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KR102601320B1 - 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 - Google Patents

피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 Download PDF

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KR102601320B1
KR102601320B1 KR1020177034478A KR20177034478A KR102601320B1 KR 102601320 B1 KR102601320 B1 KR 102601320B1 KR 1020177034478 A KR1020177034478 A KR 1020177034478A KR 20177034478 A KR20177034478 A KR 20177034478A KR 102601320 B1 KR102601320 B1 KR 102601320B1
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구니오 미나미조노
고스케 사사키
다쿠야 요코사카
준지 이가라시
아키노부 마루야마
히로시 다카하시
교헤이 호리에
유리 사카이
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112017118804510-pct00518

Description

피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염{PYRIDO[3,4-d]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은, 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 특히, 사이클린 의존성 키나아제 4 및/또는 사이클린 의존성 키나아제 6 (이하, 「CDK4/6」 이라고도 한다) 의 저해 활성을 가져, 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방 또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
세포 증식은 다양한 자극에 응답하여 일어나고, 세포가 증가하여 분열하는 프로세스이다.
암을 비롯한 세포의 과잉 증식에 의해 일어나는 병태는, 예를 들어 세포 주기의 진행을 직접 또는 간접적으로 조절하는 유전자나 단백질에 이상이 발생한 결과, 세포가 제어 불능에 빠져, 과잉으로 세포 주기가 진행되는 것을 특징으로 하고 있다. 따라서, 세포 주기를 제어함으로써, 세포의 과잉 증식을 조절하는 물질은, 제어 불능 또는 바람직하지 않은 세포 증식을 특징으로 하는 다양한 병태의 처치에 사용할 수 있다.
세포 주기의 진행은, 각 주기의 단계 이행이 고도로 제어되어 있고, 다중의 체크 포인트가 준비되어 있는 복잡한 프로세스이다.
사이클린 의존성 키나아제 및 관련의 세린/트레오닌 단백 키나아제는, 세포의 분열과 증식의 조절에 있어서 필수의 기능을 하는 중요한 세포 내 효소이다. 사이클린 의존성 키나아제의 촉매 단위는, 사이클린으로서 알려진 조절 서브 유닛에 의해 활성화되는 것이 알려져 있고, 포유류에 있어서도 복수의 사이클린이 동정되어 있다 (비특허문헌 1).
망막아세포종 단백질 (Rb) 은, 세포 주기에 있어서의 G1 기부터 S 기로의 천이를 위한 체크 포인트·단백질이다. Rb 는 E2F 전사 인자의 패밀리와 관련하여, 적절한 성장 자극의 비존재하에서는 그들의 활성을 방해한다 (비특허문헌 2 및 3). 유계 분열 촉진 물질 자극을 받아, 세포는, CDK4/6 의 활성화 인자인 사이클린 D 를 새롭게 합성함으로써 S 기에 들어가기 시작한다. 일단 사이클린 D 가 결합한 CDK4/6 은, 인산화에 의해 Rb 단백질을 비활성화한다. Rb 의 인산화는, S 기에 필요한 유전자의 전사를 지시하기 위해서 E2F 를 방출한다. Rb 의 완전한 비활성화는 사이클린 D-CDK4/6 및 사이클린 E-CDK2 의 양방의 인산화를 필요로 한다. Rb 의 특정 부위에서의 CDK4/6 에 의한 인산화는, 사이클린 E-CDK2 인산화의 필수 조건인 것이 나타나 있다 (비특허문헌 4). 따라서, 사이클린 D-CDK4/6 은 G1 기부터 S 기를 제어하는 중요 효소 복합체이다.
CDK2 는 사이클린 E 외에, 사이클린 A 와도 복합체를 형성하는 것이 알려져 있고, S 기 이후의 과정에도 기능하고, DNA 의 복제에도 관여한다. CDK2 를 저해한 경우, 유전 독성의 발현을 상정하고 있는 보고도 존재하고 있다 (비특허문헌 5).
사이클린 D 가, CDK4/6 의 활성을 정 (正) 으로 제어하는 분자 기구인 것에 대비하여, INK4a 유전자에 의해 코드화되어 있는 p16 은, CDK4/6 의 활성을 선택적으로 부 (負) 로 제어하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 6).
CDK 저해제는, 암, 심혈관 장해, 신장병, 특정한 감염증 및 자기 면역 질환을 포함하는 이상 세포 증식이 원인인, 다양한 질환을 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 거기에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료에도 유효한 것이 기대된다. 이와 같은 증례에 있어서, CDK 저해를 개재한 세포 주기, 세포 증식 억제가 유효한 것은 이하와 같은 기술적 지견으로부터 기대된다.
관절 류머티즘에 있어서는 활막 세포의 과증식에 의한 판누스의 형성이 알려져 있고, 이 과증식은 모델 동물의 환부에 p16 을 도입하는 것이나, CDK4/6 저해제를 동물에 투여함으로써, 개선되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 7 ∼ 9). 또한, 관절 류머티즘 환자 유래 활막 세포에 있어서는 CDK4-사이클린 D 복합체에 의해, MMP3 산생도 제어되어 있고, CDK4/6 의 활성을 부로 제어함으로써, 증식뿐만 아니라, MMP3 산생이 억제되는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 10).
이상의 점에서, CDK4/6 저해제는, 관절 류머티즘에 대하여 활막 세포 증식 억제 효과와 함께 연골 보호 효과도 기대할 수 있다.
세포 주기 G1 및 S 기 체크 포인트에 관여하는 유전자를 포함하는 세포 증식 조절 경로는, 혈관 형성 후에 플라크 진행, 협착 및 재협착에 관계하고 있다. CDK 저해 단백질 p21 의 과잉 발현은, 혈관 형성에 이어서 혈관 평활근 증식 및 내막 과형성을 저해하는 것이 나타나 있다 (비특허문헌 11 ∼ 12).
세포 주기의 제어 이상은, 요세관에 액체로 채워진 낭포의 성장을 특징으로 하는 다발성 낭포신에도 관계하고 있고, CDK 의 소분자 저해약을 사용하는 치료가 효과를 나타내고 있다 (비특허문헌 13).
마우스의 폐섬유증의 모델에 있어서는, 아데노바이러스 벡터에 의한 세포 주기 저해 단백질 p21 의 발현 유도가 유효하다는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 14).
래트의 뇌경색 모델에 있어서는, 국소의 허혈에 의한 신경 세포사에 수반하여 사이클린 D1/CDK4 레벨이 향상되는 것이 알려져 있고, 비선택적 CDK 저해제인 플라보피리돌의 투여에 의해 신경 세포사가 억제되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 15).
사이클린 D-CDK4/6-INK4a-Rb 경로는, 암의 세포 증식에 유리해지도록 어느 인자의 이상, 예를 들어 기능적 p16INK4a 의 결실 (缺失) 이나 사이클린 D1 고발현, CDK4 고발현, 기능적 Rb 의 결실 등이 인간의 암에 있어서 고빈도로 검출되고 있다 (비특허문헌 16 ∼ 18). 이들은, 모두 G1 기부터 S 기로의 진행을 촉진시키는 방향에 대한 이상이고, 이 경로가 암화 또는 암 세포의 이상 증식에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있는 것은 분명하다.
CDK4/6 저해제는, 특히 CDK4/6 키나아제 활성을 활성화하는 유전자에 이상이 있는 종양, 예를 들어 사이클린 D 의 전좌 (轉座) 가 있는 암, 사이클린 D 의 증폭이 있는 암, CDK4 나 CDK6 의 증폭 또는 과잉 발현이 있는 암, p16 불활성화가 있는 암에 대하여 유효해질 수 있다. 또한, 그 결함이 사이클린 D 의 존재량의 증가를 초래하는 사이클린 D 의 상류 조절 인자에 있어서 유전자 이상이 있는 암의 치료에 유용해질 수 있어, 치료 효과를 기대할 수도 있다.
실제, CDK4/6 활성을 저해하는 화합물을 합성하는 시도가 이루어져, 당분야에서 많은 화합물이 개시되어 있고, 유방암을 비롯한 복수의 암에 있어서 임상 시험이 실시되어 있다 (비특허문헌 19).
대부분의 급성 및 중증의 방사선 요법이나 화학 요법의 독성은, 간세포 및 전구 세포에 대한 효과를 통해서이다. CDK4/6 저해제에 의해 휴지 상태가 된 조혈 간세포 및 전구 세포는, 방사선 요법이나 화학 요법에 의한 세포 독성으로부터 방호된다. 저해제 처리가 멈춘 후, 조혈 간세포 및 전구 세포 (HSPC) 는, 일시적 휴지 기간으로부터 회복하여, 그 후 정상적으로 기능하기 때문에 CDK4/6 저해제를 사용한 화학 요법 저항성은, 현저한 골수 방호를 제공할 것으로 기대된다 (비특허문헌 20).
이상으로부터, CDK4/6 저해제는, 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료, 골수 방호에 유용하고, 특히, 관절 류머티즘, 암의 치료, 골수 방호에 유효한 것이 기대된다.
CDK4 저해제로는 특허문헌 1 및 비특허문헌 21 이, CDK4/6 을 포함하는 CDK 저해제로는 특허문헌 2, 3 및 비특허문헌 22 ∼ 24 가, CDK4/FLT3 저해제로는 비특허문헌 25 가, 각각 알려져 있다.
또한, 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체는, Mps1 (TTK 로도 알려져 있는 키나아제) 의 저해 작용을 갖는 것이 알려져 있지만 (특허문헌 4), 본 발명의 CDK4/6 저해와는 완전히 상이한 작용이다.
또한, 비특허문헌 26 과 비특허문헌 27 도, 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체에 대하여 서술한 것이지만, 복수의 화합물에 있어서 CDK2 저해 활성이 확인되었다는 것을 보고하고 있어, 본 발명의 우수한 CDK4/6 저해와는 완전히 상이한 방향성의 화합물군이다.
WO2003/062236 WO2010/020675 WO2010/075074 WO2014/037750
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본 발명의 목적은, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, CDK4/6 저해 활성을 갖는, 식 (I) 로 나타내는 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체를 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명을 하기에 나타낸다.
(1) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 1]
Figure 112017118804510-pct00001
[식 중,
L 은, -NR5-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 6 알킬을 나타내고 ;
R1 은, C1 - 8 알킬, C3 - 12 시클로알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 6 알킬, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 6 알킬, C6 - 10 아릴기, (C6 - 10 아릴) C1 - 6 알킬, 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴, (5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴) C1 - 6 알킬, C1 - 8 알킬술포닐, 또는 C1 - 8 아실을 나타내고 ; R1 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
R1 은, 할로겐, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR6, -R7, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 6 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 3 ∼ 10 원자의 헤테로시클릴, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 아실, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R6 및 R7 은, 각각 독립적으로 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 6 알킬을 나타내고 ;
R2 는, C1 - 8 알킬, C3 - 8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원자의 헤테로시클릴, C1 - 8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
R2 의 C1 - 8 알킬 및 C3 - 8 시클로알킬은, 각각 독립적으로, 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1 - 4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
단, R2 는, 무치환의 C1 - 8 알킬, 무치환의 C3 - 8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1 - 8 알킬을 나타내고 ;
R2 의 4 ∼ 6 원자의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1 - 4 알킬, 및 C1 - 4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 C1 - 8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1 - 4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원자 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원자 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고 ;
R3 은, 수소 원자, C1 - 8 알킬, 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
X 는, CR11 또는 질소 원자를 나타내고 ;
Y 는, CR12 또는 질소 원자를 나타내고 ;
Z 는, CR13 또는 질소 원자를 나타내고 ;
R11 ∼ R13 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1 - 6 알킬기, 또는 C1 - 6 알콕시기를 나타내고 ;
R4 는, -A1-A2-A3 으로 나타내고 ;
A1 은, 단결합, C1 - 8 알킬렌, C2 - 8 알케닐렌, 또는 C2 - 8 알키닐렌을 나타내고 ;
A1 의, 임의의 위치에 있는 1 ∼ 2 개의 sp3 탄소 원자는, [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 구조로 치환되어 있어도 되고,
단, 2 개의 sp3 탄소 원자가 치환되는 경우에는, -O-O-, -O-NR14-, -NR14-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-NR14-, 및 -NR14-CH2-O- 라는 구조를 형성하지 않고 ;
A2 는, 단결합, C1 - 7 알킬렌, C3 - 12 시클로알킬렌, C3 - 12 시클로알킬리덴, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴리덴, C6 - 10 아릴렌, 또는 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴렌을 나타내고 ;
A3 은, 할로겐, -CN, -NO2, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, -C(=O)-OR30, -O-C(=O)R31, -O-C(=O)-NR32R33, -C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2-NR41R42, 또는 -NR43-S(=O)2R44 를 나타내고 ;
단, A2 측의 A1 말단이, [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 구조이고, 또한, A2 가 단결합인 경우는, A3 은, -R25 를 나타내고 ; R14, R32, R34, R36, R38, R41, 및 R43 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 - 8 알킬, C1 - 8 아실, C1 - 8 알킬술포닐, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, C3 - 12 시클로알킬, C6 - 10 아릴, 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 3 알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 3 알킬, (C6 - 10 아릴) C1 - 3 알킬, 또는, (5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴) C1 - 3 알킬을 나타내고 ;
R15 ∼ R31, R33, R35, R37, R39, R40, R42, 및 R44 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 - 8 알킬, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, C3 - 12 시클로알킬, C6 - 10 아릴, 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 3 알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 3 알킬, (C6 - 10 아릴) C1 - 3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴) C1 - 3 알킬을 나타내고 ;
A1, A2, A3, 그리고 A1, A2, 및 A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는, 각각 독립적으로, -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 - 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R14 ∼ R44 는, A1 내, A2 내, A3 내, [A1 과 A2 사이], [A1 과 A3 사이], 또는 [A2 와 A3 사이] 에서, [단결합, -O-, -NR50-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성해도 되고 ;
R11, 또는 R13 은, [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성해도 되고 ;
R45 ∼ R51 은, 수소 원자, 또는 [0 ∼ 1 개의 -OH, 및 0 - 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 4 알킬을 나타내고 ;
p 는 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고 ;
A1, A2, 및 A3 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 독립적으로, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택된다.]
