KR102232287B1

KR102232287B1 - 안지오포이에틴-유사 3(ANGPTL3) iRNA 조성물 및 그 사용 방법

Info

Publication number: KR102232287B1
Application number: KR1020147001670A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 베텐코트; 윌리엄 퀘르베스; 케빈 피츠제럴드; 마리아 프랭크-카메네츠키; 스튜어트 밀스테인; 스베틀라나 슐가-모르스카야
Original assignee: 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2011-06-21
Filing date: 2012-06-20
Publication date: 2021-03-29
Also published as: EP3444348A1; WO2012177784A2; US20140179768A1; KR102554896B1; EP4092120A1; NZ620151A; KR20140044870A; US20170355994A1; US20190316137A1; JP7245194B2; US10550390B2; US20200140866A1; BR122019026068B1; AU2019226296A1; JP2014524738A; US20190352645A1; AU2012272970A1; KR20220063292A; MX2013014364A; US11306314B2

Abstract

본 발명은 ANGPL3 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유발성 침묵화 복합체(RISC)-매개 절단이 발생하도록 하는 iRNA 조성물을 제공한다. ANGPL3 유전자는 세포, 예컨대, 인간과 같은 피검자 내의 세포 내에 있을 수 있다. 또한, 본 발명은 ANGPL3 유전자의 발현을 억제하고/하거나, ANGPL3 유전자의 발현의 억제 또는 감소로 이득을 보게 되는 피검자, 예컨대, 고지질혈증 또는 고중성지방혈증을 앓고 있거나 앓기 쉬운 피검자와 같이, 지질 대사 질환을 앓고 있거나 앓기 쉬운 피검자를 치료하기 위한 본 발명의 iRNA 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

안지오포이에틴-유사 3(ANGPTL3) iRNA 조성물 및 그 사용 방법{ANGIOPOIETIN-LIKE 3(ANGPTL3) IRNA COMPOSTIONS AND METHODS OF USE THEREOF}

본 출원은 2011년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/499,620호 및 2012년 4월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/638,288호의 우선권을 주장하며, 그 각각의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
[서열 목록]
당해 출원은 EFS-웹을 통해 ASCII 포맷으로 제출되었고 그 전체가 여기에 참조로 포함된 서열 목록을 포함한다. 2012년 7월 11일 작성한 상기 ASCII 사본의 명칭은 12130100.txt이며, 크기는 444,346 바이트이다.

안지오포이에틴-유사 3(ANGPTL3)은 지질 대사를 조절하고 간에서 우성으로 발현되는 분비된 인자의 안지오포이에틴-유사 족의 요소이다(Koishi, R. 등, (2002) Nat. Genet. 30(2):151-157). ANGPTL3은 중성지방의 가수분해를 촉매하는 리포단백질 리파아제(LPL)의 촉매 활성 및 고밀도 리포단백질(HDL) 인지질을 가수분해하는 내피 리파아제(EL)의 촉매 활성을 이원적으로 억제한다. 저지질혈증이지만 비만인 KK/Snk 마우스들에서, ANGPTL3 발현의 감소는 중성지방의 제거(clearance)를 촉진함으로써 고지질혈증 및 아테로마성 동맥 경화증에 대한 보호 효과를 갖는다(Ando 등, (2003)J. Lipid Res., 44:1216-1223). 인간 ANGPTL3 혈장 농도는 혈장 HDL 콜레스테롤 및 HDL 인지질 수준과 양의 상관관계가 있다(Shimamura 등, (2007) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:366-372).

지질 대사 질환은 중성지방 및/또는 콜레스테롤과 같은 혈청 지질 수준의 상승으로 이어질 수 있다. 혈청 지질의 상승은 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병 및 기타 병적 상태와 강하게 연관된다. 고중성지방혈증은 중성지방의 높은 혈액 수준에 의해 특징되는 지질 대사 질환의 일례이다. 고중성지방혈증은 높은 콜레스테롤 수준(고콜레스테롤혈증)이 부재하여도 아테로마성 동맥 경화증과 연관된다. 중성지방 농도가 과다한 경우(예컨대, 100 mg/dl 또는 12 mmol/l 초과), 고중성지방혈증은 췌장염으로 이어질수도 있다. 고지질혈증은 혈액 내의 어느 하나 또는 모든 지질 및/또는 리포단백질의 상승된 수준에 의해 특징되는 지질 대사 질환의 다른 예이다. 식이요법, 운동 및 스타틴과 기타 약물로의 치료를 포함하는 지질 대사 질환에 대한 현재 수행되는 치료는 항상 효과가 있는 것은 아니다. 따라서, 지질 대사의 질환이 있는 피검자를 위한 대안적인 치료에 대한 요구가 업계에 존재한다.

본 발명은 ANGPL3 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유발성 침묵화 복합체(RISC)-매개 절단이 발생하도록 하는 iRNA 조성물을 제공한다. ANGPL3 유전자는 세포, 예컨대, 인간과 같은 피검자 내의 세포 내에 있을 수 있다. 또한, 본 발명은 ANGPL3 유전자의 발현을 억제하고/하거나, ANGPL3 유전자의 발현을 억제 또는 감소로 이득을 보게 되는 피검자, 예컨대, 고지질혈증 또는 고중성지방혈증을 앓고 있거나 앓기 쉬운 피검자와 같이, 지질 대사 질환을 앓고 있거나 앓기 쉬운 피검자를 치료하기 위한 본 발명의 iRNA 조성물의 사용 방법을 제공한다.

따라서, 일 양태에 있어서, 본 발명은 ANGPTL3의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNAs)을 제공한다. 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥은 SEQ ID NO:1의 뉴클레오티드 서열과는 3 뉴클레오티드들 이하로 상이한 적어도 15 개 연속 뉴클레오티드들을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:5의 뉴클레오티드 서열과는 3 뉴클레오티드들 이하로 상이한 적어도 15 개 연속 뉴클레오티드들을 포함한다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 ANGPTL3의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNAs)을 제공한다. 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 안티센스 가닥은 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에 열거된 상기 안티센스 가닥들 중 어느 하나와 3 뉴클레오티드들 이하로 상이한 적어도 15 개 연속 뉴클레오티드들을 포함하는 상보성의 영역을 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 상기 센스 및 안티센스 가닥들은 표 7 및 8의 AD-53063.1, AD-53001.1, AD-53015.1, AD-52986.1, AD-52981.1, AD-52953.1, AD-53024.1, AD-53033.1, AD-53030.1, AD-53080.1, AD-53073.1, AD-53132.1, AD-52983.1, AD-52954.1, AD-52961.1, AD-52994.1, AD-52970.1, AD-53075.1, AD-53147.1, 및 AD-53077.1으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열들을 포함한다.

