TR2021020001T2 - İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntem - Google Patents
İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntemInfo
- Publication number
- TR2021020001T2 TR2021020001T2 TR2021/020001 TR2021020001T2 TR 2021020001 T2 TR2021020001 T2 TR 2021020001T2 TR 2021/020001 TR2021/020001 TR 2021/020001 TR 2021020001 T2 TR2021020001 T2 TR 2021020001T2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- atoms
- heterocycle
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- -1 INDAZole COMPOUND Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 33
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 15
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910007932 ZrCl4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 101100137157 Mus musculus Pou5f1 gene Proteins 0.000 claims 1
- JQGGAELIYHNDQS-UHFFFAOYSA-N Nic 12 Natural products CC(C=CC(=O)C)c1ccc2C3C4OC4C5(O)CC=CC(=O)C5(C)C3CCc2c1 JQGGAELIYHNDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)CCNCC1 UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYNVJTUGXRIAI-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2-phenyl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=2C=C(C=3C=CC=CC=3)NC=2C([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCS(=O)(=O)CC1 ZFYNVJTUGXRIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPDDMKAPSYDDQ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-phenyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)O)=CC([N+]([O-])=O)=C2NC=1C1=CC=CC=C1 VJPDDMKAPSYDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038470 Renal infarct Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical group OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Abstract
Mevcut buluş, güvenlik sağlayabilen, prosesin basitleştirilmesi sayesinde verimi arttırabilen ve bir demir (Fe) katalizörü kullanılarak geleneksel yöntemin sınırlandırmalarını çözebilen farmasötik olarak faydalı bir indol veya indazol bileşiği hazırlamaya yönelik yeni bir yöntem ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
INDOL VEYA INDAZOL BILESIGI HAZIRLAMAYA YÖNELIK
YÖNTEM
TEKNIK ALAN
Ilgili Basvurulara Çapraz Referans
Bu basvuru, açiklamasinin referans yoluyla buraya bütün olarak dahil edildigi,
0073020 Numarali Kore Patent Basvurusunun rüçhanindan faydalanmayi talep
etmektedir.
Teknik Alan
Mevcut bulus, farmasötik olarak faydali bir indol veya indazol bilesiginin yeni bir
hazirlanma yöntemi ile ilgilidir.
ÖNCEKI TEKNIK
Hücresel nekrozun yol açtigi tipik hastaliklar, iskemik (ör. miyokard enfarktüsü,
inme, renal enfarktüs), nörodejeneratif ve inIlamatuar hastaliklari içermektedir.
36906119
Hücresel nekroz, morbid kosullar altinda kontrolsüz, kaza sonucu meydana gelen
bir hücre ölümüdür ve iskemik, nörodejeneratif ve inflamatuar hastaliklarin tedavi
edilmesi ve hücresel nekrozun biyolojik, patolojik nedenlerinin açikliga
kavusturulmasi amaciyla nekroz önleyici maddelerin kesfedilmesi ve
gelistirilmesi üzerine çalismalar gerçeklestirilmektedir.
Indol türevleri, tibbi bir bakis açisindan, hücresel nekrozun inhibisyonuna yönelik
çok faydali yapiya sahiptir ve bu yapilar üzerine birçok çalisma sonucu rapor
edilmistir. Temsili örnekler arasinda, örnegin, bilesiklerin glukokinaza yönelik
aktiviteye sahip oldugunu rapor eden WOZOOÖ/ 112549 Numarali PCT
Uluslararasi Yayini, bilesiklerin, kardiyovasküler sistemin üretimine karsi tümör
önleyici ajanlar ve inhibitörler olarak faydali oldugunu rapor eden WO95/07276
Numarali PCT Uluslararasi Yayini ve bilesiklerin antibiyotikler olarak
Yayini bulunmaktadir. Ek olarak, hücresel nekroz ve nekroz ile iliskili hastaliklara
yönelik bir önleme veya tedavi ve iyilestirme etkisi için faydali yeni bir indol
Uluslararasi Yayini bulunmaktadir.
36906119
Bunlarin arasinda, mevcut bulus, hücresel nekroz ve nekroz ile iliskili hastaliklara
yönelik bir önleme veya tedavi ve iyilestirme etkisi sergileyen bir indol veya
indazol bilesigini hazirlamaya yönelik yeni bir yöntem ile ilgilidir.
Geleneksel olarak, boran dimetilsülfür (BHgsMez), indol veya indazol
bilesiklerinin sentez prosesinde kullanilmistir ancak boran dimetilsülfür
(BH3SMe2), zehirli bir maddedir, dolayisiyla bir güvenlik sorununa ve proses çok
fazla sayida adim araciligiyla karmasik bir prosedür halinde gerçeklestirildigi için
kötü bir verim sorununa yol açmaktadir.
Ek olarak, bir demir (Fe) katalizörü kullanilarak bir nitro gmbunu ihtiva eden bir
indol veya indazol bilesiginin, bir amin grubunu ihtiva eden bir indol veya indazol
bilesigine indirgenmesinin bir hazirlama yöntemi geleneksel olarak
kullanilmaktadir. Bununla birlikte, bu durumda, demirin (Fe) çesitli partikül
büyüklüklerinden dolayi yeniden üretilebilirligin kötülesmesi, karistirmanin
reaksiyon sirasinda pürüzsüz olmamasi veya reaksiyon süresi uzatildiginda
reaksiyonda olusan safsizliklardan dolayi verimin düsmesi bakimindan
sinirlandinnalar bulunmaktaydi. Ek olarak, bir reaktörün, reaksiyondan sonra
üretilen demir oksit ile kaplanmasi ve reaktörün temizlenmesi için maliyet ve
3690609
zamanin gerekli olmasi bakimindan bir sinirlandirma bulunmaktaydi.
Bu yüzden, geleneksel hazirlama prosesinde meydana gelen sinirlandirmalari
çözen ve verimi ve benzerini arttiran yeni bir hazirlama yönteminin
gelistirilmesine ihtiyaç duyulmaktadir.
BULUSUN AÇIKLAMASI
TEKNIK SORUN
Mevcut bulusun bir yönü, güvenlik saglayabilen, prosesin basitlestirilmesi
sayesinde verimi arttirabilen ve bir demir (Fe) katalizör kullanilarak geleneksel
yöntemin sinirlandirmalarini Çözebilen farmasötik olarak faydali bir inclol veya
36906.09
indazol bilesigi hazirlamaya yönelik yeni bir yöntem saglamaktadir.
TEKNIK çÖZÜM
Mevcut bulusun bir yönüne göre, bir reaksiyon ara ürünü olarak asagidaki Formül
1 ile temsil edilen bir bilesigin dahil edilmesi suretiyle Formül 2 ile temsil edilen
bir bilesigi hazirlamaya yönelik bir yöntem saglanmaktadir.