(2) L 이, -NH- 를 나타내는, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) R1 이, C1 - 8 알킬, C3 - 12 시클로알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 6 알킬, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, 또는 (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 6 알킬을 나타내는, (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(4) R2 가, 1 ∼ 4 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬인, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(5) R2 가, 0 ∼ 1 개의 -OH, 및 [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1 - 4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시기로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬인, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(6) R2 가, 불소 원자, -OH, C1 - 4 알킬, 및 C1 - 4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 6 원자의 헤테로시클릴인, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(7) R2 가, 불소 원자, -OH, 및 C1 - 8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C1 - 8 아실기, -COOR8, 또는 -CONR9R10 인, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(8) X 가 CR11, Y 가 CR12, Z 가 CR13 을 나타내는, (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(9) X 가 질소 원자, Y 가 CR12, Z 가 CR13 을 나타내는, (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(10) X 가 CR11, Y 가 질소 원자, Z 가 CR13 을 나타내는, (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(11) X 가 CR11, Y 가 CR12, Z 가 질소 원자를 나타내는, (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(12) A1 이, 단결합인, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(13) A1 이, C1 - 8 알킬렌을 나타내고,
A1 의 모든 sp3 탄소 원자가 다른 구조로 치환되어 있지 않은, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(14) A1 이, C1 - 8 알킬렌을 나타내고,
A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -O- 로 치환되어 있는, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(15) A1 이, C1 - 8 알킬렌을 나타내고,
A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -NR14- 로 치환되어 있는, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(16) A1 이, C1 - 8 알킬렌을 나타내고,
A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -NR14- 로 치환되어 있고,
또한 A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -O- 로 치환되어 있어도 되는, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(17) A2 가, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌을 나타내고 ;
A2 가, -OH, -COOH, -SO3H, -PO3H, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 - 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있어도 되는 C3 - 12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, (1) ∼ (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(18) A2 가, =O 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌을 나타내고 ;
A2 가, -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, (1) ∼ (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(19) X 가 CR11, Y 가 CR12, 및 Z 가 CR13 을 나타내고, R11, 또는 R13 이, [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성하고 있는, (1) ∼ (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(20) A3 이 수소 원자인, (1) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(21) A3 이, 할로겐, -CN, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, 또는 -C(=O)-OR30 이고, R25 ∼ R30 이, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1 - 8 알킬, 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, 치환되어 있어도 되는 C3 - 12 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 3 알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 3 알킬을 나타내는, (1) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(22) R3 이 수소 원자인, (1) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(23) R3 이 C1 - 4 알킬, 불소 원자, 또는 염소 원자를 나타내는, (1) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(24) 이하에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
6-(디플루오로메틸)-N8-이소프로필-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
(1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[(5-피페라진-1-일-2-피리딜)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[2-[(5-피페라진-1-일-2-피리딜)아미노]-8-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[2-[(5-피페라진-1-일-2-피리딜)아미노]-8-(테트라하이드로피란-3-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
N8-이소프로필-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N8-이소프로필-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]피페라진-2-온
1-[6-[[5-클로로-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-(테트라하이드로피란-4-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-[[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]아미노]-8-(테트라하이드로피란-4-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]아미노]-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]아미노]-8-[[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리다진-3-일]피페리딘-4-올
(1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-2-온
6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N8-이소프로필-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-(5-피페라진-1-일피라진-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N8-이소프로필-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-[6-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N8-이소프로필-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-[6-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
(1R)-1-[2-[[6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리다진-3-일]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일메틸)-2-피리딜]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
2-[1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]-4-피페리딜]프로판-2-올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-2-피리딜]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-피리딜]아미노]-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]아미노]-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
2-하이드록시-1-[4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리다진-3-일]피페라진-1-일]에타논
1-[6-[[8-(이소프로필아미노)-6-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]피페라진-2-온
(1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-프로판-1-올
4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]-1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1,4-디아제판-5-온
4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]-1-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1,4-디아제판-5-온
N8-이소프로필-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-6-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-3-피리딜]피페라진-2-온
1-[6-[[8-(이소프로필아미노)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[8-(이소프로필아미노)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-[[5-[4-(디메틸아미노)시클로헥사옥시]-2-피리딜]아미노]-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-프로필-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-N8-프로필-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
1-[[6-[[6-(디플루오로메틸)-8-[(4-메틸시클로헥실)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페리딘-4-카르복실산
(1R)-1-[8-(에틸아미노)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-2-피리딜]아미노]-8-(프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
N8-이소프로필-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N8-이소프로필-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-[이소프로필(메틸)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]-1,4-디아제판-5-온
(1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[(6-메틸-5-피페라진-1-일-2-피리딜)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[[6-[2-(메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
N2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
(1R)-1-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(2S)-1-[4-[[6-[[8-(에틸아미노)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
(2R)-1-[4-[[6-[[8-(에틸아미노)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
(1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[[5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[[5-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
N8-이소프로필-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
(1R)-1-[8-(시클로부틸아미노)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(시클로프로필메틸아미노)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)-N8-프로필-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-프로필-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)-N8-프로필-6-테트라하이드로푸란-3-일-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-프로필-6-테트라하이드로푸란-3-일-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N8-이소프로필-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
N8-이소프로필-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-테트라하이드로푸란-3-일-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
2-[4-[[6-[[8-(이소프로필아미노)-6-테트라하이드로푸란-3-일-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]에탄올
2-[4-[[6-[[6-테트라하이드로푸란-3-일-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-피리딜]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페리딘-4-올
1-[[6-[[8-(tert-부틸아미노)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페리딘-4-올
(1R)-1-[8-(tert-부틸아미노)-2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페리딘-4-올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-피리딜]아미노]-8-(이소부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시프로필]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-6-메틸-2-피리딜]아미노]-8-(프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(25) (1) ∼ (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(26) (1) ∼ (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, CDK4/6 저해 활성을 갖는 의약 조성물.
(27) (1) ∼ (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방약 또는 치료약.
본 발명의 화합물은, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 가져, 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.
도 1 은 본 발명의 화합물을 마우스에 투여한 스코어 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 각 구조 (기) 에 대해서는, 다음과 같이 표기된다. 「기」 의 표기에 대해서는, 괄호를 사용한 표기에 대해서는, 예를 들어 (시클로알킬) 알킬은, 시클로알킬기가 알킬기에 결합한 것을 말하고, 알킬기측이 다른 구조에 결합하는 측이 되는 것을 의미한다. 동일하게 (헤테로시클릴) 알킬은, 헤테로시클릴기가 알킬기에 결합한 것을 말하고, 알킬기측이 다른 구조에 결합하는 측이 되는 것을 의미한다.
본 명세서 및 첨부한 특허 청구의 범위에 있어서, 단수형 「a」, 「an」, 및 「the」 는, 문맥이 분명하게 나타내지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것에 유의해야 한다.
또한, 본 발명에 있어서의, 예를 들어 「[0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 6 시클로알킬」 은, 0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 2 개의 -OH, 1 개의 C1 - 8 알콕시 및 3 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C3 - 6 시클로알킬, 2 개의 C1 - 8 알콕시 및 4 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C3 - 6 시클로알킬, 및 1 개의 -OH 로 치환되어 있는 C3 - 6 시클로알킬 등을 의미하고, 모두 제로의 수치가 되는 경우에는 전혀 치환되어 있지 않은 C3 - 6 시클로알킬을 의미한다.
「C1 - 8」 은, 탄소수가 1 ∼ 8 개인 것을 의미하고, 「C1 - 6」 이면, 「C1 - 8」 의 설명 중, 탄소수가 1 ∼ 6 개의 것임을 의미한다. 동일하게, 「5 ∼ 10 원자」 는 탄소 5 ∼ 10 개로 구성된 구조를 의미하는데, 그 중 「5 ∼ 6 원자」 는 「5 ∼ 10 원자」 의 설명 중, 「5 ∼ 6 원자」 의 것을 의미한다.
하기에 본 명세서에 있어서의 각각의 기의 의미를 설명하지만, 각각의 예시로서 든 기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 알킬이란, 알칸의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알킬렌이란, 알칸의 임의의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알칸이란, 포화 지방족 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C1 - 8 알킬」 은, 탄소수 1 ∼ 8 개를 갖는 직사슬, 또는 분기형의 탄소 사슬을 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헵틸, n-옥틸, 및 이소옥틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「C1 - 8 알킬렌」 의 알칸은, 탄소수 1 ∼ 8 개를 갖는 직사슬, 또는 분기형의 탄소 사슬을 의미하고, 예를 들어, 메탄, 에탄, 프로판, n-부탄, 2-메틸프로판, n-펜탄, 2,2-디메틸프로판, n-헥산, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄, 2,3-디메틸부탄, n-헵탄, 2,2-디메틸헥산, 2,3-디메틸헥산, n-옥탄, 및 2-메틸헵탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 시클로알킬이란, 시클로알칸의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 시클로알킬렌이란, 시클로알칸의 임의의 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 시클로알킬리덴이란, 시클로알칸의 1 개의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 시클로알칸이란, 지환식 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C3 - 12 시클로알킬」, 본 발명에 있어서의 「C3 - 12 시클로알킬렌」, 및 본 발명에 있어서의 「C3 - 12 시클로알킬리덴」 의 시클로알칸은, 단고리형 또는 다고리형의 3 ∼ 12 원자의 지방족 탄화수소 고리를 의미하고, 구체적으로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 스피로[3.3]헵탄, 비시클로[1.1.1]펜탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 및 아다만탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 헤테로시클릴이란, 헤테로사이클의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로시크릴렌이란, 헤테로사이클의 임의의 2 개의 상이한 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로시크릴리덴이란, 헤테로사이클의 1 개의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로사이클이란, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 포함하고 있는 고리를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴」, 본 발명에 있어서의 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌」, 및 본 발명에 있어서의 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴리덴」 의 헤테로사이클은, 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시클로알칸」, 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시클로알칸」 에 불포화 결합을 갖는 것, 헤테로시클로알칸의 일부에 헤테로아렌 또는 아렌이 결합하여 전체적으로 4 ∼ 12 원자의 고리인 것, 시클로알칸의 일부에 헤테로아렌이 결합하여 전체적으로 4 ∼ 12 원자의 고리인 것, 4 ∼ 12 원자의 헤테로 원자를 포함하고 또한 스피로 구조를 갖는 고리인 것, 및 4 ∼ 12 원자의 헤테로 원자를 포함하고 또한 가교 구조를 갖는 고리인 것, 을 의미한다. 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시클로알칸」 이란, 단고리형 또는 다고리형의 지방족 탄화수소 고리로서, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 포함하고 있는, 4 ∼ 12 원자의 고리형의 헤테로알칸을 의미한다. 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시클로알칸」 은, 구체적으로는, 아지리딘, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오펜, 1,4-디아제판, 옥세판, 등을 들 수 있다. 「스피로 구조」 란, 2 개의 고리 구조 (시클로알칸 혹은 헤테로시클로알칸) 가 1 개의 탄소 원자를 공유하고 있는 화합물이고, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄, 등을 들 수 있다. 「가교 구조」 란, 2 개의 고리 구조 (시클로알칸 혹은 헤테로시클로알칸) 가 2 개 혹은 그 이상의 탄소 원자, 질소 원자, 혹은 산소 원자를 공유하고 있는 화합물이고, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤, 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 아릴이란, 아렌의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 아릴렌이란, 아렌의 임의의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 아렌이란, 방향족 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C6 - 10 아릴」, 및 본 발명에 있어서의 「C6 - 10 아릴렌」 의 아렌은, 탄소수 6 ∼ 10 개의 방향족 탄화수소 고리를 의미하고, 구체적으로는, 벤젠, 나프탈렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 헤테로아릴이란, 헤테로아렌의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로아릴렌이란, 헤테로아렌의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로아렌이란, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 포함하고 있는 방향족 복소 고리를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴」, 및 본 발명에 있어서의 「5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴렌」 의 헤테로아렌은, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 포함하고 있는, 5 ∼ 10 원자의 방향족 복소 고리를 의미하고, 구체적으로는, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 및 벤조이미다졸, 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「(4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 6 알킬」 은, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴이, C1 - 6 알킬에 결합하고, C1 - 6 알킬이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기의 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴의 구체예와 C1 - 6 알킬의 구체예가 결합하고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「(C6 - 10 아릴) C1 - 6 알킬」 은, C6 - 10 아릴이 C1 - 6 알킬에 결합하고, C1 - 6 알킬이 다른 구조에 결합하는 것을 의미하고, 구체적으로는, 상기의 C6 - 10 아릴의 구체예와 C1 - 6 알킬의 구체예가 결합하고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「(5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴) C1 - 6 알킬」 은, 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴이 C1 - 6 알킬에 결합하고, C1 - 6 알킬이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기의 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴의 구체예와 C1 - 6 알킬의 구체예가 결합하고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「C1 - 8 알킬술포닐」 은, C1 - 8 알킬이 술포닐 (-S(=O)2-) 에 결합하고, 술포닐이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C1 - 8 아실」 은, C1 - 7 알킬이 카르보닐 (-CO-) 에 결합하고, 카르보닐이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서의 「할로겐」 은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C1 - 8 알콕시」 는, 탄소수 1 ∼ 8 개를 갖는 직사슬, 분기형, 또는 고리형의 알콕시를 의미하고, 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 2-메틸부톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시, 스피로[3.3]헵틸옥시, 및 비시클로[2.2.2]옥틸옥시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알케닐이란, 알켄의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알케닐렌이란, 알켄의 임의의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알켄이란, 이중 결합을 1 개 갖는 불포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 있어서의 「C2 - 8 알케닐」 은, 이중 결합을 1 개 갖는 사슬형 지방족 탄화수소이고, 에테닐 (별칭 : 비닐), 프로페닐 (별칭 : 알릴), 및 부테닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알키닐이란, 알킨의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알키닐렌이란, 알킨의 임의의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알킨이란, 삼중 결합을 1 개 갖는 불포화 지방족 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C2 - 4 알키닐」 은, 삼중 결합을 1 개 갖는 사슬형 탄화수소이고, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐 등을 들 수 있다.
L 은, -NR5- 가 바람직하다.
R5 에 있어서의 「C1 - 6 알킬」 은, 메틸, 또는 에틸이 바람직하다.
R5 전체로는, 수소 원자, 또는 메틸이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「C1 - 8 알킬」 은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헵틸, n-옥틸, 또는 이소옥틸이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「C3 - 12 시클로알킬」 은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[1.1.1]펜탄, 비시클로[2.2.2]옥틸, 또는 아다만틸이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「(C3 - 12 시클로알킬) C1 - 6 알킬」 은, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 또는 시클로펜틸에틸이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴」 에 있어서의 헤테로사이클은, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 또는 옥세판이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「(4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 6 알킬」 은, (테트라하이드로푸라닐)메틸, (테트라하이드로피라닐)메틸, (테트라하이드로푸라닐)에틸, 또는 (테트라하이드로피라닐)에틸이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「C6 - 10 아릴」 은, 페닐이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「(C6 - 10 아릴) C1 - 6 알킬」 은, 페닐메틸, 또는 페닐에틸이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴」 은, 푸라닐, 피라졸릴, 또는 티에닐이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「할로겐」 은, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「-COOR6」 은, -COOH, 또는 -COOCH3 이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「R7」 은, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-메틸-2-하이드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 하이드록시메틸, 또는 1-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「[1 ∼ 2 개의 -OH, 1 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 1 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3 - 6 시클로알킬」 은, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메톡시시클로헥실, 또는 4-이소프로폭시시클로헥실이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 [1 ∼ 2 개의 -OH, 1 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 1 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원자의 헤테로시클릴은, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 2,2-디메틸테트라하이드로피라닐이 바람직하다.
R1 전체로는, 이하의 구조가 바람직하다.
[화학식 2]
Figure 112017118804510-pct00002
R2 에 있어서의 「C1 - 8 알킬」 은, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이 바람직하고, 치환기는, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 또는 불소 원자가 바람직하다. R2 에 있어서의 「4 ∼ 6 원자의 헤테로시클릴」 은, 옥세탄, 또는 테트라하이드로푸라닐이 바람직하다.
R2 에 있어서의 「C1 - 8 아실」 은, 아세틸이 바람직하다.
R2 에 있어서의 「-COOR8」 은, -COOH, 또는 -COOCH3 이 바람직하다.
R2 에 있어서의 「-CONR9R10」 은, -CON(CH3)2 가 바람직하다.
R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 된다, 란, 예를 들어, 이하의 구조를 들 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112017118804510-pct00003
R2 전체로는, 이하의 구조가 바람직하다.
[화학식 4]
Figure 112017118804510-pct00004
R3 에 있어서의 「C1 - 8 알킬」 은, 메틸이 바람직하다.
R3 에 있어서의 「할로겐」 은, 불소 원자, 또는 염소 원자가 바람직하다.
R3 전체로는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 메틸이 바람직하다.
X, Y, Z 는, X, Y, 및 Z 가 CH, X 가 질소 원자, 또한 Y 및 Z 가 CH, Y 가 질소 원자 또한 X 및 Z 가 CH, Z 가 질소 원자, 또한 X 및 Y 가 CH, 의 조합이 바람직하다.
A1 에 있어서의 「C1 - 8 알킬렌」 은, 메틸렌, 에틸렌, 또는 n-프로필렌이 바람직하다.
A1 의, 임의의 위치에 있는 1 ∼ 2 개의 sp3 탄소 원자를 치환한 구조로는, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2CO-, -COCH2CH2-, -CH2COCH2-, -CH2COCH2CH2-, -NR14-, -NR14CH2-, -CH2NR14-, -NR14CH2CH2-, -CH2NR14CH2-, -CH2CH2NR14- 가 바람직하다.
