CN104781260A

CN104781260A - 用于治疗过度增殖性障碍的取代的吲唑-吡咯并嘧啶

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Publication number: CN104781260A
Application number: CN201380060821.8A
Authority: CN
Inventors: L.沃特曼; U.克拉尔; G.克特绍; F.皮勒; P.利瑙; K.佩特森; A.赫格巴特; D.聚尔茨勒; K.格雷厄姆; A.里希特
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2013-09-24
Publication date: 2015-07-15
Also published as: HK1212340A1; CA2885787A1; JP2015531361A; WO2014048894A1; US20150218173A1; EP2900670A1

Abstract

本发明涉及通式I的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物：I其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a如本文描述和定义的，制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。

Description

用于治疗过度增殖性障碍的取代的吲唑-吡咯并嘧啶

本发明涉及如同本文描述和定义的通式I的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合、和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。

发明背景

本发明涉及抑制MKNK1激酶（也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1）和/或MKNK2激酶（也称为MAP激酶相互作用激酶， Mnk2）的化学化合物。

人类MKNK包含四种由两种基因（基因符号MKNK1和MKNK2）通过可变剪接而编码的蛋白质的组。 b-型缺乏位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域是非常类似的，并且在子域VII中含有独特的DFD (Asp-Phe-Asp)基序，在其它蛋白激酶中通常是DFG (Asp-Phe-Gly)，并且表明变更ATP结合[Jauch等，Structure 13，1559-1568，2005和Jauch等，EMBO J25，4020-4032，2006]。MKNK1a结合并且由ERK和p38 MAP激酶活化，而不由JNK1活化。MKNK2a结合并且仅由ERK活化。MKNK1b在所有条件下具有低活性，并且MKNK2b具有基础活性，独立于ERK或者p38 MAP激酶[Buxade M等，Frontiers in Bioscience 5359-5374，5月1日，2008]。

MKNK已被证实磷酸化真核起始因子4E（eIF4E）、异质性核RNA-结合蛋白A1（hnRNP A1）、多聚嘧啶序列结合蛋白相关性剪接因子（PSF）、细胞质磷脂酶A2（cPLA2）和Sprouty 2（hSPRY2）[Buxade M等，Frontiers in Bioscience 5359-5374，5月1日，2008]。

eIF4E是在多种癌中扩增的致癌基因，并且仅通过MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示[Konicek等，Cell Cycle 7:16，2466-2471，2008；Ueda等，Mol Cell Biol 24，6539-6549，2004]。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G 和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E 的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek 等,Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。

MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使“弱mRNA”被更有效地翻译的多核糖体形成(即在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等, Frontiers in Bioscience 5359-5374, 5月 1日，2008]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，使得 48S复合物能沿“弱mRNA”移动，以定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等, Clin Cancer Res. 16(1): 240-8, 2010]。其它数据表明，MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNK1(而非激酶死亡 MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等, Genes Cells 12, 1133–1140, 2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中与 HER2的过表达相关[Chrestensen,C.A.等, J.Biol.Chem. 282, 4243–4252, 2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活(而非激酶死亡)的MKNK1也促进了肿瘤生长。当分析具有 S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结果。S209D突变模拟了在MKNK1 磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长 [Wendel HG等, Genes Dev.21(24):3232-7, 2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑素瘤肺转移的生长(outgrowth)以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等, Cancer Res.71(5):1849-57, 2011]。通过免疫组织化学来筛选胰腺导管腺癌患者群，证实了eIF4E磷酸化与发病级别、疾病早发和较差的预后相关联。此外，基于临床前体外发现提出，MNK/eIF4E通路代表由胰腺导管腺癌细胞为承受化疗治疗（例如吉西他滨）所使用的逃脱途径（escape route）[Adesso L等，Oncogene. 2012，7月16日]。此外观察到，雷帕霉素通过MKNK依赖性机制，在多发性骨髓瘤细胞系和初级样本中激活MKNK1激酶活性。MKNK活性的药理学抑制或者MKNK1的基因沉默阻碍了rapalog诱导的c-myc IRES活性的上调。尽管单独使用的雷帕霉素几乎不影响myc蛋白的表达，但是当与MKNK抑制剂组合时，去掉myc蛋白表达。这些数据对于与mTOR抑制剂的联合治疗的治疗性靶向MKNK激酶提供了基本原理[Shi Y等，Oncogene. 2012，2月27日]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。

取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物已公开于现有技术中用于治疗或预防不同的疾病：

US 2011/0160203 A1（ArQule）提出了取代的吡咯并-氨基嘧啶化合物作为抗有丝分裂试剂。该美国专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖吲唑-吡咯并嘧啶化合物。仅公开了吲唑-吡咯并嘧啶化合物的一个具体实例（参见第93页）。因此在下文中，不要求保护该化合物。

WO 2008/006547（Develogen）涉及吡咯并嘧啶化合物及其用于治疗疾病的用途，其可以通过抑制激酶活性Mnk1和/或Mnk2来影响。该PCT专利申请的权利要求1的通式(1)不涵盖本发明的吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在权利要求18和19 中公开了一个单独的吲唑-吡咯并嘧啶化合物。该化合物的吡咯并嘧啶核在五元环处未被取代。根据说明书第37页的最后一句，发明的特别优选的化合物在抑制Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的体外生物筛选测定中显示了低于10 µM的IC₅₀值。相比于在该PCT申请的说明书的第9页上对于CGP052088报道的70 nM的IC₅₀值，10 µM的值是相当高的。WO 2008/006547既没教导也未建议本发明的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物及其对于MKNK1和/或MKNK2的出色的抑制效果。

WO1998/23613 A1涉及作为EGFR抑制剂的稠合双环嘧啶衍生物。该PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物，然而不存在公开于所述专利申请中的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的具体实例。

WO1996/40142 A1涉及作为EGFR抑制剂的杂环稠合的嘧啶衍生物。该PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。仅公开了吲唑-吡咯并嘧啶化合物的一个具体实例（实施例10）。该化合物的吡咯并嘧啶核在五元环处未被取代。

WO2003/013541 A1涉及作为EGFR抑制剂的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。该PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物，然而不存在公开于所述专利申请中的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的具体实例。

US 2012/0149902涉及作为HER2抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。该美国专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在所述专利申请的说明书中公开了吲唑-吡咯并嘧啶化合物的两个单独的实例（实施例1-9，参照实施例6-5），以下不要求保护该化合物。

WO2007/117465 A2公开了抑制一种或者多种受体、或非受体、酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的吲唑化合物。该PCT专利申请的权利要求1的通式(I)尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。该PCT专利申请公开了两个吲唑-吡咯并嘧啶化合物，其在吡咯并嘧啶核的五元环处带有取代基（实施例#3），因此以下不要求保护该化合物。

WO 2006/017443 A2公开了作为不同激酶的抑制剂的芳基-氨基取代的吡咯并嘧啶化合物。未提及MKNK1和/MKNK2。该PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在该PCT专利申请中公开了一些吲唑-吡咯并嘧啶化合物，其在吡咯并嘧啶核的五元环处带有取代基。本发明的化合物不要求保护这些化合物。

因此，上述现有技术未描述本文定义的本发明的通式I的具体取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐或它们的混合物，如本文描述和定义的和如下文称为“本发明化合物”的，或者它们的药理学活性。

如今已发现，本发明的所述化合物具有令人惊奇和有利的性能，并且这构成本发明的基础。

特别地，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制MKNK1激酶，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK1激酶介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

发明摘要

本发明涵盖通式I的化合物：

I

其中：

R^1a表示氢原子或者卤素原子或者氰基-、C₁-C₃-烷基-或者卤代-C₁-C₃-烷基-；

R^1b、R^1c、R^1d 是相同或者不同的，并且独立地选自R¹；

R¹表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、C₃-C₇-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-O-、–NR^5aR^5b、-SCF₃或者-SF₅基团；

R^2a、R^2b是相同或者不同的，并且独立地选自R²，条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

R²表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

X 表示键或者选自以下的二价基团： –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)(NR^3a)-、-S(=O)₂-(NR^3a)-、-(NR^3a)-S(=O)₂-、-C(=O)-、-(NR^3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR^3a)-、

-(NR^3a)-C(=O)-、-(NR^3a)-C(=O)-(NR^3b)-、-O-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-O-；

R^3a、R^3b是相同或者不同的，并且独立地选自R³；

R³ 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

或者

R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₆-烷基-、卤素-、羟基-或者氰基-取代一次或多次；

R⁴表示卤素-、羟基-、氧代-（O=）、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、R⁵-O-、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-O-R⁵、-O-C(=O)-R⁵、-N(R^5a)-C(=O)-R^5b、-N(R^5a)-C(=O)-NR^5bR^5c、–NR^5aR^5b、-C(=O)-NR^5aR^5b、R⁵-S-、R⁵-S(=O)-、R⁵-S(=O)₂-、-N(R^5a)-S(=O)-R^5b、-S(=O)-NR^5aR^5b、-N(R^5a)-S(=O)₂-R^5b、-S(=O)₂-NR^5aR^5b、-S(=O)(=NR^5a)R^5b、-S(=O)(=NR^5a)R^5b或者-N=S(=O)(R^5a)R^5b；

R^5a、R^5b、R^5c 是相同或者不同的，并且独立地选自R⁵；

R⁵ 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

或者

R^5a和R^5b、

或者R^5a和R^5c、

或者R^5b和R^5c 共同形成C₂-C₆-亚烷基，其中一个亚甲基任选地被-O-、-C(=O)-、-NH-、或者-N(C₁-C₄-烷基)-替换；

p 表示0、1、2或者3的整数；

q 表示0、1、2或者3的整数；

或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或者它们的混合物；

其中排除以下化合物：

(4-((1H-吲唑-6-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(萘-1-基)甲酮、

{1-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯、

[5-(4-氨基哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基](1H-吲唑-5-基)胺、

2-氨基-4-{[7-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈、

2-氨基-4-{[7-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯、

(1H-吲唑-5-基)-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺、

1-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}-2-甲氧基乙酮、

{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}(吗啉-4-基)甲酮、

1-[4-({4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}羰基)哌啶-1-基]乙酮、

6-{4-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基]环己-1-烯-1-基}-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲酸2-甲氧基乙酯、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基环己-3-烯-1-磺酰胺、

1-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮、

4-(二甲基氨基)-1-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}丁-1-酮、

{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}(吡啶-3-基)甲酮、

{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}(苯基)甲酮、

1-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-基}-2,2-二甲基丙-1-酮、

{6-[1-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲唑-5-基)-胺、

1-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基}-2-苯基乙酮、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苯酯、

叔丁基 4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺、

乙基 4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸(2-氟苯基)-酰胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸(3-氟苯基)-酰胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸(4-氟苯基)-酰胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸(2-甲氧基苯基)-酰胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺、

2-吡啶基-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺、

4-[4-(3-氯-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯、

1-{4-[4-(3-氯-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基}-3-哌啶-1-基-丙-1-酮、

(3-氯-1H-吲唑-5-基)-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺三-盐酸盐、

4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯、

(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺三-盐酸盐、

3-二甲基氨基-1-4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基丙-1-酮、

3-咪唑-1-基-1-{4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基}-丙-1-酮、

4-[4-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯、

N-[2,4-二氟-3-[[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基]苯基]-1-丙磺酰胺、

6-[1-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基]-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基]-N-1H-吲唑-5-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

4-[4-[[7-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

4-[4-[[7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

4-[4-[(3-氨基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

4-[4-[[7-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-(1,1-二甲基乙基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酰胺、

3,6-二氢-4-[4-[(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

1-[4-[4-[(3-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]-3-(1-哌啶基)-1-丙酮、

4-[4-[[7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-(1,1-二甲基乙基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酰胺、

4-[4-[(3-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-(2-甲氧基苯基)-1(2H)-吡啶甲酰胺、

1-[3,6-二氢-4-[4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙酮、

4-[4-[[7-(氨基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

4-[4-[(3-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-(3-甲氧基苯基)-1(2H)-吡啶甲酰胺,

4-[4-[[7-(氨基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-(1,1-二甲基乙基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酰胺、

N-(2-氟苯基)-3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酰胺、

3,6-二氢-4-[4-[(6-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

1-[3,6-二氢-4-[4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-3-(1-哌啶基)-1-丙酮、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-(4-甲氧基苯基)-1(2H)-吡啶甲酰胺、

