KR102670957B1 - 항-sirp-알파 항체 및 관련 방법 - Google Patents
항-sirp-알파 항체 및 관련 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102670957B1 KR102670957B1 KR1020207005520A KR20207005520A KR102670957B1 KR 102670957 B1 KR102670957 B1 KR 102670957B1 KR 1020207005520 A KR1020207005520 A KR 1020207005520A KR 20207005520 A KR20207005520 A KR 20207005520A KR 102670957 B1 KR102670957 B1 KR 102670957B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- delete delete
- ser
- antibodies
- thr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 164
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 134
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 91
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 79
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 79
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 79
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 62
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 57
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 44
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 43
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 29
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 23
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 23
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 173
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 abstract description 92
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 abstract description 90
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 14
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 abstract description 9
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 abstract 1
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 description 111
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 66
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 39
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 38
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 34
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 29
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 28
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 28
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 27
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 description 16
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 15
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 15
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 14
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 13
- -1 Anticalins TM ) Proteins 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 12
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 12
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 12
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 11
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 11
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 10
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 10
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 9
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 9
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 9
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 9
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 9
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 8
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 8
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 8
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 8
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 7
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 6
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 6
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 6
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 6
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 6
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 description 6
- CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 6
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 5
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 5
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 5
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 5
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 5
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 5
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N Ser-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 5
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 4
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 4
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 4
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 4
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 4
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 4
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 4
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- YDWLCDQXLCILCZ-BWAGICSOSA-N Thr-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YDWLCDQXLCILCZ-BWAGICSOSA-N 0.000 description 4
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 4
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 4
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N Asn-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 3
- HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N Gly-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- OVPYIUNCVSOVNF-KQXIARHKSA-N Ile-Gln-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OVPYIUNCVSOVNF-KQXIARHKSA-N 0.000 description 3
- OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Pro Natural products CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- MVLDERGQICFFLL-ZQINRCPSSA-N Ile-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 MVLDERGQICFFLL-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 3
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 3
- FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 3
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=CC=C1 XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 3
- CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N Phe-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N Phe-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 3
- 102100024554 Tetranectin Human genes 0.000 description 3
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 3
- PAOYNIKMYOGBMR-PBCZWWQYSA-N Thr-Asn-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O PAOYNIKMYOGBMR-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 3
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- YDTKYBHPRULROG-LTHWPDAASA-N Trp-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N YDTKYBHPRULROG-LTHWPDAASA-N 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QOEZFICGUZTRFX-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QOEZFICGUZTRFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N Tyr-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 3
- YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N Val-Gly-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 3
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-histidyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 102000044459 human CD47 Human genes 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108010013645 tetranectin Proteins 0.000 description 3
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 3
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 3
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 2
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 2
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N Arg-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 2
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 2
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 101000609473 Ecballium elaterium Trypsin inhibitor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 2
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- IMPKSPYRPUXYAP-SZMVWBNQSA-N His-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N IMPKSPYRPUXYAP-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- SWBUZLFWGJETAO-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O SWBUZLFWGJETAO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000632467 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein D Proteins 0.000 description 2
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 2
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- CYHJCEKUMCNDFG-LAEOZQHASA-N Ile-Gln-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N CYHJCEKUMCNDFG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 2
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 2
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000680845 Luffa aegyptiaca Ribosome-inactivating protein luffin P1 Proteins 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010066948 Myxofibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 2
- 102100027773 Pulmonary surfactant-associated protein A2 Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 2
- 201000008754 Tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 2
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- 101710183617 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 2
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 208000035647 diffuse type tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012874 electrostatic modification Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 208000007420 pigmented villonodular synovitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 208000022752 well-differentiated liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005748 Aggressive Fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N Ala-Arg-Trp Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000009945 Angiomatoid fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000017925 Askin tumor Diseases 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YGHCVNQOZZMHRZ-DJFWLOJKSA-N Asn-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YGHCVNQOZZMHRZ-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035821 Benign schwannoma Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000984722 Bos taurus Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000016778 CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 244000062995 Cassia occidentalis Species 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 208000010126 Chondromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019591 Chondromyxoid fibroma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027666 Endometrial Stromal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 208000002460 Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000007207 Epithelioid hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241001302584 Escherichia coli str. K-12 substr. W3110 Species 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 241000224470 Giardia sp. Species 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N Gln-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N Gln-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PODFFOWWLUPNMN-DCAQKATOSA-N Gln-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PODFFOWWLUPNMN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- CVRUVYDNRPSKBM-QEJZJMRPSA-N Gln-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N CVRUVYDNRPSKBM-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N Glu-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N Gly-Ala-Tyr Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N Gly-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N Gly-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N His-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Chemical group 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100477531 Homo sapiens SIRPA gene Proteins 0.000 description 1
- 101000830603 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010067917 Inflammatory myofibroblastic tumour Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 1
- 241000500414 Kluyveromyces wickerhamii Species 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000481961 Lachancea thermotolerans Species 0.000 description 1
- 241000235651 Lachancea waltii Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241001137872 Leishmania sp. Species 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 208000034450 Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010073137 Myxoid liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020258 Myxoid/round cell liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010073144 Peripheral primitive neuroectodermal tumour of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- SCKXGHWQPPURGT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCKXGHWQPPURGT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 241001440127 Phyllodes Species 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 241001442539 Plasmodium sp. Species 0.000 description 1
- 201000010395 Pleomorphic liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000037323 Rare tumor Diseases 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 241000311088 Schwanniomyces Species 0.000 description 1
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091007178 TNFRSF10A Proteins 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- 241000223093 Trypanosoma sp. Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- SDUBQHUJJWQTEU-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N SDUBQHUJJWQTEU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000025194 apoptotic cell clearance Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000010878 atypical lipomatous tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000009593 extraosseous chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001654 germ layer Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 102000054510 human SIRPG Human genes 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010033 lipoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010274 multilocular clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 201000009500 myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- RKISUIUJZGSLEV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(octadecanoylamino)ethyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC RKISUIUJZGSLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 206010065988 nodular fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025275 nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009835 non selective interaction Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 201000009612 pediatric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004333 pleomorphic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002217 pleomorphic lipoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000575 polymersome Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 1
- 201000006081 pseudosarcomatous fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000001350 reed-sternberg cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 231100000205 reproductive and developmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229950008834 seribantumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002107 sheath cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000014653 solitary fibrous tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000002245 spindle cell lipoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008136 water-miscible vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
다중-특이적 항-SIRPα 항체를 비롯한, 항-SIRPα 항체가 관련 조성물 및 방법과 마찬가지로 제공된다. 본 개시내용의 항체는 SIRPα에 결합하고, 임의의 세포 상의 CD47과 식세포작용 세포 상의 SIRPα의 상호작용을 차단할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/537,207호(출원일: 2017년 7월 26일)에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그 전문이 본 명세서에 참고로 원용된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해서 제출되고, 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 서열 목록을 포함한다. 20XX년 XX에 생성된 상기 ASCII 카피는 파일명이 XXXXXUS_sequencelisting.txt이고, 크기가 X,XXX,XXX 바이트이다.
세포의 턴오버는 세포사멸 프로그램 또는 이들의 제거를 표시하는 다른 세포 변화의 유도, 및 대식세포, 수지상 세포 등을 비롯한 식세포에 의한 마커의 후속 인식으로 시작된다. 이러한 과정은 원치않는 세포의 특이적 및 선택적 제거에 필요하다. 건강한 세포와 달리, 원치않는/노화된/죽어가는 세포는 "나를 먹어라" 신호, 즉 "변형된 자아"라고 불리는 마커 또는 리간드를 나타내는데, 이것은 결국 식세포의 수용체에 의해서 인식될 수 있다. 건강한 세포는 식세포작용을 능동적으로 저해하는 "나를 먹지 말아라" 신호를 나타낼 수 있고; 이러한 신호는 죽어가는 세포에서 하향조절되거나, 변경된 형태로 존재하거나 이것은 "나를 먹어라" 또는 포식 촉진 신호(pro-phagocytic signal)의 상향조절에 의해서 억제된다. 건강한 세포 상의 세포 표면 단백질 CD47 및 식세포 수용체, SIRPα와의 맞물림은 세포사멸적 세포 제거 및 FcR 매개된 식세포작용을 비롯한, 다양한 양상에 의해서 매개되는 포획을 중단할 수 있는 주요 "나를 먹지 말아라" 신호를 구성한다. 식세포 상에서 SIRPα의 CD47 매개된 맞물림의 차단은 "나를 먹어라" 신호를 보유하는 살아있는 세포의 제거를 초래할 수 있다.
CD47은 단일 Ig-유사 도메인 및 5개의 막 연장 영역을 갖는 광범위하게 발현되는 막관통 당단백질이며, 이것은 SIRPα의 NH2-말단 V-유사 도메인을 통해서 매개되는 결합을 갖는 SIRPα에 대한 세포 리간드로서 기능한다. SIRPα는 골수 세포, 예컨대, 대식세포, 과립구, 골수 수지상 세포(DC), 비만 세포 및 이의 전구체, 예컨대, 조혈 줄기세포 상에서 주로 발현된다. CD47 결합을 매개하는 SIRPα에 대한 구조 결정기는 문헌[Lee et al. (2007) J. Immunol. 179:7741-7750; Hatherley et al. (2007) J.B.C. 282:14567-75]에 논의되어 있고; CD47 결합에서의 SIRPα 시스 이량체화의 역할은 문헌[Lee et al. (2010) J.B.C. 285:37953-63]에 논의되어 있다. 정상 세포의 식세포작용을 저해하는 CD47의 역할을 유지시키면서, 이것은 이의 조상 단계 직전 및 조상 단계 동안 조혈 줄기세포(HSC) 및 전구세포 상에서 일시적으로 상향조절되며, 이들 세포 상에서의 CD47의 수준은 이들이 생체내에서 탐식될 가능성을 결정한다는 증거가 있다.
본 명세서는 인간 SIRPα에 특이적으로 결합하고; 인간 SIRPγ에 특이적으로 결합하지 않고; 인간 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 변형을 포함하는 인간 Fc 영역을 선택적으로 포함하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
일부 양상에서, 항체는 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3; 또는 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 양상에서, 항체는 서열번호 7의 VH 서열 및 서열번호 8의 VL 서열; 또는 서열번호 15의 VH 서열 및 서열번호 16의 VL 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 항체는 서열번호 17의 중쇄 및 서열번호 18의 경쇄; 또는 서열번호 19의 중쇄 및 서열번호 20의 경쇄를 포함한다.
본 명세서에는 또한 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 서열번호 7의 VH 서열 및 서열번호 8의 VL 서열을 포함하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 서열번호 17의 중쇄 및 서열번호 18의 경쇄를 포함하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 서열번호 15의 VH 서열 및 서열번호 16의 VL 서열을 포함하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 서열번호 19의 중쇄 및 서열번호 20의 경쇄를 포함하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 인간 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 변형을 포함하는 인간 Fc 영역을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 (a) 1H9 및 3C2로부터 항체와 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 경쟁하거나; (b) KWar 항체와 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 경쟁하지 않거나; (c) KWar 항체와 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 부분적으로 경쟁하거나; (d) 인간 SIRPα에 대한 인간 CD47의 결합을 저해하거나; (e) 인간 SIRPα에 대한 인간 SP-A에 대한 결합을 저해하거나; (f) 인간 SIRPα에 대한 인간 SP-D의 결합을 저해하거나; (g) 레서스 원숭이(rhesus monkey) SIRPα에 결합하거나; (h) 시노몰거스(cynomolgus) SIRPα에 결합하거나 i) 대조군에 비해서 식세포작용을 증가시키거나; 또는 (j) (a) 내지 (i)의 임의의 조합이 가능하다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 인간 SIRPα 아이소타입에 pan-특이적이다. 본 명세서에 개시된 항체, 예컨대, 1H9는 V1, V2 및 V1/V5 중 하나 이상을 비롯한 다수의 인간 SIRPα 아이소타입에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 인간 SIRPα 아이소타입 V1 및 V2 각각에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 동형접합을 비롯한 인간 SIRPα 아이소타입 V1에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 동형접합을 비롯한 인간 SIRPα 아이소타입 V2에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 인간 SIRPα 아이소타입 V1/V5(이형접합)에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체, 예컨대, 1H9는 V1, V2 및 V1/V5 각각을 비롯한 다수의 인간 SIRPα 아이소타입에 결합할 수 있다. 이러한 항체는 1H9 및 3C2를 포함할 수 있다. 인간 SIRPα 변이체에 대한 결합은 PCR 및/또는 유세포 분석법을 비롯한 당업계에 공지된 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 주어진 샘플을 유전자형분석(genotyping)하여 SIRP 상태를 결정할 수 있고, 유세포 분석법을 사용하여 SIRP에 대한 결합을 결정할 수 있다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 인간 SIRPα 아이소타입에 대해서 특이적이다.
일부 양상에서, 인간 SIRPα는 전문 항원 제시 세포(professional antigen presenting cell) 상에서 발현된다. 일부 양상에서, 인간 SIRPα는 대식세포 상에 발현된다.
본 명세서에 개시된 항체, 예컨대, 1H9는 세포 표면 상의 인간 SIRPα에 결합할 수 있다. SIRPα에 대한 본 명세서에 개시된 항체의 결합은 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간 동안 또는 24시간 초과 동안 안정적일 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 SIRPα에 대한 결합 시에 상당한 내재화를 회피할 수 있다. 이러한 항체는 이러한 항체의 인간화된 및/또는 Fc 조작된 버전을 비롯한, 1H9 및 3C2를 포함할 수 있다. 인간 SIRPα에 대한 결합은 유세포 분석법 및/또는 IHC를 비롯한 당업계에 공지된 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 1H9 또는 3C2이다.
일부 양상에서, 인간 Fc 영역은 변형으로 선택적으로 변형된 IgG1 또는 IgG4이다.
일부 양상에서, 항체의 글리코실화는 효소적 탈글리코실화(enzymatic deglycosylation), 박테리아 숙주에서의 발현 또는 글리코실화를 위해서 사용되는 아미노산 잔기의 변형에 의해서 감소된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 변형은 인간 Fc 영역의 글리코실화를 감소시킨다. 일부 양상에서, 인간 Fc 영역 변형은 EU 인덱스 위치 아스파라긴 297에서의 변형을 포함한다. 일부 양상에서, 인간 Fc 영역 변형은 EU 인덱스 위치 아스파라긴 297에서의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 양상에서, 인간 Fc 영역 변형은 N297A 아미노산 치환(EU 인덱스에 따른 넘버링)을 포함한다. 일부 양상에서, 변형은 하기 중 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다: N297A; L234A/L235A; C220S/C226S/C229S/P238S; C226S/C229S/E3233P/L234V/L235A; 또는 L234F/L235E/P331S(EU 인덱스에 따른 넘버링). 일부 양상에서, 변형은 하기 중 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다: N297; L234/L235; C220/C226/C229/P238; C226/C229/E3233/L234/L235; 또는 L234/L235/P331(EU 인덱스에 따른 넘버링). 일부 양상에서, 변형은 EU 인덱스 위치 234, 235 및/또는 237에서의 CH2 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 양상에서, 변형은 하나 또는 둘 다의 아미노산 치환 L234A 및 L235A 및 선택적으로 P331S 및/또는 K322A 및/또는 G237A(EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다. 일부 양상에서, 변형은 아미노산 치환 K322A(EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다. 일부 양상에서, 변형은 E233P/L234V/L235A/G236 + A327G/A330S/P331S(EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다.
일부 양상에서, 항체는 단클론성 항체이다.
일부 양상에서, 항체는 다중특이적이다. 일부 양상에서, 항체는 하나 초과의 항원 또는 단일 항원 상의 하나 초과의 에피토프에 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM으로부터 선택된 클래스의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 클래스 IgG, 및 IgG1, IgG4, IgG2 및 IgG3으로부터 선택된 서브클래스의 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 양상에서, 항체는 바이어코어 검정에 의해서 측정되는 경우, 약 1, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10×10-9M 이하의 KD로 인간 SIRPα에 결합한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 의약으로서 사용된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 암 또는 감염의 치료에 사용된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 암의 치료에 사용되며, 여기서 암은 고형 종양 및 혈액 종양으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 식세포작용의 증가에 사용된다.
본 명세서에는 또한 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 본 명세서에 개시된 항체와 경쟁하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 항체에 의해서 결합되는 인간 SIRPα에피토프에 결합하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 단리된 항체, 이의 VH, 이의 VL, 이의 경쇄, 이의 중쇄 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 세트가 개시된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 폴리뉴클레오타이드 폴리뉴클레오타이드의 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터의 세트가 개시된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 세트 또는 본 명세서에 개시된 벡터 또는 벡터의 세트를 포함하는 숙주 세포가 개시된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 숙주 세포로 항체를 발현시키는 단계 및 발현된 항체를 단리시키는 단계를 포함하는, 항체의 생산 방법이 개시된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
본 명세서에는 또한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 개시되며, 이 방법은, 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 항체 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 질환 또는 병태는 암; 감염; 바이러스 감염; 박테리아 감염; 진균 감염; 섬유증; 죽상경화증; 기생충 감염, 선택적으로 말라리아; 및 선택적으로 항-CKIT(CD117) 항체와 조합하여, 혈액-형성 줄기세포의 이식을 위해서 방사선 및/또는 화학요법-프리(free) 또는 -감소 컨디셔닝을 가능하게 하기 위한 골수로부터의 내인성 혈액-형성 줄기세포의 고갈 또는 감소이다.
일부 양상에서, 질환 또는 병태는 암이며, 암은 고형 종양 및 혈액 종양으로부터 선택된다.
본 명세서에는 또한 식세포 작용의 증가를 필요로 하는 대상체에서 식세포 작용을 증가시키는 방법이 개시되며, 이 방법은, 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 항체 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에는 또한 면역 반응의 조절을 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은, 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 항체 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대상체에게 1종 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, 추가 치료제는 항체이다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 종양 세포 표면 상의 단백질 또는 단백질들에 결합하는 항체이다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 이식 요법을 위해서 혈액-형성 줄기세포를 고갈시키기 위해서 HER2(ERBB2/neu), CD52, PD-L1, VEGF, CD30, EGFR, CD38, RANKL(CD254), GD2(강글리오사이드), SLAMF7(CD319), CD20, EGFR, PDGFRa, VEGFR2, CD33, CD44, CD99, CD96, CD90, CD133, CKIT(CKIT 양성 종양을 위한 CD117); CTLA-4, PD-1, PD-L1, CD40(효능성), LAG3(CD223), 41BB(CD137 효능성), OX40(CD134, 효능성); 및/또는 CKIT(CD117)에 결합하는 항체이다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 하기 중 적어도 1종이다: 리툭시맙(Rituximab), 세툭시맙(Cetuximab), 알렘투주맙(Alemtuzumab)(CD52), 아테졸리주맙(Atezolizumab)(PD-L1), 아벨루맙(Avelumab)(PD-L1), 베바시주맙(Bevacizumab)(VEGF), 브렌툭시맙(Brentuximab)(CD30), 다라투무맙(Daratumumab)(CD38), 데노수맙(Denosumab)(RANKL), 디누툭시맙(Dinutuximab)(GD2), 엘로투주맙(Elotuzumab)(SLAMF7), 이브리투모맙(Ibritumomab)(CD20), 이필리무맙(Ipilimumab)(CTLA-4), 네시투무맙(Necitumumab)(EGFR), 니볼루맙(Nivolumab)(PD-1), 오비누투주맙(Obinutuzumab)(CD20), 오파투무맙(Ofatumumab)(CD20), 올라라투맙(Olaratumab)(PDGFRa), 파니투무맙(Panitumumab)(EGFR), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)(PD-1), 퍼투주맙(Pertuzumab)(HER2), 라무시루맙(Ramucirumab)(VEGFR2), 토시투모맙(Tositumomab)(CD20) 및 젬투주맙(Gemtuzumab)(CD33).
일부 양상에서, 추가 치료제는 항체와 동일한 약제학적 조성물로 제형화된다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 항체와 상이한 약제학적 조성물로 제형화된다.
일부 양상에서, 추가 치료제는 항체 투여 이전에 투여된다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 항체 투여 이후에 투여된다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 항체와 동시에 투여된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 항체 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물; 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 개시된다.
본 발명의 이들 및 다른 특징부, 양상 또는 이점은 하기 설명 및 첨부된 도면과 관련하여 양호하게 이해될 것이다.
도 1. 1H9의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 2. 3C2의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 3. 1H9 및 3C2가 구별되는 에피토프를 인식하는 것을 도시한 도면. (A) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 50배 또는 100배 과량의 마우스 Kwar의 존재 또는 부재 하에서 1H9 또는 3C2와 함께 인큐베이션시켰다. (B) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 1H9 또는 3C2의 존재 또는 부재 하에서 마우스 1H9와 함께 인큐베이션시켰다. (C) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 3C2 또는 1H9의 존재 또는 부재 하에서 마우스 3C2와 함께 인큐베이션시켰다.
도 4. 1H9 및 3C2가 리툭시맙과 상승작용하여 Raji 세포의 대식세포-매개된 식세포작용을 촉진시킨다는 것을 도시한 도면. 대식세포를 인간 혈청의 존재 하에서 공여자 A(A) 및 공여자 B(B)의 단핵구로부터 7일 동안 분화시켰다. Raji 세포를 CFSE로 표지하고, 10ug/㎖의 리툭시맙 단독의 존재 하에서 또는 10ug/㎖의 1H9-G4, 1H9-G1, 3C2-G4 또는 3C2-G1과 조합하여 대식세포와 함께 인큐베이션시켰다. 2시간 후, GFP+ 대식세포를 탐색하는 유세포 분석법 분석에 의해서 식세포작용 백분율을 계산하였다.
도 5. 인간화된 1H9의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 6. 인간화된 3C2의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 7. 인간화된 1H9 및 3C2가 이의 모체 항체와 동일한 항원 결합 특이성을 보유한다는 것을 도시한 도면. (A) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 인간화된 1H9의 존재 또는 부재 하에서 마우스 1H9와 함께 인큐베이션시켰다. (B) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 인간화된 3C2의 존재 또는 부재 하에서 마우스 3C2와 함께 인큐베이션시켰다.
도 8. 인간화된 1H9 및 3C2의 Biacore 친화도 측정.
도 9. 인간화된 1H9 및 3C2가 치료 항체와 상승작용하여 식세포작용을 촉진시킨다는 것을 도시한 도면. (A) Raji 세포를 CFSE로 표지하고, 10ug/㎖의 리툭시맙 단독의 존재 하에서 또는 10ug/㎖의 Hu1H9-G1 또는 Hu3C2-G1과 조합하여 인간 단핵구 유래된 대식세포와 함께 인큐베이션시켰다. (A) HT29 세포를 CFSE로 표지하고, 0.1ug/㎖의 세툭시맙 단독의 존재 하에서 또는 0.5ug/㎖, 5ug/㎖ 및 10ug/㎖의 Hu1H9-G1 또는 Hu3C2-G1과 조합하여 인간 단핵구 유래된 대식세포와 함께 인큐베이션시켰다. 2시간 후, GFP+ 대식세포를 탐색하는 유세포 분석법 분석에 의해서 식세포작용 백분율을 계산하였다.
도 10. SIRPB 및 SIRPG에 대한 교차 반응성. (A) 인간 SIRPB-His 융합 단백질에 대한 Kwar, 1H9 및 3C2의 결합을 ELISA에 의해서 결정하였다. (B) 인간 SIRPG-His 융합 단백질에 대한 Kwar, 1H9 및 3C2의 결합을 ELISA에 의해서 결정하였다.
도 11. 9B11 및 7E11이 리툭시맙과 상승작용하여 Raji 세포의 대식세포-매개된 식세포작용을 촉진시키는 것을 도시한 도면.
도 12. 7E11 및 9B11 에피토프 결합. 7E11은 Kwar(3C2와 유사함)과 비교할 때 중첩 에피토프를 인식하고, 9B11은 Kwar과 비교할 때 매우 유사하거나 또는 동일한 에피토프를 인식한다.
도 13. Hu1H9-G1이 SIRPa의 세포 상의 V1 변이체 및 V2 변이체 둘 다에 결합하는 것을 도시한 도면.
도 14. Hu1H9-G1이 상이한 공여자로부터의 단핵구에 대한 CD47의 결합을 차단하는 것을 도시한 도면.
도 15. Hu1H9-G1이 세툭시맙과 함께 상승작용하여 상이한 공여자 전체에서 식세포작용을 촉진시키는 것을 도시한 도면.
도 1. 1H9의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 2. 3C2의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 3. 1H9 및 3C2가 구별되는 에피토프를 인식하는 것을 도시한 도면. (A) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 50배 또는 100배 과량의 마우스 Kwar의 존재 또는 부재 하에서 1H9 또는 3C2와 함께 인큐베이션시켰다. (B) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 1H9 또는 3C2의 존재 또는 부재 하에서 마우스 1H9와 함께 인큐베이션시켰다. (C) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 3C2 또는 1H9의 존재 또는 부재 하에서 마우스 3C2와 함께 인큐베이션시켰다.
도 4. 1H9 및 3C2가 리툭시맙과 상승작용하여 Raji 세포의 대식세포-매개된 식세포작용을 촉진시킨다는 것을 도시한 도면. 대식세포를 인간 혈청의 존재 하에서 공여자 A(A) 및 공여자 B(B)의 단핵구로부터 7일 동안 분화시켰다. Raji 세포를 CFSE로 표지하고, 10ug/㎖의 리툭시맙 단독의 존재 하에서 또는 10ug/㎖의 1H9-G4, 1H9-G1, 3C2-G4 또는 3C2-G1과 조합하여 대식세포와 함께 인큐베이션시켰다. 2시간 후, GFP+ 대식세포를 탐색하는 유세포 분석법 분석에 의해서 식세포작용 백분율을 계산하였다.
도 5. 인간화된 1H9의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 6. 인간화된 3C2의 중(A)쇄 및 경(B)쇄 가변 영역 서열. CDR은 밑줄로 표시된다.