[Formül 2]
R6 R7'
burada, yukaridaki F ormüllerde,
n, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir,
36906119
in 0 veya ladir,
A, fenili temsil etmektedir veya her biri, N, O ve S atomlari arasindan seçilen 1 ila
3 heteroatom ihtiva eden ve istege bagli olarak R ile sübstitüe edilen 5-üyeli
heteroaril veya heterosikli temsil etmektedir, burada R, hidrojeni veya istege bagli
olarak hidroksi veya amino ile sübstitüe edilmis Ci-C4-alkili temsil etmektedir,
X, X”in N olmasi durumunda m”nin 0 olmasi ve X°in C olmasi durumunda m”nin
1 olmasi sartiyla, C veya N,yi temsil etmektedir,
R1, hidrojen, Ci-CÖ-alkil veya I(CH2)rNR8R9”u temsil etmektedir, burada r, 2 ile
arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9”un her biri bagimsiz olarak, X”in N olmasi
durumunda Rhin hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-C3-alkili temsil
etmektedir,
R2, hidrojen, halojen veya Ci-Ce-alkoksiyi temsil etmektedir veya -(CH2)pC02RS,
-(CH2)pOR8, -(CH2)pNRR1°°u temsil
etmektedir veya I(CH2)p-heterosikl-Rw”u temsil etmektedir, burada heterosikl
kismi, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden
-6 üyeli bir halkadir, burada p, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9 yukarida
tanimlanan sekildedir ve RIO, hidrojen, okso, Ci-Cg-alkilkarbonil, Ci-Cg-alkoksi
veya Ci-Ce- alkili temsil etmektedir veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot
atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
36906119
R3, hidrojen, halojen, Ci-Cé-alkil veya fenili temsil etmektedir veya I(CH2)S-
heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlar] arasindan seçilen
bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada s, X°in N
olmasi durumunda R3°ün hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir
tam sayidir.
R4, -YR”°i temsil etmektedir, burada Y, bir dogrudan bagdir veya -(CR8R9)g-'yi
temsil etmektedir, burada g, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9, yukarida
tanimlanan ile aynidir, R”, hidrojen, halojen, C i-Cß-alkil ve I(CH2)tBýRl3”ten
olusan gruptan seçilmektedir, t, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, E; N, O ve S
atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir
heterosikli temsil etmektedir veya Cs-Cin-arili temsil etmektedir, RB, X`in N
olmasi durumunda R4ӟn hidrojen veya Ci-Ca-alkili temsil etmesi sartiyla,
hidrojen, siyano, halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Ca-
alkili temsil etmektedir.
R5, -Y'RH °i temsil etmektedir, burada Y”, bir dogrudan bagdir veya -(CRSR°)hY"-
”yi temsil etmektedir, burada h, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir ve R8, R9 ve R11
yukarida tanimlanan ile aynidir,
Y”, X,in N olmasi durumunda R59in hidrojen veya Ci-Ca-alkili temsil etmesi
sartiyla, -O-, -C(O)- ve -C(O)O-”den olusan gruptan seçilmektedir.
36906119
R6, hidrojen, Ci-Cg-alkil, C3-C6-sikloalkil, heterosikl veya heterosiklil-C1-C6-alkili
temsil etmektedir, burada heterosikl, X”in N olmasi durumunda R6°nin hidrojen
olmasi sartiyla, N ve O atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom ihtiva
R7, -(CRSR9)u-Z-D-W-R14“ü temsil etmektedir, burada u, 0 ile 3 arasinda bir tam
sayidir, Z, bir dogrudan bagi temsil etmektedir veya -C(O)- ve -C(O)O”dan olusan
gruptan seçilmektedir, D, bir dogrudan bagi, C4-C6-sikloalkili veya bir veya iki N
atomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heteroarili temsil etmektedir veya N, O ve S
atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir
heterosikli temsil etmektedir, W, bir dogrudan bagi veya -NRR-, -C(O)-, -C(O)O-,
-C(O)NR12- veya -S(O)y-”yi temsil etmektedir, RU, hidrojen, Ci-Cs-alkil veya C6'
Cio-arili temsil etmektedir, y 1 veya 2 degerinde bir tam sayidir ve R”; hidrojen,
hidroksi, Ci-Ca-alkil, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom
ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikl veya X”in N olmasi durumunda R7'nin C4-C6-
sikloalkili temsil etmesi sartiyla, CÖ-Cio-Ar-Ci-CG-alkili veya N, O ve S atomlari
arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli
temsil etmektedir ve
burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak
sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Cö-alkilamino, di(Ci-C6-
36906119
alkil)amin0, karboksi, Ci-Cg-alkil, Ci-Cé-alkoksi, karboksi-Ci-CÖ-alkil ve oksodan
olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
AVANTAJL] ETKILER
Mevcut bulusa göre, güvenlik, boran dimetilsülfürün (BH3SMe2)
kullanilmamasindan dolayi saglanabilmektedir, verim, prosesin kolaylastirilmasi
sayesinde arttirilabilmektedir, bir indol veya indazol bilesigi, geleneksel bir demir
(Fe) katalizörünün sinirlandirmalarrnrn çözülmesi suretiyle yeniden üretilebilirlik
ile mükemmel verimde hazirlanabilmektedir ve reaktörün temizlenmesi için
gereken maliyetler ve zaman, reaktön'in demir oksit kaplamasinin
sinirlandirmalarinin çözülmesi suretiyle azaltilabilmektedir.
BULUSU GERÇEKLESTIRMEYE YÖNELIK MOD
Bundan sonra, mevcut bulus, daha ayrintili olarak açiklanacaktir. Bu durumda,
tarifnamede ve istemlerde kullanilan terimler veya kelimeler, geleneksel veya
sözlük anlami ile sinirli olarak yorumlanmamalidir ve bulus sahibinin, bulusu en
iyi sekilde açiklayabilmesi amaciyla terimin kavramini uygun bir sekilde
tanimlayabilecegi prensibe dayanarak teknik öze uygun olan anlam ve kavram
36906119
olarak yorumlanmalidir.
Mevcut bulusa göre Formüllerin sübstitüentlerine yönelik tanimda, “alkil” terimi,
bir alifatik hidrokarbon radikalini ifade etmektedir. Alkil, bir alkenil veya alkinil
kismi içermeyen “doymus alkil” veya en az bir alkenil veya alkinil kismini içeren
bagini ihtiva eden bir grubu ifade etmektedir ve “alkinil” terimi, en az bir karbon-
karbon üçlü bagini ihtiva eden bir grubu ifade etmektedir. Alkil, tek basina veya
alkoksi gibi bir kompozit form halinde kullanildiginda dallanmis veya lineer
olabilmektedir.
Alkil grubu, aksi tanimlanmadikça 1 ila 20 karbon atomuna sahip olabilmektedir.
Alkil grubu, 1 ila 10 karbon atomuna sahip orta büyüklükte alkil olabilmektedir.
Alkil grubu, 1 ila 6 karbon atomuna sahip düsük alkil olabilmektedir. Tipik bir
alkil grubu, bunlarla sinirli olmamak üzere, metil, etil, propil, izopropil, bütil,
izobütil, t-bütil, pentil, heksil, etenil, propenil, bütenil ve benzerini içermektedir.