N-(3-氟苯基)-3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酰胺、

3,6-二氢-4-[4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

N-(4-氟苯基)-3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酰胺、

1-[3,6-二氢-4-[4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-3-(二甲基氨基)-1-丙酮、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酸苯酯、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶甲酰胺、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酸2-甲氧基乙酯、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2-(3-吡啶基)-乙酮、

N-[1-[[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-哌啶基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-N-苯基-1(2H)-吡啶甲酰胺、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-4-(二甲基氨基)-1-丁酮、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-3-(1-哌啶基)-1-丙酮、

1-[4-[[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]羰基]-1-哌啶基]-乙酮、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2-(4-吡啶基)-乙酮、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酮、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-3-(二甲基氨基)-1-丙酮、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-3-吡啶基-1(2H)-吡啶甲酰胺、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2-苯基-乙酮、

[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-4-吗啉基-甲酮、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2,2,2-三氟-乙酮、

[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2-吡啶基-甲酮、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-苯基-1(2H)-吡啶硫代甲酰胺、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-2-吡啶基-1(2H)-吡啶甲酰胺、

N-(1,1-二甲基乙基)-3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酰胺、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-4-吡啶基-1(2H)-吡啶甲酰胺、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-苯基-1(2H)-吡啶甲酰胺、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2-(二甲基氨基)-乙酮、

N-1H-吲唑-5-基-6-[1,2,3,6-四氢-1-(苯基磺酰基)-4-吡啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-1H-吲唑-5-基-6-[1,2,3,6-四氢-1-(丙基磺酰基)-4-吡啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺,

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-3,3-二甲基-1-丁酮、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2-甲氧基-乙酮、

[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-3-吡啶基-甲酮、

[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-4-吡啶基-甲酮、

4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯、

N-乙基-3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酰胺、

[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]苯基-甲酮、

N-1H-吲唑-5-基-6-[1,2,3,6-四氢-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-吡啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-2,2-二甲基-1-丙酮、

6-[1-(乙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基]-N-1H-吲唑-5-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酸甲酯、

6-[1-(2-氯-4-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基]-N-1H-吲唑-5-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-1(2H)-吡啶磺酰胺、

N-1H-吲唑-5-基-6-[1,2,3,6-四氢-1-(甲基磺酰基)-4-吡啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

1-[3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶基]-乙酮、

3,6-二氢-4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1(2H)-吡啶甲酰胺、

N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三-盐酸盐、

N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、

N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三-盐酸盐、

N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

5-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-N-1H-吲唑-5-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-1H-吲唑-5-基-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三-盐酸盐、

N-1H-吲唑-5-基-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和

N-1H-吲唑-5-基-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

本发明进一步涉及制备通式I的化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物制备治疗或者预防疾病的药物组合物的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

本发明的详细说明

在本文中提及的术语优选地具有以下含义：

术语“卤素原子”“卤代-”或者“卤-”理解为表示氟、氯、溴或者碘原子，优选为氟、氯或者溴原子。

术语”C₁-C₆-烷基“理解为优选地表示直链或者支化的饱和的具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异 -丙基、异 -丁基、仲 -丁基、叔丁基、异 -戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或者1,2-二甲基丁基或者它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或者4个碳原子（“C₁-C₄-烷基”），例如甲基、乙基、丙基、丁基、异 -丙基、异 -丁基、仲 -丁基、叔丁基，更特别是1、2或者3个碳原子（“C₁-C₃-烷基”），例如甲基、乙基、正 -丙基或者异 -丙基。C₀-烷基-基团表示氢原子。

术语“C₂-C₆-亚烷基”理解为优选地表示直链或者支化的饱和的具有2、3、4、5或者6个碳原子的二价烃基，例如亚乙基、亚正 -丙基、亚正 -丁基、亚正 -戊基、2-甲基亚丁基、亚正-己基、3-甲基亚戊基或者它们的异构体。特别地，所述基团是直链的，并且具有2、3、4或者5个碳原子（“C₂-C₅-亚烷基”），例如亚乙基、亚正 -丙基、亚正 -丁基、亚正 -戊基，更特别是3或者4个碳原子（“C₃-C₄-亚烷基”），例如亚正 -丙基或者亚正 -丁基。

C₀-亚烷基-基团表示直连键（direct bond），并且C₁-亚烷基表示亚甲基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷基”理解为优选地表示直链或者支化的饱和的单价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如前定义，并且其中一个或者多个氢原子被卤素原子替换，相同或者不同地（即一个卤素原子独立于另一个）。特别地，所述卤素原子为F。所述的卤代-C₁-C₆-烷基例如是–CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或者-CH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基”理解为优选地表示式–O-(C₁-C₆-烷基)的直链或者支化的饱和的单价烃基，其中术语“烷基”如前定义，例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基、或者正-己氧基或者它们的异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基”理解为优选地表示如前定义的直链或者支化的饱和的单价C₁-C₆-烷氧基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基例如是–OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃或者-OCH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”理解为优选地表示如前定义的直链或者支化的饱和的单价C₁-C₆-烷基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被如前定义的C₁-C₆-烷氧基替换，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙基氧基烷基、异-丙氧基烷基、丁氧基烷基、异-丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲-丁氧基烷基、戊基氧基烷基、异-戊基氧基烷基、己基氧基烷基或者它们的异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”理解为优选地表示如前定义的直链或者支化的饱和的单价C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基例如是–CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCH₂F、-CH₂CH₂OCF₂CF₃或者-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

术语“C₂-C₆-烯基”理解为优选地表示直链或者支化的单价烃基，其包含一个或者多个双键，并且其具有2、3、4、5或者6个碳原子，特别是2或者3个碳原子（“C₂-C₃-烯基”），理解为如果其中所述的烯基含有多于一个双键，那么所述双键可以是彼此孤立或者共轭的。所述烯基例如是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、已-1,5-二烯基或者甲基已二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或者烯丙基。

术语“C₂-C₆-炔基”理解为优选地表示直链或者支化的单价烃基，其含有一个或者多个三键，并且其含有2、3、4、5或者6个碳原子，特别是2或者3个碳原子（“C₂-C₃-炔基”）。所述 C₂-C₆-炔基例如是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或者3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或者丙-2-炔基。

术语“C₃-C₁₀-环烷基”理解为表示饱和的单价的单环或者双环的烃环，其含有3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子（“C₃-C₁₀-环烷基”）。所述C₃-C₁₀-环烷基例如是单环的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或者环癸基，或者双环的烃环，例如全氢并环戊二烯（perhydropentalenylene）或者萘烷环。特别地，所述环含有 3、4、5或者6个碳原子（“C₃-C₆-环烷基”）。

术语“C₄-C₁₀-环烯基”理解为优选地表示单价的单环或者双环的烃环，其含有4、5、6、7、8、9或者10个碳原子，并且当所述环烯基环的大小允许时，含有一、二、三或者四个共轭或者非共轭的双键。所述C₄-C₁₀-环烯基例如是单环的烃环，例如环丁烯基、环戊烯基或者环己烯基，或者双环的烃，例如：

。

术语“3至10元杂环烷基”理解为表示饱和的单环或者双环的烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或者9个碳原子和一个或者多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)₂、NH的含杂原子的基团；对于所述杂环烷基而言，可以经由碳原子或者如果存在的氮原子的任何一个连接到该分子的剩余部分上。

特别地，所述3至10元杂环烷基可以含有2、3、4或者5个碳原子和以上提及的含杂原子的基团的一个或者多个（“3至6元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以含有4或者5个碳原子和以上提及的含杂原子的基团的一个或者多个（“5至6元杂环烷基”）。

特别地但不限于此，所述杂环烷基可以是4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或者5元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基，或者6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、或者三噻烷基，或者7元环，例如二氮杂环庚烷基环。

所述杂环烷基可以是双环的，例如但不限于此，5,5-元环，例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。

术语“4至10元杂环烯基”理解为表示不饱和的单环或者双环的烃环，其含有3、4、5、6、7、8或者9个碳原子和一个或者多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)₂、NR^a的含杂原子的基团，其中R^a表示氢原子或者C₁-C₆-烷基；对于所述杂环烯基，可以经由碳原子或者如果存在的氮原子的任何一个连接到该分子的剩余部分上。所述杂环烯基的实例例如是4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙烯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或者4H-[1,4]噻嗪基。

术语“杂环基”既表示3至10元杂环烷基，也表示 4至10元杂环烯基。

术语“芳基”理解为优选地表示单价的芳族或者部分芳族的单环或者双环或者三环的具有6、7、8、9、10、11、12、13或者14个碳原子的烃环（“C₆-C₁₄-芳基”），特别是具有6个碳原子的环（“C₆-芳基”），例如苯基；或者联苯基，或者具有9个碳原子的环（“C₉-芳基”），例如二氢化茚基或者茚基，或者具有10个碳原子的环（“C₁₀-芳基”），例如四氢化萘基、二氢化萘基或者萘基，或者具有13个碳原子的环（“C₁₃-芳基”），例如芴基，或者具有14个碳原子的环（“C₁₄-芳基”），例如蒽基。该芳基优选为苯基。

术语“杂芳基”理解为优选地表示单价的单环、双环或者三环的具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或者14个环原子的芳族环体系（“5至14元杂芳基”），特别是5或者6或者9或者10个原子，并且其含有至少一个可以相同或者不同的杂原子，所述杂原子例如是氧、氮或者硫，并且此外在各个情况中可以是苯并稠合的。杂芳基特别地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，和它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；和它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等和它们的苯并衍生物；或者噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基（naphthpyridinyl）、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或者噁庚因基等。

通常，并且除非另有说明，杂芳基或者亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如它们的位置异构体。因此对于某些说明的非限制性实例，术语吡啶基或者亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或者亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。

本文通篇使用的术语“C₁-C₆”，例如在定义“C₁-C₆-烷基”、“C₁-C₆-卤代烷基”、“C₁-C₆-烷氧基”或者“C₁-C₆-卤代烷氧基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。进一步理解，所述术语“C₁-C₆”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C₁-C₆、C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅；特别是C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；更特别是C₁-C₄；在“C₁-C₆-卤代烷基”或者“C₁-C₆-卤代烷氧基”的情况中，甚至更特别是C₁-C₂。

类似地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C₂-C₆”，例如在定义“C₂-C₆-烯基”和“C₂-C₆-炔基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的2至6个碳原子，即2、3、4、5或者6个碳原子的烯基或者炔基。进一步理解，所述术语“C₂-C₆”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C₂-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅；特别是C₂-C₃。

进一步地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C₃-C₆”，例如在定义 “C₃-C₆-环烷基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的3至6个碳原子，即3、4、5或者6个碳原子的环烷基。进一步理解，所述术语“C₃-C₆”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C₃-C₆、C₄-C₅、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₅-C₆；特别是C₃-C₆。

术语“取代的”表示一个或者多个在指定原子上的氢被选自指出的基团替换，只要在存在的情况中不超过该指定的原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。只要这样的组合产生稳定的化合物，取代基和/或变体（variables）的组合就是可行的。

术语“任选取代的”表示被特定的基团、基或者部分任选取代。

如本文使用的术语“离去基团”是指在化学反应中以带走成键电子的稳定物质的形式被替换的原子或者原子的组。离去基团优选地选自：卤素，特别是氯、溴或者碘、甲磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。

如本文使用的术语“保护基”是连接到用于制备通式I的化合物的中间体中的氮上的保护基团。例如通过各自的氨基的化学修饰引入这样的基团，以在随后的化学反应中获得化学选择性。用于氨基的保护基例如描述于T.W. Greene和P.G.M. Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中；更特别地，所述的基团可以选自取代的磺酰基，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基或者苯基磺酰基，酰基，例如苯甲酰基、乙酰基或者四氢吡喃酰基（tetrahydropyranoyl），或者基于氨基甲酸酯的基团，例如叔 -丁氧基羰基（Boc），或者可以包含硅，例如在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基（SEM）中。

如本文使用的术语“一或多”，例如在本发明的通式化合物的取代基定义中，理解为表示“一、二、三、四或者五，特别是一、二、三或者四，更特别是一、二或者三，甚至更特别是一或者二。

