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KR102389717B1 - 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR102389717B1
KR102389717B1 KR1020200074040A KR20200074040A KR102389717B1 KR 102389717 B1 KR102389717 B1 KR 102389717B1 KR 1020200074040 A KR1020200074040 A KR 1020200074040A KR 20200074040 A KR20200074040 A KR 20200074040A KR 102389717 B1 KR102389717 B1 KR 102389717B1
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alkyl
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heterocycle
atoms
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김봉찬
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주식회사 엘지화학
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Abstract

본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는데 있어서, 안전성(safety)을 확보하며, 공정의 단순화를 통해 수율을 향상시키고, 종래의 철(Fe) 촉매를 사용하는 방법의 문제점을 해소할 수 있는 신규한 제조방법에 관한 것이다.

Description

인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법{METHOD FOR PREPARING INDOLE OR INDAZOLE COMPOUND}
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는데 있어서 신규한 제조방법에 관한 것이다.
세포괴사에 의해서 유발되는 질병은 허혈성 (ischemic, 예를 들어 심근경색, 뇌졸중, 신경색), 신경퇴행성(neurodegenerative), 그리고 염증성 (inflammatory) 질환이 대표적이다. 세포괴사는 병적인 상황에서의 비조절적 사고사로서, 세포괴사가 원인이 되는 허혈성, 신경퇴행성, 그리고 염증성 질환을 치료하고 세포괴사의 생물학적, 병리적 원인을 밝히기 위해 세포 괴사 억제 물질을 발견하고 개발하는 연구가 진행되고 있다.
인돌 유도체는 세포 괴사 억제를 위한 의약적으로 매우 유용한 구조로서, 이들 구조에 대한 연구 결과가 많이 보고되어 있다. 예를 들어, 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO95/07276, 및 항생제로 사용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다. 또한, 세포괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과에 유용한 신규한 인돌 또는 인다졸 유도체 구조를 보고한 WO2009/025478 이 있다.
이 중에서, 본 발명은 세포괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타내는 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 있어서, 신규한 제조방법에 관련된다.
종래에는, 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성 공정 중 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2)이 사용되었는데, 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2)는 유독 물질이기 때문에 안전성(safety) 문제가 있었으며, 공정이 매우 많은 단계를 거쳐 복잡하게 이루어지기 때문에 수율이 좋지 않은 문제가 있었다.
또한, 종래에는 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물로부터 철(Fe) 촉매를 이용하여 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물로 환원시키는 제조방법이 사용되었다. 그러나, 이 경우 철(Fe)의 입자 크기가 다양함으로 인한 재현성이 떨어지는 문제, 반응시 교반이 원활하지 않거나, 또는 반응 시간이 길어지는 경우 반응에서 발생된 불순물들로 인해 수율이 저하되는 등의 문제가 발생하였다. 또한, 반응 후 생성된 산화철(Iron Oxide)로 반응기가 코팅되어 이를 세척하는데 소요되는 비용 및 시간 등으로 인하여 어려움이 있었다.
이에, 종래의 제조 공정상 발생하는 문제점을 해소하고, 수율 등을 개선한 새로운 제조방법에 대한 개발의 필요성이 있다.
