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KR102293060B1 - 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR102293060B1
KR102293060B1 KR1020157024780A KR20157024780A KR102293060B1 KR 102293060 B1 KR102293060 B1 KR 102293060B1 KR 1020157024780 A KR1020157024780 A KR 1020157024780A KR 20157024780 A KR20157024780 A KR 20157024780A KR 102293060 B1 KR102293060 B1 KR 102293060B1
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alkyl
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equiv
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브라이언 더블유. 멧칼프
저 리
칭 수
스티븐 엘. 2세. 괄트니
제이슨 알. 해리스
캘빈 더블유. 이
Original Assignee
글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에는 헤모글로빈의 조정제로서 적당한 화합물 및 약학 조성물, 이것들의 제조 방법과 제조를 위한 중간체, 그리고 조직 및/또는 세포 산소화(oxygenation)로부터 이익을 얻을 질환들과 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들을 치료함에 있어서 이것들의 사용 방법이 제공되어 있다.

Description

헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도{COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR THE MODULATION OF HEMOGLOBIN}
본 발명은 헤모글로빈의 알로스테릭 조정제(allosteric modulator)로서 적당한 화합물 및 약학 조성물, 이것들의 제조 방법과 제조를 위한 중간체, 그리고 조직 및/또는 세포 산소화(oxygenation)로부터 이익을 얻을 질환들과 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들을 치료함에 있어서 이것들의 사용 방법을 제공한다.
겸상 적혈구 질병은 특히 아프리카계 및 지중해계 사람들에서 발견되는 적혈구 질환이다. 겸상 적혈구 질병의 근본 원인은 헤모글로빈(Hb)에 일반적인 펩티드 서열에 대한 점 돌연 변이를 포함하는 겸상 헤모글로빈(HbS)에서 발견된다.
헤모글로빈(Hb)은 전신에 걸쳐 폐로부터 다양한 조직 및 장기로 산소 분자들을 운반한다. 헤모글로빈은 형태 변화를 통해 산소와 결합하고 산소를 방출한다. 겸상 헤모글로빈(HbS)은 글루탐산이 발린으로 대체된 점 돌연 변이를 포함하여 HbS가 중합을 허용할 수 있도록 해주어, HbS 포함 적혈구들에 그것들 자체의 특징적인 겸상 형태를 제공하게 된다. 겸상 적혈구들은 또한 정상 적혈구보다 더 단단한데, 이러한 유연성의 결실은 혈관의 폐쇄를 초래할 수 있다. US 제7,160,910호는, 헤모글로빈의 알로스테릭 조정자인 화합물들을 개시하고 있다. 그러나, Hb 또는 비정상 Hb, 예를 들어 HbS에 의해 매개되는 질환들을 치료할 수 있는 추가의 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 대체로 헤모글로빈의 알로스테릭 조정제로서 적당한 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들과, 조직 및/또는 세포의 산소화로 이익을 얻을 질환들을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112015088018881-pct00001
상기 식 중,
L10은 선택적으로 치환된 메틸렌 또는 바람직하게는 결합이고;
Figure 112015088018881-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 (CR20R21)e, O, S, SO, SO2 또는 NR20이되; e는 1 내지 4, 바람직하게는 1이고; 각각의 R20 및 R21은 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR20R21은 C=O이되, 다만 만일 X 및 Y 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, X 및 Y는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되,
Figure 112015088018881-pct00003
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 1 개 내지 3 개의 OH기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 V5는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
다만 본원에 제공된 화합물들로서는 미국 특허 출원 제13/730,730호 및 제13/730,674호에 개시된 것들은 제외되고;
다만 본원에 제공된 화합물들로서는 이하 표 1에 제시된 것들은 제외되며:
A, B 및 C는 이하에 정의된 바와 같다.
하나의 예에서,
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이되, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각, 바람직하게 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기 및/또는 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환되고;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00004
이되,
여기서 -N-CO-부를 포함하는 고리 B'는 질소, 산소 및 황, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 이종 원자 3 개 이하를 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이고, 상기 헤테로아릴 및 복소환은 각각, 바람직하게 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은, 바람직하게 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및 NR5R6으로 선택적으로 치환되고,
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부인데; 여기서 상기 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -COOR3이며;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이되;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 제외되되;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아니다.
다른 예에서,
고리 A는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 복소환은 각각, 바람직하게 1 개 내지 4 개의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및/또는 C3-C10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로, C1-C6 알콕시 및/또는 C3-C10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴과 복소환 각각은, 바람직하게 1 개 내지 4 개의 할로, C1-C6 알킬 및/또는 -CO-C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며;
Figure 112015088018881-pct00005
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은, 바람직하게 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소 또는 전구 약물부이되;
다만, 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이 제외되되;
다만, 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아니다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 X-I의 화합물, 이의 N-산화물, 호변 이성체 또는 상기된 각각의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 X-I]
Figure 112015088018881-pct00006
상기 식 중,
고리 A는 1 개 내지 3 개의 할로 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 상기 이종 원자는 선택적으로 치환된 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Figure 112015088018881-pct00007
(식 중, R7은 3 개 내지 5 개의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 C3-C6 사이클로알킬임)이고;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00008
(상기 식 중,
R8은 C1-C6 알킬, -CO-C1-C6 알킬 또는 전구 약물부이고, 피리딜 고리는 할로 또는 NR25(CH2)2N(R25)2 기로 선택적으로 치환되되, 여기서 각각의 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
Figure 112015088018881-pct00009
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 C는 페닐 또는 6 원 질소 포함 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1은 수소 또는 전구 약물부 R이고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되,
Figure 112015088018881-pct00010
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이되;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이 제외되고;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아님)
다만 본원에 제공된 화합물들로서는 미국 특허 출원 제13/730,730호 및 제13/730,674호에 개시된 것들은 제외되고;
다만 본원에 제공된 화합물들로서는 이하 표 1에 제시된 것들은 제외된다.
바람직하게, V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다.
Figure 112015088018881-pct00011
몇몇 구현예들에서, V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088018881-pct00012
(상기 식 중, 각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O이며, 나머지 변인들은 본원에 정의된 바와 같음).
특정 구현예들에서, 하기 화학식 II의 화합물이 제공된다:
[화학식 II]
Figure 112015088018881-pct00013
(상기 식 중 나머지 변인들은 본원에 정의된 바와 같음).
특정 구현예들에서, 하기 화학식 IIA, IIB 및 IIC로부터 선택되는 화합물이 제공되며,
[화학식 IIA]
Figure 112015088018881-pct00014
[화학식 IIB]
Figure 112015088018881-pct00015
[화학식 IIC]
Figure 112015088018881-pct00016
상기 식 중,
R9는 수소, -OR1, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 N, O, S, 또는 이것들의 산화된 형태의 것들로부터 선택되는 고리 이종 원자 5 개 이하를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환이고;
R10은 수소, 하이드록시, 할로 또는 C1-C6 알콕시이며;
R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 -OR1이되;
여기서 R1은 수소 또는 전구 약물부 R이다.
본 발명의 특정 양태들에서,
L10은 선택적으로 치환된 메틸렌 또는 바람직하게는 결합이고;
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기 및/또는 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환되고;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00017
이되,
여기서 -N-CO-부를 포함한 고리 B'는 질소, 산소 및 황, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 이종 원자 3 개 이하를 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이고, 상기 헤테로아릴 및 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되며;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 (CR20R21)e, O, S, SO, SO2 또는 NR20이되; e는 1 내지 4, 바람직하게는 1이며; 각각의 R20 및 R21은 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR20R21은 C=O이되, 다만 만일 X 및 Y 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, X 및 Y는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR5 및 NR5R6으로 선택적으로 치환되고,
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부인데; 여기서 상기 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -COOR3이며;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되:
Figure 112015088018881-pct00018
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 1 개 내지 3 개의 OH기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 V5는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
다만
고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 제외되고;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아닌, 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 적어도 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에, 이와 같은 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 피험체 내 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에, 이와 같은 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 겸상 적혈구 빈혈과 연관된 산소 결핍을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
정의
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는, 내용 중 달리 분명하게 진술되어 있지 않은 한, 복수 형태를 나타내는 것들을 포함하는 것임이 주의되어야 한다. 그러므로, 예를 들어 “하나의 용매”에 대한 언급은 이와 같은 용매들 복수 개를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “~를 포함하는” 또는 “~를 포함하다”는, 해당 조성물들과 방법들이 다른 요소들을 제외하지 않고서, 인용된 요소들을 포함함을 의미하는 것으로 의도된다. “본질적으로 ~으로 이루어진”이란 어구가 조성물들과 방법들을 정의하는 데 사용될 때, 이 어구는 진술된 목적을 위한 조합에 대한 임의의 본질적 중요성을 가지는 기타 다른 요소들을 배제함을 의미할 것이다. 그러므로 본질적으로 본원에 정의된 요소들로 이루어진 조성물 또는 방법은, 청구된 발명의 기초적 특징(들)과 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 다른 재료들 또는 단계들을 배제하지 않을 것이다. “~로 이루어진”이란 어구는, 본질적인 방법의 단계들과 기타 다른 성분들의 미미한 요소들 이상의 것들을 배제함을 의미할 것이다. 이러한 연결부(transition) 용어들 각각에 의해 정의된 구현예들은 본 발명의 범주 내에 속한다.
달리 나타내어져 있지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 사용된 성분들의 양과 반응 조건들 등을 나타내는 모든 수치들은 모든 경우에서 용어 “약”에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내어져 있지 않는 한, 이하 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 매개 변수들은 근사치들이다. 각각의 수치 매개 변수는 적어도 보고된 유의적 숫자의 수에 비추어 통상적으로 행하여지는 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 용어 “약”이 수치 범위를 포함하는 수치 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양 및 농도의 앞에 사용될 때, 이 용어 “약”은 해당 수치에서 + 또는 - 10%, 5% 또는 1%만큼 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다.
본원에 사용된 Cm-Cn, 예를 들어 C1-C12, C1-C8 또는 C1-C6이 하나의 기 앞에 사용될 때, 이는 해당 기가 m 개 내지 n 개의 탄소 원자를 포함함을 말한다.
용어 “알콕시”란, -O-알킬을 말한다.
용어 “알킬”이란, 1 개 내지 12 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C12 알킬) 또는 1 개 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C8 알킬) 또는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기를 말한다. 이 용어는, 예를 들어 선형 및 분지형 하이드로카르빌기, 예를 들어 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
용어 “아릴”이란, 6 개 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 가지는 1 가 방향족 단환 또는 이환 고리를 말한다. 아릴의 예들로서는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있는데, 다만 부착점은 방향족 탄소 원자에 있다. 다음과 같은 아릴기가 예로서 들어지지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088018881-pct00019
용어 “-CO2H 에스테르”란, -CO2H기와 알코올, 바람직하게는 지방족 알코올 사이에 형성되는 에스테르를 말한다. 바람직한 예로서는 RE가 아미노기로 선택적으로 치환된 알킬기 또는 아릴기인 -CO2RE가 포함된다.
용어 “키랄부”란, 키랄인 부를 말한다. 이와 같은 부는 1 개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 키랄부는 바람직하게 거울상 이성체로 풍부화되어 있으며, 더 바람직하게는 단일 거울상 이성체이다. 키랄부들에 관한 비제한적 예들로서는 키랄 카르복실산, 키랄 아민, 키랄 아미노산, 예를 들어 천연 발생 아미노산 및 키랄 스테로이드를 포함하는 키랄 알코올 등을 포함한다.
용어 “사이클로알킬”이란, 3 개 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 가지는 1 가의, 바람직하게는 포화된 하이드로카르빌 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 사이클로알킬은 바람직하게 포화된 하이드로카르빌 고리를 말하는 반면, 이는 또한 1 개 내지 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리들도 포함한다. 사이클로알킬에 관한 비제한적 예들로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클헥실, 사이클로헵틸, 아다멘틸 등을 포함한다. 축합된 고리들은 비방향족 하이드로카르빌 고리들일 수 있거나 이와 같은 고리들이 아닐 수 있되, 다만 부착점은 사이클로알킬 탄소 원자에 있다. 다음과 같은 사이클로알킬기가 예로서 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088018881-pct00020
용어 “할로”란, F, Cl, Br 및/또는 I를 말한다.
용어 “헤테로아릴”이란, 2 개 내지 16 개의 고리 탄소 원자와, 바람직하게는 N, O, S 및 P, 그리고 이 N, S 및 P의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 1 개 내지 8 개의 고리 이종 원자를 가지는 1 가의 방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말하되, 다만 상기 고리는 5 개 이상의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴에 관한 비제한적 예들로서는 푸란, 이미다졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 피리딘, 퀴놀린 등을 포함한다. 축합된 고리들은 이종 원자 포함 방향족 고리일 수 있거나 이와 같은 고리가 아닐 수 있되, 다만 부착점은 헤테로아릴 원자이다. 다음과 같은 헤테로아릴기가 예로 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088018881-pct00021
용어 “헤테로사이클릴” 또는 “복소환”이란, 2 개 내지 12 개의 고리 탄소 원자와, 바람직하게는 N, O, S 및 P, 그리고 이 N, S 및 P의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 1 개 내지 8 개의 고리 이종 원자를 포함하는 비방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말하는데, 다만 상기 고리는 3 개 이상의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴은 바람직하게 포화 고리계를 말하는 반면에, 이는 1 개 내지 3 개의 이중 결합을 포함하는 고리계들도 포함하되, 다만 상기 고리는 비방향족이다. 헤테로사이클릴에 관한 비제한적 예들로서는 아자락톤, 옥사졸린, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 축합된 고리들은 비방향족 이종 원자 포함 고리일 수 있거나 이러한 고리가 아닐 수 있는데, 다만 부착점은 헤테로사이클릴기이다. 다음과 같은 헤테로사이클릴기가 예로 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088018881-pct00022
“가수 분해하는 것”이란 용어는, 바람직하게 물이 RH-O-CO-, RH-O-CS- 또는 RH-O-SO2- 부의 결합을 가로질러 부가되었을 때 이 결합을 분해함으로써 상기 부들을 RH-OH로 분해하는 것을 말한다. 가수 분해하는 것은 당업자들에게 널리 알려진 다양한 방법들을 사용하여 수행되며, 상기 방법들의 비제한적인 예로서는 산성 및 염기성 가수 분해를 포함한다.
용어 “옥소”란, C=O기와, 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C=O기로 치환된 것을 말한다.
용어 “선택적으로 치환된”이란, 달리 정의되지 않는 한, 기가 치환 또는 치환되지 않은 경우를 말한다. 기는 1 개 이상의 치환기, 예를 들어 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게 치환기들은 옥소, 할로, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 각각의 R100은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클릴; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개 내지 3 개의 할로, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알킬, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 할로알킬 또는 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알콕시 기들로 선택적으로 치환된다. 바람직하게 치환기들은 클로로, 플루오로, -OCH3, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 사이클로프로필, 비닐, 에티닐, -CO2H, -CO2CH3, -OCF3, -CF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R101 및 R102는 독립적으로 수소; -CO2H 또는 이의 에스테르, C1-C6 알콕시, 옥소, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴(여기서, 각각의 R103은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬임)로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클릴; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴인데; 여기서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개 내지 3 개의 알킬기들 또는 1 개 내지 3 개의 할로기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 R101 및 R102는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 원 내지 7 원의 복소환을 형성한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한”이란, 생체 내 투여, 바람직하게는 인간에의 투여에 대하여 안전하고 무독성인 경우를 말한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”이란, 약학적으로 허용될 수 있는 염을 말한다.
용어 “염”이란, 산과 염기 사이에 형성된 이온 화합물을 말한다. 본원에 제공된 화합물이 산성 작용기를 포함할 때, 이와 같은 염들로서는 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 암모늄 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 암모늄염은 양자화된 질소 염기들 및 알킬화된 질소 염기들을 포함하는 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염들에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 양이온으로서는 Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, 이미다졸륨, 그리고 천연 발생 아미노산 기반 암모늄 양이온을 포함한다. 본원에서 사용된 화합물들이 염기성 작용기를 포함할 때, 이와 같은 염들로서는 유기산, 예를 들어 카르복실산 및 설폰산, 그리고 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 황산, 인산 등의 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염들에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 음이온으로서는 옥살산염, 말레산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 주석산염, 염화물, 황산염, 중황산염, 1 가, 2 가 및 3 가 염기성 인산염, 메실산염, 토실산염 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료하다”, “치료하는 것” 또는 “치료”는, 질병 또는 병태, 또는 이의 증상 한 가지 이상을 경감, 약화 또는 완화하는 것, 추가의 증상들을 예방하는 것, 증상들의 기질적 대사 원인들을 완화 또는 예방하는 것, 질병 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어 질병 또는 병태의 발달을 지연 또는 억제하는 것, 질병 또는 병태를 없애는 것, 질병 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질병 또는 병태에 의해 유발된 병태를 없애는 것, 또는 질병 또는 병태의 증상들을 억제하는 것을 포함하고, 예방하는 것도 포함하도록 의도된다. 상기 용어들은 또한 질병 또는 병태를 없애는 것, 예를 들어 임상 증상들의 퇴행을 유발하는 것을 포함하기도 한다. 상기 용어들은 또한 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것도 추가로 포함한다. 치료적 이점이란, 치료 중인 기질적 질환을 근절 또는 완화하는 것을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 기질적 질환과 연관된 생리적 증상들 중 한 가지 이상을 근절 또는 완화함으로써 달성되는데, 이로 말미암아 개체가 여전히 기질적 질환을 앓고 있음에도 개체내에서 질병 또는 병태의 개선이 관찰된다. 예방적 이점을 위해서, 조성물은, 특정 질병의 진단이 내려지지 않았더라도 해당 질병으로 발달할 위험이 있는 개체, 또는 질병의 생리적 증상들 중 한 가지 이상이 보고되는 개체에 투여된다.
용어 “예방하는 것” 또는 “예방”이란, 질병 또는 질환을 얻을 위험(즉, 질병에 노출될 수 있거나 질병의 소인이 있을 수 있지만 아직 해당 질병의 증상들을 경험하거나 나타내지는 않는 개체내에서 발달하지 않고 있는, 해당 질병의 임상 증상들 중 한 가지 이상이 유발될 위험)을 감소시키는 것을 말한다. 상기 용어는, 예를 들어 이와 같은 질병 또는 질환이 발병할 위험이 있는 피험체 내에서 임상 증상들이 발생하지 않도록 만듦으로써, 질병 또는 질환이 발생하는 것을 실질적으로 막는 것을 추가로 포함한다.
용어 “유효량”이란, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 비내 투여하여 병태 또는 질환을 치료하는데 유효한 양을 말한다. 몇몇 구현예들에서, 본원에 기술된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것의 유효량은, 본원에 기술된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것을 필요로 하는 피험체에 대하여, 이러한 조성물 또는 투여형 중 임의의 것의 조직 및/또는 세포 산소화로부터 이익을 얻을 질환 또는 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 사용되는 양이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “담체”란, 화합물의 세포, 예를 들어 적혈구 또는 조직으로의 혼입을 촉진하는, 비교적 무독성인 화학적 화합물 또는 제제를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 “전구 약물”은 투여 후 1 개 이상의 특성에 관하여 활성 또는 더 활성인 형태로 대사되거나 아니면 전환되는 화합물이다. 전구 약물이 제조되기 위해서, 약학적으로 활성인 화합물은 활성이 약해지거나 불활성이 되도록 화학 변형될 수 있으나, 이러한 화학 변형은 대사 과정 또는 기타 다른 생물학적 과정에 의해 화합물의 활성 형태가 생성되는 과정이다. 전구 약물은, 약물과 비교하여 대사 안정성 또는 운반 특징이 변경될 수 있거나, 부작용이 줄어들 수 있거나, 또는 독성이 낮아질 수 있다. 예를 들어, 참고 문헌[Nogrady, 19
85, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pp388-392]을 참조한다. 전구 약물들은 또한 약물이 아닌 화합물들을 사용하여 제조될 수도 있다.
화합물들
본 발명의 특정 양태들들에서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112015088018881-pct00023
상기 식 중,
L10은 선택적으로 치환된 메틸렌 또는 바람직하게는 결합이고;
고리 A는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및/또는 C3-C10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로, C1-C6 알콕시 및/또는 C3-C10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기 및/또는 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환되며;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴과 복소환 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, C1-C6 알킬 및/또는 -CO-C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00024
이되,
여기서 -N-CO-부를 포함한 고리 B'는 질소, 산소 및 황, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 이종 원자 3 개 이하를 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이고, 상기 헤테로아릴 및 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되며;
Figure 112015088018881-pct00025
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 (CR20R21)e, O, S, SO, SO2 또는 NR20이되; e는 1 내지 4, 바람직하게는 1이며; 각각의 R20 및 R21은 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR20R21은 C=O이되, 다만 만일 X 및 Y 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, X 및 Y는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및 NR5R6으로 선택적으로 치환되며;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부인데, 여기서 상기 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -COOR3이며;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되:
Figure 112015088018881-pct00026
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 1 개 내지 3 개의 OH기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 V5는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임);
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이 제외되고;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아니다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 X-I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 X-I]
Figure 112015088018881-pct00027
상기 식 중,
고리 A는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및/또는 C3-C10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로, C1-C6 알콕시 및/또는 C3-C10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴과 복소환 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, C1-C6 알킬 및/또는 -CO-C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며;
Figure 112015088018881-pct00028
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는 O, S, SO 또는 SO2이며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 전구 약물부이며;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되:
Figure 112015088018881-pct00029
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이 제외되고;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아니다.
본 발명의 특정 양태들에서, 고리 A는 1 개 내지 3 개의 할로 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 상기 이종 원자는 선택적으로 치환된 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Figure 112015088018881-pct00030
(식 중, 상기 R7은 3 개 내지 5 개의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 C3-C6 사이클로알킬임)이고;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00031
(상기 식 중, R8은 C1-C6 알킬, -CO-C1-C6 알킬 또는 전구 약물부임)
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
Figure 112015088018881-pct00032
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 C는 페닐 또는 6 원 질소 포함 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1은 수소 또는 전구 약물부 R이고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되:
Figure 112015088018881-pct00033
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
다만
고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 제외되고;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고,
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아닌, 화학식 X-I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
바람직하게, V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088018881-pct00034
.
몇몇 구현예들에서, V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088018881-pct00035
(상기 식 중, 각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O이며, 나머지 변인들은 본원에 정의된 바와 같음).
특정 구현예들에서, 하기 화학식 III의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 III]
Figure 112015088018881-pct00036
식 중,
고리 A는 1 개 내지 3 개의 할로 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 상기 이종 원자는 선택적으로 치환된 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Figure 112015088018881-pct00037
(식 중, 상기 R7은 3 개 내지 5 개의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 C3-C6 사이클로알킬임)이고;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00038
(상기 식 중, R8은 C1-C6 알킬, -CO-C1-C6 알킬 또는 전구 약물부임)
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
Figure 112015088018881-pct00039
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 C는 페닐 또는 6 원 질소 포함 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1은 수소 또는 전구 약물부 R이고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되:
Figure 112015088018881-pct00040
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
다만
고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 제외되고;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아니다.
특정 구현예들에서, t는 0이다. 특정 구현예들에서, t는 1이다. 특정 구현예들에서, t는 2이다. 특정 구현예들에서, t는 3이다. 하나의 구현예에서, --X-Y-는 -CH2-O-이다. 다른 구현예에서, -X-Y-는 -O-CH2-이다.
특정 구현예들에서, 화학식 IIIA, IIIB 및 IIIC로부터 선택되는 화합물이 제공되며,
[화학식 IIIA]
Figure 112015088018881-pct00041
[화학식 IIIB]
Figure 112015088018881-pct00042
[화학식 IIIC]
Figure 112015088018881-pct00043
상기 식 중,
R9는 수소, -OR1, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 N, O, S, 또는 이것들의 산화된 형태의 것들로부터 선택되는 고리 이종 원자 5 개 이하를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이며;
R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 -OR1이되;
여기서 R1은 수소 또는 전구 약물부 R이다.
특정 구현예들에서, 고리 A는 1 개 내지 3 개의 할로 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이거나, 또는 1 개 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 C3-C8 헤테로사이클릴이며, 여기서 복소환은 1 개 내지 3 개의 할로로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, 고리 A는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 피리딜이다.
특정 구현예들에서,
Figure 112015088018881-pct00044
는
Figure 112015088018881-pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II, III, IIIA, IIIB 및 IIIC의 화합물들이 제공된다.
특정 구현예들에서,
Figure 112015088018881-pct00046
이
Figure 112015088018881-pct00047
인 화학식 II, III, IIIA, IIIB 및 IIIC의 화합물들이 제공된다.
특정 구현예들에서,
Figure 112015088018881-pct00048
Figure 112015088018881-pct00049
Figure 112015088018881-pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
특정 구현예들에서,
Figure 112015088018881-pct00051
Figure 112015088018881-pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 특정 양태들에서,
Figure 112015088018881-pct00053
Figure 112015088018881-pct00054
Figure 112015088018881-pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 전구 약물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 본 발명의 기타 다른 화합물들은 실시예 섹션에 예시되어 있다.
본 발명의 특정 양태들들에서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112015088018881-pct00056
상기 식 중,
L10은 선택적으로 치환된 메틸렌 또는 바람직하게는 결합이고;
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기 및/또는 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환되며;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00057
이되,