A2 에 있어서의 「C1 - 7 알킬렌」 은, 메틸렌, 에틸렌, 또는 n-프로필렌이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「C3 - 12 시클로알킬렌」 은, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 또는 시클로헥실렌이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌」 에 있어서의 헤테로사이클은, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 옥세판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난, 또는 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴리덴」 에 있어서의 헤테로사이클은, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 옥세판이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「C6 - 10 아릴렌」 은, 페닐렌이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴렌」 에 있어서의 헤테로아렌은, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 또는 벤조이미다졸이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「할로겐」 은, 불소 원자, 또는 염소 원자가 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-R25」 는, 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸이 바람직하다. -R25 가 치환기로 치환되어 있는 경우에는, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-1-프로필, 1-하이드록시-2-프로필, 1-하이드록시-2-메틸-2-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-1-프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시-2-프로필, 또는 시아노메틸이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-OR26」 은, -OH, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시가 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-NR27R28」 은, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-1-일이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-C(=O)R29」 는, 아세틸이 바람직하다. -C(=O)R29 가 치환기로 치환되어 있는 경우에는, 하이드록시아세틸이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-C(=O)-OR30」 은, -COOH, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 이소프로폭시카르보닐이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-C(=O)-NR34R35」 는, 아미노카르보닐 (별칭 : 카르바모일), (메틸아미노)카르보닐, (디메틸아미노)카르보닐, (피롤리딘-1-일)카르보닐, (피페리딘-1-일)카르보닐, (모르폴린-1-일)카르보닐, 또는 (피페라진-1-일)카르보닐이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-S(=O)2-R40」 은, 메탄술포닐, 또는 에틸술포닐이 바람직하다.
A1, A2, A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는, A1 내, A2 내, A3 내, [A1 과 A2 사이], [A1 과 A3 사이], 또는 [A2 와 A3 사이] 에서, [단결합, -O-, -NR50-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성해도 된다, 란, 예를 들어, 이하의 구조를 들 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112017118804510-pct00005
R11 또는 R13 은, [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성해도 된다, 란, 예를 들어, 이하의 구조를 들 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112017118804510-pct00006
[화학식 7]
Figure 112017118804510-pct00007
상기 구조의 전체로는, 이하의 구조가 바람직하다.
[화학식 8]
Figure 112017118804510-pct00008
[화학식 9]
Figure 112017118804510-pct00009
[화학식 10-1]
Figure 112017118804510-pct00010
[화학식 10-2]
Figure 112017118804510-pct00011
[화학식 11]
Figure 112017118804510-pct00012
[화학식 12-1]
Figure 112017118804510-pct00013
[화학식 12-2]
Figure 112017118804510-pct00014
[화학식 13-1]
Figure 112017118804510-pct00015
[화학식 13-2]
Figure 112017118804510-pct00016
[화학식 14]
Figure 112017118804510-pct00017
[화학식 15]
Figure 112017118804510-pct00018
[화학식 16]
Figure 112017118804510-pct00019
[화학식 17-1]
Figure 112017118804510-pct00020
[화학식 17-2]
Figure 112017118804510-pct00021
[화학식 18-1]
Figure 112017118804510-pct00022
[화학식 18-2]
Figure 112017118804510-pct00023
[화학식 19-1]
Figure 112017118804510-pct00024
[화학식 19-2]
Figure 112017118804510-pct00025
[화학식 19-3]
Figure 112017118804510-pct00026
[화학식 19-4]
Figure 112017118804510-pct00027
[화학식 19-5]
Figure 112017118804510-pct00028
[화학식 19-6]
Figure 112017118804510-pct00029
[화학식 19-7]
Figure 112017118804510-pct00030
[화학식 19-8]
Figure 112017118804510-pct00031
[화학식 19-9]
Figure 112017118804510-pct00032
식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서는, 상기의 선택지를 갖는 각 기의 정의 및 바람직한 기, 또는 바람직한 기끼리를 서로 조합한 것은, 또한 바람직한 화합물이다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은 필요에 따라 의학상 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 이러한 염으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 ; 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염 ; 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염 ; 메틸아민, 에틸아민, t-옥틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N-메틸글루카민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염 ; 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물의, 1 개, 또는 그 이상의 원자가, 안정 동위체, 및 방사성 동위체로 치환된 화합물도 포함된다.
본 발명에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물의, 입체 이성체, 라세미체, 및 가능한 모든 광학 활성체도 포함된다. 또한, 발명의 화합물은, 각 치환기의 조합에 의해 호변이성체를 발생시키는 경우가 있고, 이와 같은 호변이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
이하에 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물의 대표적인 합성법을 설명한다.
본 발명의 화합물은, 하기의 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 각 식 중, R1, R3, R4, R7 은 식 (I) 의 정의한 바와 같다. 또한, 화학식 중에 기재된, 조건으로서의 시약 또는 용매 등은, 본문에도 기재된 바와 같이 예시에 지나지 않는다. 각 치환기는, 필요에 따라, 적절한 보호기로 보호되어 있어도 되고, 적절한 단계에 있어서 탈보호를 실시해도 된다 (참고 문헌 : PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, 4TH EDITION, John Wiley ＆ Sons, Inc.). 본문 중 또는 표에 있어서의 치환기, 시약, 및 용매의 약호는 각각 이하를 나타낸다.
Me : 메틸
Et : 에틸
Ph : 페닐
Boc : tert-부톡시카르보닐
Cbz : 벤질옥시카르보닐
THF : 테트라하이드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
NMP : N-메틸피롤리돈
TFA : 트리플루오로아세트산
TBS : tert-부틸디메틸실릴
BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
TBDPS : tert-부틸디페닐실릴
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
LAH : 리튬알루미늄히드리드
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
Ac : 아세틸
Ms : 메실
WSC : water-soluble carbodiimide (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)
m-CPBA : 메타클로로과벤조산
DAST : 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (diethylaminosulfur trifluoride)
dba : 디벤질리덴아세톤
DIBAL-H : 디이소부틸알루미늄히드리드
1) 화합물 I-e 의 합성
[화학식 20]
Figure 112017118804510-pct00033
화합물 I-e 로 나타내는 화합물은 이미 알려진 화합물이기 때문에, 당업자에게 알려진 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 상기의 공정으로 합성할 수 있다.
2) 화합물 I-e 로부터 화합물 I-f 의 합성
[화학식 21]
Figure 112017118804510-pct00034
화합물 I-e 를, 적당한 팔라듐 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐) 의 존재하, 적당한 동 촉매 (예를 들어, 요오드화동 (I)) 의 존재하, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 의 존재하, 적당한 유기 용매 (예를 들어, THF, DMF) 중, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, R2-C≡CH 로 나타내는 말단 알킨 유도체와 반응시킴으로써, 화합물 I-f 가 얻어진다.
3) 화합물 I-f 로부터 화합물 I-h 의 합성
[화학식 22]
Figure 112017118804510-pct00035
화합물 I-f 를, 적당한 염기 (예를 들어, 아세트산나트륨) 의 존재하 또는 비존재하, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 에탄올) 중, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 조건하에서, 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시킴으로써 하이드록시이민화를 실시한 후, 적당한 산, 또는 염기 (예를 들어, 은 트리플레이트, 탄산칼륨) 와 반응시킴으로써 화합물 I-h 가 얻어진다.
4) 화합물 I-h 로부터 화합물 I-i 의 합성
[화학식 23]
Figure 112017118804510-pct00036
화합물 I-h 를, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중 또는 무용매 조건하, 0 ℃ 로부터 140 ℃ 의 온도 범위에서, 적당한 할로겐화제 (예를 들어, 염화티오닐) 와 반응시킴으로써, 화합물 I-i 가 얻어진다.
5) 화합물 I-i 로부터 화합물 I-j 의 합성
[화학식 24]
Figure 112017118804510-pct00037
화합물 I-i 를, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨) 의 존재하 또는 비존재하, 적당한 유기 용매 (예를 들어, THF, 1,4-디옥산) 중 또는 무용매 조건하, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, R1-L-H 로 나타내는 아민 유도체, 알코올 유도체, 또는 티올 유도체와 반응시킴으로써, 화합물 I-j 가 얻어진다.
또한, 이 단계에서, R2 를 목적으로 하는 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 변환할 수 있다.
6) 화합물 I-j 로부터 화합물 I-k 의 합성
[화학식 25]
Figure 112017118804510-pct00038
화합물 I-j 를, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 물) 중, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 적절한 산화제 (예를 들어, 옥손 (R), m-클로로과벤조산) 과 반응시킴으로써, 화합물 I-k 가 얻어진다.
7) 화합물 I-k 로부터 화합물 I-l 의 합성
[화학식 26]
Figure 112017118804510-pct00039
화합물 I-k 를, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄) 중에서, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 적절한 할로겐화제 (예를 들어, N-클로로숙신이미드) 와 반응시킴으로써, 화합물 I-l 이 얻어진다.
또한, 이 단계에서, R3 을 목적으로 하는 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 변환할 수 있다.
8) 화합물 I-l 로부터 화합물 I-m 의 합성
[화학식 27]
Figure 112018000430011-pct00520
화합물 I-l 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 톨루엔) 중 또는 무용매 조건하, 적당한 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 상기 식의 R4 -(X, Y 및 Z 를 포함하는 질소 함유 헤테로아릴)-NH2 로 나타내는 아민 유도체와 반응시킴으로써, 화합물 I-m 이 얻어진다.
또한, 화합물 I-m 중의 L, R1, R2, 및 R4 가 적절한 보호기로 보호되어 있는 경우에는, 당업자에게 주지의 방법으로 탈보호를 실시할 수 있다. 예를 들어, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 메탄올, THF) 중 또는 무용매 조건하, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 적절한 탈보호시제 (예를 들어, 보호기가 Boc 기이면 TFA, 염화수소, 보호기가 벤조일기이면 수산화리튬, 보호기가 Cbz 기이면 Pd/C 존재하에서 수소) 와 반응시킴으로써, 탈보호를 실시할 수 있다. (참고 도서 : Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4 판, John Wiley ＆ Sons Inc.)
화합물 I-m 이 복수의 보호기로 보호되어 있는 경우에는, 화합물 I-m 의 구조에 맞추어 적절한 순서로 탈보호하는 것이 가능하다.
또한, 하기 9) ∼ 13) 에 나타낸 반응은, 각각의 반응 조건에 맞추어, 화합물 I-m 중의 L, R1, R2, 및 R4 가 적절히 보호된 형태로 실시되는 것으로 하고, 각각의 반응을 실시한 후, 적절한 방법으로 탈보호하는 것이 가능하다.
9) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-n 의 합성
[화학식 28]
Figure 112017118804510-pct00041
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, NMP, THF) 중, 적당한 산 (3 불화붕소디에틸에테르 착물), 또는 적당한 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 트리에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 치환되어 있어도 되는 에폭시드와 반응시킴으로써, 화합물 I-n 이 얻어진다.
10) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-o 의 합성
[화학식 29]
Figure 112017118804510-pct00042
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 피리딘) 중, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 카르복실산 염화물, 카르복실산 무수물, 또는 카르복실산 및 축합제와 반응시킴으로써, 화합물 I-o 가 얻어진다.
11) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-p 의 합성
[화학식 30]
Figure 112017118804510-pct00043
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 피리딘) 중, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 술폰산 염화물과 반응시킴으로써, 화합물 I-p 가 얻어진다.
12) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-q 의 합성
[화학식 31]
Figure 112017118804510-pct00044
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, 메탄올) 중, 적당한 산 (예를 들어, 아세트산) 의 존재하, 실온으로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 치환되어 있어도 되는 케톤, 또는 치환되어 있어도 되는 알데히드 및 적당한 환원제 (예를 들어, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨) 와 반응시킴으로써, 화합물 I-q 가 얻어진다.
13) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-r 의 합성
[화학식 32]
Figure 112017118804510-pct00045
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 피리딘) 중, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 할로겐 원자, 또는 술포닐옥시기 등의 탈리기가 결합한 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 I-r 이 얻어진다.
14) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-s 의 합성
[화학식 33]
Figure 112017118804510-pct00046
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, THF) 중, 0 ℃ 로부터 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 마이클 수용체 구조를 가지는 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 I-s 가 얻어진다.
본 발명의 화합물은, CDK4/6 저해 활성을 갖기 때문에, CDK4/6 을 통한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 구체적으로는, 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료, 골수 방호에 유용하고, 특히, 관절 류머티즘, 암의 치료, 골수 방호에 유효하다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 키나아제와 비교하여 CDK4/6 저해 활성에 대하여 선택성을 갖는 것은 바람직하다. 예를 들어 CDK2 저해 활성과 괴리하는 것은 바람직하다. CDK2 저해는 DNA 의 복제에도 관여하기 때문에, 괴리하는 것에 의해, 유전 독성이 발현하는 염려를 저감시킨다는 효과가 기대된다. 본 발명의 화합물에 있어서는, CDK2 보다 CDK4 를 선택적으로 저해하는 것이 바람직하다.
본 발명의 유효 성분은, 고형 제제, 반고형 제제, 및 액상 제제 등의 어느 제형, 경구제 및 비경구제 (주사제, 경피제, 점안제, 좌제, 경비제, 및 흡입제 등) 의 어느 적용 제제로도 사용할 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 함유하는 제제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 그들 첨가제로는, 고형 제제의 경우, 젖당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제 ; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 및 카르복시메틸스타치나트림 등의 붕괴제 ; 탤크, 및 스테아르산류 등의 활택제 ; 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 에틸셀룰로오스 등의 코팅제 ; 착색제 ; 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기제, 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시벤조산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등장화제, 시트르산류 등의 완충제, L-아스코르브산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리소르베이트 80 등의 현탁화제·유화제, 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분의 투여량은, 통상적으로 1 ∼ 1000 ㎎/일 정도이고, 투여 횟수는 통상적으로 1 ∼ 3 회/일이다.
실시예
본 발명을 이하, 구체적인 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
단리된 신규 화합물의 구조는, 1H-NMR 및/또는 전자 스프레이원을 구비한 단일 사중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 사용하는 질량 분석, 그 외 적절한 분석법에 의해 확인하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (400 ㎒, DMSO-d6, CD3OD, 또는 CDCl3) 에 대해서는, 그 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 정수 (J : ㎐) 를 나타낸다. 또한, 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다. s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, brs = broad singlet, m = multiplet. 질량 분석의 결과에 대해서는, (M + H)+, 즉 화합물의 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H+) 이 부가한 값으로서 관측된 측정치를 나타낸다.
[참고예 1]
5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산의 합성
[화학식 34]
Figure 112017118804510-pct00047
2-메틸-2-슈도티오우레아황산염 (324 g, 1.16 ㏖) 의 수용액 (2.5 ℓ) 에 무코브로모산 (300 g, 1.16 ㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리에틸아민 (486 ㎖, 3.49 ㏖) 을 4 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 용액을 하룻밤 교반하고, 실리카 겔 TLC 로 반응의 완결을 확인한 후, 반응 용액을 진한 염산 (약 250 ㎖) 으로 산성으로 하였다. 발생한 황색의 고체를 여과 채취하고, 물 (500 ㎖) 로 2 회 세정한 후, 디에틸에테르 (500 ㎖) 로 2 회 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 표제 화합물 (160 g, 55 ％) 을 얻었다.
[참고예 2]
메틸 5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
[화학식 35]
Figure 112017118804510-pct00048
5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산 (110 g, 0.44 ㏖) 의 메탄올 용액 (1.1 ℓ) 을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시키고, 염화티오닐 (50 ㎖, 0.66 ㏖) 을 적하하였다. 반응 용액을 천천히 가열하고, 가열 환류하에서 4 시간 반응시켰다. 반응의 완결을 LC/MS 와 TLC 로 확인하고, 반응 용액을 실온에서 냉각시켰다. 휘발 성분을 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 (1 ℓ) 에 용해시키고, 10 ％ 탄산나트륨 수용액 (200 ㎖) 으로 3 회, 포화 식염수 (200 ㎖) 로 2 회 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (88 g, 75 ％) 을 얻었다.
