組成物はまた他の治療剤を含んでもよい。

投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度お
よび使用される特定の化合物に依存して変化し得る。特
定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分野の技
術の範囲内である。簡便のために、１日当たりの総投薬
量は分割され得、そして１日にわたって分割量を投与さ
れ得るか、または連続的送達を提供する手段によって投
与され得る。

式Ｉの化合物またはACh放出を増強し得る化合物をア
セチルコリンエステラーゼインヒビターと組合せて使用
して認識障害を処置する場合、これら２つの活性成分は
同時にもしくは連続的に共投与（co−administer）され
得る。あるいは式Ｉの化合物またはACh放出を増強し得
る化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターと
を薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組
成物を投与し得る。この組合せの成分は、個々にまたは
一緒に、任意の従来の経口または非経口投薬形態（例え
ば、カプセル、錠剤、粉剤、カシェー、懸濁液、溶液、
坐薬、鼻腔スプレーなど）で投与され得る。アセチルコ
リンエステラーゼインヒビターの投薬量は、0.001〜100
mg/kg体重の範囲であり得る。

本明細書中に開示された発明は、以下の実施例によっ
て例示されるが、開示の範囲を制限すると解釈されるべ
きでない。別の機構の経路および類似構造は当業者に明
白であり得る。

実施例１ エチル４−［シアノ［４−［（４−メトキシフェニル）
チオ］フェニル］アミノ］−［1,4′−ビピペリジン］
−１′−カルボキシレート 工程1: 無水CH₂Cl₂（80ml）中に４−ヨードアニリン１（8.8
g、40.2mmol）およびＮ−tert−ブトキシカルボニル−
４−ピペリドン２（8.0g、40.2mmol）を含有する溶液
に、Ti（Ｏ−iPr）_４（13.7g、48.2mmol）を添加する。
得られた紫色の溶液を、室温においてN₂下で12時間撹拌
する。０℃まで冷却した後、CH₃OH（30ml）中で、混合
物を、NaCNBH₃（8.3g、132.6mmol）の溶液を用いて処理
し、そして、室温で一晩撹拌する。水/EtOAc（1:3）の
混合物600mlを用いてクエンチし、次いで、不溶性物質
を、Celite（登録商標）のベッドを通して濾過すること
により除去する。有機相を分離し、ブラインを用いて洗
浄し、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、そして溶媒を除去し
て、16.7gの粗生成物を得る。これを、EtOAc/ヘキサン
（1:4）を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけて、8.3g（49％）の生成物３を、白
色固状として得る。

工程2: N₂の静圧下で保持した乾燥フラスコに、無水THF（250
ml）および３（15.0g、37.0mmol）を添加し、−78℃に
冷却し、そしてヘキサン（26ml、37.0mmol）中の1M CH₃
Liを、反応温度が−65℃より低く維持されるような速度
で添加する。反応が−60℃を越えて発熱するのを防止す
るような速度で、シアン酸フェニル（6.7g、56.0mmol）
を添加し、そして１時間撹拌する。得られた溶液を室温
になるようにし、そして一晩撹拌する。反応混合物を水
に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。合わせた抽出物を、
ブラインを用いて一度洗浄し、無水Na₂SO₄を用いて乾燥
させ、溶媒を除去し、そして、残渣を、シリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:ヘキサン（1:
4）で溶離する）にかけて、8.25g（52％）の生成物４
を、オフホワイトの固体として得る。

工程3: ４（5.0g、12.0mmol）、４−メトキシチオフェノール
５（1.96g、14.0mmol）、Cul（2.67g、14.0mmol）、無
水K₂CO₃（6.60g、48.0mmol）、およびDMF（6ml）の混合
物を、110℃において、６時間、N₂下で、反応の進行をT
LCでモニターしながら撹拌する。冷却し、撹拌しながら
水（50ml）およびベンゼン（50ml）を添加し、そして不
溶性の物質を濾過により除去する。有機相を分解し、ブ
ラインを用いて洗浄し、そしてNa₂SO₄を用いて乾燥させ
る。溶媒を減圧下で除去して、褐色のオイル残渣を得、
これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン
/EtOAc（5:1）を用いて溶離する）により精製して、ス
ルフィド６（2.6g、49％）を、無色のオイルとして得
る。