여기서 -N-CO-부를 포함한 고리 B'는 질소, 산소 및 황, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 이종 원자 3 개 이하를 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이고, 상기 헤테로아릴 및 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 (CR20R21)e, O, S, SO, SO2 또는 NR20이되; e는 1 내지 4, 바람직하게는 1이며; 각각의 R20 및 R21은 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR20R21은 C=O이되, 다만 만일 X 및 Y 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, X 및 Y는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR5 및 NR5R6으로 선택적으로 치환되고,
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부인데; 여기서 상기 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -COOR3이고;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하되:
Figure 112015088018881-pct00058
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 1 개 내지 3 개의 OH기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 V5는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
다만
고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 제외되고;
다만 고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴일 때;
고리 A는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이 아니다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 IV의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 IV]
Figure 112015088018881-pct00059
식 중,
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00060
이되,
여기서 -N-CO-부를 포함한 고리 B'는 질소, 산소 및 황, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 이종 원자 3 개 이하를 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이고, 상기 헤테로아릴 및 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 CR20R21, O, S, SO, SO2 또는 NR10이되; 각각의 R20 및 R21은 독립적으로, 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR20R21은 C=O이되, 다만 만일 X 및 Y 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, X 및 Y는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR5 및 NR5R6으로 선택적으로 치환되고,
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부인데; 여기서 상기 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -COOR3이고;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088018881-pct00061
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 1 개 내지 3 개의 OH기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 V5는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임).
특정 구현예들에서, 고리 C는 1 개 내지 4 개의 할로, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR5 및 NR5R6으로부터 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된다.
특정 구현예들에서, X는 CH2, O, S, SO, SO2 또는 NH이다. 특정 구현예들에서, X는 O, S, SO 또는 SO2이다. 바람직하게 X는 O이고, 나머지 변인들은 본원에 정의되어 있다.
특정 구현예들에서, Y는 CR20R21, O, S, SO, SO2 또는 NR10인데; 여기서 각각의 R20 및 R21은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예들에서, Y는 CR20R21인데, 여기서 각각의 R20 및 R21은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 바람직하게 Y는 CH2이고, 나머지 변인들은 본원에 정의되어 있다.
특정 구현예들에서, t는 0이다. 특정 구현예들에서, t는 1이다. 특정 구현예들에서, t는 2이다. 특정 구현예들에서, t는 3이다.
바람직하게 CV1V2는 C=V로서, 여기서 V는 O이고, 나머지 변인들은 본원에 정의되어 있다.
특정 구현예들에서, 화학식 V의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 V]
Figure 112015088018881-pct00062
식 중,
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기 및/또는 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환되고;
고리 B는
Figure 112015088018881-pct00063
이되,
여기서 -N-CO-부를 포함한 고리 B'는 질소, 산소 및 황, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 이종 원자 3 개 이하를 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이고, 상기 헤테로아릴 및 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되며;
X는 O, S, SO 또는 SO2이고;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR5 및 NR5R6으로 선택적으로 치환되고,
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부 R인데; 여기서 상기 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -COOR3이며;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예들에서, 화학식 VI 또는 VII의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 VI]
Figure 112015088018881-pct00064
[화학식 VII]
Figure 112015088018881-pct00065
식 중,
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 복소환은 각각 1 개 내지 4 개의 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로, C1-C6 알콕시 및/또는 C3-C10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되며;
R4는 할로, 옥소, -OR18, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -COOR5 및/또는 NR5R6이고;
R18은 수소, 치환된 C1-C6 알킬 또는 전구 약물부 R이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -COOR3이고;
R3은 수소이되, 다만 COOR3은 질소 원자에 결합되어 있지 않거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
하나의 구현예에서, R4는 -OH이다. 다른 구현예에서, R4는 NH2이다. 하나의 구현예에서, R4는 NH(CH3)이다. 하나의 구현예에서, R4는 N(CH3)2이다. 하나의 구현예에서, R4는 NHC(O)OC(CH3)3이다. 하나의 구현예에서, R4는 COOH이다. 하나의 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 디옥솔란이다. 하나의 구현예에서, R4는 치환된 피리딘이다. 본원에 사용된 바와 같이, R3은 수소이되, 다만 COOR3은 질소 원자에 결합되어 있지 않다.
특정 구현예들에서, 고리 B는
Figure 112015088018881-pct00066
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예들에서,
Figure 112015088018881-pct00067
이
Figure 112015088018881-pct00068
인 화학식 V의 화합물이 제공된다.
특정 구현예들에서, 상기 개시된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이 제공되는데, 다만
고리 C가 C6-C10 아릴이고;
고리 B가 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릴일 때;
고리 A로서는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이 제외된다.
특정 구현예들에서,
Figure 112015088018881-pct00069
Figure 112015088018881-pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본원에 제공된 화합물들로서는 이하 실시예 섹션에 기술된 것들을 포함한다.
전구 약물부
하나의 양태에서, R은 수소, 인산염 또는 이인산염 포함 부이거나, 또는 다른 전구부(promoiety) 또는 전구 약물부이다. 전구 약물부는 바람직하게 2 배 이상, 더 바람직하게 4 배 증가한 용해성 및/또는 생체내 이용 가능성을 (R이 수소인) 활성부에 부여하고, 더 바람직하게 생체 내에서 가수 분해된다. 전구부들의 구조 및 기능은 본원에 정의되어 있다.
하나의 구현예에서, R은 -COR90, -CO2R91 또는 -CONR92R93인데, 여기서 R90 및 R91은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴(이것들은 각각 1 개 이상의 염기성 질소부(basic nitrogen moiety)를 포함함)이고; R92 및 R93은 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴(이것들은 각각 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함함)이거나; 또는 R92 및 R93은 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 개 이상의 아미노, C1-C6 알킬 아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노 기로 치환된 4 원 내지 9 원 복소환을 형성한다.
특정 구현예들에서, R은 -C(O)R31, C(O)OR31 또는 CON(R13)2이고,
각각의 R31은 독립적으로, 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함하는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이며;
각각의 R13은 독립적으로, 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함하는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R13은 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 개 이상의 아미노, C1-C6 알킬아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노 기로 치환된 4 원 내지 9 원 복소환을 형성한다.
하나의 양태에서, R은 C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 또는 COR31로서, 여기서 R31은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 구현예에서, R31은 화학식 (CR32R33)eR34R35인 기로서, 여기서
각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴이거나, 또는 R32 및 R33은 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성하거나, 인접하는 2 개의 R32 부 또는 인접하는 2 개의 R33부는 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성하고;
각각의 R34 및 R35는 C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬이거나, 또는 R34 및 R35는 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C9 헤테로사이클릴 고리계를 형성하며;
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 C1-C3 알킬, -OH, 아미노 및 카르복실기로 선택적으로 치환되고;
e는 1 내지 4의 정수이다.
몇몇 덜 바람직한 구현예들에서, R34 및 R35는 수소일 수 있다.
하나의 구현예에서, 아래첨자 e는 바람직하게 2이고, 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, CH3, 및 R32 및 R33이 함께 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 1,1-디옥소-헥사하이드로-1Δ6-티오피란-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 기를 형성하는 일원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
전구 약물기에 관하여, 바람직한 구현예들은 NR34R35가 모르폴리노인 화합물들이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00071
로서, 여기서 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, C1-C8 알킬이거나, 또는 선택적으로 만일 이 R32 및 R33 둘 다가 동일한 치환기 상에 존재하면, 이 R32 및 R33은 함께 결합하여 C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성한다.
이러한 구현예에 있어서, 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, CH3이거나, 또는 함께 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 기를 형성한다.
바람직한 구현예에서, 활성 분자의 나머지 부분과 전구 약물부의 결합은 전구 약물의 혈청 중 반감기가 약 8 시간 내지 약 24 시간일 정도로 충분히 안정적이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 전구 약물부는 pKa가 생리적 pH 7.5에 가까운 3 차 아민을 포함한다. pKa가 7.5의 1 유닛 이내인 임의의 아민들은 이러한 목적에 적당한 대안적 아민들이다. 아민은 모르폴리노기의 아민에 의해 제공될 수 있다. pKa 범위 6.5 내지 8.5는 염기성 중성 아민(basic neutral amine)의 상당한 농도가 약알칼리성인 소장에 존재할 수 있도록 해준다. 아민 전구 약물의 염기성, 중성 형태는 친지성으로서, 소장벽을 통과하여 혈액으로 흡수된다. 전구 약물부는 혈류로 흡수된 다음, 천연 상태에서 혈청 중에 존재하는 에스터라제에 의해 절단되어, 활성 화합물이 방출된다.
R의 예들로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088018881-pct00072
Figure 112015088018881-pct00073
.
다른 구현예에서, R은 이하에 표로 정리되어 있는 바와 같다:
Figure 112015088018881-pct00074
.
다른 양태에서, R은
Figure 112015088018881-pct00075
(상기 식 중, R36은 저급 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)임)
이다.
또 다른 양태에서, R은
Figure 112015088018881-pct00076
(식 중, X1, Y1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)이다.
하나의 구현예에서, X1은 O, S 및 NR37(여기서, R37은 수소 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1은 -C(R38)2 또는 당부로서, 여기서 각각의 R38은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며;
X2는 할로겐, C1-C6 알콕시, 디아실글리세롤, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, PEG부, 담즙산부, 당부, 아미노산부, 디- 또는 트리-펩티드, PEG 카르복실산 및 -U-V로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서
U는 O 또는 S이고;
V는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C(W2)X3, PO(X3)2 및 SO2X3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W2는 O 또는 NR39이고;
R39는 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며;
각각의 X3은 독립적으로 아미노, 하이드록실, 머캅토, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 담즙산계 알콕시기, 당부, PEG부 및 -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40인데, 여기서
X4는 O, S, S=O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R40은 독립적으로 C10-C22 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴, C1-C8 알킬렌 또는 C1-C8 헤테로알킬렌이다.
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 C1-C3 알킬, -OH, 아미노 및 카르복실 기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Y1기들로서 CH2, CHMe, CH(이소프로필), CH(3 차 부틸), C(Me)2, C(Et)2, C(이소프로필)2 및 C(프로필)2를 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 X2기들로서
Figure 112015088018881-pct00077
-OMe, -OEt, -O-이소프로필, O-이소부틸, O-3 차 부틸, -O-COMe, -O-C(=O)(이소프로필), -O-C(=O)(이소부틸), -O-C(=O)(3 차 부틸), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -O-C(=O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et(식 중, R41은 측쇄 C1-C6 알킬이거나, 또는 필수 아미노산에 존재하는 측쇄기들로부터 선택되는 C3-C9 헤테로사이클릴기임), -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O-이소프로필)2 및 -O-P(=O)(O-이소부틸)2를 이용한다. 각각의 복소환은 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00078
(식 중,
X3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이고;
R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
각각의 복소환은 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00079
또는
Figure 112015088018881-pct00080
인데,
여기서 각각의 X3은 독립적으로 아미노, 하이드록실, 머캅토, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 담즙산계 알콕시기, 당부, PEG부 및 -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40인데, 여기서
X4는 O, S, S=O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R40은 독립적으로 C10-C22 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C1-C8 알킬렌 또는 C1-C8 헤테로알킬렌이며;
R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예들에서, R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며; 각각의 X3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 또는 C1-C6 알킬티오이다.
몇몇 구현예들에서, R은 하기 구조들에 의해 표시된다:
Figure 112015088018881-pct00081
Figure 112015088018881-pct00082
(상기 예들에 있어서, R43은 C10-C22 알킬 또는 알킬렌이고, R44는 H 또는 C1-C6 알킬이며, R45는 천연 발생 알파 아미노산에 존재하는 측쇄 알킬기들을 나타냄);
Figure 112015088018881-pct00083
(상기 식 중, R46은 (CH2)n이고, f는 2 내지 4이며, CO-R47-NH2는 아미노아실기를 나타냄); 또는
Figure 112015088018881-pct00084
(식 중, R46은 (CH2)n이고, n은 2~4이며, R47은 (CH2)n이고, n은 1~3이며, R49는 O 또는 NMe임).
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00085
이다.
하나의 양태에서, R은 -C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206으로서, 여기서 각각의 R200, R201, R202, R203, R204, R205 및 R206은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
몇몇 구현예에서, R은 -CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206으로서, 여기서 R201은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고, R204 는 선택적으로 치환된 페닐이다. 하나의 구현예에서, R206은 -CHR207C(O)OR208로서, 여기서 R207은 천연 발생 아미노산 측쇄 및 이의 -CO2H 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, R208은 C1-C8 알킬이다. 하나의 구현예에서, R206은 1 개 내지 3 개의 CO2H, SH, NH2, C6-C10 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00086
이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00087
(식 중, Y1은 -C(R38)2로서, 여기서 각각의 R38은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
본 발명의 화합물을 만드는 데 사용될 수 있거나 본 발명의 화합물을 만들도록 조정될 수 있는, 다양한 폴리에틸렌 글리콜(PEG)부들 및 이것들과 관련된 합성 방법들은 미국 특허 제6,608,076호; 제6,395,266호; 제6,194,580호; 제6,153,655호; 제6,127,355호; 제6,111,107호; 제5,965,566호; 제5,880,131호; 제5,840,900호; 제6,011,042호 및 제5,681,567호에 기술되어 있다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00088
또는
Figure 112015088018881-pct00089
(식 중,
R50은 -OH 또는 수소이고;
R51은 -OH 또는 수소이며;
W는 -CH(CH3)W1으로서;
여기서 W1은 생리적 pH에서 선택적으로는 음으로 하전되는 부를 포함하는 치환된 C1-C8 알킬기이고,
상기 부는 CO2H, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH) 및 OSO3H로 이루어진 군으로부터 선택되되,
여기서 상기 R52는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088018881-pct00090
(식 중, R53은 H 또는 C1-C6 알킬임)이다.
다른 양태에서, R은 SO3H이다.
다른 양태에서, R은 절단 가능한 링커(cleavable linker)를 포함하는데, 여기서 용어 “절단 가능한 링커”란, 생체 내 반감기가 짧은 링커를 말한다. 화합물 중 링커 Z의 분해는 활성 화합물을 방출하거나 생성한다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 10 시간 미만이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 1 시간 미만이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 1 분 내지 15 분이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는, 구조 C*-C(=X*)X*-C*(식 중, C*는 치환 또는 비치환된 메틸렌기이고, X*는 S 또는 O임)와의 연결부가 1 개 이상이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 C*-C(=O)O-C* 연결부를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 C*-C(=O)S-C* 연결부를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 -C(=O)N*-C*-SO2-N*- 연결부(식 중, N*는 -NH- 또는 C1-C6 알킬아미노임)를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 에스터라제 효소에 의해 가수 분해된다.
하나의 구현예에서, 링커는 자기 희생성 링커(self-immolating linker)로서, 미국 특허 공보 제2002/0147138호(Firestone); PCT 출원 US 제05/08161호 및 PCT 공보 제2004/087075호에 개시된 것을 예로 들 수 있다. 다른 구현예에서, 링커는 효소들에 대한 기질이다. 일반적으로 문헌[Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102]을 참조한다.
약학 조성물
본 발명의 추가의 양태에서, 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 적어도 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
이와 같은 조성물은 상이한 투여 경로용으로서 제형화될 수 있다. 경구 전달용으로 적당한 조성물들이 아마도 가장 빈번하게 사용될 것이긴 하지만, 사용될 수 있는 기타 다른 경로들로서는 경피, 정맥내, 동맥내, 폐내, 직장, 비내, 질내, 설하, 근육내, 복막내, 진피내, 두개내, 그리고 피하 경로들을 포함한다. 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것을 투여하는데 적당한 투여형으로서는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구 및 경구 액체, 예를 들어 현탁액, 용액 및 에멀젼을 포함한다. 지속 방출 투여형, 예를 들어 경피 패치형도 사용될 수 있다. 모든 투여형들은 당업계의 표준인 방법들을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980) 참조).
약학적으로 허용 가능한 부형제들은 무독성의 것으로서 보조 투여되고, 본 발명의 화합물의 치료 이익에 악영향을 미치지 않는다. 이와 같은 부형제들은 임의의 고체, 액체 또는 반고체일 수 있거나, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 기체상 부형제가 당업자에 의해 일반적으로 이용 가능하다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 당업계에 알려진 방법들이 사용되는 통상의 수단에 의해 제조된다.
본원에 개시된 조성물들은 약학 제조에서 일반적으로 사용되는 비이클 및 부형제, 예를 들어 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 용매, 오일, 파라핀 유도체, 글리콜 등 중 임의의 것과 함께 사용될 수 있다. 착색제와 향미제도 또한 제조물, 구체적으로 경구 투여용 제조물에 첨가될 수 있다. 물 또는 생리학적으로 양립 가능한 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리글리콜, 설폭시화디메틸, 지방 알코올, 트리글리세라이드, 글리세린의 부분 에스테르 등이 사용되어 용액이 제조될 수 있다.
고체 약학 부형제로서는 전분, 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 몰트, 쌀, 밀가루, 회분, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제들은 글리세롤, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(석유와, 동물, 식물 및 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함함)으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예들에서, 본원에 제공된 조성물은 α-토코페롤, 아라비아 고무 및/또는 하이드록시프로필셀룰로스 중 1 개 이상을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 지속 방출형 제형, 예를 들어 본원에 제공된 화합물을 유효량만큼 포함하는 약물 데포 또는 패치를 제공한다. 다른 구현예에서, 패치는 알파-토코페롤의 존재 하에 아라비아 고무 또는 하이드록시프로필셀룰로스를 별도로 또는 함께 추가로 포함한다. 바람직하게 하이드록시프로필셀룰로스의 평균 MW는 10,000 내지 100,000이다. 더 바람직한 구현예에서, 하이드록시프로필셀룰로스의 평균 MW는 5,000 내지 50,000이다.
본 발명의 화합물들 및 약학 조성물들은 단독으로, 또는 기타 다른 화합물들과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 및 약학 조성물들이 다른 제제와 함께 투여될 때, 상기 화합물 및 약학 조성물과 다른 제제 모두의 약리학적 효과들이 동시에 환자의 체내에서 나타나는 임의의 방식으로 공동 투여가 이루어질 수 있다. 그러므로, 공동 투여는 본 발명의 화합물과 기타 다른 제제 둘 다를 투여함에 있어서 단일의 약학 조성물, 동일한 투여형 또는 심지어 동일한 투여 경로가 사용될 것을 필요로 하지 않거나, 또는 2 개의 제제가 정확히 동시에 투여될 것을 필요로 하지 않는다. 그러나 공동 투여는, 실질적으로 동일한 시간에 동일한 투여형과 동일한 투여 경로를 통해 가장 편리하게 이루어질 것이다. 분명한 점은, 이와 같은 투여는, 본 발명에 따른 신규 약학 조성물 중 2 개의 활성 성분들을 동시에 전달함으로써, 가장 유리하게 이루어진다는 점이다.
치료 방법
본 발명의 양태들에서는, 조직 및/또는 세포 산소화를 증가시키는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태들에서는, 피험체내 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태들에서는, 산소 결핍과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서는, 겸상 적혈구 빈혈과 연관된 산소 결핍을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서는, 겸상 적혈구 질병을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태들에서, 암, 폐질환, 뇌졸중, 고산병, 궤양, 욕창, 알츠하이머병, 급성 호흡기 질환 증후군 및 외상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
합성 방법들
본원에 기술된 화합물들을 만드는 특정 방법들도 또한 제공된다. 반응들은 바람직하게는 본 개시 내용을 읽었을 때 당업자에게 명백할, 적당한 비활성 용매 중에서, 박층 크로마토그래피, 1H-NMR 등에 의해 관찰되는, 반응의 실질적인 종료를 보장하기에 충분한 기간 동안 수행된다. 만일 반응 속도가 증가될 필요가 있다면, 반응 혼합물은 당업자에게 널리 알려져 있는 바와 같이 가열될 수 있다. 필요하다면, 최종 화합물과 중간체 화합물은, 본 개시 내용을 읽었을 때 당업자에게 명백할 바와 같이, 당업계에 알려진 다양한 방법, 예를 들어 결정화, 침전법, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제된다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 예시적이면서 비제한적인 방법은 이하에 개략적으로 나타내어져 있다.
이하 반응식들에 있어서,
Figure 112015088018881-pct00091
,
Figure 112015088018881-pct00092
및
Figure 112015088018881-pct00093
는 본원에 기술된 바와 같은 고리 A, B 및 C를 말하고;
A5 및 B5는 독립적으로 NR14, O, S, S(O)x, NBoC, CH2, CHR14, C(R14)2이되, 다만 A5 및 B5 둘 다가 하나의 고리 안에 존재할 때, 이것들 둘 다는 CH2, CHR14, C(R14)2이 아니고, A5 또는 B5 중 하나만이 하나의 고리 안에 존재할 때, A5 또는 B5는 CH2, CHR14, C(R14)2이 아니며;
R14는 C1-C6 알킬, COR15 또는 COOR15인데; 여기서 R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N 및 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 X5 각각은 이탈기를 나타내며, 독립적으로는 Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
X6은 CR, N, O, S(O)x(식 중, x는 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
R71은 C1-C6 알킬이며;
Y5는 Cl, F, Br, I, OSO2R17 및 OSO2Ar로부터 선택되는 이탈기를 나타내고;
Ar은 1 개 내지 3 개의 할로 및/또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
상기 구조들에서 이미 사용된 변인들이 이하 반응식들에서 사용되는 경우, 그 맥락은 해당 변인이 말하는 것이 무엇인지에 대해 명백하게 만든다.
일반적인 합성 반응식들
반응식 1
Figure 112015088018881-pct00094
치환된 메틸렌 알코올(1) 및 하이드록실 (헤테로)아릴 알데히드 유도체들(3a/3b)로부터 아릴옥시 / 헤테로아릴에테르 유사체들(4a/4b)을 제조하기 위한 일반적인 방법 A(반응식 1): 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)(0.1 mmol 내지 2 mmol)과, 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 혼합물이, 용해가 종료될 때까지 질소 하에서 교반되었다. 이 용액은 얼음조상에서 0℃까지 냉각된 다음, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)가 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가되었다. 얼음 냉각조가 90 분에 걸쳐 꺼졌으며, 이 혼합물은 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 10 분 동안 교반되었고, 이후 실리카 패드를 통과하여 여과되었다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정되었다. 합하여진 여과물들은 증발되었으며, 잔류물은 고진공에서 건조되었다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
치환된 할로겐화메틸렌 (2) 및 하이드록실 (헤테로)아릴 알데히드 유도체들(3a/3b)로부터 아릴옥시 / 헤테로아릴에테르 유사체들(4a/4b)을 제조하기 위한 일반적 방법 A(반응식 1): 질소 대기 하에, DMF 또는 아세토니트릴(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)(0.1 mmol 내지 2 mmol, 1 당량 내지 4당량), 치환된 염화메틸렌 또는 브롬화메틸렌(2)(1 당량), 그리고 K2CO3(2 당량 내지 5 당량)의 혼합물(NaI 또는 Bu4NI의 촉매량만큼이 또한 첨가될 수 있음)은 RT에서 0.5 시간 내지 8 시간 동안 교반되었거나 또는 120℃ 이하까지 가열되고 있었다. 워크업 A에서, 반응 혼합물에 물이 첨가되었고, 침전된 생성물이 수집되었으며, 이는 물로 세정된 다음, 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 정제되었다. (침전되지 않았던 생성물들에 대한) 워크업 B에서는, 0℃에서 희석된 HCl 또는 수성 NH4Cl이 첨가되어 pH는 약 7로 조정되었으며, 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 이때 유기층이 분리되었으며, 이는 건조된 다음, 진공 하에서 용매가 제거되어 미정제 생성물이 제조되었고, 이를 적절한 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산)이 사용되는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
치환된 염화메틸렌(2a)을 제조하기 위한 일반적 방법 C: 0℃ 또는 RT에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.1 mmol 내지 2 mmol) 용액에 SOCl2(2 당량 내지 5 당량)가 적가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 10 분 내지 6 시간 동안 또는 반응이 종료된 것으로 판단(LC/MS)될 때까지 교반되었다. 반응 혼합물은 회전 증발기 상에서 농축 건조되었다. 미정제 염화물 잔류물은 톨루엔 중에 현탁되었고, 이는 초음파 처리 및 농축 건조되었다. 본 공정은 3 회 반복 수행되었으며, 진공 하에서 건조된 결과, 치환된 염화메틸렌(2)이 일반적으로 회백색 고체로서 제조되었는데, 이 치환된 염화메틸렌은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 이후 대안적으로, 여기에 1 N Na2CO3 수용액이 첨가되었는데, 그 결과 pH 약 8인 용액이 제조되었다. 이 혼합물은 DCM으로 추출된 후(3×10 ㎖ 내지 50 ㎖), 황산나트륨 상에서 건조된 다음, 미정제 치환된 염화메틸렌(2a)으로 농축되었는데, 이후 이 미정제 치환된 염화메틸렌은 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)로 정제된다.
치환된 브롬화메틸렌(2b)을 제조하기 위한 일반적 방법 D: 0℃ 또는 RT에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.1 mmol 내지 2 mmol)의 용액에 Ph3P Br2(2 당량 내지 5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 10 분 내지 2 시간, 또는 반응이 종료되었다고 판단(LC/MS)될 때까지 교반되었다. 이 반응 혼합물은 회전 증발기 상에서 농축 건조되었다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)에 의해 잔류물이 정제되었는데, 그 결과 순수한 브롬화물(2b)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00095
복소환 메틸렌 유도체들(9, 10, 12 및 13)을 제조하기 위한 일반적 방법 E(반응식 2): 클로로포름산염 또는 탄산디알킬이 사용되는 복소환 케톤 유사체(5)의 축합으로부터 (복소)환 베타-케톤 에스테르(6)가 제조되었다(단계 1). 유기 염기, 예를 들어 후니그 염기(Hunig's base)의 존재 하에, 트리플레이트화 제제(triflating agent)(예를 들어, 트리플산 무수물)가 사용되는 처리에 의하여 케톤 에스테르(6)는 트리플레이트 중간체(7)로 전환된다(단계 2). 트리플레이트(7)와 보론산 또는 에스테르의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통하여, 헤테로사이클로헥산 카르복실레이트(8)가 제조된다(단계 3). LAH 또는 DIBAL에 의한 에스테르기의 후속 환원으로부터 상응하는 알코올(9-OH)이 제조된다(단계 4). 알코올(9-OH)과 염화티오닐, Ph3PBr2(또는 CBr4-Ph3P 또는 PBr3) 또는 알킬/아릴설포닐 염화물의 추가 반응으로부터 상응하는 염화물(10-X), 브롬화물 또는 설폰산염이 제조된다(단계 5).
대안적으로, 팔라듐 촉매화 수소 첨가 조건 하에서 카르복실산헤테로사이클로헥센(8)의 이중 결합은 환원되고, 그 결과 시스-헤테로사이클로헥센(11- 시스) 카르복실레이트가 제조된다(단계 6). LAH 또는 DIBAL에 의한 11- 시스의 에스테르기의 환원으로부터 시스-알코올(12-OH- 시스)이 제조된다(단계 8). 알코올(12-OH- 시스)의, 자체의 염화물, 브롬화물 또는 설폰산염(예를 들어, 메실산염, 토실산염)(13-X- 시스)으로의 전환은, 염화티오닐 또는 Ph3PBr2 또는 염화설포닐(예를 들어, 염화메실 또는 염화토실)과의 반응에 의해 달성될 수 있다(단계 9). 시스-사이클로헥산 카르복실레이트(11-시스)는 또한, 알코올 알콕시화물(예를 들어, 에톡시화물) 용액이 사용되는 처리에 의하여 열역학적으로 더 안정적인 트랜스 이성체(11-트랜스)로 이성체화될 수도 있다. 이와 유사하게, 11-트랜스 에스테르의 12-트랜스 알코올 및 13-X-트랜스 할로겐화물로의 변형은, 상응하는 시스-이성체들에 대한 조건들과 유사한, 단계 8 및 단계 9(반응식 2)의 조건들을 적용함으로써 달성된다.
반응식 3
Figure 112015088018881-pct00096
일반적 방법 A 또는 B에 의한 (복소)환 메틸렌 유도체들(9, 10, 12 및 13)과, 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)의 커플링(반응식 3)으로부터, 상응하는 아릴옥시/헤테로아릴에테르 유사체들(4c 및 4d)이 제조된다.
이와 유사하게, N-결합된 복소환 유사체들(화합물 5, 반응식 4)은 또한 부흐발트 및 하르트비크에 의해 개발된 아민화 과정들로부터 합성될 수 있다.
Figure 112015088018881-pct00097
에스테르 전구 약물의 합성은 3 차 아민을 보유하는 유리 카르복실산과 함께 개시된다. 유리 산은 비활성 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 에스테르 형성을 위해 비양자성 용매 중에서 활성화된 다음 유리 알코올기와 반응하게 되고, 그 결과 에스테스 전구 약물이 제공된다. 카르복실산에 대한 활성화 조건들은, 선택적으로는 촉매량만큼의 디메틸포름아미드와 함께 염화옥살릴 또는 염화티오닐을 사용하여 비양자성 용매 중에서 산 염화물을 형성한 다음, 증발시키는 것을 포함한다. 비양자성 용매의 예들로서는 염화메틸렌 및 테트라하이드로푸란 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 활성화는 시약, 예를 들어 BOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 등을 사용한 다음(문헌 [Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376]을 참조), 유리 알코올과의 반응을 통해 동일계내에서 수행될 수 있다. 에스테르 생성물들의 분리는 유기 용매, 예를 들어 아세트산에틸 또는 염화메틸렌이 사용되는, 약산성 수용액에 대한 추출 후, 산성 수성상을 염기성으로 만들기 위한, 상기 산성 수성상의 염기 처리; 그 다음 유기 용매, 예를 들어 아세트산에틸 또는 염화메틸렌이 사용되는 추출; 유기 용매층의 증발; 그리고 용매, 예를 들어 에탄올로부터의 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 용매는 산, 예를 들어 HCl 또는 아세트산이 사용되어 산성화될 수 있으며, 그 결과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 대안적으로, 미정제 반응물은 양자화된 형태의 설폰산기들을 보유하는 이온 교환 컬럼을 통과한 후, 탈이온수로 세정되고, 수성 암모니아와 함께 용리된 다음, 증발될 수 있다.
3 차 아민을 보유하는, 적당한 유리 산, 예를 들어 2-(N-모르폴리노)프로피온산 및 N,N-디메틸-베타-알라닌 등이 시판되고 있다. 시판되지 않는 산들은 문헌에 개시되어 있는 표준 과정들을 통하여 간단한 방식으로 합성될 수 있다.
탄산염 및 카르밤산염 전구 약물들은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미노 알코올 및 디아민은 활성화제, 예를 들어 포스겐이나 카르보닐 디이미다졸이 사용되어 활성화되고, 그 결과 활성화된 탄산염이 제공될 수 있는데, 이 활성화된 탄산염은 이후 본원에서 사용되는 화합물 상 알코올 및/또는 페놀 하이드록시기와 반응할 수 있고, 그 결과 탄산염 및 카르밤산염 전구 약물들이 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물들을 만드는 데 사용 또는 변경될 수 있는 다양한 보호기들, 그리고 이것들과 관련된 합성 방법들은 참고 문헌[Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, June 2003, Wiley- VCH, Zurich, 419-534] 및 [Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85]으로부터 변경될 수 있다.