도 7. 인간화된 1H9 및 3C2가 이의 모체 항체와 동일한 항원 결합 특이성을 보유한다는 것을 도시한 도면. (A) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 인간화된 1H9의 존재 또는 부재 하에서 마우스 1H9와 함께 인큐베이션시켰다. (B) SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트 내에 코팅하고, 5배, 10배, 50배 및 100배 과량의 인간화된 3C2의 존재 또는 부재 하에서 마우스 3C2와 함께 인큐베이션시켰다.
도 8. 인간화된 1H9 및 3C2의 Biacore 친화도 측정.
도 9. 인간화된 1H9 및 3C2가 치료 항체와 상승작용하여 식세포작용을 촉진시킨다는 것을 도시한 도면. (A) Raji 세포를 CFSE로 표지하고, 10ug/㎖의 리툭시맙 단독의 존재 하에서 또는 10ug/㎖의 Hu1H9-G1 또는 Hu3C2-G1과 조합하여 인간 단핵구 유래된 대식세포와 함께 인큐베이션시켰다. (A) HT29 세포를 CFSE로 표지하고, 0.1ug/㎖의 세툭시맙 단독의 존재 하에서 또는 0.5ug/㎖, 5ug/㎖ 및 10ug/㎖의 Hu1H9-G1 또는 Hu3C2-G1과 조합하여 인간 단핵구 유래된 대식세포와 함께 인큐베이션시켰다. 2시간 후, GFP+ 대식세포를 탐색하는 유세포 분석법 분석에 의해서 식세포작용 백분율을 계산하였다.
도 10. SIRPB 및 SIRPG에 대한 교차 반응성. (A) 인간 SIRPB-His 융합 단백질에 대한 Kwar, 1H9 및 3C2의 결합을 ELISA에 의해서 결정하였다. (B) 인간 SIRPG-His 융합 단백질에 대한 Kwar, 1H9 및 3C2의 결합을 ELISA에 의해서 결정하였다.
도 11. 9B11 및 7E11이 리툭시맙과 상승작용하여 Raji 세포의 대식세포-매개된 식세포작용을 촉진시키는 것을 도시한 도면.
도 12. 7E11 및 9B11 에피토프 결합. 7E11은 Kwar(3C2와 유사함)과 비교할 때 중첩 에피토프를 인식하고, 9B11은 Kwar과 비교할 때 매우 유사하거나 또는 동일한 에피토프를 인식한다.
도 13. Hu1H9-G1이 SIRPa의 세포 상의 V1 변이체 및 V2 변이체 둘 다에 결합하는 것을 도시한 도면.
도 14. Hu1H9-G1이 상이한 공여자로부터의 단핵구에 대한 CD47의 결합을 차단하는 것을 도시한 도면.
도 15. Hu1H9-G1이 세툭시맙과 함께 상승작용하여 상이한 공여자 전체에서 식세포작용을 촉진시키는 것을 도시한 도면.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖도록 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 명확성을 위해서 그리고/또는 참고를 위해서 본 명세서에 정의되며, 본 명세서에서 이러한 정의의 포함은 당업계에서 일반적으로 이해되는 것과 반드시 상이함을 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 명세서에 기재된 또는 참고된 기술 및 절차는 당업자에 의해서 일반적으로 널리 이해되며, 종래의 기술을 사용하여 일반적으로 사용되며, 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed. (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY] 등에 기재된 널리 활용되는 분자 클로닝 기술을 사용한다. 적절한 경우, 상업적으로 입수 가능한 키트 및 시약의 사용을 포함하는 절차는 일반적으로 달리 언급되지 않는 한 제조사가 정의한 프로토콜 및 조건에 따라서 수행된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은 그 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 용어 "포함한다", "예컨대" 등은 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 제한이 아닌 포함을 의미하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 또한 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 언급된 요소로 "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는" 실시형태를 구체적으로 포함한다. 예를 들어, "다이아바디를 포함하는" 다중특이적 항체는 "다이아바디로 이루어진" 다중특이적 항체 및 "다이아바디로 본질적으로 이루어진" 다중특이적 항체를 포함한다.
용어 "약"은 언급된 값 및 그 값 초과 및 그 값 미만의 범위를 나타내고, 포함한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 지정된 값 ± 10%, ± 5% 또는 ± 1%를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 적용되는 경우, 용어 "약"은 지정된 값(들) ± 그 값(들)의 임의의 표준 편차를 나타낸다.
SIRPα1(PTPNS1, SHPS1)는 골수 세포 및 뉴런 세포 상에서 주로 발현되는 막관통 당단백질이다. SIRPα는 널리 분포된 막 단백질 CD47와 상호작용한다. SIRPα에 더하여, SIRP 패밀리에는 2종의 밀접하게 관련되는 단백질이 있다: SIRPβ 및 SIRPγ. 3종 모두는 이의 세포외 영역 내에 3개의 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF) 도메인을 갖는다. 인간에서, SIRPα 단백질은 2개의 주요 형태로 발견된다. 하나의 형태인 변이체 1 또는 V1 형태는 NCBI RefSeq NP_542970.1(잔기 27 내지 504는 성숙 형태를 구성함)로 언급된 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 형태인 변이체 2 또는 V2 형태는 13개 아미노산이 상이하고, CAA71403.1(잔기 30 내지 504는 성숙 형태를 구성함)로 젠뱅크(GenBank)에 언급된 아미노산 서열을 갖는다. SIRPα의 이러한 2개의 형태는 인간에 존재하는 SIRPα의 약 80%를 구성하고, 둘 다는 본 명세서에서 용어 "인간 SIRPα"로 포괄된다. 또한 용어 "인간 SIRPα"에는 인간에 대해서 내인성이고, 이에 결합 시에 CD47를 통해서 신호 전달을 촉발하는 동일한 특성을 갖는 이의 소수(minor) 형태가 포괄된다. 인간 SIRPa 변이체의 서열은 젠뱅크 수탁 번호: ref|NP_542970.1; gb|EAX10606.1; ref|XP_005260726.1; gb|EAX10606.1; XP_005260726.1; gb|EAX10611.1; gb|EAX10609.1; dbj|BAA12974.1; gb|AAH26692.1; ref|XP_011527475.1을 비롯한 공공 데이터베이스를 통해서 접근될 수 있다(예를 들어, 문헌[Lee et al. (2007) J. Immunol. 179(11):7741-7750](구체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨) 참고).
인간 SIRPα에 특이적으로 결합하는 항체는 당업계에 공지되어 있고, 사용되며, 본 명세서에 개시된 바와 같은 조작된 Fc 영역의 사용에 의해서 개작될 수 있다. 예시적인 항체는 각각 구체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 국제 특허 출원 제WO 2015/138600호; 미국 출원 공개 제2014/0242095호(University Health Networks); 출원 공개 제CN103665165호(JIANGSU KUANGYA BIOLOGICAL MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY); 문헌[Zhao XW et al. Proc Natl Acad Sci U S A 108:18342-7 (2011)]에 기재된 것을 포함한다. 항-SIRPα 항체는 pan-특이적일 수 있고, 즉, 2종 이상의 상이한 인간 SIRPα 아이소폼에 결합할 수 있거나; 또는 하나의 아이소폼에 대해서 특이적일 수 있다. 예를 들어, 상기 장(Zhang) 등의 문헌에 기재된 항체 1.23A는 SIRPα1 변이체에 대해서 특이적이라고 보고되는 반면, 12C4 항체는 pan-특이적이다. 항-SIRPα 항체는 또한 SIRPα에 대해서 특이적일 수 있고, SIRPβ 및/또는 SIRPγ에 결합하지 않는다. 항-SIRPa 항체는 SIRPβ 및/또는 SIRPγ에 대해서 pan-특이적일 수 있다.
용어 "면역글로불린"은 폴리펩타이드 쇄의 2개의 쌍: 한 쌍의 경(L)쇄 및 한 쌍의 중(H)쇄를 일반적으로 포함하는 구조적으로 관련된 단백질의 부류를 지칭한다. "무손상 면역글로불린"에서, 이러한 쇄 중 4게 모두는 다이설파이드 결합에 의해서 함께 연결된다. 면역글로불린의 구조는 양호하게 특징규명되어 있다(예를 들어, 문헌[Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA] 참고). 간략하면, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로, CH1, CH2, 및 CH3으로 약칭된 3개의 도메인을 포함한다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로, CL로 약칭된 하나의 도메인을 포함한다.
용어 "항체"는 본 명세서에서 이의 가장 넓은 의미로 사용되며, 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 특정 유형의 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 구체적으로 무손상 항체(예를 들어, 무손상 면역글로불린), 항체 단편 및 다중-특이적 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 대안적인 스캐폴드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 대안적인 스캐폴드로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체는 대안적인 스캐폴드로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 항체 단편으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체는 항체 단편으로 본질적으로 이루어진다. "SIRP-알파 항체", "항-SIRP-알파 항체", 또는 "SIRP-알파-특이적 항체"는 본 명세서에 제공된 바와 같은 항체이며, 이것은 항원 SIRP-알파에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 SIRP-알파의 세포외 도메인에 결합한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 SIRP-알파 항체는 상이한 종으로부터의 SIRP-알파 단백질 간에 또는 그 중에 보존된 SIRP-알파의 에피토프에 결합한다.
용어 "대안적인 스캐폴드"는, 하나 이상의 영역이 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원-결합 도메인을 생성시키도록 다양화될 수 있는 분자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 도메인은 항체의 특이성 및 친화도와 유사한 특이성 및 친화도를 갖는 항원 또는 에피토프에 결합한다. 예시적인 대안적인 스캐폴드는 피브로넥틴(예를 들어, Adnectins(상표명)), β-샌드위치(예를 들어, iMab), 리포칼린(예를 들어, Anticalins(등록상표)), EETI-II/AGRP, BPTI/LACI-D1/ITI-D2(예를 들어, 쿠니츠 도메인), 티오레독신 펩타이드 압타머, 단백질 A(예를 들어, Affibody(등록상표)), 안키린 반복부(예를 들어, DARPin), 감마-B-결정질/유비퀴틴(예를 들어, 아필린), CTLD3(예를 들어, 테트라넥틴), Fynome 및 (LDLR-A 모듈)(예를 들어, 아비머)로부터 유래된 것을 포함한다. 대안적인 스캐폴드에 대한 추가 정보는 문헌[Binz et al., Nat. Biotechnol., 2005 23:1257-1268; Skerra, Current Opin. in Biotech., 2007 18:295-304; 및 Silacci et al., J. Biol. Chem., 2014, 289:14392-14398](이들 각각은 전문이 참고로 포함됨)에 제공된다. 대안적인 스캐폴드는 하나의 유형의 항체이다.
용어 "항원-결합 도메인"은 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 부분을 의미한다. 항원-결합 도메인의 일례는 항체의 VH-VL 이량체에 의해서 형성된 항원-결합 도메인이다. 항원-결합 도메인의 또 다른 예는 Adnectin의 제10 피브로넥틴 타입 III 도메인으로부터의 특정 루프의 다양화에 의해서 형성된 항원-결합 도메인이다. 항원-결합 도메인은 그 순서대로 중쇄로부터의 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, 그 순서대로 경쇄로부터의 CDR 1, 2 및 3을 포함할 수 있다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체", 및 "전체 항체"는 자연 발생 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖고, Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하도록 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 예를 들어, IgG 분자를 지칭하는데 사용되는 경우, "전장 항체"는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항체이다.
용어 "Fc 영역" 또는 "Fc"는, 자연 발생 항체에서, 보체계의 특정 단백질 및 Fc 수용체와 상호작용하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 의미한다. 다양한 면역글로불린의 Fc 영역의 구조 및 그 내에 함유된 글리코실화 부위는 당업계에 공지되어 있다(문헌[Schroeder and Cavacini, J. Allergy Clin. Immunol., 2010, 125:S41-52](전문이 참고로 포함됨) 참고). Fc 영역은 자연 발생 Fc 영역 또는 당업계 및 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같이 변형된 Fc 영역일 수 있다.
VH 영역 및 VL 영역은 보다 보존된 영역이 사이에 배치된 초가변성 영역("초가변 영역(hypervariable region: HVR)"; "상보성 결정 영역"(complementarity determining region: CDR)이라고 지칭)으로 추가로 세분될 수 있다. 보다 보존된 영역은 프레임워크 영역(framework region: FR)이라고 지칭된다. 각각의 VH 및 VL은 일반적으로 (N-말단에서부터 C-말단으로) 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. CDR은 항원 결합에 관여되며, 항체의 항원 특이성 및 결합 친화도에 영향을 미친다(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD](전문이 참고로 포함됨) 참고).
임의의 척추동물 종으로부터의 경쇄는 이의 불변 도메인의 서열을 기준으로, 카파(κ) 및 람다(λ)라고 지칭되는, 2개의 유형 중 하나에 배정될 수 있다.
임의의 척추동물 종으로부터의 중쇄는 5개의 상이한 클래스(아이소타입) 중 하나에 배정될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. 이들 클래스는 또한 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된다. IgG 및 IgA 클래스는 서열 및 기능의 차이에 기초하여 서브클래스로 추가로 분류된다. 인간은 하기 서브클래스를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2.
CDR의 아미노산 서열 경계는 상기 카밧 등의 문헌("카밧" 넘버링 관례); 문헌[Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948]("코티아" 넘버링 관례); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745("접촉" 넘버링 관례); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77("IMGT" 넘버링 관례); 및 Honegge and Plueckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70("AHo" 넘버링 관례)](이들 각각은 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 것을 비롯한, 다수의 공지된 넘버링 관례 중 임의의 것을 사용하여 당업자에 의해서 결정될 수 있다.
표 1은 카밧 관례 및 코티아 관례에 의해서 식별된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3의 위치를 제공한다. CDR-H1의 경우, 잔기 넘버링은 카밧 넘버링 관례 및 코티아 넘버링 관례 둘 다를 사용하여 제공된다.
CDR은 예를 들어, 항체 넘버링 소프트웨어, 예컨대, www.bioinf.org.uk/abs/abnum/에서 입수 가능한 Abnum을 사용하여 배정될 수 있고, 전문이 참고로 포함된 문헌[Abhinandan and Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839]에 기재될 수 있다.
"EU 넘버링 관례"는 일반적으로 항체 중쇄 불변 영역(예를 들어, 상기 카밧 등의 문헌에 보고됨) 내의 잔기를 지칭하는 경우 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, EU 넘버링 관례는 본 명세서에 기재된 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 지칭하는 데 사용된다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 일부, 예컨대, 무손상 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편은 예를 들어, Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv(sFv) 단편 및 scFv-Fc 단편을 포함한다.
"Fv" 단편은 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 비공유 연결 이량체를 포함한다.
"Fab" 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 더하여, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 포함한다. Fab 단편은, 예를 들어, 재조합 방법에 의해서 또는 전장 항체의 파파인 소화에 의해서 생성될 수 있다.
"F(ab')2" 단편은 다이설파이드 결합에 의해서, 힌지 영역 근처에, 결합된 2개의 Fab' 단편을 함유한다. F(ab')2 단편은, 예를 들어, 재조합 방법에 의해서 또는 무손상 항체의 펩신 소화에 의해서 생성될 수 있다. F(ab') 단편은 예를 들어, β-머캅토에탄올의 처리에 의해서 해리될 수 있다.
"단일-쇄 Fv" 또는 "sFv" 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩타이드 쇄 내에 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. VH 및 VL은 일반적으로 펩타이드 링커에 의해서 연결된다(문헌[Plueckthun A. (1994)] 참고). 임의의 적합한 링커가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 (GGGGS)n(서열번호 127)이다. 일부 실시형태에서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다(예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Antibodies from Escherichia coli. In Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York] 참고).
"scFv-Fc" 단편은 Fc 도메인에 부착된 scFv를 포함한다. 예를 들어, Fc 도메인은 scFv의 C-말단에 부착될 수 있다. Fc 도메인은 scFv의 가변 도메인의 배향(즉, VH-VL 또는 VL-VH)에 따라서 VH 또는 VL에 이어질 수 있다. 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기재된 임의의 적합한 Fc 도메인이 사용될 수 있다. 일부 경우에, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인을 포함한다.
용어 "단일 도메인 항체"는 항체의 하나의 가변 도메인이 다른 가변 도메인의 존재 없이 항원에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 단일 도메인 항체 및 이의 단편은 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Arabi Ghahroudi et al., FEBS Letters, 1998, 414:521-526 및 Muyldermans et al., Trends in Biochem. Sci., 2001, 26:230-245]에 기재되어 있다. 단일 도메인 항체는 또한 sdAb 또는 나노바디로서 공지된다.
"다중특이적 항체"는 2종 이상의 상이한 에피토프에 집합적으로 특이적으로 결합하는 2개 이상의 상이한 항원-결합 도메인을 포함하는 항체이다. 2종 이상의 상이한 에피토프는 동일한 항원(예를 들어, 세포에 의해서 발현되는 단일 SIRP-알파 분자) 또는 상이한 항원(예를 들어, 동일한 세포에 의해서 발현되는 상이한 SIRP-알파 분자, 또는 SIRP-알파 분자 및 비-SIRP-알파 분자) 상의 에피토프일 수 다. 일부 양상에서, 다중-특이적 항체는 2종의 상이한 에피토프에 결합한다(즉, "이중특이적 항체"). 일부 양상에서, 다중-특이적 항체는 3종의 상이한 에피토프에 결합한다(즉, "삼중특이적 항체").
"단일특이적 항체"는 단일 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 포함하는 항체이다. 단일특이적 항체의 예는 자연 발생 IgG 분자인데 이것은 2가(즉, 2개의 항원-결합 도메인을 가짐)이지만, 2개의 항원-결합 도메인 각각에서 동일한 에피토프를 인식한다. 결합 특이성은 임의의 적합한 결합가로 존재할 수 있다.
용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터의 항체를 지칭한다. 실질적으로 균일한 항체의 집단은, 단클론성 항체의 생산 동안 일반적으로 일어날 수 있는 변이체를 제외하고는, 실질적으로 유사하고, 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 변이체는 일반적으로 단지 미량으로 존재한다. 단클론성 항체는 전형적으로 복수의 항체로부터의 단일 항체의 선택을 포함하는 공정에 의해서 획득된다. 예를 들어, 선택 공정은 복수의 클론, 예컨대, 하이브리도마 클론, 파지 클론, 효모 클론, 박테리아 클론 또는 다른 재조합 DNA 클론의 풀로부터의 고유한 클론의 선택일 수 있다. 선택된 항체는 예를 들어, 표적에 대한 친화도를 개선시키기 위해서("친화도 성숙"), 항체를 인간화시키기 위해서, 세포 배양물에서 이의 생산을 증가시키기 위해서 그리고/또는 대상체에서 이의 면역원성을 감소시키기 위해서 추가로 변경될 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되고, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지가 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는, 항체를 지칭한다.
비-인간 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 인간화된 항체는 일반적으로 하나 이상의 CDR로부터의 잔기가 비-인간 항체(공여자 항체)의 하나 이상의 CDR로부터의 잔기에 의해서 대체된 인간 항체(수용자 항체)이다. 공여자 항체는 임의의 목적하는 특이성, 친화도 또는 생물학적 효과를 갖는 적합한 비-인간 항체, 예컨대, 마우스, 래트, 토끼, 닭 또는 비-인간 영장류 항체일 수 있다. 일부 예에서, 수용자 항체의 선택된 프레임워크 영역 잔기는 공여자 항체로부터의 상응하는 프레임워크 영역 잔기에 의해서 대체된다. 인간화된 항체는 또한 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 기능을 추가로 한정하도록 수행될 수 있다. 추가 상세 사항에 대해서는, 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329; 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596]을 참고하기 바란다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해서 생산되거나, 인간 항체 레퍼토리 또는 인간 항체-암호화 서열(예를 들어, 인간 공급원으로부터 수득되거나 신규로 설계된 것)을 활용하는 비-인간 공급원으로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체는 구체적으로 인간화된 항체를 제외한다.
"친화도"는 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원 또는 에피토프) 간의 비-공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "친화도"는 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체 및 항원 또는 에피토프) 간의 1:1 상호작용을 반영하는, 고유한 결합 친화도를 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 해리 평형 상수(KD)로 표현될 수 있다. 해리 평형 상수에 기여하는 속도론적 성분은 하기에 보다 상세하게 기재된다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것을 비롯한, 당업계에 공지된 일반적인 방법, 예컨대, 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술(예를 들어, BIACORE(등록상표)) 또는 생물층 간섭측정법(예를 들어, FORTEBIO(등록상표))에 의해서 측정될 수 있다.
표적 분자에 대한 항체의 결합과 관련하여, 용어 특정 항원(예를 들어, 폴리펩타이드 표적) 또는 특정 항원 상의 에피토프에 "결합한다", "특이적 결합", "에 특이적으로 결합한다", "에 대해서 특이적", "선택적으로 결합한다", 및 "에 대해서 선택적인"은 (예를 들어, 비-표적 분자를 사용한) 비-특이적 또는 비-선택적인 상호작용으로부터 측정 가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들어, 표적 분자에 대한 결합을 측정하고, 그것을 비-표적 분자에 대한 결합과 비교함으로써 측정될 수 있다. 특이적 결합은 또한 표적 분자 상에서 인식되는 에피토프를 모방하는 대조군 분자와의 경쟁에 의해서 결정될 수 있다. 이러한 경우에, 특이적 결합은, 표적 분자에 대한 항체의 결합이 대조군 분자에 의해서 경쟁적으로 저해되는 경우 나타낸다. 일부 양상에서, 비-표적 분자에 대한 SIRP-알파 항체의 친화도는 SIRP-알파에 대한 친화도의 약 50% 미만이다. 일부 양상에서, 비-표적 분자에 대한 SIRP-알파 항체의 친화도는 SIRP-알파에 대한 친화도의 약 40% 미만이다. 일부 양상에서, 비-표적 분자에 대한 SIRP-알파 항체의 친화도는 SIRP-알파에 대한 친화도의 약 30% 미만이다. 일부 양상에서, 비-표적 분자에 대한 SIRP-알파 항체의 친화도는 SIRP-알파에 대한 친화도의 약 20% 미만이다. 일부 양상에서, 비-표적 분자에 대한 SIRP-알파 항체의 친화도는 SIRP-알파에 대한 친화도의 약 10% 미만이다. 일부 양상에서, 비-표적 분자에 대한 SIRP-알파 항체의 친화도는 SIRP-알파에 대한 친화도의 약 1% 미만이다. 일부 양상에서, 비-표적 분자에 대한 SIRP-알파 항체의 친화도는 SIRP-알파에 대한 친화도의 약 0.1% 미만이다.
용어 "kd"(sec-1)는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 항체 - 항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 또한 k오프(off) 값으로 지칭된다.
용어 "ka"(M-1×sec-1)는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 항체 - 항원 상호작용의 회합 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 또한 k온(on) 값으로 지칭된다.
용어 "KD"(M)는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 항체 - 항원 상호작용의 평형 속도 상수를 지칭한다. KD = kd/ka. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 이러한 항체와 이의 항원 간의 상호작용에 대한 KD와 관련하여 기재된다. 명확화를 위해서, 당업계에 공지된 바와 같이, 더 작은 KD 값은 더 높은 친화도 상호작용을 나타내는 반면, 더 큰 KD 값은 더 낮은 친화도 상호작용을 나타낸다.
용어 "KA"(M-1)는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 항체-항원 상호작용의 회합 평형 상수를 지칭한다. KA = ka/kd.
"면역접합체"는 1종 이상의 이종 분자(들), 예컨대, 치료제(예를 들어, 사이토카인) 또는 진단제에 접합된 항체이다.
"효과기 기능"은 항체의 Fc 영역에 의해서 매개되는 생물학적 활성을 지칭하며, 이의 활성은 항체 아이소타입에 따라서 달라질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예는, 보체 의존성 세포독성(complement dependent cytotoxicity: CDC)을 활성화시키기 위한 C1q 결합, 항체-의존성 세포 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity: ADCC)을 활성화시키기 위한 Fc 수용체 결합, 및 항체 의존성 세포 식세포작용(antibody dependent cellular phagocytosis: ADCP)을 포함한다.
2종 이상의 항체와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "와 경쟁한다" 또는 "와 교차 경쟁한다"는 2종 이상의 항체가 항원(예를 들어, SIRP-알파)에 대한 결합에 대해서 경쟁한다는 것을 나타낸다. 일 예시적인 검정에서, SIRP-알파를 표면 상에 코팅하고, 제1 SIRP-알파 항체와 접촉시키고, 그 후 제2 SIRP-알파 항체를 첨가한다. 또 다른 예시적인 검정에서, 제1 SIRP-알파 항체를 표면 상에 코팅하고, SIRP-알파와 접촉시키고, 이어서 제2 SIRP-알파 항체를 첨가한다. 제1 SIRP-알파 항체의 존재가 두 검정 중 하나에서 제2 SIRP-알파 항체의 결합을 감소시키는 경우, 항체는 서로와 경쟁한다. 용어 "와 경쟁한다"는 또한 하나의 항체가 또 다른 항체의 결합을 감소시키지만, 항체가 역순으로 첨가되는 경우 어떠한 경쟁도 관찰되지 않는 항체의 조합물을 포함한다. 그러나, 일부 실시형태에서, 제1 항체 및 제2 항체는 이들이 첨가되는 순서와 무관하게 서로의 결합을 저해한다. 일부 실시형태에서, 하나의 항체는, 이의 항원에 대한 또 다른 항체의 결합을 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 저해한다. 당업자는 SIRP-알파에 대한 항체의 친화도 및 항체의 결합가에 기초하여 경쟁 검정에서 사용되는 항체의 농도를 선택할 수 있다. 이러한 정의에 기재된 검정은 예시적이며, 당업자는 항체가 서로와 경쟁하는지를 결정하기 위해서 임의의 적합한 검정을 활용할 수 있다. 적합한 검정은 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Cox et al., "Immunoassay Methods", in Assay Guidance Manual [Internet], Updated December 24, 2014 (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92434/; accessed September 29, 2015); Silman et al., Cytometry, 2001, 44:30-37; 및 Finco et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 2011, 54:351-358]에 기재되어 있다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합하는 항원의 일부를 의미한다. 에피토프는 빈번하게는 표면-접근 가능한 아미노산 잔기 및/또는 당 측쇄로 이루어지고, 특정 3차원 구조 특징뿐만 아니라 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 입체배좌 및 비-입체배좌 에피토프는, 비-입체배좌 에피토프가 아니라 입체배좌 에피토프에 대한 결합이 변성 용매의 존재 하에서 손실되지 않을 수 있다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접 관여되는 아미노산 잔기 및 결합에 직접 관여되지 않은 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 항체가 결합하는 에피토프는 에피토프 결정을 위한 공지된 기술, 예컨대, 예컨대, 예를 들어, 상이한 점 돌연변이를 갖는 SIRP-알파 변이체 또는 키메라 SIRP-알파 변이체에 대한 항체 결합에 대한 시험을 사용하여 결정될 수 있다.
