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KR102719583B1 - 테리플루노미드의 신규한 제조 공정 - Google Patents

테리플루노미드의 신규한 제조 공정 Download PDF

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KR102719583B1
KR102719583B1 KR1020187000970A KR20187000970A KR102719583B1 KR 102719583 B1 KR102719583 B1 KR 102719583B1 KR 1020187000970 A KR1020187000970 A KR 1020187000970A KR 20187000970 A KR20187000970 A KR 20187000970A KR 102719583 B1 KR102719583 B1 KR 102719583B1
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methylisoxazole
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라마헨드라 샨무가사미
마리아빤 카리아빤
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바이오콘 리미티드
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Abstract

본 발명은 테리플루노미드 (화학식 1)의 제조 공정을 제공한다.
<화학식 1>

본 발명은 하기 중간체 레플루노미드를 분리하지 않는 테리플루노미드의 합성을 기술한다. 테리플루노미드의 제조는 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 그의 산 염화물로 전환시키고 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 커플링시켜 레플루노미드(분리되지 않은)를 수득하고 소듐하이드록사이드 수용액을 사용해 고리 열림 반응이 이어지게 하여 테리플루노미드를 형성한다. 다른 말로, 상기 공정은 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로부터 신축되는 것이다.

Description

테리플루노미드의 신규한 제조 공정
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테리플루노미드의 신규한 제조 공정에 관한 것으로,
<화학식 1>
테리플루노미드(AUBAGIO™)는 DHO-DH 효소의 경구용 드 노보(de novo) 피리미딘 합성 억제제로서, 화학명은 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드이다.
테리플루노미드는 항-염증 특성을 가진 면역 조절제로서, 드 노보(de novo) 피리미딘 합성에 관여하는 미토콘드리아 효소인 다이하이드로오로테이트 탈수소효소를 억제한다. 테리플루노미드가 다발성 경화증에 가하는 그의 치료적 효과에 대한 정확한 기전은 알려지지 않았으나 CNS 내부의 활성화된 림프구의 수 감소에 관여할 수 있다.
미국 특허 제5,679,709호는 테리플루노미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 조성물 및 자가 면역 질환의 치료 방법을 청구한다.
미국 특허 제5,494,911호는 테리플루노미드의 하기 합성, 아세토나이트릴 용매에서 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드와 4-(트리플루오로메틸)아닐린이 커플링하여 레플루노미드를 수득하는 것을 개시한다. 염기를 사용한 후속 고리 열림 반응 이후 산성화하여 결과적으로 테리플루노미드를 초래한다. 합성은 하기 반응식 1에 보여진다.
<반응식 1>
이 방법은 하기 레플루노미드를 분리시킬 하기 필요성에 관여하는 상기 커플링에서 아세토나이트릴을 사용한다는 하기 단점들을 갖는다.
PCT 공보 WO2015/029063은 혼합 용매를 사용하여 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 티오닐클로라이드와 반응시킨 다음 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시켜 인-시츄(in-situ)에서 레플루노미드로 전환시키고, 레플루노미드를 염기와 반응시킨 후 산성화하여 테리플루노미드를 제조하는 상기 공정을 청구한다. 합성은 하기 반응식 2에 묘사된다.
<반응식 2>
PCT 공보 WO 2001/60363은 레플루노미드의 상기 합성을 위한 2상 매질의 하기 사용에 관하여 언급한다. 그러나, 유기 용매 특히 톨루엔의 하기 사용은 하기 상 분리 문제로 인한 하기 분리 문제를 야기한다. 디메틸아세타미드의 사용은 바람직하지 못하고 이의 사용을 피하는 개선된 공정이 요구된다.
현재 알려진 방법은 다음을 포함하는 몇 가지 단점들을 갖는다:
(i) 하기 산 염화물의 제조에서 혼합 용매(높은 끓는 점을 가진 용매를 포함)의 사용. 하기 용매의 증류는 하기 산 염화물의 끓는 점이 하기 DMF의 끓는 점과 매우 가까워서 하기 생산물의 손실을 야기할 수 있다. 다른 말로, 이 작업은 하기 제거를 위해 적용하는 하기 진공/온도에 매우 의존적이다.
(ii) 레플루노미드의 하기 분리를 위한 손이 많이 가는 워크 업(work up) 절차.
(iii) 정제가 바람직하지 못한 높은 끓는 점의 용매를 포함한다.
(iv) 전체 수율이 종종 낮다(~50%).
상기 중간체로서 레플루노미드를 포함하는 알려진 절차는 하나의 또는 다른 방법으로 상기 레플루노미드의 고체로서의 분리를 포함한다. 상기 분리는 염기의 존재 하에 하기 불순물의 형성을 야기하는 상기 휘발성 용매의 농축을 포함한다. (DE 634286)
따라서, 그저 분리 단계를 피하는 것뿐만 아니라 바람직하지 못한 불순물 없이 필요한 품질의 생산물을 수득하는 안전하고 간단하며 효율적인 테리플루노미드 생산 방법이 필요하다. 따라서, 선행 기술의 상기 단점들을 극복하는 것뿐만 아니라 경제적이고, 작업상 간단하고 산업상 이용가능한 공정이 개발될 필요가 있다.