본 발명의 특정 실시형태들에 있어서, 상기 dsRNA는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드들 중 적어도 하나가 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오티드 및 콜레스테릴 유도체 또는 도데카노산 비스데실아미드기에 연결된 말단 뉴클레오티드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금(locked) 뉴클레오티드, 무염기(abasic) 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미드산염 및 뉴클레오티드를 포함하는 비-천연 염기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

상기 dsRNAs의 상보성의 영역은 길이가 적어도 17 뉴클레오티드들, 길이가 19에서 21 뉴클레오티드들, 또는 길이가 19 뉴클레오티드들일 수 있다.

일 실시형태에 있어서, dsRNA의 각 가닥은 길이가 30 뉴클레오티드들 이하이다.

dsRNA의 적어도 하나의 가닥은 적어도 하나의 뉴클레오티드 또는 적어도 두 개의 뉴클레오티드들의 3' 오버행을 포함할 수 있다.

특정 실시형태들에 있어서, dsRNA는 리간드를 더 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 리간드는 상기 dsRNA의 센스 가닥의 3' 말단에 콘쥬게이트된다.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 리간드는 2가 또는 3가 분지 링커를 통해 부착된 하나 이상의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이다. 특정 실시형태들에 있어서, 상기 리간드는

이다.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 RNAi 작용제는 하기 반응식에 도시된 바와 같이 상기 리간드에 콘쥬게이트된다

.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 RNAi 작용제는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 인터뉴클레오티드 결합을 더 포함한다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 인터뉴클레오티드 결합은 일 가닥의 3' 말단에 있다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 가닥은 상기 안티센스 가닥이다. 기타 실시형태들에 있어서, 상기 가닥은 상기 센스 가닥이다.

일 실시형태에 있어서, 상기 dsRNA의 상보성의 영역은 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10의 안티센스 서열들 중 하나로 이루어져 있다.

다른 실시형태에 있어서, dsRNA는 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10의 서열들로부터 선택된 센스 가닥 서열로 이루어진 센스 가닥 및 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10의 서열들로부터 선택된 안티센스 서열로 이루어진 안티센스 가닥을 포함한다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA를 포함하는 세포, 예컨대, 간세포를 제공한다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 dsRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터로서, 상기 dsRNA는 ANGPTL3을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일 부분에 대한 상보성의 영역을 포함하고, 상기 dsRNA는 길이가 30 염기쌍 이하이며, 상기 dsRNA는 절단용 mRNA를 표적화하는 벡터를 제공한다. 상기 상보성의 영역은 길이가 적어도 15 뉴클레오티드들 또는 길이가 19 내지 21 뉴클레오티드들일 수 있다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 dsRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터를 포함하는 세포, 상기 dsRNA는 ANGPTL3을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일 부분에 대해 상보성의 영역을 포함하고, 상기 dsRNA는 길이가 30 염기쌍 이하이며, 상기 dsRNA는 절단용 mRNA를 표적화하는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.

일 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA 또는 벡터를 포함하는 ANGPTL 3 유전자의 발현 억제용 약학적 조성물을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 상기 약학적 조성물은 MC3, SNALP 또는 XTC 제형과 같은 지질 제형을 포함한다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 세포 내에서 ANGPTL3 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 세포를 본 발명의 dsRNA 또는 벡터와 접촉시키는 단계, 및 ANGPTL3 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 얻는데 충분한 시간 동안 생성된 세포를 유지하여, 상기 세포 내에서 상기 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제시키는 단계를 포함한다.

상기 세포는 인간 피검자, 예를 들면, 지질 대사 질환, 예컨대, 고지질혈증 또는 고중성지방혈증을 앓고 있는 인간 피검자와 같은 피검자 내에 있을 수 있다.

본 발명의 방법의 일 실시형태에 있어서, ANGPTL3 발현은 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 정도 억제된다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 ANGPTL3 발현의 감소로 이득을 보게되는 질환, 예컨대, 고지질혈증 또는 고중성지방혈증과 같은 지질 대사 질환이 있는 피검자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 피검자에게 본 발명의 dsRNA 또는 벡터의 치료적 유효량을 투여하여, 상기 피검자를 치료하는 단계를 포함한다.

상기 질환은 고지질혈증 또는 고중성지방혈증과 같은 지질 대사 질환일 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 상기 피검자에게 상기 dsRNA의 투여는 혈청 지질, 중성지방, 콜레스테롤 및/또는 유리 지방산의 수준의 감소; 및/또는 ANGPTL3 단백질 축적의 감소를 가져온다. 일 실시형태에 있어서, 상기 피검자에게 상기 dsRNA의 투여는 LDL-C, HDL-C, VLDL-C, IDL-C 및/또는 총 콜레스테롤 수준의 감소를 가져온다.

일 실시형태에 있어서, 상기 dsRNA는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예컨대, 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9 mg/kg to about 10 mg/kg, 또는 약 9.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

예를 들면, 상기 dsRNA는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8.1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 또는 약10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