폴리펩타이드 서열과 참조 서열 간의 백분율 "동일성"은, 최대 백분율 서열 동일성을 달성하기 위해서, 서열을 정렬하고, 필요한 경우 갭을 도입한 후, 참조 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 폴리펩타이드 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 백분율 아미노산 서열 동일성을 결정하려는 목적을 위한 정렬은, 당업계에 내의 다양한 수준, 예를 들어, 공공으로 입수 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN(DNASTAR), CLUSTALW, CLUSTAL OMEGA, 또는 MUSCLE 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교될 서열의 전장에 대한 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯한, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
"보존적 치환" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 화학적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산으로의 아미노산 치환을 지칭한다. 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표가 당업계에 널리 공지되어 있다. 예의 방식으로, 표 2 내지 표 4에 제공된 아미노산의 군은 일부 실시형태에서 나머지 것에 대해서 보존적 치환이라고 간주된다.
추가적인 보존적 치환은 예를 들어, 문헌[Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY]에서 찾아볼 수 있다. 모 항체에서 아미노산 잔기의 하나 이상의 보존적 치환을 만들어서 생성된 항체는 "보존적으로 변형된 변이체"로 지칭된다.
용어 "아미노산"은 20개의 일반적인 자연 발생 아미노산을 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 알라닌(Ala; A), 아르기닌(Arg; R), 아스파라긴(Asn; N), 아스파트산(Asp; D), 시스테인(Cys; C); 글루탐산(Glu; E), 글루타민(Gln; Q), 글리신(Gly; G); 히스티딘(His; H), 아이소류신(Ile; I), 류신(Leu; L), 라이신(Lys; K), 메티오닌(Met; M), 페닐알라닌(Phe; F), 프롤린(Pro; P), 세린(Ser; S), 트레오닌(Thr; T), 트립토판(Trp; W), 타이로신(Tyr; Y) 및 발린(Val; V)을 포함한다.
용어 "벡터"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 연결되는 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 이 용어는 도입된 숙주 세포의 게놈 내에 도입된 벡터뿐만 아니라 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 작동적으로 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "발현 벡터"로 지칭된다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주", 및 "숙주 세포 배양물"은 상호 교환 가능하게 사용되며, 외인성 핵산이 도입된 세포 및 그러한 세포의 자손을 지칭한다. 숙주 세포는 "형질전환체"(또는 "형질전환된 세포") 및 "형질주입체"(또는 "형질주입된 세포")를 포함하며, 각각은 일차 형질전환 또는 형질주입된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 이러한 자손은 모 세포의 핵산 내용물과 완전히 동일하지 않을 수 있고, 돌연변이를 함유할 수 있다.
용어 "치료하는"(및 이의 변형, 예컨대, "치료하다" 또는 "치료")은 질환 또는 병태의 자연 과정의 변경을 필요로 하는 대상체에서 이를 시도하는 임상적인 개입을 지칭한다. 치료는 예방을 위해서 그리고 임상 병리학의 과정 동안 둘 다에서 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는, 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 질환 진행률 감소, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화 또는 차도 또는 개선된 예후를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우, 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 본 명세서에 제공된 항체 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물 대상체를 의미한다. 예시적인 대상체는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 낙타, 염소, 토끼 및 양을 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서 대상체는 본 명세서에 제공된 항체로 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 갖는다. 일부 양상에서, 질환 또는 병태는 암이다. 일부 양상에서, 질환 또는 병태는 바이러스 감염이다.
용어 "패키지 삽입물"은 적응증, 용도, 투여량, 투여, 조합 요법, 이러한 치료 제품 또는 진단 제품의 사용에 관한 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 또는 진단 제품의 상업적인 패키지(예를 들어, 키트)에 통상적으로 포함되는 설명서를 지칭하는 데 사용된다.
용어 "세포독성제"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 세포 기능을 저해 또는 예방하고/하거나 세포사 또는 파괴를 초래하는 물질을 지칭한다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화학 화합물을 지칭한다. 화학치료제는 "항-호르몬제" 또는 "엔도크린 치료제"를 포함하는데, 이것은 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단 또는 저해하는 작용을 한다.
용어 "세포정지제"는 시험관내 또는 생체내에서 세포의 성장을 저지하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 세포정지제는 S기의 세포의 백분율을 감소시키는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 세포정지제는 S기의 세포의 백분율을 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60% 또는 적어도 약 80% 감소시킨다.
용어 "종양"은, (악성 또는 양성이든 간에) 모든 신생물 세포 성장 및 증식 및 모든 전암성 또는 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 지칭되는 바와 같이 상호 배타적이 아니다. 용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도의 비정상적인 세포 증식과 연관된 장애를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 일부 양상에서, 종양은 고형 종양이다. 일부 양상에서, 종양은 혈액암이다.
용어 "약제학적 조성물"은 대상체를 치료하는데 효과적이도록 함유된 활성 성분의 생물학적 활성도를 허용하도록 하는 형태의 제제를 지칭하며, 그것은 약제학적 조성물 중에 제공된 양에서 대상체에게 허용 가능하지 않게 독성인 추가 성분을 함유하지 않는다.
용어 "공동 투여", "공동 투여하다", 및 "와 조합하여"는 2종 이상의 치료제를 동시에, 함께 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 작용제는 세포 또는 대상체의 신체에 동시에 존재하거나 또는 생물학적 효과 또는 치료적 효과를 동시에 발휘한다. 일 실시형태에서, 치료제는 동일한 조성물 중에 또는 단위 투여 형태에 존재한다. 다른 실시형태에서, 치료제는 별개의 조성물 중에 또는 단위 투여 형태에 존재한다. 특정 실시형태에서, 제1 작용제는 제2 치료제의 투여 전에(예를 들어,분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 제2 치료제와 동시에 또는 제2 치료제 이후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다.
용어 "조절하다" 및 "조절"은 언급된 변수를 감소 또는 저해시키거나 또는 대안적으로 활성화 또는 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "증가시키다" 및 "활성화시키다"는 언급된 변수의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 또는 그 초과의 증가를 지칭한다.
용어 "감소시키다" 및 "저해하다"는 언급된 변수의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 또는 그 초과의 감소를 지칭한다.
용어 "효능작용하다"는 수용체의 활성화와 연관된 생물학적 반응을 유도하는 수용체 신호전달의 활성화를 지칭한다. "효능제"는 수용체에 결합하여 효능작용하는 엔티티이다.
용어 "길항작용하다"는 수용체의 활성화와 연관된 생물학적 반응을 저해하는 수용체 신호전달의 저해를 지칭한다. "길항제"는 수용체에 결합하여 길항작용하는 엔티티이다.
SIRP-알파 항체
본 명세서는 SIRP-알파에 특이적으로 결합하는 항체가 제공된다. 일부 양상에서, SIRP-알파는 인간 SIRP-알파이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 SIRP-알파의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다. SIRP-알파는 임의의 적합한 표적 세포의 표면 상에서 발현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 세포는 전문 항원 제시 세포이다. 일부 실시형태에서, 표적 세포는 대식세포이다. 항체는 인간 SIRPα 아이소타입에 대해서 pan-특이적일 수 있다. 항체는 인간 SIRPα 아이소타입에 대해서 특이적일 수 있다.
특정 실시형태에서 항체는 1H9이다. 특정 실시형태에서 항체는 3C2이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 경쇄를 포함한다. 일부 양상에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 양상에서, 경쇄는 람다 경쇄이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 중쇄를 포함한다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgA이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgD이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgE이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgM이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG1이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG2이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG3이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgG4이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgA1이다. 일부 양상에서, 중쇄는 IgA2이다.
일부 실시형태에서, 항체는 바이어코어 검정에 의해서 측정되는 경우, 약 1, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10×10-9M 이하의 KD로 인간 SIRPα에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항체 단편으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항체 단편으로 본질적으로 이루어진다. 일부 양상에서, 항체 단편은 Fv 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 Fab 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편 F(ab')2 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 Fab' 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 scFv (sFv) 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 scFv-Fc 단편이다. 일부 양상에서, 항체 단편은 단일 도메인 항체의 단편이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 단편은 본 명세서에 제공된 예시적인 항체로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 단편은 본 명세서에 제공된 예시적인 항체로부터 유래되지 않고, 예를 들어, 항체 단편을 획득하기 위해서 본 명세서에 제공된 방법에 따라서 신규로 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 단편은 본 명세서에 제공된 1종 이상의 검정 또는 생물학적 효과에 의해서 측정되는 경우, SIRP-알파를 길항작용하는 능력을 보유한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 단편은 본 명세서에 기재된 바와 같이, SIRP-알파가 이의 리간드 중 하나 이상과 상호작용하는 것을 예방하는 능력을 보유한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 단편은 SIRP-알파에 대한 결합에 대해서 1H9 및/또는 3C2와 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 단편은 이러한 항체와 동일한, SIRP-알파의 에피토프에 결합한다.
Fcγ 수용체에 대해서 감소된 친화도를 갖는 인간 Fc 영역을 포함하는 항체의 사용에 대한 대안으로서, 항체는 예를 들어, 항체 단편, 예컨대, F(ab')2 단편을 생성시킴으로써, Fc 서열이 결핍되도록 조작될 수 있다. F(ab)2 단편을 생성시키기 위해서, 정제된 항체를 제조사의 설명서에 따라서, 침착 수지 상에 고정된 Pierce F(ab')2 제조 펩신과 함께 현탁시킨다. 펩신 소화는 전형적으로 F(ab')2 단편(비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의해서 약 110kDa) 및 Fc 부분의 다수의 작은 펩타이드를 생성시킨다. 생성된 F(ab')2 단편은 2개의 다이설파이드 결합에 의해서 연결된 한 쌍의 Fab' 단위로 구성된다. Fc 단편은 광범위하게 분해되고, 투석, 겔 투과 또는 이온 크로마토그래피에 의해서 F(ab')2로부터 분리된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 단클론성 항체이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 다클론성 항체이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 키메라 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 키메라 항체로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 키메라 항체로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 인간화된 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 인간화된 항체를 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 인간화된 항체로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 인간 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 인간 항체로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 인간 항체로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 대안적인 스캐폴드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 대안적인 스캐폴드로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 대안적인 스캐폴드로 본질적으로 이루어진다. 임의의 적합한 대안적인 스캐폴드가 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 대안적인 스캐폴드는 Adnectin(상표명), iMab, Anticalin(등록상표), EETI-II/AGRP, 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 티오레독신 펩타이드 압타머, Affibody(등록상표), DARPin, 아필린(Affilin), 테트라넥틴(Tetranectin), 피노머(Fynomer) 및 아비머(Avimer)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 SIRP-알파의 하나 이상의 리간드에 대한 SIRP-알파의 결합을 저해한다.
특정 양상에서, 항체는 SIRP-감마에 결합하지 않는다. 특정 양상에서, 항체는 SIRP-감마에 실질적으로 결합하지 않는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 항체는 인간 SIRPα 아이소타입에 pan-특이적이다. 본 명세서에 개시된 항체, 예컨대, 1H9는 V1, V2 및 V1/V5 중 하나 이상을 비롯한 다수의 인간 SIRPα 아이소타입에 결합할 수 있다. 예시적인 V1 서열은 서열번호 48에 제시된다. 예시적인 V2 서열은 서열번호 49에 제시된다(또한 문헌[Polymorphism in Sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells. Nature Immunology, 8; 1313, 2007] 참고). 본 명세서에 개시된 항체는 인간 SIRPα 아이소타입 V1 및 V2 각각에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 동형접합을 비롯한 인간 SIRPα 아이소타입 V1에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 동형접합을 비롯한 인간 SIRPα 아이소타입 V2에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 인간 SIRPα 아이소타입 V1/V5(이형접합)에 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체, 예컨대, 1H9는 V1, V2 및 V1/V5 각각을 비롯한 다수의 인간 SIRPα 아이소타입에 결합할 수 있다. 이러한 항체는 이러한 항체의 인간화된 및/또는 Fc 조작된 버전을 비롯한, 1H9 및 3C2를 포함할 수 있다. 1H9는 인간 SIRPα 아이소타입 V1 및 V2 각각에 결합할 수 있다. 1H9는 동형접합을 비롯한 인간 SIRPα 아이소타입 V1에 결합할 수 있다. 1H9는 동형접합을 비롯한 인간 SIRPα 아이소타입 V2에 결합할 수 있다. 1H9는 인간 SIRPα 아이소타입 V1/V5(이형접합)에 결합할 수 있다. 1H9는 V1, V2 및 V1/V5 각각을 비롯한 다수의 인간 SIRPα 아이소타입에 결합할 수 있다. 인간 SIRPα 변이체에 대한 결합은 PCR 및/또는 유세포 분석법을 비롯한 당업계에 공지된 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 주어진 샘플을 유전자형분석하여 SIRP 상태를 결정할 수 있고, 유세포 분석법을 사용하여 SIRP에 대한 결합을 결정할 수 있다.
특정 양상에서, 항체는 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 1H9 및 3C2로부터 선택된 항체와 경쟁한다. 특정 양상에서, 항체는 1H9 또는 3C2에 의해서 결합되는 것과 동일한 인간 SIRPα에 결합한다. 특정 양상에서, 항체는 1H9 또는 3C2에 의해서 결합되는 것과 중첩되는 인간 SIRPα에 결합한다. 특정 양상에서, 항체는 1H9 또는 3C2에 의해서 결합되는 것과 구별되는 인간 SIRPα에 결합한다.
특정 양상에서, 항체는 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 KWar 항체와 경쟁하지 않는다.
특정 양상에서, 항체는 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 KWar 항체와 부분적으로 경쟁한다.
특정 양상에서, 항체는 인간 SIRPα에 대한 인간 CD47의 결합을 저해한다.
특정 양상에서, 항체는 인간 SIRPα에 대한 인간 SP-A의 결합을 저해한다.
특정 양상에서, 항체는 인간 SIRPα에 대한 인간 SP-D의 결합을 저해한다.
특정 양상에서, 항체는 레서스 원숭이 SIRPα에 결합한다.
특정 양상에서, 항체는 시노몰거스 SIRPα에 결합한다.
특정 양상에서, 항체는 대조군에 비해서 식세포작용을 증가시킨다.
본 명세서에는 또한 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해서 본 명세서에 개시된 항체와 경쟁하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 개시된 항체에 의해서 결합되는 인간 SIRPα에피토프에 결합하는 단리된 인간화된 항체, 인간 항체 또는 키메라 항체가 개시된다.
특정 양상에서, 항체는 인간 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 변형을 포함하는 인간 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체는 본 명세서에 제공된 예시적인 항체, 예를 들어, 1H9 및/또는 3C2와 경쟁하는 항체이다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 예시적인 항체와 경쟁하는 항체는 본 명세서에 제공된 예시적인 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
항체가 세포에서 발현되는 경우, 항체는 번역 후 변형된다고 공지되어 있다. 번역후 변형의 예는 카복시펩티다제에 의한 중쇄의 C 말단에서의 라이신의 절단; 파이로글루타밀화에 의한 중쇄 및 경쇄의 N 말단에서의 글루탐산의 파이로글루탐산으로의 변형; 글리코실화; 산화; 탈아미드화(deamidation); 및 당화(glycation)를 포함하고, 이러한 번역후 변형은 다양한 항체에서 일어난다고 공지되어 있다(전문이 참고로 포함된 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, Vol. 97, p. 2426-2447] 참고). 일부 실시형태에서, 항체는 번역후 변형을 겪은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 번역후 변형을 겪는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예는 중쇄 가변 영역의 N 말단에서 파이로글루타밀화를 겪고/겪거나 중쇄의 C 말단에서 라이신의 결실을 겪는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. N 말단에서의 파이로글루타밀화 및 C 말단에서의 라이신의 결실로 인한 이러한 번역후 변형은 항체 또는 이의 단편의 활성에 어떠한 영향도 갖지 않는다고 공지되어 있다(Analytical Biochemistry, 2006, Vol. 348, p. 24-39(전문이 참고로 포함됨)).
SIRP-알파 항체의 서열
항체는 서열번호 1에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 2에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 3에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 4에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 7의 VH 서열 및 서열번호 8의 VL 서열을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 17의 중쇄 및 서열번호 18의 경쇄를 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 15의 VH 서열 및 서열번호 16의 VL 서열을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 19의 중쇄 및 서열번호 20의 경쇄를 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 21에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 22에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 23에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 24에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 25에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 26에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 27의 VH 서열 및 서열번호 28의 VL 서열을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 29에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열번호 30에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H2; 서열번호 31에 제시된 서열을 포함하는 CDR-H3; 서열번호 32에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 33에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 34에 제시된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 35의 VH 서열 및 서열번호 36의 VL 서열을 포함할 수 있다.
특정 양상에서, 항체는 1H9의 1종 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 1H9의 모든 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 1H9의 1종 이상의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 1H9의 각각의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 1H9의 중쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 1H9의 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 1H9의 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 1H9이다.
특정 양상에서, 항체는 3C2의 1종 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 3C2의 모든 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 3C2의 1종 이상의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 3C2의 각각의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 3C2의 중쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 3C2의 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 3C2의 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 3C2이다.
특정 양상에서, 항체는 9B11의 1종 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 9B11의 모든 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 9B11의 1종 이상의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 9B11의 각각의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 9B11의 중쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 9B11의 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 9B11의 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 9B11이다.
특정 양상에서, 항체는 7E11의 1종 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 7E11의 모든 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 7E11의 1종 이상의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 7E11의 각각의 가변 서열을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 7E11의 중쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 7E11의 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 7E11의 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항체는 7E11이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열변호 1 내지 36에 제공된 예시적인 서열과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 아미노산 치환을 갖는, 서열변호 1 내지 36에 제공된 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기재된 항체는 본 명세서에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어, 친화도 성숙, 부위 지향된 돌연변이생성, 무작위 돌연변이생성 또는 당업계에 공지거나 본 명세서에 기재된 임의의 다른 방법에 의해서 본 명세서에 제공된 서열로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본 명세서에 제공된 서열로부터 유래되지 않고, 예를 들어, 항체를 획득하기 위해서 본 명세서에 제공된 방법에 따라서 새로 단리될 수 있다.
단일특이적 및 다중특이적 SIRP-알파 항체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 단일특이적 항체이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 다중특이적 항체이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이적 항체는 하나를 초과하는 항원에 결합한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 2종의 항원에 결합한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 3종의 항원에 결합한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 4종의 항원에 결합한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 5종의 항원에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이적 항체는 SIRP-알파 항원 상의 하나 초과의 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 SIRP-알파 항원 상의 2개의 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 SIRP-알파 항원 상의 3개의 에피토프에 결합한다.
다수의 다중특이적 항체 작제물은 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에 제공된 항체는 임의의 적합한 다중특이적의 적합한 작제물의 형태로 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 공통 경쇄 가변 영역(즉, "공통 경쇄 항체")과 각각 쌍을 이룬 적어도 2개의 상이한 중쇄 가변 영역을 포함하는 면역글로불린을 포함한다. 공통 경쇄 가변 영역은 2개의 상이한 중쇄 가변 영역을 각각 갖는 구별되는 항원-결합 도메인을 형성한다(전문이 참고로 포함된 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnol., 1998, 16:677-681] 참고).
일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 이러한 면역글로불린의 중쇄 또는 경쇄의 N-말단 또는 C-말단 중 하나 이상에 부착되는 항체 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린을 포함한다(전문이 참고로 포함된 문헌[Coloma and Morrison, Nature Biotechnol., 1997, 15:159-163] 참고). 일부 양상에서, 이러한 항체는 4가 이중특이적 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 중쇄 가변 영역 및 적어도 2개의 상이한 경쇄 가변 영역을 포함하는 혼성 면역글로불린을 포함한다(각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Milstein and Cuello, Nature, 1983, 305:537-540; 및 Staerz and Bevan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83:1453-1457] 참고).
일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 다중특이성을 갖지 않는 부산물의 형성을 감소시키도록 변형된 면역글로불린 쇄를 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제5,731,168호에 기재된 바와 같은 하나 이상의 "놉스-인투-홀즈(knobs-into-holes)" 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 Fc 이종-다량체의 조립을 촉진시키기 위해서 하나 이상의 정전기적 변형을 갖는 면역글로불린 쇄를 포함한다(전문이 참고로 포함된 국제 특허 공개 제WO 2009/089004호 참고).
일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 단일 쇄 분자를 포함한다(각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Traunecker et al., EMBO J., 1991, 10:3655-3659; 및 Gruber et al., J. Immunol., 1994, 152:5368-5374] 참고).
일부 실시형태에서, 다중특이적 항체는 폴리펩타이드 링커에 의해서 연결된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 링커의 길이는 목적하는 다중특이성을 갖는 다중특이적 항체의 조립을 촉진시키도록 선택된다. 예를 들어, 단일특이적 scFv는 일반적으로 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인이 12개 초과의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 링커에 의해서 연결되는 경우에 형성된다(각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,132,405호 참고). 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 링커 길이를 12개 미만의 아미노산 잔기로 감소시키는 것은 동일한 폴리펩타이드 쇄 상에서 중쇄 및 경쇄 가변 도메인이 짝을 이루는 것을 방지함으로써, 하나의 쇄로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인과 또 다른 쇄 상의 상보성 도메인이 짝을 이루는 것을 허용한다. 따라서 생성된 항체는 다중특이성을 갖고, 각각의 결합 부위의 특이성은 하나를 초과하는 폴리펩타이드 쇄에 의해서 기여된다. 3 내지 12개의 아미노산 잔기의 링커에 의해서 결합된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 쇄는 이량체(다이아바디라고 지칭)를 주로 형성한다. 0 내지 2개의 아미노산 잔기의 링커를 사용하면, 삼량체(트라이아바디라고 지칭) 및 사량체(테트라바디라고 지칭)가 선호된다. 그러나, 올리고머화의 실제 유형은 링커 길이에 더하여, 아미노산 잔기 조성 및 각각의 폴리펩타이드 쇄에서의 가변 도메인의 순서(예를 들어, VH-링커-VL 대 VL-링커-VH)에 좌우되는 것으로 보인다. 당업자는 목적하는 다중특이성을 기초로 적절한 링커 길이를 선택할 수 있다.
글리코실화 및 관련된 변이체
본 명세서에 제공된 항체는, 그것이 글리코실화되는 정도를 증가, 감소 또는 제거하도록 변형될 수 있다. 폴리펩타이드의 글리코실화는 전형적으로 "N-연결" 또는 "O-연결"된다. 일부 양상에서, 항체의 글리코실화는 효소적 탈글리코실화, 박테리아 숙주에서의 발현 또는 글리코실화를 위해서 사용되는 아미노산 잔기의 변형에 의해서 감소된다. 변형, 예컨대, 돌연변이는 글리코실화을 변경시키는 데 사용될 수 있다.
"N-연결된" 글리코실화는 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트라이펩타이드 서열인 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩타이드 내의 이러한 트라이펩타이드 서열 중 어느 것의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성시킨다.
"O-연결된" 글리코실화는 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체에 대한 또는 이로부터의 N-연결된 글리코실화 부위의 첨가 또는 결실은, 상기에 기재된 트라이펩타이드 서열 중 하나 이상이 생성 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 달성될 수 있다. O-연결된 글리코실화 부위의 첨가 또는 결실은 항체의 서열 내의 또는 서열에 대한(경우에 따라서) 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 첨가, 결실 또는 치환에 의해서 달성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 자연 발생 항체와 상이한 글리코실화 모티프를 포함한다. 임의의 적합한 자연 발생 글리코실화 모티프는 본 명세서에 제공된 항체에서 변형될 수 있다. 면역글로불린의 구조 및 글리코실화 특성은, 예를 들어, 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Schroeder and Cavacini, J. Allergy Clin. Immunol., 2010, 125:S41-52]에 요약되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 아스파라긴 297(Asn 297)에 부착된 올리고당에 대한 변형을 갖는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 포유동물 세포에 의해서 생산된 자연 발생 IgG1 항체는 일반적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn 297에 대한 N-링키지에 의해서 부착된 분지형의 이중안테나(biantennary) 올리고당을 전형적으로 포함한다(전문이 참고로 포함된 문헌[Wright et al., TIBTECH, 1997, 15:26-32] 참고). Asn 297에 부착된 올리고당은 다양한 탄수화물, 예컨대, 만노스, N-아세틸 글루코사민(GlcNAc), 갈락토스 및 시알산 뿐만 아니라, 이중안테나 올리고당 구조의 "줄기" 내의 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, Asn 297에 부착된 올리고당은 변경된 ADCC를 갖는 항체를 생성하도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 올리고당은 ADCC를 개선시키도록 변경된다. 일부 실시형태에서, 올리고당은 ADCC를 감소시키도록 변경된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체는 자연 발생 IgG1 도메인과 비교할 때 위치 Asn 297에서 감소된 푸코스 함량을 갖는 IgG1 도메인을 포함한다. 이러한 Fc 도메인은 개선된 ADCC를 갖는다고 공지되어 있다(전문이 참고로 포함된 문헌[Shields et al., J. Biol. Chem., 2002, 277:26733-26740] 참고). 일부 양상에서, 이러한 항체는 위치 Asn 297에 임의의 푸코스를 포함하지 않는다. 푸코스의 양은 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 국제 특허 공개 제WO 2008/077546호에 기재된 임의의 적합한 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 이등분된 올리고당, 예컨대, GlcNAc에 의해서 이등분된 항체의 Fc 영역에 부착된 이중안테나 올리고당을 포함한다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체의 예는 각각 전문이 참고로 포함된 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 2003/011878호; 미국 특허 제6,602,684호; 및 미국 특허 공개 제2005/0123546호에 기재되어 있다.