본 발명은 레플루노미드 중간체를 분리하는 상기 단계들을 제거한 테리플루노미드의 개선된 생산 공정을 제공한다. 다른 말로, 본 발명의 상기 공정은 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로부터 화학식 1의 상기 미가공 테리플루노미드로의 신축을 포함한다.
본 발명의 목적은 더 높은 수율과 순도로 테리플루노미드를 생산하는 개선된 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 테리플루노미드를 제조하는 안전하고 더 간단하며 경제적인 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 레플루노미드 중간체를 분리하는 상기 단계들을 제거하여 테리플루노미드를 제조하는 상업적으로 유용한 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 수율과 높은 화학적 순도를 가진 생산물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 테리플루노미드의 순수한 결정체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 제조 공정으로서,
<화학식 1>
a) 염소화제를 사용하여 화학식 5의 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 화학식 4의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로 전환시키는 단계;
<화학식 4>
<화학식 5>
b) 무기 염기의 존재 하에서 2상 매질에서 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시켜 화학식 2의 N-(4'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드를 수득하는 단계;
<화학식 2>
<화학식 3>
c) 용매 혼합물에서 상기 화학식 2의 화합물을 소듐하이드록사이드 수용액과 반응시켜 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 제공하는 단계;
d) 선택적으로, 상기 화학식 1의 화합물을 용매 혼합물로부터 정제하여 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 화합물의 순수한 결정체를 제공하는 단계;를 포함하는, 공정이 제공된다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 제조 공정으로서,
<화학식 1>
a) 염소화제와 방향족 탄화수소 용매를 사용하여 화학식 5의 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 화학식 4의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로 전환시키는 단계;
<화학식 4>
<화학식 5>
b) 무기 염기의 존재 하에서 2상 매질에서 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시켜 화학식 2의 N-(4'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드를 수득하는 단계;
<화학식 2>
<화학식 3>
c) 용매 혼합물에서 상기 화학식 2의 화합물을 소듐하이드록사이드 수용액과 반응시켜 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 제공하는 단계로서, 상기 c) 단계에서 반응은 화학식 2의 화합물을 분리하지 않고 수행되는 단계;
d) 선택적으로, 상기 화학식 1의 화합물을 용매 혼합물로부터 정제하여 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 순수한 결정체를 제공하는 단계;를 포함하는, 공정이 제공된다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 제조 공정으로서,
<화학식 1>
a) 톨루엔에서 티오닐클로라이드를 사용하여 화학식 5의 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 화학식 4의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로 전환시키는 단계;
<화학식 4>
<화학식 5>
b) 세슘카보네이트의 존재 하에서 에틸메틸케톤 및 물에서 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시켜 화학식 2의 N-(4'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드를 수득하는 단계;
<화학식 2>
<화학식 3>
c) 메틸에틸케톤 및 메탄올 혼합물에서 상기 화학식 2의 화합물을 소듐하이드록사이드 수용액과 반응시켜 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 제공하는 단계;
d) 선택적으로, 상기 화학식 1의 화합물을 아세토나이트릴 및 물의 혼합물로부터 정제하여 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 순수한 결정체를 제공하는 단계;를 포함하는, 공정이 제공된다.
도 1: (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 결정체형의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2: (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 결정체형의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 3: (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 결정체형의 1HNMR을 나타낸다.
