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Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsäuren
Praktisch verwertbare Vertreter der Isoxazolreihe sind bisher noch nicht bekanntgeworden
(vgl. z. B. Meyer-Jacobson, Lehrbuch der organischen Chemie, Bd.II, dritter Teil,
S.507, letzter Abschnitt). Es wurde nun gefunden, daß dialkylsubstituierte Amide
von Isoxazolcarbonsäuren wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen. Zur Herstellung
dieser Amide werden Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher einer der Reste R1, R2, R3 eine Carboxylgruppe, die übrigen Alkylreste
oder Wasserstoff bedeuten, in umsetzungsfähige Säureabkömmlinge, z. B. in die bisher
noch unbekannten Säurechloride, übergeführt und diese mit sekundären Aminen umgesetzt.
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Die neuen Isoxazolcarbonsäureäialkylarnide stellen in Wasser, Alkohol,
Äther, Chloroform, Benzol lösliche Verbindungen dar. Sie sollen als Heilmittel verwendet
werden.
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Beispiel i i40 Teile 3, 5-DimethylisOxazol-4-carbonsäure (Annalen
der Chemie 277 [i8931 S. 174) werden mit 40o Teilen Thionyl'-chlorid 1,5
Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid auf
dem Dampfbad abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Dimethylisoxazolcarbonsäurechlorid
ist ein farbloses öl, das bei 9o° unter i 2 mm siedet.
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158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-ca.rbonsäurechlorid werden mit 30o
Teilen Äther verdünnt und unter Rühren und guter Kühlung allmählich mit 75 Teilen
Diäthylamin versetzt. Die Reaktionsmasse, die durch Ausscheidung von Diäthylaminhydrochlorid
ein breiiges Aussehen erhalten hat, wird nun unter lebhaftem Rühren und unter Kühlung
mit Zoo Teilen 20%iger Natronlauge allmählich versetzt und so die völlige Umsetzung
des Diäthylamins mit dem Säurechlorid zu Ende geführt. Zum Schluß setzt man noch
ein gleiches Volumen 20%iger Natronlauge zu und trennt die wässerige Sclicht ab.
Nach dem Trocknen über festem Kaliumhydroxyd und Abdestillieren des Äthers erhält
man das Diäthylamid der 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure. Zur Reinigung wird
im Vakuum destilliert. Die Verbindung ist ein helles öl vom Siedepunkt 155 bis 156'
unter i i mm Druck. Sie mischt sich in jedem Verhältnis mit Wasser, Alkohol, Äther,
Chloroform, Benzol, ist jedoch schwer löslich in Petroläther.
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Beispiel 2 158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-ca.rbonsäurechlorid werden
mit 8o Teilen Dimethylaminhydrochlorid
im ölbad auf 13o bis 14o°
bis zur Beendigung der- Salzsäureentwicklung erwärmt. " ach dem Erkalten löst man
in wenig Wasser und scheidet das Dimethyl amid der 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäue'
durch Zusatz von 30 o/oiger Kalilauge ab. Däi Produkt wird mit Äther aufgenommen,
übet festem Kaliumhydroxyd getrocknet und zur Reinigung im Vakuum destilliert. Die
Verbindung bildet farblose Prismen vom Schraelzpunkt 55°, die sich sehr leicht in
Wasser, Alkohol, Äther, Chloroform, Benzol, schwer in Petroläther lösen. Beispiel
3 127 Teile 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft
42 [igo9], S. 6o) werden mit 2o7 Teilen Phosphorpentachlorid gemischt. Die
Mischung verflüssigt sich alsbald unter lebhafter Salzsäureentwicklung. Durch 12stündiges
Erwärmen auf dem Wasserbad unter Rückfluß wird die Umsetzung beendet. Das 5-Methylisoxazol-3-ca.rbonsäurechlorid
wird durch fraktionierte Destillation im Vakuum rein gewonnen. Es stellt -ein farbloses
öl dar, das bei seinem Druck von iq. mm bei 82 bis 84° destilliert. Es erstarrt
beim Abkühlen auf o° zu einem Aggregat farbloser Nadeln, die gegen 25° schmälzen.
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144 Teile 5-Methylisoxazol-3-ca.rbonsäurechlorid werden mit 75 Teilen
Diäthylamin gleich wie im Beispiel i umgesetzt. Das erhaltene Diäthylamid der 5-Methylisoxazol-3-carboAsäure
siedet unter einem Druck von 13 mm bei 146 bis 148° und bildet ein helles öl, das
sich bei Zimmertemperatur in der etwa 2ofachen Menge Wasser löst. In Alkohol,- Äther,
Benzol, Chloroform ist die Verbindung leicht löslich. Beispiel 4 144 Teile 5-MethylisOxazol-3-ca.rbonsäurechlorid
werden mit 8o Teilen Dimethyla.minhydrochlorid gleich wie im Beispie12 umgesetzt.