이하 반응식 5는 참고 문헌[Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410]의 방법을 변경하여 전구 약물의 아실옥시메틸 버전을 합성하는 방법을 제공한다.
반응식 5
Figure 112015088018881-pct00098
(식 중, R51은 C1-C6 알킬임)
이하 반응식 6은 참고 문헌[Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195]의 방법을 변경하여 전구 약물의 포스포노옥시메틸 버전을 합성하는 방법을 제공한다.
반응식 6
Figure 112015088018881-pct00099
이하 반응식 7은 전구 약물의 알킬옥시메틸 버전을 합성하는 방법을 제공한다.
반응식 7
Figure 112015088018881-pct00100
(상기 반응식에서, R52는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)
반응식 8
Figure 112015088018881-pct00101
구조(17)을 가지는 화합물들은 일반적 합성 반응식(8)을 통하여 합성될 수 있다. 카르복실산 유도체(14)의 환원으로부터 구리-매개 N-아릴화 반응(CuI, Ar-I, 염기, 예를 들어 N,N-디메틸에틸렌디아민 및 인산칼륨, 열)을 통해 N-유도체화될 수 있는 하이드록시메틸 유사체가 제조되며, 그 결과 핵심 하이드록시메틸 중간체(15)가 제조된다. 트리페닐포스핀 또는 중합체 지지 트리페닐포스핀 중 어느 하나가 이용되는 통상의 미츠노부 조건들을 통해, 15와 페놀 알데히드(16)의 커플링으로부터 원하는 알데히드 유사체(17)가 제조된다.
일반적 방법 단계 1 - 카르복실산 유도체(14)의 메틸 알코올(15)로의 환원: 0℃에서 MeOH 또는 EtOH(2 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 카르복실산(14)(1 mmol 내지 10 mmol) 현탁액에 SOCl2(1.5 당량)가 첨가되었다. 이는 실온에서 1 시간 내지 12 시간 동안 교반된 다음, 농축을 통해 모든 용매가 제거되고 나서, 고진공 하에 건조된 결과, 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르가 제조되었다. 에스테르는 MeOH 또는 EtOH(5 ㎖ 내지 30 ㎖) 중에 용해되었으며, 이 용액에 NaBH4(1 당량 내지 4 당량)가 첨가되었는데(0℃), 이 혼합물의 온도는 실온으로 승온되었고, 1 시간 내지 24 시간 더 교반되었다. 이 혼합물은 포화 NH4Cl로 급랭되었고, 불용물들이 여과로 걸러졌으며, 여과물은 농축되었는데, 그 결과 미정제 생성물이 제조되었고, 이 미정제 생성물이 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 결과, 상응하는 하이드록시메틸렌 화합물(15)이 제조되었다.
일반적 방법 단계 2 - N-알킬화(14a에서 14b): 카르복실산염(14a)(R1 = H)은 처음에 알킬화된 다음, 환원될 수 있으며, 그 결과 N-알킬 하이드록시메틸렌 유사체(14b)(R1 = 알킬)가 제조된다. 통상의 과정에서, 카르복실산염(14a)(1 mmol 내지 10 mmol)은 처음에 DMF(2 ㎖ 내지 20 ㎖) 중에 용해되는데: 이후 이것에 염기, 예를 들어 NaH 또는 Cs2CO3(1 당량 내지 1.2 당량)가 첨가되었고, 그 다음 할로겐화알킬(예를 들어, BnBr)(0.9 당량 내지 1.5 당량)이 첨가되었다. 이 반응은 실온에서 진행되었으며, 0.5 시간 내지 24 시간 동안 40℃ 내지 115℃까지 가열되었다. 워크업 A에 있어서, 반응 혼합물에 물이 첨가되었으며, 이때 침전된 생성물은 수집된 다음, 물로 세정되고 나서, 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 정제를 거쳤다. (침전되지 않았던 생성물들에 대한) 워크업 B에서는, 희석된 HCl 또는 수성 NH4Cl이 0℃에서 첨가되었으며, 그 결과 pH가 약 7로 조정되었는데, 이때 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 유기층이 분리 및 건조되었으며, 진공 하에 용매가 제거된 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 적절한 반응 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산), 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적 방법 단계 3 - 구리 매개 N- 아릴화 (15a에서 15c): 환형 아민들(X = H, H)에 대해서, iPrOH(0.5 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록시메틸렌 화합물(15a)(1 mmol 내지 10 mmol) 및 (헤테로)아릴 요오드화물(1 당량 내지 1.5 당량)의 용액에, 에틸렌 디올(1.3 당량) 및 CuI(6.7 mol%)가 첨가된 후, K2PO4(1.3 당량)가 첨가되었으며, 그 다음 이는 탈기되었고, 88℃에서 6 시간 내지 24 시간 동안 가열되었다. 대안적으로, 락탐(X = O)에 대해서, 디옥산(2 ㎖ 내지 20 ㎖) 중 (헤테로)아릴 요오드화물(1 당량 내지 1.5 당량) 및 하이드록시메틸렌 화합물(15a)(1 mmol 내지 10 mmol) 용액에, CuI(0.17 당량), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.17 당량) 및 K3PO4(1.7 당량)가 첨가된 다음, 이는 탈기되었고, 100℃에서 6 시간 내지 48 시간 동안 가열되었다.
두 개의 과정들에 대한 워크업: 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 혼합물은 EtOAc 및 물로 희석되었으며, 유기층이 분리되었고, 수성층은 EtOAc로 추출되었으며, 유기층은 합하여져 염수로 세정된 다음, 건조 및 농축된 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었으며, 그 결과 N-아릴/헤테로아릴 화합물(15c)이 제조되었다.
일반적 방법 C - 미츠노부 조건들: 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(17)(0.1 mmol 내지 2 mmol), 치환된 메틸렌 알코올(16)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 (중합체 지지된) PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의 혼합물은 질소 대기 하에 용해가 종료될 때까지 교반되었다. 이 용액은 얼음조상에서 0℃까지 냉각되었으며, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)가 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가되었다. 얼음 냉각조는 90 분에 걸쳐 꺼졌으며, 혼합물은 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 실리카 패드를 통과하여 여과되었다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정되었다. 합하여진 여과물들은 증발되고, 잔류물은 고진공 하에서 건조되었다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
반응식 9
Figure 112015088018881-pct00102
스즈키 커플링 반응에 의해 치환된 메틸렌 알코올(2)을 제조하기 위한 일반적 방법 단계 1(반응식 9): 디옥산(2 ㎖ 내지 200 ㎖) 중 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 또는 (2-브로모피리딘-3-일)메탄올(1 mmol 내지 100 mmol) 그리고 적당한 브론산 또는 에스테르(0.8 당량 내지 1.5 당량) 용액에, 물(1 ㎖ 내지 100 ㎖) 중 중탄산나트륨(3 당량) 용액이 첨가된 다음, Pd(dppf)Cl2(5~10mol%)가 첨가되었다. 이것이 100℃에서 4 시간 내지 24 시간 동안 가열된 후, 반응 혼합물은 냉각 및 EtOAc로 희석되었으며, 유기층이 물 및 염수로 세정된 후, 건조 및 농축된 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
치환된 염화메틸렌(3a)을 제조하기 위한 일반적 방법 단계 2(반응식 9): 0℃ 또는 rt에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(2)(0.1 mmol 내지 2 mmol)의 용액에, SOCl2(2 당량 내지 5 당량)가 적가되었다. 반응 혼합물은 rt에서 10 분 내지 6 시간 동안 또는 반응이 종료되었음이 판단(LC/MS)될 때까지 교반되었다. 반응 혼합물은 회전 증발기에서 농축 건조되었다. 미정제 염화물 잔류물은 톨루엔 중에 현탁되었으며, 초음파처리된 후, 농축 건조되었다. 본 과정은 3 회 반복되었으며, 진공 하에 건조되었는데, 그 결과 일반적으로 회백색 고체인 치환된 염화메틸렌(3a)이 제조되었으며, 이 염화메틸렌은 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다. 대안적으로, 상기 단계 후 여기에 1 N Na2CO3 수용액이 첨가되고, 그 결과 pH 약 8인 용액이 제조되었다. 혼합물은 DCM으로 추출되었으며(3×10 ㎖ 내지 50 ㎖), 황산나트륨 상에서 건조된 다음, 미정제 치환된 염화메틸렌(3a)으로 농축되었는데, 이 미정제 치환된 염화메틸렌은 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)에 의해 정제되었다.
치환된 브롬화메틸렌(3b)을 제조하기 위한 일반적 방법 2(반응식 9):
0℃ 또는 rt에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(2)(0.1 mmol 내지 2 mmol)의 용액에, Ph3PBr2(2 당량 내지 5 당량)가 적가되었다. 반응 혼합물은 rt에서 10 분 내지 2 시간 동안 또는 반응이 종료되었음이 판단(LC/MS)될 때까지 교반되었다. 반응 혼합물은 회전 증발기 상에서 농축 건조되었다. 잔류물은 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)에 의해 정제되었으며, 그 결과 순수한 브롬화물(3b)이 제조되었다.
치환된 메틸렌 알코올(2) 및 하이드록실 (헤테로)아릴 알데히드 유도체들(4)로부터 아릴옥시 / 헤테로아릴에테르 유사체(5)를 제조하기 위한 일반적 방법 단계 3(반응식 9): 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록시 (헤테로)아릴알데히드 유도체(4)(0.1 mmol 내지 2 mmol), 치환된 메틸렌 알코올(2)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 (중합체 지지) PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의 혼합물은 질소 대기 하에서 용해가 종료될 때까지 교반되었다. 이 용액은 얼음조상에서 0℃까지 냉각되었으며, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)가 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가되었다. 얼음 냉각조는 90 분에 걸쳐 꺼졌으며, 혼합물은 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반되었다. 이 혼합물은 10 분 동안 교반된 후, 실리카 패드를 통과하여 여과되었다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정되었다. 합하여진 여과물들은 증발되었으며, 잔류물은 고진공 하에 건조되었다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
치환된 메틸렌 할로겐화물(3) 및 하이드록실 (헤테로) 아릴알데히드 유도체들(4)로부터 아릴옥시 / 헤테로아릴에테르 유사체들(5)을 제조하기 위한 일반적 방법 단계 4(반응식 9): DMF, 아세토니트릴, NMP 또는 DMSO(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체(4)(0.1 mmol 내지 2 mmol, 1 당량 내지 4 당량), 치환된 염화메틸렌 또는 브롬화메틸렌(3)(1 당량) 및 K2CO3(2 당량 내지 5 당량)의 혼합물(NaI 또는 Bu4NI 촉매량만큼이 또한 첨가될 수 있음)은 질소 대기 하에 1 시간 내지 24 시간 동안 RT에서 교반되었거나, 또는 120℃까지 가열되었다. 워크업 A에서, 반응 혼합물에 물이 첨가되었으며, 침전된 생성물이 수집된 다음, 물로 세정되고 나서, 이를 대상으로 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 정제가 수행되었다. (침전되지 않았던 생성물에 대한) 워크업 B에서는, 0℃에서 희석 HCl 또는 수성 NH4Cl이 첨가되었으며, 이로써 pH는 약 7로 조정되었고, 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 이때 유기층이 분리 및 건조되었으며, 용매는 진공 하에 제거되었는데, 그 결과 미정제 생성물이 생성되었으며, 이 미정제 생성물은 적절한 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산)이 사용되는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
실시예
이하 실시예들과 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 축약어들은 다음과 같은 의미들을 가진다. 만일 정의되어 있지 않다면, 용어들은 일반적으로 허용되고 있는 의미들을 가진다.
Figure 112015088018881-pct00103
이하 실시예들은 본 발명의 다양한 구현예들을 예시하기 위한 목적으로 주어진 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본 발명의 실시예들은 본원에 기술된 방법들과 함께 곧 바람직한 구현예들을 대표하는 것이고, 예시적인 것이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 청구범위의 범주에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 안에 포함되는 기타 다른 용도들과 이 안에 가하여진 변화들은 당업자들에게 명백할 것이다.
중간체들에 대한 실험 과정들
(E)-1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(INT-1)
Figure 112015088018881-pct00104
단계 1
Figure 112015088018881-pct00105
RT에서 DMF(50.0 ㎖) 중 (2-브로모피리딘-3-일)메탄올(20.0 g, 106.4 mmol, 1 당량; 실시예 14 참조) 및 이미다졸(14.5 g, 212.8 mmol, 2 당량)의 혼합물에, TBSCl(19.2 g, 150.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물(100 ㎖)과 EtOAc(300 ㎖)의 혼합물로 희석하였다. 유기층을 NH4Cl(sat.) 용액과 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 농축한 후, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 2-브로모-3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘(30.1 g, 94%)이 무색의 오일로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 302.0 [M+H]+.
단계 2
Figure 112015088018881-pct00106
DMF(100.0 ㎖) 중 2-브로모-3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘(30.1 g, 100.0 mmol, 1 당량) 및 Zn(CN)2(23.5 g, 200.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 퍼징(purging)한 다음, 여기에 Pd(PPh3)4(5.78 g, 5.0 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 2 시간 동안 120℃에서 가열한 다음, 냉각, 여과 및 농축하고 나서, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 무색의 오일로서 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피콜리노니트릴(20.4 g, 82%)이 제조되었다. MS (ESI) m/z 249.1 [M+H]+.
단계 3
Figure 112015088018881-pct00107
-78℃에서 브롬화메틸마그네슘(3 M/에테르, 41.0 ㎖, 123.4 mmol)을, THF(100.0 ㎖) 중 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피콜리노니트릴(20.4 g, 82.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물의 온도를 RT로 승온시키고 나서, 시트르산 수용액으로 급랭한 다음, EtOAc(50 ㎖)로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 NaHCO3 (sat) 용액과 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 농축한 후, 용리액으로서 EtOAc/헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-2-일)에타논(12.9 g, 59%)이 무색의 오일로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 266.2 [M+H]+.
단계 4
Figure 112015088018881-pct00108
디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(15.0 ㎖) 중 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-2-일)에타논(10.8 g, 40.75 mmol)을 3 일 동안 가열 환류하였다. 이 혼합물을 농축한 다음, 추가의 정제는 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 321.1 [M+H]+.
3-( 클로로메틸 )-2-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -5-일)피리딘( INT -2 )의 제조
Figure 112015088018881-pct00109
단계 1
Figure 112015088018881-pct00110
RB 플라스크(250 ㎖들이) 내 (3,3,3-트리플루오로에틸)히드라진(25 g, 수중 50% wt, 153.5 mmol, 1 당량)에 HCl(12 N, 25.6 ㎖, 307.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축한 결과, (3,3,3-트리플루오로에틸)히드라진 디하이드로클로라이드가 황색 고체로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 115.1 [M+H]+.
단계 2
Figure 112015088018881-pct00111
RT에서 EtOH(20 ㎖) 중 (E)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(전 단계의 미정제물, 5.91 g, 18.44 mmol, 1 당량)에, (3,3,3-트리플루오로에틸)히드라진 디하이드로클로라이드(4.13 g, 전 단계의 미정제물, 22.13 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 농축하고 나서, EtOAc(50 ㎖) 및 NaHCO3 (sat) 용액(10 ㎖)으로 희석하였다. 층들이 분리되었는데, 이 층들 중 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축하고 나서, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(1-(3,3,3-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘(5.90 g; 2 단계 거치는 동안 86%)이 제조되었다. MS (ESI) m/z 372.2 [M+H]+.
단계 3
Figure 112015088018881-pct00112
MeOH(20 ㎖) 중 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(1-(3,3,3-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘(5.91 g, 15.93 mmol)에 HCl(4 N, 8.0 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축하고 나서, EtOAc(50 ㎖) 및 NaHCO3 (sat) 용액(10 ㎖)으로 희석하였다. 층들이 분리되었는데, 이 층들 중 수성 층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, (2-(1-(3,3,3-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(4.1 g, 정량적 수율)이 무색의 오일로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.76 (s, 1H). MS (ESI) m/z 258.1 [M+H]+.
단계 4
Figure 112015088018881-pct00113
RT에서 DCM(5 ㎖) 중 (2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(408 ㎎, 1.59 mmol)에 SOCl2(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하였다. 이때 생성된 미정제 고체를 톨루엔에 현탁한 후, 농축 건조하였다. 이 과정을 3 회 반복한 다음, 진공 하에 건조한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(498 ㎎)가 회백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
3-( 클로로메틸 )-2-(1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1H- 피라졸 -5-일)피리딘( INT -3 )의 제조
Figure 112015088018881-pct00114
단계 1
Figure 112015088018881-pct00115
RT에서 DMF(20 ㎖) 중 히드라진카르복실산벤질(5.0 g, 30.3 mmol, 1 당량) 및 DIEA(15.0 ㎖, 90.9 mmol, 3 당량)의 혼합물에, 브롬화 3,3,3-트리플루오로프로필(10.7 g, 60.6 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 가열한 다음, 농축하고 나서, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 벤질 2-(3,3,3-트리플루오로프로필) 히드라진카르복실레이트(4.2 g; 53%)가 백색의 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.17 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 12.2, 7.1 Hz, 2H), 2.17 (qt, J = 10.8, 7.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 263.1 [M+H]+.
단계 2
Figure 112015088018881-pct00116
EtOH(30 ㎖) 혼합물 중 벤질 2-(3,3,3-트리플루오로프로필) 히드라진카르복실레이트(1.7 g, 6.49 mmol, 1 당량)에 Pd/C(1.0 g) 및 HCl(12 N, 2.0 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 H2(60 psi)로 충전한 다음, RT에서 1 시간 동안 교반하고 나서, 여과하고, 농축한 결과, (3,3,3-트리플루오로프로필)히드라진 디하이드로클로라이드(1.07 g)가 황색의 고체로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 129.1 [M+H]+.
단계 3
Figure 112015088018881-pct00117
RT에서 EtOH(10 ㎖) 중 (E)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(전 단계의 미정제물, 1.73 g, 5.41 mmol, 1 당량)에, (3,3,3-트리플루오로프로필)히드라진 디하이드로클로라이드(1.30 g, 전 단계의 미정제물, 6.49 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 농축하고 나서, EtOAc(50 ㎖) 및 NaHCO3 (sat) 용액(10 ㎖)으로 희석하였다. 층들이 분리되었으며, 이 층들 중 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축하고 나서, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘(1.58 g, 2 단계를 거치는 동안 76%)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 0.85 (s, 8H), -0.00 (s, 5H). MS (ESI) m/z 386.2 [M+H]+.
단계 4
Figure 112015088018881-pct00118
MeOH(20 ㎖) 중 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘(1.58 g, 4.1 mmol)에 HCl(4 N, 4.0 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축하고 나서, EtOAc(50 ㎖) 및 NaHCO3 (sat) 용액(10 ㎖)으로 희석하였다. 층들이 분리되었으며, 이 층들 중 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, (2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(1.1 g, 99%)이 무색의 오일로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 1H). MS (ESI) m/z 272.1 [M+H]+.
단계 5
Figure 112015088018881-pct00119
RT에서 DCM(5 ㎖) 중 (2-(1-(2,2,2-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(140 ㎎, 0.52 mmol)에 SOCl2(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하였다. 미정제 고체를 톨루엔 중에 현탁한 다음, 농축 건조하였다. 본 과정을 3 회 반복한 다음, 진공 하에서 건조한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(498 ㎎)가 회백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
3-( 클로로메틸 )-2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘( INT - 4 )의 제조
Figure 112015088018881-pct00120
단계 1: 보론산피라졸(9.0 g, 38.1 mmol), 2-클로로피리딘(5.47 g, 38.1 mmol), Pd(dppf)Cl2([1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐)(1.39 g, 1.91 mmol, 5%mol) 및 중탄산나트륨(9.61 g, 114.4 mmol, 3 당량)이 담긴 500 ㎖들이 플라스크에, 디옥산 100 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 진공 및 40℃에서 회전 증발기 상에서 용매들을 제거하였다. 이로부터 생성된 갈색 잔류물을 20% EtOAc/DCM(60 ㎖) 중에 현탁하고 나서, 실리카 겔(15 g) 패드를 통과시켜 여과한 다음, 20% EtOAc/DCM으로 세정하였다(4×20 ㎖). 합하여진 여과물을 농축한 결과, 갈색의 오일(13 g)이 제조되었다. 잔류물을 10% EtOA/헥산(20 ㎖)에 용해한 다음, 이를 바이오테이지(Biotage) 100 g 스냅 SiO2 컬럼(0% 내지 50% EtOAc 용리)에 로딩하였다. (2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(3.32 g, 40%)이 밝은 갈색의 오일로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 218 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서 DCM(4 ㎖) 중 (2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올)(440 ㎎, 2.02 mmol) 용액에 SOCl2(2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축 건조하였다. 미정제 고체를 톨루엔 중에 현탁하고 나서, 농축 건조하였다. 이 과정을 3 회 반복하였으며, 진공 하에서 건조한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(432 ㎎)가 회백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 236.5 [M+H]+.
3-( 클로로메틸 )-2-(1- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘( INT - 5 )의 제조
Figure 112015088018881-pct00121
단계 1: RT에서 EtOH(30 ㎖) 중 (E)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(미정제물, 3.205 g, 10.0 mmol, 1 당량)에 사이클로펜틸히드라진 HCl 염(1.639 g, 12.0 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 농축하고 나서, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 레지오이성체들의 혼합물인 극성이 덜한 (2-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(440 ㎎)이 밝은 갈색의 오일로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 244.2 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서 DCM(3 ㎖) 중 (2-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일) 메탄올(301 ㎎, 1.24 mmol) 용액에 SOCl2(3 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반한 다음(본 반응은 10 분 이내에 마쳐짐(LCMS로 확인됨)), 농축 건조하였다. 미정제 고체를 톨루엔 중에 현탁하고 나서, 농축 건조하였다. 본 과정을 3 회 반복하였으며, 진공 하에 건조한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(305 ㎎)가 회백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 262.2 [M+H]+.
5- 하이드록시 -2- (2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드 ( INT - 6 )의 제조
Figure 112015088018881-pct00122
단계 1
Figure 112015088018881-pct00123
0℃ 내지 5℃에서 DMF(20 ㎖) 중 6-(벤질옥시)피리딘-3-올(2.0 g, 10 mmol, 1 당량) 용액에 NaH(광유 중 60%; 0.6 g, 15 mmol, 1.5 당량)를 일부씩 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 15 분 동안 계속 교반한 다음, 이를 클로로메틸메틸에테르(0.88 g, 11 mmol, 1.1 당량)에 첨가하고 나서, 0℃ 내지 5℃에서 20 분 더 교반한 후, NH4Cl(sat.) 용액으로 급랭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고(3×20 ㎖), 합하여진 유기층들을 물과 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하고 나서, 용리액으로서 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 2-(벤질옥시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(2.1 g, 87%)이 무색의 오일로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 246.1 [M+H]+.
단계 2
Figure 112015088018881-pct00124
EtOH 중 2-(벤질옥시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(1.8 g, 8.71 mmol)에 Pd/C(1.0 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 H2(15 psi)로 충전하고 나서, RT에서 45 분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축한 결과, 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-올(1.35 g, 정량적 수율)이 연한 황색 고체로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 156.1 [M+H]+.
단계 3
Figure 112015088018881-pct00125
DMF(30.0 ㎖) 중 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-올(1.35 g, 8.71 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(6.01 g, 43.6 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 1-브로모-2-메톡시에탄(3.61 g, 26.1 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고 나서, 냉각, 여과 및 농축한 후, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 무색의 오일로서 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(500 ㎎, 27%)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]+.
단계 4
Figure 112015088018881-pct00126
-40℃에서 THF(50 ㎖) 중 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(1.34 g, 6.3 mol, 1 당량) 및 디이소프로필아민(17.5㎕, 0.13 mmol, 0.02 당량)의 혼합물에 메틸리튬(1.6 M/THF, 7 ㎖, 11.3 mol, 1.8 당량)을 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물의 온도를 0℃까지 승온시켰으며, 0℃에서 3 시간 동안 계속 교반한 다음, 다시 -40℃까지 냉각하고 나서, 여기에 DMF(0.83 ㎖, 11.3 mol, 1.8 당량)를 천천히 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 HCl(12 N, 12 ㎖) 및 THF(28 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 급랭하고, RT까지 승온시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 고체 K2CO3를 사용하여 이 혼합물의 pH를 pH 8 내지 9로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(30 ㎖)로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 농축한 후, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드 및 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)니코틴알데히드(5/1, 1.27 g, 83.6%)의 혼합물이 연한 황색의 오일로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (s, 3H) and 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z 242.1 [M+H]+.
단계 5
Figure 112015088018881-pct00127
THF(5 ㎖) 중 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드(1.27 g, 5.29 mol) 용액에 HCl(3 N, 4 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서, RT로 냉각한 다음, 물(5 ㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 고체 K2CO3으로 pH 7 내지 8로 중화하였으며, 수성층을 EtOAc(100 ㎖)로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축하고 나서, EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드(630 ㎎, 60%)와 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)니코틴알데히드(120 ㎎, 11%)가 제조되었다. 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드 및 에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.47 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 198.1. 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)니코틴알데히드에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (br, 1H), 4.54 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+.
2,6- 디하이드록시벤즈알데히드( INT-7 )의 제조
Figure 112015088018881-pct00128
3000 ㎖들이 3 목 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(1200 ㎖) 중 AlCl3(240 g, 1.80 mol, 3.00 당량) 용액을 채워 넣었다. 0℃에서 디클로로메탄(800 ㎖) 중 2,6-디메톡시벤즈알데히드(100 g, 601.78 mmol, 1.00 당량) 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 여기에 희석된 HCl(2 M) 200 ㎖를 사용하여 상기 용액을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄 200 ㎖로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:200에서 1:50)(용리액)과 함께 적용한 결과, 2,6-디하이드록시벤즈알데히드 40 g(48%)이 황색 고체로서 제조되었다.
1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25(s, 2H), 10.25(s, 1H), 7.36(m, 1H), 6.36 (d, J=8.4Hz 2H); MS (ESI) m/z 139 [M+H]+.
5- 하이드록시 -2- 메톡시이소니코틴알데히드( INT-8 )의 제조
Figure 112015088018881-pct00129
단계 1: 0℃ 내지 5℃에서 DMF(200 ㎖) 중 6-메톡시피리딘-3-올(20 g, 0.16 mol)의 용액에, NaH(광유 중 60%; 9.6 g, 0.24 mol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 이 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 15 분 동안 계속 교반한 후, 추가로 클로로메틸메틸에테르를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 20 분 더 교반한 후 이를 수성 NH4Cl(sat.)로 급랭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였으며(3×100 ㎖), 합하여진 유기층을 물과 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 무색의 오일로서 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘(24.1 g, 89.3%)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3) 7.97 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 170.1 [M+H]+.
단계 2: -40℃에서 THF(500 ㎖) 중 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘(30 g, 0.178 mol) 및 디이소프로필아민(507 ㎕, 3.6 mmol)의 혼합물에, 메틸리튬(1.6 M/THF, 200 ㎖, 0.32 mol)을 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물의 온도를 0℃까지 승온시키고 나서, 0℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -40℃까지 다시 냉각하고 나서, 여기에 DMF(24.7 ㎖, 0.32 mol)를 천천히 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 HCl(12 N, 120 ㎖) 및 THF(280 ㎖)의 혼합물로 급랭하였다. 여기에 물(200 ㎖)을 첨가하고 나서, 이 혼합물의 pH를, 고체 K2CO3를 사용하여 pH 8 내지 9로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드(33.5 g, 95.7%)가 갈색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz; CD3OD) 7.90 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+.
단계 3: THF(150 ㎖) 중 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드(33.5 g, 0.17 mol)의 용액에 HCl(3 N, 250 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각한 후, 물(500 ㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 고체 K2CO3를 사용하여 pH 7 내지 8로 중화하였다. 연황색 고체를 수집한 다음, 이를 물로 세정하고 나서, 진공 오븐(40℃) 중에서 밤새 건조한 결과, 5-하이드록시-2-메톡시이소니코틴알데히드(17.9 g, 74.6%)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ = 10.31 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 154.0 [M+H]+.
실시예들에 대한 실험 과정들
GBT527 2-메톡시-5-[[2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B를 사용하여 5-하이드록시-2-메톡시이소니코틴알데히드 및 INT-2로부터 GTB527을 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00130
GBT576 2-옥소-5-[[2-(2-프로판-2-일피라졸-3-일)피리딘-3-일]메톡시]-1H-피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00131
Figure 112015088018881-pct00132
단계 1
Figure 112015088018881-pct00133
EtOH(10 ㎖) 중 (E)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(미정제물, 1.03 g, 3.22 mmol, 1 당량; INT - 1)에 이소프로필히드라진 하이드로클로라이드(430 ㎎, 3.86 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 나서, HCl(6 N, 0.5 ㎖)을 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축한 다음, EtOAc(80 ㎖) 및 NaHCO3 (sat) 용액(10 ㎖)으로 희석하였다. 층들이 분리되었으며, 이 층들 중 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축하고 나서, 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, (2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(500 ㎎, 71%) 및 (2-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-5-일)메탄올(55 ㎎, 25%)이 연황색 오일로서 제조되었다. 2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.55 (sep, J = 6.6 Hz 1H), 1.98-2.05 (br, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 218.1 (2-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-5-일)메탄올에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.58 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 218.1 [M+H]+.