工程4: 5.7N HCl（20.5ml）を含有する、EtOAc（50ml）中の
６（2.6g、5.91mmol）の溶液を、室温で４時間撹拌す
る。反応混合物を冷却し、そしてNaHCO₃の飽和溶液を用
いてpH8まで塩基性化する。有機相を分離し、ブライン
を用いて洗浄し、そしてNa₂SO₄を用いて乾燥させ、1.7g
（85％）の生成物７を、黄色のオイルとして得た。

工程5: ７（1.1g、3.24mmol）、Ｎ−カルボエトキシ（carbet
hoxy）−４−ピペリドン８（1.66g、9.72mmol）およびT
i（Ｏ−iPr）_４（4.61g、16.20mmol）を含有する混合物
に、円滑な撹拌を可能にするに十分な乾燥CH₂Cl₂（15m
l）を添加する。N₂下で12時間、室温にて撹拌し、混合
物を冷却（０℃）し、そしてCH₃OH（6ml）中のNaBH₃CN
（1.0g、16.20mmol）の溶液を用いて処理する。室温で1
2時間撹拌し、そして反応物を300mlのEtOAc/水（3:1）
を用いてクエンチする。不溶性の物質を、Celite（登録
商標）のベッドを通して濾過することにより、除去す
る。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、そして
Na₂SO₄を用いて乾燥させる。溶媒を除去して、黄色のオ
イルを得、そして、シリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（EtOAc:ヘキサン（9:1）を溶離液として用いる）に
より精製して、820mg（51％）の生成物９を、粘性の白
色固体として得る。

同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を調
製する。

ここで、変数は、以下の表で規定される通りである： 再び同様の手順を用いて、以下の構造を有する化合物
を調製する。

ここで、変数は、表に規定される通りである： 実施例２ エチル４−［シアノ［４−［（４−メトキシフェニル）
スルフィニル］フェニル］アミノ］［1,4′−ビピペリ
ジン］−１′カルボキシレートおよびエチル４−［シア
ノ［４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］フェ
ニル］アミノ］［1,4′−ビピペリジン］−１′−カル
ボキシレート CH₃SO₃H（9.1ml、4.56mmol）を含有する、無水CH₂Cl₂
（15ml）中の実施例１からのチオエーテル９（750mg、
1.52mmol）の氷冷溶液に、70〜75％のｍ−クロロ過安息
香酸（520mg、2.27mmol）を添加する。０℃で30分撹拌
し、次いで室温で50分撹拌し、次いで反応混合物を０℃
まで冷却して、そして飽和NaHSO₃を用いてpH8まで塩基
性化する。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、
そしてNa₂SO₄を用いて乾燥する。溶媒を除去し、730mg
の白色固体を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（CH₂Cl₂中の2.5％CH₃OHを溶離液として用いる）によ
り精製して、スルホン11（255mg）を、続いてスルホキ
シド10（305mg）を得る。

10:C₂₇H₃₅N₄O₄SについてのHRMS 計算値:511.2379; 実
測値:511.2381 11:C₂₇H₃₅N₄O₅SについてのHRMS 計算値:527.2328; 実
測値:527.2324 同様の手順を用いて、以下の構造を有する化合物を調
製する。

ここで、変数は、以下の表で規定される通りである： 実施例３ 工程1: 無水DMF（125ml）中のNaH（7.1g、0.178mol）の氷冷
懸濁液に、４−メトキシ−ベンゼンチオール21（25.0
g、0.178mol）を45分かけて滴下し、そして混合物を室
温で30分間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、そ
してニートな１−フルオロ−４−ニトロベンゼン22（2
5.2g、0.178mol）を用いて処理する。得られた混合物
を、室温で一晩撹拌し、水（1100ml）中に注ぎ、そして
EtOAc（３×500ml）を用いて抽出する。合わせた有機相
を、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、そして溶媒を除去して、
43g（92％）の生成物23を、黄色の結晶として得る。