[참고예 3]
5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-카르발데히드와 (5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-일)메톡시메탄올의 혼합물의 합성
[화학식 36]
Figure 112017118804510-pct00049
메틸 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르복실레이트 (25 g, 95 m㏖) 의 THF 용액 (375 ㎖) 을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각, 교반하였다. 이 용액에 DIBAL-H (84 ㎖, 143 m㏖, 1.7 M 톨루엔 용액) 를 적하하고, -78 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 반응의 완결을 TLC 로 확인 후, -78 ℃ 에서 메탄올을 적하하여 반응을 정지시키고, 반응 용액을 천천히 0 ℃ 까지 승온시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트를 통하여 흡인 여과하였다. 여과액을 포화 식염수 (200 ㎖) 로 2 회 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 고체를 여과 분리하였다. 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물의 혼합물 (25 g, 미정제체) 을 얻었다. 이 미정제체는 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[참고예 4]
tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 37]
Figure 112017118804510-pct00050
5-브로모-2-니트로피리딘 (203 g, 1.37 ㏖), 피페라진 (153 g, 1.77 ㏖), 테트라부틸암모늄아이오다이드 (25.2 g, 0.068 ㏖), 탄산칼륨 (207 g, 1.50 ㏖) 을, 디메틸술폭시드 (2.6 ℓ) 중, 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 물 (7 ℓ) 중에 주입하여, 발생한 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 (1 ℓ × 2 회) 으로 세정하고, 건조시켰다. 여과액에 대해서는, 클로로포름으로 추출 (2 ℓ × 7 회) 하고, 얻어진 유기상을 물 (2 ℓ) 로 세정하고, 계속해서 포화 식염수 (2 ℓ) 로 세정하고, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 혼합하고, 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
고체 (490 g) 를 THF (2 ℓ) 와 물 (500 ㎖) 에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (119 g, 1.42 ㏖) 을 첨가하였다. 이 현탁액에 디-tert-부틸 디카르복실레이트 (262 g, 1.2 ㏖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액 감압하에서 농축하여, 잔류물을 물 (1 ℓ) 로 희석하고, 디클로로메탄 (1 ℓ × 3 회) 으로 추출하고, 얻어진 유기상을 혼합한 후, 물 (1 ℓ) 로 세정하였다. 이 수상을 디클로로메탄 (300 ㎖) 으로 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
고체를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 발생한 고체를 아세트산에틸 (2 ℓ) 에 현탁시키고, 60 ℃ 로 가온하고, 60 ℃ 에서 고체를 여과 분리하였다. 얻어진 고체를 감압하에서 건조시킴으로써, 표제 화합물 (191 g, 62 ％) 을 얻었다.
Figure 112017118804510-pct00051
[참고예 5]
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 38]
Figure 112017118804510-pct00052
참고예 4 에서 얻어진 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (83 g, 269 m㏖) 를 Parr Shacker 중에서 메탄올 (1.3 ℓ) 에 용해시키고, 라니 니켈 (15 g, 50 ％ 물 현탁액) 을 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기하 (50 psi) 에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드에 통과시켜 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르 (120 ㎖) 에 현탁시켜 4 시간 교반하고, 헵탄을 첨가하여 0 ℃ 에서 45 분간 냉각시켰다. 고체를 여과 분리하고, 감압하에서 건조시킴으로써, 표제 화합물 (62.5 g, 83 ％) 을 얻었다.
Figure 112017118804510-pct00053
이하의 중간체 A-1 ∼ A-44 는, 참고예 4 및/또는 5 의 방법에 따라, 대응하는 할로피리딘 유도체 및 아민 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 39]
Figure 112017118804510-pct00054
[화학식 40-1]
Figure 112017118804510-pct00055
[화학식 40-2]
Figure 112017118804510-pct00056
[참고예 6]
6-아미노피리딘-3-카르발데히드의 합성
[화학식 41]
Figure 112017118804510-pct00057
6-아미노피리딘-3-카르보니트릴 (1.9 g, 16 m㏖) 을 THF (160 ㎖) 에 용해시키고, 교반하면서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 -78 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (106.5 ㎖, 1.5 M 톨루엔 용액) 을 천천히 적하하고, 교반하면서 20 ℃ 까지 승온한 후, 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 용액에 빙수 (100 ㎖) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합한 후, 식염수 (100 ㎖) 로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조 (粗) 정제하여, 표제 화합물의 미정제체 (1.7 g) 를 얻었다. 이 미정제체는 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[참고예 7]
tert-부틸 4-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 42]
Figure 112017118804510-pct00058
참고예 6 에서 합성한 6-아미노피리딘-3-카르발데히드의 미정제체 (1.7 g, 13.9 m㏖) 와 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.2 g, 17.2 m㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (8.84 g, 40.9 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 식염수 (100 ㎖) 로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 표제 화합물 (3.3 g, 81 ％) 을 얻었다.
[참고예 8]
디-tert-부틸 (5-메틸피리딘-2-일)이미드디카르보네이트의 합성
[화학식 43]
Figure 112017118804510-pct00059
WO2010/141406 의 방법을 참고로, 5-메틸피리딘-2-아민 (20 g, 185 m㏖) 과 디-tert-부틸 디카르보네이트 (101 g, 462 m㏖) 를 THF (160 ㎖) 에 용해시키고, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (3.6 g, 29.7 m㏖) 을 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하여, 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기상을, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 발생한 고체를 아세트산에틸 (50 ㎖) 에 용해시키고, 헵탄 (50 ㎖) 을 첨가하였다. 발생한 고체를 여과 채취하고, 감압하에서 건조시킴으로써, 표제 화합물 (25.1 g, 44 ％) 을 얻었다. 또한, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (17.9 g, 31 ％) 을 얻었다.
[참고예 9]
디-tert-부틸 [5-(브로모메틸)피리딘-2-일]이미드디카르보네이트의 합성
[화학식 44]
Figure 112017118804510-pct00060
참고예 8 에서 합성한 디-tert-부틸(5-메틸피리딘-2-일)이미드디카르보네이트 (17.2 g, 55.8 m㏖), N-브로모숙신이미드 (12.17 g, 68.4 m㏖) 와 과산화벤조일 (1.5 g, 8.1 m㏖) 을 사염화탄소 (100 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각시키고, 발생한 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물, 디-tert-부틸 [5-(디브로모메틸)피리딘-2-일]이미드디카르보네이트와 디-tert-부틸 (5-메틸피리딘-2-일)이미드디카르보네이트의 혼합물 (14.5 g, 60.3 : 4.4 : 35.3, 1H-NMR 스펙트럼으로부터 결정) 을 얻었다. 얻어진 혼합물은 더 이상 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
[참고예 10]
[화학식 45]
Figure 112017118804510-pct00061
디-tert-부틸[5-(브로모메틸)피리딘-2-일]이미드디카르보네이트 (1 당량) 를 DMF 에 용해시키고, 적절한 아민 유도체 (1.5 당량) 와 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (3 당량) 을 실온에서 혼합하였다. 반응 용액을 실온에서 수시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적으로 하는 아민 유도체를 얻었다.
[참고예 11]
[화학식 46]
Figure 112017118804510-pct00062
참고예 10 에서 얻어진 화합물에 트리플루오로아세트산을 과잉량 첨가하고, 실온에서 수시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 목적물의 트리플루오로아세트산염을 메탄올에 용해시켜 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 메탄올로 세정하고, 암모니아 (2 ㏖/ℓ, 메탄올 용액) 를 SCX 칼럼에 흘림으로써, 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 목적으로 하는 2-아미노피리딘 유도체를 얻었다. 얻어진 생성물은 더 이상 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
또한, 화합물 중에 아미노피리딘 구조 이외에 1 급 아미노기나 2 급 아미노기가 존재하는 경우에는, 얻어진 미정제체를 THF 에 용해시키고, 2 탄산디-tert-부틸과 실온에서 반응시키고, 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제함으로써, 1 급 아미노기나 2 급 아미노기가 Boc 기로 보호된 2-아미노피리딘 유도체를 얻었다.
이하의 중간체 B-1 ∼ B-68 은, 참고예 6 및/또는 7, 혹은 참고예 8 ∼ 11 의 어느 방법 또는 조합의 방법에 따라, 대응하는 알데히드 유도체, 또는 대응하는 알킬할라이드 유도체, 및 대응하는 아민 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 47-1]
Figure 112017118804510-pct00063
[화학식 47-2]
Figure 112017118804510-pct00064
[화학식 48-1]
Figure 112017118804510-pct00065
[화학식 48-2]
Figure 112017118804510-pct00066
[참고예 12]
[화학식 49]
Figure 112017118804510-pct00067
적절한 아미드 유도체 (1 당량) 를 DMF 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (1 당량) 을 소량씩 첨가하고, 실온에서 수분간 교반하였다. 이 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 디-tert-부틸 [5-(브로모메틸)피리딘-2-일]이미드디카르보네이트 (1.5 당량) 를 소량씩 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 수시간 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적으로 하는 아미드 유도체를 얻었다.
이하의 중간체 C-1 ∼ C-5 는, 참고예 12 및 11 의 방법에 따라, 대응하는 알킬할라이드 유도체, 및 대응하는 아미드 유도체, 또는 대응하는 우레아 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 50]
Figure 112017118804510-pct00068
[참고예 13]
tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 51]
Figure 112017118804510-pct00069
WO2012/031004 에 기재된 방법을 참고로, 2-니트로-5-브로모피리딘 (1.01 g, 5.0 m㏖), tert-부틸 2-옥소-4-피페라진카르복실레이트 (1.00 g, 5.0 m㏖) 와 탄산세슘 (3.26 g, 10.0 m㏖) 을 1,4-디옥산에 현탁시키고, 30 분간 질소 가스를 버블링시켰다. 이 현탁액에, 잔트포스 (Xantphos) (246 ㎎, 0.43 m㏖) 와 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (229 ㎎, 0.25 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각시킨 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액의 유기상을 분리하고, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 고체를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.08 g, 67 ％) 을 얻었다.
Figure 112017118804510-pct00070
[참고예 14]
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 52]
Figure 112017118804510-pct00071
참고예 13 에서 얻어진 화합물 (1.08 g, 3.34 m㏖) 을 에탄올 (45 ㎖) 과 THF (22 ㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에 팔라듐탄소 (108 ㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.928 g, 95 ％) 을 얻었다.
Figure 112017118804510-pct00072
이하의 중간체 D-1 ∼ D-41 은, 참고예 13 및/또는 14 의 방법에 따라, 대응하는 할로피리딘 유도체, 및 대응하는 아미드 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 53-1]
Figure 112017118804510-pct00073
[화학식 53-2]
Figure 112017118804510-pct00074
[참고예 15]
디메틸-[2-(6-니트로피리딘-3-일옥시)에틸]아민의 합성
[화학식 54]
Figure 112017118804510-pct00075
2-디메틸아미노에탄올 (0.32 ㎖. 3.17 m㏖) 을 DMF (4 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (1.03 g, 3.17 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 이 현탁액에 5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.30 g, 2.11 m㏖) 을 실온에서 첨가한 후, 80 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액에 빙수를 넣음으로써 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (0.40 g, 90 ％) 을 얻었다.
[참고예 16]
5-(2-디메틸아미노에톡시)피리딘-2-일아민의 합성
[화학식 55]
Figure 112017118804510-pct00076
참고예 15 에서 얻어진 디메틸-[2-(6-니트로피리딘-3-일옥시)에틸]아민 (0.40 g, 1.90 m㏖) 을 THF (5 ㎖) 와 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐탄소 (80 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용액 (1 : 9) 으로 세정하여, 표제 화합물 (0.28 g, 82 ％) 을 얻었다.
이하의 중간체 E-1 ∼ E-61 은, 참고예 15 및/또는 16 의 방법에 따라, 대응하는 할로피리딘 유도체, 및 대응하는 알코올 유도체, 또는 대응하는 티올 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 56]
Figure 112017118804510-pct00077
[화학식 57-1]
Figure 112017118804510-pct00078
[화학식 57-2]
Figure 112017118804510-pct00079
[참고예 17]
tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 58]
Figure 112017118804510-pct00080
3,6-디클로로피리다진 (5.01 g, 33.6 m㏖) 과 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.88 g, 37.0 m㏖) 를 DMF (50 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (11.7 ㎖, 50.4 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 디클로로메탄과 메탄올의 95 : 5 혼합 용액 (50 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 혼합한 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 디에틸에테르로 세정함으로써, 표제 화합물 (7.0 g, 70 ％) 을 얻었다.
[참고예 18]
tert-부틸 4-(6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 59]
Figure 112017118804510-pct00081
참고예 17 에서 얻어진 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (59.8 ㎎, 0.20 m㏖), 벤조페논이민 (43.5 ㎎, 0.24 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (9.2 ㎎, 0.010 m㏖), BINAP (12.5 ㎎, 0.020 m㏖) 와 탄산세슘 (130.3 ㎎, 0.40 m㏖) 을 톨루엔 (1.0 ㎖) 에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (67 ㎎, 76 ％) 을 얻었다.
[참고예 19]
tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 60]
Figure 112017118804510-pct00082
참고예 18 에서 얻어진 tert-부틸 4-(6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (67 ㎎, 0.151 m㏖) 를 THF (0.76 ㎖) 에 용해시키고, 시트르산 수용액 (0.378 ㎖, 0.755 m㏖, 2 ㏖/ℓ) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸 (5 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 tert-부틸메틸에테르 (5 ㎖) 로 세정함으로써, 표제 화합물 (30 ㎎, 71 ％) 을 얻었다.
이하의 중간체 F-1 ∼ F-77 은, 참고예 17 ∼ 19 의 어느 방법 또는 조합의 방법에 따라, 대응하는 할로헤테로아릴 유도체, 및 대응하는 아민 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 61]
Figure 112017118804510-pct00083
[화학식 62-1]
Figure 112017118804510-pct00084
[화학식 62-2]
Figure 112017118804510-pct00085
이하의 중간체 G-1 ∼ G-12 는, 참고예 15, 18, 19 의 어느 방법 또는 조합의 방법에 따라, 대응하는 할로피리다진 유도체, 및 대응하는 알코올 유도체, 또는 대응하는 티올 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 63]
Figure 112017118804510-pct00086
[참고예 20]
tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-엔-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 64]
Figure 112017118804510-pct00087
J. Med. Chem. 2010년, 53, p.7938-7957 에 기재된 방법을 참고로, 3-브로모-6-니트로피리딘과 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 팔라듐 촉매 존재하에서 가열 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 21]
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 65]
Figure 112017118804510-pct00088
J. Med. Chem. 2010년, 53, p.7938-7957 에 기재된 방법을 참고로, 참고예 20 에서 얻어진 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-엔-1-카르복실레이트를 팔라듐 탄소 존재하, 수소 분위기하 환원함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
이하의 중간체 H-1 ∼ H-12 는, 참고예 20 및/또는 21 의 방법에 따라, 대응하는 할로헤테로아릴 유도체, 및 대응하는 붕산 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 66]
Figure 112017118804510-pct00089
[참고예 22]
중간체 I-1 은, 참고예 8 ∼ 10 의 어느 방법, 또는 조합의 방법에 따라 합성된 N-[5-(아미노에틸)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바민산 tert-부틸에스테르에, tert-부틸 클로로술포닐카르바메이트를 반응시키고, 산성 조건하에서 Boc 기를 제거함으로써 합성하였다.
[화학식 67]
Figure 112017118804510-pct00090
[참고예 23]
중간체 J-1 은, 참고예 8 ∼ 10 에 따라 합성된 N-tert-부톡시카르보닐-N-[5-(N-메틸아미노에틸)-2-피리딜]카르바민산 tert-부틸에스테르에, 이소시안산칼륨을 반응시켜, 산성 조건하에서 Boc 기를 제거함으로써 합성하였다.