단계 2
Figure 112015088018881-pct00134
RT에서 DCM(10 ㎖) 중 (2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(560 ㎎, 2.58 mmol)에 SOCl2(3.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하였다. 미정제 고체를 톨루엔에 현탁한 다음, 농축 건조하였다. 본 과정을 3 회 반복하였으며, 진공 하에 건조한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(700 ㎎)가 회백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
Figure 112015088018881-pct00135
DMF(10.0 ㎖) 중 5-하이드록시-2-메톡시이소니코틴알데히드(395 ㎎, 2.58 mmol, 1 당량), 3-(클로로메틸)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(700 ㎎, 2.58 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(1.4 g, 10.32 mmol, 4 당량) 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각, 여과 및 농축하고 나서, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드(590 ㎎, 65%)가 회백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]+.
물(5.0 ㎖)에 현탁된 5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드(590 ㎎)에 HCl(6 N, 4 ㎖)을 첨가하였다. 일단 상기 혼합물이 균질 용액으로 변하면, 이를 -78℃에서 고체로 동결시켰으며, 고진공 하에 밤새 펌핑(pumping)하였다. 황색 고체를 45℃에서 20 시간 동안 계속 펌핑한 다음, 물(2.0 ㎖)에 용해하고 나서, NaOH(2 N)를 사용하여 pH 11로 염기화시켰다. 수성층을 DCM으로 3 회 세정한 후, 이 혼합물의 pH를 pH 6 내지 7로 조정하였다. 고체들을 수집한 다음, 건조한 결과, 2-옥소-5-[[2-(2-프로판-2-일피라졸-3-일)피리딘-3-일]메톡시]-1H-피리딘-4-카르브알데히드가 황색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 8.8 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.1 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H),7.5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.6 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.7 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.5 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 339.4 [M+H]+.
GBT779 2-(2-모르폴린-4-일에톡시)-5-[[2-(2-프로판-2-일피라졸-3-일)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 5-하이드록시-2-(2-모르폴리노에톡시)이소니코틴알데히드 및 INT-4로부터 GTB779를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00136
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.33 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.57 (s, 0H), 4.32 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
GBT832 2-(2-메톡시에톡시)-5-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드(INT-5) 및 INT -2로부터 GTB832를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00137
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
GBT835 6-메틸-3-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 3-하이드록시-6-메틸피콜린알데히드 및 INT -2로부터 GTB835를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00138
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); MS (ESI) m/z 377 [M+H]+.
GBT836 6-메틸-3-[[2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 3-하이드록시-6-메틸피콜린알데히드 및 INT -3으로부터 GTB836을 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00139
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
GBT839 3-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 3-하이드록시피콜린알데히드 및 INT -2로부터 GTB839를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00140
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.4, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H); MS (ESI) m/z 363.1 [M+H]+.
GBT840 3-[[2-[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-2-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 3-하이드록시피콜린알데히드 및 INT -3으로부터 GTB839를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00141
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377.1 [M+H]+.
GBT841 3-클로로-5-[[2-(2-프로판-2-일피라졸-3-일)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 3-클로로-5-하이드록시이소니코틴알데히드 및 INT -4로부터 GTB841을 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00142
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.66 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 357 [M+H]+.
GBT844 3-클로로-5-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
일반적 방법 B에 따라서 3-클로로-5-하이드록시이소니코틴알데히드 및 INT -2로부터 GTB844를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00143
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 4H); MS (ESI) m/z 397 [M+H]+.
GBT860 tert-부틸 4-(((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)메틸)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112015088018881-pct00144
단계 1: -78℃에서 DCM(45 ㎖) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-디카르복실레이트(2.0 g, 7.37 mmol)의 용액에 DIPEA(1.54 ㎖, 8.84 mmol) 및 Tf2O(1.36 ㎖, 8.11 mmol)를 첨가한 다음, 온도를 실온까지 승온시키고, 이 용액을 RT에서 1.5 시간 동안 교반하고 나서, 혼합물을 DCM(100 ㎖)으로 희석한 후, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 다음, 건조 및 농축한 결과, 1-(tert-부틸)-4-에틸-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트가 제조되었는데, 이를 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112015088018881-pct00145
단계 2: 디옥산(10 ㎖) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-디하이로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트(1.49 g, 3.7 mmol) 및 (1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)보론산(0.57 g, 3.7 mmol) 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.27 g, 0.37 mmol) 및 물(3 ㎖) 중 탄산나트륨(1.18 g, 11.10) 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 N2로 5 분 동안 탈기하고 나서, 100℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였으며, 유기층을 합하여 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1)로 정제한 결과, 원하는 생성물 830 ㎎(62%)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00146
단계 3: -20℃에서 THF(6 ㎖) 중 1-(tert-부틸)4-에틸 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트(450 ㎎, 1.24 mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중 1 M, 1.49 ㎖, 1.49 mmol)를 첨가한 다음, 이 반응물을 -20℃에서 30 분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 사용하여 이를 급랭하였으며, 수성층을 EtOAc로 추출하고 나서, 합하여진 유기물들을 염수로 세정한 다음, 건조 및 농축한 결과, 미정제 오일이 제조되었는데, 이를 컬럼에 의해 정제한 결과(헥산/EtOAc = 100:0에서 40:60), tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(370 ㎎, 91%)가 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00147
단계 4: 실온에서 DCM(1 ㎖) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(25 ㎎, 0.08 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 브로민 부가물(40 ㎎, 0.09 mmol)을 첨가한 다음, 이를 30 분 동안 교반한 후, DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼으로 정제한 결과, tert-부틸 4-(브로모메틸)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(18 ㎎)가 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00148
단계 5: DMF(1 ㎖) 중 tert-부틸 4-(브로모메틸)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(18 ㎎, 0.05 mmol) 및 5-하이드록시-2-메톡시이소니코틴알데히드(10 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 K2CO3(14 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc로 희석하였는데, 이때 유기층이 분리되었고, 수성층을 EtOAc로 추출하였으며, 유기층을 합하여 염수로 세정한 다음, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 2:1)으로 정제한 결과, tert-부틸 4-(((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(7.2 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm) 10.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (bs, 2H), 2.46 (bs, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (d, 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 457.3 [M+H]+.
GBT861 2-하이드록시-6-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00149
단계 1: -78℃에서 DCM(30 ㎖) 중 에틸 3-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(1.0 g, 5.81 mmol) 용액에 DIPEA(1.22 ㎖, 6.97 mmol) 및 Tf2O(1.08 ㎖, 6.39 mmol)를 첨가한 다음, 이의 온도를 실온까지 승온시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 이 용액을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였으며, 또한 건조 및 농축한 결과, 에틸 5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(2 g)가 미정제 생성물로서 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00150
단계 2: 디옥산(20 ㎖) 중 에틸 5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(단계 1로부터 생성된 미정제물) 및 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.37 g, 5.82 mmol)의 용액에, 물(6 ㎖) 중 Pd(dppf)Cl2(430 ㎎, 0.58 mmol) 및 Na2CO3(1.85 g, 17.46 mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 N2로 5 분 동안 탈기하고 나서, 100℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 다시 실온까지 냉각하고, 이 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였으며, 유기층을 합한 후, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1)로 정제한 결과, 에틸 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(850 ㎎)가 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00151
단계 3: -20℃에서 THF(10 ㎖) 중 에틸 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(600 ㎎, 2.27 mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중 1 M, 2.72 ㎖, 2.72 mmol)를 첨가하고 나서, 반응물을 -20℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl을 사용하여 급랭한 후, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합하여진 유기물들을 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 오일이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 100:0에서 20:80)으로 정제한 결과, (5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(500 ㎎)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00152
단계 4: 실온에서 DCM(5 ㎖) 중 (5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(300 ㎎, 1.35 mmol) 용액에 디브로모트리페닐포스포란(630 ㎎, 1.35 mmol)을 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반한 후, DCM으로 희석한 다음, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 4:1)으로 정제한 결과, 5-(4-(브로모메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸(360 ㎎)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00153
단계 5: DMF(6 ㎖) 중 5-(4-(브로모메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸(110 ㎎, 0.38 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(100 ㎎, 0.76 mmol)의 용액에 K2CO3(110 ㎎, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc로 희석하였더니, 유기층이 분리되었고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 1:1)으로 정제한 결과, 2-하이드록시-6-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤즈알데히드(90 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.89 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 343.3 [M+H]+.
GBT863 2-메톡시-5-[[5-(2-프로판-2-일피라졸-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00154
DMF(1 ㎖) 중 5-(4-(브로모메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸(50 ㎎, 0.19 mmol)(GBT861의 합성 참조) 및 5-하이드록시-2-메톡시이소니코틴알데히드(30 ㎎, 0.23 mmol) 용액에 K2CO3(50 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc로 희석하였는데, 이때 유기층이 분리되었으며, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합한 다음, 염수로 세정한 후, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 1:1)으로 정제한 결과, 5-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드(26 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 358.4 [M+H]+.
GBT864 6-메틸-3-[[5-(2-프로판-2-일피라졸-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일]메톡시]피리딘-2-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00155
Figure 112015088018881-pct00156
DMF(1 ㎖) 중 5-(4-(브로모메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸(50 ㎎, 0.19 mmol)(GBT861의 합성 참조) 및 3-하이드록시-6-메틸피콜린알데히드(30 ㎎, 0.24 mmol) 용액에 K2CO3(50 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc로 희석하였더니, 유기층이 분리되었으며, 수성층을 EtOAc로 추출하고 나서, 유기층을 합하고, 염수로 세정한 후, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 40:60)으로 정제한 결과, 5-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드(37 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.30 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 342.4 [M+H]+.
GBT867 2-하이드록시-6-[(5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00157
단계 1: 디옥산(15 ㎖) 중 에틸 5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(1.77 g, 5.81 mmol) 및 페닐보론산(1.42 g, 11.62 mmol)의 용액에, 물(4.5 ㎖) 중 Pd(dppf)Cl2(430 ㎎, 0.58 mmol) 및 Na2CO3(1.85 g, 17.46 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 5 분 동안 N2로 탈기한 후, 100℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, 이를 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고 나서, 유기층을 합하여, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 4:1)로 정제한 결과, 4-카르복실산 에틸 5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란(1.05 g, 78%)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00158
단계 2: -20℃에서 THF(20 ㎖) 중 에틸 5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(1.05 g, 4.52 mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중 1 M, 5.42 ㎖, 5.42 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 -20℃에서 30 분 동안 교반하고 나서, 포화 NH4Cl로 급랭하고, 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 합하여진 유기물들을 염수로 세정하고, 건조 및 농축한 결과, 미정제 오일이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 100:0에서 35:65)로 정제한 결과, (5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(720 ㎎)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00159
단계 3: 실온에서 DCM(6 ㎖) 중 (5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(360 ㎎, 1.89 mmol) 용액에 디브로모트리페닐포스포란(880 ㎎, 2.08 mmol)을 첨가하고 나서, 이를 30 분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석한 후, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 9:1)으로 정제한 결과, 4-(브로모메틸)-5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란(380 ㎎)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00160
단계 4: DMF(3 ㎖) 중 4-(브로모메틸)-5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란(110 ㎎, 0.45 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(120 ㎎, 0.90 mmol) 용액에 K2CO3(120 ㎎, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc로 희석하였더니 유기층이 분리되었으며, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 3:1)으로 정제한 결과, 2-하이드록시-6-((5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤즈알데히드(120 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.92 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.95 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309.
GBT868 3-메톡시-5-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00161
DMF 중 3-하이드록시-5-메톡시이소니코틴알데히드(0.13 g, 0.88 mmol)의 용액에 3-(클로로메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘(0.24 g, 0.88 mmol)(INT -2) 및 탄산칼륨(0.49 g, 3.52 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 가열(60℃)하였다. 3 시간 경과 후, 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통과시켜 여과하였다(MeOH/CH2Cl2, 0% 내지 20%). 이로부터 생성된 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 2-메톡시-6-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드(12 ㎎, 수율 5%)가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (ddd, J = 7.9, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 4.04 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393 [M+H]+.
GBT870 2-메톡시-5-[[2-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00162
단계 1: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 및 H2O의 용매 혼합물(10 ㎖/10 ㎖) 중 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올(500 ㎎, 3.48 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응 혼합물에 (2-메톡시페닐)보론산(532 ㎎, 3.50 mmol, 1.20 당량), 중탄산나트륨(882 ㎎, 10.50 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(286 ㎎, 0.39 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 H2O 100 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(2×100 ㎖), 합하여진 유기층들을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:5)(용리액)와 함께 적용한 결과, [2-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]메탄올 650 ㎎(87%)이 황색 고체로서 제공되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 염화티오닐(10 ㎖) 중 [2-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]메탄올(600 ㎎, 2.79 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 2 시간 동안 가열 환류하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 이로부터 3-(클로로메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리딘 600 ㎎(92%)이 황색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(20 ㎖) 중 3-(클로로메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리딘(306 ㎎, 1.31 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응 혼합물에 5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드(200 ㎎, 1.31 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(364 ㎎, 2.63 mmol, 2.00 당량) 및 KI(44 ㎎, 0.27 mmol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 60℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.1% HCOOH 및 MeCN(10.0% MeCN 40.0% 이하(10 분 이내), 95.0% 이하(2 분 이내), 10.0%까지 강하(2 분 이내)); 검출기, 워터스(Waters)2545 Uv덱터(UvDector) 254&220 ㎚. 이로부터 2-메톡시-5-[[2-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드 비스(트리플루오로아세트산) 65 ㎎(9%)이 황색 고체로서 제조되었다. 이 화합물의 융점은 105℃ 내지 107℃였다. 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.36(m, 3H), 6.99 (m, 3H), 5.35 (s, 2H),3.86(m, 6H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
GBT871 2-메톡시-5-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00163
단계 1: 질소 비활성 대기로 퍼징된 후 이 상태가 유지되고 있는 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 용매 혼합물 중 (3-메톡시페닐)보론산(1.6 g, 10.53 mmol, 1.20 당량), (2-클로로피리딘-3-일)메탄올(1 g, 6.97 mmol, 1.00 당량), 중탄산나트륨(1.7 g, 20.24 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.57 g, 0.10 당량)의 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 나서, H2O 20 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출(2×50 ㎖)한 다음, 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:50에서 1:1)(용리액)와 함께 적용한 결과, [2-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메탄올 1.3 g(87%)이 무색의 오일로서 제조되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 염화티오닐(20 ㎖) 중 [2-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메탄올(1 g, 4.65 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(3-메톡시페닐)피리딘 600 ㎎(55%)이 백색 고체로서 제공되었다.
단계 3: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(30 ㎖) 중 3-(클로로메틸)-2-(3-메톡시페닐)피리딘(234 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드(153 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(278 ㎎, 2.01 mmol, 2.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.1% TFA 및 MeCN(20.0% MeCN 40.0% 이하(10 분 이내), 95% 이하(2 분 이내), 20%까지 강하(1 분 이내)); 검출기, 워터스2545 Uv덱터 254&220 ㎚. 이로부터 2-메톡시-5-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드 비스(트리플루오로아세트산) 100.8 ㎎(17%)이 황색 고체로서 제조되었다.
1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01(s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.10(m, 2H), 7.57 (d, J= 9Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.33 (s, 2H) 3.80 (m, 6H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
GBT874 2-하이드록시-6-[(1-메틸-5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)메톡시]벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00164
단계 1: 실온에서 둥근 바닥 플라스크 내 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-3-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(300 ㎎, 1.04 mmol) 고체에 디옥산(6 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 이를 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 고진공 하에 농축 및 건조한 결과, (5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올이 HCl염으로서 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00165
단계 2: ACN(10 ㎖) 중 (5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드(230 ㎎, 1.04 mmol) 용액에 Et3N(0.15 ㎖, 1.04 mmol)을 첨가한 후, 포르말린(340 ㎎, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 여기에 Na(OAc)3BH(440 ㎎, 2.08 mmol)를 첨가하고 나서, 30 분 동안 교반하였으며, 이때 혼합물을 농축하여 ACN을 거의 모두 제거하였고, 잔류물을 CHCl3으로 희석하였으며, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(DCM/MeOH = 9:1)으로 정제한 결과, (1-메틸-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올(140 ㎎)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00166
단계 3: 실온에서 DCM(4 ㎖) 중 (1-메틸-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올(130 ㎎, 0.64 mmol) 용액에 SOCl2(1.16 ㎖, 16 mmol)을 첨가한 다음, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고 나서, 혼합물을 농축하고, 고진공 하에 건조한 결과, 4-(클로로메틸)-1-메틸-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘이 미정제 HCl 염으로서 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00167
단계 4: DMF(3 ㎖) 중 K2CO3(350 ㎎, 2.56 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(180 ㎎, 1.28 mmol) 현탁액에, DMF(4 ㎖) 중 4-(클로로메틸)-1-메틸-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(140 ㎎, 0.64 mmol) 용액을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각한 다음, EtOAc로 희석하였더니, 유기층이 분리되었고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층들을 합하고 나서, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 오일이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc(1:1)에서 DCM/MeOH(90:10))에 의해 정제한 결과, 2-하이드록시-6-((1-메틸-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드(55 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.92 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.4 , 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 324.3 [M+H]+.
GBT875 2-메톡시-5-[[2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00168
단계 1: 질소 비활성 대기로 퍼징된 후 이 상태가 유지되고 있는 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 용매 혼합물 중 (4-메톡시페닐)보론산(1.6 g, 10.53 mmol, 1.20 당량), (2-클로로피리딘-3-일)메탄올(1 g, 6.97 mmol, 1.00 당량), 중탄산나트륨(1.7 g, 20.24 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.57 g, 0.10 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 나서, 이를 H2O 20 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출(2×50 ㎖)하였으며, 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:50에서 1:1)(용리액)와 함께 적용한 결과, [2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]메탄올 1 g(67%)이 무색의 오일로서 제공되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 염화티오닐(20 ㎖) 중 [2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]메탄올(1 g, 4.65 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(4-메톡시페닐)피리딘 600 ㎎(55%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(20 ㎖) 중 3-(클로로메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리딘(234 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드(153 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(278 ㎎, 2.01 mmol, 2.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.1% TFA 및 MeCN(20.0% MeCN 50.0% 이하(10 분 이내), 95.0% 이하(2 분 이내), 20.0%까지 강하(1 분 이내)); 검출기, 워터스2545 Uv덱터 254&220 ㎚. 이로부터 2-메톡시-5-[[2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]메톡시]피리딘-4-카르브알데히드; 비스(트리플루오로아세트산) 265.1 ㎎(46%)이 갈색 오일로서 제조되었다. 1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08(s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.15(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.99(m, 1H), 5.34(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.77(s, 3H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
GBT877 5-[[2-(2-클로로페닐)피리딘-3-일]메톡시]-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00169
단계 1: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 용매 혼합물 중 (2-클로로페닐)보론산(1.6 g, 10.23 mmol, 1.20 당량), (2-클로로피리딘-3-일)메탄올(1 g, 6.97 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (570 ㎎, 0.78 mmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨(1.7 g, 20.24 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 이를 H2O 20 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 나서(2×20 ㎖), 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:100에서 1:5)(용리액)와 함께 적용한 결과, [2-(2-클로로페닐)피리딘-3-일]메탄올 1 g(65%)이 백색 고체로서 제공되었다.
단계 2: 25 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 염화티오닐(5 ㎖) 중 [2-(2-클로로페닐)피리딘-3-일]메탄올(1 g, 4.55 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 1 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축한 결과, 3-(클로로메틸)-2-(2-클로로페닐)피리딘 1 g(92%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(20 ㎖) 중 3-(클로로메틸)-2-(2-클로로페닐)피리딘(309 ㎎, 1.30 mmol, 1.00 당량), 5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드(200 ㎎, 1.31 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(361 ㎎, 2.61 mmol, 1.50 당량)의 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반하고 나서, 이를 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC로 정제하였다. 이로부터 5-[[2-(2-클로로페닐)피리딘-3-일]메톡시]-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드; 비스(트리플루오로아세트산) 86.2 ㎎(11%)이 갈색 오일로서 제조되었다.
1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.06(s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.41(m, 3H), 6.92(s, 1H), 5.14(m, 2H), 3.81(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
GBT878 2-[(1-아세틸-5-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)메톡시]-6-하이드록시벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00170
단계 1: 0℃에서 DCM(2 ㎖) 중 (5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드(90 ㎎, 0.38 mmol)의 용액에 Et3N(0.11 ㎖, 0.76 mmol)와, DCM(0.4 ㎖) 중 Ac2O(0.04 ㎖, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하고 나서, 이를 15 분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 희석하였더니, 유기층들이 분리되었고, 수성층을 EtOAc로 추가로 추출하였으며, 유기층들을 합하고, 이를 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 농축한 결과, 1-(4-하이드록시메틸)-5-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온이 미정제 생성물(95 ㎎)로서 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00171