工程2: EtOH（125ml）中の23（13.2g、50.0mmol）の懸濁液
に、10％Pd（炭素担持）（1.3g）を添加し、そして混合
物を60psiで12時間水素化する。触媒を、Celite（登録
商標）のベッドを通して濾過することにより除去し、そ
して溶媒をエバポレートして、11.5g（100％）の生成物
24を、暗黄色の固体として得た。

工程3: アニリン24を、実施例１の工程１に記載のＮ−シクロ
ヘキシル−４−ピペリジノン誘導体25と反応させて、置
換アニリン誘導体26を得る。

実施例４ 1,1−ジメチルエチル４−［２−シクロヘキセン−１−
イル−（４−フェノキシフェニル）アミノ］−１−ピペ
リジンカルボキシレート EtOAc（30ml）中の、実施例の工程１の手順を用いて
４−フェノキシアニリンおよびＮ−カルボエトキシ−４
−ピペリジノンから調製されたアミン12（3.0g、8.2mmo
l）ならびにシクロヘキシルブロミド（875mg、5.4mmo
l）の混合物を、N₂下で、EtOAc（15ml）中の銅（II）過
塩素酸塩六水和物（1.0g、2.7mmol）および銅金属（207
mg、3.3mmol）のよく撹拌された懸濁液に添加する。室
温で12時間撹拌した後、KCN（70mlの水中で5.5g）の水
溶液を添加する。得られた透明溶液を、EtOAc（２×100
ml）を用いて抽出する。合わせた有機抽出物を、Na₂SO₄
を用いて乾燥し、そして溶媒を蒸留により除去する。残
渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキ
サン（110）を溶離液として用いる）により、1.25g（52
％）の生成物13を、半固体泡状物として得る。

同様の手順を用いて、化合物4Aを調製する： 実施例５ １−シクロヘキシル−Ｎ−［４−［（４−メトキシフェ
ニル）チオ］フェニル］−Ｎ−［（３−ニトロフェニ
ル）メチル］−４−ピペリジンアミン 実施例３からのアリニン26（500mg、1.3mmol）および
３−ニトロベンジルブロミド27（270mg）を、CH₃CN（10
ml）中に溶解させる。この溶液を、60℃で３時間加熱す
る。室温まで冷却した後、水（50ml）を添加し、そして
溶液を飽和水性K₂CO₃を用いて塩基性化する。CH₂Cl
₂（３×30ml）を用いて抽出し、有機抽出物を合わせ、N
a₂SO₄を用いて乾燥させ、そしてエバポレートして、橙
色のオイルを得る（830mg）。粗物質を、CH₂Cl₂:EtOH:N
H₄OH（100:3:1）を溶離液として用いるクロマトグラフ
ィーにより精製し、化合物28を、黄色のオイル（370mg
（55％））として得る。MS（FAB）ｍ＋１＝532.2、516.
2、449.2、369.2、307.1、293.1、263.0、215.1。

同様の手順を用いて、化合物5A、5B、および5Cを調製
する。

実施例６ （１−シクロヘキシル−４−ピペリジニル）［４−
［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−エテニル］
フェニル］シアナミド ｐ−ブロモアニリン14（100mg、0.28mmol）、４−ビ
ニルアニソール15（479mg、0.37mmol）、パラジウムジ
アセテート（0.64mg、0.003mmol）、トリ−０−トリル
ホスフィン（1.7mg、0.004mmol）、および乾燥Et₃N（0.
3ml）の混合物を、110℃で72時間にわたって、乾燥N₂を
用いてフラッシュした、キャップをつけた重壁（heavy
−wall）管中で加熱する。冷却混合物に、水およびCH₂C
l₂を添加する。水相をCH₂Cl₂（２×10ml）で抽出し、合
わせたCH₂Cl₂溶液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、そ
してエバポレートする。残渣を、シリカゲル上のクロマ
トグラフィー（EtOAc/ヘキサン（1:10）を溶離液として
用いる）にかけて、61.1mg（53％）の生成物16を、白色
粉末として得る。

