KR102246066B1 - 레보드로프로피진 함유 서방정의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 지연방출이 이루어지는 서방층 및 속방층에 각각 레보드로프로피진을 함유하고 있는 레보드로프로피진 함유 서방정의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법에 의하여 레보드로프로피진 함유 서방정을 제조할 경우 용출율이 우수하면서도 마손도, 경도, 제제균일성 등 제형 특성이 우수하여 및 장기 보관 및 운반 시에도 안정성이 우수하다.
Description
본 발명은 지연방출이 이루어지는 서방층 및 속방층에 각각 레보드로프로피진을 함유하고 있는 레보드로프로피진 함유 서방정의 제조방법에 관한 것이다.
레보드로프로피진은 기침반사에 관여하는 말초신경인 c-fiber를 억제하여 c-fiber 말단에서의 신경펩타이드에 의해 유발되는 염증반응, 기관지경축, 기도과민, 점액과다분비, 혈관투과성, 기침반사를 억제하는 효능이 있다.
레보드로프로피진은 경구 투여 시 적어도 75%가 흡수되며 최고혈중농도에 도달하는 시간은 약 0.25-1시간, 이후 체내의 레보드로프로피진은 약 35% 배설되며, 배설속도(반감기)는 약 1시간 정도인 것으로 알려져 있다.
레보드로프로피진은 현재 정제형태로 개발되어 시판되고 있으며, 60mg을 1회 1정, 1일 3회 투여하도록 되어 있다.
시판 중인 레보드로프로피진 제제의 경우 복용 즉시 용해 및 흡수가 이루어져 신속한 약리작용 발현에는 문제가 없다. 하지만 약물의 유효혈중농도를 장기간 유지시킴으로써 통상의 제제를 자주 투여하여 발생하는 혈중농도의 진폭을 감소시키고 그에 따른 부작용도 줄일 수 있으며, 투여빈도를 줄임으로써 환자의 복약순응도를 향상시키고 1일 3회 복용으로 인한 불편성을 제거할 수 있는 레보드로프로피진의 서방성 제제화의 필요성이 커지고 있다.
이에 한국공개특허 제10-2011-0113413호(특허문헌 1)에서는 레보드로프로피진을 포함하는 활성 성분으로 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 개시하고 있다.
레보드로프로피진의 서방성 제제화를 위해선, 초기의 신속한 약리활성 발현과 약효의 지속을 동시에 충족시키는 제형인 이층정, 이중정 및 다층정(속방층과 서방층으로 구성된 제형)에서 초기 용출률이 일정 시점까지 빠르게 나타나고 12시간까지 일정하게 약물의 유효 혈중농도가 유지되는 것이 중요하다.
한편 한국등록특허 제10-1811700호(특허문헌 2)에서는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 레보드로프로피진 함유 매트릭스형 서방부분과 초기의 빠른 치료를 위해 1정 분량의 레보드로피진이 함유된 속방부분을 함께 제제함으로써, 상기 과제를 달성할 수 있음을 밝혀 내었다.
상기 특허문헌 2에서는 레보드로프로피진을 유효성분으로 하는 속방층 및 서방층으로 구성된 다층정을 제조하여, 종래에 레보드로프로피진 60mg이 1일 3회 투여되던 것을 1일 2회 투여가 가능하도록 할 뿐만 아니라 복용 시 가장 중요한 특징인 초기에 신속한 유효 치료혈중 농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중 농도를 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자의 복용의 편의성 및 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 레보드로프로피진 함유 서방정에 대한 구체적인 조성을 제시하고 있다.
그러나, 상기한 속방층과 서방층으로 이루어진 서방정을 포함한 다층정제의 경우, 단일층으로 이루어진 정제 제형에 비하여, 마손도 등 물성이 저하될 수 있으며, 보관 및 운반과정에서 각 층이 분리되는 박리현상이 발생될 수 있다. 따라서, 대량 생산이 가능하면서도 장기 보관 및 운반 등 유통 과정에서의 안정성을 향상시키기 위하여, 신규한 레보드로프로피진 서방 이층정제의 제조기술을 필요로 한다.