다른 실시형태에 있어서, 상기 dsRNA는 약 0.5 내지 약 50 mg/kg, 약 0.75 내지 약 50 mg/kg, 약 1 내지 약 50 mg/mg, 약 1.5 내지 약 50 mg/kb, 약 2 내지 약 50 mg/kg, 약 2.5 내지 약 50 mg/kg, 약 3 내지 약 50 mg/kg, 약 3.5 내지 약 50 mg/kg, 약 4 내지 약 50 mg/kg, 약 4.5 내지 약 50 mg/kg, 약 5 내지 약 50 mg/kg, 약 7.5 내지 약 50 mg/kg, 약 10 내지 약 50 mg/kg, 약 15 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 30 내지 약 50 mg/kg, 약 35 내지 약 50 mg/kg, 약 40 내지 약 50 mg/kg, 약 45 내지 약 50 mg/kg, 약 0.5 내지 약 45 mg/kg, 약 0.75 내지 약 45 mg/kg, 약 1 내지 약 45 mg/mg, 약 1.5 내지 약 45 mg/kb, 약 2 내지 약 45 mg/kg, 약 2.5 내지 약 45 mg/kg, 약 3 내지 약 45 mg/kg, 약 3.5 내지 약 45 mg/kg, 약 4 내지 약 45 mg/kg, 약 4.5 내지 약 45 mg/kg, 약 5 내지 약 45 mg/kg, 약 7.5 내지 약 45 mg/kg, 약 10 내지 약 45 mg/kg, 약 15 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 30 내지 약 45 mg/kg, 약 35 내지 약 45 mg/kg, 약 40 내지 약 45 mg/kg, 약 0.5 내지 약 40 mg/kg, 약 0.75 내지 약 40 mg/kg, 약 1 내지 약 40 mg/mg, 약 1.5 내지 약 40 mg/kb, 약 2 내지 약 40 mg/kg, 약 2.5 내지 약 40 mg/kg, 약 3 내지 약 40 mg/kg, 약 3.5 내지 약 40 mg/kg, 약 4 내지 약 40 mg/kg, 약 4.5 내지 약 40 mg/kg, 약 5 내지 약 40 mg/kg, 약 7.5 내지 약 40 mg/kg, 약 10 내지 약 40 mg/kg, 약 15 내지 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 30 내지 약 40 mg/kg, 약 35 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg, 약 0.75 내지 약 30 mg/kg, 약 1 내지 약 30 mg/mg, 약 1.5 내지 약 30 mg/kb, 약 2 내지 약 30 mg/kg, 약 2.5 내지 약 30 mg/kg, 약 3 내지 약 30 mg/kg, 약 3.5 내지 약 30 mg/kg, 약 4 내지 약 30 mg/kg, 약 4.5 내지 약 30 mg/kg, 약 5 내지 약 30 mg/kg, 약 7.5 내지 약 30 mg/kg, 약 10 내지 약 30 mg/kg, 약 15 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.5 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 내지 약 20 mg/kg, 약 1 내지 약 20 mg/mg, 약 1.5 내지 약 20 mg/kb, 약 2 내지 약 20 mg/kg, 약 2.5 내지 약 20 mg/kg, 약 3 내지 약 20 mg/kg, 약 3.5 내지 약 20 mg/kg, 약 4 내지 약 20 mg/kg, 약 4.5 내지 약 20 mg/kg, 약 5 내지 약 20 mg/kg, 약 7.5 내지 약 20 mg/kg, 약 10 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 15 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

예를 들면, 피검자는 치료량의 iRNA, 예컨대, 약 0.5, 0.6, 0.7. 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8.1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 약 50 mg/kg과 같이 투여받을 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 피검자 내에서 ANGPTL3 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 피검자에게 본 발명의 dsRNA 또는 벡터의 치료적 유효량을 투여하여, 상기 피검자 내에서 ANGPTL3의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 일 양태에 있어서, 본 발명은 세포를 상기 세포 내에서 ANGPTL3의 발현을 억제하는데 효과적인 양으로 이중 가닥 RNAi 작용제에 접촉시켜 상기 세포 내에서 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는 방법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트은 RNAi 작용제 및 사용 지시서 및, 선택적으로는, 상기 RNAi 작용제를 피검자에게 투여하는 수단을 포함한다.

도 1은 실시예 2에 기술된 생체 내 시험을 위해 사용된 실험적 절차의 개략도이다.
도 2, 패널 A는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 WT 마우스들 또는 대조군 내에서 ANGPTL3 단백질의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다. 도 2, 패널 B는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 ob/ob 마우스들 또는 대조군 내에서 ANGPTL3 단백질의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다.
도 3, 패널 A는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 WT 마우스들 또는 대조군 내에서 LDL-c의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다. 도 3, 패널 B는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 ob/ob 마우스들 또는 대조군 내에서 LDL-c의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다.
도 4, 패널 A는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 WT 마우스들 또는 대조군 내에서 중성지방의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다. 도 4, 패널 B는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 ob/ob 마우스들 또는 대조군 내에서 중성지방의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다.
도 5, 패널 A는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 WT 마우스들 또는 대조군 내에서 총 콜레스테롤(TC)의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다. 도 5, 패널 B는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 ob/ob 마우스들 또는 대조군 내에서 총 콜레스테롤(TC)의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다.
도 6, 패널 A는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 WT 마우스들 또는 대조군 내에서 HDL-c의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다. 도 6, 패널 B는 표시된 iRNA로 치료한 이후에 ob/ob 마우스들 또는 대조군 내에서 HDL-c의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다.
도 7은 표시된 iRNA의 단일 용량으로 치료한 이후에 인간 PCS 형질전환 마우스들 또는 대조군 내에서 ANGPTL3 단백질의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다.

본 발명은 ANGPTL3 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유발성 침묵화 복합체(RISC)-매개 절단이 발생하도록 하는 iRNA 조성물을 제공한다. ANGPTL3 유전자는 세포, 예컨대, 인간과 같은 피검자 내의 세포 내에 있을 수 있다. 또한, 본 발명은 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하고/하거나, ANGPTL3 유전자의 발현의 억제 또는 감소로 이득을 보게 되는 질환, 예컨대, 고지질혈증 또는 고중성지방혈증과 같은 지질 대사 질환이 있는 피검자를 치료하기 위한 본 발명의 iRNA 조성물의 사용 방법을 제공한다.

본 발명의 iRNA는 길이가 약 30 뉴클레오티드 이하, 예컨대, 길이가 15 내지 30, 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24,20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22 뉴클레오티드인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함하고, 상기 영역은 ANGPTL3 유전자의 mRNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적이다. 이러한 iRNA들을 사용하게 되면 포유류 내의 ANGPTL3 유전자의 mRNA의 표적된 분해를 가능하게 한다. 특히, ANGPTL3 iRNA의 매우 낮은 투여량은 RNA 간섭(RNAi)을 특이적 및 효율적으로 매개하여, ANGPTL3 유전자의 발현을 현저히 억제시킬 수 있다. 세포계 분석법을 사용하여, 본 발명자들은 ANGPTL3을 표적하는 iRNA는 RNAi를 매개하여, ANGPTL3 유전자의 발현을 현저히 억제시킬 수 있음을 입증하였다. 따라서, 이 iRNA를 포함하는 방법 및 조성물은 고지질혈증 또는 고중성지방혈증과 같은 지질 대사 질환이 있는 피검자와 같이, ANGPTL3 단백질의 수준 및/또는 활성의 감소로 이득을 보는 피검자를 치료하는데 유용하다.