本发明也包括本发明化合物的所有的合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为一个这样的变体，在其中至少一个原子被具有相同原子序数，但是原子质量不同于通常或者主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如²H（氘）、³H （氚）、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中含有一个或者多个放射性同位素，例如³H或者¹⁴C的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即¹⁴C同位素是特别优选的。此外，用例如氘的同位素取代可以提供源于更好的代谢稳定性的一定的治疗优点，例如在体内增大的半衰期或者减小的剂量需求，并且因此在某些情况下是优选的。通常可以通过由本领域技术人员已知的传统步骤，例如通过说明性的方法或者通过描述于之后的实施例中的制备使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明化合物的同位素变体。

本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式，也意于表示单个的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

“稳定的化合物”或者“稳定的结构”表示稳固的化合物，其足以承受从反应混合物中分离为有用的纯度和配制到有效的治疗剂中。

根据所希望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以包含一个或者多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或者(S)构型存在，这在单个不对称中心的情况中导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况中导致非对映混合物。在某些实例中，也可以由于在给定键周围的受限旋转存在不对称，例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键。

本发明化合物可以含有结构上不对称的硫原子，例如不对称的亚砜或者亚砜亚胺基团：

例如，

其中*表示分子的剩余部分可以键合到其上的原子。

环上的取代基也可以以顺式或者反式的形式存在。意于将所有的这样的构型（包括对映异构体和非对映异构体）包含于本发明的范围内。

优选的化合物是产生更大的所希望的生物活性的那些。本发明化合物的经分离、纯化或者部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或者非对映混合物也包含于本发明的范围内。可以通过本领域公知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。

根据传统工艺，可以通过分离外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或者碱来形成非对映异构的盐或者形成共价的非对映异构体，获得纯的立体异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学的差异，可以通过本领域公知的方法，例如通过色谱法或者分级结晶，将非对映异构体的混合物分离成它们各自的非对映异构体。然后，从分开的非对映异构的盐中，释放该光学活性的碱或者酸。分离光学异构体的不同工艺涉及使用手性色谱法（例如手性HPLC柱），其有或者无传统的衍生，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，尤其例如均常规可选的Chiracel OD和Chiracel OJ。有或者无衍生的酶促分离也是有用的。同样能够使用光学活性的起始物质通过手性合成，获得本发明的光学活性的化合物。

为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45，11-30，1976）。

本发明包含以单独的立体异构体或者所述立体异构体的任何混合物的形式的本发明化合物的所有可能的立体异构体，例如以任何比例的R-或者S-异构体，或者E-或者Z-异构体。可以通过本领域方法的任何合适的技术水平，例如色谱法，特别是手性色谱法实现分离本发明化合物的单独的立体异构体，例如单独的对映异构体或者单独的非对映异构体。

此外，本发明化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，含有吡唑基团作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以以1H互变异构体、或者2H互变异构体、或者甚至任何量的两种互变异构体的混合物的形式存在，或者含有例如三唑基团的任何本发明化合物可以以1H互变异构体、2H互变异构体、或者4H互变异构体、或者甚至任何量的所述1H、2H和 4H互变异构体的混合物的形式存在，即：

。

本发明包含本发明化合物的所有可能的立体异构体，作为单独的立体异构体或者所述立体异构体的任何比例的任何混合物。

此外，本发明化合物可以以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包含所有这样的可能的N-氧化物。

本发明也涉及本文公开的化合物的有用的形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和共沉淀物。

本发明化合物可以以水合物或者溶剂合物的形式存在，其中本发明化合物含有极性溶剂，特别例如是水、甲醇或者乙醇，作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量或者非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况中，例如水合物、半-、（半-）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或者水合物分别是可行的。本发明包含所有这样的水合物或者溶剂合物。

此外，本发明化合物可以以游离的形式，例如以游离的碱、或者游离的酸或者两性离子的形式存在，或者可以以盐的形式存在。所述的盐可以是有机或者无机加成盐的任何盐，特别是通常用于制药业的任何的药学上可接受的有机或者无机加成盐。

术语“药学上可接受的盐”涉及本发明化合物的相对无毒的无机或者有机酸加成盐。例如参见S. M. Berge等的“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 1977，66，1-19。

本发明化合物的合适的药学上可接受的盐例如可以是例如在链中或者在环中带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，其是足够碱性的，例如与无机酸的酸加成盐，该无机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸（bisulfuric acid）、磷酸或者硝酸，例如，或者与有机酸的酸加成盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconic acid）、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸（hemisulfuric acid）或者硫氰酸。

此外，足够酸性的本发明化合物的其它的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或者钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐、铵盐，或者与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐，或者具有季铵的盐，例如四甲基铵、四乙基铵、四(正 -丙基)铵、四 (正 -丁基)铵或者正 -苯甲基- N,N,N-三甲基铵。

本领域技术人员将进一步认可，可以经由一系列已知方法的任何一种，通过使该化合物与适当的无机或者有机酸反应来制备要求保护的化合物的酸加成盐。替代地，经由多种已知的方法，通过使本发明化合物与适当的碱反应来制备酸性的本发明化合物的碱金属盐和碱土金属盐。

本发明包含本发明化合物的所有可能的盐，作为单独的盐或者所述盐的任何比例的任何混合物。

如本文使用的术语“在体内可水解的酯”理解为表示包含羧基或者羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯，例如在人体或者动物体中水解以产生母体酸（parent acid）或者醇的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的酯对于羧基而言例如包含烷基酯、环烷基酯和任选地取代的苯基烷基酯，特别是苄酯、C₁-C₆ 烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯、C₁-C₆烷酰基氧基甲酯例如新戊酰基氧基甲酯、苯并呋喃酮基酯（phthalidyl esters），C₃-C₈环烷氧基-羰基氧基-C₁-C₆烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C₁-C₆-烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基处形成。

含有羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和[α]-酰基氧基烷基醚，和源于体内的酯分解水解而得到母体羟基的相关化合物。[α]-酰基氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。形成羟基的基团的在体内可水解的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基（得到碳酸烷基酯）、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基（得到氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有这样的酯。

此外，本发明涵盖本发明化合物的所有可能的晶形或多晶型物，或者作为单独的多晶型物或者作为多于一种多晶型物的任何比例的混合物。

根据第一方面，本发明涵盖通式I的化合物：

I

其中：

R^1a表示氢原子或者卤素原子或者氰基-、C₁-C₃-烷基-或者卤代-C₁-C₃-烷基-基团；

R^1b 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、C₃-C₇-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-O-、–NR^5aR^5b、-SCF₃或者-SF₅基团；

R^1c 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、C₃-C₇-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-O-、–NR^5aR^5b、-SCF₃或者-SF₅基团；

R^1d 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、C₃-C₇-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-O-、–NR^5aR^5b、-SCF₃或者-SF₅基团；

R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

R³ 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

R^3a 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

R^3b 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

或者

R⁴表示卤素-、羟基-、氧代-（O=）、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、R⁵-O-、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-O-R⁵、-O-C(=O)-R⁵、

-N(R^5a)-C(=O)-R^5b、-N(R^5a)-C(=O)-NR^5bR^5c、–NR^5aR^5b、-C(=O)-NR^5aR^5b、R⁵-S-、R⁵-S(=O)-、R⁵-S(=O)₂-、-N(R^5a)-S(=O)-R^5b、-S(=O)-NR^5aR^5b、

-N(R^5a)-S(=O)₂-R^5b、-S(=O)₂-NR^5aR^5b、-S(=O)(=NR^5a)R^5b、-S(=O)(=NR^5a)R^5b或者-N=S(=O)(R^5a)R^5b；

R⁵ 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5a 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5b 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5c 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

或者

R^5a和R^5b、

或者R^5a和R^5c、

p 表示0、1、2或者3的整数；

q 表示0、1、2或者3的整数；

其用于抑制MKNK1和/或MKNK2。

根据另一方面，本发明涵盖用于治疗疾病的如前定义的通式I的化合物，其中该治疗包括在患病的有机体中抑制MKNK1和/或MKNK2。

优选地，该疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病。

特别地，该疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK-1通路介导的疾病。

更特别地，该疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

根据另一方面，本发明涵盖本身如前定义的通式I的化合物，其中排除以下的化合物：

N-1H-吲唑-5-基-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

在一个优选的实施方案中，R^1a表示氢原子或者卤素原子或者甲基。

在另一个优选的实施方案中，R^1a表示氢原子。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及之前的式I的化合物，其中R^1b表示氢原子或者卤素原子或者氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、–NR^5aR^5b、C₁-C₃-烷氧基-或者卤代-C₁-C₃-烷氧基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^1b表示氢原子或者卤素原子或者氰基-或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^1b表示氢原子或者卤素原子。

在另一个优选的实施方案中，R^1b表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R^1c表示氢原子或者卤素原子或者氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-或者卤代-C₁-C₃-烷氧基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^1c表示氢原子或者卤素原子或者氰基-或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^1c表示氢原子或者卤素原子。

在另一个优选的实施方案中，R^1c表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R^1d表示氢原子或者卤素原子或者氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-或者卤代-C₁-C₃-烷氧基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^1d表示氢原子或者卤素原子或者氰基-或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^1d表示氢原子或者卤素原子。

在另一个优选的实施方案中，R^1d表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d的每个表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、芳基-、杂芳基-、氰基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或者杂芳基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、氰基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、C₃-C₆-环烷基-、氰基-、4至6元杂环烷基-、

4至6元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-或者4至6元杂环烯基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、卤代-C₁-C₃-烷基-、

–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团，其中所述3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示4至6元杂环烷基-或者4至6元杂环烯基-基团，其中所述4至6元杂环烷基-或者4至6元杂环烯基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-任选地相同或者不同地被1或者2个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地被1个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述的C₁-C₃-烷基-基团任选地被1个R⁴基团取代；其中q为0或者1；其中 p为0或者1；并且其中X是键或者选自以下的基团：

–S(=O)₂-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示–X-R³基团；其中X选自：-S(=O)₂-、-C(=O)-O-和-C(=O)-(NR^3a)-；R³表示氢或者C₁-C₃-烷基-，R^3a 表示氢或者C₁-C₃-烷基-，或者R³与R^3a共同表示3元至10元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-S(=O)₂-(C₁-C₃-烷基)、-S(=O)₂-芳基、-C(=O)-(NR^3a)-R³、-C(=O)-O-(C₁-C₃-烷基)。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基、-S(=O)₂-(C₁-C₃-烷基)、-S(=O)₂-芳基、-C(=O)-(NR^3a)-(C₁-C₃-烷基)、-C(=O)-O-(C₁-C₃-烷基)。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-S(=O)₂-(C₁-C₃-烷基)、-S(=O)₂-芳基、

-C(=O)-O-(C₁-C₃-烷基)。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³、卤代-C₁-C₃-烷基-、3元至10元杂环烷基-、4元至10元杂环烯基-、氰基-；其中所述C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3元至10元杂环烷基-或者4元至10元杂环烯基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；

条件是R^2a不是以下基团的任何一种：

、、、

,；

其中

z 表示杂芳基、-(C₁-C₆-亚烷基)-O-(C₁-C₆-烷基)、

-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)、

-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂芳基)、-C(=O)-(C₀-C₆- 烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-O-(C₁-C₆-亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)-C(=O)-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂芳基)、-S(=O)₂-(C₀-C₆-烷基)、

-S(=O)₂-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)或者-S(=O)₂-(杂芳基)；其中烷基、亚烷基、杂环基或者杂芳基的任何一种任选地相同或者不同地被1、2、3、4、5或者6个选自以下的取代基取代：卤素、OH、

-(C₀-C₆-亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)或者–C₁-C₆-烷基；

或者

z表示选自以下的基团：

其中哌嗪或者吗啉基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4、5或者6个C₁-C₆-烷基取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³、卤代-C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、

3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、氰基-；其中所述C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；

条件是R^2a不包含选自以下的基团：

、、、、。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³、卤代-C₁-C₃-烷基-、

条件是R^2a不包含

基团。

3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、氰基-；其中所述C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；

条件是该4至10元杂环烯基-基团不是

。

条件是R^2a不包含

基团。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；

其中所述C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-或者杂芳基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2a表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、-C₂-C₃-烯基-R³、C₃-C₆-环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-、4至6元杂环烷基-、4至6元杂环烯基-、

–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-或者4至6元杂环烯基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、4至6元杂环烯基-基团、芳基、杂芳基、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、4至6元杂环烯基-基团、芳基、杂芳基；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1或者2个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地被1个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子或者卤素原子或者C₁-C₃-烷基-基团；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地被1个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子或者卤素原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示卤素原子。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示选自以下的基团：C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示选自以下的基团：4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示选自以下的基团：4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^2b表示–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p _-R³基团。

