KR20180101307A

KR20180101307A - 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제

Info

Publication number: KR20180101307A
Application number: KR1020180105295A
Authority: KR
Inventors: 박정수; 심지연; 박준상
Original assignee: 지엘팜텍주식회사
Priority date: 2018-09-04
Filing date: 2018-09-04
Publication date: 2018-09-12

Abstract

본 발명은 티아넵틴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 티아넵틴 나트륨을 1일 1회 복용하도록 하기 위한 서방성 정제에 관한 것이다.

Description

티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 {AN ORAL SUSTAINED-RELEASE TABLET COMPRISING TIANEPTINE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}

본 발명은 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 주성분인 티아넵틴 나트륨(이하 티아넵틴이라 한다)37.5mg을 1일 1회 복용하기 위해 제조되는 서방성 정제에 관한 것이다.

대한민국 등록특허 10-0464180호에서는 티아넵틴에 다양한 부가염의 합성 방법에 관한 내용을 공개하고 있다.

미국 등록특허 5,888,542호에서는 티아넵틴을 1일 1회 복용하기 위한 서방성 매트릭스 정제에 관한 것으로 1일 1회 가능 복용량을 12.5mg에서 50mg범위라고 공개하고 있으며 1일 1회 복용양을 50mg로 한 서방성 정제를 개시하고 있다.

British Journal of Psychiatry (1992), 160, 66-71에서는 티아넵틴이 1일 3회 제형으로 복용되며 평균 37.5mg/day를 복용할 수 있다는 내용을 개시하고 있다.

주성분으로서 티아넵틴 12.5mg을 1일 3회 복용한 임상시험 관련 문헌들이 다수 보고되고 있다. 동물 모델에서는 1일 티아넵틴 복용량이 12.5mg에서 최대 300mg에 걸쳐서 복용할 수 있다는 것이 밝혀졌으며 이것은 어디까지나 동물을 대상으로 한 실험한 결과이기 때문에 사람을 대상으로 했을 때에는 추가적인 임상시험이 반드시 필요하며 대부분 임상시험에서는 티아넵틴 1일 복용량이 25mg에서 50mg에 걸쳐서 수행되었다. 그러나, 일반적으로 속방형 정제의 경우 혈중농도가 짧은 시간에 최대치에 도달한 이후에 급격히 혈중농도가 감소하는 단점이 존재하며 이러한 현상을 기초로 하여 원하지 않은 부작용이 발생될 수 있는 가능성이 존재한다. 티아넵틴 약물의 분포반감기는 0.7시간, 배설반감기는 2.5시간으로서 매우 짧은 것이 특징이다 (Clinical Neuropharmacology, 11, 2, S90-S96). 이렇게 약물의 반감기가 매우 짧은 경우, 혈중약물 농도가 높을 때는 독성이 나타나고 약물농도가 최소 치료농도 밑으로 떨어질 때는 약효가 없어지는 단점이 있다. 또한 반감기가 짧은 약물의 경우 최소효능농도(Minimum Effective Concentration;MCM)이하로 떨어지는 속도가 빠르기 때문에 치료영역내의 혈중농도로 유지시켜주기 위해서는 약물의 복용횟수를 늘려야만 한다. 이 경우에 투여간 약물농도 변동폭이 줄어들어서 치료적인 관점에서는 유리하지만 약을 자주 복용해야만 하므로 환자에게는 불편하고 약물투여의 순응도가 나빠질 수 있다.

혈중농도를 지속적으로 유지시키기 위해서는 정제로부터 약물의 방출 속도가 지속적으로 일정하게 방출되도록 하는 것이 가장 이상적이다. 미국 등록특허 5,888,542호에서는 일반적으로 이용되는 수용성 고분자인 HPMC를 이용하여 티아넵틴을 서방화 시킨 내용이 보고되고 있으며 이 문헌에서는 1회 단위 복용량을 50mg로 한 서방성 정제를 개발하였다. 이 문헌에서는 기존에 12.5mg을 포함하는 속방형 정제를 1일 3회 복용하게 될 때의 용량인 37.5mg을 포함하는 서방정이 아닌 50mg을 포함하는 1일 1회 복용 서방정으로 연구되었다. 이 문헌을 토대로 하더라도 속방정 1일 3회 복용한 총약물양을 기준으로 유효 치료 혈중농도에 동등하도록 1일 1회 복용하는 서방정으로 개량하는 것이 매우 어려운 일인 것을 알 수 있다. 또한, 이 문헌의 경우 복용량이 50mg로서 속방정 3회 복용량인 37.5mg보다 높아서 식사 전, 식사 후에 약물을 복용했을 때의 혈중 약물 농도의 변동 폭이 더 커질 수 있고 이 경우 혈중약물농도가 치료영역을 벗어날 가능성이 있으며, 약물의 burst가 발생될 시에는 부작용이 발생될 가능성도 존재한다.

대한민국 등록특허 10-0464180호 미국 등록특허 5,888,542호

British Journal of Psychiatry (1992), 160, 66-71

따라서, 본연구자들은 티아넵틴을 사람을 대상으로 하여 1일 1회 복용량으로 37.5mg을 지속적 방출을 통해서 유효 혈중농도로 유지시키고자 한 노력끝에 본 발명이 완성되게 되었다. 일반적으로 1일 3회 복용하는 속방정과 본 발명에서 개발하고자 하는 1일 1회 복용 서방정의 혈중약물농도 변수중에서 Cmax와 AUC의 경우 식약청에서 고시하는 동등성 범위내에 위치하는 것이 바람직하다. 2009년 8월 18일에 개정된 식품의약품안전청 고시 제2009-67호의 생물학적 동등성 시험 기준에서는 비교하고자 하는 약물간의 비교평가항목치를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치의 차의 90% 신뢰구간이 log0.8에서 log1.25 이내일 경우 두 약물이 동등하다고 나타내고 있다. 따라서, 본 발명에서는 속방정과 서방정과의 동등성을 비교하기 위해 약물동력학적 변수인 Cmax와 AUC를 가지고 비교하였다.

1일 1회 복용되는 서방성 제형에 대한 연구가 다른 약물들에서도 많이 시도 되었으며 약물마다 생체이용률과 물리화학적 성질이 다르기 때문에 1일 3회 복용하던 약물과의 생물학적 동등성을 확보하기 위한 서방성 정제의 생체외 약물 용출률이 약물마다 다르고 신규 서방성 제형 연구에 있어서는 목표로 삼고자 하는 용출거동을 설정하기 어렵다. 특히, 티아넵틴의 경우 1일 1회 복용하는 서방성 제형을 개발하기 위해서는 서방정의 용출률이 특정시간에서 전체 100% 용출률 대비 일정비율부분 이상이어야만이 기존에 1일 3회 복용하던 속방정과의 생물학적 동등성을 확보할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다. 즉, 본 발명에서는, 티아넵틴 37.5mg을 포함하는 1일 1회 투여가능한 다양한 형태의 서방성 정제를 개시하며, 특히, 티아넵틴 12.5mg을 포함하는 기존의 1일 3회 투여 정제와 생물학적 동등성을 확보하기 위하여 초기의 약물방출거동이 제어된 서방성 정제가 개시된다.

본 발명에서 개시하는 다양한 형태의 서방성 정제에는 단층정을 비롯하여 이중정, 삼중정 및 사중정등의 다층정, 또한 핵정 등이 포함된다.

본 발명에 의한 단층정은, 수용성 서방성 고분자와 약물, 그리고, 결합제, 붕해제를 비롯한 약제학적으로 허용가능한 임의의 부형제를 균일하게 혼합한 후 타정해서 제조되는 매트릭스 정제로서, 고분자의 종류 및 배합량에 의해서 약물의 용출률이 효과적으로 조절되는 특성을 갖는다. 구체적으로는, 전혼합 또는 후혼합과정에서 약물과 혼합되는 수용성 서방성 고분자의 양을 증가시키는 경우 보다 오랜 시간동안 용출률을 제어하는 것이 가능하며, 매트릭스 정제 투여후 최대 24시간에 걸쳐서 서방성 방출을 달성할 수 있다.

이중정의 경우 두가지 방법으로 제조할 수 있다. 첫번째는 1차층에 약물일부와 수용성 서방성 고분자로 구성하고 2차층에 나머지약물과 속방형 부형제로 구성되게 할 수 있다. 두번째는 1차층에 전체약물과 수용성 서방성 고분자로 구성하고 2차층에 수용성 고분자로 구성되는 차단층을 위치시켜서 제조할 수 있다. 이중정에서 각층에 약제학적으로 허용가능한 부형제를 배합하여 약물의 용출이 조절가능하다. 유핵정의 경우 코어층과 외층으로 구성된다. 코어층에는 약물이 존재하고 여기에 속방성 부형제 또는 수용성 서방성 고분자들이 배합가능하다. 외층의 경우 필요에 따라서 전체약물중 일부를 이동시켜 배합할 수 있으며 수용성 서방성 고분자 또는 약제학적 허용가능한 부형제들로 구성가능하다. 코어층의 과립을 먼저 타정하여 정제를 제조하고 이 코어층 정제를 외층의 과립이 완전히 둘러쌓이도록 타정하여 유핵정을 제조하게 된다. 삼중정의 경우 총 3개의 층으로 구성되며 1차층과 3차층에 수용성 서방성 고분자와 추가적으로 약제학적 허용가능한 부형제들로 구성되게 되며 2차층에 전체약물을 포함하는 속방층을 위치시켜 제조할 수 있다. 이러한 삼중정제에서 다양한 약물 방출 거동을 얻도록 하기 위하여 1차와 3차층에 모두에 전체약물중 일부 이동시키거나 또는 한개의 서방층에 약물 일부를 이동시켜 제조가능하다. 또한 1차층과 3차층에 서방성고분자들로만 구성되게 하고 2차층에는 전체약물을 포함하는 속방층으로 삼중정제를 제조한 후에 매질에 따른 균일한 용출률을 얻고 다양한 용출 거동을 얻도록 하기 위해서 약물을 포함하는 코팅층을 추가로 도입할 수 있다. 사중정의 경우에는 상기에서 공개한 삼중정제의 특징적 구조에서 추가로 약물 일부를 포함하는 속방형 과립을 위치시켜서 총 4개의 층이 존재하는 사중정제를 제조할 수 있다.

본 발명에서 이용가능한 수용성 서방성 고분자로는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택 가능하다.

또한, 본 발명에서 이용가능한 약제학적 허용가능한 부형제로는 유당, 덱스트로스, 수크로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 인산수소칼슘, 인산칼슘, 구연산, 미결정셀룰로오스, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 글리세릴베헤네이트, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 스테아릴푸마르산나트륨, 경질무수규산등이 있으며 약물을 서방화하고자 이용하는 수용성 서방성 고분자와 함께 혼합될 수 있다.

다른 한편, 본 발명에서는 약리학적 활성물질과 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 혼합후 과립화하여 타정물을 제조하는 단계와 각 타정물을 차례로 타정하는 단계로 이루어진 제조방법을 제공한다. 타정물은 통상의 방법에 의해서 제조되며 혼합물은 혼합기를 사용하여 혼합한 다음 단층정 타정기, 핵정타정기 또는 다층정 타정기를 사용하여 타정하여 경구용 서방성 정제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 경구용 티아넵틴 서방성 정제는 수용성 서방성 고분자를 이용하여 효율적으로 생체외에서 약물을 24시간까지 조절할 수 있음을 확인하였다. 생체외 결과를 기초로 생체내 약물 농도 비교 시험결과에서 볼 수 있듯이 1일 3회 복용한 대조약의 혈중약물 농도와 1일 1회 복용한 서방성 정제의 C_max와 AUC가 동등성 범위내에 있는 것으로 보아서 본 발명의 서방성 정제가 복용횟수를 줄이면서 장시간 유효한 혈중농도로 유지될 수 있는 장점을 갖는 것을 확인하였다.

도 1은 실시예 1 내지 5의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 6 내지 8의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 9 내지 11의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 12 내지 14의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 15 내지 18의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 19의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7는 실시예 9 내지 실시예 11 및 대조약과의 시간에 따른 혈중약물 농도 곡선을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

<실시예1 내지 5>

하기 표 1와 같은 성분비에 따라 각 층별 혼합물을 제조하고 직경 9.0mm 원형 다이에 차례로 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPa 압력을 가하여 삼중정제를 타정하였다.

단위 : mg		실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
1차층	PEO 700만	59.5	69.5	79.5	89.5	109.5
1차층	Magnesium stearate	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
1차층 합계		60.0	70.0	80.0	90.0	110.0
2차층	Tianeptine Na	37.5	37.5	37.5	37.5	37.5
	Dextrate	18.5	18.5	18.5	18.5	18.5
	Kollidone VA64	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
2차층 합계		60.0	60.0	60.0	60.0	60.0
3차층	PEO 700만	59.5	69.5	79.5	89.5	109.5
3차층	Magnesium stearate	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
3차층 합계		60.0	70.0	80.0	90.0	110.0
서방성 고분자 중량		119.0	139.0	159.0	179.0	219.0

<실시예6 내지 8>

수용성 서방성 고분자가 위치하는 1차, 3차층의 물성을 변화시키기 위하여 실시예 7은 수용성 서방성 고분자인 PEO 700만을 95%v/v에탄올을 서방성 고분자 중량대비 20w/w%를 결합액으로서 이용하여 습식과립하였으며 실시예 8은 소수성 부형제로서 대표 물질인 미결정셀룰로오스를 배합하였다.

단위 : mg		실시예6	실시예7	실시예8
1차층	PEO 700만 (DC)	110.0	-	110.0
	PEO 700만 (WG)	-	110.0	-
	Microcrystalline cellulose	-	-	40.0
	Magnesium stearate	0.5	0.5	0.5
1차층 합계		110.5	110.5	150.5
2차층	Tianeptine Na	37.5	37.5	37.5
	Mannitol	39.0	39.0	39.0
	PEG 6,000	39.0	39.0	39.0
	NaCl	39.0	39.0	39.0
	Magnesium stearate	5.5	5.5	5.5
2차층 합계		160.0	160.0	160.0
3차층	PEO 700만 (DC)	110.0	-	110.0
	PEO 700만 (WG)	-	110.0	-
	Microcrystalline cellulose	-	-	40.0
	Magnesium stearate	0.5	0.5	0.5
3차층 합계		110.5	110.5	150.5

(DC: Direct compression, 직타법/ WG: Wet-granulation, 습식과립법)

상기 표 2와 같은 성분비에 따라 각 층별 혼합물을 제조하고 직경 9.0mm 원형 다이에 차례로 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPa 압력으로 삼중정제를 타정하였다.

<실시예 9 내지 11>

하기 표 3와 같은 성분비에 따라 각 층별 혼합물을 제조하고 직경 9.0mm 원형 다이에 차례로 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPa 압력으로 사중정제를 타정하였다.

단위 : mg		실시예9	실시예10	실시예11
1차층	PEO 700만	59.5	84.5	90.0
	Butylated hydroxy toluene (BHT)	-	-	8.0
	Magnesium stearate	0.5	0.5	0.5
1차층 합계		60.0	85.0	98.5
2차층	Tianeptine Na	29.5	29.5	29.5
	NaCl	-	-	14.0
	KCl	19.5	19.5	-
	PEG 6000	9.5	9.5	14.0
	Magnesium stearate	1.5	1.5	2.5
2차층 합계		60.0	60.0	60.0
3차층	PEO 700만	59.5	84.5	90.0
	Butylated hydroxy toluene (BHT)	-	-	8.0
	Magnesium stearate	0.5	0.5	0.5
3차층 합계		60.0	85.0	98.5
4차층	Tianeptine Na	8.0	8.0	8.0
	Dibasic calcium phosphate	35.0	35.0	35.0
	Microcrystalline cellulose	15.0	15.0	15.0
	Croscarmellose Na	20.0	20.0	20.0
	Magnesium stearate	2.0	2.0	2.0
4차층 합계		80.0	80.0	80.0

<실시예12 내지 14>

수용성 서방성 고분자인 HPMC를 이용하여 1일 1회 복용량으로서 티아넵틴 37.5mg을 포함하는 서방정제를 제조하였다.

단위 : mg			실시예12	실시예13	실시예14
전혼합	1	Tianeptine Na	37.5	37.5	37.5
	2	Lactose H₂O	22.5	22.5	22.5
	3	Microcrystalline cellulose	10.0	10.0	10.0
	4	PVP K-30	10.0	10.0	10.0
	5	HPMC 10,000 cps	30.0	30.0	40.0
	6	HPMC 50 cps	50.0	50.0	50.0
결합액	7	Ethanol (95v/v%)	154.0	154.0	154.0
후혼합	8	HPMC 10,000 cps	30.0	-	30.0
	9	HPMC 50 cps	30.0	30.0	30.0
	10	Aerosil 200	5.0	5.0	5.0
	11	Glyceryl behenate	10.0	10.0	10.0
	12	Magnesium stearate	5.0	5.0	5.0
나정합계			240.0	210.0	250.0

상기와 같은 성분비에 의해 과립을 제조하여 9mm직경의 원형 다이에 9MPa의 힘으로 유압프레스를 이용하여 타정하였다.

<실시예15>

수용성 서방성 고분자인 HPMC를 이용하여 1일 1회 복용량으로서 티아넵틴 37.5mg을 포함하는 경구투여용 티아넵틴 서방성 이중정제를 제조하였다.

초기에 약물의 급격한 방출 현상을 막기위하여 약물을 포함하는 서방성 1차층 반대편에 수용성 고분자로 추가로 차단층을 구성하여 약물의 방출 속도를 조절하고자 하였다.

단위 : mg			실시예15
1차층	1	Tianeptine Na	37.5
	2	HPMC 90SH 100,000	150.0
	3	KCl	19.5
	4	Macrogol 6,000	9.5
	5	Magnesium stearate	1.5
2차층	6	HPMC 90SH 100,000 cps	60.0
2차층	7	Magnesium stearate	0.5
나정합계			278.5

상기와 같은 성분비에 의하여 각 층별 과립을 제조하여 9mm직경의 원형 다이에 예압없이 6MPa의 힘으로 유압프레스를 이용하여 타정하였다.

<실시예16>

수용성 서방성 고분자인 HPMC를 이용하여 티아넵틴 29.5mg을 포함하는 1차층 서방성 과립을 제조한 후에 다양한 용출거동을 얻도록 하기 위하여 티아넵틴 8.0mg을 2차층 속방층에 위치시켜 1회 전체 복용량이 37.5mg인 경구투여용 티아넵틴 서방성 이중정을 제조하였다.

단위 : mg			실시예16
1차층	1	Tianeptine Na	29.5
	2	HPMC 90SH 100,000	150.0
	3	KCl	19.5
	4	Macrogol 6,000	9.5
	5	Magnesium stearate	1.5
2차층	6	Tianeptine Na	8.0
	7	Dibasic Calcium phosphate	35.0
	8	Microcrystalline cellulose	15.0
	9	Croscarmellose Na	20.0
	10	Magnesium stearate	2.0
나정합계			290.0

<실시예 17>

수용성 서방성 고분자인 HPMC를 이용하여 약물을 포함하는 서방성 코어층을 제조한 후에 정제당 전체약물중 일정비율의 약물을 포함하는 속방성 외층이 구성되도록 하는 유핵정을 제조하였다.

단위 : mg			실시예17
코어층	1	Tianeptine Na	29.5
	2	HPMC 90SH 100,000	150.0
	3	KCl	19.5
	4	Macrogol 6,000	9.5
	5	Magnesium stearate	1.5
외층	6	Tianeptine Na	8.0
	7	Dibasic Calcium phosphate	115.0
	8	Microcrystalline cellulose	15.0
	9	Croscarmellose Na	20.0
	10	Magnesium stearate	2.0
나정합계			370.0

상기와 같은 성분비에 의하여 각층별 과립을 제조하여 7mm 직경의 원형 다이에 코어층 과립을 10MPa의 힘으로 유압프레스를 이용하여 코어층을 미리 타정한다. 9mm 직경의 원형 다이에 외층 과립물 일부를 넣고 미리 타정된 코어층 정제가 중심에 위치하도록 넣은 후에 나머지 외층을 넣어서 6MPa의 힘으로 유압프레스를 이용하여 타정하였다.

<실시예 18>

약물을 포함하는 속방형 코어층을 제조한 후에 수용성 서방성 고분자가 외층에 위치하도록 구성되는 유핵정을 제조하였다.

단위 : mg			실시예18
코어층	1	Tianeptine Na	37.5
	2	KCl	19.5
	3	Macrogol 6,000	9.5
	4	Magnesium stearate	1.5
외층	5	HPMC 90SH 100,000	150.0
외층	6	Magnesium stearate	2.0
나정합계			220.0

상기와 같은 성분비에 의하여 각층별 과립을 제조하여 6mm 직경의 원형 다이에 코어층 과립을 4MPa의 힘으로 유압프레스를 이용하여 코어층을 타정한 다. 9mm 직경의 원형 다이에 외층 과립물 일부를 넣고 미리 타정된 코어층 정제가 중심에 위치하도록 넣은 후에 나머지 외층을 넣어서 6MPa의 힘으로 유압프레스를 이용하여 타정하였다.

<실시예 19>

다양한 약물 용출 거동을 얻도록 하기 위해서 서방성 정제에서 코팅층을 도입하고 이 코팅층에 일정비율의 티아넵틴이 존재하도록 하였다. 티아넵틴이 서방성 정제에 코팅될 수 있는지 여부를 확인하기 위해서 수용성 서방성 고분자인 HPMC 90SH 100,000와 Mannitol 300DC를 3:1로 혼합하여 1정당 200mg인 서방성 Placebo 정제를 제조하여 이 정제 표면에 티아넵틴이 균일하게 부착되는지 여부를 확인하였다 .

단위 : mg		실시예19
1	Tianeptine Na	8.0
2	Pharmacoat 606	16.0
3	PEG 6,000	3.5
4	TiO₂	6.5
5	Sodium Lauryl Sulfate(SLS)	0.7
코팅층 고형분 합계		34.7
코팅용매 (증류수)		400.0

표9와 같은 코팅 처방조성으로 코팅액을 조제 후 함량균일성 및 용출거동을 평가하였다. 먼저 증류수에 티아넵틴을 완전히 용해시킨 후에 Pharmacoat 606을 증류수에 넣고 완전히 용해 시킨다. 그 후에 PEG 6,000을 완전 용해시키고 SLS를 첨가하여 완전 용해시킨다. 가장 마지막으로 TiO₂를 분산시켜서 코팅액 제조를 완료한다. 이렇게 제조된 코팅액을 모델명 SFC-30FN Hi-Coater (Sejong Pharmatech. Co., LTD)를 이용하여 미리 타정한 서방성 Placebo 정제 표면에 코팅하여 티아넵틴 약물 코팅을 완료하였다.

<실험예 1> 티아넵틴을 포함하는 코팅층의 함량균일성 시험

실시예19를 통해 코팅된 티아넵틴의 함량균일성을 평가하였다. 티아넵틴이 코팅된 서방성 정제를 100% 메탄올을 이용하여 정제를 완전히 붕해시켜 약물을 추출하였다. 이렇게 코팅막이 완전히 붕해되었을 경우, 별도의 희석과정 없이 코팅층에 존재하는 티아넵틴의 함량균일성을 비교하였다.

	코팅정제 질량(mg)	함량(%)
1	234.1	102.0
2	236.6	99.8
3	236.7	102.8
4	245.4	110.5
5	235.9	107.3
6	239.0	105.3
7	235.8	99.8
8	243.7	110.8
9	235.2	99.7
10	233.2	102.5
평균	237.6	104.1
표준편차	4.0	4.3

티아넵틴이 코팅된 정제의 질량 표준편차와 코팅된 티아넵틴의 함량 표준편차가 각각 4.0와 4.3으로 유사한 값을 보이는 것으로 보아서 서방정제 표면에 티아넵틴이 균일하게 분산되어 코팅되었음을 확인할 수 있었다.

<실험예 2>

용출시험상기 실시예들에 대한 용출시험을 pH 6.8 인산염 완충액(대한약전, 붕해시험법 제2액) 900mL에서 대한약전 용출시험법 제 2법에 따라 37.5℃, 100rpm에서 실시하였다. 도 1의 실시예 1에서 5의 결과를 비교하면 서방성 고분자인 PEO 700만의 양이 적을수록 더 빠른 용출을 보이고 있다. 도2의 실시예 6에서 8을 비교하면 서방성 고분자인 PEO 700만을 직타로 이용한 실시예 6에 비해서 습식과립화하여 PEO 700만의 입도를 증가시킨 실시예 7와 친수성 PEO 700만에 소수성 부형제인 미결정셀룰로오스를 배합한 실시예 8이 초기용출이 더 빠른 것을 확인할 수 있었다. 도 3의 실시예 9에서 11의 경우에는 표3에서 1차층에서 3차층까지는 서방층으로 구성되며 4차층은 속방층으로 구성되어 있고 4차층의 구성이 실시예 9에서 11까지가 동일하기 때문에 초기 용출률이 동일하게 발생된 이후에 서방층의 PEO의 양과 PEO와 소수성 부형제의 배합유무에 따라서 12시간에서의 용출률 기준으로 실시예9는 90%, 실시예10은 81%, 실시예 11은 71%의 용출률을 각각 보이고 있다. 도 4는 실시예 12에서 14의 용출거동을 나타낸 것이며 수용성 서방성 고분자인 HPMC를 이용하였을 때에도 티아넵틴의 약물 용출률을 효율적으로 조절가능함을 확인하였다. 도 5는 실시예 15에서 18까지의 용출거동을 나타낸 것이다. 실시예 15와 16은 이중정의 용출거동을 나타낸 것이며 실시예 17와 18은 유핵정의 용출거동을 나타낸 것이다. 이 용출거동을 통해서 서방성 정제내부에서 구조상 약물이 어느곳에 위치하는지 여부와 구조적으로 어떠한 차이가 있는지에 따라서 다양한 용출거동을 얻을 수 있었으며 20시간까지 조절된 약물방출거동을 얻을 수 있었다. 도 6은 티아넵틴을 포함하는 코팅층의 용출률을 확인한 그림이다. 5분안에 약95%, 10분안에 100%의 용출률을 보이고 있다. 이 결과를 통해 서방성 정제표면에 코팅된 티아넵틴의 양만큼 초기용출률을 조절할 수 있음을 확인하였다.

<실험예 3> 생체내 약물 농도 비교 시험

1일 1회 복용하도록 설계된 표3의 실시예 9내지 11의 정제와 1일 3회 복용하는 대조약 스타브론정과의 시간에 따른 생체내약물농도 거동을 비교하고자 하였다. 대조약 1개의 군과 시험약(실시예9~11) 3개의 군으로 총 4개의 군으로 나누어 각 군별 개체수 10으로 평가하였다. 도 7은 4개 군의 시간에 따른 혈중 약물농도 곡선을 나타내고 있다. 하기의 표11은 각 군별 C_max와 AUC의 기하평균값을 기준으로 비교한 표이다.

	대조약	실시예9	실시예10	실시예11
C_max(ng/mL)	348.0	359.2	312.5	293.2
AUC_0~24hr(nghr/mL)	2705.3	2771.50	2477.52	1830.6
시험약/대조약 Cmax 비교		1.03	0.90	0.84
시험약/대조약 AUC 비교		1.02	0.92	0.68

Cmax 기준으로는 실시예 9~11 모두 동등성 범위내에 존재하지만 AUC기준으로 비교했을 때에는 12시간에서의 용출률 기준으로 실시예9는 약 90%, 실시예 10은 약 80%, 실시예 11은 약 70%의 용출률을 갖으며 용출률이 약 70%인 실시예 11의 경우에만 동등성 범위에서 벗어나는 것으로 보아서 12시간에서 용출률이 70% 이상, 바람직하게는 12시간에서 용출률이 75% 이상되어야 한다는 것을 발견할 수 있었다. 이 결과를 통해서 24시간 동안 티아넵틴이 생체내외에서 효과적으로 제어되고 있었으며 식약청이 고시한 생물학적 동등성 기준 범위내에 실시예9와 실시예 10의 Cmax와 AUC가 존재하기 때문에 1일 1회 제형으로서 이용가능함을 확인할 수 있었다.

본 발명에 따른 경구용 티아넵틴 서방성 정제는 수용성 서방성 고분자를 이용하여 효율적으로 생체외에서 약물을 24시간까지 조절할 수 있다.

Claims

1일 1회 복용량으로서 유효성분인 티아넵틴 나트륨 37.5mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 정제.

제 1항에 있어서, pH 6.8 인산염 완충액(대한약전, 붕해시험법 제2액) 900mL, 회전수 100rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서의 약물 용출률이 75% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 정제.

제 1항에 있어서, 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되어지는 수용성 서방성 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 정제.

제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.

제 1항에 있어서, 티아넵틴 나트륨 37.5mg을 포함하는 서방성 정제를 제조하기 위해 습식과립화법 또는 직접타정법을 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.

제 1항에 있어서, 서방성 정제 표면에 티아넵틴 나트륨을 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.

제 6항에 있어서, 상기 서방성 정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w)가 서방성 정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.

1일 1회 복용량으로서 유효성분인 티아넵틴 나트륨 37.5mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 이중정제.

제 8항에 있어서, 상기 서방정 이중정제는 서방층과 속방층으로 이루어지며, 상기 서방층은 티아넵틴 나트륨 총량의 65~85%(w/w) 및 수용성 서방성 고분자를 포함하고, 상기 속방층에는 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w)를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.

제 8항에 있어서, 서방성 이중정제 표면에 티아넵틴 나트륨을 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.

제 10항에 있어서, 상기 서방성 이중정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w)가 서방성 정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.

제 8항에 있어서, 상기 서방성 이중정제는 티아넵틴 나트륨 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 약물층과 수용성 서방성 고분자를 포함하는 차단층으로 구성되는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.

제 9항 또는 12항에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 이중정제.

제 8항에 있어서, 상기 서방성 이중정제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.

제 8항에 있어서, 상기 서방성 이중정제를 구성하는 각 층의 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.

1일 1회 복용량으로서 유효성분인 티아넵틴 나트륨 37.5mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 유핵정제.

제 16항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제는 코어층과 외층으로 이루어지며, 상기 코어층은 상기 서방성 유핵정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 65~85%(w/w) 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방성 코어층이며, 상기 외층은 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w)를 포함하는 속방형 외층인 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.

제 16항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제 표면에 티아넵틴 나트륨을 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.

제 18항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w)가 상기 서방성 유핵정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.

제 16항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제는 약물과 부형제를 포함하는 속방형 코어층 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 외층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.

제 17항 또는 20항에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 유핵정제.

제 20항에 있어서, 서방성 고분자가 존재하는 층에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제가 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.

제 16항에 있어서, 유핵정을 구성하는 각층의 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.

1일 1회 복용량으로서 유효성분인 티아넵틴 나트륨 37.5mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 삼중정제.

제 24항에 있어서, pH 6.8 인산염 완충액(대한약전, 붕해시험법 제2액) 900mL, 회전수 100rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서의 약물 용출률이 75% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 삼중정제.

제 24항에 있어서, 서방성 삼중정제 표면에 티아넵틴 나트륨을 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

제 26항에 있어서, 서방성 삼중정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w)가 상기 서방성 삼중정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.

제 24항에 있어서, 서방성 고분자를 포함하는 상하층과 약물을 포함하는 속방출성 중간층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

제 28항에 있어서, 상기 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 삼중정제.

제 28항에 있어서, 서방성 고분자가 존재하는 상하층에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제가 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

제 28항에 있어서, 서방성 고분자가 존재하는 상하층의 혼합물과 약물을 포함하는 중간층 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

제 28항에 있어서, 상기 서방성 삼중정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w)가 서방성 고분자가 존재하는 상하층에 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

1일 1회 복용량으로서 유효성분인 티아넵틴 나트륨 37.5mg을 포함하는 경구투여용 서방성 사중정제.

제 33항에 있어서, pH 6.8 인산염 완충액(대한약전, 붕해시험법 제2액) 900mL, 회전수 100rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서의 약물 용출률이 75% 이상인 경구투여용 서방성 사중정제.

제 33항에 있어서, 상기 서방성 사중정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 65~85%(w/w)를 포함하는 속방층; 이 속방층의 상하에 서방성 고분자를 포함하는 상하층; 및 상기 상하층의 외측에 상기 서방성 사중정제에 함유되는 티아넵틴 나트륨 총량의 15~35%(w/w) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 추가 속방층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 사중정제.

제 35항에 있어서, 상기 상하층은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 사중정제.

제 35항에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 사중정제.

제 33항에 있어서, 상기 서방성 사중정제는 서방성 고분자를 포함하는 서방층과 이 서방층 사이에 존재하며 약물을 포함하는 속방층, 그리고, 서방층 외측에 약물을 포함하는 추가의 속방층으로 이루어지며, 상기 각 4개의 층은 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 사중정제.