[화학식 68]
Figure 112017118804510-pct00091
이하의 중간체 J-2 는, 참고예 23 의 방법에 따라, 5-아미노-2-니트로피리딘을 이용하여, 니트로기를 수산화팔라듐/활성탄 존재하에서 수소 환원함으로써 합성하였다.
[화학식 69]
Figure 112017118804510-pct00092
[참고예 24]
중간체 K-1 은, 참고예 8 ∼ 10 의 어느 방법 또는 조합의 방법에 따라 합성된 N-[5-(아미노에틸)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바민산 tert-부틸에스테르에, 이소시아나토에탄을 반응시키고, 산성 조건하에서 Boc 기를 제거함으로써 합성하였다.
[화학식 70]
Figure 112017118804510-pct00093
[참고예 25]
중간체 L-1 은, 참고예 8 ∼ 10 의 어느 방법 또는 조합의 방법에 따라 합성된 N-[5-(아미노에틸)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바민산 tert-부틸에스테르에, 2-메톡시에틸브로마이드를 반응시키고, 참고예 11 과 동일하게 하여, 산성 조건하에서 Boc 기를 제거하고, 2 급 아민 부분을 선택적으로 Boc 기로 보호함으로써 합성하였다.
[화학식 71]
Figure 112017118804510-pct00094
[참고예 26]
중간체 M-1 은, 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세트산에 대하여, 카르복실산 부분의 에스테르화, 카르보닐기의 α 위치의 디메틸화, 에스테르 부분의 LAH 환원, 발생한 알코올 부분의 산화, 메틸아민에 의한 환원적 아미노화, Boc 기로의 보호, Pd 촉매 존재하에서의 2-클로로피리딘 부분의 아미노화, 및 탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 72]
Figure 112017118804510-pct00095
[참고예 27]
중간체 N-1 은, 5-브로모-2-니트로피리딘에 대하여, 염기성 조건하에서 시아노아세트산 tert-부틸을 반응시키고, 산성 조건하에서 tert-부틸기의 제거, 탈탄산을 실시하여, 시아노기의 환원을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 73]
Figure 112017118804510-pct00096
[참고예 28]
중간체 O-1 은, 5-브로모-2-니트로피리딘에 대하여, 이미드 유도체의 구핵 치환 반응을 실시한 알킨 유도체를 소노가시라 커플링 반응 조건하에서 반응시키고, 수산화팔라듐/활성탄 존재하에서 수소 환원하여, 보호, 탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 74]
Figure 112017118804510-pct00097
[참고예 29]
중간체 P-1 은, 2-(6-니트로피리딘-3-일)에틸아민에 대하여, 아실화, 수산화팔라듐/활성탄 존재하에서 수소 환원함으로써 합성하였다.
[화학식 75]
Figure 112017118804510-pct00098
이하의 중간체 P-2 ∼ P-17 은, 참고예 8 ∼ 10 등의 방법에 따라 합성된 대응하는 아민 유도체, 및 대응하는 아실화제를 이용하여, 참고예 29 의 방법에 따라, 필요에 따라 적절한 탈보호를 실시함으로써 합성하였다. 또한, 도입하는 구조에 맞추어, 아실화제로서 산무수물 대신에, 산염화물, 또는 카르복실산과 축합제의 조합 등의 적절한 아실화의 조건을 사용하였다.
[화학식 76]
Figure 112017118804510-pct00099
[참고예 30]
중간체 Q-1 은, 2-(6-니트로피리딘-3-일)에틸아민에 대하여, 메실화, 수산화팔라듐/활성탄 존재하에서 수소 환원함으로써 합성하였다.
[화학식 77]
Figure 112017118804510-pct00100
이하의 중간체 Q-2 ∼ Q-9 는, 참고예 8 ∼ 10 등의 방법에 따라 합성된 대응하는 아민 유도체를 이용하여, 참고예 29 의 방법에 따라, 필요에 따라 적절한 탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 78]
Figure 112017118804510-pct00101
[참고예 31]
중간체 R-1 은, 5-브로모-2-니트로피리딘에 대하여, 소노가시라 커플링 반응 조건하에서 알킨 유도체를 반응시키고, 보호, 수산화팔라듐/활성탄 존재하에서 수소 환원하여, 보호, 탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 79]
Figure 112017118804510-pct00102
이하의 중간체 R-2 ∼ R-6 은, 참고예 31 의 방법에 따라, 할로피리딘 유도체, 및 대응하는 말단 알킨 유도체를 이용하여, 참고예 31 의 1) ∼ 3) 의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 80]
Figure 112017118804510-pct00103
[참고예 32]
중간체 S-1 은, 참고예 31 에서 합성된 R-1 에 대하여, 메실화한 후, 염기성 조건하에서 아미드 유도체를 반응시켜, 탈보호함으로써 합성하였다.
[화학식 81]
Figure 112017118804510-pct00104
이하의 중간체 S-2, 및 S-3 은, 참고예 32 의 방법에 따라, 대응하는 알코올 유도체, 및 대응하는 아미드 유도체, 또는 대응하는 술폰아미드 유도체를 사용하여 합성하였다.
[화학식 82]
Figure 112017118804510-pct00105
[참고예 33]
중간체 T-1 은, 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)니코틴산메틸에 대하여, 염기성 가수 분해, 모르폴린과의 축합, 탈보호를 실시하여 합성하였다.
[화학식 83]
Figure 112017118804510-pct00106
이하의 중간체 T-2 ∼ T-17 은, 참고예 31 등의 방법에 따라 합성된 대응하는 에스테르 유도체, 또는 대응하는 카르복실산 유도체, 및 대응하는 아민 유도체를 이용하여, 참고예 33 의 방법에 따라, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 84]
Figure 112017118804510-pct00107
[참고예 34]
중간체 U-1 은, 참고예 15 의 방법에 따라 합성한 5-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)티오)-2-니트로피리딘을 m-클로로과벤조산으로 산화하고, 수산화팔라듐/활성탄 존재하에서 수소 환원함으로써 합성하였다.
[화학식 85]
Figure 112017118804510-pct00108
[참고예 35]
중간체 V-1 은, 5-아미노-2-니트로피리딘에 대하여, 아지화나트륨과 오르토 포름산에스테르를 반응시켜, 수산화팔라듐/활성탄 존재하에서 수소 환원함으로써 합성하였다.
[화학식 86]
Figure 112017118804510-pct00109
[참고예 36]
중간체 W-1 은, tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트에, Pd 촉매 존재하, 벤조페논이민, tert-부톡시나트륨을 반응시켜, 탈보호함으로써 합성하였다.
[화학식 87]
Figure 112017118804510-pct00110
이하의 중간체 W-2 ∼ W-4 는, 대응하는 할로피리딘 유도체를 이용하여, 참고예 36 의 방법에 따라 합성하였다.
[화학식 88]
Figure 112017118804510-pct00111
[실시예 1]
3-(4-포르밀-2-메틸티오피리미딘-5-일)-2-프로피닐 벤조에이트의 합성
[화학식 89]
Figure 112017118804510-pct00112
Pd(PhCN)2Cl2 (2.4 g, 6.4 m㏖), 요오드화동 (0.82 g, 4.3 m㏖) 과 [(t-Bu)3P]HBF4 (4 g, 13.9 m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (55 ㎖) 을 탈기, 아르곤 치환하고, 디이소프로필아민 (18.5 ㎖, 128.8 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 5 분간 교반하고, 참고예 3 에 기재된 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르발데히드와 (5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-일)메톡시메탄올의 혼합물 (25 g, 미정제체) 과 프로파르길벤조에이트 (20 g, 128.8 m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (55 ㎖) 을 천천히 적하한 후, 반응 용액을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 아세트산에틸 (1 ℓ) 로 희석하고, 셀라이트를 통하여 흡인 여과하고, 셀라이트를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 미정제체를 그대로 다음 반응에 사용하였다.
[실시예 2]
6-((벤조일옥시)메틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥사이드의 합성
[화학식 90]
Figure 112017118804510-pct00113
실시예 1 에서 합성한 3-(4-포르밀-2-메틸티오피리미딘-5-일)-2-프로피닐 벤조에이트의 미정제체를 에탄올 (500 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 염산하이드록실아민 (8.3 g, 120 m㏖) 과 아세트산나트륨 (10 g, 120 m㏖) 을 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 6 시간 교반한 후, 에탄올 (1 ℓ) 로 희석하고, 탄산칼륨 (27.8 g, 200 m㏖) 을 첨가한 후, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응이 완결되면, 반응 용액을 셀라이트를 통하여 흡인 여과하고, 아세트산에틸로 셀라이트를 세정하였다. 얻어진 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g, 16 ％) 을 얻었다.
[실시예 3]
8-클로로-2-메틸티오피리도[3,4-d]피리미딘-6-일 벤조에이트의 합성
[화학식 91]
Figure 112017118804510-pct00114
실시예 2 에서 합성한 6-((벤조일옥시)메틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥사이드 (5.0 g, 15.3 m㏖) 를 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 0 ℃ 에서 염화티오닐 (25 ㎖, 343 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 로 추적하고, 반응이 완결되면 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 추가로 톨루엔 (20 ㎖) 과의 공비를 2 회 실시함으로써 염화티오닐을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 표제 화합물 (2.75 g, 52 ％) 을 얻었다.
[실시예 4]
(R)-1-(2-(메틸티오)-8-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
[화학식 92]
Figure 112017118804510-pct00115
실시예 3 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-1-(8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (360 ㎎, 1.0 m㏖), (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드 (206 ㎎, 1.5 m㏖), 및 탄산칼륨 (415 ㎎, 3.0 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4.0 ㎖) 중, 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 반응 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (232 ㎎, 55 ％) 을 얻었다.
Figure 112017118804510-pct00116
[실시예 5]
2-메틸티오-8-(프로판-2-일)아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일메탄올의 합성
[화학식 93]
Figure 112017118804510-pct00117
실시예 4 에 기재된 방법으로 합성한 8-이소프로필아미노-2-메틸티오피리도[3,4-d]피리미딘-6-일 벤조에이트 (3.7 g, 10.0 m㏖) 를 메탄올 (20 ㎖) 과 THF (20 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬 (0.96 g, 40 m㏖) 의 수용액 (10 ㎖) 을 적하하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액에 염산 (2 ㏖/ℓ) 을 적하함으로써 pH 를 7 로 중화하였다. 발생한 고체를 여과 분리하고, 감압하에서 건조시킴으로써, 표제 화합물 (2.55 g, 96 ％) 을 얻었다.
[실시예 6]
2-메틸티오-8-(프로판-2-일)아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르발데히드의 합성
[화학식 94]
Figure 112017118804510-pct00118
실시예 5 에서 합성한 2-메틸티오-8-(프로판-2-일)아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일메탄올 (3.1 g, 11.7 m㏖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 이 용액에 데스마틴 퍼아이오디난 (15 g, 35.2 m㏖) 을 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 잉여의 시약을 환원하여 반응을 정지시키고, 수상을 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.9 g, 94 ％) 을 얻었다.
[실시예 7]
6-디플루오로메틸-2-메틸티오-N-(프로판-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
[화학식 95]
Figure 112017118804510-pct00119
실시예 6 에서 합성한 2-메틸티오-8-(프로판-2-일)아미노피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르발데히드 (2.9 g, 11.1 m㏖) 를 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 이 용액에 DAST (7.1 g, 44.2 m㏖) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수상을 디클로로메탄 (50 ㎖) 으로 3 회 추출하고, 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.37 g, 75 ％) 을 얻었다.
이하에 기재된 화합물 Int-1 ∼ Int-8 은, 실시예 4, 또는 실시예 5 ∼ 7 에 기재된 방법, 및 치환기에 의해 적절한 순서에 따라 합성하였다.
[표 1]
Figure 112017118804510-pct00120
Exact Mass : 정확한 질량
[실시예 8]
(R)-1-(2-(메틸술포닐)-8-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
[화학식 96]
Figure 112017118804510-pct00121
실시예 4 에서 합성한 (R)-1-(2-(메틸티오)-8-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (232 ㎎, 0.55 m㏖) 와 옥손 (R) (672 ㎎, 1.09 m㏖) 을, THF (2.7 ㎖) 와 물 (2.7 ㎖) 중, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 첨가하고, 수상을 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물의 미정제체 (245 ㎎, 98 ％) 를 얻었다.
Figure 112017118804510-pct00122
[실시예 9]
(R)-1-(8-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
[화학식 97]
Figure 112017118804510-pct00123
실시예 7 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-1-(8-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (1.9 g, 4.46 m㏖) 를 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 이 용액에 m-CPBA (0.767 g, 4.46 m㏖) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 잉여의 시약을 환원하여 반응을 정지시키고, 수상을 디클로로메탄 (30 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 으로 1 회, 포화 식염수 (50 ㎖) 로 1 회 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.9 g, 96 ％) 을 얻었다.
이하에 기재된 화합물 Int-9 ∼ Int-16 은, 실시예 8 또는 9 에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
[표 2]
Figure 112017118804510-pct00124
[실시예 10]
(R)-1-(5-클로로-2-(메틸술포닐)-8-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
[화학식 98]
Figure 112017118804510-pct00125
실시예 8 에서 합성한 (R)-1-(2-(메틸술포닐)-8-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (268 ㎎, 0.587 m㏖) 와 N-클로로숙신이미드 (96 ㎎, 0.72 m㏖) 를 1,2-디클로로에탄 (2.9 ㎖) 에 용해시키고, 65 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 반응 용액을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (255 ㎎, 89 ％) 을 얻었다.
Figure 112017118804510-pct00126
이하에 기재된 화합물 Int-17 은, 실시예 10 에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
[표 3]
Figure 112017118804510-pct00127
[실시예 11]
tert-부틸 4-[6-(6-디플루오로메틸-8-이소프로필아미노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 99]
Figure 112017118804510-pct00128
참고예 5 에서 합성한 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (88 ㎎, 0.316 m㏖) 를 THF (3.5 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (22.8 ㎎, 0.57 m㏖, 60 ％) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 10 분간 교반하였다. 이 현탁액에 실시예 8 에서 합성한 (6-디플루오로메틸-2-메탄술포닐피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)이소프로필아민 (Int-11, 100 ㎎, 0.316 m㏖) 의 THF 용액 (3.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 35 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 와 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 빙수 (10 ㎖) 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수상을 아세트산에틸 (25 ㎖) 로 2 회 추출하고, 얻어진 유기상을 혼합하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (56.7 ㎎, 35 ％) 을 얻었다.
[실시예 12]
6-디플루오로메틸-8-이소프로필-2-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 3) 의 합성
[화학식 100]
Figure 112017118804510-pct00129
실시예 11 에서 합성한 tert-부틸 4-[6-(6-디플루오로메틸-8-이소프로필아미노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (195 ㎎, 0.378 m㏖) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 이 용액에 염화수소 (0.4 ㎖, 4 ㏖/ℓ, 1,4-디옥산 용액) 를 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 분취 HPLC (아세토니트릴/물/TFA 계) 로 정제함으로써 표제 화합물의 TFA 염 (114 ㎎, 순도 99 ％ 이상) 을 얻었다. 복수회의 반응으로 얻어진 TFA 염을 혼합하여, 다음 조작에 사용하였다.
이 TFA 염 (200 ㎎) 을 메탄올 (0.625 ㎖) 과 디클로로메탄 (1.875 ㎖) 에 용해시키고, 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 메탄올과 디클로로메탄의 1 : 3 혼합 용액으로 세정하였다. 또한, 메탄올과 디클로로메탄의 1 : 3 혼합 용액에 암모니아 (2 ㏖/ℓ, 메탄올 용액) 를 2.5 ％ 첨가한 혼합 용액을 이 SCX 칼럼에 흘림으로써, 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (105 ㎎, 순도 ＞ 99 ％) 을 얻었다.
[실시예 13]
tert-부틸 (R)-4-(6-(6-(벤조일옥시)에틸-8-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 101]
Figure 112017118804510-pct00130
실시예 9 에서 합성한 (R)-1-(8-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (1.9 g, 4.3 m㏖) 와 참고예 5 에서 합성한 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.59 g, 12.9 m㏖) 를 톨루엔 (30 ㎖) 에 현탁시키고, 120 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (850 ㎎, 30 ％) 을 얻었다.