Örnegin, Ci-C4-alkil, alkil zincirinde 1 ila 4 karbon atomuna sahiptir ve metil, etil,
propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, sec-bütil ve t-bütilden olusan gruptan
seçilmektedir.
36906.09
ifade etmektedir.
ifade etmektedir. Tipik bir sikloalkil grubu, bunlarla sinirli olmamak üzere,
siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil ve benzerini içermektedir.
monosiklik veya kaynasik polisiklik (baska bir deyisle, bitisik karbon çiftleri
paylasan halkalar) grubu içermektedir. Baska bir deyisle, burada aksi
tanimlanmadikça, aril; fenil, naftil ve benzerini içeren aromatik bir 4-10 üyeli,
tercihen 6-10 üyeli monosiklik veya multisiklik halkayi ifade etmektedir.
ihtiva eden ve aksi tanimlanmadikça benzo veya C3-C3 sikloalkil ile
kaynastirilabilen aromatik bir 3-10 üyeli halkayi, tercihen 4-8 üyeli halkayi, daha
tercihen 5-6 üyeli halkayi ifade etmektedir. Monosiklik heteroarilin örnekleri,
bunlarla sinirli olmamak üzere, tiyazol, oksazol, tiyofen, furan, pirrol, imidazol,
36906119
izoksazol, izotiyazol, pirazol, triazol, triazin, tiyadiazol, tetrazol, oksadiazol,
piridin, piridazin, pirimidin, pirazin ve benzerini içermektedir. Bisiklik
heteroarilin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, indol, indolin, benzotiyofen,
benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzisoksazol, benztiyazol,
benztiyadiazol, benztriazol, kuinolin, izokuinolin, purin, furopiridin ve benzerini
içermektedir.
ihtiva eden ve aksi tanimlanmadikça benzo veya Cs-Cg sikloalkil ile
kaynastirilabilen ve doyurulan veya 1 veya 2 çift bagi ihtiva eden 3-10 üyeli bir
halkayi, tercihen 4-8 üyeli halkayi, daha tercihen 5-6 üyeli halkayi ifade
etmektedir. Heterosiklin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, pirrolin,
pirrolidin, imidazolin, imidazolidin, pirazolin, pirazolidin, piran, piperidin,
morfolin, tiyomorfolin, piperazin, hidrofuran ve benzerini içermektedir.
Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan terimler ve kisaltmalar, mevcut bulusun
ilgili oldugu teknikte uzman kisilerce yaygin olarak anlasilan anlamlari olarak
yorumlanabilmektedir.
36906119
Mevcut bulus, farmasötik olarak faydali bir indol veya indazol bilesigi
hazirlamaya yönelik bir yöntem ile ilgilidir ve bir reaksiyon ara ürünü olarak
asagidaki Formül 1 ile temsil edilen bir bilesigin dahil edilmesi suretiyle asagidaki
Formül 2 ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamaya yönelik yöntem saglamaktadir:
burada, yukaridaki Formül 1`de,
n, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir,
m 0 veya 1”dir,
A, fenili temsil etmektedir veya her biri, N, O ve S atomlari arasindan seçilen 1 ila
3 heteroatom ihtiva eden ve istege bagli olarak R ile sübstitüe edilen 5-üyeli
heteroaril veya heterosikli temsil etmektedir, burada R, hidrojeni veya istege bagli
olarak hidroksi veya amino ile sübstitüe edilmis Ci-C4-alkili temsil etmektedir,
X, X'in N olmasi durumunda m'nin 0 olmasi ve X°in C olmasi durumunda minin
1 olmasi sartiyla, C veya N,yi temsil etmektedir,
36906119
R', hidrojen, Ci-Ce-alkil veya I(CH2)iNRSR9'u temsil etmektedir, burada r, 2 ile
arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9”un her biri bagimsiz olarak, X,in N olmasi
durumunda Rl'in hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-Cs-alkili temsil
etmektedir,
R2, hidrojen, halojen veya Ci-Ce-alkoksiyi temsil etmektedir veya -(CH2)pCOzR8,
-(CH2)pOR8, _(CH2)pNRR10°u temsil
etmektedir veya _(CH2)p-heterosikl-R'Ü'u temsil etmektedir, burada heterosikl
kismi, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatornu ihtiva eden
-6 üyeli bir halkadir, burada p, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9 yukarida
tanimlanan sekildedir ve RIO, hidrojen, okso, Ci-Cö-alkilkarbonil, Ci-Cg-alkoksi
veya Ci-Ce- alkili temsil etmektedir veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot
atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
R3, hidrojen, halojen, Ci-Ce-alkil veya fenili temsil etmektedir veya -(CH2)S-
heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atoinlari arasindan seçilen
bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada 5, X°in N
olmasi durumunda R3ӟn hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir
tam sayidir.
R4, -YR””i temsil etmektedir, burada Y, bir dogrudan bagdir veya -(CR8R9)g-'yi
temsil etmektedir, burada g, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9, yukarida
36906119
tanimlanan ile aynidir, R”, hidrojen, halojen, Ci-Cö-alkil ve I(CH2)tBýR'3°ten
olusan gruptan seçilmektedir, t, 0 ile 3 arasinda bir tani sayidir, B; N, O ve S
atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir
heterosikli temsil etmektedir veya Cs-Cio-arili temsil etmektedir, R'3, X`in N
olmasi durumunda R4°ün hidrojen veya Ci-Cs-alkili temsil etmesi sartiyla,
hidrojen, siyano, halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Cö-
alkili temsil etmektedir.
Yukaridaki Formül 2lde, n, ni, X, A, R, R2 ve R3 yukarida tanimlanan ile aynidir,
R5, -Y'R1 ' ”i temsil etmektedir, burada Y', bir dogrudan bagdir veya -(CR8R9)hY"-
”i temsil etmektedir, burada 11, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir ve R8, R9 ve R11
yukarida tanimlanan ile aynidir,
Y”, X'in N olmasi durumunda R57in hidrojen veya Ci-Cs-alkili temsil etmesi
36906119
sartiyla, -O-, -C(O)- ve -C(O)O-,den olusan gruptan seçilmektedir.