在另一个优选的实施方案中，R^2a和R^2b之一表示选自以下的基团：–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-；其中所述 C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；并且R^2a和R^2b中的另一个表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-。

在另一个优选的实施方案中，R^2a和R^2b之一表示选自以下的基团：

–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-；其中所述C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；并且R^2a和R^2b中的另一个表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-。

–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-；其中所述C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；并且R^2a和R^2b中的另一个表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

本发明化合物的特征在于之前的通式I，其中R^2a和R^2b的至少一个不同于氢。这表示；当R^2a为氢原子时，那么R^2b不是氢原子，并且反之亦然。

在另一个优选的实施方案中，X表示键或者选自以下的二价基团：-S(=O)₂-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-、-S(=O)₂-(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，X表示键或者选自以下的二价基团：-S(=O)₂-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，X表示键。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-S(=O)₂-。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-O-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-S(=O)₂-(NR^3a)-、-(NR^3a)-S(=O)₂-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-S(=O)(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-、-(NR^3a)-C(=O)-(NR^3b)-、

-O-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-O-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-O-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-O-，条件是当X = -C(=O)-，并且p和q均为0时，那么R³不是芳基-基团。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-(NR^3a)-C(=O)-(NR^3b)-、-O-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-O-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-，条件是当X = -C(=O)-，并且p和q均为0时，那么R³不是芳基-基团。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-，条件是当X = -C(=O)-，并且p和q均为0时，那么R³不是芳基-基团。

在另一个优选的实施方案中，X表示选自以下的二价基团：

-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-C(=O)-。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-C(=O)-，条件是当p和q均为0时，那么R³不是芳基-基团。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-C(=O)-O-。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-C(=O)-(NR^3a)-。

在另一个优选的实施方案中，X 表示-(NR^3a)-C(=O)-。

在另一个优选的实施方案中，R³表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-或者杂芳基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R³表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或者3至10元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R³表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或者4至6元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R³表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、4至6元杂环烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-或者4至6元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R³表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、4至6元杂环烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-或者4至6元杂环烷基-基团被1个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R³表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、芳基-或者杂芳基-基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或者4至6元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；其中所述C₁-C₆-烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；其中所述C₁-C₆-烷基-基团任选地相同或者不同地被1或者2个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1或者2个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；其中所述C₁-C₃-烷基任选地被1个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^3a表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述 C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、芳基-或者杂芳基-基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或者4至6元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；其中所述C₁-C₆-烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；其中所述C₁-C₆-烷基-基团任选地相同或者不同地被1或者2 个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1或者2 个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地被1个R⁴基团取代。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^3b表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-、氰基-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R³与R^3a共同表示3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-、氰基-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-、氰基-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R³与R^3a或者R^3b共同表示4至8元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-、氰基-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R³与R^3a或者R^3b共同表示5至7元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-、氰基-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R³与R^3a或者R^3b共同表示5至6元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-、氰基-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R³ 与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被卤素-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R³与R^3a共同表示3至10元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被卤素-取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₃-烷基-、C₂-C₃-烯基-、C₂-C₃-炔基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示卤素-、羟基-、C₁-C₃-烷基-、C₂-C₃-烯基-、C₂-C₃-炔基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示卤素-、C₁-C₃-烷基-、C₂-C₃-烯基-、C₂-C₃-炔基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示卤素-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示R⁵-O-、-C(=O)-R⁵、

-O-C(=O)-R⁵、-C(=O)-O-R⁵、-N(R^5a)-C(=O)-R^5b、-N(R^5a)-C(=O)-NR^5bR^5c、–NR^5aR^5b、

-C(=O)-NR^5aR^5b、R⁵-S-、R⁵-S(=O)-、R⁵-S(=O)₂-、-N(R^5a)-S(=O)-R^5b、

-S(=O)-NR^5aR^5b、-N(R^5a)-S(=O)₂-R^5b、-S(=O)₂-NR^5aR^5b、-S(=O)(=NR^5a)R^5b、

-S(=O)(=NR^5a)R^5b或者-N=S(=O)(R^5a)R^5b。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示R⁵-O-、-C(=O)-R⁵、

-O-C(=O)-R⁵、-C(=O)-O-R⁵。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示-N(R^5a)-C(=O)-R^5b、

-N(R^5a)-C(=O)-NR^5bR^5c、–NR^5aR^5b、-C(=O)-NR^5aR⁵ ^。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示R⁵-S-、R⁵-S(=O)-、R⁵-S(=O)₂-。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示-N(R^5a)-S(=O)-R^5b、

-S(=O)(=NR^5a)R^5b或者-N=S(=O)(R^5a)R^5b。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示R⁵-S(=O)-、R⁵-S(=O)₂-、-C(=O)-R⁵、

-O-C(=O)-R⁵、-C(=O)-O-R⁵、-N(R^5a)-C(=O)-R^5b、–NR^5aR^5b、-C(=O)-NR^5aR^5b。

在另一个优选的实施方案中，R⁴表示卤素-、羟基-或者–NR^5aR^5b。

在另一个优选的实施方案中，R⁵表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R⁵表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5a表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5a表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5b表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5b表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5c表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5c表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团。

在另一个优选的实施方案中，

R^5a和R^5b或者

R^5a和R^5c或者

R^5b和R^5c

共同形成C₂-C₆-亚烷基-基团，其中一个亚甲基任选地被-O-、-C(=O)-、-NH-或者-N(C₁-C₄-烷基)-替换。

在另一个优选的实施方案中，R^5a和R^5b共同形成C₃-C₄亚烷基基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5a和R^5c共同形成C₃-C₄亚烷基基团。

在另一个优选的实施方案中，R^5b和R^5c共同形成C₃-C₄亚烷基基团。

在另一个优选的实施方案中，p 表示0、1或者2的整数。

在另一个优选的实施方案中，p 表示0的整数。

在另一个优选的实施方案中，p 表示1的整数。

在另一个优选的实施方案中，p 表示2的整数。

在另一个优选的实施方案中，q 表示0、1或者2的整数。

在另一个优选的实施方案中，q 表示0的整数。

在另一个优选的实施方案中，q 表示1的整数。

在另一个优选的实施方案中，q 表示2的整数。

在另一个优选的实施方案中，p 表示0的整数，并且q 表示1的整数。

在另一个优选的实施方案中，p 表示1的整数，并且q 表示0的整数。

在另一个优选的实施方案中，p 表示0的整数，并且q 表示0的整数。

在另一个优选的实施方案中，p 表示1的整数，并且q 表示1的整数。

在以上提及的方面的另一个实施方案中，本发明涉及根据以上提及的实施方案的任一个的式I的化合物，呈其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或者它们的混合物的形式。

理解为，本发明也涉及上述优选的实施方案的任何组合。

以下给出组合的若干实例。然而，本发明不限于这些组合。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物：

I

其中：

R^1a 表示氢原子;

R^1b 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、C₃-C₇-环烷基氧基-或者(3至10元杂环烷基)-O-基团；

R^1c 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、C₃-C₇-环烷基氧基-或者(3至10元杂环烷基)-O-基团；

R^1d 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、C₃-C₇-环烷基氧基-或者(3至10元杂环烷基)-O-基团；

R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a不是以下基团的任何一种：

、、、

、；

其中

z 表示杂芳基-、-(C₁-C₆-亚烷基)-O-(C₁-C₆-烷基)、

-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)、

-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂芳基),-C(=O)-(C₀-C₆- 烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-O-(C₁-C₆-亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基-)(C₀-C₆烷基-)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)-C(=O)-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂芳基)、-S(=O)₂-(C₀-C₆-烷基)、

-S(=O)₂-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基-)或者-S(=O)₂-(杂芳基)；其中烷基、亚烷基、杂环基或者杂芳基的任何一种任选地相同或者不同地被1、2、3、4、5或者6个选自以下的取代基取代：卤素、OH、-(C₀-C₆-亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、

-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基),或者–C₁-C₆-烷基；

或者

z表示选自以下的基团：

其中哌嗪或者吗啉基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4、5或者6个C₁-C₆-烷基基团取代；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p _-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

X 表示键或者选自以下的二价基团：–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)(NR^3a)-、-S(=O)₂-(NR^3a)-、-(NR^3a)-S(=O)₂-、-C(=O)-、-(NR^3a)-、

-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-、

-(NR^3a)-C(=O)-(NR^3b)-、-O-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-O-；

R³ 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或者4至6元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；

R^3a 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或者4至6元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；

R^3b 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、4至6元杂环烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或者4至6元杂环烷基-基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；

或者

R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基或者4至10元杂环烯基，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-或者氰基-取代一次或多次；

R⁵ 表示氢原子、C₁-C₃-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5a 表示氢原子、C₁-C₃-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5b 表示氢原子、C₁-C₃-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5c 表示氢原子、C₁-C₃-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

或者

R^5a和R^5b、

或者R^5a和R^5c、

或者R^5b和R^5c共同形成C₂-C₆-亚烷基，其中一个亚甲基任选地被-O-、-C(=O)-、-NH-或者-N(C₁-C₄-烷基)-替换；

p 表示0、1或者2的整数；

q 表示0、1或者2的整数；

或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或者它们的混合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物：

I

其中：

R^1a 表示氢原子；

R^1b 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-或者卤代-C₁-C₃-烷氧基-基团；

R^1c 表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-或者卤代-C₁-C₃-烷氧基-基团；

R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a不包含选自以下的基团：

、、、

、；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

-(NR^3a)-C(=O)-(NR^3b)-、-O-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-O-；

或者

R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基或者4至10元杂环烯基，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-、氰基-取代一次或多次；

R⁵ 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

R^5a 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

R^5b 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

R^5c 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

或者

R^5a和R^5b、

或者R^5a和R^5c、

或者R^5b和R^5c 共同形成C₂-C₆-亚烷基，其中一个亚甲基任选地被-O-、-C(=O)-、-NH-或者-N(C₁-C₄-烷基)-替换；

p 表示0、1或者2的整数；

q 表示0、1或者2的整数；

或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或者它们的混合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物：

I

其中：

R^1a 表示氢原子；

R^2a和R^2b之一

表示选自以下的基团：–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-；其中所述C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；并且

R^2a和R^2b中的另外一个表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、氰基-；

条件是R^2a不包含选自以下的基团：

、、、

、；

-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR^3a)-、

R^3a 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1或者2个R⁴基团取代；

R^3b 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；其中所述 C₁-C₃-烷基-基团任选地相同或者不同地被1或者2个R⁴基团取代；

或者

R⁵ 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

R^5a 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

R^5b 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

R^5c 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；

或者

R^5a和R^5b、

或者R^5a和R^5c、

p 表示0、1或者2的整数；

q 表示0、1或者2的整数；

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物：

I

其中：

R^1a表示氢原子；

R^1b 表示氢原子；

R^1c 表示氢原子；

R^1d 表示氢原子；

R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、

3至10元杂环烷基-、

4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基、

–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5 个R⁴基团取代；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基-、

3至10元杂环烷基-、

4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基、

–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p _-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5 个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b不同时表示氢原子；

-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR^3a)-、

R³ 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5 个R⁴基团取代；

R^3a 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5 个R⁴基团取代；

R^3b 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5 个R⁴基团取代；

或者

R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-或者氰基-取代一次或多次；

R⁵ 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5a 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5b 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5c 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

或者

R^5a和R^5b、

或者R^5a和R^5c、

p 表示0或者1的整数；

q 表示0或者1的整数；

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物：

I

其中：

R^1a表示氢原子：

R^1b 表示氢原子：

R^1c 表示氢原子：

R^1d 表示氢原子：

R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、3至10元杂环烷基-、

4至10元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、3至10元杂环烷基-、

4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、

–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p _-R³; 所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

X 表示键或者选自以下的二价基团：–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)(NR^3a)-、-S(=O)₂-(NR^3a)-、-(NR^3a)-S(=O)₂-、-(NR^3a)-、-C(=O)-O-、

-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR^3a)-、

R³ 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2或者3个R⁴基团取代；

R^3a 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^3b 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

或者

R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基-或者4至10元杂环烯基-，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-或者氰基-取代一次或多次；

R⁴表示卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、R⁵-O-、-C(=O)-R⁵、-C(=O)-O-R⁵、-O-C(=O)-R⁵、