국제공개공보 WO2006/112549 (2006.10.26) 국제공개공보 WO1995/007276 (1995.03.16) 국제공개공보 WO2004/018428 (2004.03.04) 국제공개공보 WO2009/025478 (2009.02.26)
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 안전성(safety)을 확보하며, 공정의 단순화를 통해 수율을 향상시키고, 종래의 철(Fe) 촉매를 사용하는 방법의 문제점을 해소할 수 있는 인돌 또는 인다졸 화합물의 신규한 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020062647742-pat00001
[화학식 2]
Figure 112020062647742-pat00002
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pCO2R8, -(CH2)pOR8, -(CH2)pNR8R9, -NHR10,-N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)s-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 s은 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR8R9)g-을 나타내며, 여기에서 g는 0 내지 3의 정수이고, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같으며, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R5는 -Y'R11을 나타내고, 여기서 Y'는 직접결합이거나 -(CR8R9)hY"-을 나타내며, 여기에서 h는 0 내지 3의 정수이고, R8, R9, R11은 앞에서 정의한 바와 같으며,
Y"는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R6는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R6는 수소이며,
R7는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시,C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R7는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따르면, 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2)의 미사용으로 인해 안전성(safety)을 확보할 수 있으며, 공정의 단순화를 통해 수율을 향상시키고, 종래의 철(Fe) 촉매가 가진 문제점을 해소하여 재현성을 갖고 우수한 수율로 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있으며, 반응기의 산화철(Iron Oxide) 코팅 문제를 해결하여 세척에 소요되는 비용 및 시간도 절감할 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이때, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에 따른 화학식의 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는"포화 알킬(saturated alkyl)"이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"일 수 있다. "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며,"알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 '사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020062647742-pat00003
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pCO2R8, -(CH2)pOR8, -(CH2)pNR8R9, -NHR10,-N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)s-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 s은 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR8R9)g-을 나타내며, 여기에서 g는 0 내지 3의 정수이고, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같으며, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112020062647742-pat00004
상기 화학식 2에서, n, m, X, A, R1, R2, R3는 상기에서 정의한 바와 같으며,
R5는 -Y'R11을 나타내고, 여기서 Y'는 직접결합이거나 -(CR8R9)hY"-을 나타내며, 여기에서 h는 0 내지 3의 정수이고, R8, R9, R11은 앞에서 정의한 바와 같으며,
Y"는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R6는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R6는 수소이며,
R7는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시,C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R7는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
구체적으로, 상기 화학식 1 및 화학식 2에서 상기 R1이 수소, C1-C6-알킬 또는 디(C1-C3-알킬)아미노-C2-C3-알킬일 수 있다.
또한, 상기 R2가 수소, 할로겐, 카복시, 카복시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 하이드록시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -(CH2)pNR8R9, -NHR10, -N(H)S(O)2R10 또는 -NHC(O)2R10을 나타내거나, -(CH2)p-헤테로사이클-R10일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클, p, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다.
또한, R3가 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, C1-C3-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌일 수 있다.
또한, 상기 Y는 직접결합, 상기 Y'는 직접결합이거나, -O-, -C(O)- 및 -CH2C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 R11는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 2-카복시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-아세트산-1,3-티아졸린-2-일, -CH2-(1,1-디옥소-티오모폴린-4-일), -CH2-(2-옥소피페라진-4-일), -1,1-디옥소-티오모폴린-4-일 및 -2-옥소피페라진-4-일로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2에서 상기 R6는 수소, 메틸 또는 이소부틸일 수 있다.
상기 R7는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이클로펜틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있고, 또는 D가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란 및 피페리딘으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있으며, W가 직접결합을 나타내거나 -SO2-, -CO-, -C(O)O- 또는 -CONR12-을 나타낼 수 있으며, 여기에서 R12는 상기한 바와 같다.
본 발명의 일 실시예로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (1,1-디옥시도티오몰포리노)(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메타논일 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112020062647742-pat00005
상기 화학식 3에서, n, m, X, A, R1, R2, R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 아미드화시키는 단계는 특별히 제한되지 않으며 통상적인 방식에 의할 수 있다.
종래에는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2)를 사용하여 환원시키는 공정을 수행하였다. 이 과정에서 사용되는 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2)는 유독 물질이기 때문에 안전성(safety)이 문제되었다. 그러나, 본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 아미드화시켜 상기 화학식 1로 표시되는 중간체를 생성하는 공정을 거침으로써, 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2) 미사용으로 인해 안전성(safety)를 확보할 수 있다.
다음으로, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 1차 환원 및 2차 환원시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112020062647742-pat00006
상기 화학식 4에서, n, m, X, A, R1, R2, R3, R4은 상기에서 정의한 바와 같다.
이때, 상기 1차 환원은 수소화붕소나트륨(NaBH4), 보론 트라이플루오라이드에터레이트(BF3OEt2, Boron trifluoride etherate) 및 수소화 알루미늄 리튬(LAH, Lithium aluminium hydride)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상을 환원제로 사용하는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨(NaBH4)와 보론 트라이플루오라이드에터레이트(BF3OEt2, Boron trifluoride etherate)를 함께 사용할 수 있다. 상기 1차 환원을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물의 카보닐기(C=O)가 환원되어 하기 화학식 5로 표시되는 화합물이 생성될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112020062647742-pat00007
상기 화학식 5에서, n, m, X, A, R1, R2, R3, R4은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 2차 환원은 Pd/C, NiBr2, NiCl2, ZnCl2, ZrCl4, I2, BiCl3, Cu, FeCl3·6H2O, In(OTf3), Ni, NiCl2·6H2O, SnCl2, LiBH4, LiCl, NaBF4 및 CoCl2·6H2O로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상을 환원제로 사용하는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Pd/C를 사용할 수 있다. 상기 2차 환원을 통해 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 니트로기(-NO2)가 화학식 4로 표시되는 화합물의 아민기(-NH2)로 환원될 수 있다.