R6, hidrojen, Ci-Ce-alkil, C3-C6-sikloalki1, heterosikl veya heterosiklil-Ci-Ca-alkili
temsil etmektedir, burada heterosikl, X”in N olmasi durumunda R6”nin hidrojen
olmasi sartiyla, N ve O atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom ihtiva
R7, -(CR8R9)u-Z-D-W-Rl4ӟ temsil etmektedir, burada u, 0 ile 3 arasinda bir tam
sayidir, Z, bir dogrudan bagi temsil etmektedir veya -C(O)- ve -C(O)O-”den
olusan gruptan seçilmektedir, D, bir dogrudan bagi, C4-Cû-sikloalkili temsil
etmektedir veya bir veya iki N atomu ihtiva eden 5-6 üyeli heteroarili temsil
etmektedir veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu
ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, W, bir dogrudan bagi veya -
NRS-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(0)NR12- veya -S(O)y-”yi temsil etmektedir, R'Z,
hidrojen, Ci-Cs-alkil veya Cs-Cio-arili temsil etmektedir, y 1 veya 2 degerinde bir
tam sayidir ve RM; hidrojen, hidroksi, C 1-C6-alkil, N, O ve S atomlari arasindan
seçilen bir ila üç heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikl veya X7in N
olmasi durumunda R7`nin C4-C6-sikloalkili temsil etmesi sartiyla, CÖ'CIO'AI'C 1-
Cé-alkili veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva
eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak
36906119
sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Cg-alkilamino, di(C1-C6-
alkil)amino, karboksi, Ci-Ca-alkil, Ci-Cs-alkoksi, karboksi-Ci-CÖ-alkil ve oksodan
olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
Spesifik olarak, yukaridaki Formül 1 ve Formül 2”de, yukaridaki R1, hidrojen, Ci-
Cg-alkil veya di(Ci -C3-alkil)amin0-C2-C3-alkil olabilmektedir.
Ek olarak, yukaridaki R2, hidrojen, halojen, karboksi, karboksi-Ci-C3-alkil, C1-C3-
alkoksikarbonil, Ci-Cs-alkoksikarbonil-Ci-Cs-alkil, istege bagli olarak bir okso
grubu ile sübstitüe edilmis hidroksi-Ci-Cg-alkil, Ci-Cg-alkoksi, -(CH2)pNRRR9, -
NHRIÜ, -N(H)S(O)2Rl0 veya -NHC(O)2R””u temsil edebilmektedir veya -
(CI-[2)p-heterosikl-R10 olabilmektedir, burada heterosikl, p, RS, R9 ve R10
yukarida tanimlanan sekildedir.
Ayrica, R3, hidrojen, metil veya halojeni temsil edebilmektedir veya istege bagli
olarak C 1-C3-alkoksi ile sübstitüe edilmis fenili temsil edebilmektedir veya
heterosiklin, N ve O atomlarindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden ve
istege bagli olarak bir veya iki okso grubu ile sübstitüe edilen 5-6 üyeli bir halka
oldugu heterosikl-Ci-Cs-alkilen olabilmektedir.
36906119
Ek olarak, yukaridaki Y, bir dogrudan bag olabilmektedir ve yukaridaki Y”, bir
dogrudan bag olabilmektedir veya bir dogrudan bag, -O-, -C(O)- ve -CH2C(O)-
Ek olarak, yukaridaki R”, hidrojen, metil, etil, fenil, floro, kloro, 2-karboksi-
pirrolidin-l-il, pirrolidin-l-il, 4-asetik asit-1,3-tîyazolin-2-il, -CHz-(1,1-diokso-
tiyomorfolin-4-il) -CH2-(2-0ksopiperazin-4-il), -l,l-dîokso-tiyomorfolin-4-il ve -
2-0ksopiperazin-4-il”den olusan gruptan seçilebilmektedir.
Ayni zamanda, yukaridaki Formül 2°de, yukaridaki R6, hidrojen, metil veya
izobütil olabilmektedir.
Yukaridaki R7, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, 4-metil-siklopentil, 4,4-
diflorosikloheksilden olusan gruptan seçilebilmektedir veya D, sikopentil,
sikloheksil, pirrolidin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran ve piperidinden olusan
gruptan seçilebilmektedir ve W, bir dogrudan bagi temsil edebilmektedir veya -
802-, -CO-, -C(O)O- veya -CONRIZ-,yi temsil edebilmektedir, burada R”,
yukarida tanimlanan ile aynidir.
36906.09
Mevcut bulusun bir uygulamasi olarak, yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen
bilesik, ((1,l-dioksidotiyomorfolin0)-(7-nitr0-2-fenil-1H-indol-S-il)metan0n
Olabilmektedir ve yukaridaki Formül 2 ile temsil edilen bilesik, 4-((2-fenil-7-
((tetrahidro-ZH-piran-4-il)amin0)-1H-indol-S-il)metil)tiy0m0rfolin 1 , 1 -dioksit
olabilmektedir.
Yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesik, asagidaki Formül 3 ile temsil edilen
bilesigin amite dönüstürülmesi suretiyle hazirlanabilmektedir:
R1 NO2
Yukaridaki Formül 3”te, 11, m, X, A, R1, R2 ve R3 yukarida tanimlanan ile aynidir,
Amite dönüstürme adimi, spesifik olarak sinirli degildir ve geleneksel bir sekilde
gerçeklestirilebilmektedir.
36906119
Geleneksel olarak, yukaridaki Formül 3 ile temsil edilen bilesigi indirgemeye
yönelik bir adim, boran dimetilsülfür (BH3SMe2) kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Bu adimda kullanilan boran dimetilsülfür (BH3SMe2) zehirli bir madde oldugu
için bir güvenlik sorunu bulunmaktaydi. Bununla birlikte, mevcut bulusa göre,
yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bir ara ürünün hazirlanmasi için yukaridaki
Formül 3 ile temsil edilen bilesigi amite dönüstürmeye yönelik adim
gerçeklestirilmektedir, böylelikle boran dimetilsülfürün (BH3SMe2)
kullanilmamasindan dolayi güvenlik saglamaktadir.
Sonrasinda, mevcut bulus, asagidaki Formül 4 ile temsil edilen bir bilesigin
hazirlanmasi için yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesigin bir birincil
indirgemesi ve bir ikincil indirgemesini gerçeklestirmeye yönelik bir adimi
içerebilmektedir.
36906119
Yukaridaki Formül 4*te, n, m, X, A, R1, R2, R3 ve R4 yukarida tanimlanan ile
aynidir,
Bu durumda, birincil indirgeme, bir indirgeme maddesi olarak, sodyum
borohidrür (NaBH4), bor triflorür eterat (BF30Et2) ve lityum alüminyum
hidrürden (LAH) olusan gruptan seçilen en az birinin kullanilmasi suretiyle
gerçeklestirilebilmektedir ve daha tercihen, sodyum borohidrür (NaBH4) ve bor
triflon'jr eterat (BF30Et2) birlikte kullanilabilmektedir. Birincil indirgeme,
asagidaki Formül 5 ile temsil edilen bir bilesigin üretilmesi için Formül 1 ile
temsil edilen bilesigin karbonil grubunu (C=O) indirgemektedir:
Yukaridaki Formül 5'te, n, m, X, A, R', R2, R3 ve R4 yukarida tanimlanan ile
aynidir,
36906119
Ikincil indirgeme, bir indirgeme maddesi olarak, Pd/C, NiBrz, NiClz, ZnClz, ZrCl4,
ve CoClz-6HzOadan olusan gruptan seçilen en az biri ve daha tercihen Pd/C
kullanilarak gerçeklestirilebilmektedir. Ikincil indirgeme araciligiyla, yukaridaki
Formül 5 ile temsil edilen bilesigin nitro grubu (-NOg), Formül 4 ile temsil edilen
bilesigin amin grubuna (-NHz) indirgenebilmektedir.