C₂₇H₃₄N₃OについてのHPMS:計算値416.2702;実測値416.2
688。

実施例７ Ｎ−（１−シクロヘキシル−４−ピペリジニル）−Ｎ−
［４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−フェニル］
デカンアミド CH₂Cl₂（10ml）中の、実施例３からのアニリン26（0.
67g、1.7mmol）および酸クロリド18（0.32g、1.7mmol）
の溶液を、４〜５時間還流させる。冷却した後、水（10
ml）を添加し、次いで固体K₂CO₃を用いて塩基性化す
る。水性相をCH₂Cl₂（２×10ml）を用いて抽出する。有
機相を乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、粗ア
ミドを得る。CH₂Cl₂:EtOH:NH₄OH（100:3:1）を溶離液と
して用いるクロマトグラフィーにより精製する。MS（FA
B）ｍ＋１＝551.3、395.2、284.1、209.2、166.1、122.
1。

同様の手順を用いて、以下の構造の化合物を調製す
る。

ここで、R¹は、以下の表で規定される通りである： 実施例８ Ｎ−（１−シクロヘキシル−４−ピペリジニル−Ｎ′−
（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−［（４−メトキ
シフェニル）チオ］フェニル］ウレア CH₃CN（1.5ml）中の、実施例３からのアニリン26（0.
33mmol）および４−メトキシ−フェニルイソシアネート
（0.5mmol）の溶液を、密封したバイアル中に入れ、そ
して抽浴中で、120℃において３時間加熱する。混合物
を室温まで冷却し、そして一晩放置する。得られた沈殿
物を濾過し、そして冷CH₃CNを用いて洗浄して、クロマ
トグラフィー的に純粋なウレア29を得る（TLC、CH₂Cl₂:
EtOH:NH₄OH（100:3:1）を用いて溶出）。

同様の手順を用いて、以下の構造を有する化合物を調
製する： ここで、変数R¹は、以下の表で規定された通りであ
る： N,N′−ジシクロヘキシル−Ｎ−（４−フェノキシフェ
ニル）−４−ピペリジンアミン THF（2ml）中の、実施例4Aの生成物（56.9mg、0.13mm
ol）および10％Pd/C（8mg）の混合物を、H₂1気圧におい
て、５時間、水素化した。混合物をCelite（登録商標）
を通して濾過し、このCelite（登録商標）をCH₂Cl₂を用
いて洗浄し、そしてこの濾液を濃縮して、54.1mgの生成
物を、無色のオイルとして得る。

C₂₉H₄₁N₂OについてのHRMS:計算値;433.3219;実測値;43
3.3212。

実施例10A〜Ｄ 実施例１に記載の手順と同様の手順を用いて、以下の
式の化合物を調製する： ここで、変数は、以下の表で規定される： 実施例11 工程1: 無水THF（10.0ml）中の４（1.0g、2.34mmol）の溶液
に、−78℃において、ｎ−BuLi（0.94ml、2.34mmol、2.
5Mヘキサン）を添加した。得られた明黄色の混合物を、
10分間撹拌し、次いでTHF（3.0ml）中のピペリナール30
（281mg、1.87mmol）の溶液を用いて処理した。この混
合物を−78℃で１時間撹拌し、次いで、一晩、室温まで
加温した。混合物を、飽和NH₄Clを用いてクエンチし、T
HFをエバポレートし、そして水性残渣をEtOAc（３×）
を用いて抽出した。合わせた有機相を水およびブライン
で洗浄し、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶
媒を除去して、1.07gの粗生成物を得た。これを、EtOAc
/ヘキサン（1:4）を溶離液として用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにかけて、生成物31（240mg（28
％））を、黄色固体として得た。