본 발명은 레보드로프로피진을 포함하는 속방층과 레보드로프로피진 및 방출제어 고분자를 포함하는 서방층으로 이루어진 이층정제의 제조방법에 대한 것으로, 상기한 유통과정에도 안정성이 향상된 레보드로프로피진 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제를 제조하기 위한 신규한 제조방법을 제공한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 의한 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제는 다음과 같은 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
레보드로프로피진, 붕해제 및 활택제를 포함하는 속방층 과립을 제조하는 단계(s1);
레보드로프로피진, 방출제어 고분자, 결합제 및 활택제를 포함하는 서방층 과립을 제조하는 단계(s2);
상기 서방층 과립 및 속방층 과립을 경도가 5 내지 18/㎠가 되도록 타정기로 타정하는 단계(s3).
이때, 경도가 5kg/㎠ 미만인 경우 정제로 제조가 불가능하거나 보관 중 제형이 붕괴될 수 있으며, 경도가 18kg/㎠를 초과하는 경우 용출이 지연되어 최적의 용출프로파일을 달성할 수 없게 된다.
상기한 경도 범위의 정제를 제조하기 위하여, 본압 하부 위치 7mm 내지 12mm에서 타정을 수행하는 것이 바람직하다. 본압 하부 위치가 7mm 미만인 경우 제제의 경도가 지나치게 상승하게 되며, 약물 용출이 지연되어 경구 투여 초기 신속한 약리작용이 발현될 수 없게 된다. 한편, 12mm를 초과하는 경우에는 마손도가 높아지므로 제제의 보관 안정성이 저하되어 적합하지 않다.
이때, 상기 속방층 과립의 레보드로프로피진 함량은 바람직하게는 10 내지 70mg일 수 있으며 더욱 바람직하게는 30 내지 50mg일 수 있다. 또한, 서방층 과립의 레보드로프로피진 함량은 20 내지 80mg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 35 내지 60mg일 수 있다.
한편, 상기 속방층 과립의 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
상기 서방층 과립에는 결합제가 포함될 수 있는데, 이때 결합제로서 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 코포비돈, 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 서방층 과립에는 약물의 지연방출속도를 조절하기 위한 방출제어 고분자가 포함될 수 있다. 상기 방출제어 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 콜리돈SR, 카보머로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
이때 상기 방출제어 고분자는 서방층 과립의 총 중량에 대하여 30 내지 60중량% 포함될 수 있다.
상기 속방층 과립과 서방층 과립을 타정하여 제조된 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 총 중량은 250 내지 350mg일 수 있으며, 바람직하게는 270 내지 320mg일 수 있다.
상기 정제 총 중량 중 속방층 과립과 서방층 과립의 중량은 속방층 과립의 중량이 상대적으로 크며, 이때 속방층 과립과 서방층 과립 중량비는 1.5 : 1 내지 2.5 : 1인 것을 특징으로 한다.
한편, 상기 s3 단계에 있어서 타정기의 터렛 속도는 12 내지 28rpm이 바람직하며, 15 내지 25rpm인 경우 더욱 바람직하고, 21 내지 25rpm 인 경우 가장 바람직하다.
또한, 속방층 과립과 서방층 과립을 타정하여 이층정제를 제조하는 상기 s3 단계는, 속방층 과립을 먼저 타정기에 충진하고 타정하여 속방층 정제를 제조한 후, 서방층 과립을 타정기에 추가로 충진하고 타정하여 이층정제를 제조할 경우 공정이 용이하여 더욱 바람직하다.
본 발명에 의한 제조방법에 의하여 제조된 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제는 마손도가 우수하며, 정제를 덕용병에 보관 및 이동 시에도 안정성이 높은 것을 특징으로 한다.
도 1은 이중정 타정기를 이용하여 서방층을 먼저 타정한 후 속방층을 타정하여 제조된 이층정제의 바람직한 제조예에 대하여, 경도 및 용출율을 나타낸 것이다.
도 2는 이중정 타정기를 이용하여 속방층을 먼저 타정한 후 서방층을 타정하여 제조된 이층정제의 바람직한 제조예에 대하여, 경도 및 용출율을 나타낸 것이다.