Geleneksel olarak, bir demir (Fe) katalizörü, indol veya indazol bilesiklerinin
sentezi sirasinda, nitro grubunu (-NOz) ihtiva eden Formül 5 ile temsil edilen
bilesigi, amin grubunu (-NH2) ihtiva eden Formül 4 ile temsil edilen bilesige
indirgemeye yönelik adimda kullanilmistir. Bununla birlikte, bu durumda,
demirin (Fe) çesitli partikül büyüklüklerinden dolayi yeniden üretilebilirligin
kötülesmesi, karistirmanin reaksiyon sirasinda pürüzsüz olmamasi veya reaksiyon
süresi uzatildiginda reaksiyonda olusan safsizliklardan dolayi verimin düsmesi
bakimindan sinirlandirmalar bulunmaktaydi. Ek olarak, bir reaktörün,
reaksiyondan sonra üretilen demir oksit ile kaplanmasi ve reaktörün temizlenmesi
için maliyet ve zamanin gerekli olmasi bakimindan bir sinirlandirma
bulunmaktaydi. Bununla birlikte, mevcut bulus, mükemmel verimde indol veya
36906119
indazol bilesigini hazirlayabilmektedir ve demir (Fe) katalizörü kullanilmadan
yukaridaki sekilde birincil ve ikincil indirgemenin gerçeklestirilmesi suretiyle
geleneksel demir (Fe) katalizörün sinirlandirmalarmin çözülmesiyle yeniden
üretilebilirlige sahip olabilmektedir ve reaktörün temizlenmesi için gerekli
maliyetler ve zaman, reaktörün demir oksit kaplamasinin sinirlandirmasinm
çözülmesiyle azaltilabilmektedir.
Ek olarak, geleneksel olarak, indol veya indazol bilesiklerinin sentezinde,
yukaridaki Formül 5 ile temsil edilen bilesik, yukaridaki Formül 3 ile temsil
edilen bilesikten hazirlandiginda, yukaridaki Formül 3 ile temsil edilen bilesik,
boran dimetilsültîirün (BHssMez) kullanilmasi suretiyle indirgenmistir (Adim 1),
halojenlenmistir (Adim 2) ve tekrar amin sübstitüsyonuna tabi tutulmustur (Adim
3). Bununla birlikte, yukaridaki Formül 5 ile temsil edilen bilesik, yukaridaki
Formül 3 ile temsil edilen bilesikten hazirlandiginda, mevcut bulus, Formül 3 ile
temsil edilen bilesigi amite dönüstürme-ye yönelik bir adim (Adim 1) ve bir
birincil indirgeme araciligiyla bir karbonil grubu (C=O) indirgemeye yönelik bir
adim (Adim 2) olmak üzere toplamda iki adimda gerçeklestirilebilmektedir.
Dolayisiyla, mevcut bulus, prosesin basitlestirilmesi sayesinde sentez etkililigini
ve verimini arttirmaktadir.
36906119
Mevcut bulusun hazirlama yöntemi, yukaridaki Formül 2 ile temsil edilen
bilesigin hazirlanmasi için yukaridaki Formül 4 ile temsil edilen bilesigin, keton
veya aldehit ile reaksiyona sokulmasina yönelik bir adimi içerebilmektedir.
Bundan sonra, mevcut bulusun uygulamalari, teknikte orta derecede uzman bir
kisinin mevcut bulusu kolaylikla uygulayabilmesi için ayrintili olarak
açiklanacaktir. Bununla birlikte, mevcut bulus, farkli formlarda
somutlastirilabilmektedir ve burada belirtilen uygulamalar ile sinirli oldugu
seklinde yorumlanmamalidir.
36906.09
a) Adimi ((1 ,1-dioksidotiyomorfolin0)(7-nitro-2-fenil-1H-indol-S-il)metanon
sentezi
(DIPEA) (, bir reaktöre
ilave edilmistir ve sonrasinda oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi,
75-80 °C”ye isitilmistir ve reaksiyon karisimi, 7-nitro-2-fenil-lH-indol-S-
karboksilik asidin tepe noktasinin %1,0 veya daha azinin gösterilmesi için
isitmadan sonraki 1 saatten itibaren numune alinmasi suretiyle analiz edildiginde
reaksiyon sonlandirilmistir.
Reaksiyonun tamamlandigi dogrulandiktan sonra, reaksiyon karisimi, 35-40 °C`ye
sogutulmustur, HzO (3,75 L), damlatilarak yavasça ilave edilmistir ve sonrasinda
1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi,
karistirilmistir, filtrelenmistir ve H20 (0,75 L) ile yikanmistir ve sonrasinda tekrar
36906119
etanol/HzO (1/2, 0,75 L) ile yikanmistir. Reaksiyon karisimi, ham (1,1-
satlik: %93,43) sentezlenmesi için N2 basinci altinda kurutulmustur. Ham (1,1-
dioksidotiyomorfolino)(7-nitro-Z-fenil-1H-indol-S-il)metanon (336,09 g) ve
tetrahidrofuran (THF, 2,69 L) oda sicakliginda buna ilave edilmistir, sonrasinda
sicaklik yükseltilmistir ve reaksiyon karisimi, geri akitilmistir ve 1 saat boyunca
karistirilmistir. Reaksiyon karisimi,
buna damlatilarak ilave edilmistir ve 1 saat boyunca oda sicakliginda
karistirilmistir ve THF/HzO (1 L) ile yikanmistir. Ortaya çikan madde, (1,1-
dioksidotiyomorfolino)(7-nitro-2-feni1-1 H-indol-S -il)mctanon ӟn (314,1 g,
verim: %88,78, saflik: %95,87) sentezlenmesi için N2 basinci altinda
kurutulmustur.
lH NMR (, 8.02 (m,
4H), 3.30 (m, 411).
b) Adimi 4-((7-amino-2-fenil- l H-indol-S-il)metil)tivomorfolin 1,1-dioksit sentezi
36906119
NaBl-I4 (, bir reaktöre ilave edilmistir ve reaktör, 10 °C
veya daha az bir sicakliga sogutulmustur ve sonrasinda bor triflorür eterat
(BF3OEt2) ( buna yavasça ilave edilmistir. (1,1-
dioksidotiyomorfolin0)(7-nitro-Z-fenil-1H-indol-S-il)metan0n (4 g), buna ilave
edilmistir ve 40 0Üye isitilmistir ve reaksiyon karisimi, (1,1-
deoksitiyomorfo1in0)(7-nitro-2-fenil- 1 H-indol-S-il)metan0n'ün tepe
noktasinin %1,0 veya daha azinin gösterilmesi için isitmadan sonraki 1 saatten
itibaren numunenin alinmasi suretiyle analiz edildiginde reaksiyon
sonlandirilmistir.