R⁵ 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^5a 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^5b 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^5c 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

p 表示0或者1的整数；

q 表示0或者1的整数；

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物：

I

其中：

R^1a表示氢原子：

R^1b 表示氢原子：

R^1c 表示氢原子：

R^1d 表示氢原子：

4至10元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p _-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a不包含

基团；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

X 表示键或者选自以下的二价基团：-S(=O)₂-、-C(=O)-O-、 -C(=O)-(NR^3a)-；

R^3a 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^3b 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

或者

R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-或者氰基-取代一次或多次；

R⁴表示卤素-、羟基-或者–NR^5aR^5b；

R⁵ 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^5a 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^5b 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

R^5c 表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-基团；

p 表示0或者1的整数；

q 表示0或者1的整数；

应理解本发明涉及之前的通式I的化合物在本发明的任何实施方案或者方面中的任何子组合。

还更特别地，本发明涵盖公开于以下的本文实施例部分中的通式I的化合物。

根据其它方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括描述于本文实验部分中的步骤。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及制备之前的通式I的化合物的方法，在该方法中使通式II的中间体化合物：

II

其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d如对于之前的通式I的化合物所定义的，

与通式III的中间体化合物反应：

III

其中R^2a和R^2b如对于之前的通式I的化合物所定义的，LG表示离去基团，例如卤素原子或者三氟甲磺酰基氧基或者九氟丁磺酰基氧基，并且PG表示氢原子或者保护基，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯基磺酰基、四氢吡喃酰基（tetrahydropyranoyl）、叔丁基氧基羰基或者酰基，因此提供通式I的化合物：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a和R^2b如对于之前的通式I的化合物所定义的。

在另一方面，本发明涉及用于制备之前的通式I的化合物的中间体化合物。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式III的中间体化合物：

III

其中R^2a和R^2b如对于之前的通式I的化合物所定义的，LG表示离去基团，并且PG表示氢原子或者保护基。

合成本发明的通式I的化合物

能够根据描述于方案1中的步骤来合成通式II、III、IV、V、VI和VII的化合物，其中 R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b具有赋予通式I的含义，LG表示离去基团，并且PG表示氢原子或者保护基。

方案1

方案1 例示了在合成的不同阶段中允许在R^2a或者R^2b中进行改变和修饰的一个途径。然而根据有机合成领域技术人员的公知常识，也可以使用其它途径来合成目标化合物。因此，不意于限制例示于该方案中的转化顺序。此外，能够在例示的转化之前和/或之后实现取代基R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b、LG或者PG的任何之一的互变。

这些修饰可以例如是引入保护基、分裂保护基、还原或者氧化官能团、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能团的那些。适当的保护基及其引入和分裂，对于本领域技术人员而言是众所周知的（例如参见T.W. Greene和P.G.M. Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999）。具体实例描述于随后的段落中。进一步地，两个或者更多个连续的步骤可以在没有在该步骤之间实施的后处理的情况下实施，例如对于本领域技术人员而言众所周知的“一步法”反应。

式VII、VI、III或者II的化合物可以是商业可得的，或者可以根据本领域技术人员已知的步骤合成，例如使用描述于European Journal of Medicinal Chemistry，2011，46 (12)，6002 – 6014，Journal of Medicinal Chemistry，1996，39 (12)，2285 – 2292中的步骤。

式V的化合物可以是商业可得的，或者可以根据本领域技术人员已知的步骤合成。

例如，式IV的化合物可以通过使化合物VI 与羰基化合物V在例如乙醇或者甲醇的惰性溶剂中在室温至该溶剂沸点的温度下反应来合成。

式III的化合物也可以通过在有或者无例如二甲苯、2-[2-(2-叔丁氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基丙烷或者1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷的惰性添加剂或者溶剂的情况下在100℃至400℃的温度下和在1个大气压至50 bar的压力下加热式IV的化合物来合成。任选地可以通过使用微波辐射任选地用提高微波辐射吸收的添加剂，例如离子液体，例如3-(三苯基磷鎓基)-丙烷-1-磺酸盐来实施加热。

例如，式II的化合物（其中LG表示离去基团，例如卤素原子，例如氯或者溴原子）由式III的化合物通过在有或者无例如甲苯的附加的惰性溶剂的情况下在室温至该溶剂沸点的温度下，使醇与例如三氯化磷或者三溴化磷的卤化剂反应来获得。

式II的化合物（其中LG表示离去基团，例如烷基磺酸酯，例如甲烷磺酸酯或者三氟甲烷磺酸酯或者1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯，或者芳基磺酸酯，例如苯磺酸酯或者4-甲基苯磺酸酯）由式III的化合物通过在例如四氢呋喃或者甲苯或者二氯甲烷的惰性溶剂中，任选地在例如三乙胺或者吡啶或者N,N-二甲基吡啶-4-胺的合适的碱的存在下，在-40℃至该溶剂沸点的温度下使醇与合适的烷基磺酰基卤，例如甲烷磺酰氯或者三氟甲烷磺酰氯或者1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰基氟反应，或者通过使醇与合适的芳基磺酰基卤，例如苯磺酰氯或者4-甲基苯磺酰氯反应来获得。

式I的化合物可以通过使式II的化合物与通式VII的化合物反应来合成，其中R^1a、R^1b、R^1c如对于通式I所定义的。任选地取代的5-氨基-吲唑VII在通式II的化合物中替换LG，以形成通式I的胺。

通式II的化合物可以任选地在例如盐酸的酸的存在下，在例如乙醇或者1,4-二氧杂环己烷的惰性溶剂中，在室温至该溶剂沸点的温度下与式VII的胺反应，以得到通式I的化合物。

通式I的化合物也可以通过Ullmann类型的偶联反应，在合适的催化剂，例如基于铜的催化剂例如二乙酸铜(II)或者氯化亚铜(I)的存在下，在例如碳酸铯的合适的碱的存在下由通式II的化合物开始构成。任选地可以加入合适的配体，例如N,N-二甲基甘氨酸或者吡咯烷-2-基亚膦酸苯酯（phenyl hydrogen pyrrolidin-2-ylphosphonate）。例如可以在-40℃至该溶剂沸点的温度下实施该反应。

相似地可以使用钯催化的胺化反应，以由式II和VII的化合物形成通式I的化合物；对于这样的胺化的当代综述例如参见David S. Surry和Stephen L Buchwald，Chem. Sci. 2011，2，27和其中引用的文献。

通式III、II或者I的化合物（其中R^1b、R^1c、R^1d、R^2a和/或R^2b表示卤素原子，例如氯、溴或者碘原子）可以经由例如Ullmann、Negishi、Suzuki或者Sonogashira类型的偶联反应进一步修饰。

所述偶联反应在合适的催化剂，例如基于铜或者钯的催化剂，例如二乙酸铜 (II)、氯化铜(I)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、氯化双(三苯基膦)钯(II)或者(1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)和任选合适的添加剂，例如膦，例如P(oTol)3或者三苯基膦的存在下，和任选地用合适的碱，例如碳酸钾、2-甲基丙-2-醇钠、氟化四丁基铵或者磷酸三钾，在例如四氢呋喃的合适的溶剂中实施。

这样的偶联反应的实例可以在标题为“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”的教科书，Armin de Meijere（编辑），François Diederich（编辑），2004年九月，Wiley Interscience ISBN：978-3-527-30518-6中找到。

通式III、II或者I 的化合物（其中R^1b、R^1c、R^1d、R^2a或者R^2b 表示卤素原子，例如氯、溴或者碘原子）也可以经由取代反应进一步修饰。在R^1b、R^1c、R^1d、R^2a和/或R^2b中的所述卤素原子可以被亲核试剂取代，例如伯或者仲胺、醇盐、硫醇盐或者碳负离子，其带有基团以加入仲或者叔胺、醚、硫醚或者连接碳的基团。该反应在例如四氢呋喃的惰性溶剂中实施。

此外，式I、II、III、IV、V或者VII的化合物中的残基可以任选地通过使用例如氧化-、还原-、取代-或者消除-反应和有机合成领域技术人员已知的条件来修饰。例如，硫醚可以分别地通过使用氧化剂，例如3-氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾制剂（oxone）或者二甲基二氧杂环丙烷，在例如二氯甲烷或者丙酮的惰性溶剂中氧化。根据氧化剂与以上提及的化合物的化学计量比，将获得亚砜或者砜或者它们的混合物。

此外，本发明的式I 的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为本文描述的任何盐。相似地，本发明的式I的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为游离的化合物。

根据本发明方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化对于本领域技术人员而言是众所周知的，并且可能存在纯化相同化合物的多种方式。在某些情况中，不必需纯化。在某些情况中，可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况中，可以使用合适的溶剂通过搅拌来去除杂质。在某些情况中，该化合物可以通过色谱法，特别是快速色谱法（flash chromatography），使用例如预填充的硅胶筒，例如来自Separtis，例如Isolute^® Flash硅胶或者Isolute^® Flash NH₂硅胶，结合合适的色谱系统例如Isolera system（Biotage）和洗脱剂，例如梯度的己烷/乙酸乙酯或者二氯甲烷/甲醇来纯化。在某些情况中，该化合物可以通过制备HPLC，使用例如Waters的自动纯化器（autopurifier），配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪，结合合适的预填充的反相柱和洗脱剂例如梯度的水和乙腈，其可以含有例如三氟乙酸、甲酸或者氨水的添加剂，来纯化。

实施例

实施例和中间体的化学名称通过ACD/LABS使用ACD软件（Name Batch版本12.01.）生成。

实施例1

6-乙基-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

使包含60.0 mg（307 µmol）4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（根据中间体实施例1a制备）、40.8 mg 1H-吲唑-5-胺（CAS编号：19335-11-6）、1.75 mL乙醇和16.9 µL盐酸（在二氧杂环己烷中4 M) 的混合物在110℃下反应10小时。在二乙醚和乙醇的混合物中浸提(digest)残余物，并且干燥，得到84.7 mg（90%）的标题化合物。

实施例1a

4-氯-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将包含1.18 g（6.64 mmol）6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇（根据中间体实施例 1b制备）和37.1 mL三氯氧磷的混合物在100℃下加热1小时。去除反应物，并且通过色谱纯化残余物。进一步通过用二乙醚浸提来纯化产物，得到855 mg（66%）的标题化合物。

实施例1b

6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇

将包含735 mg（3.78 mmol）6-[2-(戊-3-亚基)肼基]嘧啶-4-醇（根据中间体实施例1c制备）和20 mL 2-[2-(2-叔丁氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基丙烷的混合物在250℃下加热2.5小时。滤出固体，并且用二乙醚洗涤，得到477 mg（68%）的标题化合物。

实施例1c

6-[2-(戊-3-亚基)肼基]嘧啶-4-醇

将包含5.0 g（39.6 mmol）6-肼基嘧啶-4-醇/6-肼基嘧啶-4(1H)-酮（CAS编号：29939-37-5）、5.12 g戊-3-酮和80.8 mL乙醇的混合物在回流下加热2小时。在冷却至3℃之后，滤出沉淀的固体并且用二乙醚洗涤，得到5.82 g（72%）的标题化合物。

实施例2

5-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1类似地，转化5.00 g（21.5 mmol）5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号：22276-95-5)，在后处理和纯化之后得到6.25 g（87%）的标题化合物。

实施例3

6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1 类似，转化309 mg（1.29 mmol）6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号：784150-41-0），在后处理和纯化之后得到401 mg（89%）的标题化合物。

实施例4

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯

与实施例1类似地，转化110 mg（473 µmol）4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（CAS编号：187725-00-4），在后处理和纯化之后得到130 mg（%）的标题化合物。

实施例5:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将包含150 mg (456 µmol) 6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备）、1.5 mL二甲亚砜、186 mg甲烷亚磺酸钠、25.5 mg（µ-苯-1,2,3,4-四基-1κ²C¹,C²:2κ²C³,C⁴）[双(三氟甲烷磺酸根合-κO)]二铜（(µ-benzene-1,2,3,4-tetrayl-1kappa²C¹,C²:2kappa²C³,C⁴)[bis(trifluoromethanesulfonatato-kappaO)]dicopper）（90%）和N,N′-二甲基乙二胺的混合物在130℃下加热过夜。加入二甲亚砜，并且通过色谱分离产物，得到82.9 mg（52%）的标题化合物。