工程2: CH₂Cl₂（10.0ml）中の31（240mg、0.53mmol）の溶液
に、Et₃SiH（1.1g、9.53mmol）を添加し、続いてトリフ
ルオロ酢酸（6.04g、53.0mmol）を添加した。得られた
黄色溶液を、還流下で12時間加熱し、次いで、室温まで
冷却した。揮発成分のほとんどをエバポレートし、そし
て残渣を、1.0N NaOHを用いて8pHまで塩基性化した。水
相をNaCl結晶を用いて飽和させながら、残渣をEtOAc
（４×）を用いて抽出した。合わせた有機相を、Na₂SO₄
で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、220mgの生成物3
2を、黄色のオイルとして得た。

工程3: CH₂Cl₂（4.0ml）中のアミン32（240mg、0.72mmol）の
溶液に、CH₂Cl₂（2.0ml）中のＮ−Boc−４−ピペリドン
（215mg、1.8mmol）の溶液を添加し、続いて氷酢酸（0.
16ml、2.88mmol）を添加した。混合物を、室温で30分間
撹拌し、次いでNaBH（OAc）_３（456mg、2.16mmol）を添
加し、そして室温での撹拌を12時間続けた。反応混合物
を、EtOAcを用いて希釈し、そして1N NaOH（３×）を用
いて洗浄した。有機相をNa₂SO₄により乾燥させ、濾過
し、そして濃縮して、620mgの黄色固体にした。粗生成
物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（EtOH:EtOAc（20:80）を用いて溶出する）にかけ、115
mg（31％）の生成物33を、白色固体として得た。

工程4: 無水CH₂Cl₂（2.0ml）中のアミン33（110mg、021mmo
l）の溶液に、CF₃CO₂H（0.16mmol、2.1mmol）を添加し
た。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで水
を用いてクエンチした。２相混合物を、1N NaOHを用い
て塩基性化し、CH₂Cl₂（３×）を用いて抽出した。合わ
せた有機相を、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてエバポレート
して、59mg（67％）の生成物34を、黄色固体として得
た。

工程5: Et₃N（12.1mg、0.12mmol）を含む、CH₂Cl₂（1.5ml）
中のアミン34（43mg、0.10mmol）の溶液に、ｏ−トルオ
イルクロリド（18.6mg、0.12mmol）を添加した。黄色混
合物を、室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、分取
TLCプレート（2000ミクロン）に直接付与し、そしてEtO
H:EtOAc（20:80）を用いて溶出して、25mg（45％）の表
題化合物を、黄色の粘性オイルとして得た。

同様に、以下の式の化合物を調製する： ここで、Ｘ、R¹、およびR¹⁶は、以下の表で規定され
る通りである： ムスカリン様結合活性 目的の化合物を、クローン化ヒトm1、m2およびm4ムス
カリン様レセプターサブタイプへの結合を阻害する能力
について試験する。これらの研究におけるレセプターの
供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安
定にトランスフェクトされたCHO細胞株由来の膜であっ
た。増殖の後、細胞をペレット化し、そして続いて、10
mM Na/Kのリン酸緩衝液（pH7.4）（緩衝液Ｂ）50体積中
のPolytronを用いてホモジナイズした。ホモジネート
を、40,000×ｇで20分間、４℃で遠心分離した。得られ
た上清を捨て、そしてペレットを20mg湿潤組織/mlの最
終濃度で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下記
の結合アッセイに使用するまで、−80℃で保存した。

クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結
合を、³H−キヌクリジニルベンジレート（QNB）（Watso
nら、1986）を用いて行った。簡潔に述べると、膜（m
1、m2、およびm4含有膜についてのタンパク質アッセイ
の、それぞれ約８、20、および14μｇ）を³H−QNB（最
終濃度100〜200pM）でインキュベートし、そして25℃に
おいて90分間、2mlの最終容量中の非標識化薬物の濃度
を増加させた。非特異的結合を、アトロピン１μＭの存
在下でアッセイした。Skatron濾過装置を使用して、GF/
Bガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによっ
てインキュベーションを終結させ、そしてフィルターを
10mM Na/K冷リン酸緩衝液（pH7.4）で洗浄した。シンチ
レーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイ
アルを一晩インキュベートした。結合した放射性リガン
ドを、液体シンチレーションカウンター（50％の効率）
で定量した。得られたデータを、EBDAコンピュータプロ
グラム（McPherson、1985）を用いて、IC₅₀値（すなわ
ち、結合を50％まで阻害するのに必要とされる化合物の
濃度）について分析した。次いで、親和性値（Ki）を、
以下の式（ChengおよびPrusoff、1973）を用いて決定し
た； 従って、より低いKiの値は、より高い結合親和性を示
す。