Reaktör, 10 oC”1ik bir sicakliga sogutulmustur, agirlikça %10 Pd/C (53 mg) ve
NaBH4 (1,137 g) buna ilave edilmistir ve sonrasinda etano] (40 m1), ayni
sicaklikta damlatilarak ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 4-((7-nitr0-2-fenil-
1H-indol-S-i1)meti1)tiyomorf01in 1,1-dioksit'in tepe noktasinin %1,0 veya daha
azinin gösterilmesi için etanolün ilavesinden sonraki 0,5 saatten itibaren numune
alinmasi suretiyle analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir. Reaksiyon
çözeltisinin sicakligi,
ilave edilmistir ve reaksiyon karisimi, 30 dakika boyunca karistirilmistir ve
indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. HzO (80 mL), buna ilave
36906.09
edilmistir ve 80-90 oC'ye isitilmistir ve sonrasinda 1 saat boyunca karistirilmistir
ve filtrelenmistir. Reaksiyon karisimi, ilk olarak HzO (20 mL) ile yikanmistir ve
ikinci olarak etanol/HzO (1/2, 20 mL) ile yikanmistir ve sonrasinda ham 4-((7-
saflik: %98,42) sentezlenmesi için Nz basinci altinda kurutulmustur.
HzO (52 mL), reaktöre ilave edilmistir, 10 0C veya daha azina scgutulmustur ve
metansülfonik asit ( sonrasinda, sicaklik 25 C*C”C1e veya altinda tutulurken
pH'i 3-4,e ayarlamak üzere damlatilarak ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 30
dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, selit ile Iiltrelenmistir ve HzO (ll
mL) ile yikanmistir. 6N NaOH (5 mL), 9 degerinde bir pH olmasi için filtrata
ilave edilmistir ve sonrasinda 30 dakika boyunca Oda sicakliginda karistirilmistir
ve filtrelenmistir. Ortaya çikan madde, ilk olarak HzO (11 mL) ile yikanmistir ve
ikinci olarak etanol/H20 (1/2, 11 mL) ile yikanmistir ve sonrasinda 4-((7-amino-
satlik: %91,31) sentezlenmesi için N2 basinci altinda kurutulmustur.
36906119
2.87 (m, 4H).
c) Adimi 4-((2-feni1-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-lH-indol-S-
il)metil)tiyomorfolin 1,1-dioksit sentezi
tetrahidro-4H-piran-4-on (1,3 kg), asetik asit (AcOH) (4,6 kg) ve izopropil asetat
(23,2 L), bir reaktöre ilave edilmistir ve karistirilrnistir ve sonrasinda buna
NaBH(OAC)3 (4,6 kg) ilave edilmistir, ardindan 1 saat veya daha uzun süre
boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve reaksiyon karisimi 4-((7-amino-2-
fenil-1H-indol-S-il)metil)tiyomorfolin 1,1-di0ksit5in tepe noktasinin %0,5 veya
daha azinin gösterilmesi için analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir,
Reaksiyonun tamamlandigi dogrulanmistir, bir lN NaOH sulu çözeltisi (23,2 L)
reaksiyon karisimina ilave edilmistir, ardindan 1 saat daha veya daha uzun süre
boyunca karistirilmistir ve sonrasinda organik çözücü, indirgenmis basinç altinda
damitilmistir. Geriye kalan sulu çözeltinin içinde bulunan kati madde
Iiltrelenmistir, su (38,7 L) ve t-bütil metil eter (38,7 L) ile yikanmistir ve 4-((2-
36906119
fenil-7-((tetrahidro-2H-piraii-4-il)amino)- l H-indol-5-il)metil)tiyomorfolin 1,1-
boyunca N2 basinci altinda kurutulmustur.
Karsilastirmali Örnek
a) Adimi (7-nitro-2-fenil-lH-indol-S-il) metanol sentezi
7-nitro-2-fenil-lH-indol-5-karboksilik asit (, oda
sicakliginda bir reaktöre ilave edilmistir ve karistirilmistir ve sonrasinda reaksiyon
karisimi, 10-15 °C”ye sogutulmustur ve SM boran dimetilsülîür (BH3SMe2, 12,3
L), iç sicakliginin 40 DC”yi asmamasi için buna yavasça damlatilarak ilave
edilmistir. Damlatarak ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra, reaktör,
40 °C”lik bir sicakliga isitilmistir, reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca
36906119
karistirilmistir ve sonrasinda reaksiyon karisimi, 7-nitro-2-fenil-lH-indol-S-
karboksilik asidin tepe noktasinin %1,0 veya daha azinin gösterilmesi için HPLC
ile analiz edildiginde reaksiyon tamamlanmistir.
Reaksiyonun tamamlandiginin dogrulanmasindan sonra, HzO (55 L), reaksiyon
karisimina yavasça damlatilarak ilave edilmistir ve sonrasinda karisim, organik
katrnanin depolanmasi için katmanlara ayrilmistir ve su katmani, etil asetat
(EtOAc, 29 L) ile ekstrakte edilmistir, depolanan organik katman ile
karistirilmistir ve indirgenmis basinç altinda damitilmistir. EtOH/HzO (6,1
L/12,2 L), elde edilen konsantreye ilave edilmistir, en az 2 saat boyunca
karistirilmistir ve sonrasinda Iiltrelenmistir. Ortaya çikan madde, bir yikama
çözeltisi (EtOHfHzO : 1/3, 9,0 L) ile yikanmistir ve sonrasinda (7-nitro-2-fenil-
lH-indol-S-il)metanol”ün (4,6 kg, verim: %835, saflik: %98,4) sentezlenmesi için
16 saat boyunca N2 basinci altinda kurutulmustur.
3690609
b) Adimi 4-((7-nitro-2-fenil-lH-indol-5-il)metil)tiyom0rfolin 1, l -dioksit sentezi
(7-nitro-2-fenil-1H-iridol-S-il)metanol ( bir reaktöre ilave
edilmistir ve oda sicakliginda karistirilmistir, reaktör, 0 °C`lik bir sicakliga
sogutulmustur ve sonrasinda reaksiyonun iç sicakligi 20 °C7nin altinda tutulurken
PBr3 (2,8 kg) ilave edilmistir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra,
reaktörün sicakligi, 25 °C`ye yükseltilmistir, karisim 1 saat boyunca
karistirilmistir ve reaksiyon karisimi, 5-(hidr0ksimetil)-7-nitr0-2-fenil-lH-
indolaün tepe noktasinin %1,0 veya daha azinin gösterilmesi için numune alinmasi
suretiyle analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir.
Reaksiyonun tamamlandigi dogrulanmistir, reaksiyon karisimi, 0 °C*ye
sogutulmustur ve reaksiyonun iç sicakligi 20 °C°nin altinda tutulurken 1,1-
dioksotiyomorfolin hiroklorür ( (8,0
kg) ilave edilmistir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra, reaktörün
sicakligi, 50 °C”ye yükseltilmistir, karisim 4 saat boyunca karistirilmistir ve
reaksiyon kansimi, 5-(br0mometil)-7-nitro-2-fenil-lH-indolӟn tepe
noktasinin %l,0 veya daha azinin gösterilmesi için numune alinmasi suretiyle
analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir.