도 2는 이중정 타정기를 이용하여 속방층을 먼저 타정한 후 서방층을 타정하여 제조된 이층정제의 바람직한 제조예에 대하여, 경도 및 용출율을 나타낸 것이다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서 본 명세서에 기재된 실시예 등의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시양태에 불과하고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물 및 변형예가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「약」, 「실질적으로」 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로서 사용되고 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어, 「본압 하부위치」는 정제 타정을 위하여 본압을 가할 시, 원료를 투입하는 타정기 다이와 압력을 가하는 역할을 하는 타정기 하부 펀치 사이의 이격된 거리를 의미한다. 예를 들어, 「본압 하부위치 5mm에서 타정을 수행」하는 경우, 타정기의 다이와 하부 펀치 사이의 이격 거리가 5mm인 상태에서 타정을 수행하는 것을 의미한다. 본 발명에서는 본압 하부위치를 조절함으로써 타정 시 정제의 경도를 조절하는 것이 가능하다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 「이들의 조합(들)」의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 「A 및/또는 B」의 기재는 「A 또는 B 또는 이들 모두」를 의미한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 의한 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제를 제조하기 위해서 먼저 레보드로프로피진을 포함하는 속방층 과립과 서방층 과립을 각각 제조한다. 이때 속방층 과립과 서방층 과립을 제조하는 순서는 어느 것을 먼저 하여도 무방하다.
상기 속방층 및 서방층 과립에 대하여 설명한다.
속방층 과립은 레보드로프로피진, 붕해제 및 활택제를 포함하는 것으로서, 속방층 과립의 레보드로프로피진 함량은 바람직하게는 10 내지 70mg일 수 있으며 더욱 바람직하게는 30 내지 50mg일 수 있다.
이때 상기 속방층 과립의 레보드로프로피진은 증상에 따라 함량을 조절할 수 있으나, 적어도 10mg 이상이어야 하며, 10mg 미만인 경우 약리 활성을 기대하기 어렵다. 반면, 70mg을 초과하는 경우에도 약리 효과 향상을 더 이상 기대하기 어렵고 오히려 부작용이 발생할 수 있다.
한편, 서방층 과립은 레보드로프로피진, 방출제어 고분자, 결합제 및 활택제를 포함하는 것으로, 약물이 방출제어 고분자 및 기타 부형제들에 의하여, 느린 속도로 장기간 방출이 유지된다. 이때 서방층 과립의 레보드로프로피진 유효성분은 속방층과 같거나 더 많은 양을 포함할 수 있으며, 구체적으로 20 내지 80mg을 포함할 수 있다.
한편, 상기 속방층 과립의 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 선택하여 사용할 수 있다. 붕해제는 속방층의 붕해 속도를 높여 빠른 약리활성을 달성하기 위한 것으로서, 상기한 붕해제 외에도 당업계에 공지된 균등한 작용을 하는 부형제를 사용할 수 있다.
또한, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 이 외에도 제제 분야에 공지된 활택제 중 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 서방층 과립에는 결합제가 포함될 수 있는데, 이때 결합제로서 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 코포비돈, 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
특히, 상기 서방층 과립에는 약물의 지연방출속도를 조절하기 위한 방출제어 고분자가 포함될 수 있는데, 상기 방출제어 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 콜리돈SR, 카보머로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 이 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 콜리돈SR을 사용하는 경우 더욱 바람직하다. 한편, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 점도가 100,000cps인 고점도인 것을 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이는 동일한 함량으로 사용 시 콜리돈SR(BASF사)로 대체할 수 있다.
이때, 상기한 방출제어 서방층 과립의 총 중량에 대하여 30 내지 60중량% 포함하는 경우 가장 바람직하다. 30중량% 미만 포함되는 경우 약물이 지나치게 빨리 방출되어 약효 지속시간이 짧아지며, 60중량%를 초과할 경우 경구투여 후 수 시간만에 급격히 약리효과가 저하되므로, 상기 함량 범위를 벗어나는 경우 실질적으로 종래 제제 대비 개선된 효과를 기대할 수 없다.
상기한 방법으로 제조된 서방층 과립 및 속방층 과립은 경도가 5 내지 18kg/㎠가 되도록 타정기를 이용하여 타정한다.