实施例7:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1 类似地，转化143 mg（853 µmol）4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号：35808-68-5），在后处理和纯化之后得到201 mg（74%）的标题化合物。

实施例8:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将包含50 mg（152 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备）、1.8 mL N,N-二甲基甲酰胺、76.6 mg 4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、105 mg碳酸钾和37.2 mg 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物的混合物在100℃下在微波辐射下加热2小时。通过色谱分离产物，得到9.0 mg（19%）的标题化合物。

实施例9:

6-乙烯基-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例8类似地使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，转化125 mg（380 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备），在纯化之后得到34.5 mg（32%）的标题化合物。

实施例10:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例8类似地使用4,4,5,5-四甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，转化125 mg（380 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备），在后处理和纯化之后得到34.5 mg（26%）的标题化合物。

实施例12:

5-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将包含100 mg（304 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例2制备）、5 mL 1,4-二氧杂环己烷、35.1 mg四(三苯基膦)钯(0)、760 µL碳酸钾（在水中2M）的混合物在150℃下在微波辐射下加热1.5小时。去除溶剂，并且通过色谱纯化残余物，得到26.3 mg（24%）的标题化合物。

实施例13:

N-(1H-吲唑-5-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例12类似地使用吡啶-3-基硼酸，转化100 mg（304 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例2制备），在后处理和纯化之后得到22.8 mg（22%）的标题化合物。

实施例14:

N-(1H-吲唑-5-基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例12类似地使用吡啶-4-基硼酸，转化100 mg（304 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例2制备），在后处理和纯化之后得到13.0 mg（12%）的标题化合物。

实施例15:

N-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例12类似地使用苯基硼酸，转化100 mg (304 µmol) 6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例2制备），在后处理和纯化之后得到30.8 mg (30%) 的标题化合物。

实施例16:

6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例8类似地使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃，转化125 mg (380 µmol) 6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备），在后处理和纯化之后得到33.3 mg（25%）的标题化合物。

实施例17:

5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例8类似地使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃，转化170 mg（516 µmol）5-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例2制备），在后处理和纯化之后得到3.0 mg（2%）的标题化合物。

实施例18:

N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1类似地转化100 mg（579 µmol）4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号：1618-36-6），在后处理和纯化之后得到29 mg（18%）的标题化合物。

实施例19:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将包含160 mg（551 µmol）N-(1H-吲唑-5-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例8制备）、5 mL甲醇、2 mL N,N-二甲基甲酰胺和20 mg钯碳（10%）的混合物在氢气氛下剧烈搅拌过夜。滤出催化剂，并且去除溶剂。通过色谱纯化粗产物，得到4.5 mg（2%）的标题化合物。

实施例20:

N-(2-羟基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将包含100 mg（340 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据中间体实施例20a制备）、3.9 mL N,N-二甲基甲酰胺、92.8 µL 2-氨基乙醇、303 µL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷（trioxatriphosphinane）2,4,6-三氧化物溶液（在乙酸乙酯中50%）和178 µL N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的混合物在120℃下搅拌1.25小时。加入水，通过加入氢氧化钠溶液中和该溶液，去除溶剂和通过色谱纯化残余物，得到10.0 mg（8%）的标题化合物。

实施例20a:

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸

在冰的冷却下，向1.56g（4.84 mmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（根据实施例4制备）和20 mL乙醇的混合物中加入7.6 mL氢氧化钠水溶液（10 N）。移除冷却浴，并且在室温下搅拌混合物30分钟。将该混合物加入到水中，用盐酸水溶液酸化至pH4，并且通过过滤分离目标化合物，得到1.41 g（99%）的标题化合物。

实施例21:

[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吡咯烷-1-基)甲酮

与实施例20类似地使用吡咯烷，转化100 mg（340 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据中间体实施例20a制备），在后处理和纯化之后得到22.5 mg（17%）的标题化合物。

实施例22:

N-丁基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

与实施例20类似地使用丁-1-胺，转化100 mg（340 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据中间体实施例20a制备），在后处理和纯化之后得到18.0 mg（15%）的标题化合物。

实施例23:

[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

与实施例20类似地使用1-甲基哌嗪，转化100 mg（340 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据中间体实施例20a制备），在后处理和纯化之后得到30.0 mg（21%）的标题化合物。

实施例24:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例19类似地转化29 mg（87 µmol）6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例16制备），在后处理和纯化之后得到3.0 mg（10%）的标题化合物。

实施例25:

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

与实施例20类似地使用四氢-2H-吡喃-4-胺，转化100 mg（340 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据中间体实施例20a制备），在后处理和纯化之后得到9.0 mg（7%）的标题化合物。

实施例26:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(2-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例19类似地转化34 mg（96 µmol）N-(1H-吲唑-5-基)-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例10制备），在后处理和纯化之后得到1.5 mg（4%）的标题化合物。

实施例27:

N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

与实施例20类似地使用 N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺，转化100 mg（340 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据中间体实施例20a制备），在后处理和纯化之后得到18 mg（13%）的标题化合物。

实施例28:

6-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1类似地转化125 mg（665 µmol）4,6-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号：97337-32-1），在后处理和纯化之后得到5.5 mg（3%）的标题化合物。

实施例29:

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯

与实施例1 类似地转化100 mg（263 µmol）4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（根据中间体实施例29a制备），在后处理和纯化之后得到34 mg（38%）的标题化合物。

实施例29a:

4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯

将包含1.40 g 4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（根据中间体实施例29b制备）和40 mL四氢呋喃的混合物冷却至-78℃，加入4.27 mL正-丁基锂（在己烷中1.6 M），并且在4小时之后在-78℃下加入0.52 mL氯甲酸乙酯。在23℃下继续搅拌过夜。去除溶剂，并且通过色谱纯化残余物，得到500 mg（29%）的标题化合物。

实施例29b:

4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

在0℃下向包含在10 mL N,N-二甲基甲酰胺中的1.00 g（5.97 mmol）4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号1618-36-5）的混合物中加入239 mg氢化钠（60%）。在20分钟之后加入948 mg苯磺酰氯，并且在0℃下继续搅拌1小时。将该混合物倒入水中，过滤，用水洗涤，并且在40℃下在真空下干燥沉淀物过夜，得到1.56 g（85%）的目标产物，其无进一步纯化地使用。

实施例30:

5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯

与实施例1类似地转化50 mg（164 µmol）5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（根据中间体实施例30a制备），在后处理和纯化之后得到50.0 mg（76%）的标题化合物。

实施例30a:

5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯

将包含1.00 g（4.45 mmol）4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（CAS编号：187725-00-4)、10 mL N,N-二甲基甲酰胺和832 mg N-溴琥珀酰亚胺的混合物在23℃下搅拌过夜。将该混合物倒入冰冷的水中，并且通过过滤收集沉淀物。干燥该固体，得到1,17 g（86%）的标题化合物。

实施例31:

5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸

将44 mg（110 µmol）5-溴-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（根据实施例30制备）、0.5 mL乙醇、1.5 mL二氧杂环己烷和1.3 mL 氢氧化锂水溶液 (1 克分子浓度)的混合物在室温下搅拌28小时。通过加入盐酸（3 N）水溶液，酸化该混合物。过滤和干燥沉淀物，得到24 mg（59%）的标题化合物。

实施例32:

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸

与实施例31类似地转化18 mg（54 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（根据中间体实施例32a制备），在后处理和纯化之后得到11.0 mg（67%）的标题化合物。

实施例32a:

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯

与实施例1类似地转化100 mg（263 µmol）4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯（根据中间体实施例32b制备），在后处理和纯化之后得到6.0 mg（5%）的标题化合物。

实施例32b:

4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯

与中间体实施例29a类似地，转化1.40 g（4.55 mmol）4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（根据中间体实施例32c制备），在后处理和纯化之后得到500 mg（29%）的标题化合物。

实施例32c:

4-氯-5-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将包含1.00 g（5.97 mmol）4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号：1618-36-5)、10 mL N,N-二甲基甲酰胺和239 mg氢化钠（60%）的混合物在0℃下搅拌20分钟。缓慢地加入685 µL苯磺酰氯，并且在0℃下继续搅拌1小时。将该混合物倒入水中，收集和干燥沉淀物，得到1.56 g（85%）的标题化合物。

实施例33:

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

与实施例20类似地使用 N-甲基甲胺，转化100 mg（340 µmol）4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据中间体实施例20a制备），在后处理和纯化之后得到20.0 mg（18%）的标题化合物。

实施例34:

5-乙基-N-(1H-吲唑-5-基)-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1类似地转化100 mg（447 µmol）4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（根据中间体实施例34a制备），在后处理和纯化之后得到57.6 mg（38%）的标题化合物。

实施例34a:

4-氯-5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

与中间体实施例1a 类似地，转化3.24 g（15.79 mmol）5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇（根据中间体实施例34b制备），在后处理和纯化之后得到3.62 g（97%）的标题化合物。

实施例34b:

5-乙基-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇

与中间体实施例1b 类似地，转化6.00 g（27.99 mmol）6-[2-(庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇（根据中间体实施例34c制备），在后处理和纯化之后得到3.24 g（56%）的标题化合物。

实施例34c:

6-[2-(庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇

与中间体实施例1c类似地使用庚-4-酮，转化10.0 g（79.3 mmol）6-肼基嘧啶-4-醇（CAS编号：29939-37-5），在后处理和纯化之后得到13.5 g（77%）的标题化合物。

实施例35:

N-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1类似地，转化50 mg（226 µmol）4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（Abby PharmaTech，LLC Newark，DE，USA），在后处理和纯化之后得到36.0 mg（50%）的标题化合物。

实施例36:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例5类似地使用苯亚磺酸钠，转化50 mg（152 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备），在后处理和纯化之后得到6.4 mg（10%）的标题化合物。

实施例37:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例5类似地使用4-甲基苯亚磺酸钠，转化50 mg（152 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备），在后处理和纯化之后得到6.5 mg（10%）的标题化合物。

实施例38:

6-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例5类似地使用4-氯苯亚磺酸钠，转化50 mg（152 µmol）6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（根据实施例3制备），在后处理和纯化之后得到6.5 mg（10%）的标题化合物。

实施例39:

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(2-甲基丙基)-5-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1类似地转化90 mg（357 µmol）4-氯-6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（根据中间体实施例39a制备），在后处理和纯化之后得到10.7 mg（8%）的标题化合物。

实施例39a:

4-氯-6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

与中间体实施例1a类似地，转化1.25 g（5.35 mmol）6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇（根据中间体实施例39b制备），在后处理和纯化之后得到470 mg（28%）的标题化合物。

实施例39b:

6-异丁基-5-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇

与中间体实施例1b类似地，转化6.00 g（23.97 mmol）6-[2-(2,6-二甲基庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇（根据中间体实施例39c制备），在后处理和纯化之后得到1.25 g（22%）的标题化合物。

实施例39c:

6-[2-(2,6-二甲基庚-4-亚基)肼基]嘧啶-4-醇

与中间体实施例1c类似地使用 2,6-二甲基庚-4-酮，转化10.00 g（79.3 mmol）6-肼基嘧啶-4-醇（CAS编号：29939-37-5），在后处理和纯化之后得到8.77 g（44%）的标题化合物。

实施例40:

5-乙基-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

与实施例1类似地转化48 mg（264 µmol）4-氯-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（CAS编号：1004992-44-2），在后处理和纯化之后得到35.0 mg（48%）的标题化合物。

实施例41:

[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲醇

与实施例1 类似地转化50 mg（272 µmo）(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲醇（购自FCH Group Company, Ukraine），在后处理和纯化之后得到35 mg（46%）的标题化合物。

实施例42

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮

与实施例20类似地，使用(3R)-3-甲基吗啉转化100 mg（268 µmol）5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据实施例31制备），在后处理和纯化之后得到36.7 mg（29%）的标题化合物。

实施例43

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮

与实施例20类似地，使用(3S)-3-甲基吗啉转化100 mg (268 µmol) 5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据实施例31制备），在后处理和纯化之后得到40.2 mg（31%）的标题化合物。

实施例44

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吗啉-4-基)甲酮

与实施例20类似地，使用吗啉转化100 mg（268 µmol）5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据实施例31制备），在后处理和纯化之后得到36.4 mg（29%）的标题化合物。