[실시예 14]
(R)-1-(8-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 195) 의 합성
[화학식 102]
Figure 112017118804510-pct00131
실시예 13 에서 합성한 tert-부틸 (R)-4-(6-(6-(벤조일옥시)에틸-8-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (850 ㎎, 1.3 m㏖) 를 THF (15 ㎖) 와 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 수산화리튬 (124 ㎎, 5.2 m㏖) 을 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액에 염화수소 (4 ㏖/ℓ, 메탄올 용액) 를 적하함으로써 pH 를 7 로 중화하였다. 얻어진 용액을 감압하에서 농축하여, 미정제체를 얻었다. 얻어진 미정제체는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 미정제체를 염화수소 (20 ㎖, 4 ㏖/ℓ, 메탄올 용액) 에 용해시키고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 진한 암모니아수 (25 ％) 를 적하함으로써 pH 를 10 이상으로 조정하였다. 이 용액에 포화 식염수 (100 ㎖) 를 첨가하고, 디클로로메탄과 메탄올의 9 : 1 혼합 용매 (30 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 포화 식염수 (50 ㎖) 로 1 회 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물의 미정제체를 얻었다. 또한, 이 미정제체를 메탄올로 세정함으로써, 표제 화합물 (470 ㎎, 80 ％) 을 얻었다.
[실시예 15]
(S)-1-(4-(6-((6-((R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-일)프로판-2-올 (화합물 676) 의 합성
[화학식 103]
Figure 112017118804510-pct00132
실시예 14 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 261, 25 ㎎, 0.061 m㏖) 을 메탄올 (0.31 ㎖) 에 용해시키고, (S)-프로필렌옥사이드 (3.5 ㎎, 0.061 m㏖) 를 첨가한 후, 반응 용액을 55 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 분취 HPLC (아세토니트릴/물/TFA 계) 로 정제 후, 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 메탄올로 세정한 후, 암모니아 (2 ㏖/ℓ, 메탄올 용액) 로 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (19 ㎎) 을 얻었다.
[실시예 16]
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 682) 의 합성
[화학식 104]
Figure 112017118804510-pct00133
실시예 14 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 261, 16.4 ㎎, 0.040 m㏖) 을 아세트산 (2.8 ㎕) 과 1,2-디클로로에탄 (0.4 ㎖) 에 용해시키고, 3-옥세타논 (2.8 ㎕, 0.048 m㏖) 과 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (12.7 ㎎, 0.060 m㏖) 을 첨가한 후, 반응 용액을 55 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 감압하에서 농축 후, 얻어진 미정제체를 아민 수식 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올계) 로 정제함으로써 표제 화합물 (7.5 ㎎) 을 얻었다.
[실시예 17]
(R)-3-(4-(6-((8-(이소프로필아미노)-6-(1-메톡시에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-일)프로판산 (화합물 684) 의 합성
[화학식 105]
Figure 112017118804510-pct00134
실시예 14 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 217, 29.6 ㎎, 0.07 m㏖) 을 메탄올 (0.35 ㎖) 에 용해시키고, 아크릴산메틸 (6.3 ㎕, 0.07 m㏖) 을 첨가한 후, 반응 용액을 55 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헵탄계) 로 간이 정제 후, 얻어진 미정제체를 THF (0.56 ㎖) 와 메탄올 (0.56 ㎖) 에 용해시키고, 4 M 수산화리튬 수용액 (0.028 ㎖, 0.112 m㏖) 을 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응액을 2 M 염산 수용액으로 산성으로 한 후, 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 물과 디클로로메탄으로 세정한 후, 암모니아 (2 ㏖/ℓ, 메탄올 용액) 로 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (27.5 ㎎) 을 얻었다.
[실시예 18]
(R)-2-(4-(6-((8-(이소프로필아미노)-6-(1-메톡시에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판산 (화합물 678) 의 합성
[화학식 106]
Figure 112017118804510-pct00135
실시예 14 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-N8-이소프로필-6-(1-메톡시에틸)-N2-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 217, 42.3 ㎎, 0.10 m㏖) 을 아세토니트릴 (0.2 ㎖) 에 용해시키고, 2-브로모-2-메틸프로판산tert-부틸 (22.4 ㎕, 0.12 m㏖) 과 탄산칼륨 (16.6 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 용액을 85 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 미정제체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헵탄계) 로 간이 정제 후, 얻어진 미정제체를 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 미정제체를 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 흡착시키고, 이 SCX 칼럼을 메탄올로 세정한 후, 암모니아 (2 ㏖/ℓ, 메탄올 용액) 로 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (8.5 ㎎) 을 얻었다.
[실시예 19]
이하의 화합물 1 ∼ 1239 는, 실시예 11 ∼ 18 에 기재된 합성법에 따라 합성하였다.
[표 4-1]
Figure 112017118804510-pct00136
[표 4-2]
Figure 112017118804510-pct00137
[표 4-3]
Figure 112017118804510-pct00138
[표 4-4]
Figure 112017118804510-pct00139
[표 4-5]
Figure 112017118804510-pct00140
[표 4-6]
Figure 112017118804510-pct00141
[표 4-7]
Figure 112017118804510-pct00142
[표 4-8]
Figure 112017118804510-pct00143
[표 4-9]
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[표 4-10]
Figure 112017118804510-pct00145
[표 4-11]
Figure 112017118804510-pct00146
[표 4-12]
Figure 112017118804510-pct00147
[표 4-13]
Figure 112017118804510-pct00148
[표 4-14]
Figure 112017118804510-pct00149
[표 4-15]
Figure 112017118804510-pct00150
[표 4-16]
Figure 112017118804510-pct00151
[표 4-17]
Figure 112017118804510-pct00152
[표 4-18]
Figure 112017118804510-pct00153
[표 4-19]
Figure 112017118804510-pct00154
[표 4-20]
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[표 4-21]
Figure 112017118804510-pct00156
[표 4-22]
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[표 4-23]
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[표 4-24]
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[표 4-25]
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[표 4-26]
Figure 112017118804510-pct00161
[표 4-27]
Figure 112017118804510-pct00162
[표 4-28]
Figure 112017118804510-pct00163
[표 4-29]
Figure 112017118804510-pct00164
[표 4-30]
Figure 112017118804510-pct00165
[표 4-31]
Figure 112017118804510-pct00166
[표 4-32]
Figure 112017118804510-pct00167
[표 4-33]
Figure 112017118804510-pct00168
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Figure 112017118804510-pct00169
[표 4-35]
Figure 112017118804510-pct00170
[표 4-36]
Figure 112017118804510-pct00171
[표 4-37]
Figure 112017118804510-pct00172
[표 4-38]
Figure 112017118804510-pct00173
[표 4-39]
Figure 112017118804510-pct00174
[표 4-40]
Figure 112017118804510-pct00175
[표 4-41]
Figure 112017118804510-pct00176
[표 4-42]
Figure 112017118804510-pct00177
[표 4-43]
Figure 112017118804510-pct00178
[표 4-44]
Figure 112017118804510-pct00179
[표 4-45]
Figure 112017118804510-pct00180
[표 4-46]
Figure 112017118804510-pct00181
[표 4-47]
Figure 112017118804510-pct00182
[표 4-48]
Figure 112017118804510-pct00183
[표 4-49]
Figure 112017118804510-pct00184
[표 4-50]
Figure 112017118804510-pct00185
[표 4-51]
Figure 112017118804510-pct00186
[표 4-52]
Figure 112017118804510-pct00187
[표 4-53]
Figure 112017118804510-pct00188
[표 4-54]
Figure 112017118804510-pct00189
[표 4-55]
Figure 112017118804510-pct00190
[표 4-56]
Figure 112017118804510-pct00191
[표 4-57]
Figure 112017118804510-pct00192
[표 4-58]
Figure 112017118804510-pct00193
[표 4-59]
Figure 112017118804510-pct00194
[표 4-60]
Figure 112017118804510-pct00195
[표 4-61]
Figure 112017118804510-pct00196
[표 4-62]
Figure 112017118804510-pct00197
[표 4-63]
Figure 112017118804510-pct00198
[표 4-64]
Figure 112017118804510-pct00199
[표 4-65]
Figure 112017118804510-pct00200
[표 4-66]
Figure 112017118804510-pct00201
[표 4-67]
Figure 112017118804510-pct00202
[표 4-68]
Figure 112017118804510-pct00203
[표 4-69]
Figure 112017118804510-pct00204
[표 4-70]
Figure 112017118804510-pct00205
[표 4-71]
Figure 112017118804510-pct00206
[표 4-72]
Figure 112017118804510-pct00207
[표 4-73]
Figure 112017118804510-pct00208
[표 4-74]
Figure 112017118804510-pct00209
[표 4-75]
Figure 112017118804510-pct00210
[표 4-76]
Figure 112017118804510-pct00211
[표 4-77]
Figure 112017118804510-pct00212
[표 4-78]
Figure 112017118804510-pct00213
[표 4-79]
Figure 112017118804510-pct00214
[표 4-80]
Figure 112017118804510-pct00215
[표 4-81]
Figure 112017118804510-pct00216
[표 4-82]
Figure 112017118804510-pct00217
[표 4-83]
Figure 112017118804510-pct00218
[표 4-84]
Figure 112017118804510-pct00219
[표 4-85]
Figure 112017118804510-pct00220
[표 4-86]
Figure 112017118804510-pct00221
[표 4-87]
Figure 112017118804510-pct00222
[표 4-88]
Figure 112017118804510-pct00223
[표 4-89]
Figure 112017118804510-pct00224
[표 4-90]
Figure 112017118804510-pct00225
[표 4-91]
Figure 112017118804510-pct00226
[표 4-92]
Figure 112017118804510-pct00227
[표 4-93]
Figure 112017118804510-pct00228
[표 4-94]
Figure 112017118804510-pct00229
[표 4-95]
Figure 112017118804510-pct00230
[표 4-96]
Figure 112017118804510-pct00231
[표 4-97]
Figure 112017118804510-pct00232
[표 4-98]
Figure 112017118804510-pct00233
faster isomer : 초기 이성체
later isomer : 후기 이성체
[표 4-99]
Figure 112017118804510-pct00234
[표 4-100]
Figure 112017118804510-pct00235
[표 4-101]
Figure 112017118804510-pct00236
[표 4-102]
Figure 112017118804510-pct00237
[표 4-103]
Figure 112017118804510-pct00238
[표 4-104]
Figure 112017118804510-pct00239
[표 4-105]
Figure 112017118804510-pct00240
[표 4-106]
Figure 112017118804510-pct00241
[표 4-107]
Figure 112017118804510-pct00242
[표 4-108]
Figure 112017118804510-pct00243
[표 4-109]
Figure 112017118804510-pct00244
[표 4-110]
Figure 112017118804510-pct00245
[표 4-111]
Figure 112017118804510-pct00246
[표 4-112]
Figure 112017118804510-pct00247
[표 4-113]
Figure 112017118804510-pct00248
[표 4-114]
Figure 112017118804510-pct00249
[표 4-115]
Figure 112017118804510-pct00250
[표 4-116]
Figure 112017118804510-pct00251
[표 4-117]
Figure 112017118804510-pct00252
[표 4-118]
Figure 112017118804510-pct00253
[표 4-119]
Figure 112017118804510-pct00254
[표 4-120]
Figure 112017118804510-pct00255
[표 4-121]
Figure 112017118804510-pct00256
[표 4-122]
Figure 112017118804510-pct00257
[표 4-123]
Figure 112017118804510-pct00258
[표 4-124]
Figure 112017118804510-pct00259
[표 4-125]
Figure 112017118804510-pct00260
[표 4-126]
Figure 112017118804510-pct00261
[표 4-127]
Figure 112017118804510-pct00262
[표 4-128]
Figure 112017118804510-pct00263
[표 4-129]
Figure 112017118804510-pct00264
[표 4-130]
Figure 112017118804510-pct00265
[표 4-131]
Figure 112017118804510-pct00266
[표 4-132]
Figure 112017118804510-pct00267
[표 4-133]
Figure 112017118804510-pct00268
[표 4-134]
Figure 112017118804510-pct00269
[표 4-135]
Figure 112017118804510-pct00270
[표 4-136]
Figure 112017118804510-pct00271
[표 4-137]
Figure 112017118804510-pct00272
[표 4-138]
Figure 112017118804510-pct00273
[표 4-139]
Figure 112017118804510-pct00274
[표 4-140]
Figure 112017118804510-pct00275
[표 4-141]
Figure 112017118804510-pct00276
[표 4-142]
Figure 112017118804510-pct00277
[표 4-143]
Figure 112017118804510-pct00278
[표 4-144]
Figure 112017118804510-pct00279
[표 4-145]
Figure 112017118804510-pct00280
[표 4-146]
Figure 112017118804510-pct00281
[표 4-147]
Figure 112017118804510-pct00282
[표 4-148]
Figure 112017118804510-pct00283
[표 4-149]
Figure 112017118804510-pct00284
[표 4-150]
Figure 112017118804510-pct00285
[표 4-151]
Figure 112017118804510-pct00286
[표 4-152]
Figure 112017118804510-pct00287
[표 4-153]
Figure 112017118804510-pct00288
[표 4-154]
Figure 112017118804510-pct00289
[표 4-155]
Figure 112017118804510-pct00290
[표 4-156]
Figure 112017118804510-pct00291
[표 4-157]
Figure 112017118804510-pct00292
[표 4-158]
Figure 112017118804510-pct00293
[표 4-159]
Figure 112017118804510-pct00294
[표 4-160]
Figure 112017118804510-pct00295
[표 4-161]
Figure 112017118804510-pct00296
[표 4-162]
Figure 112017118804510-pct00297
[표 4-163]
Figure 112017118804510-pct00298
[표 4-164]
Figure 112017118804510-pct00299
[표 4-165]
Figure 112017118804510-pct00300
[표 4-166]
Figure 112017118804510-pct00301
[표 4-167]
Figure 112017118804510-pct00302
[표 4-168]
Figure 112017118804510-pct00303
[표 4-169]
Figure 112017118804510-pct00304
[표 4-170]
Figure 112017118804510-pct00305
[표 4-171]
Figure 112017118804510-pct00306
[표 4-172]
Figure 112017118804510-pct00307
[표 4-173]
Figure 112017118804510-pct00308
[표 4-174]
Figure 112017118804510-pct00309
[표 4-175]
Figure 112017118804510-pct00310
[표 4-176]
Figure 112017118804510-pct00311
[표 4-177]
Figure 112017118804510-pct00312
[표 4-178]
Figure 112017118804510-pct00313
[표 4-179]
Figure 112017118804510-pct00314
[표 4-180]
Figure 112017118804510-pct00315
[표 4-181]
Figure 112017118804510-pct00316
[표 4-182]
Figure 112017118804510-pct00317
[표 4-183]
Figure 112017118804510-pct00318
[표 4-184]
Figure 112017118804510-pct00319
[표 4-185]
Figure 112017118804510-pct00320
[표 4-186]
Figure 112017118804510-pct00321
[표 4-187]
Figure 112017118804510-pct00322
[표 4-188]
Figure 112017118804510-pct00323
[표 4-189]
Figure 112017118804510-pct00324
[표 4-190]
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[표 4-208]
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* : 키랄 칼럼을 사용한 HPLC 로 분취 정제를 실시하고, 광학 활성체를 분리한 화합물. 단, 절대 입체 배치는 미결정이다.