단계 2: DCM(2 ㎖) 중 1-(4-(하이드록시메틸)-3-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논(86 ㎎, 0.37 mmol) 용액에 SOCl2(0.67 ㎖, 9.25 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반한 후, 농축하고 나서, 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하였더니, 유기층이 분리되었으며, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합한 후, 염수로 세정하고, 건조 및 농축한 결과, 미정제 오일이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 100:0에서 25:75)에 의해 정제한 결과, 1-(4-(클로로메틸)-5-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(35 ㎎)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00172
단계 3: DMF(1 ㎖) 중 K2CO3(40 ㎎, 0.28 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(40 ㎎, 0.28 mmol)의 현탁액에, DMF(1 ㎖) 중 1-(4-(클로로메틸)-5-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(35 ㎎, 0.14 mmol) 용액을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였더니, 유기층이 분리되었으며, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층들을 합하고 나서, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축한 결과, 미정제 오일이 제조되었는데, 이를 컬럼(DCM/MeOH = 90:10)에 의해 정제한 결과, 2-((1-아세틸-5-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(17 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, NMR은 회전이성체가 존재함을 보였고, 오직 1세트의 신호만이 보고됨) δ (ppm) 11.93 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.5 [M+H]+.
GBT881 2-[(1-아세틸-4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)메톡시]-6-하이드록시벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00173
단계 1: -78℃에서 DCM(50 ㎖) 중 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트(2.50 g, 9.72 mmol)의 용액에 DIPEA(2.03 ㎖, 11.66 mmol) 및 Tf2O(1.80 ㎖, 10.69 mmol)를 첨가한 다음, 이의 온도를 실온으로 승온시켜 2 시간 더 교반한 후, 이 용액을 DCM으로 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO3으로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 1-tert-부틸 3-메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트(4.4 g)가 미정제 생성물로서 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00174
단계 2: 디옥산(20 ㎖) 중 1-tert-부틸 3-메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트(1.95 g, 5 mmol) 및 페닐보론산(1.22 g, 10 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2와, 물(6 ㎖) 중 Na2CO3(3.18 g, 30 mmol)의 용액을 첨가한 후, N2로 5 분 동안 탈기시키고 나서, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하였으며, 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, EtOAc로 희석한 후, 유기층을 물 및 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 3:1)에 의해 정제한 결과, 1-tert-부틸 3-메틸 4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트(740 ㎎)가 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00175
단계 3: -20℃에서 THF(7.2 ㎖) 중 1-tert-부틸 3-메틸 4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 용액에, THF(2.80 ㎖, 2.80 mmol) 중 1 M LiAlH4를 적가하고, 이를 -20℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl로 급랭한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합한 다음, 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc = 60:40)으로 정제한 결과, tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(512 ㎎)가 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00176
단계 4: tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(510 ㎎, 1.76 mmol)에 디옥산(3 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축한 결과, (4-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메탄올이 HCl 염으로서 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00177
단계 5: DCM(2 ㎖) 중 (4-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(110 ㎎, 0.49 mmol) 용액에, DIPEA(0.17 ㎖, 0.98 mmol) 및 Ac2O(0.05 g, 0.49 mmol)를 첨가하고 나서, 15 분 경과 후 이를 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층들을 합하고 나서, 건조 및 농축한 다음, 이로부터 생성된 미정제 오일을 컬럼(EtOAc에서 DCM/MeOH(9:1))으로 정제한 결과, 1-(5-(하이드록시메틸)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(88 ㎎)이 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00178
단계 6: 0℃에서 DCM(2 ㎖) 중 1-(3-하이드록시메틸)-4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논(88 ㎎, 0.38 mmol) 용액에 SOCl2(0.67 ㎖, 9.50 mmol)를 첨가하였다. 이를 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 SOCl2를 제거하고 나서, 고진공 하에 건조한 결과, 1-(5-(클로로메틸)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온이 미정제 생성물로서 제조되었다.
Figure 112015088018881-pct00179
단계 7: DMF(2.5 ㎖) 중 1-(3-(클로로메틸)-4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논(100 ㎎, 0.40 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(110 ㎎, 0.80 mmol) 용액에 K2CO3(170 ㎎, 1.20 mmol)을 첨가한 후, 이를 2 시간 동안 50℃에서 가열한 다음, 반응물을 EtOAc로 희석하였더니, 유기층이 분리되었고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층들을 합하고 나서, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축한 결과, 미정제 오일이 제조되었는데, 이를 예비-HPLC(ACN/H2O 용리)에 의해 정제한 결과, 2-((1-아세틸-4-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(26 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, NMR은 회전이성체들이 존재함을 보여고, 오직 1세트의 신호만이 보고되었음) δ (ppm) 11.97 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.3 [M+H]+.
GBT887 2-((2-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00180
Figure 112015088018881-pct00181
3-(클로로메틸)-2-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드((44.7 ㎎, 0.15 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(83 ㎎, 0.6 mmol, 4 당량) 및 탄산칼륨(41.5 ㎎, 0.3 mmol, 2 당량)의 혼합물에 무수 DMF 1 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 40 분 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 거의 종료되었음을 LCMS에 의해 확인하였다. 용매를 50℃의 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이로부터 생성된 갈색 잔류물에 물 3 ㎖와 포름산 0.3 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 초음파처리하여, 모든 탄산염을 확실히 중화하였다. 그 다음, 45℃의 회전 증발기 상에서 용매들을 제거하였다. DCM을 황색 잔류물에 첨가하고(4×1 ㎖), 이 혼합물을 초음파 처리한 후 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 미정제 생성물이 황색-밝은 갈색 필름으로서 제조되었다. 이는 생성물, 즉 2,6-디하이드록시벤즈알데히드와 몇몇 출발 염화물을 포함하였지만, 비스-알킬화 생성물은 관찰되지 않았다. 잔류물을 DCM 2 ㎖ 중에 취하고, 여과한 다음, 4 g ZAP SiO2 컬럼 상에 로딩하였다. 이를 바이오테이지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 시스템(5% 내지 100% EtOAc 용리)상에서 정제하였다(생성물은 약 25%의 EtOAc(제2 피크)로부터 얻어졌으며; 제1 피크는 디하이드록시벤즈알데히드임). 용매들이 제거된 후 잔류물에는 황색 필름인 생성물이 포함되었는데, 이 잔류물을 CH3CN 0.3 ㎖ 중에 재용해하고 나서, 여기에 물 0.5 ㎖를 첨가하였다. 이 현탁액을 동결한 후 주말내내 동결 건조기에 넣어 두었다. 생성물(18.6 ㎎, 수율 34%)이 밝은 갈색의 필름으로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 11.94 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.3 [M+H]+.
GBT888 2-하이드록시-6-[[(2S)-1-페닐피롤리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00182
Figure 112015088018881-pct00183
단계 1: iPrOH(10 ㎖) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(1.52 g, 15 mmol) 및 CuI(190 ㎎, 1 mmol)의 용액에 (CH2OH)2(1.11 ㎖, 20 mmol), 요오도벤젠(2.04 g, 20 mmol) 및 K3PO4(4.25 g, 20 mmol)를 첨가한 후, N2로 탈기한 다음, 이 혼합물을 15 시간 동안 88℃에서 가열하였다. 여기에 물과 에테르를 첨가하였더니, 유기층이 분리되었으며, 수성층을 에테르로 더 추출하였다. 유기층들을 합하고 농축한 후, 이로부터 생성된 미정제 오일을 컬럼(헥산/EtOAc = 2:1)에 의해 정제한 결과, (S)-(1-페닐피롤리딘-2-일)메탄올(1.6 g)이 제조되었다.
단계 2: 실온에서 THF(1 ㎖) 중 (S)-(1-페닐피롤리딘-2-일)메탄올(45 ㎎, 0.23 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(60 ㎎, 0.46 mmol) 용액에 PPh3(0.12 g, 0.46 mmol)를 첨가한 후, DIAD(90 ㎎, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 이를 10 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼(헥산/EtOAc = 9:1)에 의해 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-페닐피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(14 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 (ppm) 11.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.73 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.83 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.11 (m, 4H); MS (ESI) m/z 298.4.
GBT892 5-[[2-(3-클로로페닐)피리딘-3-일]메톡시]-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00184
단계 1: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 용매 혼합물 중 (3-클로로페닐)보론산(1.6 g, 10.23 mmol, 1.20 당량), (2-클로로피리딘-3-일)메탄올(1 g, 6.97 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(570 ㎎, 0.78 mmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨(1.7 g, 20.24 mmol, 3.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 이를 H2O 20 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고(2×20 ㎖), 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:100에서 1:5)(용리액)와 함께 적용한 결과, [2-(3-클로로페닐)피리딘-3-일]메탄올 1.2 g(78%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 염화티오닐(10 ㎖) 중 [2-(3-클로로페닐)피리딘-3-일]메탄올(600 ㎎, 2.73 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 1 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 3-(클로로메틸)-2-(3-클로로페닐)피리딘 500 ㎎(77%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(20 ㎖) 중 3-(클로로메틸)-2-(3-클로로페닐)피리딘(309 ㎎, 1.30 mmol, 1.00 당량), 5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드(200 ㎎, 1.31 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(361 ㎎, 2.61 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(300 ㎎)을, 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(20.0% MeCN 60.0% 이하(10 분 이내), 95.0% 이하(2 분 이내), 20.0%까지 강하(1 분 이내)); 검출기, 워터스2545 Uv덱터 254&220 ㎚. 이로부터 5-[[2-(3-클로로페닐)피리딘-3-일]메톡시]-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드;비스(트리플루오로아세트산)(71 ㎎(9%))이 황색 고체로서 제조되었다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07(s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.20(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.60(m, 4H), 6.95(m, 1H), 5.21(m, 2H), 3.85(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
GBT893 5-[[2-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]메톡시]-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00185
단계 1: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 용매 혼합물 중 (4-클로로페닐)보론산(1.6 g, 10.23 mmol, 1.20 당량), (2-클로로피리딘-3-일)메탄올(1 g, 6.97 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(570 ㎎, 0.78 mmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨(1.7 g, 20.24 mmol, 3.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, H2O 100 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출한 다음(2×200 ㎖), 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:100에서 1:5)(용리액)와 함께 적용하였는데, 그 결과 [2-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]메탄올 1 g(65%)이 밝은 황색 오일로서 제조되었다.
단계 2: 25 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 염화티오닐(5 ㎖) 중 [2-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]메탄올(1 g, 4.55 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 환류 하에 1 시간 동안 교반하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 그 결과, 3-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)피리딘 1 g(92%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(20 ㎖) 중 3-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)피리딘(309 ㎎, 1.30 mmol, 1.00 당량), 5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드(200 ㎎, 1.31 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(361 ㎎, 2.61 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(20.0% MeCN 60.0% 이하(10 분 이내), 95.0% 이하(2 분 이내), 20.0%까지 강하(1 분 이내)); 검출기, 워터스2545 Uv덱터 254&220 ㎚. 이로부터 5-[[2-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]메톡시]-2-메톡시피리딘-4-카르브알데히드;비스(트리플루오로아세트산) 148.2 ㎎(20%)이 황색 고체로서 제조되었다.
1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.05(s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.16(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.50(m, 3H), 5.32(s, 2H), 3.81(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
GBT903
Figure 112015088018881-pct00186
(R)-2-하이드록시-6-((1-페닐피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT903 - (R)-2- 하이드록시 -6-((1- 페닐피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드의 제조. 본 화합물을 반응식 8의 반응 단계 3 및 4에 따라서 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 및 요오도벤젠으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.96 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 3H), 6.53 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.11 (dqt, J = 13.0, 6.4, 2.8 Hz, 4H). C18H19NO3에 대한 MS (M+H)+ 실측치: 298.2.
GBT904
Figure 112015088018881-pct00187
2-하이드록시-6-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT904 - 2- 하이드록시 -6-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 메톡시 )벤즈알데히드의 제조. 본 화합물을 반응식 9의 반응 단계 1, 2 및 4에 따라서 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. 단계 4에서, 2-하이드록시-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드가 사용되었으며; 반응후 MOM 에테르 보호기는 떨어져 나가고, 그 결과 최종 생성물이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.94 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). C17H15N3O3에 대한 MS (M+H) 실측치: 310.3.
GBT907 및 GBT908
Figure 112015088018881-pct00188
(S)-2-하이드록시-6-((1-(2-메톡시페닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
Figure 112015088018881-pct00189
2-하이드록시-6-((1-(2-메톡시페닐)피페리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드
GBT907 및 GBT908 - (S)-2- 하이드록시 -6- ((1-(2-메톡시페닐)피롤리딘-2-일) 메톡시)벤즈알데히드(GBT907) 및 2- 하이드록시 -6- ( (1-(2- 메톡시페닐 )피페리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드(GBT908)의 제조. 반응식 8에 따라서 (S)-피롤리딘-2-일메탄올과 2-요오도아니솔의 반응, 그리고 후속되는 미츠노부 반응이 진행되었으며, 그 결과 GBT907 및 GBT908의 혼합물(혼합비 3:2)이 제조되었는데, 이를 역상 예비-HPLC로 분리하였다.
GBT907 - (S)-2-하이드록시-6-((1-(2-메톡시페닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.96 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (ddt, J = 13.7, 8.4, 0.7 Hz, 2H), 4.66 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.29 (dt, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 11.3, 8.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H), 2.00 (dp, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.72 (dddd, J = 13.0, 10.7, 9.0, 4.3 Hz, 1H). C19H21NO4에 대한 MS (M+H)+ 실측치: 328.3).
GBT908 - 2-하이드록시-6-((1-(2-메톡시페닐)피페리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드(40 ㎎) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.91 (s, 1H), 10.09 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 4H), 6.46 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.49 (tt, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (ddd, J = 9.1, 7.3, 6.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 3H), C19H21NO4에 대한 MS (M+H)+ 실측치: 328.3).
GBT912
Figure 112015088018881-pct00190
2-(((3S,4R)-1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드
GBT912 - 2-((( 3S,4R )-1-아세틸-4-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-일) 메톡시 )-6-하이드록시벤즈알데히드
일반적 방법 A(미츠노부 조건들)을 적용하여 -(2,5-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-온 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(INT-7)로부터 본 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.90 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 3H), 6.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.55 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.11 (s, 3H). C20H19F2NO4에 대한 MS (M+H)+ 실측치: 376.3.
-(2,5-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112015088018881-pct00191
0℃에서 DCM(2 ㎖) 중 ((3S,4R)-4-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(200 ㎎, 0.8 mmol)의 용액에 DIPEA(0.3 ㎖, 1.68 mmol) 및 Ac2O(90 ㎎, 0.84 mmol)를 첨가하고 나서, 이를 30 분 동안 교반한 후, 이 용액을 DCM으로 희석하였으며, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조하고 농축한 결과, 1-((3R,4S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(175 ㎎)이 미정제 생성물로서 제조되었다.
GBT913 및 GBT914
Figure 112015088018881-pct00192
(S)-2-하이드록시-6-((1-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
Figure 112015088018881-pct00193
2-하이드록시-6-((1-(3-메톡시페닐)피페리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드
GBT913 및 GBT914 - (S)-2- 하이드록시 -6- ((1-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-일) 메톡시)벤즈알데히드(GBT913) 및 2- 하이드록시 -6- ( (1-(3- 메톡시페닐 )피페리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드(GBT914)의 제조. 반응식 8에 따라서 (S)-피롤리딘-2-일메탄올과 3-요오도아니솔의 반응, 그리고 후속 미츠노부 반응을 수행한 결과, GBT913 및 GBT914의 혼합물(혼합비 5:4)이 제조되었는데, 이를 역상 예비-HPLC로 분리하였다.
GBT913 - (S)-2-하이드록시-6-((1-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.95 (s, 1H), 10.37 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (dq, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 3H), 6.23 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.50 (ddd, J = 9.0, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 4H). C19H21NO4에 대한 MS (M+H)+ 실측치: 328.3
GBT914 - 2-하이드록시-6-((1-(3-메톡시페닐)피페리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.94 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.25 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.51 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 2H), 6.48 - 6.37 (m, 3H), 4.58 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H). C19H21NO4에 대한 MS (M+H)+ 실측치: 328.4).
GBT916
Figure 112015088018881-pct00194
GBT916 - 2- 하이드록시 -6-((2-(2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드 . 반응식 9의 반응 단계 1, 2 및 4에 따라서 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 및 (2-메톡시페닐)보론산으로부터 본 화합물을 제조하였다. 단계 4의 2,6-디하이드록시벤즈알데히드가 사용되는 알킬화에서, 생성물인 TFA 염은 HPLC 정제 후에 제조되었다. 1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 11.71 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.13 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.47 (m, 1H) 6.38 (m, d, J=8.4Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); MS (ES, m/z): 336 [M+1]+.
GBT917
Figure 112015088018881-pct00195
GBT917 - 2- 하이드록시 -6-((2'- 메톡시 -[2,3'- 비피리딘 ]-3-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드 . 반응식 9의 반응 단계 1, 2 및 4에 따라서 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 및 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 본 화합물을 제조하였다. 단계 4의 2,6-디하이드록시벤즈알데히드가 사용되는 알킬화에서, 생성물 TFA 염은 HPLC 정제 후에 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3, ppm): 11.91 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); MS (ES, m/z): 337 [M+1]+
GBT930
Figure 112015088018881-pct00196
GBT930 - 2-((2-(1- 사이클로부틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드 . 본 화합물을, (2-(1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(A)과 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(INT3)의 미츠노부 반응(반응식 9, 단계 3)에 의해 제조하였다. 생성물은 연한 황색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (300MHz, CDCl3, ppm): 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.97 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); (ES, m/z): 350 [M+1]+
Figure 112015088018881-pct00197
중간체 A의 제조. 이하 반응식에 따라서 중간체 A를 피라졸로부터 3 단계로 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00198
단계 1: 500 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(150 ㎖) 중 1H-피라졸(10 g, 146.89 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(95.9 g, 294.33 mmol, 2.00 당량) 및 브로모사이클로부탄(29.7 g, 220.00 mmol, 1.50 당량)의 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:400에서 1:200)(용리액)와 함께 적용한 결과, 1-사이클로부틸-1H-피라졸 8 g(45%)이 무색의 액체로서 제조되었다.
단계 2: 250 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중 1-사이클로부틸-1H-피라졸(6.5 g, 53.21 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이후 여기에 BuLi(2.5 M, 22.7 ㎖, 1.10 당량)를 적가하면서 -30℃에서 교반하였다. 동일 온도에서 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 여기에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로판-2-일옥시)-1,3,2-디옥사보롤란(14.9 g, 80.08 mmol, 1.50 당량)을 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하고 나서, 여기에 물 30 ㎖를 첨가하여 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×200 ㎖). 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:200에서 1:30)(용리액)와 함께 적용한 결과, 1-사이클로부틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 6.2 g(47%)이 무색의 액체로서 제공되었다.
단계 3: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 용매 혼합물 중 1-사이클로부틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(791 ㎎, 3.19 mmol, 2.00 당량), (2-브로모피리딘-3-일)메탄올(500 ㎎, 2.66 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(217 ㎎, 0.30 mmol, 0.10 당량) 및 탄산나트륨(670 ㎎, 6.32 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다(3×20 ㎖). 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:3에서 1:1)(용리액)와 함께 적용한 결과, [2-(1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]메탄올 200 ㎎(33%)이 황색 오일로서 제공되었다.
GBT934
Figure 112015088018881-pct00199
GBT934 - 2-((2'- 에톡시 -[2',3'- 비피리딘 ]-3-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드
반응식 9의 반응 단계 1, 2 및 4에 따라서 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 및 ((2-에톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 본 화합물을 제조하였다. 단계 4의 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(INT3)가 사용되는 알킬화에서는, 생성물 TFA 염이 HPLC 정제 후 백색의 고체로서 제조되었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3, ppm): 11.91 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.97 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES, m/z:) 351.1 [M+1]+
GBT948
Figure 112015088018881-pct00200
GBT948 - 3- 클로로 -2- 하이드록시 -6-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드. 반응식 9의 일반적 반응 단계 4를 이용하여, 3-클로로-6-하이드록시-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(B) 및 3-(클로로메틸)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘(A)의 O-알킬화와, 후속되는 MOM 에테르의 탈보호(THF 중 수성 6 N HCl 처리에 의함)에 의해 본 화합물을 제조하였다. 1HNMR (400MHz,CDCl3, ppm): 12.49(s, 1H), 10.34(s, 1H), 8.80(dd, J=3.6Hz, 1H), 8.00(dd, J=5.7Hz, 1H), 7.63(d, J=1.2Hz, 1H),7.47(m, 2H), 6.36 (m, 2H) ,5.11 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.70(m, 1H), 4.61(m, 1H), 1.53(d, J=4.5Hz, 6H); MS (ES, m/z): 372[M+1]+
Figure 112015088018881-pct00201
다음과 같은 합성 반응식에 따라서 MOM 보호 페놀 알데히드 중간체 B를 제조하였다:
Figure 112015088018881-pct00202
단계 1: 2000 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(1000 ㎖) 중 4-클로로벤젠-1,3-디올(50.0 g, 345.89 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(95 g, 687.36 mmol, 2.00 당량) 용액을 넣었다. 이후, 여기에 MOMBr(40 g, 320.10 mmol, 0.90 당량)을 적가하면서 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 걸러냈다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:10에서 1:2)(용리액)와 함께 적용한 결과, 4-클로로-3-(메톡시메톡시)페놀 49 g(75%)이 무색의 오일로서 제공되었다.
단계 2: 1000 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(500 ㎖) 중 4-클로로-3-(메톡시메톡시)페놀(49.0 g, 259.80 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(57.4 g, 415.31 mmol, 1.60 당량) 용액을 넣었다. 이후 여기에 BnBr(55 g, 321.58 mmol, 1.20 당량)을 적가하면서 40 분간 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체들을 여과로 걸러냈다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:99에서 1:10에서 1:2)(용리액)와 함께 적용한 결과, 4-(벤질옥시)-1-클로로-2-(메톡시메톡시)벤젠 40.0 g(55%)이 무색의 오일로서 제공되었다.
단계 3: 500 ㎖들이 3 목 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(70 ㎖) 중 비스(프로판-2-일)아민(29.7 g, 293.51 mmol, 5.00 당량) 용액을 넣었다. 이후 여기에 BuLi(100 ㎖, 3.00 당량)를 적가하고 -78℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란(70 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-클로로-2-(메톡시메톡시)벤젠(23.3 g, 83.59 mmol, 1.00 당량) 용액을 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(18.3 g, 250.38 mmol, 3.00 당량)를 적가하면서 교반하였다(-78℃). 이로부터 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 NH4Cl(aq.) 50 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 물 50 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출한 다음(3×100 ㎖), 유기층들을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:5)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 6-(벤질옥시)-3-클로로-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 8.8 g(34%)이 황색 고체로서 제조되었다.
단계 4; 500 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 아세트산에틸(100 ㎖) 중 6-(벤질옥시)-3-클로로-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(8.8 g, 28.69 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. Rh/C(1.0 g)를 반응물에 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 수소 기체 1 atm 하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 고체들을 여과로 걸러내었다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:2)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 3-클로로-6-하이드록시-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 5.2 g(84%)이 밝은 황색 고체로서 제조되었다.
GBT954
Figure 112015088018881-pct00203
GBT954 - 4- 하이드록시 -2-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 메톡시 )벤즈알데히드. 본 화합물을 2-하이드록시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(A)와 (2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(B)의 미츠노부 반응(반응식 9의 단계 3)과, 후속 MOM 에테르의 탈보호(이하 반응식에 따라서 THF 중 수성 HCl(6 N) 처리에 의함)에 의해 제조하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO, ppm): 10.70 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.52 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.37 (m, 6H); (ES, m/z): 338 [M+1]+
Figure 112015088018881-pct00204
중간체 2-하이드록시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088018881-pct00205
100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(20 ㎖) 중 2,4-디하이드록시벤즈알데히드(3 g, 21.72 mmol, 1.00 당량), MOMBr(3.2 g, 25.60 mmol, 1.20 당량) 및 탄산칼륨(3.9 g, 28.22 mmol, 1.30 당량) 용액을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 H2O 30 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였으며(3×20 ㎖), 유기층들을 합하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50에서 1:30)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 2-하이드록시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 2.6 g(66%)이 백색 고체로서 제공되었다.