36906.09
Reaksiyonun tamamlandiginin dogrulanrnasindan sonra, reaktör, 0 OC”lik bir
sicakliga sogutulmustur, buna su (46,0 L) ilave edilmistir, reaksiyon karisimi
karistirilmistir ve organik çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.
Indirgenmis basinç altinda damitma isleminden sonra, etil asetat (EtOAc) (48,0 L)
ilaveten buna ilave edilmistir ve organik çözücü, 4-((7-nitr0-2-fenil-lH-indol-S-
il)metil)tiy0m0rfolin 1,1-di0ksit'in kati madde olarak elde edilmesi için tekrar
indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve sonrasinda filtrelenmistir. Ortaya
sentezlenmesi için 16 saat boyunca N2 basinci altinda kumtulmustur.
Saflastirma için, yukaridaki ham 4-((7-nitr0-2-fenil- 1 H-indol-S-
il)metil)tiy0morfolin karisimina
ilave edilmistir, karistirilmistir, 120 °Ciye isitilmistir, 2 saat boyunca
karistirilmistir ve sonrasinda oda sicakliginda tekrar 2 saat daha karistirilmistir.
Toluen (60,0 L) ilaveten buna ilave edilmistir ve 2 saat daha karistirilmistir ve
sonrasinda çözeltideki bir kati madde filtrelenmistir ve 4-((7-nitr0-2-fenil-1H-
indol-S-il)metil)tiyom0rfolin 1,1-di0ksit'in (5,1 kg, verim: %77,0 toplam,
36906.09
saflik: %98,4) sentezlenmesi için toluen (20,0 L) ile yikanmistir.
lH NMR (, 7.49 (t,
2.84 (m, 4H).
ilave edilmistir ve karistirilmistir ve sonrasinda buna Fe (480 g) ilave edilmistir.
Reaktör, 60 C)C”lik bir sicakliga isitilmistir, reaksiyon karisimi, 1 saat veya daha
uzun süre boyunca karistirilmistir ve sonrasinda reaksiyon karisimi, 4-((7-nitr0-2-
fenil-1H-indol-S-il)metil)tiyomorfolin 1,1-dioksit”in tepe noktasinin %05 veya
daha azinin gösterilmesi için analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir,
Reaksiyonun tamamlandigi dogrulanmistir, THF (3,0 L) reaksiyon karisimina
ilave edilmistir ve 10 dakika boyunca karistirilmistir ve sonrasinda selit ile
Iiltrelenmistir ve ortaya çikan madde, THF/HzO (1: 1, 3,0 L) ile yikanmistir.
36906119
Filtrat, indirgenmis basinç altindaydi ve THF ve metanol, bir kati maddenin
olusturulmasi için damitilmistir ve reaksiyon karisimi 2 saat veya daha uzun bir
süre boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Ortaya çikan madde,
1,0 L] ile yikanmistir ve sonrasinda 4-((7-amin0-2-fenil-lH-indol-S-
sentezlenmesi için 16 saat boyunca N2 basinci altinda kurutulmustur.
lH NMR (, 7.48 (t, J= 7.7 Hz,
2.87 (m, 4H).
Sonrasinda, 4-((2-fenil-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)- 1 H-indol-S-
c) Adimi ile ayni sekilde hazirlanmistir.
Örnek ve Karsilastirmali Ömege referansla, 4-(7-amino-2-fenil-lH-indol-S-
il)metil)tiyomorfolin 1,1-dioksit7in toplam verimi, 4-(7-amino-2-fenil-1H-indol-S-
il)metil)tiyomorfolin 1,1-dioksit°in, mevcut bulusa göre iki adim araciligiyla 7-
36906119
nitro-Z-fenil-lH-iiidol-S-karboksîlik asitten sentezlendigi Ömekte %78,06”ydi (a)
fenil-lH-indol-S-il)metil)tiy0m0rf01in 1,1-di0ksit7in bir toplam verimi, bilesigin
üç adim araciligiyla sentezlendigi Karsilastiii-nali Örnekte %52,27 (a)
Adiminin %83,5, b) Adiminin %77,0 ve c) Adiminin %81,3”ünün çarpildigi
deger) olacak sekilde hesaplanmistir. Baska bir deyisle, mevcut bulusun,
prosesin basitlestirilmesi sayesinde verimi büyük ölçüde arttirilabildigi
dogrulanabilmektedir.
Claims (4)
1. Bir reaksiyon ara ürünü olarak asagidaki Formül 1 ile temsil edilen bir bilesigin dahil edilmesi suretiyle asagidaki Formül 2 ile temsil edilen bir 5 bilesigi hazirlamaya yönelik bir yöntem olup, [Formül 1] W Nß \ /N l ( R erAlîX R4 R3 Ü 10 [Formül 2] R6 7' R1 \N/R \ N 3 7 1 O 15 36906119 burada, yukaridaki Formüllerde, n, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir, m 0 veya l°dir, A, fenili temsil etmektedir veya her biri, N, O ve S atomlari arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom ihtiva eden ve istege bagli olarak R ile sübstitüe edilen 5-üyeli heteroaril veya heterosikli temsil etmektedir, burada R, hidrojeni veya istege bagli olarak hidroksi veya amino ile sübstitüe edilmis C1-C4-alkili temsil etmektedir, X, X'in N olmasi durumunda minin 0 olmasi ve X`in C olmasi durumunda m7nin 1 olmasi sartiyla, C veya N”yi temsil etmektedir, R', hidrojen, Ci-Cs-alkil veya _(CH2)rNR8R9”u temsil etmektedir, burada r, 2 ile 5 arasinda bir tam sayidir, R8 ve Rgsun her biri bagimsiz olarak, X°in N olmasi durumunda Rl'in hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya C1-C3-alkili temsil etmektedir, R2, hidrojen, halojen veya Ci-Cö-alkoksiyi temsil etmektedir veya - (cunpcozRS, -(CH2)pOR8, -(CH2)pNR8R9, -NHR'Ü, -N(H)S(O)2R8 veya - NHC(O)R1°”u temsil etmektedir veya I(CH2)p-heterosikl-R1°”u temsil etmektedir, burada heterosikl kismi, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada p, 0 ile 3 8 1 O 15 36906119 3 arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9 yukarida tanimlanan sekildedir ve R'Ü, hidrojen, okso, Ci-Ce-alkilkarbonil, C i-Cö-alkoksi veya Ci-Ce- alkili temsil etmektedir veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, R3, hidrojen, halojen, Ci-Cg-alkil veya fenili temsil etmektedir veya 7 (CH2)s-heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada 5, X7in N olmasi durumunda R37ün hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R4, -YRmi temsil etmektedir, burada Y, bir dogrudan bagdir veya - (CR8R9)g-°yi temsil etmektedir, burada g, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R8 ve R9 yukarida tanimlanan ile aynidir, R”, hidrojen, halojen, Ci-Cö- alkil ve -(CH2)tB-R13”ten olusan gruptan seçilmektedir, t, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, B; N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir veya Cö-Cio-arili temsil etmektedir, RH, X`in N olmasi durumunda R4”ün hidrojen veya Ci-CÖ-alkili temsil etmesi sartiyla, hidrojen, siyano, halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Cö-alkili temsil etmektedir, 3 9 1 O 15 36906119 R5, -Y'Rmi temsil etmektedir, burada Y,, bir dogrudan bagdir veya - (CR8R9)11Y"-”i temsil etmektedir, burada h, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir ve R8, R9 ve R11 yukarida tanimlanan ile aynidir, Y”, X”in N olmasi durumunda R5iin hidrojen veya Ci-Ce-alkili temsil etmesi sartiyla, -O-, -C(O)- ve -C(O)O-'dan olusan gruptan seçilmektedir, R6, hidrojen, Ci-Cs-alkil, C3-C6-sikloalkil, heterosikl veya heterosiklil-Ci- Cg-alkili temsil etmektedir, burada heterosikl, X'in N olmasi durumunda R67nin hidrojen olmasi sartiyla, N ve O atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom ihtiva eden 3-8 üyeli bir halkadir ve R7, -(CRSRg)u-Z-D-W-R]4°ü temsil etmektedir, burada u, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, Z, bir dogrudan bagi temsil etmektedir veya -C(O)- ve - C(O)O-”den olusan gruptan seçilmektedir, D, bir dogrudan bagi, C4-C6' sikloalkili veya bir veya iki N atomu ihtiva eden 5-6 üyeli heteroarili temsil etmektedir veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, W, bir dogrudan bagi veya -NRB-,-C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR'2- veya -S(O)y-5yi temsil etmektedir, Rlz, hidrojen, Ci-Cg-alkil veya Cg-Cio-arili temsil etmektedir, y 1 veya 2 degerinde bir tam sayidir ve R“, hidrojen, hidroksi, Ci-Ca-alkil, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom 40 36906119 ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikl, veya X”in N olmasi durumunda R73nin C4-C5-sikloalkili temsil etmesi sartiyla, Co-Cio-Ar-Ci-Ca-alkili veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, 5 burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Cö- alkilamino, di(Ci-C6-alkil)amin0, karboksi, Ci-Cö-alkil, Ci-CÖ-alkoksi, karboksi-Ci-Cö-alkil ve oksodan olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir. ID
2. Istem 1”deki gibi yöntem olup, burada yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesik, asagidaki Formül 3 ile temsil edilen bilesigin amite dönüstürülmesi suretiyle hazirlanmaktadirz 15 [Formül 3]
OH 41 36906119 burada, yukaridaki Formülde, 11, m, X, A, Rl, R2 ve R3 istem 1°de tanimlanan ile aynidir. 5 3. Istem 1”deki gibi yöntem olup, asagidaki Formül 4 ile temsil edilen bir bilesigin hazirlanmasi için yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesigin bir birincil indirgemesi ve bir ikincil indirgemesini gerçeklestirmeye yönelik bir adimi içermektedir: 1D [Formül 4] burada, yukaridaki Formüllerde, n, m, X, A, R1, R2, R3ve R4 istem l°de tanimlanan ile aynidir. 15
4. Istem 3'teki gibi yöntem olup, burada birincil indirgeme, bir indirgeme maddesi olarak, sodyum borohidrür (NaBH4), bor triflorür eterat (BF3OEt2) ve 42 ll) 36906119 lityum alüminyum hidrürden (LAH) olusan gruptan seçilen en az birinin kullanilmasi suretiyle gerçeklestirilmektedir. . Istem 3”teki gibi yöntem olup, burada ikincil indirgeme, bir indirgeme maddesi olarak, Pd/C, NiBrz, NiClz, ZnClz, ZrCl4, Iz, BiClg, Cu, FeC13-6H20, In(OTf3), Ni, NiC12°6H2O, SnCl2, LiBH4, LiCl, NaBF4 ve C0C12'6H20"dan olusan gruptan seçilen en az birinin kullanilmasi suretiyle gerçeklestirilmektedir. . Istem 3°teki gibi yöntem olup, yukaridaki Formül 2 ile temsil edilen bilesigin hazirlanmasi için yukaridaki Formül 4 ile temsil edilen bilesigi, keton veya aldehit ile reaksiyona sokmaya yönelik bir adimi içermektedir.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR2021020001T2 true TR2021020001T2 (tr) | 2022-02-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhou et al. | Rhodium-catalyzed C2 and C4 C–H activation/annulation of 3-(1 H-indol-3-yl)-3-oxopropanenitriles with internal alkynes: a facile access to substituted and fused carbazoles | |
| AU2002329557B2 (en) | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists | |
| JPS62281864A (ja) | カルシウム非依存性環状アデノシン一燐酸ホスホジエステラ−ゼ阻害抗鬱剤 | |
| CA2492121A1 (en) | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists | |
| RU2318821C2 (ru) | Производное 1-[(индол-3-ил) карбонил] пиперазина, фармацевтическая композиция на его основе и его применение | |
| Guo et al. | Diastereoselective construction of pyrrolo [2, 1-a] isoquinoline-based bispirooxindoles through a three-component [3+ 2] cycloaddition | |
| AU2007256373A1 (en) | 1,3-disubstituted 4-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamides and their use for the manufacture of medicaments | |
| WO2009095394A1 (en) | Diazepanes as histamine h3 receptor antagonists | |
| Maryanoff et al. | Synthesis and stereochemistry of 7-phenyl-2-propionanilidobenzo [a] quinolizidine derivatives. Structural probes of fentanyl analgesics | |
| EP1581522B1 (en) | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| EP3971185B1 (en) | Method for preparing indole or indazole compound | |
| TR2021020001T2 (tr) | İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
| ZA200402467B (en) | Mechanical reinforcement to improve high current, short duration withstand of a monolithic disk or bonded disk stack | |
| EP3971186B1 (en) | Preparation method for indole or indazole compound | |
| AU2003214535A1 (en) | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| TW200418808A (en) | Novel pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases | |
| CA2330436A1 (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| TR2021019998T2 (tr) | Method for preparing indole or indazole compound | |
| TR2021020008T2 (tr) | İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
| KR20100121610A (ko) | 사이클릭 인돌―３―카복스아미드, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도 | |
| KR102389716B1 (ko) | 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 | |
| CA2610665A1 (fr) | Hydrates de sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation | |
| WO2011089614A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM | |
| EP3971184B1 (en) | Method for preparing indole or indazole compound | |
| CA2270026C (en) | Substituted bicyclic derivatives for treating central nervous system disorders |