약어
DEA : 디에틸아민, TEA : 트리에틸아민, DCM : 디클로로메탄, IPA : 이소프로필알코올,
(1) 화합물 581 : DAICEL CHIRALPAK AD 5 ㎛, n-헥산/MeOH/IPA, RT = 12.31 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(1) 화합물 582 : DAICEL CHIRALPAK AD 5 ㎛, n-헥산/MeOH/IPA, RT = 15.35 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(2) 화합물 671 : CHIRALPAK IA-3 ㎛, 100 ％ EtOH, RT = 4.388 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(2) 화합물 672 : CHIRALPAK IA-3 ㎛, 100 ％ EtOH, RT = 6.490 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(3) 화합물 689 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, n-헥산/EtOH, RT = 17.61 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(3) 화합물 690 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, n-헥산/EtOH, RT = 20.71 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(4) 화합물 704 : CHIRALPAK AD-3 ㎛, 헥산 (0.2 ％ TEA) : EtOH = 50 : 50, RT = 6.446 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(4) 화합물 705 : CHIRALPAK AD-3 ㎛, 헥산 (0.2 ％ TEA) : EtOH = 50 : 50, RT = 4.679 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(5) 화합물 713 : CHIRALPAK IA-3 ㎛, 100 ％ MeOH (0.1 ％ DEA), RT = 3.628 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(5) 화합물 714 : CHIRALPAK IA-3 ㎛, 100 ％ MeOH (0.1 ％ DEA), RT = 2.533 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(6) 화합물 724 : CHIRALPAK AD-3, 헥산 (0.1 ％ DEA)/EtOH = 50 : 50, RT = 4.32 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(6) 화합물 725 : CHIRALPAK AD-3, 헥산 (0.1 ％ DEA) : EtOH = 50 : 50, RT = 5.06 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(7) 화합물 729 : CHIRALPAK IA-3, 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛, 헥산 (0.1 ％ IPA)/EtOH = 50 : 50, RT = 4.01 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(7) 화합물 730 : CHIRALPAK IA-3, 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛, 헥산 (0.1 ％ IPA)/EtOH = 50 : 50, RT = 1.68 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(8) 화합물 735 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, 헥산/IPA = 90/10, RT = 9.18 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(8) 화합물 736 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, 헥산/IPA = 90/10, RT = 10.65 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(9) 화합물 773 : DAICEL CHIRALPAK IA 5 ㎛, MeOH/IPA = 6/4, RT = 17.90 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(9) 화합물 774 : DAICEL CHIRALPAK IA 5 ㎛, MeOH/IPA = 6/4, RT = 21.84 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(10) 화합물 775 : DAICEL CHIRALPAK IA 5 ㎛, 헥산/MeOH/IPA = 6/1/1, RT = 10.25 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(10) 화합물 776 : DAICEL CHIRALPAK IA 5 ㎛, 헥산/MeOH/IPA = 6/1/1, RT = 14.71 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(11) 화합물 809 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, 4.6 × 250 ㎜, n-헥산/EtOH/MeOH = 70/15/15, RT = 21.62 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(11) 화합물 810 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, 4.6 × 250 ㎜, n-헥산/EtOH/MeOH = 70/15/15, RT = 25.87 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(12) 화합물 865 : CHIRALPAK IA-3 ; 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛ ; 헥산 (0.1 ％ DEA)/EtOH = 70 : 30, RT = 4.81 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(12) 화합물 866 : CHIRALPAK IA-3 ; 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛ ; 헥산 (0.1 ％ DEA)/EtOH = 70 : 30, RT = 5.48 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(13) 화합물 869 : CHIRALPAK IA-3 ; 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛ ; 헥산 (0.1 ％ DEA)/EtOH = 60 : 40, RT = 2.27 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(13) 화합물 870 : CHIRALPAK IA-3 ; 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛ ; 헥산 (0.1 ％ DEA)/EtOH = 60 : 40, RT = 2.93 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(14) 화합물 875 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, 헥산/MeOH/EtOH = 80/10/10, RT = 22.30 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(14) 화합물 876 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, 헥산/MeOH/EtOH = 80/10/10, RT = 29.24 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(15) 화합물 938 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, (100 ％ EtOH + 0.1 ％ DEA), RT = 33.58 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(15) 화합물 939 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, (100 ％ EtOH + 0.1 ％ DEA), RT = 42.68 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(16) 화합물 940 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, (헥산/MeOH/EtOH + 0.1 ％ DEA = 6/2/2), RT = 20.23 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(16) 화합물 941 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, (헥산/MeOH/EtOH + 0.1 ％ DEA = 6/2/2), RT = 22.07 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(17) 화합물 942 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, (헥산/MeOH/EtOH + 0.1 ％ DEA = 6/2/2), RT = 13.99 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(17) 화합물 943 : DAICEL CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, (헥산/MeOH/EtOH + 0.1 ％ DEA = 6/2/2), RT = 15.66 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(18) 화합물 989 : CHIRALPAK IA, n-헥산/EtOH = 70/30, RT = 13.32 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(18) 화합물 990 : CHIRALPAK IA, n-헥산/EtOH = 70/30, RT = 16.69 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(19) 화합물 992 : CHIRALPAK IA-3 : 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛, 헥산 (0.1 ％ DEA)/EtOH = 50 : 50, 1.5 ㎖/분, RT = 1.87 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(19) 화합물 993 : CHIRALPAK IA-3 : 0.46 * 5 ㎝ ; 3 ㎛, 헥산 (0.1 ％ DEA)/EtOH = 50 : 50, 1.5 ㎖/분, RT = 3.56 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(20) 화합물 1025 : CHIRALPAK IA, 0.46 * 25 ㎝ ; 5 ㎛, MeOH (0.1 ％ DEA)/DCM = 75 : 25, 1.0 ㎖/분., RT = 6.597 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(20) 화합물 1026 : CHIRALPAK IA, 0.46 * 25 ㎝ ; 5 ㎛, MeOH (0.1 ％ DEA)/DCM = 75 : 25, 1.0 ㎖/분., RT = 8.199 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(21) 화합물 1034 : CHIRALPAK AS-3, 0.46 * 10 ㎝ ; 3 ㎛, 헥산 (0.1 ％ DEA)/(MeOH/EtOH = 1 : 1) = 70 : 30, 1.0 ㎖/분., RT = 6.23 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(21) 화합물 1035 : CHIRALPAK AS-3, 0.46 * 10 ㎝ ; 3 ㎛, 헥산 (0.1 ％ DEA)/(MeOH/EtOH = 1 : 1) = 70 : 30, 1.0 ㎖/분., RT = 9.94 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(22) 화합물 1036 : CHIRALPAK IC-3, 0.46 * 10 ㎝ ; 3 ㎛, DCM (0.1 ％ DEA)/MeOH = 20 : 80, 1.0 ㎖/분., RT = 5.10 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(22) 화합물 1037 : CHIRALPAK IC-3, 0.46 * 10 ㎝ ; 3 ㎛, DCM (0.1 ％ DEA)/MeOH = 20 : 80, 1.0 ㎖/분., RT = 5.95 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(23) 화합물 1066 : CHIRALPAK IC-3, 0.46 * 10 ㎝ ; 3 ㎛, MeOH (0.1 ％ DEA)/DCM = 95 : 5, 1.0 ㎖/분., RT = 5.421 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(23) 화합물 1067 : CHIRALPAK IC-3, 0.46 * 10 ㎝ ; 3 ㎛, MeOH (0.1 ％ DEA)/DCM = 95 : 5, 1.0 ㎖/분., RT = 6.00 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(24) 화합물 1068 : CHIRALPAK IC, 0.46 * 25 ㎝ ; 5 ㎛, MeOH (0.1 ％ DEA)/DCM = 90 : 10, 1.0 ㎖/분., RT = 17.429 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(24) 화합물 1069 : CHIRALPAK IC, 0.46 * 25 ㎝ ; 5 ㎛, MeOH (0.1 ％ DEA)/DCM = 90 : 10, 1.0 ㎖/분., RT = 20.57 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
(25) 화합물 1088 : CHIRALPAK IA, n-헥산/EtOH/MeOH = 50/25/25, 1.0 ㎖/분., RT = 15.21 분. : 유지 시간이 짧은 편인 광학 활성체
(25) 화합물 1089 : CHIRALPAK IA, n-헥산/EtOH/MeOH = 50/25/25, 1.0 ㎖/분., RT = 18.59 분. : 유지 시간이 긴 편인 광학 활성체
* : 역상 HPLC 로 정제함으로써 디아스테레오머를 분리한 화합물. 단, 절대 입체 배치는 미결정이다.
(1) 화합물 831 : C-18 : RT = 1.67 분. : 유지 시간이 짧은 편인 디아스테레오머
(1) 화합물 832 : C-18 : RT = 1.71 분. : 유지 시간이 긴 편인 디아스테레오머
* : 이하는, 2 개의 치환기의 상대 입체 배치를 나타낸 화합물.
화합물 577, 607, 608, 609, 610, 618, 619, 621, 622, 645, 646, 647, 673, 708, 739, 742, 799, 801, 864
[표 5-1]
Figure 112017118804510-pct00344
[표 5-2]
Figure 112017118804510-pct00345
[표 5-3]
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[표 5-4]
Figure 112017118804510-pct00347
[표 5-5]
Figure 112017118804510-pct00348
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[표 5-9]
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Figure 112017118804510-pct00353
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Figure 112017118804510-pct00354
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[표 5-13]
Figure 112017118804510-pct00356
[표 5-14]
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[표 5-15]
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Figure 112017118804510-pct00432
[표 5-90]
Figure 112017118804510-pct00433
[표 5-91]
Figure 112017118804510-pct00434
[표 5-92]
Figure 112017118804510-pct00435
[표 5-93]
Figure 112017118804510-pct00436
[표 5-94]
Figure 112017118804510-pct00437
[표 5-95]
Figure 112017118804510-pct00438
[표 5-96]
Figure 112017118804510-pct00439
[표 5-97]
Figure 112017118804510-pct00440
[표 5-98]
Figure 112017118804510-pct00441
[표 5-99]
Figure 112017118804510-pct00442
[표 5-100]
Figure 112017118804510-pct00443
[표 5-101]
Figure 112017118804510-pct00444
[표 5-102]
Figure 112017118804510-pct00445
[표 5-103]
Figure 112017118804510-pct00446
[표 5-104]
Figure 112017118804510-pct00447
[표 5-105]
Figure 112017118804510-pct00448
[표 5-106]
Figure 112017118804510-pct00449
[표 5-107]
Figure 112017118804510-pct00450
[표 5-108]
Figure 112017118804510-pct00451
[표 5-109]
Figure 112017118804510-pct00452
[표 5-110]
Figure 112017118804510-pct00453
[표 5-111]
Figure 112017118804510-pct00454
[표 5-112]
Figure 112017118804510-pct00455
[표 5-113]
Figure 112017118804510-pct00456
[표 5-114]
Figure 112017118804510-pct00457
[표 5-115]
Figure 112017118804510-pct00458
[표 5-116]
Figure 112017118804510-pct00459
[표 5-117]
Figure 112017118804510-pct00460
[표 5-118]
Figure 112017118804510-pct00461
[표 5-119]
Figure 112017118804510-pct00462
[표 5-120]
Figure 112017118804510-pct00463
[표 5-121]
Figure 112017118804510-pct00464
[표 5-122]
Figure 112017118804510-pct00465
[표 5-123]
Figure 112017118804510-pct00466
[표 5-124]
Figure 112017118804510-pct00467
[표 5-125]
Figure 112017118804510-pct00468
[표 5-126]
Figure 112017118804510-pct00469
[표 5-127]
Figure 112017118804510-pct00470
[표 5-128]
Figure 112017118804510-pct00471
[표 5-129]
Figure 112017118804510-pct00472
[표 5-130]
Figure 112017118804510-pct00473
[표 5-131]
Figure 112017118804510-pct00474
[표 5-132]
Figure 112017118804510-pct00475
[표 5-133]
Figure 112017118804510-pct00476
[표 5-134]
Figure 112017118804510-pct00477
[표 5-135]
Figure 112017118804510-pct00478
[표 5-136]
Figure 112017118804510-pct00479
[표 5-137]
Figure 112017118804510-pct00480
[표 5-138]
Figure 112017118804510-pct00481
[표 5-139]
Figure 112017118804510-pct00482
[표 5-140]
Figure 112017118804510-pct00483
[표 5-141]
Figure 112017118804510-pct00484
[표 5-142]
Figure 112017118804510-pct00485
[표 5-143]
Figure 112017118804510-pct00486
[표 5-144]
Figure 112017118804510-pct00487
[표 5-145]
Figure 112017118804510-pct00488
[표 5-146]
Figure 112017118804510-pct00489
[표 5-147]
Figure 112017118804510-pct00490
[표 5-148]
Figure 112017118804510-pct00491
[표 5-149]
Figure 112017118804510-pct00492
[표 5-150]
Figure 112017118804510-pct00493
[표 5-151]
Figure 112017118804510-pct00494
[표 5-152]
Figure 112017118804510-pct00495
[표 5-153]
Figure 112017118804510-pct00496
[표 5-154]
Figure 112017118804510-pct00497
[표 5-155]
Figure 112017118804510-pct00498
[표 5-156]
Figure 112017118804510-pct00499
[실시예 20]
인간 CDK4/사이클린 D3 저해 활성
카르나 바이오 사이언스 주식회사로부터 구입한 에세이 키트 (QS S Assist CDK4/Cyclin D3＿FP 키트) 를 사용하여, 화합물의 CDK4/사이클린 D3 저해 활성을 측정하였다. 본 에세이 키트는 몰레큘러 디바이스사의 IMAP 테크놀로지에 기초하여, 키나아제에 의해 인산화된 형광 기질이 IMAP 결합 시약에 결합함으로써 일어나는 형광 편광의 변화를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
키트 첨부의 10 × 에세이 버퍼, 또는 키트 첨부와 동조성의 자가 조제 에세이 버퍼를 각 용액 조제에 사용하였다. 키트 첨부의 10 × 에세이 버퍼를 정제수로 10 배 희석하여, 에세이 버퍼를 조제하였다. 에세이 버퍼는, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 및 2 mM 디티오트레이톨로 이루어진다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 종농도의 100 배로 조제한 후에, 에세이 버퍼로 25 배 희석하여 종농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/Metal 용액은, 키트 첨부의 5 × ATP/기질/Metal 용액을 에세이 버퍼로 5 배 희석하여 조제하였다. 효소 용액은, 키트 첨부의 CDK4/사이클린 D3 을 종농도의 2 배가 되도록 에세이 버퍼로 희석하여 조제하였다 (CDK4/사이클린 D3 종농도는, 12.5 ∼ 25 ng/웰). 검출 시약은, 5 × IMAP 결합 버퍼 A 및 5 × IMAP 결합 버퍼 B 를 각각 정제수로 5 배 희석한 후에, IMAP 결합 버퍼 A : IMAP 결합 버퍼 B = 85 : 15 가 되도록 혼합, 여기에 IMAP 결합 시약을 400 배 희석이 되도록 첨가하여 조제하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 ㎕, ATP/기질/Metal 용액을 5 ㎕ 첨가하고, 추가로 효소 용액 또는 에세이 버퍼 10 ㎕ 를 첨가, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총 반응액량은 20 ㎕/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 2 mM 디티오트레이톨, 100 nM FITC 표지 펩티드 기질 (기질 펩티드 배열에 관한 카르나 바이오 사이언스로부터의 정보 공개 없음), 100 μM ATP, 1 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 12.5 ∼ 25 ng/웰 CDK4/사이클린 D3 으로 하였다. 실온에서 45 분간 반응시킨 후에, 각 웰에 검출 시약을 60 ㎕ 첨가하고, 실온·차광 조건으로 추가로 30 분간 반응시켰다. 이어서, 마이크로 플레이트 리더를 사용하여, 여기 파장 : 485 ㎚, 측정 파장 : 535 ㎚ 에서의 형광 편광을 측정하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 에세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK4/사이클린 D3 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
각 화합물의 CDK4/사이클린 D3 활성에 대한 저해 활성을 아래의 표에 나타낸다.
표 중의 활성 강도는, + + + 는 IC50 치 ＜ 10 nM, + + 는 10 nM ≤ IC50 치 ＜ 100 nM, + 는 100 nM ≤ IC50 치인 것을 나타내고 있다.