하기 상세한 설명은 ANGPTL3 유전자의 발현의 억제 및/또는 감소로 이득을 보는 질병 및 질환이 있는 피검자의 치료용 조성물 및 방법뿐만 아니라, ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는 iRNA를 포함하는 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 개시한다.

I. 정의

본 발명이 더 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어들을 우선 정의한다. 또한, 매개변수의 값 또는 값의 범위가 인용될 때마다, 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다는 것을 유의하여야 한다.

관사 “a” 및 “an”은 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나를 초과하는(예컨대, 적어도 하나)을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 예를 들자면, “하나의 구성요소”는 하나의 구성요소 또는 하나를 초과하는 구성요소, 예컨대, 복수개의 구성요소들을 의미한다.

“포함하는"이라는 용어는 “포함하지만 여기에 한정되지 않는”이라는 어구를 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 상기 어구와 교환가능하게 사용된다. “또는”이라는 용어는 문맥이 명백히 달리 표시하지 않으면, “및/또는”이라는 용어를 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 상기 용어와 교환가능하게 사용된다.

“ANGPTL3”이라는 용어는 달리 명시되지 않으면, 인간, 소, 닭, 설치류, 마우스, 생쥐, 돼지, 양, 영장류, 원숭이 및 기니 피그를 포함하지만 여기에 한정되지 않는 임의의 척추 동물 또는 포유류 원천으로부터 유래한 아미노산 서열을 갖는 안지오포이에틴-유사 3 단백질을 지칭한다. 상기 용어는 천연 ANGPTL3의 적어도 하나의 생체 내 또는 시험관 내 활성을 유지하는 천연 ANGPTL3의 단편 및 변이체를 지칭하기도 한다. 상기 용어는 신호 펩티드의 번역 후 절단으로부터 유래한 성숙한 형태 및 피브리노겐-유사 도메인의 단백질 분해과정으로부터 유래한 형태뿐만 아니라 ANGPTL3의 전장 비처리된 전구체 형태를 포함한다. 인간 ANGPTL3 mRNA 전사물의 서열은 예를 들면, 유전자 은행 승인 번호. GI: 41327750 (NM_ 014495.2; SEQ ID NO:1)에서 찾을 수 있다. 레서스 ANGPTL3 mRNA의 예측된 서열은 예를 들면, 유전자 은행 승인 번호. GI: 297278846 (XM_001086114.2; SEQ ID NO:2)에서 찾을 수 있다. 마우스 ANGPTL3 mRNA의 서열은 예를 들면, 유전자 은행 승인 번호. GI:142388354 (NM_ 013913.3; SEQ ID NO:3)에서 찾을 수 있다. 생쥐 ANGPTL3 mRNA의 서열은 예를 들면, 유전자 은행 승인 번호. GI: 68163568 (NM_001025065.1; SEQ ID NO:4)에서 찾을 수 있다.

본원에 사용된 “ANGPTL3”이라는 용어는 ANGPTL3 유전자 내에서 단일 뉴클레오티드 다형성과 같은 ANGPTL3 유전자의 자연발생적 DNA 서열 변이체에 의해 세포 내에 발현되는 특정 폴리펩티드를 지칭하기도 한다. ANGPTL3 유전자 내의 수많은 SNP들은 동정되었으며, 예를 들면, NCBI dbSNP(예컨대, www.ncbi.nlm.nih.gov/snp 참조)에서 찾을 수 있다. ANGPTL3 유전자 내의 SNP의 비-한정적 예는 NCBI dbSNP 승인 번호. rs193064039; rs192778191; rs192764027; rs192528948; rs191931953; rs191293319; rs191171206; rs191145608; rs191086880; rs191012841; 또는 rs190255403에서 찾을 수 있다.

본원에 사용된 “표적 서열”은 일차 전사 산물의 RNA 처리의 산물인 mRNA를 포함하여, ANGPTL3 유전자의 전사 동안에 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 연속 부분을 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 서열의 표적 부분은 ANGPTL3 유전자의 전사 동안에 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 부분에서 또는 근방에서 iRNA-지시된 절단(directed cleavage)용 기재로 작용할 수 있을 만큼 적어도 길이가 길 것이다.

표적 서열은 길이가 약 9 내지 36 뉴클레오티드, 예컨대, 길이가 약 15 내지 30 뉴클레오티드일 수 있다. 예를 들면, 표적 서열은 길이가 약 15 내지 30 뉴클레오티드, 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24,20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22 뉴클레오티드일 수 있다. 상기 인용된 범위 및 길이에 중간인 범위 및 길이는 본 발명의 부분으로 고려되기도 한다.

본원에 사용된 “서열을 포함하는 가닥”이라는 용어는 표준 뉴클레오티드 명명법을 사용하여 지칭되는 서열에 의해 기술되는 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 지칭한다.

"G," "C," "A", "T" 및 "U" 각각은 염기로서 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실 각각을 포함하는 뉴클레오티드를 일반적으로 나타낸다. 그러나, “리보뉴클레오티드” 또는 “뉴클레오티드”라는 용어는 하기에 더욱 상술된 바와 같이 변형 뉴클레오티드, 또는 대리 대체 모이어티(surrogate replacement moiety)를 지칭할 수도 있다는 것을 알 것이다. 당업자는 구아닌, 시토신, 아데닌 및 우라실이 이러한 대체 모이어티를 보유하는 뉴클레오티드를 포함하여, 올리고뉴클레오티드의 염기 짝지음 성질을 실질적으로 변경시키지 않으면서 기타 모이어티에 의해 대체될 수 있다는 것을 충분히 인지한다. 예를 들면, 제한 없이, 염기로서 이노신을 포함하는 뉴클레오티드는 아데닌, 시토신 또는 우라실을 포함하는 뉴클레오티드와 염기쌍을 이룰 수 있다. 따라서, 우라실, 구아닌 또는 아데닌을 포함하는 뉴클레오티드는 본 발명에서 특징된 dsRNA의 뉴클레오티드 서열 내에서, 예를 들면, 이노신을 포함하는 뉴클레오티드에 의해 대체될 수 있다. 다른 실시예에서, 올리고뉴클레오티드 내의 어딘가의 아데닌 및 시토신은 구아닌 및 우라실과 각각 대체되어 표적 mRNA와 G-U 워블 염기(Wobble base) 짝지음을 형성할 수 있다. 그러한 대체 모이어티를 포함하는 서열은 본 발명에서 특징된 조성물 및 방법에 적합하다.