본 명세서에 제공된 항체에 포함될 수 있는 다른 예시적인 글리코실화 변이체는 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 공개 제2003/0157108호, 제2004/0093621호, 제2003/0157108호, 제2003/0115614호, 제2002/0164328호, 제2004/0093621호, 제2004/0132140호, 제2004/0110704호, 제2004/0110282호, 제2004/0109865; 국제 특허 공개 제2000/61739호, 제2001/29246호, 제2003/085119호, 제2003/084570호, 제2005/035586호, 제2005/035778호, 제2005/053742호, 제2002/031140; 문헌[Okazaki et al., J. Mol. Biol., 2004, 336:1239-1249; 및 Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 Fc 영역에 부착된 올리고당 내에 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체의 에는 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 국제 특허 공개 제WO 1997/30087호; 제WO 1998/58964호; 및 제WO 1999/22764호에 기재되어 있다.
탈푸코실화(defucosylated) 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Ripka et al., Arch. Biochem. Biophys., 1986, 249:533-545]; 미국 특허 공개 제2003/0157108호; 국제 특허 공개 제WO 2004/056312호 참고), 및 넉아웃 세포주, 예컨대, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 또는 FUT8 넉아웃 CHO 세포(각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622; Kanda et al., Biotechnol. Bioeng., 2006, 94:680-688]; 및 국제 특허 공개 제WO 2003/085107호 참고)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 비글리코실화된(aglycosylated) 항체이다. 비글리코실화된 항체는 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기재된 임의의 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 일부 양상에서, 비글리코실화된 항체는 모든 글리코실화 부위를 제거하도록 항체를 변형시킴으로써 생산될 수 있다. 일부 양상에서, 글리코실화 부위는 항체의 Fc 영역으로부터만 제거된다. 일부 양상에서, 비글리코실화된 항체는 글리코실화될 수 없는 유기체, 예컨대, 이. 콜라이(E. coli)에서 항체를 발현시킴으로써, 또는 무세포 반응 혼합물에서 항체를 발현시킴으로써 생산된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 네이티브 IgG1 항체와 비교할 때 감소된 효과기 기능을 갖는 불변 영역을 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc 수용체에 대한 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 불변 영역의 친화도는 이러한 Fc 수용체에 대한 네이티브 IgG1 불변 영역의 친화도보다 더 낮다.
Fc 영역 및 변이체
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 Fc 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 자연 발생 Fc 영역에 비해서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 일부 양상에서, 이러한 치환, 삽입 또는 결실은 변경된 안정성, 글리코실화 또는 다른 특징을 갖는 항체를 산출한다. 일부 양상에서, 이러한 치환, 삽입 또는 결실은 비글리코실화된 항체를 산출한다.
"변이체 Fc 영역" 또는 "조작된 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형으로 인해서, 바람직하게는 하나 이상의 아미노산 치환(들)으로 인해서, 네이티브-서열 Fc 영역의 것과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 네이티브-서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩타이드의 모 Fc 영역에 비해서 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어, 네이티브-서열 Fc 영역에서 또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역에서 약 1 내지 약 10개의 아미노산 치환, 바람직하게는 약 1 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 본 명세서에서 변이체 Fc 영역은 네이티브-서열 Fc 영역 및/또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역과 바람직하게는 적어도 약 80% 상동성, 가장 바람직하게는 적어도 약 90% 상동성, 보다 바람직하게는 적어도 약 95% 상동성을 보유할 것이다.
"죽은 Fc"에 대한 변이체 Fc 서열은 CH2 영역 내에 3개의 아미노산 치환을 포함하여 EU 인덱스 위치 234, 235 및 237에서 FcγRI 결합을 감소시킬 수 있다(문헌[Duncan et al., (1988) Nature 332:563] 참고). EU 인덱스 위치 330 및 331에서 상보성 C1q 결합 부위 내의 2개의 아미노산 치환은 보체 결합(complement fixation)을 감소시킨다(문헌[Tao et al., J. Exp. Med. 178:661 (1993) 및 Canfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483 (1991)] 참고). 위치 233 내지 236에서 IgG2 잔기 및 위치 327, 330 및 331에서 IgG4 잔기의 인간 IgG1로의 치환은 ADCC 및 CDC를 상당히 감소시킨다(예를 들어, 문헌[Armour KL. et al., 1999 Eur J Immunol. 29(8):2613-24; 및 Shields RL. et al., 2001. J Biol Chem. 276(9):6591-604] 참고).
FcγR 또는 C1q에 대한 IgG의 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 위치된 잔기에 좌우된다. CH2 도메인의 2개의 영역은 FcγR 및 C1q 결합에 중요하고, IgG2 및 IgG4에서 고유한 서열을 갖는다. 위치 233 내지 236에서 IgG2 잔기 및 위치 327, 330 및 331에서 IgG4 잔기의 인간 IgG1로의 치환은 ADCC 및 CDC를 상당히 감소시키는 것으로 밝혀져 있다. 다수의 돌연변이가 인간 IgG1의 CH2 도메인에 만들어졌다.
삼중 아미노산 치환 L234A, L235A 및 G237A는 FcγR 및 상보성 효과기 기능을 대부분 제거한다(예를 들어, 미국 특허 제US20100266505호 참고).
일부 실시형태에서 Fc 영역은 네이티브 단백질에 비해서, 감소된 글리코실화 및 FcγR에 대한 결합을 갖도록 발현 숙주의 선택, 아미노산 치환의 효소적 처리에 의해서 변형되었다. FcγR에 대한 결합을 감소시키는 돌연변이는 비제한적으로 Fc 도메인의 아스파라긴 297 상의 글리코실화의 변형을 포함하며, 이것은 최적의 FcR 상호작용에 요구되는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 공지된 아미노산 치환은 N297A 또는 N297G를 포함하는데, 이것은 단백질 상의 글리코실화 부위의 손실을 초래한다. 효소적으로 탈글리코실화된 Fc 도메인, 글리코실화 저해제의 존재 하에서 재조합에 의해서 발현된 항체 및 박테리아 내의 Fc 도메인의 발현은 글리코실화의 유사한 손실 및 결과적으로 FcγR에 대한 결합을 갖는다.
LALA 변이체, L234A/L235A는 또한 E233P/L234V/L235A/G236 + A327G/A330S/P331S와 같이 상당히 감소된 FcγR 결합을 갖는다(예를 들어, 문헌[Armour et al. (1999) Eur J Immunol. 29(8):2613-24] 참고). 돌연변이의 세트: K322A, L234A 및 L235A는 FcγR 및 C1q 결합을 거의 완전히 폐지하기에 충분하다. 3개의 돌연변이의 세트, L234F/L235E/P331S(TM으로 약칭)은 매우 유사한 효과를 갖는다.
다이설파이드 결합을 형성할 수 있는 영역이 결실된 것, 또는 특정 아미노산 잔기가 네이티브 Fc 형태의 N-말단 단부에서 제거된 것 또는 메티오닌 잔기가 첨가된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 Fc 변이체가 가능하다.
Fc는 네이티브 당 쇄를 갖는 형태, 네이티브 형태에 비해서 당 쇄가 증가된 형태, 또는 네이티브 형태에 비해서 당 쇄가 감소된 형태로 존재할 수 있거나, 비글리코실화된 형태 또는 탈글리코실화된 형태로 존재할 수 있다. 당 쇄의 증가, 감소, 제거 또는 다른 변형은 당업계에서 일반적인 방법, 예를 들어, 화학적 방법, 효소적 방법에 의해서 또는 당 쇄를 유전자 조작된 생산 세포주에서 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 세포주는 유기체, 예를 들어, 피치아 파스토리스(Pichia Pastoris), 및 포유동물 세포주, 예를 들어, CHO 세포를 포함할 수 있는데, 이것은 글리코실화 효소를 자연에서 발현시킨다. 추가로, 유기체 또는 세포는 글리코실화 효소를 발현하도록 조작될 수 있거나 또는 글리코실화 효소를 발현할 수 없게 될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hamilton, et al., Science, 313:1441 (2006); Kanda, et al, J. Biotechnology, 130:300 (2007); Kitagawa, et al., J. Biol. Chem., 269 (27): 17872 (1994); Ujita-Lee et al., J. Biol. Chem., 264 (23): 13848 (1989); Imai-Nishiya, et al, BMC Biotechnology 7:84 (2007)]; 및 국제 특허 공개 제WO 07/055916호 참고). 변경된 시알릴화 활성을 갖도록 조작된 세포의 일례로서, 알파-2,6-시알릴트랜스퍼라제 1 유전자는 중국 햄스터 난소 세포 및 sf9 세포 내에서 조작되었다. 따라서 이러한 조작된 세포에 의해서 발현된 항체는 외인성 유전자 산물에 의해서 시알릴화된다. 복수의 네이티브 분자에 비해서 변형된 양의 당 잔기를 갖는 Fc 분자를 획득하는 추가 방법은 예를 들어, 렉틴 친화도 크로마토그래피를 사용하여, 상기 복수의 분자를 글리코실화된 분획 및 비글리코실화된 분획으로 분리하는 것을 포함한다(국제 특허 공개 제WO 07/117505호 참고). 특별한 글리코실화 모이어티의 존재는 면역글로불린의 기능을 변경시킨다고 제시되어 있다. 예를 들어, Fc 분자로부터의 당 쇄의 제거는, 제1 보체 성분 C1의 C1q 부분에 대한 결합 친화도를 급격하게 감소시키고, 항체-의존성 세포-매개된 세포 독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 감소 또는 손실시켜서, 생체내에서 불필요한 면역 반응을 유도하지 않는다. 추가의 중요한 변형은 시알릴화 및 푸코실화이며: IgG 내의 시알산의 존재는 항염증 활성과 상관관계가 있었지만(문헌[Kaneko, et al, Science 313:760 (2006)] 참고), IgG로부터의 푸코스의 제거는 향상된 ADCC 활성으로 이어진다(문헌[Shoj-Hosaka, et al, J. Biochem., 140:777 (2006)] 참고).
용어 "Fc-영역-포함 항체"는 Fc 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. Fc 영역의 C-말단 라이신(EU 넘버링 시스템에 따라서 잔기 447)은 예를 들어, 항체의 정제 동안 또는 항체를 암호화하는 핵산을 재조합 조작함으로써 제거될 수 있다. 따라서, Fc 영역을 갖는 항체는 K447를 갖거나 또는 갖지 않는 항체를 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역은 Fc 수용체에 대해서 변경된 친화도를 항체, 또는 보다 면역학적으로 불활성인 항체를 산출하도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 변이체는 전부는 아니지만 일부의 효과기 기능을 보유한다. 이러한 항체는, 예를 들어, 항체의 반감기가 생체내에서 중요한 경우에, 그러나 특정 효과기 기능(예를 들어, 보체 활성화 및 ADCC)이 불필요하거나 유해한 경우에 유용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역은 힌지 안정화 돌연변이 S228P 및 L235E 중 하나 이상을 포함하는 인간 IgG4 Fc 영역이다(전문이 참고로 포함된 문헌[Aalberse et al., Immunology, 2002, 105:9-19] 참고). 일부 실시형태에서, IgG4 Fc 영역은 하기 중 하나 이상을 포함한다: E233P, F234V 및 L235A(전문이 참고로 포함된 문헌[Armour et al., Mol. Immunol., 2003, 40:585-593] 참고). 일부 실시형태에서, IgG4 Fc 영역은 위치 G236에서 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역이다. 일부 양상에서, 하나 이상의 돌연변이는 S228(예를 들어, S228A), L234(예를 들어, L234A), L235(예를 들어, L235A), D265(예를 들어, D265A) 및 N297(예를 들어, N297A)로부터 선택된 잔기 내에 존재한다. 일부 양상에서, 항체는 PVA236 돌연변이를 포함한다. PVA236은, IgG1의 아미노산 위치 233 내지 236로부터의 아미노산 서열 ELLG 또는 IgG4의 EFLG가 PVA에 의해서 대체된다는 것을 의미한다(전문이 참고로 포함된 미국 특허 제9,150,641호 참고).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역은 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Armour et al., Eur. J. Immunol., 1999, 29:2613-2624]; WO 1999/058572; 및/또는 영국 특허 출원 제98099518호에 기재된 바와 같이 변형된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역은 돌연변이 A330S 및 P331S 중 하나 이상을 포함하는 인간 IgG2 Fc 영역이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역은 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 아미노산 치환을 갖는다(전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,737,056호 참고). 이러한 Fc 돌연변이는 잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이를 포함하는, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 둘 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이를 포함한다(전문이 참고로 포함된 미국 특허 제7,332,581호 참고). 일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 265에 알라닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 297에 알라닌을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 개선시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, Fc 영역의 위치 298, 333 및 334 중 하나 이상에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 전문이 참고로 포함된 문헌[Lazar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006,103:4005-4010]에 기재된 바와 같이 위치 239, 332 및 330에 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 C1q 결합 및/또는 CDC를 개선시키거나 감소시키는 하나 이상의 변경을 포함한다(미국 특허 제6,194,551호; 국제 특허 공개 제WO 99/51642호; 및 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Idusogie et al., J. Immunol., 2000, 164:4178-4184] 참고).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 반감기를 증가시키기 위한 하나 이상의 변경을 포함한다. 증가된 반감기 및 신생 Fc 수용체(FcRn)에 대한 개선된 결합을 갖는 항체는 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Hinton et al., J. Immunol., 2006, 176:346-356]; 및 미국 특허 공개 제2005/0014934호에 기재되어 있다. 이러한 Fc 변이체는 하기 Fc 영역 잔기 중 하나 이상에 치환을 갖는 것을 포함한다: IgG의 238, 250, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 314, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 428 및 434.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제7,371,826호, 제5,648,260호 및 제5,624,821호; 문헌[Duncan and Winter, Nature, 1988, 322:738-740]; 및 국제 특허 공개 제WO 94/29351호에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Fc 영역 변이체를 포함한다.
뉴클레오타이드, 벡터, 숙주 세포 및 관련 방법
SIRP-알파 항체를 암호화하는 단리된 핵산, 핵산을 포함하는 벡터, 및 벡터 및 핵산을 포함하는 숙주 세포, 뿐만 아니라 항체의 생산을 위한 재조합 기술이 또한 제공된다.
일부 실시형태에서, 서열변호 1 내지 36에 제공된 예시적인 서열과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 암호화하는 핵산 서열이 제공된다. 일부 실시형태에서, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 아미노산 치환을 갖는, 서열변호 1 내지 36에 제공된 서열을 암호화하는 핵산 서열이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열변호 37 내지 44에 제공된 예시적인 서열과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 돌연변이를 갖는, 서열변호 37 내지 44에 제공된 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기재된 항체는 본 명세서에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어, 친화도 성숙, 부위 지향된 돌연변이생성, 무작위 돌연변이생성 또는 당업계에 공지거나 본 명세서에 기재된 임의의 다른 방법에 의해서 본 명세서에 제공된 서열로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본 명세서에 제공된 서열로부터 유래되지 않고, 예를 들어, 항체를 획득하기 위해서 본 명세서에 제공된 방법에 따라서 새로 단리될 수 있다.
항체의 재조합 생산을 위해서, 항체를 암호화하는 핵산(들)을 단리시키고, 추가 클로닝(예를 들어, DNA의 증폭) 또는 발현을 위해서 복제 가능한 벡터 내에 삽입할 수 있다. 일부 양상에서, 핵산은 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제5,204,244에 기재된 바와 같은 상동 재조합에 의해서 생산될 수 있다.
다수의 상이한 벡터가 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 벡터 성분은 일반적으로 하기 중 하나 이상을 포함한다: 예를 들어 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제5,534,615호에 기재된 바와 같은 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열.
적합한 숙주 세포의 예시적인 예가 하기에 제공된다. 이들 숙주 세포는 제한을 의미하지 않고, 임의의 적합한 숙주 세포가 본 명세서에 제공된 항체를 생산하기 위해서 사용될 수 있다.
적합한 숙주 세포는 임의의 원핵생물(예를 들어, 박테리아), 하등 진핵생물(예를 들어, 효모), 또는 고등 진핵생물(예를 들어, 포유동물) 세포를 포함한다. 적합한 원핵생물은 유박테리아, 예컨대, 그램 음성 또는 그램 양성 유기체, 예를 들어, 엔테로박테리오카세아(Enterobacteriaceae) 예컨대, 에쉐리키아(Escherichia)(이. 콜라이), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella)(S. 티피무리엄(typhimurium), 세라티아(Serratia)(S. 마르세스칸스(marcescans)), 시겔라(Shigella), 바실리(Bacilli)(B. 서브틸리스(subtilis) 및 B. 리케니포미스(licheniformis)), 슈도모나스(Pseudomonas)(P. 애루기노사(aeruginosa)), 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다. 하나의 유용한 이. 콜라이 클로닝 숙주는 이. 콜라이 294이지만, 다른 균주, 예컨대, 이. 콜라이 B, 이. 콜라이 X1776 및 이. 콜라이 W3110이 또한 적합하다.
원핵생물에 더하여, 진핵생물 미생물, 예컨대, 사상성 진균 또는 효모가 또한 SIRP-알파 항체-암호화 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 또는 일반적인 빵 효모가 일반적으로 사용되는 하등 진핵생물 숙주 유기체이다. 그러나, 다수의 다른 속, 종 및 균주, 예컨대, 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루이버로마이세스(Kluyveromyces)(K. 락티스(K. lactis), K. 프라질리스(K. fragilis), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus), K. 위커하미(K. wickerhamii), K. 왈티(K. waltii), K. 드로소필라룸(K. drosophilarum), K. 써모톨레란스(K. thermotolerans), 및 K. 마식시아누스(K. marxianus)), 야로위아(Yarrowia), 피치아 파스토리스, 칸디다(Candida)(C. 알비칸스(C. albicans)), 트리코더마 리시아(Trichoderma reesia), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 쉬와니오마이세스(Schwanniomyces)(S. 오시덴탈리스(S. occidentalis)), 및 사상성 진균, 예컨대, 페니실리엄(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium) 및 아스퍼길루스(Aspergillus)(A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니거(A. niger))가 입수 가능하고, 유용하다.
유용한 포유동물 숙주 세포는 COS-7 세포, HEK293 세포; 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포; 중국 햄스터 난소(CHO); 마우스 세르톨리 세포; 아프리카 그린 원숭이 신장 세포(African green monkey kidney cell)(VERO-76) 등을 포함한다.
SIRP-알파 항체를 생산하는 데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 배지, 예컨대, 예를 들어, 햄(Ham) F10, 최소 필수 배지(Minimal Essential Medium: MEM), RPMI-1640 및 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium: DMEM)가 숙주 세포의 배양에 적합하다. 또한, 문헌[Ham et al., Meth. Enz., 1979, 58:44; Barnes et al., Anal. Biochem., 1980, 102:255]; 및 미국 특허 제4,767,704호, 제4,657,866호, 제4,927,762호, 제4,560,655호 및 제5,122,469호; 또는 국제 특허 공개 제WO 90/03430호 및 제WO 87/00195호에 기재된 배지 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 상기 문헌 각가은 전문이 참고로 포함된다.
이들 배지 중 임의의 것은 필요에 따라서 호르몬 및/또는 다른 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 인산염), 완충제(예컨대, HEPES), 뉴클레오타이드(예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제, 미량 원소(마이크로몰 범위의 최종 농도로 통상적으로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨) 및 글루코스 또는 등가의 에너지 공급원이 보충될 수 있다. 임의의 다른 필수 보충제가 또한 당업자에게 공지될 적절한 농도로 포함될 수 있다.
배양물 조건, 예컨대, 온도, pH 등은 발현을 위해서 선택된 숙주 세포에서 이미 사용된 것이며, 당업자에게 자명할 것이다.
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는 세포내에서 주변세포질 공간에서 생산될 수 있거나 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생산되는 경우, 제1 단계로서, 숙주 세포 또는 용해된 단편의 특정 잔해를 예를 들어, 원심분리 또는 한외여과에 의해서 제거한다. 예를 들어, 문헌[Carter et al. (Bio/Technology, 1992, 10:163-167)](전문이 참고로 포함됨)에는 이. 콜라의 주변세포질 공간에 분피된 항체를 단리시키는 절차가 기재되어 있다. 간략히 요약하면, 세포 페이스트를 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에서 약 30분에 걸쳐서 해동시킨다. 세포 잔해를 원심분리에 의해서 제거할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체는 무세포 시스템으로 생산된다. 일부 양상에서, 무세포 시스템은 전문이 참고로 포함된 문헌[Yin et al., mAbs, 2012, 4:217-225]에 기재된 바와 같은 시험관내 전사 및 번역이다. 일부 양상에서, 무세포 시스템은 진핵생물 세포 또는 원핵생물 세포로부터의 무세포 추출물을 이용한다. 일부 양상에서, 원핵생물 세포는 이. 콜라이이다. 예를 들어, 항체가 불용성 응집물로서 세포에 축적되는 경우, 또는 주변세포질 발현으로부터의 수율이 낮은 경우, 항체의 무세포 발현이 유용할 수 있다.
항체가 배지에 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액은 일반적으로 먼저 상업적으로 입수 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, Amicon(등록상표) 또는 Millipore(등록상표) Pellcon(등록상표) 한외여과 유닛을 사용하여 농축된다. 프로테아제 저해제, 예컨대, PMSF를 상기 단계 중 임의의 단계에 포함시켜 단백질분해를 저해할 수 있고, 항생제를 포함시켜 우발성 오염물의 성장을 제거할 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있고, 친화도 크로마토그래피가 특히 유용한 정제 기술이다. 친화도 리간드로서의 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 아이소타입에 좌우된다. 단백질 A를 사용하여 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄를 포함하는 항체를 정제시킬 수 있다(Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13(전문이 참고로 포함됨)). 단백질 G가 모든 마우스 아이소타입 및 인간 γ3에 유용하다(Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575(전문이 참고로 포함됨)).
친화도 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 일반적으로는 아가로스이지만, 다른 매트릭스가 사용 가능하다. 기계학적으로 안정적인 매트릭스, 예컨대, 제어된 공극 유리 또는 폴리(스타이렌다이바이닐)벤젠이 아가로스로 달성될 수 있는 것보다 더 신속한 유량 및 더 짧은 가공 시간을 허용한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, BakerBond ABX(등록상표) 수지가 정제에 유용하다.
단백질 정제를 위한 다른 기술, 예컨대, 이온-교환 칼럼 상에서의 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카겔 상의 크로마토그래피, 헤파린 Sepharose(등록상표) 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱(chromatofocusing), SDS-PAGE 및 암모늄 설페이트 침전이 또한 입수 가능하고, 당업자에 의해서 적용될 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들) 이후에, 관심대상 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물은 일반적으로 낮은 염 농도(예를 들어, 약 0 내지 약 0.25M의 염)에서 수행되는 약 2.5 내지 약 4.5의 pH에서의 용리 완충제를 사용하는 낮은 pH의 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용될 수 있다.
SIRP-알파 항체의 제조 방법
SIRP-알파 항원 제조
본 명세서에 제공된 항체의 단리 또는 생성에 사용되는 SIRP-알파 항원은 무손상 SIRP-알파 또는 SIRP-알파의 단편일 수 있다. SIRP-알파 항원은 예를 들어, 단리된 단백질 또는 세포의 표면 상에서 발현되는 단백질의 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, SIRP-알파 항원은 SIRP-알파의 비-자연 발생 변이체, 예컨대, 자연에서 일어나지 않는 번역후 변형 또는 아미노산 서열을 갖는 SIRP-알파 단백질이다.
일부 실시형태에서, SIRP-알파 항원은 예를 들어, 세포내 또는 막-연장 서열 또는 신호 서열의 제거에 의해서 절두된다. 일부 실시형태에서, SIRP-알파 항원은 C-말단에서 인간 IgG1 Fc 도메인 또는 폴리히스티딘 태그에 융합된다.
단클론성 항체의 제조 방법
단클론성 항체는 예를 들어, 문헌[Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497](전문이 참고로 포함됨)에 최초로 기재된 하이브리도마 방법 및/또는 재조합 DNA 방법(예를 들어, 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제4,816,567호 참고)을 사용하여 획득될 수 있다. 단클론성 항체는 또한 예를 들어, 파지 또는 효모-기반 라이브러리를 사용하여 획득될 수 있다(각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제8,258,082호 및 제8,691,730호 참고).
하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물은 면역화를 위해서 사용되는 단백질에 특이적으로 결합할 항체를 생산하거나 또는 생산할 수 있는 림프구를 도출하도록 면역화된다. 대안적으로, 림프구는 시험관내에서 면역화될 수 있다. 이어서 림프구는 적합한 융합제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 골수종 세포와 접합되어, 하이브리도마 세포를 형성한다(전문이 참고로 포함된 문헌[Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 3rd ed. (1986) Academic Press, San Diego, CA] 참고).
하이브리도마 세포를, 비융합된 모체 골수종 세포의 성장 또는 생존을 저해하는 1종 이상의 물질을 함유하는 적합한 배양 배지에 시딩하고, 성장시킨다. 예를 들어, 모체 골수종 세포가 효소 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase: HGPRT 또는 HPRT)가 결핍되면, 하이브리도마용 배양 배지는 전형적으로 HGPRT-결핍 세포의 성장을 방지하는 하이포잔틴, 아미노프테린 및 티미딘(HAT 배지)을 포함할 것이다.
유용한 골수종 세포는 효율적으로 융합하고, 선택된 항체-생산 세포에 의해서 항체의 안정적인 높은 수준의 생산을 지원하고, 배지 조건, 예컨대, HAT 배지의 존재 또는 부재에 감응성인 것이다. 이들 중에서, 바람직한 골수종 세포주는 뮤린 골수종주, 예컨대, MOP-21 및 MC-11 마우스 종양으로부터 유래되는 것(살크 인스티튜트 셀 디스트리부션 센터(Salk Institute Cell Distribution Center), 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)로부터 입수 가능), 및 SP-2 또는 X63-Ag8-653 세포(어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(미국 메릴랜드주 락빌 소재)으로부터 입수 가능함)으로부터 유래되는 것이다. 인간 골수종 및 마우스-인간 헤테로골수종 세포주는 인간 단클론성 항체의 생산에 대해서 기술되어 있다(예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001] 참고).