이때, 타정은 본압 하부위치 7 내지 12mm에서 수행하는 것이 바람직한데, 본압 하부위치가 7mm 미만인 경우 타정 압력이 지나치게 높아지게 되어, 제조 도중 정제가 붕괴될 수 있다. 또한 제조된 정제의 경도가 지나치게 높아져 18kg/㎠를 초과할 수 있으며, 이러한 경우 약물의 용출을 지연시켜 신속한 약리효과 발현이 어렵게 된다. 한편 본압 하부위치가 12mm를 초과하는 경우에는 마손도가 높아 정제의 안정성이 저하되며, 약물의 유효혈중 농도를 장시간 유지시키기 어렵게 된다.
이때, 타정순서는 속방층 과립과 서방층 과립 중 선택적으로 먼저 타정할 수 있으나, 실험 결과 속방층 과립을 먼저 타정한 후, 제조된 속방정제 상에 서방층 과립을 투입하여 이층정제로 타정하는 경우, 용출율이 더욱 우수하게 나타나 바람직하였다.
상기 속방층 과립과 서방층 과립을 타정하여 제조된 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 총 중량은 250 내지 350mg일 수 있으며, 바람직하게는 270 내지 320mg일 수 있다. 중량이 상기 범위 미만인 경우 타정 시 정제에 균열이 가거나, 타정 후에도 박리 현상이 발생하는 등 안정성이 저하된다. 또한, 350mg 초과하는 경우 용출율에 부정적인 영향을 미칠 뿐만 아니라 제형 크기가 커지게 되어 복약편의성이 저하될 수 있다.
상기 정제 총 중량 중 속방층 과립과 서방층 과립의 중량은 속방층 과립의 중량이 상대적으로 크며, 이때 속방층 과립과 서방층 과립 중량비는 1.5 : 1 내지 2.5 : 1인 것이 바람직하다. 상기 비율은 정제의 타정성 및 용출특성을 고려한 최적의 중량비로서, 이를 벗어나는 경우 타정 시 정제에 균열이 생기거나 제조 후 용출특성이 저하될 수 있다.
한편, 상기 s3 단계에 있어서 타정기의 터렛 속도는 12 내지 28rpm이 바람직하며, 15 내지 25rpm인 경우 더욱 바람직하고, 21 내지 25rpm 인 경우 가장 바람직하다. 터렛 속도가 25rpm을 초과하는 경우 정제의 과립물이 타정기에 충분히 충진되지 않아 경도나 마손도가 저하될 수 있으며, 제제 균일성이 떨어져 부적합할 수 있다. 반대로 터렛 속도가 12rpm 미만인 경우 생산 공정에서 생산 속도가 느려져 효율적인 생산성을 확보할 수 없게 된다.
상기한 제조방법에 대하여, 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 경도는 5 내지 18kg/㎠일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 8 내지 15kg/㎠일 수 있다. 경도가 상기 범위 미만으로 낮은 경우, 보관 및 이동 시 안정성이 저하되며, 경도가 상기 범위를 초과하는 경우 용출이 균일하지 않게 나타나 약리효과가 저하될 수 있다. 구체적으로, 경도가 5kg/㎠ 미만으로 너무 낮은 경우 정제의 형성 자체가 되지 않거나 쉽게 부스러지며 마손도가 적합하지 않게 나타날 수 있다. 반면, 경도가 18kg/㎠을 초과하여 너무 높을 경우 정제의 용출이 느려지게 되며 목표하는 최적의 용출율 범위에서 벗어나 목표하는 용출 기준을 충족할 수 없게 된다.