본원에 교환가능하게 사용된 “iRNA”, “RNAi 작용제”, “iRNA 작용제”, “RNA 간섭제”라는 용어는 상기 용어가 본원에 정의된 바와 같이 RNA를 포함하고, RNA-유발성 침묵화 복합체(RISC) 경로를 통하여 RNA 전사물의 표적된 절단을 매개하는 작용제를 지칭한다. iRNA는 RNA 간섭(RNAi)로 알려진 공정을 통해 mRNA의 서열-특이적 분해를 지시한다. iRNA는 세포, 예컨대, 포유류 피검자와 같은 피검자 내의 세포 내에서 ANGPTL3의 발현을 조절, 예컨대, 억제한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 RNAi 작용제는 표적 RNA의 절단을 지시하는 표적 RNA 서열, 예컨대, ANGPTL3 표적 mRNA 서열과 상호작용하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론에 구속되지 않으면서, 세포로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서(Dicer)(Sharp et al., Genes Dev. 2001, 15:485)로 알려진 III형 엔도뉴클레아제에 의하여 siRNA로 분해된다. 리보뉴클레아제-III-유사 효소인 다이서는 dsRNA를 특징적인 두 개 염기 3' 오버행들을 갖는 19 내지 23 염기쌍 단 간섭 RNA로 처리한다(Bernstein 등, (2001) Nature 409:363). 이후, siRNA는 RNA-유발성 침묵화 복합체(RISC)로 포함되어, 여기서 하나 이상의 헬리카제는 siRNA 듀플렉스를 풀어내어, 상보적 안티센스 가닥이 표적 인식을 안내할 수 있도록 한다(Nykanen 등, (2001) Cell 107:309). 적절한 표적 mRNA에 결합시에, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단시켜 침묵화를 유도한다(Elbashir 등, (2001) Genes Dev.15:188). 따라서, 일 양태에 있어서, 본 발명은 세포 내에 발생되고, 표적 유전자, 즉, ANGPTL3 유전자의 침묵화를 일으키는 RISC 복합체의 형성을 촉진하는 단일 가닥 RNA(siRNA)에 관한 것이다. 따라서, “siRNA”라는 용어는 상술한 RNA를 지칭하는 것으로 본원에서 사용되기도 한다.

다른 양태에 있어서, RNAi 작용제는 단일-가닥 안티센스 RNA 분자이다. 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA 내의 서열에 상보적이다. 안티센스 RNA는 mRNA에 염기 짝지음하고 번역 과정을 물리적으로 가로막음으로써 화학양론 방식으로 번역을 억제할 수 있다, Dias, N. 등, (2002) Mol. Cancer Ther. 1:347-355 참조. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 길이가 약 13 내지 약 30 뉴클레오티드일 수 있으며, 표적 서열에 상보적인 서열을 가질 수 있다. 예를 들면, 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에서 안티센스 서열들 중 하나로부터 적어도 약 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 이상의 연속 뉴클레오티드들인 서열을 포함할 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법에 이용되는 “iRNA”는 이중-가닥 RNA이며, 본원에서 “이중 가닥 RNAi 작용제”, “이중-가닥 RNA(dsRNA) 분자”, “dsRNA 작용제”, 또는 “dsRNA”로 지칭된다. “dsRNA”라는 용어는 표적 RNA, 즉, ANGPTL3 유전자에 대하여 “센스” 및 “안티센스” 배향성을 갖는 것으로 지칭된, 2 개의 반평행(anti-parallel) 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥들을 포함하는 듀플렉스 구조를 갖는, 리보핵산 분자들의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 일부 실시형태들에 있어서, 이중-가닥 RNA(dsRNA)는 본원에서 RNA 간섭 또는 RNAi로 지칭되는 번역 후 유전자-침묵화 메커니즘을 통해 표적 RNA, 예컨대, mRNA의 분해를 촉발한다.

듀플렉스 영역은 RISC 경로를 통해 원하는 표적 RNA의 특이적인 분해를 허용하는 임의의 길이일 수 있으며, 길이가 약 9 내지 36 염기쌍, 예컨대, 길이가 약 15 내지 30 염기쌍, 예를 들면, 길이가 약 15 내지 30, 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24,20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22 염기쌍과 같이, 길이가 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36 염기쌍에 이를 수 있다. 상기 인용된 범위 및 길이에 중간인 범위 및 길이는 본 발명의 부분으로 고려되기도 한다.

듀플렉스 구조를 형성하는 두 개의 가닥들은 하나의 더 큰 RNA 분자의 상이한 부분들일 수 있거나, 개별 RNA 분자들일 수 있다. 두 개 가닥들이 하나의 더 큰 분자의 부분이며, 따라서 듀플렉스 구조를 형성하는 하나의 가닥의 3'-말단 및 각각의 나머지 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오티드들의 비단속 사슬에 의하여 연결되는 경우에, 연결 RNA 사슬은 “헤어핀 루프”로 지칭된다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍이 아닌 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, 헤어핀 루프는 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 23 이상의 쌍이 아닌 뉴클레오티드들을 포함할 수 있다.

dsRNA의 2 개의 실질적으로 상보적인 가닥들은 개별 RNA 분자들에 의하여 포함되는 경우에, 이러한 분자들은 꼭 그러할 필요는 없지만, 공유적으로 연결될 수 있다. 두 개 가닥들이 듀플렉스 구조를 형성하는 하나의 가닥의 3'-말단 및 각각의 나머지 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오티드들의 비단속 사슬이 아닌 수단에 의하여 공유적으로 연결되는 경우에, 연결 구조는 “링커”로 지칭된다. RNA 가닥들은 동일하거나 상이한 수의 뉴클레오티드들을 가질 수 있다. 염기 쌍들의 최대수는 dsRNA의 최단 가닥에 존재하는 뉴클레오티드들의 수에 듀플렉스에 존재하는 임의의 오버행들을 차감한 숫자이다. 듀플렉스 구조에 더하여, RNAi는 하나 이상의 뉴클레오티드 오버행들을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 “뉴클레오티드 오버행”이라는 용어는 iRNA의 듀플렉스 구조, 예컨대, dsRNA로부터 돌출하는 적어도 하나의 짝을 이루지 않은 뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들면, dsRNA의 한 가닥의 3'-말단이 나머지 가닥의 5'-말단을 벗어나 연장하거나 그 반대인 경우, 뉴클레오티드 오버행이 있다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 오버행을 포함할 수 있으며; 대안적으로, 오버행은 적어도 2 개의 뉴클레오티드들, 적어도 3 개의 뉴클레오티드들, 적어도 4 개의 뉴클레오티드들, 적어도 5 개 이상의 뉴클레오티드들을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하여, 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 유사체로 구성될 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 이들의 임의의 조합상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)은 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양 말단들 상에 존재할 수 있다.