Das Dimethylamid der 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure ist ein helles öl vom Siedepunkt
142 bis 143° unter 12 mm Druck. Es ist mit Wasser, Alkohol, Äther, Chloroform und
Benzol in jedem Verhältnis mischbar.
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. Beispiel 5 Die bisher noch unbekannte 3- bzw. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure
entsteht durch Behandeln von Äthoxymethylenacetessigester mit Hydroxylamin. Der
zunächst erhaltene Ester wird durch Kochen mit verdünnter Mineralsäure verseift.
Die Säure kristallisiert aus Wasser in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 143 bis
144°. Auf Grund ihrer Bildungsweise kann eine Entscheidung zwischen den beiden möglichen
Konstitutionsformeln einer 3- oder 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure mit Sicherheit
nicht getroffen werden.
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=...i27 Teile-3- bzw. 5-MethylisOxazol-4-ca.rbon-S@ure werden nvie
in Beispiel 3 mit 207 Teilen =1@'hösphorpentachlorid in das Chlorid verwandelt.
Das 3- bzw. 5-Methylisoxazolcarbonsäurechlorid bildet ein farbloses Öl, das unter.
13 mm bei 83 bis 84° siedet.
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144 Teile des Chlorides werden mit 85 Teilen Diäthylamin entsprechend
Beispiel i umgesetzt, Das Diäthylamid der Methylisoxazol-4-ca.rbonsäure ist ein
helles öl vom Siedepunkt 146 bis i48° unter einem Druck von 12 mm. Es ist in Wasser
ziemlich schwer löslich, in Äther, Chloroform und Benzol leicht löslich.
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Beispiel 6 158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbon- . säurechlorid
werden wie im Beispiel i mit 9o Teilen Piperidin umgesetzt. Das nach Abdampfen des
Äthers zurückbleibende Piperidid der 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure siedet
im Vakuum von i2mm bei 173 bis 175° und bildet ein helles, zähflüssiges öl, das
in Wasser bei Zimmertemperatur zu 4 bis 50!o löslich ist.
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Beispiel 7 158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-ca.rbonsäurechlorid werden
mit der gleichen Menge Äther verdünnt und unter Rühren und Kühlung zu 97 Teilen
Diallylamin in i oo Teilen Äther zutropfen gelassen. Ist alles Säurechlorid eingetragen,
so läßt man unter weiterem Rühren und unter Kühlung Zoo Teile 2o%ige Natronlauge
zufließen, wobei das zuerst ausgeschiedene Diallylaminhydrochlorid in Lösung geht
'und vollständig umgesetzt wird. Hierauf wird die Ätherschicht abgetrennt und über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers hinterbleibt
das 3, 5-Dimethylisoxazal-4-carbonsäurediallylamid, das durch Destillation im Vakuum
gereinigt wird. Die Verbindung ist ein hellgelbes öl und siedet bei 166 bis 167°
unter i3 mm Druck. Es ist mischbar mit Alkohol, Äther, Benzol, Chloroform, unlöslich
in Petroläther. In Wasser ist es bei Zimmertemperatur ziemlich wenig löslich. Beispiel
8 156 Teile Diäthylaminoäthylallylamin werden in Zoo Teilen Benzol gelöst und mit
Soo Teilen io%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Unter lebhaftem Rühren und unter
Kühlung werden 158 Teile 3, 5-DimethylisOxazol-4-ca.rbonsäurechlorid zugetropft.
Die Benzolschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, das Benzol abgedampft und
der Rückstand im Vakuum destilliert. Das 3, 5 -: Dimethylisoxazol - 4 - carbonsäurediäthylaminoäthylallylamid
siedet
unter einem Druck von ramm bei Zoo bis 2ö2°. Es ist gut löslich in organischen Lösungsmitteln
mit Ausnahme von P.etroläther. In Wasser von Zimmertemperatur löst es sich zu etwa
8 % auft In gleicher Weise lassen sich das 3, 5-Di-' methylisoxazol- q- carbonsäuredi-n-propylamid,
ein hellgelbes, im Wasser ziemlich schwer lösliches Öl vom Siedepunkt 168 bis 170°
bei i3 mm, das 3, 5-Diniethylisoxazol-q.-carbonsäuredi-n-butylamid,ein in Wasser
schwer lösliches, gelbes Öl vom Siedepunkt 182 bis 18q.° bei 13 mm und das 3, 5-Dimethylisoxazol-q.-carbonsäur@ediisoamylamid,
ein in Wasser ebenfalls schwer lösliches, gelbes Öl vom Siedepunkt 191 bis 193°
bei 13 mm gewinnen.