종래에는, 인돌 또는 인다졸 화합물 합성시 니트로기(-NO2)를 갖는 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 아민기(-NH2)를 갖는 화학식 4로 표시되는 화합물로 환원하는 공정에서 철(Fe) 촉매를 사용하였다. 그러나, 이 경우 철(Fe)의 입자 크기가 다양함으로 인한 재현성이 떨어지는 문제, 반응시 교반이 원활하지 않거나, 또는 반응 시간이 길어지는 경우 반응에서 발생된 불순물들로 인해 수율이 저하되는 등의 문제가 발생하였다. 또한, 반응 후 생성된 산화철(Iron Oxide)로 반응기가 코팅되어 이를 세척하는데 소요되는 비용 및 시간 등으로 인하여 어려움이 있었다. 그러나, 본 발명은 철(Fe) 촉매를 사용하지 않고, 상기와 같은 방법으로 1차 및 2차 환원을 거침으로써 종래의 철(Fe) 촉매가 가진 문제점을 해소하여 재현성을 갖고 우수한 수율로 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있으며, 반응기의 산화철(Iron Oxide) 코팅 문제를 해결하여 세척에 소요되는 비용 및 시간도 절감할 수 있다.
또한, 종래에는 인돌 또는 인다졸 화합물 합성 시, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 때, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2)를 사용하여 환원시킨 후(1단계), 이를 할로겐화하고(2단계), 다시 아민 치환(3단계)하는 공정을 거쳐 수행하였다. 그러나, 본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 때, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키는 단계(1단계), 이후 1차 환원을 통해 카보닐기(C=O)를 환원시키는 단계(2단계)인 총 2단계를 거쳐 수행할 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 공정 단순화를 통해 합성 효율을 개선하고 수율을 향상시켰다.
본 발명의 제조방법은 다음으로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 케톤 또는 알데히드를 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예
단계 a) (1,1-디옥시도티오모폴리노)(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메타논의 합성
7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산(250g)과 HOBt·H2O [C6H5N3O·H2O](54.25g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·염산염(EDC·HCl)(186.78 g), 1,1-디옥소티오모폴린·염산염(151.98 g), 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(154.27 mL), N,N-디메틸포름아미드(DMF)(1.37 L)을 상온에서 반응기에 투입 후 교반하였다. 반응 혼합물을 75~80℃로 가열한 후 1시간 이후부터 샘플링하여 분석한 결과가 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산의 피크(Peak)가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인한 후 반응 혼합물을 35~40℃로 냉각하고 H2O(3.75 L)를 천천히 적가한 다음 상온에서 1시간 교반하였다. 교반 후 여과하고 H2O(0.75 L)로 세척한 다음 에탄올/H2O(1/2, 0.75 L)로 다시 한번 세척해 주었다. N2 가압 하에 건조하여 crude (1,1-디옥시도티오몰포리노)(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메타논(336.09 g, Purity: 93.43%)을 합성하였다. 상온에서 crude (1,1-디옥시도티오몰포리노)(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메타논(336.09 g)과 테트라하이드로푸란(THF)(2.69 L)을 투입한 다음 승온하여 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 35 ~ 40℃로 냉각한 후 H2O(4.03 L)을 적가하고 상온에서 1시간 교반한 다음 THF/H2O(1L)로 세정해 주었다. N2 가압 하에 건조하여 (1,1-디옥시도티오몰포리노)(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메타논(314.1 g, 수율(Yield): 88.78%, 순도(Purity): 95.87%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 2H) 7.43 (dd, J= 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.30 (m, 4H).