이하 본 발명의 레보드로프로피진 서방 이층정제의 제조방법에 대하여 실시예 및 비교예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
속방층 및 서방층 과립의 제조
먼저, 본 발명의 상기한 조성에 따라 속방층 과립 및 서방층 과립을 제조하였다. 상세한 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
| 구분 | 용도 | 성분 | 함량(mg) |
| 서방층 과립 | 주성분 | 레보드로프로피진 | 45.0 |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 6.8 | |
| 방출제어 고분자 | HPMC 2208 (점도 100,000cps) |
50.0 | |
| 결합제 | PVP K-90 | 2.7 | |
| 활택제 | 스테아르산 마그네슘 | 1.7 | |
| 속방층 과립 | 주성분 | 레보드로프로피진 | 45.0 |
| 부형제 | 유당수화물 | 67.0 | |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 67.0 | |
| 붕해제 | 전분글리콜산나트륨 | 7.5 | |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 1.9 | |
| 총 중량 | - | - | 294.6 |
타정 순서에 따른 제제 실험(서방층, 속방층의 순으로 타정)
상기 표 1의 조성에 따라 제조한 서방층 과립을 먼저 이중정 타정기에 충진하고 타정한 후, 제조된 서방층 정제 상에 다시 속방층 과립을 충진하고 타정하여 이층정제를 제조하였다. 터렛속도는 21rpm으로 하였으며, 본압 하부 위치를 하기 표 2와 같이 각각 다르게 하여 제조한 후, 제조된 정제에 대하여 경도 및 마손도를 측정하였다(마손도는 40정의 테스트 정제에 대하여 100회전 후 1% 이하인 것은 적합한 것으로 판정하였다).
| 구분 | 본압 하부 위치(mm) | 경도(kg/cm2) | 마손도 |
| 비교예1 | 13.26 | 4 | 부적합 |
| 비교예2 | 11.26 | 8 | 부적합 |
| 비교예3 | 9.26 | 12 | 부적합 |
| 비교예4 | 7.26 | 15 | 적합 |
| 비교예5 | 5.26 | 18 | 적합 |
상기 마손도가 적합하게 나타난 비교예 4, 5에 대하여 각각 6정씩 제조한 후 물 900mL를 용출액으로 사용하여 대한약전 일반 시험법 중 용출시험법 제2법에 따라 싱커를 사용하여 50rpm으로 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 시간min | 비교예 4 | 비교예 5 | ||
| 용출율(%) | 편차 | 용출율(%) | 편차 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 30 | 45.7 | 1.9 | 42.8 | 2.7 |
| 60 | 55.3 | 3.2 | 53.9 | 2.5 |
| 120 | 59.6 | 3.3 | 58.7 | 4.6 |
| 240 | 80.3 | 5.2 | 75.8 | 1.8 |
| 360 | 90.6 | 4.1 | 84.3 | 3.7 |
| 480 | 93.1 | 3.9 | 90.1 | 2.5 |
| 판정 | 부적합 | 부적합 | ||
상기 표 3에 나타낸 바와 같이 마손도는 편차가 다소 크고 6시간 후에도 용출율이 충분하지 않게 나타나 높은 안정성과 함께 우수한 용출율을 동시에 기대하기는 어려웠다.
타정 순서에 따른 제제 실험(속방층, 서방층의 순으로 타정)
다음으로 상기 표 1의 조성에 따라 제조한 속방층 과립을 먼저 이중정 타정기에 충진하고 타정한 후, 제조된 속방층 정제 상에 다시 서방층 과립을 충진하고 타정하여 이층정제를 제조하였다. 하기 표 4와 같이 본압 하부 위치를 각각 다르게 하여 제조한 후, 제조된 정제에 대하여 경도 및 마손도를 측정하였다(마손도는 40정의 테스트 정제에 대하여 100회전 후 1% 이하인 것은 적합한 것으로 판정하였다).