GBT967
Figure 112015088018881-pct00206
GBT967 - 2-((2',6'- 디메톡시 -[2,3'- 비피리딘 ]-3-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드 . 본 화합물을 반응식 9의 반응 단계 1, 2 및 4에 따라서 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 및 2,6-디메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 제조하였다. 단계 4의 2,6-디하이드록시벤즈알데히드가 사용되는 알킬화에서, HPLC 정제 후 생성물인 TFA 염이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (400MHz, DMSO, ppm): 10.04 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=8Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.50 (m, 3H), 5.16 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.86 (s, 1H); (ES, m/z): 367 [M+1]+
GBT000985
Figure 112015088018881-pct00207
GBT985 - 3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -5-((2-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-1H-피라졸-4-카르브알데히드.
Figure 112015088018881-pct00208
3-(디플루오로메틸)-5-하이드록실-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(100 ㎎, 0.568 mmol)를 DMF(2.8 ㎖) 중에 용해하였다. 그 다음, 여기에 3-(클로로메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(0.195 g, 0.625 mmol) 및 탄산칼륨(0.235 g, 1.7 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 60℃ 가열 블록(heat block) 내에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 여기에 물(50 ㎖)과 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하였다. 상들이 분리되었는데, 이 상들 중 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다(2×50 ㎖). 합하여진 유기상들을 물(20 ㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세정하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5~50% 아세트산에틸/헥산)로 정제한 결과, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 86 ㎎(36%)이 회백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.66, 7.83 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 53.67 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.24 (q, J = 8.60 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H). MS (ESI) m/z 416 [M+H]+.
GBT986
Figure 112015088018881-pct00209
GBT986 - 1- 메틸 -5-((2-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112015088018881-pct00210
5-하이드록시-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(100 ㎎, 0.515 mmol)를 DMF(2.5 ㎖) 중에 용해하였다. 그 다음, 여기에 3-(클로로메틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘 하이드로클로라이드(0.177 g, 0.567 mmol) 및 탄산칼륨(0.213 g, 1.545 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 60℃ 가열 블록 내에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여기에 물(50 ㎖)과 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하였다. 상들이 분리되었는데, 이 상들 중 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다(2×50 ㎖). 합하여진 유기상들을 물(20 ㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세정하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5~50% 아세트산에틸/헥산)로 정제한 결과, 1-메틸-5-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 86 ㎎(36%)이 회백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.33 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.73 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.64, 7.84 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.24 (q, J = 8.60 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 434 [M+H]+.
GBT1065
Figure 112015088018881-pct00211
GBT1065 - 비스 (2,2,2- 트리플루오로아세트산 ) 4- 플루오로 -7-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온. 본 화합물을, 반응식 9의 반응 단계 3에 따라서, 4-플루오로-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온과 [2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메탄올의 미츠노부 반응에 의해 제조하였다. HPLC 정제 후 생성물인 TFA 염이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 8.72 (m, 1H),8.23 (m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.51(d, J=1.8Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.58(d, J=1.8Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.63(m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6Hz, 6H); MS (ES, m/z): 366[M+1]+
Figure 112015088018881-pct00212
GBT1133
Figure 112015088018881-pct00213
GBT1133 - 2-(((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 옥시 ) 메틸 ) 벤즈알데히드 . 본 화합물을 이하 반응식에 따라서 2 단계로 에틸 2-(브로모메틸)벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00214
단계 1: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(40 ㎖) 중 2-(브로모메틸)벤조니트릴(1.0 g, 5.10 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 DIBAL-H(5.5 ㎖, 1.10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 0℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 0℃에서 5% HBr 10 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고(3×30 ㎖), 합하여진 유기층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 2-(브로모메틸)벤즈알데히드 500 ㎎(49%)이 녹색 오일로서 제조되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(25 ㎖) 중 2-(브로모메틸)벤즈알데히드(150 ㎎, 0.75 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-올(150 ㎎, 0.74 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(210 ㎎, 1.52 mmol, 2.00 당량) 및 KI(40 ㎎, 0.30 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 6 시간 동안 가열 환류하고 나서, rt까지 냉각하였다. 이로부터 생성된 용액을 H2O 20 ㎖로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3×20 ㎖). 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 후(1×30 ㎖), 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(38.0% MeCN 55.0% 이하(8 분 이내)); 검출기, nm. 이로부터 2-[([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시)메틸]벤즈알데히드 98.6 ㎎(41%)이 밝은 황색 고체로서 제공되었다: 1HNMR (300MHz, CDCl3, ppm): 10.01 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.61-7.79(m, 6H), 6.61(d, J=2.1Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.69-4.78 (m, 1H), 1.46(d, J=6.6Hz, 6H); (ES, m/z): 322 [M+1]+
GBT1197
Figure 112015088018881-pct00215
GBT1197 - 2-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드 . 2-하이드록시벤즈알데히드와 3-(클로로메틸)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘(INT-4)의 O-알킬화에 의해 본 화합물을 제조하였다. HPLC 정제 후 TFA 염인 생성물이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (300MHz, CDCl3, ppm): 10.49(s, 1H), 8.78(m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.69(d, J=6.0Hz, 1H),7.54(m, 2H), 7.13(m, 1H) , 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.41(d, J=1.8Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (m, 1H); (ES, m/z): 322[M+1]+
GBT1252
Figure 112015088018881-pct00216
GBT1252 - 2-((6- 브로모 -2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6-하이드록시벤즈알데히드. 본 화합물을, 반응식 9의 단계 3에 따라서, (6-브로모-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(중간체 A) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(INT-3)의 미츠노부 반응에 의해 제조하였다. 플래시 컬럼 정제 후 생성물이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 11.70 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H); (ES, m/z:) 418.1 [M+1]+
Figure 112015088018881-pct00217
중간체 A의 제조. 이하 합성 반응식에 따라서 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산으로부터 5 단계로 중간체 A를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00218
단계 1: 500 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(350 ㎖) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산(25 g, 130.21 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 t-BuOK(43.8 g, 390.34 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 몇 부 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 3 일 동안 가열 환류하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, 물 400 ㎖로 희석하였다. 수성 염화수소를 사용하여 이 용액의 pH 값을 1로 조정하였다. 고체들을 여과로 수집하였다. 고체를 감압하에 오븐 안에서 건조하였다. 이로부터 2-클로로-6-메톡시피리딘-3-카르복실산 20.5 g(84%)이 백색 고체로서 제공되었다.
단계 2: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(50 ㎖) 중 2-클로로-6-메톡시피리딘-3-카르복실산(11.3 g, 60.24 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 SOCl2(26 ㎖, 5.00 당량)를 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 2 시간 더 환류 하에 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 물 100 ㎖로 희석하였다. 2 M 탄산나트륨(수성)을 사용하여 상기 용액의 pH 값을 10으로 조정하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(3×80 ㎖), 유기층들을 합하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 물(1×150 ㎖)과 염수(1×100 ㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 메틸 2-클로로-6-메톡시피리딘-3-카르복실레이트 7.8 g(64%)이 백색 고체로서 제공되었다.
단계 3: 비활성 질소 대기로 퍼징한 후 이 상태를 유지시킨 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-클로로-6-메톡시피리딘-3-카르복실레이트(3.29 g, 16.32 mmol, 1.00 당량), 1-(프로판-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.63 g, 19.61 mmol, 1.20 당량), 톨루엔(45 ㎖), 에탄올(15 ㎖), 탄산나트륨(H2O 중 2 M)(15 ㎖)을 넣었다. 그후, 여기에 Pd(dppf)(DCM)Cl2(665 ㎎, 0.05 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 90℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이후, 여기에 물 20 ㎖와 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 물(2×50 ㎖)과 염수(1×50 ㎖)로 세정하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:25에서 1:15)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 메틸 6-메톡시-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-카르복실레이트 3.83 g(85%)이 밝은 황색 오일로서 제조되었다.
단계 4: 250 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-메톡시-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-카르복실레이트(3.6 g, 13.08 mmol, 1.00 당량), C6H6(60 ㎖), H3PO4(85%)(150 ㎎, 1.53 mmol, 0.10 당량), PyHBr(208 ㎎, 1.30 mmol, 0.10 당량), POBr3(11.5 g, 40.11 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 40 시간 동안 가열 환류하였다. 얼음조를 사용하여 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 포화 탄산칼륨을 사용하여 이 용액의 pH 값을 10으로 조정하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(3×80 ㎖), 유기층들을 합하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 물(2×50 ㎖)과 염수(1×50 ㎖)로 세정하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10에서 1:8)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 메틸 6-브로모-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-카르복실레이트 2.62 g(62%)이 황색 오일로서 제공되었다.
단계 5: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-브로모-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-카르복실레이트(2.62 g, 8.08 mmol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(30 ㎖)을 넣었다. 그 다음, 여기에 LiBH4(350 ㎎, 16.07 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 얼음조를 사용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 물 20 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(3×60 ㎖), 유기층들을 합하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 물(2×50 ㎖)과 염수(1×50 ㎖)로 세정하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:8에서 1:5)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, [6-브로모-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메탄올 1.97 g(82%)이 밝은 황색 고체로서 제조되었다.
GBT933
Figure 112015088018881-pct00219
GBT933 - 4-(디메틸아미노)-2- 하이드록시 -6-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드
단계 1: 250 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖) 중 3,5-디메톡시아닐린(1)(4.6 g, 30.03 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(14.6 g, 105.64 mmol, 4.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 SO2(OMe)2(8.4 g, 66.67 mmol, 2.00 당량)를 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 여기에 물 100 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였다(2×80 ㎖). 합하여진 유기층들을 물(1×50 ㎖)과 염수(1×50 ㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다, 잔류물을 PE:EA(30:1에서 10:1)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 3,5-디메톡시-N,N-디메틸아닐린(2) 2.8 g(51%)이 백색 고체로서 제공되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중 3,5-디메톡시-N,N-디메틸아닐린(2)(2.4 g, 13.24 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 후, 여기에 POCl3(2.57 g, 16.76 mmol, 1.30 당량)를 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 여기에 수산화나트륨(aq.) 100 ㎖를 첨가함으로써 이 용액을 급랭하였다. 수산화나트륨(aq.)을 사용하여 상기 용액의 pH 값을 12로 조정하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였다(3×60 ㎖). 합하여진 유기층들을 물(1×60 ㎖)과 염수(1×60 ㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:1에서 1:0)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 4-(디메틸아미노)-2,6-디메톡시벤즈알데히드(3) 2.08 g(75%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(25 ㎖) 중 4-(디메틸아미노)-2,6-디메톡시벤즈알데히드(3)(630 ㎎, 3.01 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 AlCl3(6 g, 45.11 mmol, 12.50 당량)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 24 시간 동안 가열 환류하였다. 중탄산나트륨(aq.)을 사용하여 이 용액의 pH 값을 8 내지 9로 조정하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였다(3×80 ㎖). 합하여진 유기층들을 물(1×60 ㎖)과 염수(1×60 ㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:4)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 4-(디메틸아미노)-2,6-디하이드록시벤즈알데히드(4) 383 ㎎(70%)이 밝은 황색 고체로서 제공되었다.
단계 4: 25 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중 [2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메탄올(5)(132 ㎎, 0.61 mmol, 1.00 당량), 4-(디메틸아미노)-2,6-디하이드록시벤즈알데히드(4)(110 ㎎, 0.61 mmol, 1.00 당량), PPh3(207.3 ㎎, 0.79 mmol, 1.30 당량) 용액을 넣었다. 0℃에서 이 반응물에 DIAD(160 ㎎, 0.79 mmol, 1.30 당량)를 적가하였다. 이로부터 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 그 다음, 여기에 물 10 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였다(3×40 ㎖). 합하여진 유기층들을 물(3×20 ㎖)과 염수(1×20 ㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(30.0% MeCN 60.0% 이하(10 분 이내), 95.0% 이하(4 분 이내), 30.0%로 강하(2 분 이내)); 검출기, 워터스2545 UvDector254&220 ㎚. 이로부터 4-(디메틸아미노)-2-하이드록시-6-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시)벤즈알데히드(GBT933) 60 ㎎(26%)이 밝은 황색 고체로서 제조되었다.
1HNMR (400MHz, CDCl3, ppm): 12.45 (br s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.58-4.51 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H); MS (ES, m/z:) 381.2 [M-2CF3COOH+1]+
GBT953
Figure 112015088018881-pct00220
GBT953 - (S)-2- 하이드록시 -6-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드
단계 1: 250 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 트리플루오로아세트산(100 ㎖) 중 3-하이드록시벤조산메틸(3 g, 19.72 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 유로트로핀(5.5 g, 39.29 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:5)(용리액)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 메틸 2-포르밀-3-하이드록시벤조에이트 0.5 g(14%)이 황색 고체로서 제공되었다.
단계 2: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(30 ㎖) 중 3-하이드록시벤조산메틸 2-포르밀(400 ㎎, 2.22 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 3-(클로로메틸)-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘(523 ㎎, 2.22 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(927 ㎎, 6.71 mmol, 3.00 당량) 및 KI(40 ㎎, 0.24 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 60℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, EA 200 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 염수로 세정한 다음(2×100 ㎖), 이를 진공 하에 농축하였다. 이로부터 벤조산메틸 2-포르밀-3-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시) 500 ㎎(59%)이 황색 오일로서 제공되었다.
단계 3: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중 벤조산메틸 2-포르밀-3-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시)(100 ㎎, 0.26 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 물(3 ㎖) 중 수산화나트륨(22 ㎎, 0.55 mmol, 2.00 당량) 용액을 적가하면서 교반하였다(0℃). 이로부터 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 염화수소(3 mol/ℓ)를 사용하여 이 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였으며(2×100 ㎖), 유기층들을 합한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(100 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(30% MeCN 60% 이하(10 분 이내), 95% 이하(3 분 이내), 30%로 강하(2 분 이내)); 검출기, 워터스2545 UvDector254&220 ㎚. 이로부터 2-포르밀-3-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시)벤조산;비스(트리플루오로아세트산) 30 ㎎(19%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 8.75(dd, J=4.8Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.59(m,3H), 7.40(d, J=7.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 6.66((d, J=7.8Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35(m, 6H); MS (ES, m/z):366 [M+1]+
GBT963
Figure 112015088018881-pct00221
GBT963 - (S)-2- 하이드록시 -6-((5-옥소-1- 페닐피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
단계 1: 디옥산(4 ㎖) 중 (S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(230 ㎎, 2 mmol) 및 요오도벤젠(0.49 g, 2.4 mmol)의 현탁액에 CuI(0.08 g, 0.4 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.05 ㎖, 0.4 mmol), K2CO3(0.55 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각한 다음, EtOAc로 희석하였으며, 불용성 물질을 여과로 걸러낸 다음, 여과물을 농축하고, 컬럼(헥산/EtOAc 100:0에서 0:100)으로 정제한 결과, (S)-5-(하이드록시메틸)-1-페닐피롤리딘-2-온(280 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(5 ㎖) 중 (S)-5-(하이드록시메틸)-1-페닐피롤리딘-2-온(100 ㎎, 0.52 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.09 g, 0.65 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 650 ㎎, 0.78 mmol) 및 DIAD(0.16 ㎖, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반한 다음, AcCN으로 희석하였으며, 이때 불용성 물질을 여과로 걸러냈고, 여과물을 농축 및 예비 HPLC로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((5-옥소-1-페닐피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(86 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.91 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 9.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.18 (m, 6H), 6.53 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.50 (ddt, J = 13.1, 9.9, 8.3 Hz, 1H), 2.16 (dddd, J = 13.6, 9.5, 5.1, 3.9 Hz, 1H). C18H17NO4에 대한 MS 실측치: 312.3.
GBT998
Figure 112015088018881-pct00222
GBT998 - (S)-2- 하이드록시 -6-((5-옥소-1- 페닐피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
단계 1: 디옥산(4 ㎖) 중 (S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(230 ㎎, 2 mmol) 및 1-요오도-2-메톡시벤젠(0.56 g, 2.4 mmol) 현탁액에 CuI(0.08 g, 0.4 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.05 ㎖, 0.4 mmol), K3PO4(0.85 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, 이를 냉각하고 나서, EtOAc로 희석한 다음, 불용성 물질들을 여과로 걸러냈으며, 여과물을 농축하고 나서, 컬럼(헥산/EtOAc 100:0에서 0:100)에 의해 정제한 결과, (S)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-메톡시페닐)피롤리딘-2-온(110 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(4 ㎖) 중 (S)-5-(하이드록시메틸)-1-페닐피롤리딘-2-온(115 ㎎, 0.54 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.10 g, 0.70 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 675 ㎎, 0.81 mmol) 및 DIAD(0.16 ㎖, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반한 다음, AcCN으로 희석한 후, 불용성 물질을 여과로 걸러내고 나서, 여과물을 농축하고, 컬럼(100% EtOAc)으로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-(2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(53 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.92 (s, 1H), 9.68 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.50 (dq, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.25 - 6.18 (m, 1H), 4.55 (dtd, J = 9.0, 5.1, 4.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (dddd, J = 13.0, 9.6, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H). C19H19NO5에 대한 MS 실측치: 342.3.
GBT1004
Figure 112015088018881-pct00223
GBT1004 - 2-아미노-4-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)니코틴알데히드
단계 1: 250 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(150 ㎖) 중 4-클로로피리딘-2-아민(10 g, 77.78 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 LiHMDS(1 M)(156 ㎖)를 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 여기에 Boc2O(17.02 g, 77.98 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 여기에 NH4Cl 100 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(2×200 ㎖), 유기층들을 합하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 염수로 세정하였다(1×150 ㎖). 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, EA/헥산(3:7)으로 세정하였다(2×20 ㎖). 이로부터 tert-부틸 N-(4-클로로피리딘-2-일)카르바메이트 12.5 g(70%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 2: 100 ㎖들이 3 목 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중 tert-부틸 N-(4-클로로피리딘-2-일)카르바메이트(2 g, 8.75 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, -78℃에서 20 분에 걸쳐 여기에 BuLi(2.5 M)(7.0 ㎖, 2.00 당량)를 적가하면서 교반하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. -78℃에서 5 분에 걸쳐 여기에 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖, 3.00 당량)를 적가하면서 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 염화수소(12 M) 3 ㎖를 첨가하여 상기 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸 50 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 5% 중탄산나트륨(1×40 ㎖) 및 염수(1×30 ㎖)로 세정하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EA:PE(1:4)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 tert-부틸 N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 1.46 g(65%)가 황색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중 [2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메탄올(500 ㎎, 2.30 mmol, 1.20 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 수소화나트륨(190 ㎎, 7.92 mmol, 2.50 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 여기에 tert-부틸 N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트(500 ㎎, 1.95 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고 나서, 여기에 물 50 ㎖를 첨가하여 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(8×20 ㎖), 유기층들을 합한 다음, 진공 하에 농축하였다. 이로부터 tert-부틸 N-[3-포르밀-4-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시)피리딘-2-일]카르바메이트 506 ㎎(59%)이 황색 오일로서 제조되었다.
단계 4: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(60 ㎖) 중 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 용액, tert-부틸 N-[3-포르밀-4-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시)피리딘-2-일]카르바메이트(500 ㎎, 1.14 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이로부터 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(500 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-010) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(5.0% MeCN 26.0% 이하(10 분 이내), 95.0% 이하(2 분 이내), 5.0%로 강하(2 분 이내)); 검출기, 워터스2545 UvDector254&220 ㎚. 이로부터 2-아미노-4-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시)피리딘-3-카르브알데히드 122.9 ㎎(32%)이 황색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (300MHz, DMSO, ppm): 10.12(s, 1H), 8.79(m, 1H), 8.24(m, 2H), 7.59(m, 2H), 6.76(d, J=5.1Hz, 1H), 6.55(d, J=1.2Hz, 1H), 5.43(m,2H), 4.67(m,1H) , 1.36(m, 6H); MS (ES, m/z): 338 [M+1-3CF3COOH]+
GBT1006
Figure 112015088018881-pct00224
GBT1006 - 4-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-2-( 메틸아미노 )니코틴알데히드
단계 1: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중 tert-부틸 N-(4-클로로피리딘-2-일)카르바메이트(3.0 g, 13.12 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 수소화나트륨(631 ㎎, 26.29 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 여기에 요오도메탄(2.24 g, 15.78 mmol, 1.20 당량)을 적가하면서 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 물 30 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(3×30 ㎖), 유기층들을 합한 다음, 진공 하에 농축하였다. 이로부터 tert-부틸 N-(4-클로로피리딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 3.01 g(95%)이 황색 오일로서 제조되었다.
단계 2: 100 ㎖들이 3 목 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중 tert-부틸 N-(4-클로로피리딘-2-일)-N-메틸카르바메이트(1.5 g, 6.18 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, -78℃에서 여기에 BuLi(2.5 M)(3.0 ㎖, 1.20 당량)를 적가하면서 교반하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖, 3.00 당량)를 적가하면서 -78℃에서 교반하였다. 이로부터 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 여기에 염화수소(12 M) 2.5 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EA 40 ㎖중에 용해하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 5% 중탄산나트륨(1×30 ㎖) 및 염수(1×20 ㎖)로 세정하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EA:PE(1:4)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 4-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-3-카르브알데히드 0.97 g(92%)이 황색 고체로서 제조되었다.
단계 3 및 4: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 중 [2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메탄올(1.15 g, 5.29 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 여기에 수소화나트륨(530 ㎎, 13.25 mmol, 2.50 당량, 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 여기에 4-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-3-카르브알데히드(900 ㎎, 5.28 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여기에 물 30 ㎖를 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하고(5×30 ㎖), 유기층들을 합한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 다음과 같은 조건(예비-HPLC-020) 하에 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*100 ㎜; 이동상, 물 및 0.1% TFA 및 MeCN(3.0% MeCN 20.0% 이하(5 분 이내), 95.0% 이하(2 분 이내), 3.0%로 강하(1 분 이내)); 검출기, 워터스2489 254&220 ㎚. 이로부터 2-(메틸아미노)-4-([2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]메톡시)피리딘-3-카르브알데히드 107.1 ㎎(6%)이 황색 고체로서 제조되었다. 1HNMR (400MHz, DMSO, ppm): 8.72 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (m,1H), 7.52 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.26(d, J=4.2Hz, 1H), 6.15(d, J=3.3Hz, 1H), 5.43 (m,1H), 5.12 (m,1H), 4.60 (m,1H), 2.87(d, J=3.3Hz, 1H), 1.46(d, J=5.1Hz, 1H), 1.35(d, J=5.1Hz, 1H); (ES, m/z):352.1 [M+1]+
GBT1007
Figure 112015088018881-pct00225