목적하는 특이성, 친화도 및/또는 생물학적 활성의 항체를 생산하는 하이브리도마 세포의 식별 후, 선택된 클론은 표준 방법에 의해서 희석 절차 및 성장을 제한시킴으로써 서브클로닝될 수 있다(상기 문헌[Goding] 참고). 이러한 목적에 적합한 배양 배지는 예를 들어, D-MEM 또는 RPMI-1640 배지를 포함한다. 또한, 하이브리도마 세포는 동물에서 복수 종양으로서 생체내에서 성장될 수 있다.
단클론성 항체를 암호화하는 DNA는 (예를 들어, 단클론성 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 종래의 절차를 사용하여 쉽게 단리되고, 서열결정될 수 있다. 따라서, 하이브리도마 세포는 목적하는 특성을 갖는 항체를 암호화하는 DNA의 유용한 공급원으로 제공될 수 있다. 단리한 후, DNA를 발현 벡터에 위치시키고, 이어서 이것을 숙주 세포, 예컨대, 박테리아(예를 들어, 이. 콜라이), 효모(예를 들어, 사카로마이세스(Saccharomyces) 또는 피치아 종(Pichia sp.)), COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 달리 항체를 생산하지 않는 골수종 세포 내에 형질주입시켜 단클론성 항체를 생산할 수 있다.
키메라 항체의 제조 방법
키메라 항체의 예시적인 제조 방법은 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제4,816,567호; 및 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81:6851-6855]에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 재조합 기술을 사용하여 비-인간 가변 영역(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼 또는 비-인간 영장류, 예컨대, 원숭이로부터 유래된 가변 영역)을 인간 불변 영역과 조합함으로써 키메라 항체를 제조한다.
인간화된 항체의 제조 방법
비-인간 단클론성 항체의 구조 부분의 대부분 또는 모두를 상응하는 인간 항체 서열로 대체함으로써 인간화된 항체를 생성시킬 수 있다. 결론적으로, 항원-특이적 가변, 또는 CDR만 비-인간 서열로 구성된 혼성 분자가 생성된다. 인간화된 항체를 획득하는 방법은 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915; Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033]; 및 미국 특허 제5,585,089호, 제5,693,761호, 제5,693,762호 및 제6,180,370호에 기재된 것을 포함한다.
인간 항체의 제조 방법
예를 들어 트랜스제닉 동물(예를 들어, 인간화된 마우스)을 사용하여 인간 항체를 당업계에 공지된 다양한 기술에 의해서 생성시킬 수 있다(예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258; Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33]; 및 미국 특허 제5,591,669호, 제5,589,369호 및 제5,545,807호 참고). 인간 항체는 또한 파지-디스플레이 라이브러리로부터 유래될 수 있다(예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388; Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597]; 및 미국 특허 제5,565,332호 및 제5,573,905호 참고). 인간 항체는 또한 시험관내에서 활성화된 B 세포에 의해서 생성될 수 있다(예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제5,567,610호 및 제5,229,275호 참고). 인간 항체는 또한 효모-기반 라이브러리로부터 유래될 수 있다(예를 들어, 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제8,691,730호 참고).
항체 단편의 제조 방법
본 명세서에 제공된 항체 단편은 본 명세서에 기재된 예시적인 방법 또는 당업계에 공지된 것을 비롯한, 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 적합한 방법은 전체 항체의 재조합 기술 및 단백질분해 소화를 포함한다. 항체 단편의 예시적인 제조 방법은 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Hudson et al., Nat. Med., 2003, 9:129-134]에 기재되어 있다. scFv 항체의 제조 방법은 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Plueckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]; WO 93/16185; 및 미국 특허 제5,571,894호 및 제5,587,458호에 기재되어 있다.
대안적인 스캐폴드의 제조 방법
본 명세서에 제공된 대안적인 스캐폴드는 본 명세서에 기재된 예시적인 방법 또는 당업계에 공지된 것을 비롯한, 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, Adnectins(상표명)의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Emanuel et al., mAbs, 2011, 3:38-48]에 기재되어 있다. iMab의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 미국 특허 공개 제2003/0215914호에 기재되어 있다. Anticalins(등록상표)의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Vogt and Skerra, Chem. Biochem., 2004, 5:191-199]에 기재되어 있다. 쿠니츠 도메인의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Wagner et al., Biochem. & Biophys. Res. Comm., 1992, 186:118-1145]에 기재되어 있다. 티오레독신 펩타이드 압타머의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Geyer and Brent, Meth. Enzymol., 2000, 328:171-208]에 기재되어 있다. Affibody의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Fernandez, Curr. Opinion in Biotech., 2004, 15:364-373]에 기재되어 있다. DARPin의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Zahnd et al., J. Mol. Biol., 2007, 369:1015-1028]에 제공되어 있다. 아필린의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Ebersbach et al., J. Mol. Biol., 2007, 372:172-185]에 제공되어 있다. 테트라넥틴의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Graversen et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:37390-37396]에 제공되어 있다. 아비머의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Silverman et al., Nature Biotech., 2005, 23:1556-1561]에 제공되어 있다. 피노머의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Silacci et al., J. Biol. Chem., 2014, 289:14392-14398]에 제공되어 있다. 대안적인 스캐폴드에 대한 추가 정보는 문헌[Binz et al., Nat. Biotechnol., 2005 23:1257-1268; 및 Skerra, Current Opin. in Biotech., 2007 18:295-304](이들 각각은 전문이 참고로 포함됨)에 제공되어 있다.
다중특이적 항체의 제조 방법
본 명세서에 제공된 다중특이적 항체는 본 명세서에 기재된 예시적인 방법 또는 당업계에 공지된 것을 비롯한, 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 공통 경쇄 항체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnol., 1998, 16:677-681]에 기재되어 있다. 4가의 이중특이적 항체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Coloma and Morrison, Nature Biotechnol., 1997, 15:159-163]에 기재되어 있다. 혼성 면역글로불린의 제조 방법은 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Milstein and Cuello, Nature, 1983, 305:537-540; 및 Staerz and Bevan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83:1453-1457]에 기재되어 있다. 놉스-인투-홀즈 변형을 갖는 면역글로불린의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제5,731,168호에 기재되어 있다. 정전기적 변형을 갖는 면역글로불린의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 국제 특허 공개 제WO 2009/089004호에 기재되어 있다. 이중특이적 단일 쇄 항체의 제조 방법은 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Traunecker et al., EMBO J., 1991, 10:3655-3659; 및 Gruber et al., J. Immunol., 1994, 152:5368-5374]에 기재되어 있다. 링커 길이가 달라질 수 있는 단일-쇄 항체의 제조 방법은 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,132,405호에 기재되어 있다. 다이아바디의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90:6444-6448]에 기재되어 있다. 트라이아바디의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Todorovska et al., J. Immunol. Methods, 2001, 248:47-66]에 기재되어 있다. 삼중특이적 F(ab')3 유도체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Tutt et al. J. Immunol., 1991, 147:60-69]에 기재되어 있다. 가교된 항체의 제조 방법은 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제4,676,980; 문헌[Brennan et al., Science, 1985, 229:81-83; Staerz, et al. Nature, 1985, 314:628-631]; 및 유럽 특허 제EP 0453082호에 기재되어 있다. 류신 지퍼에 의해서 조립된 항원-결합 도메인의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Kostelny et al., J. Immunol., 1992, 148:1547-1553]에 기재되어 있다. DNL 접근법을 통한 항체의 제조 방법은 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제7,521,056호; 제7,550,143호; 제7,534,866호; 및 제7,527,787호에 기재되어 있다. 항체와 비-항체 분자의 혼성체의 제조 방법은 이러한 항체의 예에 대해서 전문이 참고로 포함된 국제 특허 공개 제WO 93/08829호에 기재되어 있다. DAF 항체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 미국 특허 공개 제2008/0069820호에 기재되어 있다. 환원 및 산화를 통한 항체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Carlring et al., PLoS One, 2011, 6:e22533]에 기재되어 있다. DVD-Igs(상표명)의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제7,612,181호에 기재되어 있다. DARTs(상표명)의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Moore et al., Blood, 2011, 117:454-451]에 기재되어 있다. DuoBodies(등록상표)의 제조 방법은 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Labrijn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110:5145-5150; Gramer et al., mAbs, 2013, 5:962-972; 및 Labrijn et al., Nature 프로토콜s, 2014, 9:2450-2463]에 기재되어 있다. IgG로부터의 CH3의 C-말단에 융합된 scFv를 포함하는 항체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Coloma and Morrison, Nature Biotechnol., 1997, 15:159-163]에 기재되어 있다. Fab 분자가 면역글로불린의 불변 영역에 부착된 항체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Miler et al., J. Immunol., 2003, 170:4854-4861]에 기재되어 있다. CovX-Body의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Doppalapudi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107:22611-22616]에 기재되어 있다. Fcab 항체의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[Wozniak-Knopp et al., Protein Eng. Des. Sel., 2010, 23:289-297]에 기재되어 있다. TandAb(등록상표) 항체의 제조 방법은 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Kipriyanov et al., J. Mol. Biol., 1999, 293:41-56 및 Zhukovsky et al., Blood, 2013, 122:5116]에 기재되어 있다. 탠덤 Fab의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 국제 특허 공개 제WO 2015/103072호에 기재되어 있다. Zybodies(등록상표)의 제조 방법은 전문이 참고로 포함된 문헌[LaFleur et al., mAbs, 2013, 5:208-218]에 기재되어 있다.
변이체의 제조 방법
임의의 적합한 방법을 사용하여 실수-유발(error-prone) PCR, 쇄 셔플링(chain shuffling) 및 올리고뉴클레오타이드-지시된 돌연변이발생, 예컨대, 트라이뉴클레오타이드-지시된 돌연변이발생(trinucleotide-directed mutagenesis: TRIM)을 비롯한, 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열(들) 내에 변이성을 도입할 수 있다. 일부 양상에서, 몇몇 CDR 잔기(예를 들어, 한 번에 4 내지 6개의 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관여되는 CDR 잔기가 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이생성 또는 모델일을 사용하여 특이적으로 식별될 수 있다. CDR-H3 및 CDR-L3이 특히 돌연변이에 대해서 보통 표적화된다.
가변 영역 및/또는 CDR 내의 다양성의 도입을 사용하여 2차 라이브러리를 생성시킬 수 있다. 이어서 2차 라이브러리를 스크리닝하여 개선된 친화도를 갖는 항체 변이체를 식별한다. 2차 라이브러리로부터의 작제 및 재선택에 의한 친화도 성숙은 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Hoogenboom et al., Methods in Molecular Biology, 2001, 178:1-37]에 기재되어 있다.
검정
당업계에 공지된 다양한 검정을 사용하여 본 명세서에 제공된 SIRP-알파 항체를 식별 및 특징규명할 수 있다.
결합, 경쟁 및 에피토프 맵핑 검정
본 명세서에 제공된 항체의 특이적 항원-결합 활성도는 본 개시내용 다른 곳에 기재된 바와 같은 SPR, BLI, RIA 및 MSD-SET를 사용하는 것을 비롯한, 임의의 적합한 방법에 의해서 평가될 수 있다. 추가로, 항원-결합 활성도는 ELISA 검정 및 웨스턴 블롯 검정에 의해서 평가될 수 있다.
두 항체, 또는 항체와 또 다른 분자(예를 들어, SIRP-알파의 하나 이상의 리간드) 간의 검정을 측정하기 위한 검정은 본 개시내용 다른 곳 및 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual ch.14, 1988, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y]에 기재되어 있다.
본 명세서에 제공된 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하기 위한 검정은 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Morris "Epitope Mapping Protocols", in Methods in Molecular Biology vol. 66, 1996, Humana Press, Totowa, N.J]에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 펩타이드 경쟁에 의해서 결정된다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 질량 분석법에 의해서 결정된다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 결정학에 의해서 결정된다.
효과기 기능을 위한 검정
본 명세서에 제공된 항체로의 처리 후의 효과기 기능은 각각 전문이 참고로 포함된 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492; U.S. Pat. Nos. 5,500,362, 5,821,337; Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 1986, 83:7059-7063; Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 1985, 82:1499-1502; Bruggemann et al., J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361; Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 1998, 95:652-656; WO 2006/029879; WO 2005/100402; Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171; Cragg et al., Blood, 2003, 101:1045-1052; Cragg et al. Blood, 2004, 103:2738-2743; 및 Petkova et al., Int'l. Immunol., 2006, 18:1759-1769]에 기재된 것을 비롯한, 당업계에 공지된 다양한 시험관내 및 생체내 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 제공된 항체는 임의의 적절한 약제학적 조성물로 제형화되고, 임의의 적합한 투여 경로에 의해서 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 동맥내, 피내, 복강내, 정맥내, 비강, 비경구, 폐 및 피하 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 약제학적 부형제가 사용될 수 있고, 당업자는 적합한 약제학적 부형제를 선택할 수 있다. 따라서, 하기에 제공된 약제학적 부형제는 제한이 아니라 예시이도록 의도된다. 추가 약제학적 부형제는 예를 들어, 전문이 참고로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009)]에 기재된 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 소포제를 포함한다. 임의의 적합한 소포제가 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 소포제는 알코올, 에터, 오일, 왁스, 실리콘, 계면활성제 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 일부 양상에서, 소포제는 광유, 식물유, 에틸렌 비스 스테아르아마이드, 파라핀 왁스, 에스터 왁스, 지방 알코올 왁스, 장쇄 지방 알코올, 지방산 비누, 지방산 에스터, 규소 글리콜, 플루오로실리콘, 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리다이메틸실록산-규소 다이옥사이드, 에터, 옥틸 알코올, 카프릴 알코올, 소르비탄 트라이올레에이트, 에틸 알코올, 2-에틸-헥산올, 다이메티콘, 올레일 알코올, 시메티콘 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 공용매를 포함한다. 공용매의 예시적인 예는 에탄올, 폴리(에틸렌) 글리콜, 부틸렌 글리콜, 다이메틸아세트아마이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 예시적인 예는 아세테이트, 보레이트, 카보네이트, 락테이트, 말레이트, 포스페이트, 시트레이트, 하이드록사이드, 다이에탄올아민, 모노에탄올아민, 글리신, 메티오닌, 구아검, 모노소듐 글루타메이트 및 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 담체 또는 충전제를 포함한다. 담체 또는 충전제의 예시적인 예는 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 키토산, 스테아르산, 잔탄검 및 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예시적인 예는 d-알파 토코페롤, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트라이미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 라우르산, 마크로골(macrogol) 15 하이드록시스테아레이트, 미리스틸 알코올, 포스포리피드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시글리세리드, 소듐 라우릴 설페이트, 솔비탄 에스터, 비타민 E 폴리에틸렌(글리콜) 석시네이트 및 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 케이크 방지제를 포함한다. 케이크 방지제의 예시적인 예는 인산칼슘(삼염기성), 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 산화마그네슘 및 이들의 조합물을 포함한다.
약제학적 조성물와 함께 사용될 수 있는 다른 부형제는 예를 들어, 알부민, 항산화제, 항박테리아제, 항진균제, 생체흡수성 중합체, 킬레이팅제, 제어형 이형제, 희석제, 분산제, 해리 향상제, 유화제, 겔화제, 연고 베이스, 침투 향상제, 보존제, 가용화제, 용매, 안정화제 당 및 이들의 조합물을 포함한다. 이들 작용제 각각의 구체적인 예는 전문이 참고로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), The Pharmaceutical Press]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 용매를 포함한다. 일부 양상에서, 용매는 염수 용액, 예컨대, 멸균 등장성 염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 양상에서, 용매는 주사용수이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미립자 형태, 예컨대, 마이크로입자 또는 나노입자로 존재한다. 마이크로입자 및 나노입자는 임의의 적합한 물질, 예컨대, 중합체 또는 지질로부터 형성될 수 있다. 일부 양상에서, 마이크로입자 또는 나노입자는 마이셀, 리포솜 또는 폴리머솜(polymersome)이다.
본 명세서에는 항체를 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태가 추가로 제공되는데, 그 이유는 물이 일부 항체의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 명세서에 제공된 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는, 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분과의 상당한 접촉이 예측되는 경우 무수일 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 무수 본성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은, 이것이 물에 대한 노출이 예방된다고 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있어서 이것이 적합한 제형 키트에 포함될 수 있다. 적합한 포장의 예는 밀봉형(hermetically sealed) 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 비경구 투여 형태로서 제형화된다. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(주입 및 볼러스(bolus) 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 경로에 의해서 대상체에게 투여될 수 있다. 이의 투여는 전형적으로 오염원에 대한 대상체의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 전형적으로, 대상체에게 투여 전에 멸균성이거나 또는 멸균화될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 주사 준비가 된 용액, 주사를 위해서 약제학적으로 허용 가능한 비히클 중에 용해 또는 현탁될 준비가 된 건조(예를 들어, 동결건조) 생성물, 주사 준비가 된 현탁액 및 에멀션을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 젖산 링거 주사액; 수 혼화성 비히클, 예컨대, 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트.
본 명세서에 개시된 항체 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 부형제가 또한 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다.
일부 실시형태에서, 비경구 투여 형태는 동결건조된다. 예시적인 동결건조 제형은 예를 들어, 각각 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,267,958호 및 제6,171,586호; 및 국제 특허 공개 제WO 2006/044908호에 기재되어 있다.
인간 치료제에서, 의사는 예방적 또는 치유적 치료에 따라서 또는 연령, 체중, 병태 및 치료될 대상체에 특이적인 다른 인자에 따라서 가장 적절하다고 간주되는 약용량을 결정할 것이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 단위 투여 형태. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방적 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 예방 또는 치료 항체를 포함한다.
장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에 효과적일 항체 또는 조성물의 양은 질환 또는 병태의 특성 및 중증도 및 항체가 투여되는 경로에 따라서 달라질 것이다. 빈도 및 투여량 또한 투여되는 구체적인 요법(예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 경로뿐만 아니라 대상체의 연령, 체격, 체중, 반응 및 과거 의학 이력에 따라서 각각의 대상체에 대해서 특이적인 인자에 따라서 달라질 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
상이한 치료적 유효량은, 당업자가 쉽게 알고 있을 바와 같이, 상이한 질환 및 병태에 대해서 인지될 수 있다. 유사하게, 이러한 장애의 예방, 관리, 치료 또는 개선에 충분하지만, 본 명세서에 제공된 항체와 연관된 이상 반응을 유발하기에 불충분하거나 이를 감소시키기에 충분한 양은 또한 본 명세서에 제공된 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 의해서 포괄된다. 추가로, 대상체에게 본 명세서에 제공된 조성물의 다회 투여량이 투여되는 경우, 투여량 모두가 동일할 필요는 없다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 투여량은 조성물의 예방 또는 치료 효과를 개선시키기 위해서 증가될 수 있거나, 또는 특정 대상체가 겪는 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위해서 감소될 수 있다.
특정 실시형태에서, 치료 또는 예방은 본 명세서에 제공된 항체 또는 조성물의 1회 이상의 로딩으로 개시되고, 1회 이상의 유지 용량이 이어질 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 조성물은 대상체의 혈액 또는 혈청의 정상 상태 농도를 달성하기 위해서 투여될 수 있다. 정상 상태 농도는 당업자가 사용 가능한 기술에 따른 측정에 의해서 결정될 수 있거나 또는 대상체의 물리적인 특징, 예컨대, 신장, 체중 및 연령에 기초할 수 있다.
본 개시내용의 다른 곳에 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 항체는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 1종 이상의 추가 작용제와 함께 선택적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가 작용제의 유효량은 제형에 존재하는 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형 및 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기재된 기타 인자에 좌우될 수 있다.
치료 응용
치료 응용을 위해서, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태, 예컨대, 당업계에 공지된 것 및 상기에 논의된 것으로, 포유동물, 일반적으로 인간에게 투여된다. 예를 들어, 항체는 인간에게 볼러스로서 정맥내로 또는 일정 시간에 걸친 연속적인 주입에 의해서, 근육내로, 복강내로, 뇌척수내로, 피하로, 관절내로, 활액내로, 척추강내로 또는 종양내 경로로 투여될 수 있다. 항체는 또한 종양주변, 병변내 또는 병변주변 경로에 의해서 적합하게 투여되어, 국소 및 전신 치료 효과를 도출한다. 복강내 경로는 예를 들어, 난소 종양의 치료에 특히 유용할 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체는 SIRP-알파에 연관된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 항-SIRP-알파 항체로의 치료로부터 이로울 수 있는 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 종양이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 세포 증식성 장애이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 감염이다.
본 항-SIRPα 항체로 치료될 수 있는 증상, 병 및/또는 질환의 예는 암(암의 임의의 형태, 예컨대, 비제한적으로 암종, 연조직 종양, 육종, 기형종, 흑색종, 백혈병, 림프종, 뇌암, 고형 종양, 중피종(MSTO) 등); 감염(예를 들어, 만성 감염); 및 면역 질환 또는 장애(예를 들어, 염증성 질환)(예를 들어, 다발성 경화증, 관절염 등, 예를 들어, 면역억제 요법용)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 항-SIRPα 항체는 또한 이식 컨디셔닝(예를 들어, 줄기세포 이식, 골수 이식 등)(예를 들어, 악성 세포를 제거하기 위해서, 환자의 신체가 공여자의 세포/줄기세포를 거부하는 것을 예방하도록 면역억제를 제공하기 위해서, 그 밖의 것을 위해서)을 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 항체 조합물 또는 이중특이적 항체(예를 들어, 항-CD117과 조합된 항-SIRPα)는 이식 컨디셔닝을 위해서 사용된다. 예를 들어, 본 항체 조합물 또는 이중특이적 항체(예를 들어, 항-CD117과 조합된 항-SIRPα)는 골수 이식 컨디셔닝을 위해서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본 항-SIRPα 항체(예를 들어, 항체 조합물)는 면역억제 요법을 위해서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 의약으로서 사용하기 위해서 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 의약의 제조 또는 제법에서 사용하기 위해서 제공된다. 일부 실시형태에서, 의약은 항-SIRP-알파 항체로부터 이로울 수 있는 질환 또는 병태의 치료용이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 종양이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 세포 증식성 장애이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 감염이다. 질환 또는 병태는 암; 감염; 바이러스 감염; 박테리아 감염; 진균 감염; 섬유증; 죽상경화증; 기생충 감염, 선택적으로 말라리아; 및/또는 선택적으로 항-CKIT(CD117) 항체와 조합하여, 혈액-형성 줄기세포의 이식을 위해서 방사선 및/또는 화학요법-프리 또는 -감소 컨디셔닝을 가능하게 하기 위한 골수로부터의 내인성 혈액-형성 줄기세포의 고갈 또는 감소일 수 있다.
항체를 대상체에게 투여함으로써, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 양상에서, 질환 또는 병태는 암이다. 일부 양상에서, 질환 또는 병태는 감염이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질환 또는 병태는 암이고, 암은 고형 종양 및 혈액 종양으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 또한 식세포 작용의 증가를 필요로 하는 대상체에서 식세포 작용을 증가시키는 방법이 개시되며, 이 방법은, 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 항체 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 또한 면역 반응의 조절을 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은, 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 항체 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 적합한 암이 본 명세서에 제공된 항체로 치료될 수 있다.
예를 들어, 암 세포가 비-암 세포에 비해서 CD47의 증가된 발현을 나타내는 임의의 암이 본 방법 및 조성물에 의한 치료에 적합한 암이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "암"은 고형 종양암(예를 들어, 폐, 전립선, 유방, 방광, 결장, 난소, 췌장, 신장, 간, 교모세포종, 수모세포종, 평활근육종, 두경부 편평 세포 암종, 흑색종, 신경내분비 등) 및 액상암(예를 들어, 혈액암); 암종; 연조직 종양; 육종; 기형종; 흑색종; 백혈병; 림프종; 및 뇌암, 예컨대, 미세 잔존 질환, 및 예컨대, 원발성 종양 및 전이성 종양을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 형태의 암을 포함한다. 암 세포가 CD47을 발현하는 임의의 암(예를 들어, 일부 경우에 암 세포는 비-암 세포에 비해서 CD47의 증가된 발현을 나타냄)이 본 방법 및 조성물(예를 들어, 본 항-SIRPα 항체)에 의해서 치료되기에 적합한 암이다.
암종은 상피 조직에서 기원하는 악성종양이다. 상피 세포는 신체의 외부 표면을 피복하고, 내강을 라이닝하고, 선조직의 라이닝을 형성한다. 암종의 예는 선암종(선상(분비성) 세포에서 시작된 암)(예를 들어, 유방, 췌장, 폐, 전립선 및 결장의 암이 선암종일 수 있음); 부신피질 암종; 간세포 암종; 신장 세포 암종; 난소 암종; 동소 암종; 도관 암종; 유방 암종; 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 전이 세포 암종; 결장 암종; 비인두 암종; 다방성 낭종(multilocular cystic) 신장 세포 암종; 귀리 세포 암종; 거대 세포 폐 암종; 소세포 폐 암종; 비-소세포 폐 암종 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 암종은 전립선, 췌장, 결장, 뇌(보통 2차 전이로서), 폐, 유방, 피부 등에서 발견될 수 있다.