일 실시형태에 있어서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3'-말단 및/또는 5'-말단에서 오버행인 1 내지 10 뉴클레오티드, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 뉴클레오티드를 갖는다. 일 실시형태에 있어서, dsRNA의 센스 가닥은 3'-말단 및/또는 5'-말단에서 오버행인 1 내지 10 뉴클레오티드, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 뉴클레오티드를 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 오버행에 있어서 뉴클레오티드 중 하나 이상은 뉴클레오시드 티오인산염으로 대체된다.

dsRNA와 관련하여 본원에 사용된 “평활성” 또는 “평활성 말단인”이라는 용어는 dsRNA의 주어진 터미널 말단에서 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드들 또는 뉴클레오티드 유사체가 없다, 즉, 뉴클레오티드 오버행이 없다는 것을 의미한다. dsRNA의 하나 또는 양 말단은 평활성일 수 있다. dsRNA의 양 말단들이 평활성인 경우, dsRNA는 평활성 말단이라고 한다. 명백하게는, “평활성 말단인” dsRNA는 양 말단에서 평활성인 dsRNA이며, 즉, 분자의 어느 말단에도 뉴클레오티드 오버행이 없다. 가장 흔하게는, 그러한 분자는 그 전체 길이에 걸쳐서 이중-가닥일 것이다.

“안티센스 가닥” 또는 “길잡이 가닥(guide strand)”이라는 용어는 표적 서열, 예컨대, ANGPTL3 mRNA에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA, 예컨대, dsRNA의 가닥을 지칭한다. 본원에 사용된 “상보성의 영역”이라는 용어는 서열, 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같이 표적 서열, 예컨대, ANGPTL3 뉴클레오티드 서열에 대하여 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥상의 영역을 지칭한다. 상보성의 영역이 표적 서열에 대하여 완전히 상보적이지 않은 경우에, 미스매치들은 분자의 내부 또는 터미널 영역 내에 있을 수 있다. 일반적으로, 가장 내성이 있는 미스매치들은 터미널 영역 내, 예컨대, iRNA의 5'- 및/또는 3'-터미널의 5, 4, 3, 또는 2 뉴클레오티드 내에 있다.

본원에 사용된 “센스 가닥”또는 “승객 가닥”이라는 용어는 그 용어가 본원에 정의된 바와 같이 안티센스 가닥의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 지칭한다.

본원에 사용되고 달리 지시되지 않으면, 제2 뉴클레오티드 서열과 관련하여 제1 뉴클레오티드 서열을 기술하는데 이용될 때 “상보적”이라는 용어는 당업자가 이해하는 바와 같이, 상기 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 특정 조건 하에서 듀플렉스(duplex) 구조를 혼성화하여 형성하는 상기 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 능력을 지칭한다. 이러한 조건은 예를 들면, 가혹한 조건일 수 있는데, 가혹한 조건은 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 50℃ 또는 70℃에서 12 내지 16 시간 이후에 세척을 포함할 수 있다(예컨대, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook, 등(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press” 참조). 유기체 내에서 직면할 수 있는 생리학적으로 적절한 조건과 같은 기타 조건이 적용될 수 있다. 당업자는 혼성화된 뉴클레오티드의 최종적인 적용에 따른 2 개 서열들의 상보성의 시험에 대해 가장 적절한 조건들의 세트를 결정할 수 있다.

iRNA, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같이 dsRNA 내의 상보적 서열은 하나 또는 양쪽의 뉴클레오티드 서열들의 전체 길이에 걸쳐서 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 대하여 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 염기-짝지음을 포함한다. 이러한 서열은 본원에서 서로에 대하여 “완전 상보적(fully complementary)”이라고 지칭될 수 있다. 그러나, 제1 서열이 본원에서 제2 서열에 대하여 “실질적으로 상보적”으로 지칭되는 경우, 상기 두 서열들은 완전 상보적일 수 있거나, 이들의 최종적인 적용, 예컨대, RISC 경로를 통한 유전자 발현의 억제에 대하여 가장 적절한 조건하에서 혼성화할 수 있는 능력을 유지하면서, 혼성화 시 최대 30 염기쌍의 듀플렉스에 대하여 이들은 하나 이상이지만, 일반적으로 5, 4, 3 또는 2 개 이하의 미스매치된 염기쌍들을 형성할 수 있다. 그러나, 2 개의 올리고뉴클레오티드들이 혼성화 시에 하나 이상의 단일 가닥 오버행들을 형성하도록 설계되는 경우, 그러한 오버행들은 상보성의 결정에 대하여 미스매치로 간주되지 않는다. 예를 들면, 길이가 더 긴 올리고뉴클레오티드가 길이가 더 짧은 올리고뉴클레오티드에 대하여 완전 상보적인 21 개 뉴클레오티드들의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 길이가 21 뉴클레오티드인 하나의 올리고뉴클레오티드 및 길이가 23 뉴클레오티드인 다른 올리고뉴클레오티드를 포함하는 dsRNA는 본원에 기술된 목적을 위해 “완전 상보적”으로도 지칭될 수 있다.

본원에 사용된 “상보적” 서열은 혼성화할 수 있는 능력에 대하여 상기 요구사항이 충족되는 한, 비-천연 및 변형 뉴클레오티드로부터 형성된 비-왓슨-크릭 염기쌍들 및/또는 염기쌍들을 포함하기도 하거나 완전히 이들로부터 형성될 수도 있다. 이러한 비-왓슨-크릭 염기쌍들은 G:U 워블(Wobble) 또는 후그스타인 염기 짝지음을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

본원에서 “상보적”, “완전 상보적” 및 “실질적으로 상보적”이라는 용어들은 이들의 이용의 맥락에서 이해될 수 있는 바와 같이, dsRNA의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 사이, 또는 iRNA 작용제의 안티센스 가닥 및 표적 서열 사이의 염기 매칭에 대하여 이용될 수 있다.