实施例45

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](哌啶-1-基)甲酮

与实施例20类似地，使用哌啶转化100 mg（268 µmol）5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸（根据实施例31制备），在后处理和纯化之后得到8.1 mg（6%）的标题化合物。

进一步地，本发明的式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为本文描述的任何盐。类似地，本发明的式I 的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为游离的化合物。

本发明化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物包括人。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含或由下列组成(comprised of)：药学上可接受的载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学上有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂的任意有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、经眼(ophthalmically)、经眼(optically)、舌下、直肠、阴道等。

对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬壳明胶型或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，给予后预期帮助片剂崩解和溶解的崩解剂例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，预期改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，预期增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和矫味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入可药用表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其他方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂为通过上面已经提及的那些举例说明的。也可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。

可以通过将活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。

可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可含有缓和剂和防腐剂，例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。

本发明的化合物也可以肠胃外给予，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作为优选在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的化合物的可注射剂量给予，药物载体可以是无菌液体或液体的混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂例如皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂及其它药物助剂。

可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，和合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如磺酸的烷基酯、芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐及混合物。

本发明的肠胃外组合物的溶液通常含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为使注射部位刺激最小化或将其消除，这样的组合物可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。这样的制剂中的表面活性剂的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或可以是具有需要的HLB的两种或多种组分的混合物。

用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

药物组合物可以是无菌可注射含水悬浮液形式。可以根据已知方法，使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂例如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯，配制这样的悬浮液。

无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。

本发明的组合物也可以栓剂形式给予以用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体因而在直肠中熔化释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为例如可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域公知的(参见例如1991年6月11 日公开的第5,023,252号美国专利，其通过引用并入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉动式或按需递送药剂。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类可植入递送系统记载于1991年4月30日公开的第5,011,472号美国专利中。

本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的混合成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell, M.F.等, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 和Nema, S.等, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。

适当时，可以用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；

气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)

螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于皂土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)

香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；

渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；

直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和

湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可举例如下：

无菌 IV 溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且在约60分钟内以IV输注的形式给药。

用于 IV 给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或IV输注（在15-60分钟内）给药。

肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL TWEEN 80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇。

硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。

速释片剂 / 胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以制备旨在不需要水的情况下速释的多孔基质。

组合疗法

在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用术语“组合”，并且可以以固定组合、非固定组合或者部件套件（kit-of-parts）的形式存在。

在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用“固定组合”，并且定义为这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分共同存在于一个单位剂量中或者单个实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于同时施用的混合物中，例如制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于一个单位中，而不是在混合物中。

在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用非固定组合或者“部件套件”，并且定义为这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于多于一个单位中。非固定组合或者部件套件的一个实例是这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分分开存在。非固定组合或者部件套件的组分可以分开、相继、同时、并行或者按时间顺序错开施用。

本发明的化合物可以以单独的药剂或者与一种或者多种其它药剂的组合的形式施用，其中该组合不引起不可接受的不利作用。本发明也涉及这样的组合。例如，本发明化合物可以与已知的化疗剂或者抗癌试剂组合，其例如是抗过度增殖或者其它的适应症药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它的适应症药剂包括但是不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、生物反应调节剂或者抗激素。

术语“化疗剂”和“抗癌试剂”包括但是不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125 种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭223（radium-223 chloride）、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。

在一个优选的实施方案中，如本文定义的通式(I)的化合物以与一种或者多种PI3K-AKT-mTOR通路的抑制剂的组合的形式施用。哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的抑制剂的实例是Afinitor和Votubia（依维莫司）。

一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：

(1)与给予单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，

(2)提供给予更少量的所给予的化疗剂，

(3)提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，

(4)允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，

(5)提供受治疗患者中更高的响应率，

(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。

使细胞对放射敏感的方法

在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理的细胞相比更易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物处理细胞。

因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。

本发明还提供使细胞更易发生细胞死亡的方法，其中在处理细胞前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物处理细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀死所述细胞的目的。

在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀死。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀死所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。

在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA 损伤将所述细胞杀死。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起 DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。

在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给予细胞本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给予细胞本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给予细胞本发明的化合物。

在另一方面，细胞在体外。在另一实施方案中，细胞在体内。

如上文所述，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制MKNK-1，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK-1介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

前两段中所提及的疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK-1介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应”的上下文中，如本文所使用的术语“不适当的”应理解为优选表示比正常反应更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的反应。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

治疗过度增殖性障碍的方法

本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性障碍的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述障碍的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性障碍包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述障碍还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有羽层状变体(fibrolamellar variant)的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病以及毛细胞白血病。

这些障碍已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或障碍的状态等的目的来管理或护理个体。

治疗激酶障碍的方法

本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原细胞外激酶活性相关的障碍的方法，所述障碍包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

可使用有效量的本发明的化合物治疗此类障碍，包括上文背景部分提及的那些疾病(例如癌症)。但是，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其它疾病，而与作用机制和/或激酶与障碍的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的丝氨酸苏氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或活动过度的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原细胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成障碍的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的障碍和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对有机体可能是有害的。许多病理状态与外来(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病变[Aiello等，New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480；Peer等，Lab. Invest. 1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为反叛细胞(renegade cells)提供了逃脱途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其它类型，以及引起这些细胞类型的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用来评价用于治疗过度增殖性障碍和血管生成障碍的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学试验，其用于确定对哺乳动物中上述病症的治疗，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给予的活性成分的量可以根据如下考量而在很大程度上变化：使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、治疗患者的年龄和性别、治疗病症的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg 总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然每一名患者的具体的起始剂量和持续剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。

优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是在接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中。

具体的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。

本文描述的实施例测试实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。

生物测定：

在所选的生物测定中一次或者多次地测试实施例。当测试多于一次时，以平均值或者中位值的形式报告数据，其中

• 平均值，也称为算术平均值，表示所得值的和除以测试次数，并且

• 中位值表示当以升序或者降序排列时的数值组的中间的数。如果在数据集中数值的数目为单数，中位值为中间的值。如果在数据集中数值的数目为偶数，中值为两个中间的值的算术平均数。

一次或者多次合成实施例。当多于一次合成时，来自生物测定的数据表示通过使用得自一个或者多个合成批次的测试的数据集而计算的平均值或者中位值。

MKNK1激酶测定

本发明化合物的MKNK1-抑制活性通过使用如下段落描述的MKNK1 TR-FRET测定来量化。

从Carna Biosciences(产品号02-145)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-末端)和人全长MKNK1(保藏号BAA19885.1的氨基酸1-424和T344D)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)，添加2μL的MKNK1于水性测定缓冲液[50mM HEPES pH7.5, 5mM氯化镁,1.0mM二硫苏糖醇,0.005%(v/v) Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>于5 μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(0.1μM=>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次(lot)的活性来调节MKNK1 的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.05μg/ml 的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链霉亲和素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白 S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG [Perkin-Elmer,产品号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1%(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器中，例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)测量在350 nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0% 抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、 5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4 系列稀释分别制备该稀释系列)。

MKNK1激酶高ATP测定

利用如以下段落所述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP测定来量化本发明的化合物在其与MKNK1预孵育之后在高ATP下的MKNK1-抑制活性。

从Carna Biosciences(产品号02-145)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-末端)和人全长MKNK1(保藏号BAA19885.1的氨基酸1-424和T344D) 的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的MKNK1于水性测定缓冲液[50mM HEPES pH7.5, 5mM氯化镁,1.0mM二硫苏糖醇,0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM=>于5 μL测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM=>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.003μg/mL 的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链霉亲和素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白 S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG [Perkin-Elmer,产品号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA, 0.1%(w/v) 的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器中，例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm 的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应 =0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀ 值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、 1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。

数据示于表1中。

MKNK2激酶高ATP测定

利用如以下段落所述的基于TR-FRET的MKNK2高ATP测定来量化本发明的化合物在其与MKNK2预孵育之后在高ATP下的MKNK2-抑制活性。

从Invitrogen (产品号PV5608)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-末端)和人全长MKNK2(Genbank保藏号NP_ 060042.2)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱来纯化，并且在体外被MAPK12激活。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch, Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的MKNK2于水性测定缓冲液[50mM HEPES pH7.5, 5mM氯化镁,1.0mM二硫苏糖醇,0.005% (v/v) Nonidet-P40 (G-Biosciences, St. Louis, USA)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM=>于5 μL测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM=>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK2的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.0045μg/mL 的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链霉亲和素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白 S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG [Perkin-Elmer,产品号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA, 0.1%(w/v) 的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器中，例如Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm 的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应 =0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀ 值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、 1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。

EGFR激酶测定

本发明化合物的EGFR抑制活性可以通过使用在如下段落中描述的基于TR-FRET的EGFR测定来量化。

由人类癌A431细胞（Sigma-Aldrich，# E3641）亲和纯化的表皮生长因子受体（EGFR）用作激酶。使用生物素化的肽生物素--Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch, Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的EGFR于水性测定[50 mM Hepes/HCl pH 7.0, 1 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 0.5 mM活化的正钒酸钠, 0.005% (v/v) Tween-20]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7 µM=>于5 μL测定体积中的最终浓度为10 µM)和底物(1.67 µM=>于5μL测试体积中的最终浓度为1 µM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节EGFR的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为3 U/ml的范围。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.1 µM链霉亲和素-XL665 [Cis Biointernational]和1 nM PT66-Tb-螯合物，铽螯合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体，来自Cis Biointernational [也可使用来自Perkin Elmer的PT66-Eu-穴状化合物代替PT66-Tb-螯合物])于EDTA水溶液(80 mM EDTA, 0.2%(w/v) 的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与链霉亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器中，例如Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)测量在337nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm 的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应 =0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀ 值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、 1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。

CDK2/CycE激酶测定

本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性可以通过使用在如下段落中描述的CDK2/CycE TR-FRET测定来量化。

可从ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)购买GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白，所述重组融合蛋白均在昆虫细胞(Sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱来纯化。可使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的CDK2/CycE于水性测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0,10mM氯化镁,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM正钒酸钠,0.01%(v/v) Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25 μM=>于5μL测试体积中的最终浓度为0.75μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为130ng/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077，作为替代物，可使用来自Cisbio Bioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠 IgG抗体])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2%(w/v)的于100mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH7.0)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器中，例如Rubystar (BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm 的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应 =0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20 μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、 0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4 系列稀释分别制备该稀释系列)。

PDGFRß激酶测定

利用如以下段落所述的PDGFRβHTRF测定来量化本发明的化合物的 PDGFRβ抑制活性。

作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人 PDGFRβ的C-末端片段(氨基酸561-1106)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲和色谱来纯化。使用来自Cis Biointernational (Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的PDGFRβ于水性测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH7.5,10mM氯化镁,2.5mM二硫苏糖醇,0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)] 中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=> 于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL=>于5μL测试体积中的最终浓度为1.36μg/mL[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次活性来调节测定中的PDGFRβ浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约125pg/μL的范围(在5μL测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链霉亲和素-XLent[Cis Biointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物，来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸化酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb- 穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2% (w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链霉亲和素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XLent的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器中，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。 665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化 (无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀值，所述浓度为20 μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、 9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过 1:3系列稀释制备该稀释系列)。

Fyn激酶测定

将人T-Fyn的C-末端His6-标记的人重组激酶域用作激酶，其在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达(购自Invitrogen,P3042)。使用生物素化的肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch, Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的T-Fyn于水性测定缓冲液[25mM Tris/HCl pH7.2,25 mM氯化镁,2mM二硫苏糖醇,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,0.03%(v/v) Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2μM =>于5μL测试体积中的最终浓度为1.2μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节Fyn的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13nM。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL [Cisbio Bioassays,Codolet,France]和0.66nM PT66-Eu-螯合物，来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸化酪氨酸抗体[还可以使用来自Cisbio Bioassays的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液 (125mM EDTA,0.2%(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH 7.0)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃孵育1h以使生物素化磷酸化肽与链霉亲和素-XL和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器中，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。 665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化 (无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀值，所述浓度为20 μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、 9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过 1:3系列稀释制备该稀释系列)。