연조직 종양은 결합 조직으로부터 유래된 희귀 종양의 매우 다양한 군이다. 연조직 종양의 예는 포상 연부 육종;혈관종성 섬유성 조직구종(angiomatoid fibrous histiocytoma); 연골점액유사 섬유종(chondromyxoid fibroma); 골격 연골육종; 골외 점액성 연골육종; 투명 세포 육종; 결합조직성 소원형-세포 종양; 융기 피부섬유육종; 자궁내막 간질성 종양; 유잉 육종; 섬유종증(데스모이드(Desmoid)); 섬유육종, 유아; 위장관 기질 종양; 골 거대 세포 종양; 건초 거대 세포 종양; 염증성 근섬유모세포 종양; 자궁 평활근종; 평활근육종; 지방모세포종; 정형 지방족(typical lipoma); 방추 세포 또는 다형성 지방종; 비정형 지방종; 연골형 지방종; 고분화 지방육종; 점액성/원형 세포 지방육종; 다형성 지방육종; 점액성 악성 섬유성 조직구증; 고등급 악성 섬유성 조직구증; 점액섬유육종; 악성 말초 신경 시스 종양; 중피종; 신경모세포종; 골연골종; 골육종; 원시 신경외배엽 종양; 포상 횡문근육종; 배아형 횡문근육종; 양성 또는 악성 신경초종; 활액 육종; 에반스 종양; 결절성 근막염; 데스모이드형 섬유종증; 고립 섬유 종양; 융기 피부섬유육종(DFSP); 혈관육종; 상피모양 혈관 내피종; 건초 거대 세포 종양(TGCT); 결절성 활액막염(pigmented villonodular synovitis: PVNS); 섬유 이형성증; 점액섬유육종; 섬유육종; 활액 육종; 악성 말초 신경 시스 종양; 신경섬유종; 및 연조직의 다형성 선종; 및 섬유모세포, 근섬유모세포, 조직구, 혈관 세포/내피 세포 및 신경 시스 세포로부터 유래된 신생물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
육종은 간충직 기원의 세포, 예를 들어, 연골, 지방, 근육, 혈관, 섬유성 조직 또는 다른 결합 또는 지지 조직을 비롯한, 신체의 뼈 또는 연조직에서 발생하는 희귀 유형의 암이다. 육종의 상이한 유형은 암이 형성되는 위치를 기반으로 한다. 예를 들어, 골육종은 뼈에서 형성되고, 지방육종은 지방에서 형성되고, 횡문근육종은 근육에서 형성된다. 육종의 예는 애스킨 종양(askin's tumor); 포도상 육종; 연골육종; 유잉 육종(ewing's sarcoma); 악성 혈관 내피종; 악성 신경초종; 골육종; 및 연조직 육종(예를 들어, 포상 연부 육종; 혈관육종; 엽상육종; 융기 피부섬유육종(DFSP); 데스모이드 종양; 결합조직성 소원형-세포 종양; 상피모양 육종; 골외 연골육종; 골외 골육종; 섬유육종; 위장관 기질 종양(GIST); 혈관주위세포종; 종양혈관육종(hemangiosarcoma)(보다 일반적으로는 "혈관육종"); 카포시 육종; 평활근육종; 지방육종; 림프혈관육종; 악성 말초 신경 시스 종양(MPNST); 신경섬유육종; 활액 육종; 미분화 다형성 육종 등)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
기형종은 예를 들어, 모발, 근육 및 뼈를 비롯한 몇명 상이한 유형의 조직(예를 들어, 3개의 배엽층: 내배엽, 중배엽 및 외배엽 중 임의의 것 및/또는 모두로부터 유래된 조직을 포함할 수 있음)을 함유할 수 있는 생식 세포 종양의 유형이다. 기형종은 여성의 난소, 남성의 고환 및 어린이의 꼬리뼈에서 가장 흔하게 발생한다.
흑색종은 멜라닌세포(색소 멜라닌을 만드는 세포)에서 시작되는 암의 형태이다. 그것은 점에서 시작할 수 있지만(피부 흑색종), 눈 또는 장에서와 같이 다른 착색된 조직에서 시작될 수도 있다.
백혈병은 혈액-형성 조직, 예컨대, 골수에서 시작하여, 다수의 비정상적인 혈액 세포가 생성되어 혈류에 유입되는 암이다. 예를 들어, 백혈병은 혈류에서 일반적으로 성숙되는 골수-유래 세포에서 기원할 수 있다. 백혈병은 질환이 얼마나 신속하게 발달되고, 진행되는지(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 대 만성) 그리고 영향을 받은 백혈구의 유형(예를 들어, 골수 대 림프구)에 대해서 명명된다. 골수성 백혈병은 또한 골수성 또는 골수아구성 백혈병으로 명명된다. 림프성 백혈병은 림프아구성 또는 림프구성 백혈병이다. 림프성 백혈병 세포는 팽윤될 수 있는 림프절에서 수집될 수 있다. 백혈병의 예는 급성 림프구성 백혈병 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
림프종은 면역계의 세포에서 시작되는 암이다. 예를 들어, 림프종은 림프계에서 일반적으로 성숙되는 골수-유래 세포에서 기원할 수 있다. 림프종의 2가지의 기본적인 카테고리가 존재한다. 하나의 부류는 호지킨 림프종(HL)인데, 이것은 리드-스턴버그(Reed-Sternberg) 세포라고 불리는 세포의 유형의 존재에 의해서 표시된다. 현재 인지되는 6종의 HL의 유형이 존재한다. 호지킨 림프종의 예는 결절성 경화 고전 호지킨 림프종(nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma: CHL), 혼합 세포질 CHL, 림프구-고갈 CHL, 림프구-풍부 CHL, 및 결절성 림프구 우세 HL을 포함한다.
림프종의 다른 카테고리는 비-호지킨 림프종(NHL)이며, 이것은 면역계 세포의 암의 광범위한 군을 포함한다. 비-호지킨 림프종은 무통(서서히-성장함) 과정을 갖는 암 및 공격적인(신속히-성장함) 과정을 갖는 암으로 추가로 나뉠 수 있다. 현재 인지되는 61종의 NHL의 유형이 존재한다. 비-호지킨 림프종의 예는 AIDS-관련 림프종, 퇴행성 거대-세포 림프종, 혈관면역모구 림프종, 모구성 NK-세포 림프종, 버킷 림프종, 버킷-유사 림프종(작은 비-절단 세포 림프종), 만성 림프구성 백혈병/작은 림프구성 림프종, 피부 T-세포 림프종, 미만성 기대 B-세포 림프종, 장병증-유형의 T-세포 림프종, 소포성 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, T-세포 백혈병, 림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 비강 T-세포 림프종, 소아 림프종, 말초 T-세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 형질전환된 림프종, 치료-관련 T-세포 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
뇌암은 뇌 조직의 임의의 암을 포함한다. 뇌암의 예는 신경교종(예를 들어, 교모세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 뇌질피복 세포증 등), 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원시 신경외배엽 종양(수모세포종) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감염"은 유기체(즉, 대상체) 중 적어도 하나의 세포에서 감염원에 의해서 감염되는 임의의 상태를 지칭한다(예를 들어, 대상체는 세포내 병원체 감염, 예를 들어, 만성 세포내 병원체 감염을 가짐). 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감염원"은 감염된 유기체의 적어도 하나의 세포에서 CD47 발현(예를 들어, 증가된 CD47 발현)을 유도하는 외부 생물학적 개체(예를 들어, 병원체)를 지칭한다. 예를 들어, 감염원은 박테리아, 바이러스, 원생 동물 및 진균을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 세포내 병원체가 특히 흥미롭다. 감염성 질환은 감염원에 의해서 유발되는 장애이다. 일부 감염원은 특정 조건 하에서 인지 가능한 증상 또는 질환을 유발하지 않지만, 변화된 조건 하에서 증상 또는 질환을 유발할 가능성을 갖는다. 본 방법은 예를 들어, 바이러스 감염, 예를 들어, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 헤파드나(hepadna) 바이러스, 허피스 바이러스, 폭스 바이러스, 인간 유두종 바이러스 등; 세포내 박테리아 감염, 예를 들어, 마이코박테리움(Mycobacterium), 클라마이도필라(Chlamydophila), 에흘리치아(Ehrlichia), 리케트시아(Rickettsia), 브루셀라(Brucella), 레지오넬라(Legionella), 프란시셀라(Francisella), 리스테리아(Listeria), 콕시엘라(Coxiella), 네이세리아(Neisseria), 살모넬라(Salmonella), 에르시니아 종(Yersinia sp), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 등; 및 세포내 원생동물 병원체, 예를 들어, 플라스모듐 종(Plasmodium sp), 트리파노소마 종(Trypanosoma sp.), 기아르디아 종(Giardia sp.), 톡소플라즈마 종(Toxoplasma sp.), 레이쉐마니아종(Leishmania sp.) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 만성 병원체 감염의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체의 표적 세포에서 SIRP-알파를 길항작용하는 방법이 제공된다
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 향상시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 종양의 발병을 지연시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 종양의 재발 또는 발병을 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 암의 발병을 지연시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 암의 재발 또는 발병을 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 전이의 수를 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 감염의 발병을 지연시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 감염의 재발 또는 발병을 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 역가를 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체로부터 바이러스를 제거하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 본 명세서에 제공된 항체를 대상체에게 투여함으로써 하기를 필요로 하는 대상체에서 전체 생존, 중위 생존 시간 또는 무진행 생존의 기간을 연장시키는 방법이 제공된다.
병용 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 적어도 1종의 추가 치료제와 함께 투여된다. 임의의 적합한 추가 치료제는 본 명세서에 제공된 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 방사선, 세포독성제, 화학치료제, 세포정지제, 항-호르몬제, EGFR 저해제, 면역자극제, 신생혈관억제제(anti-angiogenic agent) 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 면역자극제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 항체이다.
항-SIRPα 항체는 표적 세포에 선택적으로 결합하는 제2 항체 또는 작용제와 조합하여 치료적으로 사용될 수 있다. 용어 "표적 세포"는 내용물에 따라서 상이한 방식으로 사용될 수 있다. 전형적으로 "표적 세포"는 식세포작용 세포(예를 들어, 식세포)에 의해서 식세포작용할 세포이며, 여기서 식세포작용은 본 항-SIRPα 항체를 투여한 결과로서 향상된다. 따라서, 용어 "표적 세포"는 CD47-발현 세포를 지칭할 수 있는데, 그 이유는 CD47-발현 세포와 SIRPα 발현 식세포작용 세포 간의 상호작용을 저해함으로써, 본 항-SIRPα 항체가 CD47-발현 세포의 식세포작용을 용이하게 하기 때문이다.
그러나, 일부 경우에, 표적 세포는, 본 다중특이적 항체가 표적 세포의 식세포 작용을 유도하기 위해서 높은 수준의 CD47를 발현할 필요는 없다(그리고 일부 경우에 CD47를 전혀 발현하지 않는다). 예를 들어, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체의 맥락에서, 본 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체의 SIRPα 결합 영역(제1 결합 영역)은 식세포작용 세포(예를 들어, 대식세포) 상의 SIRPα에 결합하는데, 이것은 다중특이적 항체가 테더(tether)로서 기능하여 식세포작용 세포를 다중특이적 항체의 제2 결합 영역(예를 들어, 이중특이적 항체의 제2 결합 영역)에 의해서 인지되는(에 의해서 특이적으로 결합되는) 항원(예를 들어, 암 세포의 마커)을 발현하는 세포에 근접하게 운반하는 것을 허용한다. 따라서, 다중특이적 항체의 맥락에서, 표적 세포는 높은 수준의 CD47를 발현하지 않는 세포일 수 있다(그리고 CD47를 발현하지 않은 세포일 수도 있다). 일부 실시형태에서, 표적 세포는 포유동물 세포, 예를 들어 인간 세포이다. 표적 세포는 하기에 기재된 바와 같은 임의의 개체(예를 들어, 환자, 대상체 등)로부터 유래될 수 있다.
일부 경우에, 표적 세포는 "병이 걸린(inflicted)" 세포(예를 들어, "병이 걸린" 개체로부터의 세포)이고, 여기서 용어 "병이 걸린"은 본 항-SIRPα 항체로 치료될 수 있는 증상, 병 또는 질환을 갖는 대상체를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. "병이 걸린" 대상체는 암을 가질 수 있고/있거나, 감염(예를 들어, 만성 감염)을 보유할 수 있고/있거나 다른 과증식성 병태, 예를 들어, 경화증, 섬유증 및 유사한 것 등을 가질 수 있다. "병이 걸린 세포"는 증상, 병 또는 질환을 유발하는 그러한 세포일 수 있다. 비제한적인 예로서, 병이 걸린 환자의 병이 걸린 세포는 CD47 발현 암 세포, 감염된 세포, 염증성 세포, 면역 세포 등일 수 있다. 병 또는 질환이 본 항-SIRPα 항체로 치료될 수 있다는 하나의 표시는 관련 세포(즉, 병이 걸린 세포, 예를 들어, 암성 세포, 감염된 세포, 염증성 세포, 면역 세포 등)가 CD47(예를 들어, 일부 경우에, 동일한 세포 유형의 정상 세포에 비해서 증가된 수준의 CD47)를 발현한다는 것이다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 종양 세포 표면 상의 단백질 또는 단백질들에 결합하는 항체이다.
암의 치료를 위해서, 항-SIRPα 항체는 종양 항원에 대해서 특이적인 1종 이상의 항체와 조합될 수 있다. 이들 중에서, 종양-연관 항원(tumor-associated antigen: TAA)이 종양 세포로 상대적으로 제한되는 반면, 종양-특이적 항원(tumor-specific antigen: TSA)은 종양 세포에 고유하다. TSA 및 TAA는 전형적으로 주요 조직 적합성 복합체의 부분으로서 세포 표면 상에 발현되는 세포내 분자의 부분이다.
조직 특이적 분화 항원은 종양 세포 및 그의 정상 세포 상대 상에 존재하는 분자이다. 치료 mAb에 의해서 인식된다고 공지된 종양-연관된 항원은 몇몇 상이한 카테고리에 속한다. 조혈 분화 항원은 분화 클러스터(cluster of differentiation: CD) 분류와 일반적으로 연관된 당단백질이며, CD20, CD30, CD33 및 CD52를 포함한다. 세포 표면 분화 항원은 정상 세포 및 종양 세포 둘 다의 표면 상에서 발견되는 다양한 당단백질 및 탄수화물의 군이다. 성장 및 분화 신호에 관련된 항원은 보통 성장 인자 및 성장 인자 수용체이다. 암 환자에서 항체에 대해서 표적인 성장 인자는 CEA, 표피 성장 인자 수용체(EGFR; ERBB1'로도 공지됨) ERBB2(HER2로도 공지됨), ERBB3, MET(HGFR로도 공지됨), 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R), 에프흐린(ephrin) 수용체 A3(EPHA3), 종양 괴사 인자(TNF)-관련 세포사멸-유도 리간드 수용체 1(TRAILR1; TNFRSF10A로도 공지됨), TRAILR2(TNFRSF10B로도 공지됨) 및 핵 인자-B 리간드(RANKL; TNFSF11로도 공지됨)를 포함한다. 혈관신생에 관련된 항원은 보통 혈관 내피 성장 인자(VEGF), VEGF 수용체(VEGFR), 인테그린 αVβ3 및 인테그린 α5β1을 비롯한 새로운 미세혈관계의 형성을 지지하는 단백질 또는 성장인자이다. 종양 스트로마 세포외 기질은 종양에 대한 필수 지지 구조이다. 치료 표적인 스트로마 및 세포외 기질 항원은 섬유모세포 활성화 단백질(fibroblast activation protein: FAP) 및 테타신(tenascin)을 포함한다.
이중특이적 구성에 또는 병용 요법으로서 유용한 치료 항체의 예는 비제한적으로 리툭시맙; 이브리투모맙; 티욱세탄; 토시투모맙; 브렌툭시맙; 베도틴; 젬투주맙; 오조가미신; 알렘투주맙; IGN101; 아데카투무맙; 라베투 주맙; huA33; 펨투모맙; 오레고보맙; CC49(민레투모맘); cG250; J591; MOv18; MORAb-003(팔레투주맙); 3F8, ch14.18; KW-2871; hu3S193; IgN311; 베바시주맙; IM-2C6; CDP791; 에타라시주맙; 볼로식시맙; 세툭시맙, 파니투무맙, 니모투주맙; 806; 트라스투주맙; 퍼투주맙; MM-121; AMG 102, METMAB; SCH 900105; AVE1642, IMC-A12, MK-0646, R1507; CP 751871; KB004; IIIA4; 마파투무맙(HGS-ETR1); HGS-ETR2; CS-1008; 데노수맙; 시브로투주맙; F19; 및 81C6을 포함한다. 이중특이적 항체는 Fcγ 수용체를 활성화하는 Fc 영역을 사용할 수 있다.
암의 치료를 위해서, 항-SIRPα 항체는 면역 관문(immune checkpoint) 단백질을 저해하는 1종 이상의 항체와 조합될 수 있다. 특히 관심이 있는 것은 종양 세포의 표면 상에 디스플레이된 면역 관문 단백질이다. 임상 암 면역요법, 세포독성 T-림프구-연관 항원 4(CTLA4; CD152로도 공지됨) 및 세포예정사 단백질 1(PD1; CD279로도 공지됨)과 관련하여 가장 활발하게 연구된 면역 관문 수용체는 모두 저해 수용체이다. 이들 수용체 중 어느 것을 차단하는 항체의 임상 활성은, 항종양 면역이 다수의 수준에서 향상될 수 있고, 병용 전략이 기계적인 고려 및 전임상 모델에 의해서 지능적으로 설계될 수 있음을 의미한다.
PD1에 대한 두 리간드는 PD1 리간드 1(PDL1; B7-H1 및 CD274로도 공지됨) 및 PDL2(B7-DC 및 CD273로도 공지됨)이다. PDL1은 암 세포 상에서 발현되고, T 세포 상의 수용체 PD1에 대한 결합을 통해서, 그것은 T 세포 활성화/기능을 저해한다. 예를 들어, 치료 항체로서의 아벨루맙을 참고하기 바란다.
면역 공자극 분자를 효능작용하는 작용제가 또한 본 명세서에 개시된 방법에 유용하다. 이러한 작용제는 효능제 또는 CD40 및 OX40을 포함한다. CD40은 항원 제시 세포(APC) 상에서 발견되는 공자극성 단백질이고, 이의 활성화를 위해서 필요하다. 이러한 APC는 식세포(대식세포 및 수지상 세포) 및 B 세포를 포함한다. CD40은 TNF 수용체 패밀리의 부분이다. CD40에 대한 주요 활성화 신호 분자는 IFNγ 및 CD40 리간드(CD40L)이다. CD40을 통한 자극은 대식세포를 활성화한다.
관심대상 항CCR4(CD194) 항체는 잠재적인 항-염증성 활성 및 항신생물성 활성을 갖는 C-C 케모카인 수용체 4(CCR4)에 대해서 지향되는 인간화된 단클론성 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 HER2(ERBB2/neu), CD52, PD-L1, VEGF, CD30, EGFR, CD38, RANKL(CD254), GD2(강글리오사이드), SLAMF7(CD319), CD20, EGFR, PDGFRa, VEGFR2, CD33, CD44, CD99, CD96, CD90, CD133, CKIT(CKIT 양성 종양을 위한 CD117); CTLA-4, PD-1, PD-L1, CD40(효능성), LAG3(CD223), 41BB(CD137 효능성), OX40(CD134, 효능성); 및/또는 이식 요법을 위해서 혈액-형성 줄기세포를 고갈시키기 위한 CKIT(CD117)에 결합하는 항체이다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 리툭시맙, 세툭시맙, 알렘투주맙(CD52), 아테졸리주맙(PD-L1), 아벨루맙(PD-L1), 베바시주맙(VEGF), 브렌툭시맙(CD30), 다라투무맙(CD38), 데노수맙(RANKL), 디누툭시맙(GD2), 엘로투주맙(SLAMF7), 이브리투모맙(CD20), 이필리무맙(CTLA-4), 네시투무맙(EGFR), 니볼루맙(PD-1), 오비누투주맙(CD20), 오파투무맙(CD20), 올라라투맙(PDGFRa), 파니투무맙(EGFR), 펨브롤리주맙(PD-1), 퍼투주맙(HER2), 라무시루맙(VEGFR2), 토시투모맙(CD20) 및 젬투주맙(CD33) 중 적어도 1종이다.
추가 치료제는 임의의 적합한 수단에 의해서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제는 동일한 약제학적 조성물에 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제는 상이한 약제학적 조성물에 포함된다.
본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제가 상이한 약제학적 조성물에 포함되는 실시형태에서, 항체의 투여는 추가 치료제의 투여 이전에, 투여와 동시에 그리고/또는 투여 이후에 일어날 수 있다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1개월 이내에 일어난다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1주 이내에 일어난다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1일 이내에 일어난다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 12시간 이내에 일어난다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1시간 이내에 일어난다.
진단 방법
본 명세서에는 대상체로부터의 세포 상의 SIRP-알파의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 이러한 방법을 사용하여 예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체로의 치료에 대한 반응을 예측 및 평가할 수 있다.
일부 실시형태에서, 혈액 샘플을 대상체로부터 획득하고, SIRP-알파를 발현하는 세포의 분율을 결정한다. 일부 양상에서, 이러한 세포에 의해서 발현되는 SIRP-알파의 상대적인 양을 결정한다. SIRP-알파를 발현하는 세포의 분율 및 이러한 세포에 의해서 발현되는 SIRP-알파의 상대적인 양을 임의의 적합한 방법에 의해서 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유세포 분석법을 사용하여 이러한 측정을 수행한다. 일부 실시형태에서, 형광 보조 세포 분류법(fluorescence assisted cell sorting: FACS)을 사용하여 이러한 측정을 수행한다. 말초 혈액에서 SIRP-알파의 발현을 평가하는 방법에 대해서는 문헌[Li et al., J. Autoimmunity, 2003, 21:83-92]을 참고하기 바란다.
키트
본 명세서에 제공된 항체를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 진단을 위해서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 용기 및 용기 상의 또는 용기와 연관된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 및 IV 용액 백을 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 그 자체로 또는 또 다른 조성물과 조합되는 경우, 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기에 효과적인 조성물을 보유한다. 용기는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다. 예를 들어, 용기가 정맥내 용액 백 또는 바이알인 경우, 그것은 바늘로 뚫을 수 있는 포트를 가질 수 있다. 조성물 중의 적어도 1종의 활성제는 본 명세서에 제공된 항체이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은, 조성물이 선택된 병태를 치료하는 데 사용됨을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 키트는 (a) 내부에 함유된 제1 조성물(여기서 제1 조성물은 본 명세서에 제공된 항체를 포함함); 및 (b) 내부에 제2 조성물을 함유하는 제2 용기(여기서 제2 조성물은 추가 치료제를 포함함)를 포함한다. 본 실시형태에서 키트는 조성물이 특정 병태의 치료에 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로, 또는 추가로, 키트는 약제학적으로-허용 가능한 부형제를 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 부형제는 완충제이다. 키트는 필터, 바늘 및 주사기를 비롯한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
실시예
하기는 본 발명을 수행하기 위한 구체적인 실시형태의 예이다. 실시예는 단지 예시의 목적을 위해서 제공되며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도되지 않는다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오차 및 편차가 물론 허용되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 실시는 당업자의 지식 내의 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학적 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명되어 있다(문헌[T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3 rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992)] 참고).
물질 및 방법
항체 생성. 세포외 도메인을 암호화하는 인간 SIRPa의 cDNA 단편을 합성하였고, 마우스 Fc에 융합시켜 SIRPa-Fc 융합 단백질을 생성시켰고, 이것을 사용하여 마우스를 면역화시켜 단클론성 마우스 항-인간 CD47 항체를 생성시켰다. 표준 프로토콜을 사용하여 하이브리도마를 생성시켰다. 간략하면, 4 내지 6주령의 Balb/c 마우스를 정제된 재조합 SIRPa-Fc 융합 단백질로 총 4주 동안 주 2회 면역화시켰다. 그 후 역가를 평가하고, 비장 세포를 SP2/0 세포와 융합시켰다. 하이브리도마를 선택하고, 생성된 클론으로부터의 상청액을 효소 연결된 면역흡착 검정(ELISA)에 의해서 스크리닝하였다.
항체 V 클로닝 및 서열결정. 여기서 사용된 클로닝 전략은 하이브리도마 세포로부터의 초기 RNA 단리(퀴아젠사(Qiagen))를 포함하였다. 1H9 및 3C2 단클론성 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 cDNA 서열을 5' RACE-PCR 기술(클론테크사(Clontech))을 사용하여 획득하고, 표준 DNA 서열결정 기술을 사용하여 서열결정하였다.
분자 모델링 및 항체 인간화. 마우스 항체로부터의 CDR 잔기를 인간 생식계열 프레임워크(FR) 상에 고정시킴으로써 1H9 및 3C2의 인간화를 수행하였다. 간략하면, 마우스 1H9 및 3C2를 CDR 잔기에 상응하는 신중한 모집에 의해서 인간화시켰다. 마우스 1H9 및 3C2와 인간 FR 잔기의 차이를 개별적으로 모델링하여 CDR 입체배좌에 대한 가능한 영향을 조사하였다.
세포 형질주입. 293F 세포를 FreeStyle(상표명) 293 발현 배지(인비트로젠사) 하에서 배양하였다. 제조사의 지시에 따라서 293펙틴 형질주입 시약(인비트로젠사)을 사용하여 항체 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터의 공동 형질주입에 의해서 일시적인 형질주입을 수행하였다. 4일 내지 5일 후, 형질주입된 세포로부터의 상청액을 수거하고, ELISA에 의해서 항체 분비에 대해서 시험하였다. 간략하면, 96-웰 플레이트(눙크사(Nunc), 덴마크 로스킬레 소재)를 인산염 완충 염수(PBS) 중의 1㎍/㎖의 염소 항-인간 Fc 감마 항체로 4℃에서 16시간 동안 코팅하였다. PBS 중의 0.4% BSA로 실온에서 1시간 동안 차단시킨 후, 단리시킨 상청액을 1/3 연속 희석물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음 플레이트를 3회 세척하고, HRP-접합된 염소 항-인간 카파-특이적 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 세척 후, 플레이트를 TMB로 현상시켰다. 2M H2SO4로 반응을 중단시키고, 450nM에서 OD를 측정하였다.
항체 정제 및 특징규명. 배양물 상청액을 단백질 A Sepharose 칼럼(지이 헬쓰케어사(GE Healthcare))에 적용하였다. 칼럼을 PBS로 세척하고, 이어서 단백질을 용리 완충제(0.1M 시트르산나트륨 완충제, pH 3.0)로 용리시켰다. 수집된 분획을 1M Tris pH 9.0로 중화시켰다. 마지막으로, 정제된 샘플을 PBS에 대해서 투석하였다. 환원 또는 비환원 조건 하에서 10% 젤 상에서의 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 젤 전기영동(SDS-PAGE)에 의해서 용리된 항체 분획의 순도를 측정하였다. 쿠마시 브릴리언트 블루 염색에 의해서 밴드를 가시화하였다.