본원에 사용된, 전령 RNA(mRNA)의 “적어도 일부에 실질적으로 상보적”인 폴리뉴클레오티드는 관심 대상의 mRNA(예컨대, ANGPTL3을 인코딩하는 mRNA)의 연속 부분에 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들면, 서열이 ANGPTL3을 인코딩하는 mRNA의 비 단속(non-interrupted) 부분에 실질적으로 상보적이라면 폴리뉴클레오티드는 ANGPTL3 mRNA의 적어도 일부분에 상보적이다.

일반적으로, 각각의 가닥의 뉴클레오티드들의 대부분은 리보뉴클레오티드들이지만, 본원에서 상세히 기술된 바와 같이, 각각의 가닥 또는 양 가닥들은 하나 이상의 비-리보뉴클레오티드, 예컨대, 데옥시리보뉴클레오티드 및/또는 변형 뉴클레오티드를 포함할 수도 있다. 또한, “iRNA”는 화학적 변형을 갖는 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 그러한 변형은 본원에 개시되거나 업계에 알려진 모든 유형의 변형을 포함할 수 있다. iRNA 분자에서 이용되는 바와 같이, 그러한 임의의 변형은 본 명세서 및 청구의 범위의 목적을 위한 “iRNA”에 포함된다.

본원에 사용된 “억제하는”이라는 용어는 “환원하는”, “침묵화하는”, “하향조절하는”, “저해하는” 및 기타 유사 용어와 교환가능하게 이용되며, 임의의 수준의 억제를 포함한다.

본원에 사용된 “ANGPTL3의 발현을 억제하는”이라는 어구는 ANGPTL3 단백질을 인코딩하는 ANGPTL3 유전자의 변이체 또는 돌연변이체뿐만 아니라 (예컨대, 마우스 ANGPTL3 유전자, 생쥐 ANGPTL3 유전자, 원숭이 ANGPTL3 유전자 또는 인간 ANGPTL3 유전자와 같은) 임의의 ANGPTL3 유전자의 발현의 억제를 포함한다.

“ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는”은 ANGPTL3 유전자의 임의의 수준의 억제, 예컨대, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 정도의 억제와 같이, ANGPTL3 유전자의 발현의 적어도 부분적 저해를 포함한다.

ANGPTL3 유전자의 발현은 ANGPTL3 유전자 발현과 연관된 임의의 변수의 수준, 예컨대, ANGPTL3 mRNA 수준 또는 ANGPTL3 단백질 수준에 기초하여 평가될 수 있다. ANGPTL3의 발현은 혈청 지질, 중성지방, 콜레스테롤(LDL-C, HDL-C, VLDL-C, IDL-C 및 총 콜레스테롤을 포함) 또는 유리 지방산의 수준에 간접적으로 기초하여 평가될 수도 있다. 억제는 대조군 수준과 비교하여 이러한 변수들 중 하나 이상의 절대 또는 상대 수준의 감소에 의하여 평가될 수 있다. 대조군 수준은 업계에 활용되는 임의의 형태의 대조군 수준, 예컨대, 투여전(pre-dose) 기저 수준, 또는 (예컨대, 완충제 유일 대조군 또는 비활성화제 대조군과 같은) 대조군으로 처리 또는 미처리된 유사한 피검자, 세포 또는 표본으로부터 결정된 수준일 수 있다.

일 실시형태에 있어서, ANGPTL3 유전자의 발현의 적어도 부분적 저해는 제1 세포 또는 세포들의 군(대조군 세포들)과 실질적으로 동일하지만, 그렇게 처리되지 않은 제2 세포 또는 세포들의 군과 비교하여, ANGPTL3 유전자가 전사되고 ANGPTL3 유전자의 발현이 억제되도록 처리된 제1 세포 또는 세포들의 군으로부터 분리되거나, 제1 세포 또는 세포들의 군 내에서 검출될 수 있는 ANGPTL3 mRNA의 양의 감소에 의하여 평가된다. 억제도는 하기의 식으로 표현될 수 있다:

본원에 사용된 dsRNA와 같이, “세포를 RNAi 작용제와 접촉시키는 단계”라는 어구는 임의의 가능한 수단에 의하여 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포를 RNAi 작용제와 접촉시키는 단계는 시험관 내 세포를 상기 iRNA와 접촉시키는 단계 또는 생체 내 세포를 상기 iRNA와 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 접촉시키는 단계는 직접적으로 또는 간접적으로 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, RNAi 작용제는 방법을 수행하는 개인에 의하여 세포와 물리적으로 접촉될 수 있거나, 대안적으로, RNAi 작용제는 이를 이후에 세포와 접촉시키도록 하거나 접촉시키도록 유도하는 상황에 둘 수 있다.

시험관 내 세포를 접촉시키는 단계는 예를 들면, 세포를 RNAi 작용제로 배양함으로써 수행될 수 있다. 생체 내 세포를 접촉시키는 단계는 예를 들면, 작용제가 이후에 접촉될 세포가 위치하는 조직에 도달하도록, RNAi 작용제를 세포가 위치하는 조직으로 또는 조직 근처에 주입하거나, RNAi 작용제를 다른 구역, 예컨대, 혈류 또는 피하 공간으로 주입함으로써 수행될 수 있다. 예를 들면, RNAi 작용제는 RNAi 작용제를 관심 대상인 부위, 예컨대, 간으로 향하게 하는 리간드, 예컨대, GalNAc3을 함유하고/함유하거나 결합될 수 있다. 시험관 내 및 생체 내 접촉 방법의 조합도 가능하다. 예를 들면, 세포는 RNAi 작용제와 시험관 내에서 접촉될 수도 있고, 이후 피검자로 이식될 수도 있다.