以下の刊行物（その内容の全ては、参考として本明細
書中で援用される）は、この手順をより詳細に説明す
る。

Cheng,Y.−C.およびPrusoff,W.H.、Relationship bet
ween the inhibitory constant（Ki）and the concentr
ation of inhibitor which causes 50 per cent inhibi
tion（IC₅₀）of an enzymatic reaction.Biochem.Pharm
acol.22:3099−3108、1973。

McPhrson,G.A.Kinetic,EBDA,Ligand,Lowry:A Collect
ion of Redioligand Binding Analysis Programs.Elsev
ier Science Publishers BV,Amsterdam,1985。

Watson,M.J、Roeske,W.R.およびYamamura,H.I.［³H］
Pirenzepine and（−）［³H）quinuclidinyl benzilate
binding to rat cerebral cortical and cardiac musc
arinic cholinergic sites.Characterization and regu
lation of antagonist binding to putative muscarini
c subtypes.J.Pharmacol.Exp.Ther.237:411−418、198
6。

m2レセプターに結合する化合物について選択率の程度
を決定するために、m1レセプターに対するKi値を、m2レ
セプターに対するKi値で割った。より高い比は、m2ムス
カリン様レセプターの結合に対するより高い選択率を示
す。m4の選択率を決定するために、類似の計算がなされ
る。

微量透析方法 以下の手順を使用し、化合物がm2アンタゴニストとし
て機能することを示す。

外科手術：これらの研究のために、雄のSprague−Daw
leyラット（250g〜350g）をペントバルビタールナトリ
ウム（54mg/kg、ip）で麻酔し、そしてKopf脳定位固定
装置上に配置した。頭蓋骨を露出させ、そしてブレグマ
の前方0.2mmおよび側方3.0mmの位置で硬膜まで貫通穿孔
した。これらの座標で、ガイドカニューレを、穿孔され
た開口部を通して硬膜の外部エッジに配置し、垂直に2.
5mmの深さまで降ろし、そして歯科用セメントで骨ねじ
（bone screw）に耐久的に固定した。外科手術後、ラッ
トにアンピシリン（40mg/kg、ip）を与え、そして個別
に改造ケージに収容した。微量透析手順に着手する前
に、約３〜７日の回復期間を与えた。

微量透析：インビボ微量透析を行うために使用したす
べての機器および器械を、Bioanalytical Systems,Inc.
（BAS）から入手した。微量透析手順は、細い針状の灌
流可能なプローブ（CMA/12,3mm×0.5mm）をガイドカニ
ューレを通してガイドの端部を越えて線条体中に3mmの
深さに挿入することを包含した。このプローブをあらか
じめ、微量注入ポンプ（CMA−/100）にチューブで連結
した。ラットを捕らえ、つなぎとめ、そしてプローブ挿
入後、敷わら材料（litter material）ならびに食餌お
よび水の摂取口（access）を備えた、大きく、透明なプ
レキシガラス製ボウル中に置いた。pH7.4の、5.5mMのグ
ルコース、0.2mMのＬ−アスコルビン酸および１μＭの
ネオスチグミンブロミドを含有するリンガー緩衝液（Na
Cl 147mM;KCl 3.0mM;CaCl₂ 1.2mM;MgCl₂ 1.0mM）で、プ
ローブを２μl/分で灌流した。安定なベースライン読み
とりを達成するために、画分の採取前90分間微量透析を
行った。低温コレクター（CMA/170または200）を用い
て、画分（20μｌ）を３時間にわたり10分間隔で得た。
４〜５つのベースライン画分を収集し、その後、試験さ
れるべき薬物または薬物の組合せを動物に投与した。採
取完了時、ラットをそれぞれ灌剖検して、プローブ配置
の正確さを決定した。

アセチルコリン（ACh）分析：微量透析液の採取した
サンプル中のACh濃度を、HPLC/電気化学的検出を使用し
て決定した。高分子分析用HPLCカラム（BAS,MF−6150）
にサンプルを自動注入（Waters 712 Refrigerated Samp
le Processor）し、そして50mM Na₂HPO₄（pH8.5）で溶
出した。細菌増殖を防ぐために、Kathon CG試薬（0.005
％）（BAS）を移動相に含ませた。次いで、分離したACh
およびコリンを含む分析カラムからの溶出液を直ちに、
カラム出口に取り付けた固定酵素反応器カートリッジ
（BAS、MF−6151）に通した。この反応器は、高分子骨
格に共有結合したアセチルコリンエステラーゼおよびコ
リンオキシダーゼの両方を含んでいた。AChおよびコリ
ンに対するこれらの酵素の作用の結果、化学量論的収量
の過酸化水素を得た。過酸化水素は、白金電極を備えた
Waters 460検出器を用い、500ミリボルトの作用電圧で
電気化学的に検出された。ミクロチャンネルIEEEボード
を備えたIBM Model 70コンピューターを用い、データ取
り込みを行った。「Maxima」クロマトグラフィーソフト
ウエア（Waters Corporation）を用い、ピークの積分お
よび定量を達成した。サンプル当たりの総走査時間は、
1 ml/分の流速で11分であった。アセチルコリンおよび
コリンに対する保持時間は、それぞれ6.5分および7.8分
であった。クロマトグラフィーの間、検出器の感度の起
こり得る変化をモニターしそして校正するために、各サ
ンプル列（queue）の最初、中間および最後に、ACh標準
物を含ませた。

AChレベルの増加は、シナプス前m2レセプター拮抗作
用と一致する。

式Ｉの好ましい化合物について、m1、m2、およびm4レ
セプターへのKi結合について以下の値が見出され、そし
て選択率比が計算された： 式Ｉに従う他の化合物が試験され、以下の結果の範囲
を有した： m1レセプターへのKi結合、nM:2.3〜2227（＞10000ま
での未測定値を有する）。

m2レセプターへのKi結合、nM:0.44〜583（＞4300まで
の未測定値を有する）。

m4レセプターへのKi結合、nM:0.96〜1332.5（＞3000
までの未測定値を有する）。

選択率比： m2選択率比： m1についてのKi/m2についてのKi:0.3〜22.7（いかな
る未測定のKi値も考慮しない）。

m4選択率比： m4についてのKi/m2についてのKi:0.3〜6.9（いかなる
未測定のKi値も考慮しない）。

アセチルコリンエステラーゼインヒビターの組み合わ
せた式Ｉの化合物は、ACh放出において影響を有する。
従って、本発明はまた、式Ｉの化合物を、任意の他のア
セチルコリンエステラーゼインヒビター（Ｅ−2020（Ei
sai Pharmaceuticalから入手可能）およびヘプチルフィ
ソスティグミンが挙げられるが、これらに限定されな
い）と組み合わせて投与することに関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 (72)発明者 グリーン，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92024，エンシニタス，ランチョ エン シニタス ドライブ 1146 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の構造式を有する化合物 または、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶
   媒和化合物であって、ここで、 Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO₂−、−CO
   −、−Ｃ（OR⁷）_２−、−CH₂−Ｏ−、−Ｏ−CH₂−、−C
   H＝CH−、−CH₂−、−CH（C₁−C₆アルキル）−、−Ｃ
   （C₁−C₆アルキル）_２−、−CONR¹⁷−、−NR¹⁷CO−、−
   SO₂NR¹⁷−、または−NR¹⁷SO₂−であり； Ｒは、C₃−C₆シクロアルキル、 であり、 R¹は、Ｈ、−CN、−CF₃、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シク
   ロアルキル、C₃−C₆シクロアルケニル、C₃−C₆アルケニ
   ル、−COR¹⁵、−COO（C₁−C₆アルキル）、−COO（アリ
   ール）、−COO（ヘテロアリール）、−COO（（C₁−C₆ア
   ルキル）アリール）、−COO（（C₁−C₆アルキル）ヘテ
   ロアリール）、−（C₁−C₆アルキル）アリール、−（C₁
   −C₆アルキル）ヘテロアリール、または−CON（R¹³）₁₂
   であり； R²は、C₃−C₆シクロアルキル、C₃−C₆シクロアルケニ
   ル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは であり； R³およびR⁴は、Ｈ、ハロ、−CF₃、C₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシ、および−OHからなる群から独立して選
   択され； R⁵およびR⁶は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、−CF₃、C₁−C₆ア
   ルコキシ、−OH、C₁−C₆アルキルカルボニル、C₁−C₆ア
   ルコキシカルボニル、R¹³CONH−、R¹⁴OCONH−、R¹³NHCO
   NH−、およびNH₂CONR¹³からなる群から独立して選択さ
   れ、 R⁷は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択さ
   れ、ただしR⁷基の両方はＨではない；あるいは２つのR⁷
   基は結合して、−（CH₂）_ｐ−を形成し得る（ここで、
   ｐは２から４の整数である）； R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、およびR¹²は、Ｈ、ハロ、C₁−C₆ア
   ルキル、C₁−C₆アルコキシ、ベンジルオキシ、−NO₂ま
   たは−Ｎ（R¹⁴）によって置換されたベンジルオキシ、
   ハロC₁−C₆アルキル、ポリハロC₁−C₆アルキル、−N
   O₂、−CN、−SO₂、−OH、−NH₂、−Ｎ（R¹⁴）_２、−HC
   O、ポリハロC₁−C₆アルコキシ、アシルオキシ、（C₁−C
   ₄アルキル）₃Si−、（C₁−C₆アルキル）SO_0-2−、アリ
   ールスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル、アシ
   ル、（C₁−C₆アルコキシ）CO−、−OCON（R¹⁴）H₂、−N
   HCOO−（C₁−C₆）アルキル、−NHCO−（C₁−C₆アルキ
   ル）、フェニル、ヒドロキシ（C₁−C₆アルキル）、また
   はモルホリノからなる群から独立して選択される； R¹³は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、
   −（C₁−C₆アルキル）COOR¹⁵、アリール、ヘテロアリー
   ル、−（C₁−C₆アルキル）アリール、−（C₁−C₆アルキ
   ル）ヘテロアリール、およびアダマンチルからなる群か
   ら独立して選択される； R¹⁴は、ＨおよびC₁−C₆アルキルからなる群から独立し
   て選択される； R¹⁵は、Ｈ、C₁−C₂₀アルキル、C₁−C₆シクロアルキル、
   アリール、またはヘテロアリールである； R¹⁶は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、−COR¹⁵、C₁−C₆アルコキ
   シカルボニル、（R¹⁴）₂NCO−、または−SO_1-2R¹⁵であ
   り；そして R¹⁷は、Ｈ、C₁−C₆アルキル、アリール、またはヘテロ
   アリールである。
2. 【請求項２】以下の式によって表される化合物からなる
   群から選択される、請求項１に記載の化合物： ここで、Ｒ、Ｘ、R¹、R²、およびR⁵は、以下の表に規定
   される通りである：
3. 【請求項３】薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせ
   られた、単独またはアセチルコリンエステラーゼインヒ
   ビターとの組み合わせの、請求項１または２のいずれか
   に記載されるような化合物を含む薬学的組成物。
4. 【請求項４】認識障害または神経変性障害を処置するた
   めのキットであって、該キットは、組み合わせて使用さ
   れる、薬学的化合物を含む、単一のパッケージ中の別個
   の容器を含み、ここで該容器の１つは、アセチルコリン
   の放出を増強する、請求項１または２のいずれか１項に
   記載の化合物を含み、そして該別個の容器は、アセチル
   コリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およ
   びインヒビターは、それぞれ、薬学的に受容可能なキャ
   リア中にあり、かつ該化合物およびインヒビターは、そ
   れらの組み合わせ量が有効量である、キット。