항체 친화도 측정. 인간 SIRPa의 세포외 도메인을 His-태그에 융합함으로써 인간 SIRPa-His 융합 단백질을 제조하였고, 1H9 및 3C2에 대한 단량체 결합 친화도 측정을 위해서 사용하였다. 결합 실험을 25℃에서 Biacore 3000 상에서 수행하였다. CM5 칩의 플로우 셀 2, 3 및 4 상에서의 EDC/NHS 커플링 화학을 사용한 직접 고정에 의해서 칩의 표면 상에 염소 항-인간 포획 항체를 고정시켰다(표에 나타낸 바와 같음). 비점유된 부위를 1M 에탄올아민으로 차단시켰다. 플로우 셀 1은 처리하지 않았고, 칩 표면에 대한 Ag의 임의의 비-특이적 결합의 차감을 위한 참조군으로서 사용하였다. 시험 Ab를 제시된 바와 같은 RU에서 플로우 셀 2, 3 및 4 상에 포획하였다. 항원을 단일 분석물 농도에서 칩 상에 유동시켰다. 리간드에 대한 항원의 결합을 실시간으로 모니터링하여 온(ka) 및 오프(kd) 속도를 획득하였다. 관찰된 ka 및 kd로부터 평형 상수(KD)를 계산하였다. 빠른 오프 레이트(off rate) 상호작용의 경우, 정상 상태 속도론적 분석에 의해서 KD를 결정하였다.
시험관내 식세포작용 검정. Raji 및 HT29 암세포를 세척하고, 계수하고, 이어서 무혈청 IMDM 중의 1×105개의 세포를 함유하는 25㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 10㎍/㎖의 최종 농도의 1H9, 3C2(달리는 도면에 제시됨), 리툭시맙 또는 0.1㎍/㎖의 세툭시맙을 갖는 항체 치료제(25㎕ 중의)를 웰에 첨가하고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 30분에, TrypLE로 이미 수거된 대식세포를 계수하고, 50㎕의 무혈청 IMDM 중의 5×104개 세포를 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다(효과기:표적 = 1:2). GFP+ 대식세포를 탐지하는 유세포 분석법 분석에 의해서 식세포작용 백분율을 계산하였다.
SIRPa 변이체의 유전자형분석. QIAamp DNA 단리 키트(퀴아젠사)를 사용하여 인간 공여자 혈액 샘플로부터 게놈 DNA를 단리시켰다. 단리된 게놈 DNA 및 TAG AAT ACA GGC TCA TGT TGC AGG T 및 GCC TTC AGC AAA TAG CAT GAC GT의 프라이머를 사용함으로써 PCR을 수행하였다. PCR 단편을 정제시키고, 서열결정하였다. 상이한 SIRPa 변이체를 분석하고, SIRPa 참조 서열에 따라서 식별하였다(Polymorphism in Sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells. Nature Immunology, 8; 1313, 2007).
인간 공여자로부터 단리된 단핵구 상의 인간 CD47 결합의 차단. 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll을 사용하여 인간 혈액으로부터 단리시켰다. 5×105개의 세포를, 증가하는 농도의 hHu1H9-G1의 존재 또는 부재 하에서 1ug/㎖의 AF488-접합된 인간 CD47-Fc 융합 단백질과 함께 인큐베이션시켰다. 세포에 대한 CD47의 결합을 측정하고, 유세포 분석법에 의해서 분석하였다.
Hu1H9-G1의 내재화. 10ug/㎖의 항체를 37℃에서 정상 인간 혈액으로부터 분화된 대식 세포와 함께 인큐베이션시킴으로써 인간화된 1H9의 내재화를 시험하였다. 이어서 세포를 각각의 시간 지점(0, 20분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간)에서 고정 및 투과시켰다. PE-표지된 항-인간 IgG1 항체를 사용하여 1H9를 검출하였다. DAPI를 사용하여 핵을 염색하였다. 4℃에서의 인큐베이션을 사용하여 1H9의 표면 염색에 대한 대조군으로서 사용하였다.
실시예 1: 항-SIRPa 단클론성 항체 생성 및 에피토프 맵핑
세포외 도메인을 암호화하는 인간 SIRPa의 cDNA 단편을 마우스 Fc에 융합시켜 SIRPa-Fc 융합 단백질(서열번호 45)을 생성시켰고, 이것을 사용하여 마우스를 면역화시켜 단클론성 마우스 항-인간 SIRPa 항체를 생성시켰다. 선택된 하이브리도마 클론의 특이성을 인간 SIRPa에 대한 ELISA 결합에 의해서 조사하였다. 2개의 양성 클론을 획득하였고, 1H9 및 3C2로 지정하였다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 클로닝 및 서열결정하고, 1H9(도 1) 및 3C2(도 2)의 VH 및 VL의 서열을 결정하였다.
1H9 및 3C2에 의해서 인식되는 에피토프를 결정하기 위해서, 인간 SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트에 코팅하였다. 증가하는 농도의 항-SIRPa 항체, KWar(구체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 국제 출원 제WO 2015/138600호에 개시됨; 서열번호 46 및 47에 제시된 Vh 및 Vl 서열)의 존재 또는 부재 하에서 SIRPa와 1H9 및 3C2의 결합을 측정하였다. 도 3A에 도시된 바와 같이, Kwar은 SIRPa 결합에 대해서 1H9와 경쟁하지 않았는데, 이는 1H9가 KWar와 구별되는 에피토프를 인식한다는 것을 나타낸다. 이에 반해서, Kwar은 SIRPa 결합에 대해서 3C2와 경쟁하였지만; SIRPa에 대한 3C2의 결합은 100배 과량의 KWar이 사용된 경우에도 부분적으로만 차단되었다. 이는, 3C2가 KWar과 비교할 때 중첩되지만 동일하지 않은 에피토프를 인식할 가능성이 있음을 나타낸다(도 3A). 1H9와 3C2 간의 경쟁 결합을 또한 수행하였고, 1H9와 SIRPa의 결합은 1H9 자체에 의해서 용량 의존적인 방식으로 경쟁되었지만, 3C2에 의해서는 용량 의존적인 방식으로 경쟁되지 않음을 나타내었다(도 3B). 유사하게, 3C2는 그 자체로 용량 의존적인 방식으로 경쟁하였지만 1H9는 용량 의존적인 방식으로 경쟁하지 않았다(도 3C). 이와 같이, 1H9 및 3C2는 SIRP-알파 상의 구별되는 에피토프를 인식한다.
실시예 2: 1H9 및 3C2에 대한 항체 아이소타입 선택
경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 인간 카파, 인간 IgG4 또는 인간 IgG1의 불변 영역(FcgR과의 상호작용을 폐지하기 위한 N297A 돌연변이를 가짐)에 융합시킴으로써 키메라 1H9 및 3C2를 작제하였다. 이어서 생성된 항체를 리툭시맙(Rx)과 조합하여 시험관내 식세포작용 검정으로 시험하였다. 공여자 변화의 효과를 관찰하였다. 1H9는 리툭시맙과 상승작용하여, 일부 공여자의 단핵구로부터 분화된 대식세포를 사용한 인간 IgG4(1H9-G4) 및 IgG1 N297A(1H9-G1) 포맷에서 상당히 동등하게 식세포작용을 촉진시켰다(도 4A). 상이한 공여자의 단핵구로부터 분화된 대식세포를 사용하면, 1H9-G1는 1H9-G4의 상승작용보다 더 양호한 리툭시맙과의 상승작용을 촉발하였다(도 4B). 유사한 결과가 3C2에서 인지되었다(도 4A 및 도 4B). 대식세포 상에서 발현된 FcgR에서의 상이한 유전자좌 변화가 시험관내 식세포작용 검정에서 관찰된 변화를 초래할 수 있음이 가능하다. 이러한 결과는, 반응성의 가변성 감소, 즉, 세포-표적화 항체와 조합되는 경우 식세포작용의 향상에서 비-반응자인 개체의 수의 감소에서의, 항-SIRPα 항체에 대한 죽은-Fc 작제물의 일반적인 이점을 입증한다.
실시예 3: 1H9 및 3C2 인간화
1H9 및 3C2의 인간화를 CDR-이식에 의해서 수행하였고, 1H9 및 3C2의 VH 및 VL의 인간화된 서열을 각각 도 5 및 도 6에 나타낸다. 전장 서열을 서열번호 37 내지 40에 제시한다.
인간화된 1H9 및 3C2의 항원 결합 특이성을 평가하기 위해서, 인간화된 것과 모체 마우스 1H9 또는 3C2 간의 경쟁 결합을 ELISA에 의해서 수행하였다. 그것은, 인간화된 1H9 및 3C2가 각각 SIRPa 결합에 대해서 마우스 1H9 및 3C2와 용량 의존적인 방식으로 경쟁하였음을 입증하였다(도 7). 따라서, 인간화된 1H9 및 3C2는 이의 모체 항체와 동일한 항원 결합 특이성을 보유한다. 이어서 인간화된 1H9 및 3C2의 항원 결합 친화도를 표면 플라스몬 공명을 사용하여 측정하였다. 인간화된 1H9는 1.15×10-9M의 KD로 단량체 인간 SIRPa 항원에 결합하였고, 인간화된 3C2는 5.53×10-9M의 KD로 단량체 인간 SIRPa에 결합하였다(도 8).
실시예 4: 인간화된 1H9 및 3C3은 치료 항체와 상승작용하여 대식세포-매개된 식세포작용을 촉진시킨다
본 발명자들은 다음으로, 치료 항체와 조합하여 인간 말초 혈액-유래된 대식 세포에 의한 인간 암 세포의 식세포작용을 가능하게 하는 인간화된 1H9 및 3C2의 능력을 조사하였다. 인간화된 1H9 또는 3C2 단독은 식세포작용을 실질적으로 유도하지 않았지만; 리툭시맙(Rx)과 조합되는 경우 두 항체 모두는 리툭시맙 단독보다 더 높은 Raji 세포의 식세포 활성도를 유도하였다(도 9A). 또한, 인간화된 1H9 및 3C2는 세툭시맙(Cx)과 상승작용하여 인간 결장직장 선암종 세포주 HT-29의 식세포작용을 유도하였고, 다양한 농도의 시험된 인간화된 1H9 및 3C2에 걸쳐서 상승작용 활성이 관찰되었다(도 9B).
실시예 5: SIRP 패밀리 구성원에 대한 1H9 및 3C2의 교차 반응성
SIRP 알파에 더하여, SIRP 패밀리에서 밀접하게 관련된 2종의 단백질이 존재한다: 소위(SIRPB, 수탁 번호 NM_001083910.3) 및 SIRP 감마(SIRPG, 수탁 번호 NM_001039508.1). SIRPB는 SIRPa와 밀접하게 관련되긴 하지만, CD47에 결합하는 것으로 인지되지 않고, 세포질 ITIM 또는 신호전달을 위한 임의의 다른 인식 가능한 사이토솔 모티프가 결핍되어 있다. 대신에, SIRPB는 ITAM 단백질을 보유하는 어댑터 단백질인 DAP12와의 회합을 매개하는 양으로 하전된 라이신 잔기를 갖는 막관통 영역을 함유한다. DAP12 ITAM의 포스포릴화는 단백질 타이로신 카이나제 Syk의 모집 및 이로 인한 다양한 기능을 조절하는 MAPK 경로의 활성화를 매개한다. 예를 들어, DAP12와 또한 복합체를 이루는 뮤린 SIRPB 수용체의 촉발은 대식세포에서 식세포작용을 촉진시킨다. 인간 SIRP 패밀리의 제3 구성원인 SIRPG는 T 세포 및 활성화된 NK 세포 상에서 발현된다. 그것은, SIRPa와 비교할 때 비록 10배 더 낮은 친화도이긴 하지만, CD47에 결합할 수 있다. 추가로, SIRPg-CD47 상호작용은 세포-세포 접착을 매개하고, APC-T 세포 접촉을 지지하여, 항원 제시, 후속 T 세포 증식 및 사이토카인 분비를 향상시킨다. SIRPG 자체는 세포내 신호를 생성시킬 가능성이 없는데, 그 이유는 그것이 임의의 공지된 신호전달 모티프를 갖지 않기 때문이다. 대신, SIRPG는 APC에서 CD47의 신호전달을 촉발할 수 있다.
SIRPB 및 SIRPG His-융합 단백질을 생성시키고, SIRPB 및 SIRPG에 대한 1H9 및 3C2의 결합을 시험하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 1H9 및 3C2는 Kwar과 비교할 때 SIRPB에 결합하였다(도 10A). Kwar과 달리, SIRPG에 대한 1H9 또는 3C2의 결합은 검출되지 않았다(도 10B). 1H9 및 3C2에 의한 SIRPG 결합의 결핍은 최신 항-SIRPA 항체에 비해서 이러한 항체에 하기의 잠재적인 이점을 부여한다: (1) SIRPA는 SIRPG에 비해서 보다 제한된 발현을 갖는데, 이것은 오프-타깃 효과의 위험을 감소시킴, (2) 예를 들어, SIRPA에 대한 증가된 특이성을 고려할 때, 독성 위험이 감소됨, (3) 항체가 대상체에 투여되는 경우, "항원 싱크(antigen sink)" 현상의 발달 위험이 감소됨, 및 (4) 항체에 의한 T 세포 및/또는 B 세포 기능과의 간섭 위험이 감소됨.
실시예 6: 추가 항-SIRP-알파 항체의 생성 및 시험
상기에 요약된 바와 같이 마우스를 면역화시킴으로써 인간 SIRPa에 대한 추가 항체를 생성시켰다. 2종의 단클론성 항체 클론을 각각 9B11 및 7E11로 지정하였다(서열번호 21 내지 36 및 41 내지 44 참고). 마우스 가변 영역을 키메라로서 인간 IgG4 Fc 영역(7E11-G4 또는 9B11-G4로 지정), 또는 인간 FcγR(7E11-G1 또는 9B11-G1)과의 상호작용을 폐지하기 위한 N297A 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역에 결합시켰다.
1H9 및 3C2에서 발견되는 바와 같이, 9B11 및 7E11 항체는 리툭시맙과 조합되는 경우 암세포의 식세포작용의 개선에서 상승작용 반응을 나타내었다. 도 11에 도시된 바와 같이, 대식세포를 인간 혈청의 존재 하에서 7일 동안 공여자 A(A) 및 공여자 B(B)의 단핵구로부터 분화시켰다. Raji 세포를 CFSE로 표지하고, 10㎍/㎖의 리툭시맙(Rx) 단독 또는 10㎍/㎖의 9B11-G4, 9B11-G1, 7E11-G4 또는 7E11-G1과의 조합물의 존재 하에서 대식세포와 함께 인큐베이션시켰다. 2시간 후, GFP+ 대식세포를 탐지하는 유세포 분석법 분석에 의해서 식세포작용 백분율을 계산하였다.
데이터는, IgG4 포맷의 항체 및 돌연변이된 IgG1 포맷의 항체가 상승작용 반응을 제공할 수 있고, 돌연변이된 IgG1 포맷이 공여자 전체에서 보다 일관된 반응을 제공하였다는 것을 나타낸다.
9B11 및 7E11에 의해서 인식되는 에피토프를 결정하기 위해서, 인간 SIRPa-Fc 융합 단백질을 96-웰 플레이트에 코팅하였다. 증가하는 농도의 항-SIRPa 항체, KWar(구체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 국제 출원 제WO 2015/138600호에 개시됨)의 존재 또는 부재 하에서 SIRPa와 9B11 및 7E11의 결합을 측정하였다. 도 12에 도시된 바와 같이, 7E11은 Kwar과 비교할 때 중첩된 에피토프를 인식하고(3C2와 유사함), 9B11은 Kwar과 비교할 때 매우 유사하거나 동일한 에피토프를 인식한다.
실시예 7: 일차 인간 세포 상의 상이한 SIRP-알파 변이체에 대한 Hu1H9-G1 결합
인간 SIRP-α는 IgV 도메인에서 고도로 다형성이지만, 대부분의 변이체는 변이체 1(V1) 및 변이체 2(V2)이다.
22명의 정상 인간 공여자를 스크리닝하고, 유전자형분석하였고, 공여자를 SIPR-알파에 대한 V1 동형접합, V2 동형접합 및 V1/V5 이형접합 상태를 사용하여 식별하였다(Polymorphism in Sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells. Nature Immunology, 8; 1313, 2007; 참고를 위해서: 서열번호 48에 제시된 V1 서열; 서열번호 49에 제시된 V2 서열). 인간화된 1H9를 시험하였고, 공여자의 단핵구 및 대식세포를 사용하여 V1, V2 및 V1/V5 대립유전자 각각에 결합하는 것을 발견하였다(도 13). 이러한 데이터는, 일차 인간 공여자 세포 상의 다수의 구별되는 SIRP-알파 변이체에 결합하는 능력을 고려할 때, 인간화된 1H9가 광범위한 인간에서 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 8: Hu1H9-G1은 상이한 공여자로부터의 단핵구에 대한 CD47의 결합을 차단한다
다음으로 인간화된 1H9-G1를 시험하여 그것이 상이한 변이체로서 발현되는 CD47 및 SIRP-알파의 상호작용을 차단할 수 있는지를 결정하였다. V1, V2 및 V1/V5를 발현하는 공여자로부터 단핵구를 단리시키고, 증가하는 농도의 인간화된 1H9의 존재 또는 부재 하에서 CD47-Fc 융합 단백질과 함께 인큐베이션시켰다(도 14). 데이터는, 인간화된 1H9가 CD47 및 SIRP-알파의 상호작용을 용량 의존적인 방식으로 차단하였고, 차단 활성도는 시험된 상이한 SIRP-알파 변이체들에서 대등하였음을 나타낸다.
실시예 9: Hu1H9-G1은 세툭시맙과 상승작용하여 상이한 공여자 전체에서 식세포작용을 촉진시킨다
상이한 공여자로부터 분화된 대식세포를 사용한 생체내 식세포작용을 수행하였다. 인간화된 1H9-G1은 세툭시맙과 상승작용하여 V1, V2 및 V1/V5 변이체를 갖는 공여자 전체에서 식세포작용을 촉진시켰다(도 15).
실시예 10: Hu1H9-G1의 내재화
10ug/㎖의 항체를 37℃에서 정상 인간 혈액으로부터 분화된 대식 세포와 함께 인큐베이션시킴으로써 인간화된 1H9의 내재화를 시험하였다. 이어서 세포를 각각의 시간 지점(0, 20분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간)에서 고정 및 투과시켰다. PE-표지된 항-인간 IgG1 항체를 사용하여 1H9를 검출하였다. DAPI를 사용하여 핵을 염색하였다. 4℃에서의 인큐베이션을 사용하여 1H9의 표면 염색에 대한 대조군으로서 사용하였다.
데이터는, 인간화된 1H9는 세포에 내재화되지 않고, 1H9의 표면 염색은 24시간을 포함하는 각각의 시간 지점에서 검출 가능하였음을 나타낸다(데이터 나타내지 않음). 이 데이터는, 인간화된 1H9가 세포 표면 상에서 안정적이고, 이것은 보다 높은 시험관내 치료 효능을 나타낼 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명을 바람직한 실시형태 및 다양한 대안적인 실시형태를 참고로 특별하게 제시 및 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 형태 및 상세 사항의 다양한 변화가 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서의 내용에 인용된 모든 참고문헌, 등록 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해서 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
[표 A]
<110> FORTY SEVEN, INC.
<120> ANTI-SIRP-ALPHA ANTIBODIES AND RELATED METHODS
<130> 32458-40754/WO
<140> PCT/US2018/043699
<141> 2018-07-25
<150> 62/537,207
<151> 2017-07-26
<160> 58
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1
Ser Tyr Trp Ile Thr
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 2
Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn His Ile Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 3
Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 4
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 5
Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 6
Gln His Gln Tyr Gly Pro Pro Phe Thr
1 5
<210> 7
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn His Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Gly Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 9
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 10
Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 11
Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 12
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 12
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 13
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 14
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 15
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 17
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn His Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Gly Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 20
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 21
Asp Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 22
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 22
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 23
Gly Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 24
Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 25
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 26
His Gln Trp Ser Ser His Pro Tyr Thr
1 5
<210> 27
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 27
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ala
<210> 28
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 28
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser His Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 29
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 30
Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 31
Ser Tyr Gly Asn Tyr Gly Glu Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 32
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 32
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 33
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 34
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 35
Gln Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Ile Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Gly Asn Tyr Gly Glu Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 36
Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 37
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 37
caggttcagt tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc agctactgga tcacctgggt caagcaggct 120
cctggacagg gactcgagtg gatcggcgat atctatcctg gctccggctc caccaaccac 180
atcgagaagt tcaagtccaa ggctaccctg accgtggaca cctccatctc caccgcctac 240
atggaactgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actattgcgc taccggctac 300
ggctcctcct acggctactt tgattattgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtcctct 360
gcttctacca agggacccag cgtgttccct ctggctcctt ccagcaagtc tacctctggc 420
ggaacagctg ctctgggctg cctggtcaag gactactttc ctgagcctgt gaccgtgtct 480
tggaactctg gcgctctgac atctggcgtg cacacattcc ctgctgtgct gcagtcctcc 540
ggcctgtact ctctgtcctc tgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg aacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagccttcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 660
aagtcctgcg acaagaccca cacctgtcct ccatgtcctg ctccagaact gctcggcgga 720
ccttccgtgt ttctgttccc tccaaagcct aaggacaccc tgatgatctc tcggacccct 780
gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtct cacgaggacc cagaagtgaa gttcaattgg 840
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ctagagagga acagtacgcc 900
tccacctaca gagtggtgtc cgtgctgaca gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa 960
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgctc ctatcgaaaa gaccatctcc 1020
aaggccaagg gccagcctag ggaaccccag gtttacaccc tgccacctag ccgggaagag 1080
atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc ctcgtgaagg gcttctaccc ttccgatatc 1140
gctgtggaat gggagagcaa cggccagcct gagaacaact acaagacaac ccctcctgtg 1200
ctggactccg acggctcatt ctttctgtac tccaagctga ctgtggacaa gtccagatgg 1260
cagcagggca acgtgttctc ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa tcactacaca 1320
cagaagtctc tgtctctgag ccccggc 1347
<210> 38
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 38
gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccga gaacatctac tcctacctgg cctggtatca gcagaagcct 120
ggcaaggctc ccaagctgct gatctacacc gctaagacac tggccgaggg cgtgccctct 180
agattttctg gctctggaag cggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcac cagtacggcc ctccattcac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcggacagtg gccgctcctt ccgtgttcat cttcccacct 360
tccgacgagc agctgaagtc tggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
cctcgggaag ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagtccgg caactcccaa 480
gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgtcctc cacactgacc 540
ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccatcagggc 600
ctgtctagcc ctgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gc 642
<210> 39
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 39
caggttcagt tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc agctactgga tgcactgggt ccgacaggct 120
ccaggacaag gcttggagtg gatgggcaac atcgacccct ctgacagcga cacccactac 180
aaccagaaat tcaaggaccg cgtgaccatg accagagaca cctccaccag caccgtgtac 240
atggaactgt ccagcctgag atccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggctac 300
tccaagtact acgccatgga ctactggggc cagggcacac tggttaccgt gtcctctgct 360
tccaccaagg gaccctctgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 420
acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 480
aactctggcg ctctgacatc tggcgtgcac acattccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540
ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 600
atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660
tcctgcgaca agacccacac ctgtcctcca tgtcctgctc cagaactgct cggcggacct 720
tccgtgtttc tgttccctcc aaagcctaag gacaccctga tgatctctcg gacccctgaa 780
gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaagatccag aagtgaagtt caattggtac 840
gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacgcctcc 900
acctacagag tggtgtccgt gctgacagtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960
tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgctccta tcgaaaagac catctccaag 1020
gccaagggcc agcctaggga accccaggtt tacaccctgc ctccaagccg ggaagagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgcctc gtgaagggct tctacccttc cgatatcgcc 1140
gtggaatggg agagcaatgg ccagccagag aacaactaca agacaacccc tcctgtgctg 1200
gactccgacg gctcattctt tctgtactcc aagctgaccg tggacaagtc cagatggcag 1260
cagggcaacg tgttctcctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ctatacccag 1320
aagtccctgt ctctgtcccc tggc 1344
<210> 40
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 40
gacatcgtga tgacccagac acctctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgcctcc 60
atctcctgca gatcctctca gtccatcgtg cactcctacg gcaacaccta cctggaatgg 120
tatctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctgctgatct acaaggtgtc caaccggttc 180
tctggcgtgc ccgacagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgct tccaaggctc tcacgtgccc 300
tacacctttg gccagggcac caagctggaa atcaagcgga cagtggccgc tccttccgtg 360
ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca cagcttctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa tgccctgcag 480
tccggcaact cccaagagtc tgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
tccagcacac tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccatc agggcctgtc tagccctgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgc 657
<210> 41
<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 41
gaggttcagc tgcagcagtc tggggcagag cttgtgaagc caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctggctt caacattaaa gactactata tacactgggt gaagcagagg 120
actgaacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg aggatggtga aactaaatat 180
gccccgaaat tccagggcaa ggccactata acagcagaca catcctccaa cacagcctac 240
ctgcagctca acagcctgac atctgaggac actgccgtct attcctgtgc taaggggggg 300
tttgcttact ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ca 342
<210> 42
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 42
caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctcctgggga gaaggtcacc 60
ttgacctgca gtgccagttc aagtgtaagt tccagctact tgtactggta ccagcagaag 120
ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccct 180
gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240
gctgaagatg ctgcctctta tttctgccat cagtggagta gtcacccgta cacgttcgga 300
ggggggacca agctggaaat aaaa 324
<210> 43
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 43
caggtcaagc tgcaggagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agctactgga tgcattgggt gaagcagagg 120
cctatacaag gccttgaatg gattggtaac attgaccctt ctgatagtga tactcactac 180
aatcaaaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtggaca actcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagctatggt 300
aactacgggg agaatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
360
<210> 44
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 44
gatattttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagttatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaaa ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggta cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcca 300
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336
<210> 45
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 45
Glu Glu Glu Leu Gln Val Ile Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala
1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Ile Pro
20 25 30
Val Gly Pro Ile Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asn Gln Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser
50 55 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser Ile Arg Ile Gly Asn
65 70 75 80
Ile Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu
100 105 110
Ser Val Arg Ala
115
<210> 46
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 47
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 47
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 48
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 48
Glu Glu Glu Leu Gln Val Ile Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala
1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Ile Pro
20 25 30
Val Gly Pro Ile Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asn Gln Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser
50 55 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser Ile Arg Ile Gly Asn
65 70 75 80
Ile Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu
100 105 110
Ser Val Arg Ala
115
<210> 49
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 49
Glu Glu Glu Leu Gln Val Ile Gln Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala
1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala Ile Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu Ile Pro
20 25 30
Val Gly Pro Ile Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asn Gln Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser
50 55 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser Ile Ser Ile Ser Asn
65 70 75 80
Ile Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser
100 105 110
Val Arg Ala
115
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 50
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 51
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Glu Leu Leu Gly
1
<210> 52
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Glu Phe Leu Gly
1
<210> 53
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 53
tagaatacag gctcatgttg caggt 25
<210> 54
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 54
gccttcagca aatagcatga cgt 23
<210> 55
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 55
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Arg Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn His Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Thr Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Gly Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Val Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 57
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Ile Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Ser Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 58
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Claims (63)
- 서열번호 7의 VH 서열 및 서열번호 8의 VL 서열을 포함하는, 단리된 인간화된 항체.