단계 b) 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
반응기에 NaBH4(1.137 g), THF(30 ml)를 투입하고 반응기 온도를 10℃이하로 냉각한 다음 보론 트라이플루오라이드에터레이트(BF3Et2O)(3.71 mL)를 천천히 투입하였다. (1,1-디옥시도티오몰포리노)(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메타논(4 g)을 투입 후 40℃로 가열한 다음 1시간 이후부터 샘플링하여 분석한 결과가 (1,1-디옥시도티오몰포리노)(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메타논의 피크(Peak)가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응기 온도를 10℃로 냉각한 다음 10wt% Pd/C(53 mg)와 NaBH4(1.137g)을 투입한 다음 동일 온도에서 에탄올(40ml)를 적가해 주었다. 0.5 시간 이후부터 샘플링하여 분석한 결과가 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 피크(Peak)가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다. 반응액을 25 ~ 30℃로 승온한 다음 H2O(20 ml)를 투입하고 30분 교반해준 후 감압 농축하였다. H2O(80 ml)를 투입하고 80 ~ 90 ℃로 가열한 다음 1시간 교반하고 여과하였다. H2O(20ml)로 1차 세척한 다음 에탄올/H2O= 1/2, (20ml)로 2차 세척한 후 N2 가압 하에 건조하여 crude 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.51g, 순도(Purity): 98.42%)을 합성하였다.
Crude 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.51 g)과 H2O(52 mL)를 반응기에 투입하고 10℃이하로 냉각한 다음 메탄설포닉산(1.8mL) 를 25℃이하를 유지하면서 적가하여 pH를 3~4로 맞추어 주었다. 상온에서 30분 교반한 다음 셀라이트(celite) 여과하고 H2O(11 mL)로 세척해 주었다. 여액에 6N NaOH(5mL)를 pH를 9가 되도록 투입한 다음 상온에서 30분 교반한 후 여과하였다. H2O (11mL)로 1차 세척한 다음 에탄올/H2O= 1/2, 11 mL)로 2차 세척한 후 N2 가압 하에 건조하여 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.13 g(수율(Yield): 87.92 %, 순도(Purity): 91.31 %)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (m, 4H).
단계 c) 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.8 kg), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1.3 kg), 아세트산(AcOH)(4.6 kg)와 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)(23.2 L)을 반응기에 투입하고 교반한 후 NaBH(OAc)3 (4.6 kg)를 투입한 다음 상온에서 1시간 이상 교반한 후 분석한 결과가 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 피크(Peak)가 0.5% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인하고 반응 혼합물에 1N NaOH 수용액(23.2 L)을 투입한 뒤 추가로 1시간 이상 교반한 뒤 유기 용매를 감압 증류하였다. 잔류하는 수용액에 존재하는 고체를 여과한 뒤 물(38.7 L)과 t-부틸메틸에테르(38.7 L)로 세척 한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.9 kg, 수율(Yield): 82.4%, 순도(Purity): 98.5%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
비교예
단계 a) 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일 메탄올의 합성
7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산(5.8 kg)과 THF(61L)을 상온에서 반응기에 투입, 교반한 후 반응 혼합물을 10~15 ℃로 냉각한 다음 5M 보레인 디메틸설파이드(BH3SMe2)(12.3 L)를 내부온도가 40℃가 넘지 않도록 천천히 적가하였다. 적가를 완료하고 반응기의 온도를 40℃로 가열한 후 반응 혼합물을 2시간 교반한 다음 HPLC로 분석한 결과가 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산의 Peak이 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인한 후 반응 혼합물에 H2O(55L)를 천천히 적가한 다음 층분리하여 유기층을 보관하고, 물층은 에틸아세테에트(ethyl acetate, EtOAc)(29L)로 추출하여 보관된 유기층과 섞어 감압 증류하였다. 얻어진 농축액에 EtOH/H2O (6.1 L/12.2 L)을 넣고 2시간 이상 교반한 후 여과하였다. 세척액(EtOH/H2O= 1/3, 9.0 L)을 사용하여 세척한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일 메탄올 (4.6 kg, 수율(Yield): 83.5%, 순도(Purity): 98.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.40 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.42 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6.7 Hz, 2H).
단계 b) 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
상온에서 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일_메탄올(4.6kg)과 THF(46L)를 반응기에 투입 후 교반하고, 반응기의 온도를 0℃로 냉각한 후 PBr3(2.8 kg)을 반응 내부 온도가 20℃를 넘어가지 않게 하면서 투입하였다. 투입 완료 후 반응기의 온도를 25℃로 올리고 1시간 교반한 후 샘플링하여 분석한 결과가 5-(하이드록시메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌의 피크(Peak)가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1-디옥소티오모폴린·염산염(4.4 kg)과 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(8.0 kg)을 반응 내부 온도가 20℃를 넘지 않게 하면서 투입하였다. 투입 완료 후 반응기의 온도를 50℃로 올리고 4시간 교반하고 샘플링하여 5-(브로모메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌의 피크(Peak)가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인한 후 반응기의 온도를 0℃로 냉각하고 물(46.0 L)을 투입한 다음 교반하고 유기 용매를 감압 증류하였다. 감압증류 후 에틸아세테에트(ethyl acetate, EtOAc)(48.0 L)를 추가 투입하고 다시 유기 용매를 감압 증류하여 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드를 고체로 얻어낸 뒤 여과하였다. 물 (26.0 L)과 에탄올(26.0 L)를 이용하여 세척한 뒤 N2 가압 하에 16시간 건조하여 crude 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(6.4 kg, 순도(Purity): 92.9%)을 합성하였다.