GBT1007 - 2-(4-( 하이드록시메틸 )-1,3- 디옥솔란 -2-일)-3-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)페놀
Figure 112015088018881-pct00226
2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드(0.4 g, 1.19 mmol)를 프로판-1,2,3-트리올(5.8 ㎖, 79 mmol) 및 DMF(5 ㎖)의 용액에 용해하였다. 여기에 엠버리스트(Amberlyst) 15 수지(80 ㎎) 및 3A 분자체(1 g)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 가열 블록 내에서 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 냉각한 다음, 여과하고 나서, 아세트산에틸(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)에 취하였다. 상들이 분리되었으며, 이 상들 중 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다(2×50 ㎖). 합하여진 유기상들을 물(50 ㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(50 ㎖)으로 세정한 후, 이를 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0~90% 아세트산에틸/디클로로메탄)에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴/물로부터 동결 건조한 결과, 2-(4-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-2-일)-3-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)페놀 0.118 g(24%)이 회백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.67 (m, 1H), 8.53 (s, 0.6H), 8.18 - 8.12 (m, 0.4H), 7.97 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 6.31 - 6.23 (m, 1.6H), 5.95 - 5.89 (m, 0.4H), 4.98 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1.5H), 4.24 - 4.17 (m, 0.6H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 0.6H), 3.73 - 3.65 (m, 0.6H), 3.56 (dd, J = 10.09, 20.18 Hz, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 6H). MS (ESI) m/z 412 [M+H]+.
GBT1090
Figure 112015088018881-pct00227
GBT1090 - (S)-2-((1- 벤질 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드
단계 1: DMF(5 ㎖) 중 (S)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(700 ㎎, 4.89 mmol) 용액에 Cs2CO3(1.97 g, 5.99 mmol) 및 BnBr(0.59 ㎖, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 이를 60℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, EtOAc로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc 40:60)으로 정제한 결과, 메틸 (S)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(240 ㎎)가 제조되었다. 실온에서 THF(2 ㎖) 중 메틸 (S)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(240 ㎎, 1.0 mmol) 용액에 LiBH4(THF 중 1 M, 1 ㎖, 1 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 상기 용액에 포화 NH4Cl을 첨가하여 이 용액을 급랭한 후, 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc층을 합한 다음, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(100% EtOAc)에 의해 정제한 결과, (S)-1-벤질-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(170 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(6 ㎖) 중 (S)-1-벤질-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(170 ㎎, 0.83 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.15 g, 1.08 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 1.0 g, 1.25 mmol) 및 DIAD(0.24 ㎖, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 이의 온도를 실온까지 승온시킨 후, 1 시간 동안 교반하고 나서, 여기에 AcCN을 첨가하여 상기 혼합물을 희석하였으며, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축 및 예비-HPLC로 정제한 결과, (S)-2-((1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(95 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.93 (t, J = 0.4 Hz, 1H), 10.17 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 6.54 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.92 (td, J = 7.8, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H). C19H19NO4에 대한 MS (M+H) 실측치: 326.4.
GBT1093
Figure 112015088018881-pct00228
GBT1093 - (S)-2- 하이드록시 -6-((5-옥소-4- 페닐모르폴린 -3-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
단계 1: THF-물(1/1, 80 ㎖) 중 (S)-벤질-2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 염화수소산염(5 g, 21.58 mmol) 용액에 K2CO3(8.95 g, 64.74 mmol) 및 염화클로로아세틸(2.92 ㎖, 36.69 mmol)을 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석한 후, 유기층을 물 및 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 벤질 (2-클로로아세틸)-L-세리네이트(5 g)가 제조되었다.
단계 2: 실온에서 iPrOH(20 ㎖) 중 (S)-벤질 2-(2-클로로아세타미도)-3-하이드록시프로파노에이트(2.55 g 9.39 mmol) 용액을 iPrOH(15 ㎖) 중 KOtBu(3.16 g, 28.17 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 6 N HCl(10 ㎖)을 첨가하여 이 혼합물을 0℃에서 급랭하였으며, 이를 EtOAc로 추출하고, 유기층들을 합한 다음, 염수로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물로서 이소프로필 (2-클로로아세틸)-L-세리네이트가 제조되었다.
단계 3: 0℃에서 EtOH(7 ㎖) 중 (S)-벤질 5-옥소모르폴린-3-카르복실레이트 용액에 NaBH4(150 ㎎)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 3 시간 동안 교반하고 나서, NH4Cl(물 0.6 ㎖ 중 220 ㎎)로 이 혼합물을 급랭하였고, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축한 후, 컬럼(DCM/MeOH = 100:0에서 80:20)에 의해 정제한 결과, (R)-5-(하이드록시메틸)모르폴린-3-온(100 ㎎)이 제조되었다.
단계 4
디옥산(4 ㎖) 중 (R)-5-(하이드록시메틸)모르폴린-3-온(100 ㎎, 2 mmol) 및 3-요오도피리딘(0.57 g, 2.8 mmol) 현탁액에 CuI(0.08 g, 0.4 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.05 ㎖, 0.4 mmol) 및 K3PO4(0.85 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 나서, EtOAc로 희석하였으며, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축 및 컬럼(헥산/EtOAc 100:0에서 0:100)에 의해 정제한 결과, (S)-5-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(55 ㎎)이 제조되었다.
단계 5: 0℃에서 THF(2 ㎖) 중 (S)-5-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(55 ㎎, 0.29 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.05 g, 0.38 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 367 ㎎, 0.44 mmol) 및 DIAD(0.09 ㎖, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 이후, 이 혼합물의 온도를 실온까지 승온시킨 다음, 1 시간 동안 교반하였으며, 여기에 AcCN을 첨가하여 상기 혼합물을 희석하고, 불용성 물질을 여과로 걸러냈으며, 여과물을 농축 및 예비-HPLC로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((5-옥소-4-페닐모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드(29 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.88 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 9.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.53 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 16.9, 0.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 3H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H). C18H17NO5에 대한 MS (M+H) 실측치: 328.3.
GBT1123
Figure 112015088018881-pct00229
GBT1123 - tert -부틸 (2- 포르밀 -3-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)카르바메이트
단계 1: tert-부틸 (3-메톡시페닐)카르바메이트(0.517 g, 2.3 mmol)를 무수 디에틸에테르(12 ㎖)에 용해한 다음, 이를 용매조 속에서 -40℃까지 냉각하였다. 여기에 t-부틸 리튬(1.7 M 펜탄 용액 4.1 ㎖, 6.95 mmol)을 적가하고 나서, 반응물의 온도를 -20℃까지 승온시킨 다음, 2 시간 더 교반하였다. 반응물의 온도를 약 -78℃까지 냉각하고, 여기에 DMF(0.54 ㎖, 6.95 mmol)를 첨가한 다음, 16 시간에 걸쳐 반응물의 온도를 점진적으로 25℃까지 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각한 다음, 여기에 염화암모늄 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 아세트산에틸로 추출한 다음(3×80 ㎖), 합하여진 유기상들을 포화 염화나트륨 수용액(50 ㎖)으로 세정하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0%에서 30% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제한 결과, tert-부틸 (2-포르밀-3-메톡시페닐)카르바메이트 0.46 g(79%)이 밝은 색의 고체로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 252 [M+H]+.
단계 2: 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 tert-부틸 (2-포르밀-3-메톡시페닐)카르바메이트(0.38 g, 1.5 mmol)를 용해하고 나서, 이를 디클로로메탄(15 ㎖) 중 염화알루미늄(1 g, 7.56 mmol) 용액에 적가하면서 얼음조 내에서 교반하였다. 그 다음, 50℃ 가열 블록 안에서 노란 빛을 띠는 용액을 교반하였다. 4 시간 경과 후, 여기에 얼음과 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(3×50 ㎖), 합하여진 유기상들을 물(30 ㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(30 ㎖)으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발후, 미정제 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 138 [M+H]+.
단계 3: 2-아미노-6-하이드록시벤즈알데히드(0.207 g, 1.5 mmol)를 THF(4 ㎖) 중에 용해하였다. 여기에 디-tert-부틸중탄산염(0.726 g, 3.3 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(37 ㎎, 0.3 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0%에서 40% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제한 결과, tert -부틸 (2-포르밀-3-하이드록시페닐)카르바메이트 50 ㎎(14%)이 제조되었다. MS (ESI) m/z 238 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (2-포르밀-3-하이드록시페닐)카르바메이트(50 ㎎, 0.21 mmol) 및 염화 3-(클로로메틸)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-1-이움(57 ㎎, 0.21 mmol)을 DMF(3 ㎖) 중에 용해하였다. 이 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄산칼륨(116 ㎎, 0.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 가열 블록에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 나서, 여기에 물(50 ㎖)과 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하였다. 상들이 분리되었는데, 이 상들 중 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다(2×50 ㎖). 합하여진 유기상들을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5%에서 50% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하고, 아세토니트릴/물을 동결 건조한 결과, tert-부틸 (2-포르밀-3-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)카르바메이트 5 ㎎(5%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.22 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.51 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 4.57 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
GBT1131
Figure 112015088018881-pct00230
GBT1131 - (S)-2- 하이드록시 -6-((6-옥소-1- 페닐피페리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
단계 1: 0℃에서 EtOH(4 ㎖) 중 (S)-6-옥소피페리딘-2-카르복실산(1.0 g, 6.99 mmol) 현탁액에 SOCl2(0.61 ㎖, 8.39 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축하여 용매를 모두 제거한 다음, 고진공 하에서 건조한 결과, 상응하는 에틸 에스테르가 제조되었다. 0℃에서 상기 에스테르를 EtOH(15 ㎖) 중에 용해하고 나서, 여기에 NaBH4(300 ㎎)를 첨가한 다음, 이 혼합물의 온도를 실온까지 승온시킨 후, 15 시간 더 교반하였다. 포화 NH4Cl을 사용하여 상기 혼합물을 급랭한 다음, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 컬럼(DCM/MeOH 90:10)으로 정제한 결과, (S)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-2-온(450 ㎎)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 2: 디옥산(2 ㎖) 중 (S)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-2-온(150 ㎎, 1.16 mmol) 및 요오도벤젠(0.35 g, 1.74 mmol) 현탁액에 CuI(0.09 g, 0.46 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.04 ㎖, 0.35 mmol) 및 K3PO4(0.49 g, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 이를 100℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, 상기 혼합물을 냉각하고 나서, EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세정한 후, 건조(Na2SO4) 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc 100:0에서 0:100)에 의해 정제한 결과, (S)-6-(하이드록시메틸)-1-페닐피페리딘-2-온(85 ㎎)이 제조되었다.
단계 3: 0℃에서 THF(5 ㎖) 중 (S)-6-(하이드록시메틸)-1-페닐피페리딘-2-온(85 ㎎, 0.44 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.08 g, 0.57 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 550 ㎎, 0.66 mmol) 및 DIAD(0.13 ㎖, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물의 온도를 실온까지 승온시킨 다음, 2 시간 더 교반하고 나서, AcCN으로 희석하였으며, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축 및 예비-HPLC시킨 결과, (S)-2-하이드록시-6-((6-옥소-1-페닐피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(31 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.90 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.60 - 6.43 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (qd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 2.77 - 2.53 (m, 2H), 2.29 - 1.87 (m, 4H). C19H19NO4에 대한 MS (M+H) 실측치: 326.5.
GBT001717
Figure 112015088018881-pct00231
6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디메톡시벤즈알데히드
GBT1717 - 6-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-2,3- 디 메톡시벤즈알데히드. 반응식 9의 반응 단계 4에 따라서, 6-하이드록시-2,3-디메톡시벤즈알데히드(A) 및 3-(클로로메틸)-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘 하이드로클로라이드 염(INT-2)의 O-알킬화에 의해 본 화합물을 제조하였다. 플래시 컬럼 정제 후 본 생성물이 백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.49 (t, J = 0.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J = 8.0, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.59 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H). C21H23N3O4에 대한 MS (M+H) 실측치: 382.5.
Figure 112015088018881-pct00232
중간체 A의 제조
Figure 112015088018881-pct00233
단계 1: 상온에서 디하이드로피란(2 ㎖, 21.87 mmol) 중 3,4-디메톡시페놀(2.0 g, 12.97 mmol) 현탁액에 진한 HCl 1 방울을 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼(헥산/EtOAc 65:35)으로 정제한 결과, 2-(3,4-디메톡시페녹시)테트라하이드로-2H-피란(2.9 g)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(6 ㎖) 중 2-(3,4-디메톡시페녹시)테트라하이드로-2H-피란(1.0 g, 4.2 mmol) 용액에 TMEDA(0.72 ㎖, 4.83 mmol) 및 BuLi(2.5 M, 2.02 ㎖, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 이를 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 여기에 DMF(1.3 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 6 N HCl(4 ㎖)을 첨가하고 나서, 상온에서 1 시간 동안 교반하였으며, 여기에 12 N HCl(2 ㎖)을 더 첨가하여, 반응을 종료시켰다. 이 용액을 EtOAc와 물로 희석하였더니, 유기층이 분리되었으며, 이 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 6-하이드록시-2,3-디메톡시벤즈알데히드(490 ㎎)가 제조되었다.
GBT001659
Figure 112015088018881-pct00234
2,3-디하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT1659 - 2,3- 디하이드록시 -6-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드
Figure 112015088018881-pct00235
6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디메톡시벤즈알데히드(24 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 BBr3(1 M, 0.5 ㎖)를 첨가한 후, 이를 상온에서 30 분 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 2,3-디하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드(10 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.01 (s, 1H), 10.32 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). C19H19N3O4에 대한 MS (M+H) 실측치: 354.4.
GBT001718
Figure 112015088018881-pct00236
2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤즈알데히드
GBT1718 - 2- 하이드록시 -6-((2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤즈알데히드
Figure 112015088018881-pct00237
상온에서 DCM(0.8 ㎖) 중 6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시-2,3-디메톡시벤즈알데히드(50.00 ㎎; 0.13 mmol) 용액에 3브롬화붕소(0.13 ㎖; 1.00 mol/ℓ)를 첨가하였다. 이를 5 분 동안 교반한 다음, 적색의 혼합물을 농축하고 나서, 미정제 생성물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤즈알데히드(15 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.9, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). C20H21N3O4에 대한 MS (M+H) 실측치: 368.4.
GBT001723
Figure 112015088018881-pct00238
GBT001723 - 2-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드
반응식 9의 반응 단계 3에 따라서 (6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄올(A)과 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(INT-3)의 미츠노부 커플링에 의해 본 화합물을 제조하였다. 플래시 컬럼 정제 후 생성물이 녹색의 오일로서 제조되었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3, ppm): 11.87 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.90-4.60 (m, 1H), 3.61 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS(ES, m/z:) 438.4 [M +1]+
Figure 112015088018881-pct00239
이하 반응식에 따라서 중간체 A를 제조하였다.
Figure 112015088018881-pct00240
단계 1: 25 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중 메틸 6-브로모-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-카르복실레이트(1.3 g, 4.01 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응 혼합물에 DIPEA(1.55 g, 3.00 당량) 및 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아민(2.4 g, 23.49 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 24 시간 동안 가열 환류하고 나서, 이를 물 30 ㎖로 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였다(3×50 ㎖). 합하여진 유기층들을 물(1×80 ㎖)과 염수(1×80 ㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(30:1에서 15:1)(용리액)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용한 결과, 메틸 6-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-카르복실레이트 1.22 g(88%)이 밝은 황색의 오일로서 제공되었다.
단계 2: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중 메틸 6-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-카르복실레이트(1.2 g, 3.47 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 그 다음, 0℃에서 여기에 LAH(330 ㎎, 8.70mmpl, 2.50 당량)를 일부씩 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 여기에 물(0.5 ㎖) 및 2.5 M 수산화나트륨(aq.) (0.5 ㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸 50 ㎖로 희석하였다. 고체를 걸러낸 다음, 3 분 동안 THF로 세정하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로부터, (6-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일)메탄올 1.1 g(100%)이 무색의 오일로서 제조되었다.
본 발명의 특정 구현예들이 예시의 목적으로 본원에 기술되었음에도 불구하고, 다양한 변형예들이 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 전술된 바로부터 이해될 것이다.
본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 다양한 특허 출원들과 간행물들이 언급되어 있는데, 이것들 각각은 전체가 참고 문헌으로 본원에 포함되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 표 1은 이하에 기술된 화합물들, 이것들의 호변 이성체들 또는 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함한다.
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)-5-메톡시벤즈알데히드,
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-5-메톡시벤즈알데히드,
2-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일메톡시)-5-메톡시벤즈알데히드,
5-메톡시-2-(퀴놀린-5-일메톡시)벤즈알데히드,
5-메톡시-2-((1-메틸-1H-인다졸-4-일)메톡시)벤즈알데히드,
5-메톡시-2-((8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드,
2-((1H-인다졸-4-일)메톡시)-5-메톡시벤즈알데히드,
5-메톡시-2-(피리딘-3-일메톡시)벤즈알데히드,
2-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-메톡시벤즈알데히드,
2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드,
2-((3-(2H-테트라졸-5-일)벤질)옥시)-6-하이드록시벤즈알데히드,
2-((4-(2H-테트라졸-5-일)벤질)옥시)-6-하이드록시벤즈알데히드,
메틸 4-((2-포르밀페녹시)메틸)벤조에이트,
4-((2-포르밀페녹시)메틸)벤조산,
메틸 3-((2-포르밀페녹시)메틸)벤조에이트,
2-브로모-3-((2-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드,
2-하이드록시-6-((2-((2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드,
2-하이드록시-6-((2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드,
2-플루오로-6-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드,
2-플루오로-6-((2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드,
2-플루오로-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드, 및
1-(2-포르밀-3-하이드록시페네틸)피페리딘-4-카르복실산, 또는 이것들의 호변 이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
Figure 112015088018881-pct00241
Figure 112015088018881-pct00242
Figure 112015088018881-pct00243
Figure 112015088018881-pct00244
Figure 112015088018881-pct00245
Figure 112015088018881-pct00246
Figure 112015088018881-pct00247
Figure 112015088018881-pct00248
Figure 112015088018881-pct00249
Figure 112015088018881-pct00250
Figure 112015088018881-pct00251
Figure 112015088018881-pct00252
Figure 112015088018881-pct00253
Figure 112015088018881-pct00254
Figure 112015088018881-pct00255
Figure 112015088018881-pct00256
Figure 112015088018881-pct00257
Figure 112015088018881-pct00258
Figure 112015088018881-pct00259
Figure 112015088018881-pct00260
Figure 112015088018881-pct00261
Figure 112015088018881-pct00262
Figure 112015088018881-pct00263
Figure 112015088018881-pct00264
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Figure 112015088018881-pct00266
Figure 112015088018881-pct00267
Figure 112015088018881-pct00268
Figure 112015088018881-pct00269
Figure 112015088018881-pct00270
Figure 112015088018881-pct00271
Figure 112015088018881-pct00272
Figure 112015088018881-pct00273
Figure 112015088018881-pct00274
Figure 112015088018881-pct00275
Figure 112015088018881-pct00276
Figure 112015088018881-pct00277
Figure 112015088018881-pct00278
Figure 112015088018881-pct00279
Figure 112015088018881-pct00280
Figure 112015088018881-pct00281
Figure 112015088018881-pct00282
Figure 112015088018881-pct00283
Figure 112015088018881-pct00284
Figure 112015088018881-pct00285
Figure 112015088018881-pct00286
Figure 112015088018881-pct00287
Figure 112015088018881-pct00288
Figure 112015088018881-pct00289
Figure 112015088018881-pct00290
Figure 112015088018881-pct00291
Figure 112015088018881-pct00292
Figure 112015088018881-pct00293
Figure 112015088018881-pct00294
Figure 112015088018881-pct00295
Figure 112015088018881-pct00296
본 발명의 화합물은 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드(화합물 218), 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)니코틴알데히드(화합물 219), 5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카르브알데히드(화합물 220), 5-((2-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카르브알데히드(화합물 221), 이것들의 호변 이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((5-메틸피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-(이소퀴놀린-1-일메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-(퀴놀린-2-일메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-(피리딘-4-일메톡시)이소니코틴알데히드,
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)-6-메틸피콜린알데히드,
메틸 2-((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트,
2-메톡시-5-((3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-((2-브로모피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((5-브로모피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일옥시)메틸)니코틴산,
2-메톡시-5-(퀴놀린-3-일메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((1-메틸-1H-인다졸-4-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
tert-부틸 4-((2-포르밀-6-메틸피리딘-3-일옥시)메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트,
6-메틸-3-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메톡시)피콜린알데히드,
6-메틸-3-((1-메틸-1H-인다졸-7-일)메톡시)피콜린알데히드,
3-(이소퀴놀린-1-일메톡시)-6-메틸피콜린알데히드,
5-(벤조[d]옥사졸-4-일메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
3-((1,5-나프티리딘-4-일)메톡시)-6-메틸피콜린알데히드,
6-메틸-3-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메톡시)피콜린알데히드,
6-메틸-3-(퀴놀린-5-일메톡시)피콜린알데히드,
2-메톡시-5-(퀴놀린-5-일메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-((2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-((3-(1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-4-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-(디플루오로메톡시)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-페닐피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-([2,3'-비피리딘]-3-일메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-(o-톨릴)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
4-(((2-포르밀-6-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조산,
4-(((2-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조산,
메틸 3-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조에이트,
메틸 3-(((2-포르밀-6-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조에이트,
3-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조산,
3-(((2-포르밀-6-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조산,
3-(((2-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조산,
2-메톡시-5-((2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-(1-프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
3-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)피콜린알데히드,
3-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸피콜린알데히드,
2-(디플루오로메톡시)-5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드,
5-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
3-((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일옥시)메틸)피콜리네이트,
5-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-(2-메톡시에톡시)-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-(2-메톡시에톡시)-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)니코틴알데히드,
3-하이드록시-5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
3-(벤질옥시)-5-하이드록시이소니코틴알데히드,
3-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
6-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)피콜린산,
2,2,2-트리플루오로아세트산 : 6-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)피콜린산(1:1),
2-메톡시-5-((2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
5-((2-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카르브알데히드,
5-((2-(1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
5-((2-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메톡시이소니코틴알데히드,
2-(5-(3-((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산,
메틸 3-(5-(3-(((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트,
3-(3-(3-((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일옥시)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산,
3-(5-(3-(((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산,
3-(((4-포르밀-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조산,
6-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)니코티노니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
6-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)니코틴산,
6-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)니코틴산 하이드로클로라이드,
6-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)-N-(메틸설포닐)니코틴아미드,
2,2,2-트리플루오로아세트산 : 6-(((4-포르밀피리딘-3-일)옥시)메틸)-N-(메틸설포닐)니코틴아미드(2:1),
2-(2-메톡시에톡시)-5-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메톡시-5-((2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-(2-메톡시에톡시)-5-((2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메틸-5-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
2-메틸-5-((2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
3-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
3-((2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
3-클로로-5-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
3-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-메틸이소니코틴알데히드,
3-클로로-5-((2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드, 및
3-메틸-5-((2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)이소니코틴알데히드,
이것들의 호변 이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 II의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 II]
    Figure 112021049205760-pct00315