| 구분 | 본압 하부 위치(mm) | 경도(kg/cm2) | 마손도 |
| 비교예6 | 13.26 | 4 | 부적합 |
| 실시예1 | 11.26 | 8 | 적합 |
| 실시예2 | 9.26 | 12 | 적합 |
| 실시예3 | 7.26 | 15 | 적합 |
| 비교예7 | 5.26 | 18 | 적합 |
상기 마손도가 적합하게 나타난 실시예 1 내지 3 및 비교예 7에 대하여 각각 6정씩 제조한 후 물 900mL를 용출액으로 사용하여 대한약전 일반 시험법 중 용출시험법 제2법에 따라 싱커를 사용하여 50rpm으로 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 시간min | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 7 | ||||
| 용출율(%) | 편차 | 용출율(%) | 편차 | 용출율(%) | 편차 | 용출율(%) | 편차 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 30 | 58.4 | 4.4 | 54.9 | 3.7 | 50.1 | 1.8 | 46.3 | 2.3 |
| 60 | 66.3 | 2.3 | 63.7 | 2.5 | 62.9 | 3.1 | 55.7 | 3.9 |
| 120 | 78.1 | 3.1 | 70.2 | 1.9 | 65.8 | 3.6 | 59.3 | 4.1 |
| 240 | 90.8 | 1.5 | 82.5 | 3.3 | 80.3 | 2.8 | 70.5 | 2.9 |
| 360 | 93.7 | 2.6 | 92.4 | 4.2 | 88.9 | 4.1 | 85.1 | 3.6 |
| 480 | 96.1 | 3.6 | 95.7 | 2.7 | 91.5 | 1.9 | 90.4 | 4.8 |
| 판정 | 적합 | 적합 | 적합 | 부적합 | ||||
상기 표 4에 나타낸 바와 같이 실시예 1 내지 3의 경우 마손도가 우수할 뿐만 아니라 용출율도 우수하여 적합한 제형으로 나타났다.
터렛 속도에 따른 제제 실험
상기한 실시예 1 내지 3의 실험 결과를 기초로, 가장 우수한 효과가 나타난 본압 하부 위치 9.26mm에서 타정기의 터렛속도를 달리하여 마손도 및 제제균일성을 시험하였다. 하기 표 6과 같이 터렛 속도는 15내지 35rpm의 범위에서 조절하면서 속방층을 먼저 타정한 후, 서방층 과립을 충진하고 타정하여 이층정제를 제조하였으며, 제조된 정제에 대하여 마손도 측정 및 제제균일성 시험을 하였다.
| 구분 | 터렛속도 (rpm) | 마손도 | 제제균일성시험 |
| 실시예4 | 15 | 적합 | 적합 |
| 실시예2 | 21 | 적합 | 적합(우수) |
| 실시예5 | 25 | 적합 | 적합(우수) |
| 비교예8 | 31 | 적합 | 부적합 |
| 비교예9 | 35 | 부적합 | - |
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 터렛속도가 15 내지 25rpm인 실시예 2, 4, 5의 경우 마손도 및 제제 균일성이 적합하게 나타났으며, 특히 터렛속도가 21 내지 25rpm인 실시예 2, 5의 경우 제제균일성이 더욱 우수하였다.
Claims (14)
- 레보드로프로피진, 붕해제 및 활택제를 포함하는 속방층 과립을 제조하는 단계(s1);
레보드로프로피진, 방출제어 고분자, 결합제 및 활택제를 포함하는 서방층 과립을 제조하는 단계(s2);
상기 서방층 과립 및 속방층 과립을 정제의 경도가 8 내지 15kg/㎠가 되도록 타정하는 단계(s3)를 포함하고,
상기 속방층 과립과 서방층 과립의 중량비는 1.5 : 1 내지 2.5 : 1이며,
상기 s3 단계는 속방층 과립을 먼저 타정기에 충진하고 타정하여 속방층 정제를 제조한 후, 서방층 과립을 타정기에 추가로 충진하고 타정하며, 타정기의 터렛 속도는 12 내지 28rpm으로 본압 하부위치 7 내지 12mm에서 타정을 수행하는 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 속방층 과립의 레보드로프로피진 함량은 10 내지 70mg인 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 서방층 과립의 레보드로프로피진 함량은 20 내지 80mg인 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 속방층 과립의 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 코포비돈, 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 방출제어 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 콜리돈SR, 카보머로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 방출제어 고분자는 서방층 과립의 총 중량에 대하여 30 내지 60중량% 포함되는 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 총 중량은 250 내지 350mg인 것인 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 방법에 의하여 제조된 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제로서,
붕해제로 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 포함하고,
활택제로 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종을 포함하며,
결합제로 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 코포비돈, 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 포함하고,
방출제어 고분자로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 콜리돈SR, 카보머로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 포함하는 레보드로프로피진 함유 서방 이층정제.
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