- 제1항에 있어서, 서열번호 17의 중쇄 및 서열번호 18의 경쇄를 포함하는, 단리된 인간화된 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 인간 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 Fc 영역 변형을 포함할 수 있는, 감소된 Fc-의존성 기능(들)을 갖는 인간 Fc 영역을 포함하는, 단리된 인간화된 항체이며, 여기서 상기 인간 Fc 영역 변형은:
(a) N297A 아미노산 치환(EU 인덱스에 따른 넘버링), 또는
(b) N297A; L234A/L235A; C220S/C226S/C229S/P238S; C226S/C229S/E323P/L234V/L235A; 또는 L234F/L235E/P331S(EU 인덱스에 따른 넘버링)에서의 하나 이상의 아미노산 치환
을 포함하는, 단리된 인간화된 항체. - 제1항에 있어서,
(a) 상기 항체는 단클론성 항체이거나,
(b) 상기 항체는 다중특이적 항체 또는 이중특이적 항체이거나,
(c) 상기 항체는 클래스 IgG 및 IgG1, IgG4, IgG2 및 IgG3으로부터 선택된 서브클래스의 중쇄 불변 영역을 포함하는 것이거나, 또는
(d) 상기 항체는 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 만족하는 것인,
단리된 인간화된 항체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 단리된 인간화된 항체, 이의 VH 및 VL, 이의 경쇄 및 중쇄, 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 세트.
- 제5항의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터의 세트.
- 제5항의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 세트, 또는
제5항의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터의 세트
를 포함하는 숙주 세포. - 항체의 생산 방법으로서, 상기 항체를 제7항의 숙주 세포로 발현시키는 단계 및 상기 발현된 항체를 단리시키는 단계를 포함하는, 항체의 생산 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 단리된 인간화된 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물이며, 여기서 상기 질환 또는 병태는
(a) 암;
(b) 감염;
(c) 바이러스 감염;
(d) 박테리아 감염;
(e) 진균 감염;
(f) 섬유증;
(g) 죽상경화증; 및
(h) 기생충 감염 또는 말라리아 감염;
으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물. - 제9항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 암이고, 그리고 상기 암은 고형 종양 및 혈액 종양으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762537207P | 2017-07-26 | 2017-07-26 | |
| US62/537,207 | 2017-07-26 | ||
| PCT/US2018/043699 WO2019023347A1 (en) | 2017-07-26 | 2018-07-25 | ANTI-SIRP-ALPHA ANTIBODIES AND ASSOCIATED METHODS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200067833A KR20200067833A (ko) | 2020-06-12 |
| KR102670957B1 true KR102670957B1 (ko) | 2024-05-31 |
Family
ID=63490671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207005520A KR102670957B1 (ko) | 2017-07-26 | 2018-07-25 | 항-sirp-알파 항체 및 관련 방법 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10961318B2 (ko) |
| EP (1) | EP3658589B1 (ko) |
| JP (2) | JP7122370B2 (ko) |
| KR (1) | KR102670957B1 (ko) |
| CN (1) | CN111448210B (ko) |
| AU (2) | AU2018308364C1 (ko) |
| BR (1) | BR112020001653A2 (ko) |
| CA (1) | CA3071193A1 (ko) |
| ES (1) | ES2963157T3 (ko) |
| IL (1) | IL272218A (ko) |
| MX (1) | MX2020000957A (ko) |
| PL (1) | PL3658589T3 (ko) |
| SG (1) | SG11202000658PA (ko) |
| WO (1) | WO2019023347A1 (ko) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170151281A1 (en) | 2015-02-19 | 2017-06-01 | Batu Biologics, Inc. | Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer |
| ES2796378T3 (es) | 2016-01-11 | 2020-11-26 | Forty Seven Inc | Anticuerpos monoclonales anti-cd47 humanizados, de ratón o químicos |
| JOP20190009A1 (ar) | 2016-09-21 | 2019-01-27 | Alx Oncology Inc | أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها |
| KR102650524B1 (ko) | 2016-12-09 | 2024-03-26 | 알렉터 엘엘씨 | 항-sirp-알파 항체 및 그의 사용 방법 |
| MX2019012233A (es) | 2017-04-13 | 2020-01-14 | Aduro Biotech Holdings Europe Bv | Anticuerpos anti-sirpa. |
| US10961318B2 (en) | 2017-07-26 | 2021-03-30 | Forty Seven, Inc. | Anti-SIRP-α antibodies and related methods |
| JP7343528B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-09-12 | フォーティ セブン， インコーポレイテッド | 抗ｃｄ４７抗体及び抗ｃｄ２０抗体を使用する抗がんレジメン |
| MX2020009774A (es) | 2018-03-21 | 2020-10-08 | Alx Oncology Inc | Anticuerpos contra proteína alfa reguladora de señal y métodos de uso. |
| CN110386984B (zh) * | 2018-04-17 | 2022-04-22 | 杭州尚健生物技术有限公司 | 结合cd47蛋白的融合蛋白及其应用 |
| CA3100019A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Beam Therapeutics Inc. | Methods of substituting pathogenic amino acids using programmable base editor systems |
| SG11202011082UA (en) | 2018-05-25 | 2020-12-30 | Alector Llc | Anti-sirpa antibodies and methods of use thereof |
| US11591390B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-02-28 | Celgene Corporation | SIRP-α binding proteins and methods of use thereof |
| PE20211491A1 (es) | 2018-09-27 | 2021-08-11 | Celgene Corp | PROTEINAS DE FIJACION A SIRPa Y METODOS DE USO DE ESTAS |
| EP3876977A1 (en) | 2018-11-06 | 2021-09-15 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptors for phagocytosis |
| MX2021006134A (es) | 2018-11-26 | 2021-06-23 | Forty Seven Inc | Anticuerpos humanizados contra c-kit. |
| US11026973B2 (en) | 2019-04-30 | 2021-06-08 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered phagocytic receptor compositions and methods of use thereof |
| JP2022533253A (ja) * | 2019-05-24 | 2022-07-21 | フォーティ セブン， インコーポレイテッド | ｃ－ｋｉｔ及びＣＤ４７に対する免疫療法剤の同時投与レジメン |
| MA56119A (fr) | 2019-06-07 | 2022-04-13 | Alx Oncology Inc | Procédés et réactifs pour réduire les interférences de médicaments se liant au cd47 dans des dosages sérologiques |
| AU2020301161B2 (en) | 2019-06-25 | 2023-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | FLT3L-Fc fusion proteins and methods of use |
| WO2021022044A1 (en) * | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Forty Seven, Inc. | Depletion regimes for engineered t-cell or nk-cell therapy |
| WO2021032078A1 (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | Elpiscience (Suzhou) Biopharma, Ltd. | Novel anti-sirpa antibodies |
| BR112022003970A2 (pt) | 2019-09-03 | 2022-06-21 | Myeloid Therapeutics Inc | Métodos e composições para integração genômica |
| CN114555123B (zh) | 2019-10-18 | 2024-04-02 | 四十七公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法 |
| MX2022005123A (es) | 2019-10-31 | 2022-05-30 | Forty Seven Inc | Tratamiento basado en anti-cd47 y anti-cd20 para cancer hematologico. |
| AU2020394204A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-06-02 | ALX Oncology Inc. | Combination therapies for treating cancer |
| US10980836B1 (en) | 2019-12-11 | 2021-04-20 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof |
| CR20220303A (es) | 2019-12-24 | 2022-09-02 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa |
| AU2020412093A1 (en) * | 2019-12-24 | 2022-07-28 | LaNova Medicines Limited | Anti- SIRPα monoclonal antibodies and uses thereof |
| CN117964757A (zh) | 2020-02-14 | 2024-05-03 | 吉利德科学公司 | 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途 |
| MX2022014538A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-15 | Boehringer Ingelheim Int | Moleculas de union para el tratamiento de cancer. |
| IL298644A (en) | 2020-06-01 | 2023-01-01 | Alx Oncology Inc | Combination therapies that include a hypomethylation factor for cancer treatment |
| WO2022048616A1 (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | SIRPγ变体及其融合蛋白 |
| TW202406932A (zh) | 2020-10-22 | 2024-02-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
| CA3200514A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Rdiscovery, LLC | Therapies for treatment of cancer and phagocytosis-deficiency related diseases |
| WO2022098905A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof |
| US20240018255A1 (en) * | 2020-11-30 | 2024-01-18 | Qure Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. | ANTI-SIRPalpha ANTIBODY OR ANTIGEN-BINDING FRAGMENT THEREOF, AND USE THEREOF |
| EP4256336A1 (en) | 2020-12-06 | 2023-10-11 | ALX Oncology Inc. | Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays |
| CN112574310B (zh) | 2020-12-11 | 2023-05-05 | 浙江博锐生物制药有限公司 | 抗SIRPα抗体及其用途 |
| TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
| EP4337190A1 (en) | 2021-05-13 | 2024-03-20 | ALX Oncology Inc. | Combination therapies for treating cancer |
| WO2022245671A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of using flt3l-fc fusion proteins |
| CA3218692A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-sirp-alpha antibodies |
| JP2024522594A (ja) | 2021-06-23 | 2024-06-21 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物 |
| WO2022271659A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| AU2022297373A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| AU2022299051A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| CA3221281A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of a nonfucosylated anti-cd70 antibody and a cd47 antagonist |
| JP2024530040A (ja) | 2021-08-05 | 2024-08-14 | イムノス セラピューティクス アーゲー | Ｈｌａ融合タンパク質を含む併用医薬 |
| US20240368301A1 (en) * | 2021-08-17 | 2024-11-07 | Hangzhou Jiuyuan Gene Engineering Co., Ltd | MONOCLONAL ANTIBODY TARGETING SIRPa AND USE THEREOF |
| CA3234909A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridizin-3(2h)-one derivatives |
| KR20240097895A (ko) | 2021-10-29 | 2024-06-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Cd73 화합물 |
| CA3237577A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| EP4452414A2 (en) | 2021-12-22 | 2024-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｐａｒｐ７抑制劑 |
| WO2023178181A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
| TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
| WO2023205719A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
| WO2023213764A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf |
| WO2023213763A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab |
| US20240010701A1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-11 | ALX Oncology Inc. | Combination therapies for treating urothelial carcinoma |
| WO2024003353A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Transgene | Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf |
| US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
| US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
| WO2024105180A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Predictive efficacy biomarkers for anti-sirpa antibodies |
| WO2024137852A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| WO2024167830A2 (en) * | 2023-02-06 | 2024-08-15 | Apeximmune Therapeutics Inc. | ANTI-SIRPα ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2024165671A1 (en) | 2023-02-08 | 2024-08-15 | Immunos Therapeutics Ag | FUSION PROTEINS OF ß2 MICROGLOBULIN, HLA HEAVY CHAIN POLYPEPTIDES, AND INHIBITOR OF CD47-SIRPA |
| WO2024215754A1 (en) | 2023-04-11 | 2024-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Kras modulating compounds |
| WO2024220917A1 (en) | 2023-04-21 | 2024-10-24 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140242095A1 (en) * | 2011-10-19 | 2014-08-28 | University Health Network | Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers |
| WO2015138600A2 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Anti sirp-alpha antibodies and bi-specific macrophage enhancing antibodies |
Family Cites Families (116)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
| US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
| GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
| US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
| US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
| US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
| US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
| IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
| WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
| US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
| US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| WO1990003430A1 (en) | 1988-09-23 | 1990-04-05 | Cetus Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| IL97459A0 (en) | 1990-03-09 | 1992-06-21 | Hybritech Inc | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
| US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
| US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
| US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
| EP0940468A1 (en) | 1991-06-14 | 1999-09-08 | Genentech, Inc. | Humanized antibody variable domain |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
| EP0625200B1 (en) | 1992-02-06 | 2005-05-11 | Chiron Corporation | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
| DE69333082T2 (de) | 1992-02-11 | 2004-05-06 | Cell Genesys, Inc., Foster City | Erzielen von homozygotem durch zielgerichtete genetische ereignisse |
| US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
| CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
| US5534615A (en) | 1994-04-25 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Cardiac hypertrophy factor and uses therefor |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
| WO1997048723A2 (en) | 1996-06-17 | 1997-12-24 | MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FÖRDERUNG DER WISSENSCHAFTEN E.V. Hofgartenstrasse 2 | Ptp-20, pcp-2, bdp1, clk and sirp proteins and related products |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| ES2244066T3 (es) | 1997-06-24 | 2005-12-01 | Genentech, Inc. | Procedimiento y composiciones de glicoproteinas galactosiladas. |
| AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
| CA2226962A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-08-16 | Marie Sarfati | Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection |
| ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
| US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
| WO1999054342A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
| GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
| AU1224200A (en) | 1998-10-23 | 2000-05-15 | Agnes Vignery | Methods for modulating cell fusion |
| US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
| HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
| JP4368530B2 (ja) | 1999-04-09 | 2009-11-18 | 協和発酵キリン株式会社 | 免疫機能分子の活性を調節する方法 |
| EP1048299A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Faculteit der Geneeskunde van de Vrije Universiteit | Method for inhibiting cell functioning for use in anti-inflammatory and anti-tumour therapies |
| US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
| US7550143B2 (en) | 2005-04-06 | 2009-06-23 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
| US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
| CA2388245C (en) | 1999-10-19 | 2012-01-10 | Tatsuya Ogawa | The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides |
| AU1701001A (en) | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Eberhard-Karls-Universitat Tubingen Universitatsklinikum | Antibodies against signal regulator proteins |
| GB9930706D0 (en) | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Medical Res Council | Composition for inhibiting macrophage activity |
| GB0021484D0 (en) | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for identifying substances which positively influence inflammatory conditions of chronic inflammatory airway diseases |
| US20020155511A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-10-24 | Carolyn Horrocks | Novel antibody compositions for the negative selection of specific rat leukocyte subsets |
| WO2002031140A1 (fr) | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cellules produisant des compositions d'anticorps |
| US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| EP1360288B1 (en) | 2000-12-18 | 2011-02-16 | Dyax Corp. | Focused libraries of genetic packages |
| CN1555411A (zh) | 2001-08-03 | 2004-12-15 | ���迨�����＼���ɷݹ�˾ | 抗体-依赖性细胞毒性增大的抗体糖基化变体 |
| GB0124145D0 (en) | 2001-10-08 | 2001-11-28 | Bayer Ag | Genes and proteins for prevention,prediction,prognosis and therapy of cardiovascular disease |
| US20030157108A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-08-21 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
| US20030215914A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-11-20 | Erwin Houtzager | Structure for presenting desired peptide sequences |
| US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
| US20040110704A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
| DE60336548D1 (de) | 2002-04-09 | 2011-05-12 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
| WO2003085119A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede d'amelioration de l'activite d'une composition d'anticorps de liaison avec le recepteur fc$g(g) iiia |
| AU2003236019A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism |
| CA2481920A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody composition-containing medicament |
| AU2003236015A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition |
| AU2003291625B2 (en) | 2002-09-16 | 2009-10-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
| US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| PT1572744E (pt) | 2002-12-16 | 2010-09-07 | Genentech Inc | Variantes de imunoglobulina e utilizações destas |
| US20040213792A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Clemmons David R. | Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1 |
| US8613922B2 (en) | 2003-04-24 | 2013-12-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods for inhibiting diabetic retinopathy with an antibody against integrin associated protein (IAP) |
| JP3936673B2 (ja) | 2003-06-02 | 2007-06-27 | 国立大学法人群馬大学 | Ｃｄ４７部分ペプチドと抗ｓｈｐｓ−１モノクロナール抗体 |
| AU2004279742A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fused protein composition |
| US20070134759A1 (en) | 2003-10-09 | 2007-06-14 | Harue Nishiya | Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
| KR101220691B1 (ko) | 2003-11-05 | 2013-01-14 | 로슈 글리카트 아게 | 증가된 ｆｃ 수용체 결합 친화성 및 효과기 기능을 가진ｃｄ20 항체 |
| WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
| WO2006107617A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
| EP2357201B1 (en) | 2004-04-13 | 2017-08-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-P-selectin antibodies |
| TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| WO2007055916A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The Rockefeller University | Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof |
| MX2008012843A (es) | 2006-04-05 | 2009-01-19 | Univ Rockefeller | Polipeptidos con propiedades antiinflamatorias aumentadas y citotoxicas reducidas y metodos relacionados. |
| US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
| US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
| DK3124497T3 (da) | 2007-09-14 | 2020-05-11 | Adimab Llc | Rationelt designede syntetiske antistofbiblioteker og anvendelser deraf |
| EP2388270A3 (en) | 2007-10-11 | 2012-04-25 | The Hospital For Sick Children | Modulation of SIRPa - CD47 interaction for increasing human hematopoietic stem cell engraftment and compounds therefor |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| MX350962B (es) | 2008-01-07 | 2017-09-27 | Amgen Inc | Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion. |
| HUE050958T2 (hu) | 2008-01-15 | 2021-01-28 | Univ Leland Stanford Junior | Akut mieloid leukémia õssejtek markerei |
| PT3056514T (pt) | 2008-01-15 | 2019-07-19 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos para manipulação de fagocitose mediada por cd47 |
| EP2111869A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
| CA2747678A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Novartis Ag | Soluble polypeptides for use in treating autoimmune and inflammatory disorders |
| FI2995315T3 (fi) | 2009-05-15 | 2024-03-18 | Univ Health Network | Koostumuksia ja menetelmiä hematologisten syöpien hoitamiseksi kohdistuen sirp-alfan ja cd47:n interaktioon |
| EP2506871B1 (en) * | 2009-11-30 | 2016-10-19 | Janssen Biotech, Inc. | ANTIBODY Fc MUTANTS WITH ABLATED EFFECTOR FUNCTIONS |
| BR112012012873B1 (pt) | 2009-12-22 | 2021-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Método para fornecer uma sequência de ácido nucleico que codifica uma imunoglobulina e método para produzir uma imunoglobulina |
| TW201130511A (en) | 2009-12-22 | 2011-09-16 | Novartis Ag | Soluble proteins for use as therapeutics |
| AU2011293052A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-03-28 | University Health Network | Methods for enriching pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte progenitor cells and cardiomyocyte cells based on SIRPA expression |
| WO2012162741A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Monash University | Enrichment of cardiomyocytes |
| PL4119153T3 (pl) | 2013-02-05 | 2024-09-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Terapie ukierunkowane na cd47 w leczeniu choroby zakaźnej |
| EP2992089B1 (en) | 2013-04-29 | 2021-09-08 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Use of anti-cd47 agents to enhance immunization |
| CN103665165B (zh) | 2013-08-28 | 2016-02-24 | 江苏匡亚生物医药科技有限公司 | 一种靶向人CD47-SIRPα信号通路的双特异性抗体及其制备方法和用途 |
| US10329354B2 (en) | 2013-09-18 | 2019-06-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulation of efferocytosis pathways for treatment of atherosclerotic disease |
| BR112016015140A2 (pt) | 2013-12-30 | 2018-01-23 | Epimab Biotherapeutics Inc. | imunoglobulina com fabs in-tandem e usos das mesmas |
| WO2015172037A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Becton, Dickinson And Company | Cell surface signature for processing cardiomyocyte subsets from heterogeneous cell samples |
| JP6805137B2 (ja) | 2014-07-11 | 2020-12-23 | アンセルム（アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル） | 血液学的癌を診断するための方法 |
| US10618976B2 (en) | 2015-06-16 | 2020-04-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | SIRP-α agonist antibody |
| WO2017068164A1 (en) * | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Ose Immunotherapeutics | Methods and compositions for modifying macrophage polarization into pro-inflammatory cells to treat cancer |
| ES2796378T3 (es) | 2016-01-11 | 2020-11-26 | Forty Seven Inc | Anticuerpos monoclonales anti-cd47 humanizados, de ratón o químicos |
| DK3443010T3 (da) * | 2016-04-14 | 2024-09-30 | Ose Immunotherapeutics | Nye anti-SIRPa-antistoffer og terapeutiske anvendelser deraf |
| CN109862910A (zh) | 2016-08-03 | 2019-06-07 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 破坏巨噬细胞上的Fc受体接合增强抗SIRPα抗体疗法的功效 |
| US10961318B2 (en) | 2017-07-26 | 2021-03-30 | Forty Seven, Inc. | Anti-SIRP-α antibodies and related methods |
-
2018
- 2018-07-25 US US16/045,312 patent/US10961318B2/en active Active
- 2018-07-25 CA CA3071193A patent/CA3071193A1/en active Pending
- 2018-07-25 WO PCT/US2018/043699 patent/WO2019023347A1/en unknown
- 2018-07-25 KR KR1020207005520A patent/KR102670957B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-25 JP JP2020504234A patent/JP7122370B2/ja active Active
- 2018-07-25 PL PL18765224.3T patent/PL3658589T3/pl unknown
- 2018-07-25 CN CN201880060680.2A patent/CN111448210B/zh active Active
- 2018-07-25 AU AU2018308364A patent/AU2018308364C1/en active Active
- 2018-07-25 EP EP18765224.3A patent/EP3658589B1/en active Active
- 2018-07-25 MX MX2020000957A patent/MX2020000957A/es unknown
- 2018-07-25 SG SG11202000658PA patent/SG11202000658PA/en unknown
- 2018-07-25 BR BR112020001653-5A patent/BR112020001653A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-07-25 ES ES18765224T patent/ES2963157T3/es active Active
-
2020
- 2020-01-23 IL IL272218A patent/IL272218A/en unknown
-
2021
- 2021-02-22 US US17/182,081 patent/US11753480B2/en active Active
-
2022
- 2022-05-11 JP JP2022078181A patent/JP7383074B2/ja active Active
- 2022-06-29 AU AU2022204618A patent/AU2022204618A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140242095A1 (en) * | 2011-10-19 | 2014-08-28 | University Health Network | Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers |
| WO2015138600A2 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Anti sirp-alpha antibodies and bi-specific macrophage enhancing antibodies |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111448210B (zh) | 2024-05-14 |
| CA3071193A1 (en) | 2019-01-31 |
| CN111448210A (zh) | 2020-07-24 |
| SG11202000658PA (en) | 2020-02-27 |
| US11753480B2 (en) | 2023-09-12 |
| US20210171654A1 (en) | 2021-06-10 |
| AU2018308364A1 (en) | 2020-03-12 |
| MX2020000957A (es) | 2020-07-22 |
| EP3658589A1 (en) | 2020-06-03 |
| JP7122370B2 (ja) | 2022-08-19 |
| EP3658589C0 (en) | 2023-09-27 |
| AU2022204618A1 (en) | 2022-07-21 |
| KR20200067833A (ko) | 2020-06-12 |
| AU2018308364B2 (en) | 2022-04-28 |
| EP3658589B1 (en) | 2023-09-27 |
| US10961318B2 (en) | 2021-03-30 |
| WO2019023347A1 (en) | 2019-01-31 |
| JP2020528752A (ja) | 2020-10-01 |
| JP2022097652A (ja) | 2022-06-30 |
| AU2018308364C1 (en) | 2023-02-16 |
| JP7383074B2 (ja) | 2023-11-17 |
| IL272218A (en) | 2020-03-31 |
| PL3658589T3 (pl) | 2024-03-18 |
| BR112020001653A2 (pt) | 2020-07-21 |
| US20190119396A1 (en) | 2019-04-25 |
| ES2963157T3 (es) | 2024-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102670957B1 (ko) | 항-sirp-알파 항체 및 관련 방법 | |
| AU2021202966B2 (en) | Humanized, mouse or chimeric anti-CD47 monoclonal antibodies | |
| US20240124588A1 (en) | Compositions and methods for disabling myeloid cells expressing trem1 | |
| AU2017307198B2 (en) | Disrupting Fc receptor engagement on macrophages enhances efficacy of anti-SIRPalpha antibody therapy | |
| US11440960B2 (en) | TIGIT antibodies, encoding nucleic acids and methods of using said antibodies in vivo | |
| US20220098312A1 (en) | Anti-neuropilin antigen-binding proteins and methods of use thereof | |
| JP2023519254A (ja) | がんを処置するための抗ｃｃｒ８抗体 | |
| KR20190134605A (ko) | 항-tigit 항원-결합 단백질 및 이의 사용 방법 | |
| TW202210515A (zh) | 抗ｃｄ３９之構築體及其用途 | |
| RU2810326C2 (ru) | Антитела против hla-g, композиции, содержащие антитела против hla-g, и способы применения антител против hla-g | |
| EA045983B1 (ru) | Антитела против hla-g, композиции, содержащие антитела против hla-g, и способы применения антител против hla-g |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |