NO323579B1 - Anvendelse av olanzapin for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin (i det følgende referert til som "olanzapin"), for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon.

Ekstrem aggresjon kan være et problem for institusjonaliserte pasienter og kan være forbundet med voldsomme selvmord. Ekstrem aggressivitet kan være skadelig for det individ som har tilbøyelighet til ekstrem aggressivitet, kan være skadelig for forhold og familiemedlemmer med innbyrdes påvirkning i forhold til nevnte individ, og kan komplisere behandlingen av pasienter eller fanger i institusjonssammenheng.

Studier av dyr og mennesker antyder at 5-HT spiller en kritisk rolle i aggresjon og impulsivitet En rekke studier på mennesker rapporterer en korrelasjon mellom lavt nivå av cerebrospinalvæske 5-HIAA og voldsomme selvmord. Ekstrem aggresjon synes derfor å være knytte til abnormaliteter i S-HT. Goodman and Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257 (9. utgave McGraw-Hill, New York, 1996). Det er imidlertid et behov for nye behandlinger som kan håndtere ekstrem aggresjon på en sikker og etisk måte.

Det er kjent at olanzapin kan ha antipsykotisk aktivitet og det gjennomgår stadig under-søkelse for dette formål. Olanzapin er en kjent forbindelse og er beskrevet i US patent 5.229.382 som nyttig for behandling av schizofreni, schizofreniform forstyrrelser, akutt mani, milde angsttilstander og psykose.

I Preclin. Rep. Cent. hist. Exp. Anim. Vol. 19 (1993) 73 beskrives et dyreforsøk som omfatter administrering av olanzapin, hvor det observeres redusert aggresjon mot observator hos aper som i utgangspunktet ikke er beskrevet som syke.

EP730865 angir at en forbindelse som kan blokkere serotonin-2 og dopamin-2 reseptorer kan anvendes ved behandling av mentale forstyrrelser forbundet med cerebrovaskulære forstyrrelser. Olanzapin er anført i en liste over forbindelser men ikke eksemplifisert.

Fra W096/38151 er det kjent at å anvende olanzapin ved behandling av kognitiv dysfunksjon og som lindrende middel mot ekstremt sinne og voldsomhet.

Det var imidlertid ikke kjent at olanzapin var nyttig for behandling av ekstrem aggresjon. I foreliggende sammenheng har det blitt oppdaget at olanzapin kan være nyttig for behandling av ekstrem aggresjon. Olanzapin kan ta seg av et lenge følt behov for behandlinger som gir en fordelaktig sikker profil og på effektiv måte gir lettelse for pasienten eller individet som lider av ekstrem aggresjon.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse av olanzapin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk tilførsel ved behandling av ekstrem aggresjon hos et menneske som ikke er klinisk diagnostisert med en psykotisk tilstand, med det forbehold at behandling av ekstremt sinne og voldsomhet er unntatt.

Olanzapin har formelen

eller et syreaddisjonssalt derav.

Det er spesielt foretrukket at olanzapin vil være form Il-olanzapinpolymorf som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som representert ved følgende interplanare avstander: d

10,2689

8,577

7,4721

7,125

6,1459

6,071

5,4849

5,2181

5,12,51

4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7212 2,6432 2,6007

Et typisk eksempel på et røntgendifiraksjonsmønster for form II er som følger, hvor d representerer den interplanare avstand og I/I] representerer de typiske relative intensiteten De heri angitte røntgendiffraksjonsmønstrene ble oppnådd ved bruk av et Siemens DS000 røntgenpulverdiffraktometer som har en kobber-Ka-strålingskilde med bølge-lengde X = 1,541 A.

Det er videre foretrukket at form H-olanzapinpolymorfen vil bli administrert som den vesentlig rene form H-olanzapinpolymorfen.

Det heri benyttede uttrykk "vesentlig ren" refererer til form II forbundet med mindre enn ca 5 % form I, fortrinnsvis mindre enn ca 2 % form I, og mer foretrukket mindre enn ca 1 % form I. Videre vil "vesentlig ren" form II inneholde mindre enn ca 0,5 % beslektede stoffer, hvor "beslektede stoffer" refererer til uønskede kjemiske urenheter eller resterende oppløsningsmiddel eller vann. Spesielt bør "vesentlig ren" form II inneholde mindre enn ca 0,05 % innhold av acetonitril, mer foretrukket mindre enn ca 0,005 % innhold av acetonitril. I tillegg bør form H-polymorfen inneholde mindre enn 0,5 % bundet vann.

Polymorfen som kan oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i US patentet 5.229.382 vil bli betegnet form I og har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster vesentlig som følger, oppnådd ved bruk av et Siemens D5000 røntgenpulverdiffraktometer, hvor d representerer den interplanare avstand:

d

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624

4,2915

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489 3,6983

3,5817

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,118

3,0507

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

Et typisk eksempel på et røntgendiffraksjonsmønster for form I er som følger, hvor d representerer den interplanare avstand og representerer de typiske relative inensiteter:

De heri angitte røntgenpulver-diffraksjonsmønstre ble oppnådd med en kobber K« av bølgelengde X = 1,541 Å. De interplanare avstander i kolonnen merket "d" er i Angstrøm. De typiske relative intensitetene er i kolonnen merket "I/I]".

Den heri benyttede betegnelse "pattedyr" skal referere til pattedyrklassen av høyere virveldyr. Betegnelsen "pattedyr" inkluderer, men er ikke begrenset til, et menneske. Den heri benyttede betegnelse "behandling" inkluderer profylakse av den navngitte tilstand eller forbedring eller eliminering av tilstanden når den har blitt etablert.

Den heri benyttede betegnelse "ekstrem aggresjon" skal referere til en tilstand som er kjennetegnet ved aggresjon som er så ekstrem at den forstyrrer individets daglige funksjoner, forhold, og kan true individets sikkerhet, f.eks. i en situasjon hvor voldsomt selvmord er påtenkt. Den ekstreme aggresjonen som kan behandles ved bruk av et legemiddel fremstilt ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse skal være uavhengig av en psykotisk tilstand og ikke direkte relatert til forbruket av et legemiddel eller annet stoff.

Resultatene fra farmakologiske studier viser at olanzapin har muskarin kolinerg reseptoraktivitet. Forbindelsen er aktiv ved dopamin D-l- og D-2-reseptorene som indikert ved en IC50-verdi på mindre enn 1 um i henholdsvis 3H-SCH233390 (Billard et al, Life Sciences 35:1885 (1984))- og 3H spiperon (Seeman et al, Nature 216:717

(1976))-bindingsanalysene. Videre er olanzapin aktiv ved 5-HT-2-reseptoren og 5-HTlC-reseptoren. Forbindelsens komplekse farmakologiske profil sørger for et legemiddel som kan være nyttig i behandlingen av ekstrem aggresjon.

Brukbarheten av forbindelsen for behandling av ekstrem aggresjon kan understøttes av følgende beskrevne studier.

Kliniske observasjoner.

Et klinisk multisenter-dobbeltblindforsøk ble planlagt for å vurdere sikkerheten og effektiviteten til olanzapin. Pasienter ble randomisert til olanzapin eller placebo. Resultatene fra studiet antyder at olanzapin kan være nyttig for behandling av ekstrem aggresjon.

Olanzapin er effektiv over et bredt doseringsområde, idet den aktuelle dosen som administreres er avhengig av den tilstand som behandles. For eksempel, i behandlingen av voksne mennesker kan doser fra 5 til 20 mg pr dag benyttes. En dosering en gang om dagen er normalt tilstrekkelig, skjønt oppdelte doser kan administreres. For behandling av ekstrem aggresjon er et doseområde fra 5 til 20 mg pr dag egnet. Radiomerket olanzapin kan detekteres i spyttet og forbindelsen kan således potensielt overvåkes i pasienter for å fastslå overholdelse.

En foretrukket formulering er en fast oral formulering omfattende fra ca 1 til ca 20 mg eller fra 1 til 10 mg olanzapin som en effektiv mengde av den aktive bestanddel.

Mest foretrukket inneholdes den faste orale formuleringen i emballasjematerialer som beskytter formuleringen overfor fuktighet og lys. Egnede emballasjematerialer innbefatter f.eks. ravfargede flasker av høydensitet-polyetylen, ravfargede glassflasker, og andre beholdere bestående av et materiale som inhiberer passasje av lys. Mest foretrukket vil emballasjen inkludere en tørkemiddelpakning. Beholderen kan være forseglet med en aluminiumfoliemembran for å gi den ønskede beskyttelse og opprettholdelse av produktstabilitet.

Olanzapin vil normalt bli administrert oralt eller ved injeksjon og for dette formål, benyttes det vanligvis i form av et farmasøytisk preparat.

Det kan følgelig fremstilles farmasøytiske preparater omfattende olanzapin, som aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Ved fremstilling av preparatene ved anvendelse av foreliggende oppfinnelsen kan det benyttes konvensjonelle teknikker for fremstilling av de farmasøytiske preparatene. For eksempel vil den aktive bestanddelen vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innleiret i en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel så kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en vehikkel, eksipient eller medium for den aktive bestanddelen. Den aktive bestanddelen kan være adsorbert på en granulær fast beholder for eksempel i en pose ("sachet"). Noen eksempler på egnede bærere er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, acasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoat, talk, magnesiumstearat eller mineralolje. Foreliggende preparater kan, om ønsket, formuleres for tilveiebringelse av hurtig, vedvarende eller forsinket frigivning av den aktive bestanddelen etter administrasjon til pasienten.

Avhengig av administrasjonsmetoden kan preparatene for behandling av tilstander i sentralnervesystemet formuleres som tabletter, kapsler, injeksjonsoppløsninger for parenteral bruk, gel eller suspensjon for transdermal avlevering, suspensjoner eller eleksirer for oral bruk eller suppositorier. Preparatene formuleres fortrinnsvis i en enhetsdoseirngsform, hvor hver dose inneholder fra 5 til 20 mg, av den aktive bestanddelen.

Olanzapin kan være nyttig for behandling av ekstrem aggresjon for vitenskapelige veterinærformål. Mest foretrukket er den veterinære pasient et pattedyr. For dyre-helseformål kan olanzapin administreres som et foradditiv.

Materialene for foreliggende oppfinnelse kan kjøpes eller fremstiltes ved hjelp av en rekke forskjellige prosedyrer som er velkjent for fagfolk innen teknikken. Olanzapin kan fremstilles som beskrevet av Chakrabarti i US patent 5,229,382. Videre illustrerer følgende fremstillinger en fremgangsmåte for fremstilling av den spesielt foretrukne form n-olanzapinpolymorfen.

Forbindelsekarakteriseringsmetoder innbefatter f. eks. røntgenpulvermønsteranalyse, termogravimetrisk analyse (TGA), differensialskanningskalorimetri (DSC), titrametrisk analyse for vann, og H'-NMR-analyse for oppløsningsmiddelinnhold.

Følgende eksempler gis for illustrasjonsformål.

Fremstilling 1

Olanzapin av teknisk kvalitet

Mellomprodukt 1

Følgende ble tilsatt til en hensiktsmessig trehalset kolbe:

Mellomprodukt 1 kan fremstilles ved bruk av metoder som er kjent for fagmannen. For eksempel beskrives fremstillingen av mellomprodukt 1 i US patent 5,229,382.

En nitrogensprederledning under overflaten ble benyttet for å fjerne ammoniakken som dannet seg under reaksjonen. Reaksjonen ble oppvarmet til 120 °C og holdt ved denne temperaturen gjennom hele reaksjonsvarigheten. Reaksjonene ble fulgt ved HPLC inntil

< 5 % av mellomprodukt 1 var tilbake i ureagert tilstand. Etter at reaksjonen var fullført fikk blandingen langsomt avkjøles til 20°C (ca 2 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en passende trehalset, rundbunnet kolbe og vannbad. Til denne opp-løsningen ble det under omrøring tilsatt 10 volumdeler metanol av reagenskvalitet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Tre volumdeler vann ble langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsoppslemmingen ble avkjølt til området 0-5°C og omrørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og den våte kaken ble vasket med avkjølt metanol. Den våte kaken ble tørket i vakuum ved 45°C natten over. Produktet ble identifisert som olanzapin av teknisk kvalitet.

Utbytte: 76,7 %; Potens: 98,1 %

Fremstilling 2

Form n-olanzapinpolymorf.

En 270 g prøve av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodi-azepin av teknisk kvalitet ble suspendert i vannfritt etylacetat (2,7 1). Blandingen ble oppvarmet til 76°C og holdt ved 76°C i 30 minutter. Blandingen fikk avkjøles til 25°C. Det resulterende produkt ble isolert ved bruk av vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som form n ved bruk av røntgenpulveranalyse.

Utbytte: 197 g

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av form II gir et farmasøytisk elegant produkt som har potens > 97 %, totale beslektede stoffer < 0,5 % og et isolert utbytte på > 73%.

Eksempel 1

En del av hydroksypropylcellulosen ble oppløst i renset vann for dannelse av en opp-løsning for granulering. Den gjenværende hydroksypropylcellulose (totalt 4,0 % vekt/vekt sluttelig tablettvekt), som var av ekstra fin kvalitet, ble kombinert med olanzapin (1,18 % vekt/vekt), laktose (79,32 % vekt/vekt) og en del av crospovidone (5 % vekt/vekt) i en høyskjær-granulator. Alle bestanddeler bte sikkerhetssiktet før tilsetning og tørrblanding i granulatoren. Denne blandingen ble deretter granulert med hydroksypropylcelluloseoppløsningen i høyskjær-granulatoren. Granulatet ble våt-klassifisert ved bruk av standard metoder. Våtgranulatet ble deretter tørket i en virvelsjikttørker og sortert. Materialet ble deretter tilsatt til en tumlebeholderblander.

Det rennende pulveret bestående av mikrokrystallinsk cellulose (granulær) (10 % vekt/vekt), magnesiumstearat (0,5 % vekt/vekt) og resten av crospovidone-materialet ble tilsatt til det sorterte granulatet. Blandingen ble blandet og presset med hensiktsmessig verktøy på tablettpresseapparatur.

Underbeleg<g>ine:

Hydroksypropylmetylcellulose (10 % vekt/vekt) ble blandet med renset vann for dannelse av en oppløsning. Kjemetabletter ble delt i omtrent like deler og sprøytebelagt med hydroksypropylmetylcelluloseoppløsningen. Dette ble foretatt i en perforert belegningspanne.

Belegeine av kjemetabletter:

Color Mixture White (hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polysorbat 80 og titandioksyd) ble blandet med renset vann for dannelse av beleggsuspensjonen.

Tabletter med underbelegg ble delt i omtrent like deler og sprøytebelagt med belegningssuspensjonen som beskrevet ovenfor. Dette ble utført i en perforert belegningspanne.

De belagte tablettene ble behandlet lett med carnaubavoks i støvform og preget med hensiktsmessig identifikasjon.

Claims (3)

1. Anvendelse av olanzapin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk tilførsel ved behandling av ekstrem aggresjon hos et menneske som ikke er klinisk diagnostisert med en psykotisk tilstand, med det forbehold at behandling av ekstremt sinne og voldsomhet er unntatt.

2. Anvendelse ifølge krav 1 hvor olanzapin er form II olanzapinpolymorf som har et typisk røntgendiffraksjonsmønster som følger, hvor d representerer den interplanare avstand: d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7212 2,6432 2,6007

3. Anvendelse ifølge krav 1 hvor olanzapin administreres i en mengde fra 2,5 til 30 mg pr dag.