    (상기 식 중,
    고리 A는 할로 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이거나,
    또는
    Figure 112021049205760-pct00302
    로부터 선택되는 고리이고(상기 식 중, R7은 3개 내지 5개의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 C3-C6 사이클로알킬임)이고;
    고리 B는
    Figure 112021049205760-pct00316

    (상기 식 중, R8은 C1-C6 알킬 또는 -CO-C1-C6 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 O이고;
    Figure 112021049205760-pct00304
    는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
    고리 C는 페닐 또는 6원의 질소-포함 헤테로아릴이며, 이것들 각각은 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 할로, C1-C6 알콕시, 및 5개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4원 내지 10원 복소환으로부터 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 및 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R1은 수소이고;
    다만
    고리 C가 페닐인 경우, 고리 A는
    Figure 112021049205760-pct00317
    도
    Figure 112021049205760-pct00318
    도 아님)
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIA, IIB 및 IIC로부터 선택되는 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 IIA]
    Figure 112021049205760-pct00308

    [화학식 IIB]
    Figure 112021049205760-pct00309

    [화학식 IIC]
    Figure 112021049205760-pct00310

    (상기 식 중,
    R9는 수소, -OR1, 1개 내지 3개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 N, O, S, 및 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 고리 이종 원자 5개 이하를 포함하는 4원 내지 10원 복소환이고;
    R10은 수소, 할로, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이며;
    R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 -OR1이되;
    여기서 R1은 수소임)
  3. 제1항에 있어서, 고리 A는 할로 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure 112020119590292-pct00311
    는 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020119590292-pct00312
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112020119590292-pct00313
    는
    Figure 112020119590292-pct00314
    인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 화학식 X-I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 X-I]
    Figure 112021049205760-pct00319

    (상기 식 중,
    고리 A는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이며;
    고리 B는
    Figure 112021049205760-pct00320
    이되,
    여기서 -N-CO-부를 포함한 고리 B'는 N, O 및 S, 및 N과 S의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 이종 원자 3개 이하를 포함하는 5원 내지 6원 복소환이고, 상기 복소환은 1개 내지 4개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되고;
    Figure 112021049205760-pct00321
    는 단일 결합이며;
    X는 O이고;
    고리 C는 C6-C10 아릴 또는 5개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 및 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, -COOR1 및 NR5R6으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    R1은 수소, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 상기 알킬은 5개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 이종 원자는 O, N, S, 및 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 5개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 및 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 -COOR3이고;
    R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    CV1V2는 C=V이고, V는 O임)
  7. 제6항에 있어서,
    고리 A는 1 내지 3개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고,
    고리 C는 페닐 또는 6원의 질소-포함 헤테로아릴이고, 이것들 각각은 할로, 옥소, -OR1, C1-C6 알킬, 및 -COOR1로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    각각의 R1은 수소인,
    화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제6항에 있어서, 하기 화학식 IIA, IIB 및 IIC로부터 선택되는 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 IIA]
    Figure 112020119590292-pct00322

    [화학식 IIB]
    Figure 112020119590292-pct00323

    [화학식 IIC]
    Figure 112020119590292-pct00324

    (상기 식 중,
    R9는 수소, -OR1, 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R10은 수소, 할로, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이며;
    R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 -OR1이되;
    여기서 R1은 수소임)
  9. 제6항에 있어서,
    Figure 112020119590292-pct00325
    는
    Figure 112020119590292-pct00326
    인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제6항에 있어서,
    고리 B는
    Figure 112020119590292-pct00327
    인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020119590292-pct00328

    Figure 112020119590292-pct00329

    Figure 112020119590292-pct00330

    Figure 112020119590292-pct00331

    Figure 112020119590292-pct00332

    Figure 112020119590292-pct00333

    Figure 112020119590292-pct00334

    Figure 112020119590292-pct00335

    Figure 112020119590292-pct00336

    Figure 112020119590292-pct00337
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이것들의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020119590292-pct00338

    Figure 112020119590292-pct00339
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