정제를 위해 위의 crude 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드를 DMF (6.0 L)와 톨루엔(toluene)(60.0 L) 혼합물에 투입하고 교반한 뒤 120℃로 가열하여 2시간 교반하고 다시 상온으로 내려 추가로 2시간 교반하였다. 톨루엔(toluene)(60.0 L)를 추가로 투입하여 2시간 추가 교반한 다음 용액 내의 고체를 여과하고 톨루엔(toluene)(20.0 L)로 세척하여 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(5.1 kg, 수율(Yield): 77.0% overall, 순도(Purity): 98.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.38 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.84 (m, 4H).
단계 c) 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(0.60 kg), THF/메탄올/H2O (1:1:1, 3.0 L)와 NH4Cl(124g)를 상온에서 반응기에 투입하고 교반한 후 Fe(480g)를 투입하였다. 반응기의 온도를 60℃로 가열한 다음 1시간 이상 교반한 후 분석한 결과가 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 피크(Peak)가 0.5% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인하고 반응 혼합물에 THF(3.0 L)을 넣고 10분 교반한 후 Celite 여과를 하고 THF/H2O (1:1, 3.0 L)로 세척하였다. 여과액을 감압하고 THF와 메탄올을 증류하여 고체가 형성된 다음 반응 혼합물을 상온에서 2시간 이상 교반하였다. 여과하고 세척액 [1st H2O: 500 mL, 2nd 에탄올/H2O= 1/3, 1.0 L]을 사용하여 세척한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드[0.45 kg(수율(Yield): 81.3 %, 순도(Purity): 97.2%)]을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (m, 4H).
다음으로, 실시예 1의 단계 c)와 동일하게 실시하여 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.9kg, 수율(Yield): 82.4%, 순도(Purity): 98.5%)를 제조하였다.
상기 실시예 및 비교예를 참조하면, 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산으로부터 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드를 본 발명에 따른 2단계로 합성한 실시예는 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 total 수율이 78.06% (단계 a) 88.78%, 단계 b) 87.92% 곱한 값)이며, 3단계를 거쳐 합성한 비교예의 경우 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 total 수율이 52.27% (단계 a) 83.5%, 단계 b)77.0%, 단계 c) 81.3% 곱한 값)로 계산된다. 즉, 본 발명은 공정의 단순화를 통해 수율을 현저히 향상시킨 것을 확인할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 1차 환원 및 2차 환원시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 케톤 또는 알데히드를 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022000494410-pat00008

    [화학식 2]
    Figure 112022000494410-pat00012

    [화학식 4]
    Figure 112022000494410-pat00013

    상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 4에서,
    n은 1 내지 3의 정수이며,
    m은 0 또는 1이고,
    A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
    R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pCO2R8, -(CH2)pOR8, -(CH2)pNR8R9, -NHR10,-N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    R3는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)s-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 s은 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
    R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR8R9)g-을 나타내며, 여기에서 g는 0 내지 3의 정수이고, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같으며, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
    R6는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R6는 수소이며,
    R7는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시,C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R7는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시켜 제조하는 것인 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112020062647742-pat00010

    상기 식에서, n, m, X, A, R1, R2, R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 1차 환원은 수소화붕소나트륨(NaBH4), 보론 트라이플루오라이드에터레이트(BF3OEt2, Boron trifluoride etherate) 및 수소화 알루미늄 리튬(LAH, Lithium aluminium hydride)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상을 환원제로 사용하는 것인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 2차 환원은 Pd/C, NiBr2, NiCl2, ZnCl2, ZrCl4, I2, BiCl3, Cu, FeCl3·6H2O, In(OTf3), Ni, NiCl2·6H2O, SnCl2, LiBH4, LiCl, NaBF4 및 CoCl2·6H2O로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상을 환원제로 사용하는 것인 제조방법.
  6. 삭제
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