KR102497608B1 - 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 복합제제에 관한 것으로, 장용코팅된 프로톤펌프억제제 입자를 포함하여 내산성이 우수하면서도, 1일 1회 1정 투여만으로도 두 가지 유효성분의 상승된 효과가 나타나는 약학조성물을 제공한다. 또한 본 발명의 약학조성물은 직접 타정이 가능한 이층정 또는 유핵정 정제 제형으로서, 신속하고 안정적으로 제조가 가능하여 대량 생산에 적합하다.

Description

모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제{Fixed Dose Combination Comprising Mosapride and Proton Pump Inhibitor}

본 발명은 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제에 관한 것이다.

모사프리드(Mosapride)는 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.

한편, 프로톤펌프억제제 (proton pump inhibitor, 이하 PPI)는 위산 분비 위산분비를 억제하는 약물의 종류 중 하나로, 경구로 투여할 시 장에서 흡수되어 혈류에 의해 위 점막의 벽세포(parietal cell)에 도달해 분비세관 내에서 위산의 작용으로 활성화되는 양자 펌프인 H+/K+ATPase를 저해하여 위산분비를 억제한다. PPI와 양자 펌프의 결합은 비가역적으로, 산분비기능의 회복은 새로운 양자 펌프가 생성되지 전까지 이루어지지 않아 매우 효과적이다. 또한 PPI는 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다.

서로 다른 기전을 갖는 상기 두 성분은 복합제제로 경구 투여 시, 각각의 단일제에 대한 병용 투여를 대체할 수 있으며 환자의 복약 편의성이 향상되어 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다. 또한 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있다. 그러나 두 성분을 단순히 혼합한 형태로 복합제 제조를 시도할 경우 성분의 혼합 불균일로 인한 함량 편차가 발생하거나 약물 상호작용으로 인한 유연물질 발생이 일어날 수 있으며, 특히 PPI 약물과 같이 낮은 안정성을 가지는 약물의 경우 그 유연물질의 형성을 최소화하기 위한 구성의 포뮬레이션을 필요로 하기에 해당 방식은 적절하지 않다. 또한, 두 유효성분 간 단순 혼합 형태로 복합제를 제조할 경우 PPI 약물의 용출이 산성 조건에서 일어나게 되어, 내산성을 확보하지 못한 채 산에 의해 약물이 모두 변성되어 버리기에 결과적으로 충분한 약리활성이 나타나지 않는 등 생체이용률이 저하되거나, 유연물질이 급격히 상승하여 체내에서 독성 등의 부작용이 발생할 수 있다. 산성 환경에 직접 노출되는 것을 방지하기 위하여 PPI 약물에 장용 코팅을 한 입자 형태도 고려될 수 있으나, 장용 코팅된 PPI 입자는 일반적으로 완충력이 약해 충격에 매우 취약하여 제조 공정 중 쉽게 붕괴될 수 있으므로, 단순히 PPI를 장용 코팅하는 것만으로는 PPI 성분이 산성 환경에서 손실되는 문제를 완전히 해결할 수 없다. 실제로 PPI 입자를 장용 코팅한 후 다른 유효성분 또는 부형제와 혼합하거나 타정을 하는 경우 대부분의 PPI 입자 표면의 코팅층이 붕괴되어 내산성이 크게 떨어지는 문제가 발생한다.

이와 관련하여, 한국공개특허 제10-2017-0001664(특허문헌 1)에서는 속방출부와 서방출부에 의한 이중 용출 양상이 나타나는 모사프리드와 PPI계열 약물 중 하나인 라베프라졸을 유효성분으로 함유하는 복합제제에 대한 다양한 제형을 제시하고 있다. 또한, 한국공개특허 제10-2019-0071424호(특허문헌 2)에서는 속방층 및 서방층으로 구분되는 외층부에 모사프리드를 함유하고, 상기 외층부에 의해 둘러싸인 정제 형태의 내핵에 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제를 제시하고 있다. 그러나 라베프라졸 외 다른 PPI와 모사프리드의 복합제제이며 1일 1회 1정 투여만으로 두 약물의 단일제 병용 투여 시와 동일한 정도의 치료 효과를 달성하기 위한 구체적이고 상세한 조성 및 제형 형태에 대하여는 제시하지 않고 있다. 또한, 다양한 PPI 종류를 선택적으로 적용할 수 있으면서도 모사프리드를 병용투여할 수 있는 단일제형의 복합제제에 대한 연구는 아직 충분히 이루어지지 못하고 있는 실정이다.

PPI 제제는 그 종류에 따라 1일 투여량이 다르며, 제제의 흐름성이나 화학적 안정성 등의 물성도 상이하다. 따라서, 종래의 라베프라졸과 모사프리드에 최적화된 제제에 있어서, 라베프라졸을 단순히 다른 종류의 PPI 제제로 치환할 경우, 핵정의 크기가 커져 그에 따른 외핵의 크기 또한 커지게 되어 정제 사이즈가 커지는 것이 불가피해지며, 물성의 차이에 따라 핵정 타정 시 같은 조성의 부형제를 사용할 경우 제제균일성 등 핵정의 품질 안정성이 크게 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.

특히, 한국공개특허 제10-2019-0071424호(특허문헌 2)에서 제시하고 있는 유핵정 구조의 경우 유핵정의 위치 및 타정압이 주요한 공정인자이며, 이러한 공정 인자는 PPI 종류에 따라 유핵정의 크기 및 외층의 크기를 다르게 할 때 마다 매번 다르게 설계해야 한다. 만약 해당 인자가 적합한 공정 파라미터 범위에 들지 못할 경우 PPI 계열 약물의 용출 및 약물 안정성이 적합 범위에 확보되지 못할 수 있다. 또한, 내핵정의 직경 및 두께 사이즈가 커지게 될 경우 핵정 타정기의 구조 상 핵정을 투입하는 이송장치 및 투입장치의 규격을 해당 사이즈에 맞추어야 하는, 즉 타정기 구조를 바꿔야 하는 상황이 생기는 등 유핵정 구조로 제형을 선택할 시 핵정 규격의 변화에 따라 부가적으로 변경될 요인들이 상당히 까다로워 PPI 종류 및 함량의 변경에 따른 유연한 대처가 어렵다.

한국공개특허 제10-2017-0001664호 한국공개특허 제10-2019-0071424호

본 발명은 PPI와 모사프리드를 유효성분으로 함유하는 복합제제에 있어서, 다양한 종류의 PPI를 유연하게 적용할 수 있는 신규한 형태의 단일제형 복합제제를 제공한다. 따라서, 종래 기술과는 달리 라베프라졸 외에 덱스란소프라졸, 에스오메프라졸 등 상이한 종류의 PPI를 특별한 제한 요인 없이 다양하게 적용이 가능하며, 1일 1회 1정을 투여하는 것만으로 충분한 약리 효과를 달성할 수 있는 약학제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, PPI 제제의 낮은 내산성을 극복하고, 상이한 약물 간의 상호작용을 최소화하며, 제조방법이 간단하면서도 타정 속도 및 타정압에 큰 영향을 받지 않아 안정적으로 빠르게 제조가 가능하여 대량 생산에 적합하고, 필요에 따라 생산 라인의 PPI 약물 종류를 용이하게 치환하여 제조가능한 범용성이 우수한 약학제제를 제공하여 제제의 상품성 및 생산성을 더욱 높이는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 의한 약학조성물을 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용 코팅 입자, 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전혼합과립 및 후혼합물질을 포함하는 제1조성물; 및 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 서방화제를 포함하는 제2조성물을 포함하는 약학조성물로서, 상기 전혼합과립은 충진제, 붕해제 및 결합제를 포함하고 상기 후혼합물질은 활택제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

이때, 상기 프로톤펌프억제제는 라베프라졸, 덱스란소프라졸 및 에스오메프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용 코팅 입자의 코팅층 보호를 위해 완충 부형제를 추가로 포함할 수 있는데, 이때, 상기 완충 부형제는 폴리에틸렌글리콜, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

상기 충진제는 유당수화물, 무수유당, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 전호화전분, 옥수수전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 제이인산칼슘, 제삼인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈 및 포비돈 K 30으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

상기 후혼합물질은 타정성을 더욱 향상시키기 위하여, 직타 부형제를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 직타 부형제는 미결정셀룰로오스 102, 루디프레스, 제이인산칼슘, 제삼인산칼슘, 전호화전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

상기 제2조성물은 모사프리드 유효성분의 지연 방출을 위해 서방화제를 추가로 포함한다. 이때, 상기 서방화제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.

더욱 구체적으로, 상기 서방화제는 점도가 75,000 내지 140,000mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 3,000 내지 5,600mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있으며, 이들을 1 : 4 내지 4 : 1의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 이는 반감기가 짧아 1일 3회 투여하였던 모사프리드를 1일 1회 투여만으로 충분한 약리효과가 나타나게 하기 위한 것으로, 상기 비율을 벗어나는 경우 유효성분이 초기에 과다 방출되어 약효가 충분한 시간 동안 지속되지 않거나, 유효성분 방출이 과도하게 지연되어 약리 효과가 제대로 나타나지 않을 수 있다.

상기 전혼합과립과 프로톤펌프억제제 장용 코팅 입자는 1.5 내지 2.5 : 1의 중량비로 포함되는 것일 수 있다.

상기 전혼합과립과 후혼합물질은 2.5 내지 5 : 1의 중량비로 포함되는 것일 수 있다.

상기 전혼합과립과 완충 부형제는 4 내지 7 : 1의 중량비로 포함되는 것일 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 장용 코팅된 PPI 입자를 모사프리드 유효성분, 부형제 및 첨가제 등과 혼합한 후 직접 타정하여 제조되는 것을 특징으로 한다. 그런데, PPI 입자 표면에 형성된 장용 코팅층은 일반적으로 충격에 매우 취약하므로, 통상적인 방법으로 제조 시 코팅층이 붕괴되어 내산성이 매우 낮아진다. 따라서, 본 발명은 충진제, 붕해제, 결합제를 포함하는 전혼합과립을 제조한 후, 프로톤펌프억제제, 후혼합과립 및 완충 부형제와의 비율을 조절하여 정제 제조 시에도 PPI의 장용 코팅층이 유지되는 약학조성물을 제공한다. 따라서, 상기 범위를 벗어날 경우 표준편차, 용출률, 마손도 등에 부정적인 영향을 줄 수 있으며, 장용 코팅층이 파손되거나 타정 시 장애가 발생할 수 있다.

한편, 상기 장용 코팅 입자는 장용 코팅 공정을 용이하게 수행하기 위하여 바람직하게는 과립 또는 펠렛 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 펠렛 형태일 수 있다.

본 발명에 의한 약학조성물은 제1조성물을 포함하는 제1층 및 제2조성물을 포함하는 제2층으로 이루어진 이층정제 제형일 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 약학조성물은 제2조성물을 포함하는 정제 형태의 내핵; 및 상기 내핵의 모든 외주면을 둘러싸고 있으며 제1조성물을 포함하는 외층부를 포함하는 유핵정 제형으로도 제조될 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 직접 타정 방식으로 제조되며, 이때의 타정 압력은 7 내지 10kN인 것으로, 빠르고 안정적으로 제조가 가능하여 대량 생산에 적합하다.

본 발명에 의한 복합제제는 1일 1회 1정의 경구투여만으로도 PPI 단일정 1회 및 모사프리드 속방성 단일정을 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있는 것으로, 다양한 종류의 PPI를 대상으로 용이하게 적용이 가능하며, 제조가 간단하면서도 생산 및 품질 안정성이 우수한 것을 특징으로 한다.

도 1은 PPI와 모사프리드가 혼합된 속방성의 제 1층과, 모사프리드를 포함한 서방성의 제2조성물을 함유하는 부분으로 구분되어 이루어진 유핵정 또는 이층정 제형의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 5에 대한 pH 4.0에서의 모사프리드 용출 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 6 내지 10에 대한 pH 4.0에서의 모사프리드 용출 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2, 8에 대한 산성 조건 및 염기성 조건에서의 연속적인 에스오메프라졸 용출 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 11, 13에 대한 산성 조건 및 염기성 조건에서의 연속적인 라베프라졸 용출 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 12, 14에 대한 산성 조건 및 염기성 조건에서의 연속적인 덱스란소프라졸 용출 그래프를 나타낸 것이다.

본 발명은 유효성분으로 PPI와 모사프리드를 함유하는 속방성의 제1층과, 유효성분으로 모사프리드를 함유하는 서방성의 제2층으로 구분되어 이루어진 유핵정 또는 이층정 제형의 복합제제에 관한 것으로서, 1일 1회 1정 경구투여로 기존 1일 기준 필요 복용량인 PPI 단일정 1정, 모사프리드 속방정 3정 경구투여와 같은 효과를 가지는 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 모사프리드와 프로톤펌프 억제제가 함께 포함된 혼합물을, 약물간 상호작용에 의해 나타날 수 있는 안정성 문제 및 PPI의 내산성 미확보 문제 가능성을 해결한 형태로 제공한다.

또한 종래 기술에서 나타날 수 있는 PPI와 모사프리드 유핵정 복합제제의 타정 공정에서의 문제점을 개선하고, 3개의 파트로 이루어진 기존 복합제제를 2개의 파트로 구성된 정제 혹은 단일정으로 축소시켜, 보다 제조 난이도가 쉽고 뛰어난 품질을 갖는 PPI와 모사프리드 유핵정 복합제제를 생산하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 장용 코팅된 PPI 입자와 모사프리드를 유효성분으로 함유하는 속방성의 제1조성물과, 유효성분으로 모사프리드를 함유하는 서방성의 제2조성물로 구분되어 이루어진 유핵정 또는 이층정 제형일 수 있다. 상기 PPI 입자는 안정적인 장용 코팅을 위해 바람직하게는 과립 또는 펠렛 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 펠렛 형태일 수 있다. 유핵정 또는 이층정 제형의 경우 제1조성물과 제2조성물에는 유효성분으로 모사프리드, 더욱 구체적으로 모사프리드시트르산이수화물(Mosapride citrate dihydrate, MOCD)를 유효성분으로 포함할 수 있다. 또한, 제1조성물에는 PPI를 유효성분으로 함유할 수 있다. PPI의 경우 본 발명의 일 실시예에서는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(esomeprazole magnesium trihydrate, ESMT), 라베프라졸나트륨 (rabeprazole sodium), 덱스란소프라졸 (dexlansoprazole)을 사용하고 있으나 PPI의 종류는 이에 제한되지 않는다.

제조방법은 하기와 같이 크게 4단계로 구분되어 제조하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

단계 1 : 장용 코팅 입자로서 PPI 부분을 과립 또는 펠렛으로 제조하는 단계.

단계 2 : 단계 1의 장용 코팅 과립 또는 펠렛과 MOCD, 충진제, 붕해제, 결합제 및 활택제를 혼합하고, 필요 시 완충 부형제 또는 직타 부형제를 선택적으로 추가 혼합하여 제1조성물을 제조하는 단계

단계 3 : MOCD와 서방화기제를 포함하는 제2조성물을 제조하는 단계.

단계 4 : 단계 2 내지 단계 3에서 제조된 혼합물을 이용해 이층정 또는 유핵정으로 타정하는 단계.

상기 제조방법을 통해 제조된 유핵정 또는 이층정 복합제제의 구조는 도 1에 모식적으로 나타내었다.

이하, 비교예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

<제조예 1 내지 3 : PPI를 함유하는 장용 코팅 펠렛의 제조>

하기 표에 기재된 성분 및 함량에 따라 PPI 장용 코팅 펠렛을 제조 후 부형제 및 활택제를 추가하여 하기 표 1의 조성에 따라 정제를 제조하였다.

분류		성분 (단위: mg)	제조예 1	제조예 2	제조예 3
구형펠렛	유효성분	라베프라졸나트륨	20.00	-	-
	유효성분	덱스란소프라졸	-	30.00	-
	유효성분	ESMT	-	-	22.30
	부형제	구형백당	33.00	49.50	30.70
	결합제	히드록시프로필셀룰로오스	7.50	11.25	7.50
	가소제	Tween 80	1.50	2.25	1.50
1차코팅	코팅기제	오파드라이 03K19229 클리어	7.50	11.25	7.50
2차코팅	장용 코팅기제	아크릴이즈 93A18597 화이트	20.00	30.00	20.00
	가소제	프로필렌글리콜	3.00	4.50	3.00
	부착방지제	소르비탄모노올레이트	0.15	0.23	0.15
3차코팅	코팅기제	오파드라이 03K19229 클리어	7.50	11.25	7.50
합계 (mg)			100.15	150.23	100.15

<제조예 4 내지 12: 모사프리드를 함유하는 속방성 과립 혼합물의 제조>

하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라, 제조예 4 내지 12와 같이 MOCD를 함유하며 서로 다른 붕해제 및 결합제를 포함하는 속방성 과립 혼합물을 제조하였다. 과립공정은 유효성분에 직타 부형제 및 활택제를 제외한 모든 부형제들을 혼합한 후, 정제수를 용매로 이용하여 제조하였으며, 건조 후 16호 체 (1000μm)를 이용해 정립하였다. 이후 직타 부형제 및 활택제를 후혼합하여 최종적으로 과립 혼합물을 제조하였다.

분류	성분 (단위: mg)	제조예 4	제조예 5	제조예 6	제조예 7	제조예 8	제조예 9	제조예 10	제조예 11	제조예 12
유효 성분	MOCD	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29
충진제	유당수화물	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71
붕해제	크로스포비돈	30.00	30.00	30.00	-	-	-	-	-	-
붕해제	크로스카멜로오스 나트륨	-	-	-	30.00	30.00	30.00	-	-	-
붕해제	전분글리콜산 나트륨	-	-	-	-	-	-	30.00	30.00	30.00
결합제	히드록시프로필 셀룰로오스	15.00	-	-	15.00	-	-	15.00	-	-
결합제	코포비돈	-	15.00	-	-	15.00	-	-	15.00	-
결합제	포비돈 K30	-	-	15.00	-	-	15.00	-	-	15.00
직타 부형제	미결정 셀룰로오스102	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00
활택제	스테아르산 마그네슘	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
합계 (mg)		250.00	250.00	250.00	250.00	250.00	250.00	250.00	250.00	250.00

각 제조예를 통해 제조된 과립 혼합물을 대상으로 제조예 3에서 제조된 ESMT 장용 펠렛과 혼합한 후 타정 공정을 실시하여, 혼합, 타정 공정에서 효과적인 완충 작용 및 혼합 균일성을 가져 펠렛 정제 제조에 적합한 형태의 과립을 선정하는 시험을 실시하였다. 타정은 장용 펠렛의 파손 여부를 변별력 있게 확인하기 위해 15kN 이상의 강한 타정압을 적용하여 진행하였다. 시험항목으로 정제 내 함량, 제제균일성, 산성 조건 2시간 후 용출률, 마손도를 선정하였고, 추가적으로 타정 중 장애 발생 여부를 확인하였다. 산성 조건 2시간 후 용출률은 PPI의 산성 조건 내 분해로 인해 직접적으로 측정은 하지 못하고, 이어서 진행한 염기성 조건 내 용출률을 측정하고 그에 따라 추정값으로 계산하여 나타내었다 (산성 조건 내 용출률 (%) = 100 - 염기성 조건 내 용출률). 해당 시험 결과는 아래 표 3과 같다.

분류	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8	비교예 9
MOCD 속방 과립 (250.0mg)	제조예 4	제조예 5	제조예 6	제조예 7	제조예 8	제조예 9	제조예 10	제조예 11	제조예 12
ESMT 장용 펠렛 (100.15mg)	제조예 3	제조예 3	제조예 3	제조예 3	제조예 3	제조예 3	제조예 3	제조예 3	제조예 3
함량	96.17%	108.08%	113.24%	109.14%	118.61%	89.04%	98.41%	105.40%	93.29%
표준편차 (함량)	7.72%	9.78%	16.92%	16.84%	17.52%	14.41%	8.67%	13.18%	15.20%
산성 조건 내 용출률	8.3%	13.4%	12.7%	10.2%	15.6%	21.4%	9.2%	13.2%	14.9%
마손도	0.26%	0.55%	0.42%	0.39%	0.20%	0.23%	0.18%	0.39%	0.45%
타정장애 발생여부	X	X	X	X	O (라미네이팅)	X	X	O (라미네이팅)	X

해당 시험 결과에 따라, 모든 비교예에서 산성 조건 내 용출이 일어남에 따라 ESMT 장용펠렛 중 일부는 파손이 일어난 것임을 확인할 수 있다. 그 중 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스를 사용할 때 장용펠렛의 내산성이 가장 잘 보존되는 것을 알 수 있었으며, 붕해제로 크로스포비돈을 사용할 때 제제 간 함량 표준편차가 가장 낮게 나타나는 것을 확인할 수 있다. 또한 결합제로 코포비돈을 사용할 시, 타정 중 라미네이팅 현상이 발생하여 적절한 품질을 나타내지 못하는 것을 확인하였다. 시험 결과 모든 함량의 표준편차가 높게 나타나지만, 그 중 비교예 1, 7에서 가장 양호한 결과를 나타내는 것으로 나타났고, 이 중 함량 표준편차가 더 낮게 나타난 비교예 1이 가장 적합한 형태의 포뮬레이션인 것으로 판단하였다.

<제조예 13 내지 20: 서로 다른 규격의 미결정셀룰로오스 및 완충 부형제가 혼합된 ESMT 장용펠렛 및 모사프리드를 함유하는 속방성 과립 혼합물의 제조>

비교예 1에서 나타난 포뮬레이션이 시험 항목에서 적합 범위를 만족하는 결과를 나타내었으나, 함량의 표준편차 및 산성 조건 내 용출률에서 제제의 품질에 관련해 매우 만족할만한 결과를 나타내지는 못한 것으로 판단하였다. 함량 표준편차 및 산성 조건 내 용출률을 낮추기 위한 방법으로, 비교예 1의 포뮬레이션을 기반으로 하여 미결정셀룰로오스의 제조 공정 중 사용방식을 서로 다르게 해 표 4와 같이 제조예 13 내지 17을 제조하였다. 또한 추가적으로 완충 효과를 부여하고 및 과립의 입자 크기를 조절할 수 있는 완충 부형제를 첨가함으로써, 그에 따른 완충효과의 향상 등 품질 향상이 나타나는지 여부를 제조예 18 내지 20을 통해 확인하였다. 완충 부형제는 완충 특성을 가진 고분자 물질로서, 재료 혼합 시 충격에 의한 유효성분 또는 코팅층의 손상을 방지하며, 타정 시에는 타정성을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 제제에 있어서, 이러한 효과를 가지는 완충 부형제는 폴리에틸렌글리콜, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 있으며, 이 중 1종 또는 2종 이상을 결합제와 함께 추가로 포함할 경우 우수한 완충 효과가 나타났다.

먼저 모사프리드 유효성분에 충진제, 붕해제 및 결합제로 이루어진 전혼합과립 성분들 및 완충 부형제를 혼합한 후 정제수로 과립화하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립에 직타 부형제 및 활택제로 이루어진 후혼합물질 성분들과 제조예 3의 반제품을 후혼합하여 최종적인 혼합물을 제조하였다. 이후 해당 혼합물을 대상으로 로타리 타정기를 이용하여, 15kN 이상의 강한 타정압을 적용하여 타정공정을 진행하였다. 제조된 정제를 대상으로 정제 내 함량, 제제균일성, 산성 조건 2시간 후 용출률, 마손도를 선정하였고, 추가적으로 타정 중 장애 발생 여부를 확인하였다. 산성 조건 2시간 후의 용출률은 PPI가 산성 환경 노출 시 즉시 분해되므로 직접 PPI의 양을 측정하기 어려운바, 이후 진행한 염기성 조건 내 용출률을 측정한 후, 이를 바탕으로 역산하여 추정하였다(산성 조건 내 용출률 (%) = 100 - 염기성 조건 내 용출률). 해당 시험결과를 표 4에 나타내었다.

분류	성분 (단위: mg)	제조예 13	제조예 14	제조예 15	제조예 16	제조예 17	제조예 18	제조예 19	제조예 20
반제품	제조예 3	100.15	100.15	100.15	100.15	100.15	100.15	100.15	100.15
유효 성분	MOCD	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29
충진제	유당수화물	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71
붕해제	크로스포비돈	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00
결합제	히드록시프로필 셀룰로오스	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00
충진제	미결정셀룰로오스 101	20.00	40.00	60.00	80.00	100.00	30.00	30.00	30.00
완충 부형제	저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스	-	-	-	-	-	30.00	-	-
완충 부형제	히프로멜로오스 2910	-	-	-	-	-	-	30.00	-
완충 부형제	폴리에틸렌글리콜 6000	-	-	-	-	-	-	-	30.00
직타 부형제	미결정셀룰로오스 102	80.00	60.00	40.00	20.00	-	40.00	40.00	40.00
활택제	스테아르산 마그네슘	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
합계 (mg)		350.15	350.15	350.15	350.15	350.15	350.15	350.15	350.15
함량		103.10%	98.94%	105.31%	94.03%	102.39%	100.84%	101.85%	98.75%
표준편차 (함량)		9.12%	8.13%	6.62%	8.47%	10.23%	2.92%	7.54%	3.68%
산성 조건 내 용출률		8.33%	7.06%	7.74%	9.43%	8.53%	9.24%	10.32%	8.52%
마손도		0.68%	0.56%	0.70%	0.44%	0.76%	0.54%	0.28%	0.16%
타정장애 발생여부		X	X	X	X	X	X	X	X

시험 결과 제조예 13 내지 17을 비교할 시, 제조예 15에서 가장 낮은 제제간 함량 표준편차가 나타나는 것으로 나타났다. 해당 결과에 따라, ESMT 장용펠렛, 전혼합과립과 후혼합물질의 중량비율이 제조예 15와 같은 형태와 같이 약 2 : 4 : 1 정도로 사용될 때 가장 그 혼합이 균일하게 나타나는 것으로 판단할 수 있다. 이를 토대로 완충 부형제를 추가한 제조예 18 내지 20의 실험을 반복한 결과 다음과 같은 최적의 조성비를 도출할 수 있었다.

전혼합과립과 PPI 장용 코팅펠렛의 중량비 : 1.5 내지 2.5 : 1

전혼합과립과 후혼합물질의 중량비 = 2.5 내지 5 : 1

전혼합과립과 완충 부형제의 중량비 = 4 내지 7 : 1

본 발명의 제제는 PPI를 함유하는 펠렛에 장용 코팅을 한 다음 모사프리드 유효성분 및 부형제와 혼합하여 직접 타정하는 방식으로, 재료 혼합 및 타정 시 장용 코팅층이 붕괴되는 것을 방지하기 위하여 완충 효과를 가진 고분자 물질로서 완충 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 충진제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 전혼합과립, 직타 부형제 및 활택제를 포함하는 후혼합물질, PPI 장용 코팅 펠렛의 상대적인 비율이 상기 범위를 벗어날 경우, 표준편차, 용출률, 마손도에 부정적인 영향을 줄 수 있으며, 장용 코팅층의 파손 또는 타정 장애가 발생할 수 있으므로 바람직하지 않다.

기타 다른 시험 항목에서는 제조예 13 내지 17 간 유의한 차이는 없는 것으로 판단하였다.

또한 제조예 15, 제조예 18 내지 20을 함량 표준편차 값을 비교해 보면, 특정 완충 부형제를 첨가할때 제제 간 함량의 표준편차에서 유의한 수준의 개선이 나타나는 것을 확인하였다. 특히 제조예 18, 제조예 20에서 제제간 함량 표준편차가 큰 폭으로 감소되는 것을 확인하였다. 또한, 완충 부형제는 과립 용매와 접촉할 시 일정 수준의 점도가 있는 형태로 변환되는데, 이런 과정에서 완충 효과와 함께 과립의 입자 크기를 더욱 크게 만드는 효과를 가져, 과립공정 중 결합제로도 종종 쓰이게 된다. 즉 이러한 원리에 따라 제조예 18, 제조예 20에서도 입자의 크기가 커졌으며, 이에 ESMT 장용 코팅 펠렛과 과립의 개별 입자의 크기가 더욱 유사한 수준이 되어, 보다 균일한 혼합이 이루어 진 것으로 판단할 수 있다.

제조예 18, 제조예 20을 대상으로 ESMT 장용 펠렛의 파손이 일어나지 않고 정제가 적절하게 타정되는 타정압 범위를 결정하기 위해, 타정압에 따른 산성 조건 내 용출률 및 마손도의 변화를 추가적으로 시험하였다. 시험 결과는 아래 표 5와 같다.

시험 항목	경도	제조예 18	제조예 20
산성 조건 내 용출률	5~7kN	6.48 %	4.80 %
	7~10kN	7.04 %	5.52 %
	10~13kN	7.54 %	6.48 %
	13~15kN	10.48 %	8.48 %
마손도	5~7kN	1.51 %	1.64 %
	7~10kN	0.88 %	0.77 %
	10~13kN	0.58 %	0.37 %
	13~15kN	0.39 %	0.51 %
경도	5~7kN	6 ~ 8 kpa	4 ~ 6 kpa
	7~10kN	10 ~ 12 kpa	6 ~ 9 kpa
	10~13kN	15 ~ 18 kpa	10 ~ 12 kpa
	13~15kN	23 ~ 27 kpa	12 ~ 15 kpa

시험 결과, 타정압에 따른 산성 조건 내 용출률, 마손도, 경도의 변화가 유의한 수준으로 나타났으며, 전반적으로 타정압이 높아질수록 산성 조건 내 용출률, 경도는 높아지는 것으로 나타났다. 마손도의 경우, 일정 수준 이상의 타정압이 가해질 경우 유의한 정도의 차이는 나타나지 않는 것으로 확인되었다. 제조예 18에 비해, 제조예 20일 때 같은 타정압을 가하여도 장용 코팅의 파손이 적은 것을 산성 조건 내 용출률을 비교함으로써 확인할 수 있었다. 타정압이 너무 낮은 경우 마손도 값이 올라가는 등 정제의 품질에 문제가 생길 수 있으나, 타정압이 약 7kN 이상이면 경도가 6 kpa 이상, 마손도 값이 1% 이하이기에 이후 적용할 수 있는 코팅 공정 등이나, 정제의 품질 면에서 특별히 문제는 없을 것으로 판단하였다. 타정압은 낮을수록 장용 코팅의 파손이 적게 일어나는 것으로 보이기에 정제 품질을 종합적으로 감안하면 타정 시 적합한 경도는 7 내지 10kN 정도로 판단할 수 있으며, 제조예 18에 비해 제조예 20에서 그 완충효과를 더욱 기대할 수 있다.

<실시예 1 내지 5: 에소메프라졸과 모사프리드 속방, 서방 파트를 함유하는 이층정 제제의 제조>

하기 표 6에 기재된 성분 및 함량에 따라, 제조예 1 내지 5와 같이 ESMT와 MOCD를 함유하며 2차 층에 서로 다른 비율의 서방화제를 포함하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정을 제조하였다. 각 층의 혼합물 중 부형제의 일부는 과립 공정을 진행한 후 나머지 부형제를 후혼합하는 형태로 제조되었으며, 1차층의 경우 반제품, 직타 부형제, 활택제를, 2차층의 경우 활택제를 후혼합으로 실시하고 나머지는 과립 공정에 포함시킨다. 이층정 타정 공정 중 예압과 본압 타정압은 각각 1~2 kN, 7~10kN으로 조절하여 진행하였으며, 먼저 1차층을 충진하고 예압을 가한 뒤, 2차층을 충진하고 본압을 가하는 방식으로 이층정 타정 공정을 실시하였다.

분류		성분 (단위: mg)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	비고
1차층	반제품	제조예 3	100.15	100.15	100.15	100.15	100.15	에소메프라졸로서 20mg
	유효 성분	MOCD	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	모사프리드로서 5mg
	충진제	유당수화물	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71
	붕해제	크로스포비돈	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00
	결합제	히드록시프로필 셀룰로오스	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00
	충진제	미결정셀룰로오스 101	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00
	완충 부형제	폴리에틸렌글리콜 6000	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00
	직타 부형제	미결정셀룰로오스 102	40.00	40.00	40.00	40.00	40.00
	활택제	스테아르산마그네슘	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
2차층	유효 성분	MOCD	10.58	10.58	10.58	10.58	10.58	모사프리드로서 10mg
	충진제	미결정셀룰로오스 101	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
	충진제	유당수화물	16.42	16.42	16.42	16.42	16.42
	서방화제	히프로멜로오스 2910	20.00	17.00	14.00	11.00	8.00	점도: 4000 mPa.s
	서방화제	히프로멜로오스 2208	19.00	22.00	25.00	28.00	31.00	점도: 100,000 mPa.s
	결합제	포비돈 K30	5.60	5.60	5.60	5.60	5.60
	붕해제	저치환도히드록시 프로필셀룰로오스	19.60	19.60	19.60	19.60	19.60
	활택제	경질무수규산	2.80	2.80	2.80	2.80	2.80
	활택제	스테아르산마그네슘	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
합계 (mg)			455.15	455.15	455.15	455.15	455.15

실시예 1 내지 5에서 제조한 이층정 복합제제 간 모사프리드의 용출 양상을 확인하기 위한 시험을 실시하였다. 0.05mol/L 초산나트륨완충액 (pH 4.0) 900mL를 용출액 조건으로 하였고, 상기 조건에 따라 각 실시예에서 제조된 정제를 1정씩 넣고 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 24시간동안 그 용출 양상을 확인하였다. 해당 시험 결과를 도 2에 나타내었다.

시험 결과, 실시예 1 내지 2에서 이상적인 모사프리드 용출 양상이 나타나는 것을 확인하였다. 실시예 3 내지 5의 경우 용출이 보다 느리게 나타나 24시간 경과 후에도 약물의 용출이 모두 이루어지지 않는 것으로 나타났다. 서방성 제제의 특성 상 약물 복용을 하게 될 경우, 소장 및 대장에서 오랜 시간 동안 대부분의 약물이 방출되게 된다. 이 때, 소장 및 대장에서의 pH 조건은 염기성일 수 있는데, MOCD는 염기성 조건에서 그 용해도가 떨어져 약물 방출이 현재의 용출 패턴보다 느려질 수 있다. 즉 서방성 유효성분의 지속적 방출은 이루어지되, 그 방출 속도가 일정하기보다는 초반에 소폭 빠르게 나타나야 한다. 이를 감안하면 실시예 1, 2 중에서 초기에 상대적으로 빠른 방출 속도를 보이는 실시예 2가 지속적 약물 방출 제제 조성으로서 이상적일 것으로 예상된다. 이에 따라 가장 바람직한 제제 조성은 실시예 2로 판단하였다.

<실시예 6 내지 10: 에소메프라졸과 모사프리드 속방, 서방 파트를 함유하는 유핵정 제제의 제조>

하기 표 7에 기재된 성분 및 함량에 따라, 제조예 1 내지 5와 같이 ESMT와 MOCD를 함유하는 유핵정을 제조하였다. 유핵정은 외층과 내핵정으로 구성되어 있으며, 내핵정에는 점도가 상이한 2종의 서방화제를 각각 일정 비율로 포함하고 있다.

먼저 활택제를 제외한 모든 구성성분을 혼합하고 과립으로 제조한 후 활택제를 후혼합하여 내핵정 혼합물을 제조하였다. 제조된 내핵정의 혼합물을 타정하여 정제 형태로 제조한 뒤, 코팅 공정을 실시하였다.

제조예 3의 반제품, 직타 부형제, 활택제를 제외한 나머지 성분들, 즉, 충진제, 붕해제, 결합제로 이루어진 전혼합과립 성분들과 완충 부형제 및 모사프리드 유효성분을 먼저 혼합하여 과립으로 제조한 후, 직타 부형제 및 활택제로 이루어진 후혼합물질, 제조예 3의 반제품을 후혼합하여 외층 혼합물을 제조하였다.

상기 내핵정 정제와 외층부 혼합물을 이용하여, 유핵정으로 타정하였다. 외층 혼합물 중 충진량의 1/2과 내핵정을 순서대로 충진 후, 나머지 외층 혼합물을 모두 충진하고 압력을 가하여 정제를 제조하였다. 타정압은 7~10kN으로 조절하여 진행하였으며, 예압은 가하지 않았다.

분류		성분 (단위: mg)	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10	비고
외층	반제품	제조예 3	100.15	100.15	100.15	100.15	100.15	에소메프라졸로서 20mg
	유효 성분	MOCD	5.29	5.29	5.29	5.29	5.29	모사프리드로서 5mg
	충진제	유당수화물	89.71	89.71	89.71	89.71	89.71
	붕해제	크로스포비돈	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00
	결합제	히드록시프로필 셀룰로오스	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00
	충진제	미결정셀룰로오스 101	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00
	완충 부형제	폴리에틸렌글리콜 6000	30.00	30.00	30.00	30.00	30.00
	직타 부형제	미결정셀룰로오스 102	40.00	40.00	40.00	40.00	40.00
	활택제	스테아르산마그네슘	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
내핵정	유효 성분	MOCD	10.58	10.58	10.58	10.58	10.58	모사프리드로서 10mg
	충진제	미결정셀룰로오스 101	5.50	5.50	5.50	5.50	5.50
	충진제	유당수화물	9.42	9.42	9.42	9.42	9.42
	서방화제	히프로멜로오스 2910	9.50	8.00	6.50	5.00	3.50	점도: 4000 mPa.s
	서방화제	히프로멜로오스 2208	10.00	11.50	13.00	14.50	16.00	점도: 100,000 mPa.s
	결합제	포비돈 K30	3.00	3.00	3.00	3.00	3.00
	붕해제	저치환도히드록시 프로필셀룰로오스	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
	활택제	경질무수규산	1.40	1.40	1.40	1.40	1.40
	활택제	스테아르산마그네슘	0.60	0.60	0.60	0.60	0.60
	코팅기제	OPADRY 03K19229 clear	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
합계 (mg)			415.15	415.15	415.15	415.15	415.15

실시예 6 내지 10에서 제조한 유핵정 복합제제 간 모사프리드의 용출 양상을 확인하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 용출시험법으로 진행되었고, 0.05mol/L 초산나트륨완충액 (pH 4.0) 900mL를 용출액 조건으로 하였다. 상기 조건에 따라 각 실시예에서 제조된 정제를 1정씩 넣고, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 24시간동안 그 용출 양상을 확인하였다. 해당 시험 결과를 도 3에 나타내었다.

시험 결과, 실시예 6 내지 10 모두 유사한 형태의 용출 패턴이 나타나는 것을 확인하였다. 각 실시예 간 용출 패턴은 용출 실시 후 480분까지 유사한 형태로 진행이 되다가, 이후 약간의 차이가 나는 형태로 용출이 마무리되는 것으로 나타났다. 최종 용출률을 비교할 시, 실시예 7 내지 9에서 95% 이상의 용출률을 나타내고 나머지 실시예 6, 10에서는 그보다 다소 낮은 용출률을 나타내는 것을 확인하였다. 실시예 7 내지 9 중 앞서 언급한 내용과 같은 이유로 초반에 비교적 빠른 속도의 용출 패턴을 가지는 제제를 이상적인 것으로 판단할 수 있다. 이에 따라 실시예 8을 가장 적합한 조성의 제제로 선정하였다.

<실시예 11 내지 14: 에스오메프라졸 외 다른 종류의 PPI와 모사프리드 서방, 속방 파트를 함유하는 이층정, 유핵정의 제조>

하기 표 8 내지 9에 기재된 성분 및 함량에 따라, 실시예 11 내지 14와 같이 다른 종류의 PPI인 라베프라졸나트륨, 덱스란소프라졸을 각각 MOCD와 함께 함유하는 이층정, 유핵정을 제조하였다.

이층정 - 분류		성분 (단위: mg)	실시예 11	실시예 12	비고
1차층	반제품	제조예 1	100.15	-	라베프라졸나트륨으로서 20mg
	반제품	제조예 2	-	150.23	덱스란소프라졸로서 30mg
	유효성분	MOCD	5.29	5.29	모사프리드로서 5mg
	충진제	유당수화물	89.71	134.57
	붕해제	크로스포비돈	30.00	45.00
	결합제	히드록시프로필셀룰로오스	15.00	22.50
	충진제	미결정셀룰로오스 101	30.00	45.00
	완충 부형제	폴리에틸렌글리콜 6000	30.00	45.00
	직타 부형제	미결정셀룰로오스 102	40.00	60.00
	활택제	스테아르산마그네슘	10.00	15.00
2차층	유효성분	MOCD	10.58	10.58	모사프리드로서 10mg
	충진제	미결정셀룰로오스 101	10.00	10.00
	충진제	유당수화물	16.42	16.42
	서방화제	히프로멜로오스 2910	17.00	17.00	점도: 4000 mPa.s
	서방화제	히프로멜로오스 2208	22.00	22.00	점도: 100,000 mPa.s
	결합제	포비돈 K30	5.60	5.60
	붕해제	저치환도히드록시프로필셀룰로오스	19.60	19.60
	활택제	경질무수규산	2.80	2.80
	활택제	스테아르산마그네슘	1.00	1.00
합계 (mg)			455.15	627.59

유핵정 - 분류		성분 (단위: mg)	실시예 13	실시예 14	비고
외층	반제품	제조예 1	100.15	-	라베프라졸나트륨으로서 20mg
	반제품	제조예 2	-	150.23	덱스란소프라졸로서 30mg
	유효성분	MOCD	5.29	5.29	모사프리드로서 5mg
	충진제	유당수화물	89.71	134.57
	붕해제	크로스포비돈	30.00	45.00
	결합제	히드록시프로필셀룰로오스	15.00	22.50
	충진제	미결정셀룰로오스 101	30.00	45.00
	완충 부형제	폴리에틸렌글리콜 6000	30.00	45.00
	직타 부형제	미결정셀룰로오스 102	40.00	60.00
	활택제	스테아르산마그네슘	10.00	15.00
내핵정	유효성분	MOCD	10.58	10.58	모사프리드로서 10mg
	충진제	미결정셀룰로오스 101	5.50	5.50
	충진제	유당수화물	9.42	9.42
	서방화제	히프로멜로오스 2910	6.50	6.50	점도: 4000 mPa.s
	서방화제	히프로멜로오스 2208	13.00	13.00	점도: 100,000 mPa.s
	결합제	포비돈 K30	3.00	3.00
	붕해제	저치환도히드록시프로필셀룰로오스	10.00	10.00
	활택제	경질무수규산	1.40	1.40
	활택제	스테아르산마그네슘	0.60	0.60
	코팅기제	OPADRY 03K19229 clear	5.00	5.00
합계 (mg)			415.15	587.59

<시험예 1: MOCD 서방 파트, 속방 파트 및 PPI를 포함하는 복합제제에 대한 PPI 용출시험>

실시예 2, 8 및 실시예 11 내지 14를 대상으로, 각 PPI에 대한 용출시험을 실시하였다. 시험은 산성 조건 및 염기성 조건에서 연속적으로 진행되었고, 750mL의 산성 조건 용출액에서 2시간 동안 용출시험을 실시한 뒤, 완충액 250mL을 추가하여 1000mL의 염기성 조건 용액에서 1시간 동안 용출시험을 실시하는 형태로 시험을 진행하였다. 각 조건에서 사용한 용액은 아래와 같다.

- 산성 조건 용출액: 0.1 mol/L 염산 용액

- 완충액: 0.3mol/L 수산화나트륨 용액 1L에 0.56g의 무수탄산나트륨과 4.76g의 무수탄산수소나트륨을 혼합한 용액.

시험 결과는 도 4 내지 6에 나타내었다. 시험 결과, 모두 산성 조건 내 용출률이 낮게 나오는 것을 확인할 수 있었으며, 이를 통해 제제에 충분한 내산성이 확보되었다고 판단하였다. 즉 PPI의 종류에 관계없이, 펠렛 투입량에 따른 각 성분들의 비율을 적절하게 조정할 경우 펠렛의 장용 코팅 파손은 없으며, 내산성이 확보되는 것으로 판단할 수 있다. 또한 염기성 조건 내 용출은 모든 실시예에서 빠르게 나는 것으로 확인되어, 각 조성 구성에 따른 이층정 또는 유핵정 형태의 제제 설계 시 PPI의 종류에 관계없이 그 약리 활성이 적절히 일어날 것을 기대할 수 있다.

<시험예 2: MOCD 서방 파트, 속방 파트 및 PPI를 포함하는 복합제제에 대한 안정성 시험>

실시예 2, 8 및 실시예 11 내지 14를 대상으로, 가속 조건 (40 ℃, 75% RH) 에 보관한 뒤 0, 1, 2, 3개월 경과에 따라 함량 시험을 실시하여 제제 내 유효성분 및 부형제 간 상호작용이 일어나는지를 확인하였다. 또한 실시예 2, 11, 12에서 사용한 부형제 및 주성분을 단순 혼합한 상태를 대조군 1 내지 3으로 하여, 같은 조건 내에서 보관한 뒤 그 함량의 변화 양상을 비교 관찰하였다. 각 주성분에 대한 해당 시험 결과는 아래 표 10, 11과 같다.

함량시험 - PPI	0개월	1개월	2개월	3개월
대조군 1	101.2	96.4	93.7	91.2
대조군 2	102.4	94.2	90.1	87.4
대조군 3	98.9	95.5	93.4	91.1
실시예 2	99.7	99.6	99.6	99.8
실시예 8	100.2	100.4	100.2	100.4
실시예 11	98.9	99.3	99.2	98.8
실시예 12	99.5	99.5	99.1	99.2
실시예 13	102.4	102.2	102.3	102.0
실시예 14	100.7	100.8	100.4	100.5

함량시험 - 모사프리드	0개월	1개월	2개월	3개월
대조군 1	98.8	98.3	98.5	98.6
대조군 2	100.4	100.4	100.1	100.2
대조군 3	101.1	100.8	100.9	101.3
실시예 2	100.7	100.4	100.5.	101.2
실시예 8	102.4	102.6	102.1	101.9
실시예 11	97.5	97.5	97.8	97.6
실시예 12	100.4	100.1	100.2	99.9
실시예 13	99.8	99.7	99.9	99.5
실시예 14	101.2	101.2	101.4	101.1

시험 결과 모사프리드의 함량시험 결과는 시간이 경과되어도 일정한 값으로 유지되는 것을 확인하였다. 모든 대조군 및 실시예에서 시간에 따라 나타난 함량 값은 오차범위 내로, 특별히 유의한 함량에서의 변화가 없는 것에 따라 상호작용으로 인한 유효성분의 분해가 나타나지 않는 것으로 확인된다.

다만, PPI의 경우 대조군 1 내지 3 모두 함량이 시간이 경과함에 따라 유의한 수준으로 감소되는 것을 확인할 수 있다. 이는 PPI의 불안정한 성질에 기인한 것으로, 특정한 부형제 및 유효성분과 접촉할 경우 PPI가 빠른 속도로 분해되기 때문인 것으로 추정된다. 반면 본 발명의 실시예들은 모두 PPI의 함량 감소 현상이 일어나지 않는다. PPI 구형 펠렛을 제조하기 위해 사용한 부형제는 PPI와 상호작용이 일어나지 않으며, 제조한 펠렛에 오파드라이 03K19229 클리어로 1차 코팅을 입힘으로써 장용 코팅기제를 포함한 다른 부형제와의 접촉을 차단하였다. 즉 해당 공정을 거침으로써 PPI가 상호작용으로 인해 분해될 수 있는 경로를 적절히 차단한 것이다. 즉 실시예 2, 8 및 실시예 11 내지 14는 유효성분의 상호작용 및 분해에 대한 안정성이 확보되어, 시간이 지나도 일정한 품질을 유지할 수 있는 제제인 것으로 판단할 수 있다.

Claims (18)

1. 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용 코팅 입자, 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전혼합과립, 완충 부형제 및 후혼합물질을 포함하는 제1조성물; 및
   모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 서방화제를 포함하는 제2조성물을 포함하는 약학조성물로서,
   상기 프로톤펌프억제제는 라베프라졸, 덱스란소프라졸 및 에스오메프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상이고,
   상기 전혼합과립은 충진제, 붕해제 및 결합제를 포함하고,
   상기 완충 부형제는 폴리에틸렌글리콜, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 포함하고,
   상기 후혼합물질은 활택제를 포함하고,
   상기 전혼합과립과 프로톤펌프억제제 장용코팅 입자는 1.5 내지 2.5 : 1의 중량비로 포함되고,
   상기 전혼합과립과 후혼합물질은 2.5 내지 5 : 1의 중량비로 포함되고,
   상기 전혼합과립과 완충 부형제는 4 내지 7 : 1의 중량비로 포함되는 것인 약학조성물.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 제1항에 있어서,
   상기 충진제는 유당수화물, 무수유당, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 전호화전분, 옥수수전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 제이인산칼슘, 제삼인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학조성물.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈 및 포비돈 K 30으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학조성물.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학조성물.
   
7. 제1항에 있어서,
   상기 후혼합물질은 미결정셀룰로오스 102, 루디프레스, 제이인산칼슘, 제삼인산칼슘, 전호화전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 직타 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학조성물.
   
8. 제1항에 있어서,
   상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학조성물.
   
9. 제1항에 있어서,
   상기 서방화제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학조성물.
   
10. 제9항에 있어서,
    상기 서방화제는 점도가 75,000 내지 140,000mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 3,000 내지 5,600mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 1 : 4 내지 4 : 1의 비율로 포함하는 것인 약학조성물.
    
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 제1항에 있어서,
    상기 장용 코팅 입자는 과립 또는 펠렛 형태인 것인 약학조성물.
    
15. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 제1조성물을 포함하는 제1층 및 제2조성물을 포함하는 제2층으로 이루어진 이층정제 제형인 것인 약학조성물.
    
16. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 제2조성물을 포함하는 정제 형태의 내핵; 및
    상기 내핵의 모든 외주면을 둘러싸고 있으며 제1조성물을 포함하는 외층부를 포함하는 유핵정 제형인 것인 약학조성물.
    
17. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 직접 타정 방식으로 제조되는 것인 약학조성물.
    
18. 제17항에 있어서,
    상기 직접 타정 시 타정압력은 7 내지 10kN인 것인 약학조성물.

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