도 4: (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 결정체형의 13CNMR을 나타낸다.
도 5: (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 결정체형의 HPLC를 나타낸다.
도 6: (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 결정체형의 LCMS를 나타낸다.
도 7: (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 결정체형의 IR을 나타낸다.
본 발명은 상기 중간체 레플루노미드의 분리가 없는 테리플루노미드 (화학식 1)의 상기 합성을 기술한다. 본 발명에서, 테리플루노미드는 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산으로부터 그의 산 염화물로 전환시키고 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 커플링하여 레플루노미드(분리되지 않은)를 수득한 다음 NaOH 수용액을 사용한 고리 열림 반응으로 제조된다. 상기 공정은 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로부터 신축되는 것이다.
본원에 개시된 상기 공정의 각 단계는 기술된 하기 다단계 분류의 맥락에서만이 아니라 개별적으로도 고려된다.
본 발명의 합성 반응식
본 발명은 시간 소모적인 공정이고 종종 상기 생산 혼합물의 불순물을 야기하는 상기 레플루노미드 (화학식 2) 중간체의 상기 분리를 위한 상기 필요성을 제거한다. 다른 말로, 상기 공정은 상기 알려진 공정에 비해 상당히 유리하게 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로부터 상기 화학식 1의 미가공 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드(테리플루노미드)로 신축하는 것을 포함한다.
상기 공정은 상기 알려진 공정들에 비해 다음을 포함하는 여러 장점들을 제공한다:
-선행 기술에서 언급된 과잉 당량에 비하여 4-(트리플루오로메틸)아닐린의 바람직한 화학량론적 당량의 사용.
-레플루노미드 분리의 상기 필요성 제거.
-보다 저렴한 용매의 사용.
-수용성 고체 염기.
-취급의 용이성.
따라서, 본 발명이 제공하는 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 (화학식 1, 테리플루노미드)의 제조 공정은 다음의 단계들을 포함한다.
i. 티오닐클로라이드와 선택적으로 용매를 사용하여 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산 (화학식 5)을 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드 (화학식 4)로 전환하는 단계.
ii. 염기와 2상 매질의 존재 하에 화학식 4와 화학식 3을 커플링하여 레플루노미드 (화학식 2)를 형성하는 단계. 상기 염기는 트리에틸아민, 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 같은 유기 염기 또는 NaOH 혹은 세슘카보네이트로 구성되는 무기 염기일 수 있다. 2상 매질은 유기 용매 및 물로 구성된다. 유기 용매는 메틸이소부틸케톤, 에틸아세테이트 및 이소프로필아세테이트로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 메틸에틸케톤이다. 더 나아가, 상기 공정은 화학식 3의 바람직한 화학양론의 상기 사용을 포함한다.
iii. 염기 및 용매 혼합물을 사용하여 화학식 2의 레플루노미드에서 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드로 전환하는 단계. 상기 용매 혼합물은 물, 알코올 바람직하게는 메탄올 및 유기 용매 바람직하게는 메틸에틸케톤을 포함한다. 염기는 금속카보네이트들 또는 하이드록사이드들을 포함한다. 더 나아가, 상기 염기는 세슘카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트 또는 소듐하이드록사이드로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 세슘카보네이트이다.
iv. 화학식 1의 상기 미가공 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 물 및 유기 용매의 혼합물을 사용해 정제하여 화학식 1의 순수한 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드, 테리플루노미드를 수득하는 단계. 상기 유기 용매는 알코올 또는 나이트릴일 수 있고 바람직하게는 메탄올, 더 바람직하게는 아세토나이트릴이다. 상기 정제 공정은 불순물인 상기 화학식 3을 특정 한계 미만으로 제한하도록 설계된다.
과잉 티오닐클로라이드의 증발은 상기 반응이 비활성 용매에서 수행될 때 순수 조건에 비하여 빠르게 일어난다. 상기 용매는 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌 중에서 선택되는 방향족 탄화수소일 수 있고; 바람직하게는 톨루엔.
본 발명의 실시예에서 상기 염소화제는 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드 및 포스포러스펜타클로라이드로부터 선택된 것이다; 바람직하게는 티오닐클로라이드.
본 발명의 다른 실시예에서 상기 무기 염기는 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드록사이드 및 세슘카보네이트로부터 선택된 것이다; 바람직하게는 세슘카보네이트.