[실시예 21] 인간 CDK2/사이클린 A2 저해 활성
카르나 바이오 사이언스 주식회사로부터 구입한 에세이 키트 (QS S Assist CDK2/Cyclin A2＿FP 키트) 를 사용하여, 화합물의 CDK2/사이클린 A2 저해 활성을 측정하였다. 본 에세이 키트는 몰레큘러 디바이스사의 IMAP 테크놀로지에 기초하여, 키나아제에 의해 인산화된 형광 기질이 IMAP 결합 시약에 결합함으로써 일어나는 형광 편광의 변화를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
키트 첨부의 10 × 에세이 버퍼를 정제수로 10 배 희석하여 에세이 버퍼를 조제, 각 용액 조제에 사용하였다. 에세이 버퍼는, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 및 2 mM 디티오트레이톨로 이루어진다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 종농도의 100 배로 조제한 후에, 에세이 버퍼로 25 배 희석하여 종농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/Metal 용액은, 키트 첨부의 5 × ATP/기질/Metal 용액을 에세이 버퍼로 5 배 희석하여 조제하였다. 효소 용액은, 키트 첨부의 CDK2/사이클린 A2 를 종농도의 2 배가 되도록 에세이 버퍼로 희석하여 조제하였다 (CDK2/사이클린 A2 종농도는, 2.5 ng/웰). 검출 시약은, 5 × IMAP 결합 버퍼 A 를 정제수로 5 배 희석한 것에, IMAP 결합 시약을 400 배 희석이 되도록 첨가하여 조제하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 ㎕, ATP/기질/Metal 용액을 5 ㎕ 첨가하고, 추가로 효소 용액 또는 에세이 버퍼 10 ㎕ 를 첨가, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총 반응액량은 20 ㎕ /웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 2 mM 디티오트레이톨, 100 nM FITC 표지 펩티드 기질 (기질 펩티드 배열에 관한 카르나 바이오 사이언스로부터의 정보 공개 없음), 30 μM ATP, 5 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 2.5 ng/웰 CDK2/사이클린 A2 로 하였다. 실온에서 60 분간 반응시킨 후에, 각 웰에 검출 시약을 60 ㎕ 첨가하고, 실온·차광 조건으로 추가로 30 분간 반응시켰다. 이어서, 마이크로 플레이트 리더를 사용하여, 여기 파장 : 485 ㎚, 측정 파장 : 535 ㎚ 에서의 형광 편광을 측정하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 에세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK2/사이클린 A2 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
각 화합물의 CDK2/사이클린 A2 활성에 대한 저해 활성을 아래의 표에 나타낸다.
표 중의 활성 강도는, + + + 는 IC50 치 ＜ 10 nM, + + 는 10 nM ≤ IC50 치 ＜ 100 nM, + 는 100 nM ≤ IC50 치인 것을 나타내고 있다.
[표 6-1]
Figure 112017118804510-pct00500
[표 6-2]
Figure 112017118804510-pct00501
[표 6-3]
Figure 112017118804510-pct00502
[표 6-4]
Figure 112017118804510-pct00503
[표 6-5]
Figure 112017118804510-pct00504
[표 6-6]
Figure 112017118804510-pct00505
[표 6-7]
Figure 112017118804510-pct00506
[표 6-8]
Figure 112017118804510-pct00507
[표 6-9]
Figure 112017118804510-pct00508
[표 6-10]
Figure 112017118804510-pct00509
[표 6-11]
Figure 112017118804510-pct00510
[표 6-12]
Figure 112017118804510-pct00511
[표 6-13]
Figure 112017118804510-pct00512
[표 6-14]
Figure 112017118804510-pct00513
[표 6-15]
Figure 112017118804510-pct00514
[표 6-16]
Figure 112017118804510-pct00515
[실시예 22]
인간 CDK6/사이클린 D3 저해 활성
CDK6/사이클린 D3 저해 활성의 측정은, Off-chip Mobility Shift Assay (MSA) 법에 의해 실시하였다. MSA 법은, 단백질의 분자량이나 전하의 차이에 따라 전기 영동시의 이동도가 상이한 것을 이용하여, 분리하는 방법이다. 키나아제 활성 측정에 있어서는, 키나아제에 의해 인산화된 기질 전하의 음성에 대한 변화를 전기 영동의 원리로 분리하여, 인산화의 정도를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
20 mM HEPES (pH 7.5), 0.01 ％ Triton X-100, 2 mM 디티오트레이톨로 이루어지는 에세이 버퍼를 각 용액 조제에 사용하였다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 종농도의 100 배로 조제한 후에, 에세이 버퍼로 25 배 희석하여 종농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/Metal 용액은, 종농도의 4 배의 것을 조제하였다. 효소 용액은, 종농도의 2 배의 것을 조제하였다. 효소 농도는, 효소 활성에 의한 시그널과 양성 대조 화합물의 저해 활성치를 기초로, 적절한 종농도를 설정하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 ㎕, ATP/기질/Metal 용액을 5 ㎕ 첨가하고, 추가로 효소 용액 또는 에세이 버퍼 10 ㎕ 를 첨가, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총 반응액량은 20 ㎕/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.5), 0.01 ％ Triton X-100, 2 mM 디티오트레이톨, 1000 nM 펩티드 기질 (DYRKtide-F), 300 μM ATP, 5 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 설정한 농도의 CDK6/사이클린 D3 으로 하였다. 실온에서 5 시간 반응시킨 후에, 각 웰에 터미네이션 버퍼 (QuickScout Screening Assist MSA ; 카르나 바이오 사이언스사 제조) 를 60 ㎕ 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 이어서, 캘리퍼 라이프 사이언스사의 LabChip3000 을 사용하여, 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화펩티드를 분리, 정량하였다. 키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이 (S) 와 인산화펩티드 피크 높이 (P) 로부터 계산되는 생성물비 (P/(P + S)) 로 평가하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 에세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여, 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK6/사이클린 D3 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
각 화합물의 CDK6/사이클린 D3 활성에 대한 저해 활성을 아래의 표에 나타낸다. 표 중의 활성 강도는, + + + 는 IC50 치 ＜ 10 nM, + + 는 10 nM ≤ IC50 치 ＜ 100 nM, + 는 100 nM ≤ IC50 치인 것을 나타내고 있다.
[표 7]
Figure 112017118804510-pct00516
[실시예 23]
마우스 CAIA (Collagen Antibody-Induced Arthritis) 병태 발증군 (vehicle/+, 약제 투여군) 에는 II 형 콜라겐에 대한 모노클로날 항체 칵테일 (Arthritogenic MoAb Cocktail (Chondrex ＃53100) 4.8 ㎎/㎖ 를 250 ㎕/head 로 복강 내 투여하였다 (이 날을 Day1 로 한다). Day4 에 LPS (LPS Solution (E. coli 0111 : B4) (Chondrex ＃9028) 0.5 ㎎/㎖) 를 100 ㎕/head 로 복강 내 투여하여, 병태를 야기하였다. 병태 스코어에 기초하여, 경일적으로 Day9 까지 평가하였다. 약제는, Day4 부터 Day8 까지 1 일 1 회 연일 경구 투여를 실시하였다.
병태 비발증군 (vehicle/- 군) 에 대해서는, Day1 에 PBS pH 7.2 (Gibco ＃20012-027) 를 250 ㎕/head 로 복강 내 투여하고, Day4 에는 동일하게 LPS 를 투여하였다.
병태의 스코어링은, 사지 모두에 대하여 0 ∼ 4 점의 스코어링을 하고, 사지의 합계점으로 평가를 실시하였다. 스코어의 기준은, 0 : 변화 없음, 1 : 손가락 하나만의 종창, 2 : 손·발목의 종창, 혹은 복수 손가락의 종창, 3 : 손·발목의 종창 및 손가락 하나 이상의 종창, 4 : 손·발목의 종창 및 전체 손가락의 종창으로 하였다.
도 1 에 최종일인 Day9 에 있어서의 스코어 결과를 나타냈다.

Claims (27)

  1. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure 112023038345619-pct00517

    [식 중,
    L 은 -NR5-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    R5 는 수소 원자, 또는 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 6 알킬을 나타내고 ;
    R1 은 C1 - 8 알킬, C3 - 12 시클로알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 6 알킬, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 6 알킬, C6 - 10 아릴기, (C6 - 10 아릴) C1 - 6 알킬, 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴, (5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴) C1 - 6 알킬, C1 - 8 알킬술포닐, 또는 C1 - 8 아실을 나타내고 ; R1 에 있어서의 헤테로 원자는 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
    R1 은 할로겐, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR6, -R7, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 6 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 3 ∼ 10 원자의 헤테로시클릴, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 아실, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 6 알킬을 나타내고 ;
    R2 는 C1 - 8 알킬, C3 - 8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원자의 헤테로시클릴, C1 - 8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
    R2 의 C1 - 8 알킬 및 C3 - 8 시클로알킬은 각각 독립적으로, 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1 - 4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    단, R2 는 무치환의 C1 - 8 알킬, 무치환의 C3 - 8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
    R8, R9, 및 R10 은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1 - 8 알킬을 나타내고 ;
    R2 의 4 ∼ 6 원자의 헤테로시클릴은 불소 원자, -OH, C1 - 4 알킬, 및 C1 - 4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 C1 - 8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은 각각 독립적으로, 불소 원자, -OH, 및 C1 - 4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
    R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는 4 - 5 원자 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원자 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고 ;
    R3 은 수소 원자, C1 - 8 알킬, 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
    X 는 CR11 또는 질소 원자를 나타내고 ;
    Y 는 CR12 또는 질소 원자를 나타내고 ;
    Z 는 CR13 또는 질소 원자를 나타내고 ;
    R11 ∼ R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1 - 6 알킬기, 또는 C1 - 6 알콕시기를 나타내고 ;
    R4 는 -A1-A2-A3 으로 나타내고 ;
    A1 은 단결합, C1 - 8 알킬렌, C2 - 8 알케닐렌, 또는 C2 - 8 알키닐렌을 나타내고 ;
    A1 의, 임의의 위치에 있는 1 ∼ 2 개의 sp3 탄소 원자는 [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 구조로 치환되어 있어도 되고,
    단, 2 개의 sp3 탄소 원자가 치환되는 경우에는, -O-O-, -O-NR14-, -NR14-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-NR14-, 및 -NR14-CH2-O- 라는 구조를 형성하지 않고 ;
    A2 는 단결합, C1 - 7 알킬렌, C3 - 12 시클로알킬렌, C3 - 12 시클로알킬리덴, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴리덴, C6 - 10 아릴렌, 또는 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴렌을 나타내고 ;
    A3 은 할로겐, -CN, -NO2, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, -C(=O)-OR30, -O-C(=O)R31, -O-C(=O)-NR32R33, -C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2-NR41R42, 또는 -NR43-S(=O)2R44 를 나타내고 ;
    단, A2 측의 A1 말단이 [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 구조이고, 또한, A2 가 단결합인 경우에는, A3 은 -R25 를 나타내고 ;
    R14, R32, R34, R36, R38, R41, 및 R43 은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 - 8 알킬, C1 - 8 아실, C1 - 8 알킬술포닐, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, C3 - 12 시클로알킬, C6 - 10 아릴, 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 3 알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 3 알킬, (C6 - 10 아릴) C1 - 3 알킬, 또는, (5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴) C1 - 3 알킬을 나타내고 ;
    R15 ∼ R31, R33, R35, R37, R39, R40, R42, 및 R44 는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 - 8 알킬, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, C3 - 12 시클로알킬, C6 - 10 아릴, 5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 3 알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 3 알킬, (C6 - 10 아릴) C1 - 3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원자의 헤테로아릴) C1 - 3 알킬을 나타내고 ;
    A1, A3, 그리고 A1 및 A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는 각각 독립적으로, -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 - 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R14 ∼ R44 는 A1 내, A3 내 또는 [A1 과 A3 사이] 에서, [단결합, -O-, -NR50-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성해도 되고 ;
    R11, 또는 R13 은 [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성해도 되고 ;
    R45 ∼ R47 및 R49 ∼ R51은 수소 원자, 또는 [0 ∼ 1 개의 -OH, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 4 알킬을 나타내고 ;
    p 는 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고 ;
    A1, A2, 및 A3 에 있어서의 헤테로 원자는 각각의 기에 있어서, 독립적으로, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택된다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    L 이 -NH- 를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 C1 - 8 알킬, C3 - 12 시클로알킬, (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 6 알킬, 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, 또는 (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 6 알킬을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 1 ∼ 4 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 0 ∼ 1 개의 -OH, 및 [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1 - 4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1 - 8 알콕시기로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 불소 원자, -OH, C1 - 4 알킬, 및 C1 - 4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 6 원자의 헤테로시클릴인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 불소 원자, -OH, 및 C1 - 4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8 아실기, -COOR8, 또는 -CONR9R10 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X 가 CR11, Y 가 CR12, Z 가 CR13 을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X 가 질소 원자, Y 가 CR12, Z 가 CR13 을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X 가 CR11, Y 가 질소 원자, Z 가 CR13 을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    X 가 CR11, Y 가 CR12, Z 가 질소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    A1 이 단결합인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A1 이 C1 - 8 알킬렌을 나타내고, A1 의 모든 sp3 탄소 원자가 다른 구조로 치환되어 있지 않은 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    A1 이 C1 - 8 알킬렌을 나타내고, A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -O- 로 치환되어 있는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    A1 이 C1 - 8 알킬렌을 나타내고, A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -NR14- 로 치환되어 있는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    A1 이 C1 - 8 알킬렌을 나타내고, A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -NR14- 로 치환되어 있고, 또한 A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 -O- 로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    A2 가 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌을 나타내고 ; A2 가 -OH, -COOH, -SO3H, -PO3H, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    A2 가 =O 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시크릴렌을 나타내고 ; A2 가 -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3 - 12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1 - 8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    X 가 CR11, Y 가 CR12, 및 Z 가 CR13 을 나타내고, R11 또는 R13 이 [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합하여 고리를 형성하고 있는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    A3 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    A3 이 할로겐, -CN, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, 또는 -C(=O)-OR30 이고, R25 ∼ R30 이 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1 - 8 알킬, 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴, 치환되어 있어도 되는 C3 - 12 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 (4 ∼ 12 원자의 헤테로시클릴) C1 - 3 알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 (C3 - 12 시클로알킬) C1 - 3 알킬을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 C1 - 4 알킬, 불소 원자, 또는 염소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  24. 이하에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
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    N8-이소프로필-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    N8-이소프로필-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-[이소프로필(메틸)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]-1,4-디아제판-5-온
    (1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[(6-메틸-5-피페라진-1-일-2-피리딜)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[[6-[2-(메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    N2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]-N8-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    (1R)-1-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (2S)-1-[4-[[6-[[8-(에틸아미노)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
    (2R)-1-[4-[[6-[[8-(에틸아미노)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
    (1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[[5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(이소프로필아미노)-2-[[5-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    N8-이소프로필-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    (1R)-1-[8-(시클로부틸아미노)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(시클로프로필메틸아미노)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)-N8-프로필-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    6-(3-메틸옥세탄-3-일)-N2-[5-(피페라진-1-일메틸)-2-피리딜]-N8-프로필-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
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    N8-이소프로필-N2-(5-피페라진-1-일-2-피리딜)-6-테트라하이드로푸란-3-일-피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민
    2-[4-[[6-[[8-(이소프로필아미노)-6-테트라하이드로푸란-3-일-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]에탄올
    2-[4-[[6-[[6-테트라하이드로푸란-3-일-8-[[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-피리딜]아미노]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페리딘-4-올
    1-[[6-[[8-(tert-부틸아미노)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페리딘-4-올
    (1R)-1-[8-(tert-부틸아미노)-2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-피리딜]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-(이소부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페리딘-4-올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-피리딜]아미노]-8-(이소부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시프로필]-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]피페라진-2-온
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-6-메틸-2-피리딜]아미노]-8-(프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 관절 류머티즘, 동맥 경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방약 또는 치료약.
  27. 삭제
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