Flt4激酶测定

利用如以下段落所述的Flt4 TR-FRET测定来量化本发明的化合物的 Flt4抑制活性。

使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg., Germany]购买的含人Flt4 的C-末端片段(氨基酸799–1298)的GST-His融合蛋白作为激酶，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素 -Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式的C-末端，购自Biosyntan,Berlin-Buch, Germany)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的Flt4于水性测定缓冲液[25mM HEPES pH7.5,10 mM氯化镁,2mM二硫苏糖醇,0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma),0.5mM EGTA以及5mMβ-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min 以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL 的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM=>于5μL测试体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的Flt4浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约120pg/μL的范围(在5μL测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链霉亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1nM PT66-Tb-穴状化合物，来自Cisbio Bioassays (Codolet,France)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸化酪氨酸抗体)于EDTA水溶液(50mM EDTA,0.2%(w/v)于50mM HEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链霉亲和素-XL665和PT66-Tb-穴状化合物结合。随后通过测量从PT66-Tb-穴状化合物到链霉亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器中，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany) 或Viewlux(Perkin-Elmer)测量在350nm激发之后，在620nm和665nm 的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀ 值，所述浓度为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、 82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。

TrkA激酶测定

利用如以下段落所述的TrkA HTRF测定来量化本发明的化合物的 TrkA抑制活性。

使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人 TrkA的C-末端片段(氨基酸443–796)的GST-His融合蛋白作为激酶，其在昆虫细胞 [SF9]中表达并通过亲合色谱来纯化。使用来自Cis Biointernational (Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)，添加2μL的TrkA于水性测定缓冲液[8mM MOPS/HCl pH7.0, 10mM氯化镁,1mM二硫苏糖醇,0.01%(v/v)NP-40(Sigma),0.2mM EDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7 μM=>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL=>于5 μL测试体积中的最终浓度为1.36μg/ml[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的TrkA浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约20pg/μL的范围(在5μL测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(30nM链霉亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物，来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸化酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb- 穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2% (w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链霉亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF 读数器中，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或 Viewlux(Perkin-Elmer)测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其它测定组分而不含酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度两个值，并且通过4参数拟合使用内部软件来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、 82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定可用于测量内源性eIF4E 于细胞溶解产物中的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术能够测定细胞溶解产物中的磷酸化蛋白。在该测定中，由AlphaScreen供体和受体微珠来捕获仅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成的夹心抗体复合物，使它们靠得很近。供体微珠的激发引起单线态氧分子的释放，其触发受体微珠中的能量转移级联，产生在520-620nm的光发射。

在A549细胞中用20%FCS刺激的Surefire EIF4e Alphascreen

对于测定，使用均来自Perkin Elmer的AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K测定试剂盒和AlphaScreen ProteinA试剂盒(用于10K测定点)。

在第一天，在96孔板中以每孔100μL将50.000A549细胞涂于生长培养基(具有稳定谷氨酰胺的DMEM/Hams’F12,10%FCS)中，并在37℃孵育。在细胞附着之后，将培养基变为饥饿培养基(DMEM,0.1%FCS,没有葡萄糖,有谷氨酰胺,补充有5g/L麦芽糖)。在第二天，受试化合物在50 μL饥饿培养基中连续稀释，并且最终DMSO浓度为1%，并且将其添加至在测试板中的A549细胞，最终浓度范围根据受试化合物的活性而为高至10μM 至低至10nM。将处理的细胞在37℃孵育2h。将37μL FCS添加至孔(= 最终FCS浓度20%)，持续20min。然后移除培养基，并且通过添加50μL 溶解缓冲液来溶解细胞。然后，在板振荡仪上摇动板10min。在10min 溶解时间之后，将4μL的溶解产物转移至384孔板(Proxiplate，来自 Perkin Elmer)，并且添加5μL含AlphaScreen受体微珠的反应缓冲液加激活缓冲液混合物。用TopSeal-A胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻柔摇动2h。此后，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供体微珠的稀释缓冲液，并且再次用TopSeal-A胶膜密封板，并用箔覆盖。进行另外2h孵育同时在室温下轻柔摇动。然后，在具有AlphaScreen程序的EnVision读数器 (Perkin Elmer)中测量板。重复三次测量每一数据点(化合物稀释)。

通过4-参数拟合使用公司自己的软件来测定IC₅₀值。

增殖测定

可用于测试本发明化合物的肿瘤细胞增殖测定涉及称为Cell Titer-Glow^® Luminescent Cell Viability Assay(CellTiter-Glo®发光法细胞活力检测试剂盒)的读出器，其由Promega^®研发（B.A. Cunningham，“A Growing Issue: Cell Proliferation Assays、Modern kits ease quantification of cell growth”，The Scientist 2001，15(13)，26；S.P. Crouch等，“The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity”，Journal of Immunological Methods 1993，160，81-88），其测量细胞增殖的抑制。产生的发光信号对应于存在的ATP的量，其直接与代谢活性（增殖）细胞的数目成比例。

体外肿瘤细胞增殖测定：

将培养的肿瘤细胞（MOLM-13（得自DSMZ # ACC 554的人急性髓性白血病细胞）、JJN-3（得自DSMZ # ACC 541的人浆细胞白血病细胞）、Ramos（RA1）（得自ATCC # CRL-159的人伯基特淋巴瘤细胞））以2,500细胞/孔（JJN-3）、3,000细胞/孔（MOLM-13）、4,000细胞/孔（Ramos（RA1））的密度，涂在96-孔的多滴定板（multititer plate）（Costar 3603黑色/透明底）中的100 μL的它们各自的生长培养基中，该生长培养基补充有10%胎牛血清。在24小时之后，测量一个板（零点板）的细胞的存活力。因此，以70 µL/孔将CTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（目录# G755B和G756B））加入到零点板中。在定轨振荡仪上混合板2分钟以确保细胞溶解，并且在黑暗中在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。在VICTOR 3读板仪上读取样品。同时，在生长培养基中系列稀释受试化合物，并且以3x稀释液/孔将50 µL用移液器吸入测试板（最终浓度：0 μM，以及在0.001-30 μM的范围中）。溶剂二甲亚砜的最终浓度为0.3-0.4%。在受试物质的存在下孵育细胞3天。以105 µL/孔将CTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（目录# G755B和G756B））加入到测试孔中。在定轨振荡仪上混合板2分钟以确保细胞溶解，并且在黑暗中在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。在VICTOR 3读板仪上读取样品。通过将所测量的值标准化为零点板的消光值（= 0%）和未处理（0 μm）细胞的消光值（= 100%），计算以百分比表示的细胞数目的变化。通过4参数拟合使用公司自己的软件，测定IC₅₀值（在最大作用50%时的抑制浓度）。

用于增殖测定的细胞系的概述

细胞系	来源	细胞数目/孔	培养基
				MOLM-13（得自DSMZ # ACC 554）	人急性髓性白血病	3000	具有稳定谷氨酰胺的RPMI 1640，含10%胎牛血清
JJN-3（得自DSMZ # ACC 541）	人浆细胞白血病	2500	具有稳定谷氨酰胺的45% Dulbecco改良Eagle培养基，具有稳定谷氨酰胺和10%胎牛血清的45% Iscove改良Dulbecco培养基
				Ramos（RA1）（得自ATCC # CRL-159）	人伯基特淋巴瘤	4000	具有稳定谷氨酰胺的RPMI 1640培养基，含10%胎牛血清

激酶选择性特性（profiling）

通常，激酶抑制剂显示对于不同激酶的抑制作用。为了阻止不希望的副作用，激酶抑制剂的选择性应该是高的。可以例如通过靶特性确定选择性，其中例如由Merck Millipore在称为KinaseProfiler的服务中测试化合物针对各种激酶的选择性。

本发明化合物的特点在于对于MKNK的高选择性。

因此，本发明化合物有效地抑制MKNK1和/或MKNK2，并且因此适合用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK1和/或MKNK2介导，更特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

Claims

1.通式I的化合物：

I

其中：

R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、-C₂-C₆-炔基-R³、C₃-C₆-环烷基、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、氰基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

X 表示键或者选自以下的二价基团： –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)(NR^3a)-、-S(=O)₂-(NR^3a)-、-(NR^3a)-S(=O)₂-、-C(=O)-、-(NR^3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-、-(NR^3a)-C(=O)-(NR^3b)-、-O-C(=O)-(NR^3a)-、-(NR^3a)-C(=O)-O-；

R³ 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

R^3a 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

R^3b 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

或者

R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基或者4至10元杂环烯基，其任选地相同或者不同地被C₁-C₆-烷基-、卤素-、羟基-或者氰基-取代一次或多次；

R⁵ 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5a 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5b 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

R^5c 表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或者C₃-C₆-环烷基-基团；

或者

R^5a和R^5b、

或者R^5a和R^5c、

p 表示0、1、2或者3的整数；

q 表示0、1、2或者3的整数；

其中排除以下化合物：

N-1H-吲唑-5-基-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，和

N-1H-吲唑-5-基-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

2.根据权利要求1的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或者它们的混合物；

其中 R^2a 不是以下基团的任何一种：

、、、

、；

其中

z表示杂芳基、-(C₁-C₆-亚烷基)-O-(C₁-C₆-烷基)、

-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)、

-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂芳基)、-C(=O)-(C₀-C₆- 烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-O-(C₁-C₆-亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)-C(=O)-(C₀-C₆-烷基)、

-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂芳基)、-S(=O)₂-(C₀-C₆-烷基)、

-S(=O)₂-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)、或者-S(=O)₂-(杂芳基)；其中烷基、亚烷基、杂环基或者杂芳基的任何一种任选地相同或者不同地被1、2、3、4、5或者6个选自以下的取代基取代：卤素、OH、-(C₀-C₆-亚烷基)-O-(C₀-C₆-烷基)、-(C₀-C₆- 亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)、-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-N(C₀-C₆-烷基)(C₀-C₆-烷基)、-C(=O)-(C₀-C₆-亚烷基)-(杂环基)或者–C₁-C₆-烷基；

或者

z表示选自以下的基团：

3.根据权利要求1或者2中任一项的化合物，其中

R^1a表示氢原子；

R^1b 表示氢原子；

R^1c 表示氢原子；

R^1d 表示氢原子；

R^2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、-C₂-C₆-烯基-R³、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、–(CH₂)_q-X-(CH₂)_p-R³；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是4至10元杂环烯基-基团不包含

基团；

R^2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；

条件是R^2a和R^2b的至少之一不同于氢；

4.根据权利要求1、2或者3中任一项的化合物，其中

X 表示键或者选自以下的二价基团：

-S(=O)₂-、-C(=O)-O-、-C(=O)-(NR^3a)-；

R³ 表示氢原子或者选自以下的基团：C₁-C₆-烷基-、芳基-；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、或3、4或者5个R⁴基团取代；

R^3a 表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-基团；其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地被一个R⁴基团取代；

或者

R³ 与R^3a共同表示4至8元杂环烷基-基团，其任选地相同或者不同地被C₁-C₃-烷基-、卤素-、羟基-或者氰基-取代一次或多次；

5.根据权利要求1、2、3或者4中任一项的化合物，其中

p 表示0或者1 的整数；并且

q 表示0或者1的整数；

6.根据权利要求1的化合物，其选自：

6-乙基-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

5-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

6-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

6-乙烯基-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

5-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-5-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(2-羟基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、

[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吡咯烷-1-基)甲酮、

N-丁基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、

[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(2-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、

6-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯、

5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯、

5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、

4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、

5-乙基-N-(1H-吲唑-5-基)-6-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

6-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

N-(1H-吲唑-5-基)-6-(2-甲基丙基)-5-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

5-乙基-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、

[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲醇、

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮、

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮、

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](吗啉-4-基)甲酮、

[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基](哌啶-1-基)甲酮；

7.制备根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物的方法，在所述方法中使通式II的中间体化合物：

II

其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d如权利要求1至6中任一项所定义的，

与通式III的中间体化合物反应：

III

其中R^2a和R^2b如权利要求1至6中任一项所定义的，LG表示离去基团，并且PG表示保护基或者氢原子；

因此提供通式I的化合物：

I

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a和R^2b如权利要求1至6中任一项所定义的。

8.根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或者预防疾病。

9.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或者载体。

10.药物组合，其包含

- 一种或者多种第一活性成分，其选自根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物，和

- 一种或者多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。

11.根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或者治疗疾病的用途。

12.根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。

13.根据权利要求8、11或者12的用途，其中所述的疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK-1通路介导，更特别地是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

14.通式III的化合物：

III

其中R^2a和R^2b如权利要求1至6中任一项所定义的，LG 表示离去基团，并且PG表示保护基或者氢原子。

15.权利要求7定义的通式II和/或III的化合物用于制备根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物的用途。