본 발명의 다른 실시예에서 상기 b) 단계에서 사용된 상기 2상 매질은 에틸아세테이트, 에틸메틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 물로부터 선택된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서 상기 c) 단계에서 사용된 상기 용매의 혼합물은 메틸에틸케톤, 메탄올, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 및 물로부터 선택된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1의 화합물을 정제하는데 사용된 상기 용매는 아세토나이트릴-물, 메탄올-물 및 에탄올-물로부터 선택된 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면 테리플루노미드 (화학식 1)의 순수한 결정체형의 제조 공정이 제공된다.
본 발명은 다음의 몇 가지 장점을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
세슘카보네이트의 사용
세슘카보네이트는 취급이 용이하고, 상업적으로 입수 가능하고, 물에 쉽게 용해되므로 상기 생산물로부터 쉽게 제거 가능하다. 잔류 산성 불순물은 세슘카보네이트와 쉽게 반응하여 수용성 생산물을 형성한다. 세슘카보네이트는 상기 반응 매질에 필요한 염기도를 유도하는 약한 염기이다.
2상 매질의 사용
-유기 용매를 단독으로 사용하면 반응 중 레플루노미드의 하기 열화를 야기한다. 더욱이, 하기 격렬한 이산화탄소 방출 때문에 공정이 '스케일 업'에 친화적이지 않다.
-물을 단독으로 사용하면 산 염화물의 하기 분해를 야기하여 결과적으로 생산물의 수율이 낮아진다.
-2상 매질의 사용은 하기 부생성물이 형성되자마자 하기 쉬운 제거를 가능하게 한다. 이는 간접적으로, 하기 반응의 속도와 수율과 생산물의 품질을 향상시킨다.
-상기 생산물과 상기 염기의 부재는 단위 조작 중 하기 열화를 방지한다.
메틸에틸케톤의 사용
-상기 기존의 아세토나이트릴에 비해 경제적.
-상업적으로 입수 가능.
-메틸에틸케톤은 상기 반응 조건 하에서 비활성이다.
-덜 휘발성이고, 덜 끈적이므로 상기 스케일 업 시 취급하기 쉬움.
-클래스 3 용매.
-생산물이 상기 용매에 쉽게 용해되므로 반응 용적이 상대적으로 작다. DCM, 톨루엔과 같은 상기 생산물이 덜 용해되는 용매의 사용은, 상기 생산물이 침전되어 경사분리, 농축 또는 여과분리와 같은 상기 작업들을 필요로 한다.
-하류 공정이 물 및 메탄올(그 다음 단계의 용매)과 혼합성이어서 상기 용매의 농축을 포함하지 않을 수 있다.
-상기 다음 단계의 상기 용매의 존재가 API의 소듐 염의 상기 용해도 때문에 상기 반응을 가능하게 한다. 다른 말로는, 상기 용매의 농축은 필수적인 기준이 아니다.
-또한, 상기 용매의 상기 존재는 상기 생산물의 덩어리의 상기 형성을 피하게 하여 상기 생산물의 상기 분리에서 도움이 된다. 다른 말로는, 상기 생산물은 쉽게 여과될 수 있다. 반대로, MIBK와 같은 용매의 사용은 덩어리의 형성이라는 결과를 만든다.
-메틸에틸케톤 속 레플루노미드 용액은 안정하다.
화학식 3의 제어
상기 공정의 다른 장점은 상기 화학식 3을 특정 한계로 제어하는 것이다. 알려진 절차는 상기 커플링 반응을 위한 화학식 3의 과잉 화학양론의 사용을 포함한다. 이는 화학식 3이 염기 및 반응물로 사용되기에 필수적이었다. 그러나, 상기 현재 공정에서 무기 염기가 상기 목적을 수행함에 따라 화학식 3의 바람직한 화학양론이 커플링에 사용되었다. 상기 개발된 공정은 상기 화학식 3을 불순물로서 0.15% 미만으로 제어할 수 있다. 더 나아가, 상기 공정은 상기 화학식 3을 불순물로서 100 ppm 미만으로 제어할 수 있다. 더 나아가, 상기 공정은 상기 화학식 3을 불순물로서 32 ppm 미만으로 제어할 수 있다.
상기 반응식은 다음의 실시예들로 표시된다. 이 실시예들은 단지 예시이며 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드 (화학식 4)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도계 포켓 및 마개가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산 (화학식 5, 75.0 g, 0.59 mol) 및 톨루엔 (225 mL)이 투입되었다. 상기 슬러리에 티오닐클로라이드 (140.41 g, 1.18 mol)가 투입되었고 상기 반응 혼합물은 점차적으로 75±5 °C까지 가열되었고 같은 온도에서 10-12시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 상기 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다(산 염화물은 메탄올 속 상기 샘플을 급냉시켜 얻어지는 상응하는 메틸에스터를 통해 분석되었다). 상기 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물은 화학식 4의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드를 액체로서 수득하기 위해 환산 압력 하 55±5 °C에서 농축되었다.
실시예 1A: 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드 (화학식 4)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도계 포켓 및 마개가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산 (3.00 g, 0.02 mol) 및 티오닐클로라이드 (14.66 g, 0.12 mol)가 투입되었고 상기 반응 혼합물은 점차적으로 45±5 °C까지 가열되었고 같은 온도에서 2에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 상기 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다(산 염화물은 메탄올 속 상기 샘플을 급냉시켜 얻어지는 상응하는 메틸에스터를 통해 분석되었다). 상기 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물은 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드를 (0.59 mol) 액체로서 수득하기 위해 환산 압력 하 45±5 °C에서 농축되었다.
실시예 2: 5-메틸 -N- [4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계 및 투입 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (화학식 3, 95.08 g, 0.59 mol), 에틸메틸케톤 (150 mL), 세슘카보네이트 (144.19 g, 0.44 mol) 및 물 (150 mL)로 충전되었다. 상기 반응 혼합물은 45±2 °C까지 가열되었다. 에틸메틸케톤 (75.0 mL) 속의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드 (화학식 4, 실시예-1에서 온) 용액은 상기 반응 혼합물에 55±10 °C에서 천천히 투입되었고 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 상기 반응의 완료 후, 상기 결과물 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 상기 층들은 분리되었다. 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2)를 함유하는 상기 유기 에틸메틸케톤 층은 분리 없이 상기 고리 열림에 이르게 되었다.
실시예 3: 5-메틸 -N- [4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계 및 투입 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (화학식 3, 3.80 g, 0.023 mol), 에틸아세테이트 (12.0 mL), 세슘카보네이트(7.69 g, 0.023 mol), 물 (9.00 mL)로 충전되었고 상기 반응 혼합물은 40±2 °C까지 가열되었다. 에틸아세테이트 (6.00 mL) 속의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드 (화학식 4, 0.023 mol) 용액은 상기 반응 혼합물에 45±5 °C에서 천천히 투입되었고 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 상기 반응의 완료 후, 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2)를 함유하는 상기 결과물 반응 혼합물은 분리 없이 상기 고리 열림 앞에 이르게 되었다.
실시예 4: 5-메틸 -N- [4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계 및 투입 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (화학식 3, 6.34 g, 0.039 mol), 에틸메틸케톤 (10.0 mL), 소듐하이드록사이드 (1.57 g, 0.039 mol), 물 (10.0 mL)로 충전되었고 상기 반응 혼합물은 45±5 °C까지 가열되었다. 에틸메틸케톤 (5.00 mL) 속의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드 (화학식 4, 0.039 mol) 용액은 상기 반응 혼합물에 같은 상기 온도를 유지하며 천천히 투입되었고 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 상기 반응의 완료 후, 상기 결과물 반응 혼합물은 25 °C에서 30 °C 사이로 냉각되었고 층들이 분리되었다. 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2)를 함유하는 상기 유기 에틸메틸케톤 층은 분리 없이 상기 고리 열림 앞에 이르게 되었다.
실시예 5: (Z) -2-시아노-3-하이드록시 -N- [4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 (미가공 테리플루노미드, 화학식 1)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계 및 투입 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2, 실시예-2에서 온)를 함유하는 유기 에틸메틸케톤 층으로 충전되었다. 메탄올 (150 mL)이 투입되었고 상기 반응 혼합물은 45±2 °C까지 가열되었다. 물 (150 mL) 속의 소듐하이드록사이드 용액 (30.69 g, 0.76 mol)은 천천히 투입되었고 상기 반응 혼합물은 55±5 °C에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 상기 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물은 물 (300 mL) 속 55±5 °C에서 1시간동안 숯 슬러리 (15.0 g, 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산에 대하여 20% w/w) 처리되었다. 상기 반응 혼합물이 25 °C에서 30 °C 사이로 냉각되었고, 셀라이트® 층을 통해 여과되었고 상기 층은 물 (300 mL)로 세척되었다. 상기 여과액은 5 N HCl로 산성화되었고 1시간동안 교반되었다. 상기 고체는 여과되었고 물 (300 mL)로 세척되었다. 상기 습윤 케이크는 플라스크 안으로 옮겨졌고, 물 (750 mL)과 함께 교반되었고, 여과되었고 물 (300 mL)로 세척되었다. 상기 습윤 케이크가 20시간동안 환산 압력 하 60±5 °C에서 건조되어 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 (미가공 테리플루노미드, 화학식 1)를 고체로서 수득하였다(140 g, 87.8% 수득율, 99.36% AUC).
실시예 6: (Z) -2-시아노-3-하이드록시 -N- [4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 (미가공 테리플루노미드, 화학식 1)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계 및 투입 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 에틸아세테이트 속 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2) 용액을 함유하는 상기 반응 혼합물(실시예-3에서 온)로 충전되었다. 물 (12.0 mL) 속의 소듐하이드록사이드 용액 (1.23 g, 0.030 mol)은 천천히 상기 반응 혼합물로 투입되었다. 메탄올 (12.0 mL)이 투입되었고 상기 반응 혼합물은 50±5 °C로 가열되었으며 상기 혼합물은 같은 상기 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 상기 반응 덩어리는 물 (30.0 mL)로 희석되었다. 상기 반응 덩어리는 2 N HCl 용액을 사용하여 25±5 °C에서 산성화되었고 1시간동안 교반되었다. 상기 고체는 여과되었고, 물 (12.0 mL)로 세척되었다. 상기 습윤 케이크가 15시간동안 환산 압력 하 55±2 °C에서 건조되어 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 (미가공 테리플루노미드, 화학식 1)를 고체로서 수득하였다(5.75 g, 90.15% 수득율, 99.42% AUC).
실시예 7: (Z) -2-시아노-3-하이드록시 -N- [4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 (미가공 테리플루노미드, 화학식 1)의 제조
기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계 및 투입 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 에틸메틸케톤 속 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 화학식 2) 용액을 함유하는 유기층(실시예-4에서 온)으로 충전되었다. 메탄올 (10.0 mL)이 투입되었고 상기 반응 혼합물은 50±5 °C로 가열되었다. 물 (10.0 mL) 속의 소듐하이드록사이드 용액 (1.57 g, 0.039 mol)은 천천히 상기 반응 혼합물로 투입되었고 상기 혼합물은 같은 상기 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 상기 반응 덩어리는 물 (10.0 mL)과 에틸메틸케톤 (10 mL)로 희석되었다. 상기 반응 덩어리는 5 N HCl 용액을 사용하여 25±5 °C에서 산성화되었고 1시간동안 교반되었다. 상기 고체는 여과되었고, 물 (20.0 mL)로 세척되었다. 상기 습윤 케이크가 15시간동안 환산 압력 하 55±2 °C에서 건조되어 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 (미가공 테리플루노미드, 화학식 1)를 고체로서 수득하였다(10.0 g, 94.0% 수득율, 99.38% AUC).
실시예 8: 테리플루노미드의 정제
i. 기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 미가공 테리플루노미드 (화학식 1, 90.0 g, 0.33 mol, 99.12% AUC), 메탄올 (2250 mL) 및 물 (180 mL)로 충전되었다. 상기 반응 혼합물은 62±2 °C로 가열되었고, 같은 상기 온도로 1에서 2시간동안 유지되었다. 상기 결과물 슬러리는 25 °C에서 30 °C 사이로 냉각되었고, 1시간동안 교반되었다. 이는 여과되었고, 상기 습윤 고체를 메탄올 (180 mL)로 세척하였다. 상기 습윤 케이크가 15시간동안 환산 압력 하 60±2 °C에서 건조되어 순수 결정체 테리플루노미드 (화학식 1)를 수득하였다(78.7 g, 87.44% 회수율, >99.9% AUC).
ii. 기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 미가공 테리플루노미드 (화학식 1, 232.5 g, 0.86 mol), 메탄올 (3022.5 mL) 및 물 (465 mL)로 충전되었다. 상기 반응 혼합물은 65±2 °C로 가열되었고, 같은 상기 온도로 1에서 2시간동안 유지되었다. 상기 결과물 슬러리는 25 °C에서 30 °C 사이로 냉각되었고, 2에서 3시간동안 교반되었다. 이는 여과되었고, 상기 습윤 고체를 메탄올 (465 mL)로 세척하였다. 상기 습윤 케이크는 15시간동안 환산 압력 하 55±5 °C에서 건조되어 순수 결정체 테리플루노미드 (화학식 1)를 수득하였다(210 g, 90.0% 회수율, >99.8% AUC).
실시예 9: 테리플루노미드의 정제
기계적 교반기, 냉각기, 온도 지시계 및 투입 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크가 미가공 테리플루노미드 (화학식 1, 140 g, 0.52 mol, 실시예-5에서 온) 및 아세토나이트릴 (1820 mL) 및 물 (280 mL)로 충전되었다. 상기 슬러리는 65±5 °C로 가열되었고, 1에서 2시간동안 교반되었다. 상기 결과물 슬러리는 25±5 °C로 냉각되었고, 같은 상기 온도로 2에서 3시간동안 유지되었다. 상기 슬러리는 여과되었고, 상기 습윤 고체는 아세토나이트릴 (280 mL)로 세척되었다. 상기 습윤 케이크는 15시간동안 환산 압력 하 60±5 °C에서 건조되어 순수 화합물 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 테리플루노미드 (화학식 1)를 수득하였다(125.2 g, 89.46% 회수율, >99.9% AUC). 화학식 1 내부의 화학식 3의 함량은 32ppm 이하로 밝혀졌다.
실시예 10: 테리플루노미드의 제조
교반된 톨루엔 (3.00 L) 속 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산 (1.00 kg, 7.86 mol) 슬러리에 티오닐클로라이드 (~2.34 kg, 19.67 mol)를 첨가하였고 상기 반응 혼합물은 점차적으로 75±5 °C까지 가열되었고 같은 온도에서 10-12시간동안 교반되었다. 상기 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물은 환산 압력 하 55±5 °C에서 농축되어 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드를 액체로서 수득하였다.
4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.27 kg, 7.86 mol), 에틸메틸케톤 (2.00 L), 세슘카보네이트 (1.92 kg, 5.89 mol) 및 물 (2.00 L) 혼합물은 55±5 °C까지 가열되었다. 에틸메틸케톤 (1.00 L) 속 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드 용액은 상기 반응 혼합물로 같은 상기 온도에서 천천히 투입되었고 1시간동안 교반되었다. 상기 반응의 완료 후, 상기 결과물 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 상기 층들은 분리되었다. 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드)를 함유하는 상기 유기 에틸메틸케톤 층은 분리 없이 하기 다음 단계에 이르게 되었다.
5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이소옥사졸-4-카복사마이드 (레플루노미드, 7.86 mol)를 함유하는 상기 유기 에틸메틸케톤 층에 메탄올 (2.00 L)이 투입되었고 상기 반응 혼합물은 55±5 °C로 가열되었다. 물 (2.00 L) 속 소듐하이드록사이드 (0.41 kg, 10.25 mol) 용액은 천천히 투입되었고 상기 반응 혼합물은 같은 상기 온도에서 1시간동안 교반되었다. 상기 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물은 물 (4.00 L) 속 55±5 °C에서 1시간동안 숯 슬러리(0.20 kg, 20% w/w wrt 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산) 처리되었다. 상기 반응 혼합물은 냉각되었고, 셀라이트® 층을 통해 여과되었고 상기 층은 물 (4.00 L)로 세척되었다. 상기 여과액은 5 N HCl로 산성화되었고 교반되었다. 상기 고체는 여과되었고 물 (4.00 L)로 세척되었다. 상기 습윤 케이크는 물 (10.0 L)과 함께 교반되었고, 여과되었고 물 (4.00 L)로 세척되었다. 상기 습윤 케이크가 환산 압력 하 60±5 °C에서 건조되어 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드 (미가공 테리플루노미드)를 고체로서 수득하였다(1.81 kg, 85.15% 수득율).
미가공 테리플루노미드 (1.81 kg, 6.70 mol)은 아세토나이트릴 (23.53 L) 및 물 (36.2 L)로 슬러리화 되었다. 상기 슬러리는 65±5 °C로 가열되었고 교반되었다. 상기 슬러리는 그 다음에 실온으로 냉각되었고 교반되었다. 상기 슬러리는 여과되었고, 상기 습윤 고체를 아세토나이트릴(36.2 L)로 세척하였다. 상기 습윤 케이크는 환산 압력 하 60±5 °C에서 건조되어 순수한 테리플루노미드 (1.63 kg, 90.05% 회수율, >99.9% AUC)를 수득하였다. 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (화학식 3의 화합물)의 함량은 <32ppm이다. 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산에 기반한 테리플루노미드의 전체 수율은 76.68%이다.
(Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 결정체의 PXRD 패턴을 도 1에 나타냈다.
(Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 결정체의 DSC 열분석도를 도 2에 나타냈다.
1HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 14.0 - 13.9 (bs, 1H), 10.50-10.40 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (d, 2H), 7.70 - 7.60(d, 2H), 2.5 - 2.2 (s, 3H). (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 결정체형의 1HNMR은 도-3에 나타냈다.
13CNMR (DMSO-d 6, 100 MHz):δ 187.42, 166.91, 141.79, 126.24, 123.40, 121.75, 120.46, 118.10, 81.61, 23.20. (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 결정체형의 13CNMR은 도 4에 나타냈다.
MS: 269.0 (M+-1). (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 결정체형의 LCMS는 도 6에 나타냈다.
IR (cm-1): 3302.1, 2220.3, 1918.4, 1641.2, 1596.7, 1551.7, 1410.3, 1325.6, 1158.4, 1069.8, 969.2, 840.5 및 683.6. (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 결정체형의 IR은 도 7에 나타내었다.
상기 최종 생산물 테리플루노미드 및 하기 표에 인용된 선행 기술의 수율 및 순도의 비교 데이터
구분 수율 순도
본 발명의 상기 공정에 따라 수득한 테리플루노미드 전체 수율: 76.68%
(실시예 10)		 순도: >99.9% AUC
(실시예 10)
WO2015/029063의 공정에 따라 수득한 테리플루노미드 전체 수율: 55.6%
(실시예: 2, 3 및 4)		 순도 : >99.9% AUC
(실시예 4)

Claims (20)

  1. 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 제조 공정으로서,
    <화학식 1>

    a) 염소화제를 사용하여 화학식 5의 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 화학식 4의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로 전환시키는 단계;
    <화학식 4>

    <화학식 5>

    b) 무기 염기의 존재 하에서 2상 매질에서 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시켜 화학식 2의 N-(4'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드가 생성되는 단계;
    <화학식 2>

    <화학식 3>

    c) 용매 혼합물에서 상기 화학식 2의 화합물을 소듐하이드록사이드 수용액과 반응시켜 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 제공하는 단계;
    d) 선택적으로, 상기 화학식 1의 화합물을 용매 혼합물로부터 정제하여 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드 화합물의 순수한 결정체를 제공하는 단계;를 포함하는, 공정으로,
    화학식 2의 N-(4'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드를 분리하는 단계를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 제조 공정.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 a) 단계에서 사용된 염소화제는 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드 또는 포스포러스펜타클로라이드로부터 선택되는, 공정.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 b) 단계에서 사용된 무기 염기는 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드록사이드 또는 세슘카보네이트로부터 선택되는, 공정.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 b) 단계에서 사용된 2상 매질은 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 물로부터 선택되는, 공정.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 b) 단계에서 상기 화학식 2의 화합물은 메틸에틸케톤 층에 존재하는, 공정.
  6. 제 5항에 있어서, 메틸에틸케톤 속 상기 화학식 2의 화합물이 수용층과 분리되거나 분리되지 않고 상기 c) 단계로 이송되는, 공정.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 c) 단계에서 사용된 용매 혼합물은 메틸에틸케톤, 메탄올, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 및 물로부터 선택되는, 공정.
  8. 제1항에 있어서, 상기 d) 단계에서 사용된 용매 혼합물은 아세토나이트릴-물, 메탄올-물 및 에탄올-물로부터 선택되는, 공정.
  9. 제1항에 있어서, 상기 a) 단계는 염소화제 및 방향족 탄화수소 용매를 사용하여 수행되고, 상기 c) 단계의 반응은 화학식 2의 화합물을 분리하지 않고 수행되는, 공정.
  10. 제9항에 있어서, 상기 a) 단계에서 사용된 방향족 탄화수소 용매는 톨루엔, 벤젠 및 자일렌으로부터 선택되는, 공정
  11. 제10항에 있어서, 상기 a) 단계에서 사용된 방향족 탄화수소 용매는 톨루엔인, 공정.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제9항에 있어서, 상기 b) 단계에서 사용된 유기 용매는 에틸아세테이트, 및 메틸에틸케톤으로부터 선택되는, 공정.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 제조 공정으로서,
    <화학식 1>

    a) 톨루엔에서 티오닐클로라이드를 사용하여 화학식 5의 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 화학식 4의 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐클로라이드로 전환시키는 단계;
    <화학식 4>

    <화학식 5>

    b) 세슘카보네이트의 존재 하에서 에틸메틸케톤 및 물에서 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시켜 화학식 2의 N-(4'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드가 생성되는 단계;
    <화학식 2>

    <화학식 3>

    c) 메틸에틸케톤 및 메탄올 혼합물에서 상기 화학식 2의 화합물을 소듐하이드록사이드 수용액과 반응시켜 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 제공하는 단계;
    d) 선택적으로, 상기 화학식 1의 화합물을 아세토나이트릴 및 물의 혼합물로부터 정제하여 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 순수한 결정체를 제공하는 단계;를 포함하는, 공정으로,
    화학식 2의 N-(4'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복사미드를 분리하는 단계를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 제조 공정.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 1의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-에노익산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 정제를 추가로 포함하는 공정으로서, 상기 정제는 하기 단계를 포함하는 공정;
    i) 미가공 상기 화학식 1을 아세토나이트릴 및 물의 혼합물로 희석하여 슬러리화시키는 단계;
    ii) 상기 슬러리를 가열하는 단계;
    iii) 고온에서 상기 슬러리를 교반하는 단계;
    iv) 상기 슬러리를 냉각시키는 단계;
    v) 상기 슬러리를 교반하는 단계;
    vi) 상기 고체를 여과하고 아세토나이트릴로 세척하는 단계; 및
    vii) 상기 고체를 건조하여 순수한 화학식 1을 얻는 단계;를 포함하는, 공정.
  20. 삭제
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