일 실시형태에 있어서, 세포를 iRNA와 접촉시키는 단계는 세포로의 섭취 또는 흡수를 용이하게하거나 이루어지게 함으로써 “도입하는 단계” 또는 “iRNA를 세포로 전달하는 단계”를 포함한다. iRNA의 흡수 또는 섭취는 보조받지 않은 확산성 또는 활성 세포 공정를 통하거나 보조 작용제 또는 장치에 의하여 발생할 수 있다. iRNA를 세포를 도입하는 단계는 시험관 내 및/또는 생체 내일 수 있다. 예를 들면, 생체 내 도입을 위해, iRNA는 조직 부위로 주입되거나 전신으로 투여될 수 있다. 생체 내 전달은 그 전체 내용이 본원에 참조로서 포함되는, 미국 특허 번호 제5,032,401호 및 제5,607,677호 및 미국 특허 출원 공개 번호 제2005/0281781호에 기술된 것들과 같이, 베타-글루칸 전달 시스템에 의하여 수행될 수도 있다. 세포로의 시험관 내 도입은 전기 천공법 및 리포펙션과 같이 업계에 알려진 방법들을 포함한다. 다른 접근법들은 하기 본원에 기술되어 있고/있거나 업계에 알려져 있다.

“SNALP”라는 용어는 적당한 핵산-지질 입자를 지칭한다. SNALP는 iRNA 또는 이로부터 iRNA가 전사되는 플라스미드와 같은 핵산을 포함하는 환원된 수용성 인테리어(reduced aqueous interior)를 코팅하는 지질 소낭이다. SNALP는 예컨대, 그 전체 내용이 본원에 참조로서 포함되는, 미국 특허 출원 공개 번호 제20060240093호 및 제20070135372호 및 국제 출원 번호 WO 2009082817호에 기술되어 있다. “SNALP” 제형의 예는 하기에 기술되어 있다.

본원에 사용된 “피검자”는 (예컨대, 인간 및 원숭이 및 침팬지와 같은 비-인간 영장류와 같은) 영장류, (소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니 피그, 고양이, 개, 생쥐, 마우스, 말 및 고래)와 같은 비-영장류를 포함하는 포유류 또는 조류(예컨대, 오리 또는 거위)와 같은 동물이다. 일 실시형태에 있어서, 피검자는 본원에 기술된 바와 같이, ANGPTL3 발현의 감소로 이득을 보게 되는, 질병, 질환 또는 상태에 대해 치료되거나 평가되는 인간; ANGPTL3 발현의 감소로 이득을 보게 되는, 질병, 질환 또는 상태에 대해 위험에 처해 있는 인간; ANGPTL3 발현의 감소로 이득을 보게 되는, 질병, 질환 또는 상태를 갖는 인간; 및/또는 ANGPTL3 발현의 감소로 이득을 보게 되는, 질병, 질환 또는 상태에 대해 치료되는 인간과 같은, 인간이다. 본원에 사용된 “치료하는” 또는 “치료”라는 용어는 피검자 내에서 중성지방의 수준을 낮추는 것과 같은 것을 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 지칭한다. “치료하는” 또는 “치료”라는 용어는 예컨대, 발진 황색종의 크기 감소와 같은 지질 대사 질환의 하나 이상의 증상의 경감 또는 완화를 포함하기도 하지만, 여기에 한정되지 않는다. “치료”는 치료가 부재한 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수도 있다.

질병 마커 또는 증상의 문맥에서 “낮추는”은 그러한 수준에서 통계적으로 현저한 감소를 의미한다. 감소는 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 이상일 수 있으며, 바람직하게는, 그러한 질환이 없는 개인의 정상인 수준 내와 같이 허용되는 수준으로 내려가는 것이다. 본원에 사용된 “방지” 또는 “방지하는”은 ANGPTL3 유전자의 발현의 감소로 이득을 보게 되는 그 질병, 질환 또는 상태를 참조하여 사용되는 경우, 피검자가 그러한 질병, 질환 또는 상태, 예컨대, 고 중성지방 수준 또는 발진 황색종과 연관된 증상이 생길 가능성의 감소를 지칭한다. 고 중성지방 수준 또는 발진 황색종이 생길 가능성은 예를 들면, 고 중성지방 수준 또는 발진 황색종에 대한 하나 이상의 위험 인자들을 갖는 개인이 고 중성지방 수준 또는 발진 황색종이 생기지 않거나 동일한 위험 인자들를 가지며 본원에 기술된 바와 같이 치료를 받지 않은 개체군에 비하여 낮은 중증도로 고 중성지방 수준 또는 발진 황색종이 생기는 경우 감소된다. 질병, 질환 또는 상태를 발생시키지 못하거나, 그러한 질병, 질환 또는 상태와 연관된 증상의 발생의 감소(예컨대, 그 질병 또는 질환에 대하여 임상적으로 허용되는 스케일상 적어도 약 10% 정도), 또는 지연된 증상의 보임(예컨대, 일간, 주간, 월간 또는 년간으로)은 효과적인 방지로 간주된다.

본원에 사용된 “혈청 지질”이라는 용어는 혈액 내에 존재하는 임의의 주요 지질을 지칭한다. 혈청 지질은 유리된 형태로 또는 단백질 복합체, 예컨대, 리포단백질 복합체의 일부로서 혈액 내에 존재할 수 있다. 혈청 지질의 비-한정 예는 총 콜레스테롤(TG), 저밀도 리포단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL-C), 초저밀도 리포단백질 콜레스테롤(VLDL-C) 및 중간-밀도 리포단백질 콜레스테롤(IDL-C)와 같은 중성지방 및 콜레스테롤을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 “지질 대사 질환”은 지질 대사의 장애와 연관되거나 이에 의해 유발된 임의의 질환을 지칭한다. 예를 들면, 이 용어는 고지질혈증, 또는 혈액 내의 임의의 또는 모든 지질 및/또는 리포단백질의 수준의 비정상적인 상승에 의해 특징되는 상태로 이어질 수 있는 임의의 질환, 질병 또는 상태를 포함한다. 이 용어는 가족성 고중성지방혈증과 같은 유전성 질환, 또는 다이어트 또는 특정 약물의 섭취의 결과로 획득되는 질환과 같은 후천성 질환을 지칭한다. 지질 대사의 예시적인 질환은 아테로마성 동맥 경화증, 이상지질혈증, (약물-유도 고중성지방혈증, 이뇨제-유도 고중성지방혈증, 알코올-유도 고중성지방혈증, β-아드레날린 차단제-유도 고중성지방혈증, 에스트로겐-유도 고중성지방혈증, 당질코르티코이드-유도 고중성지방혈증, 레티노이드-유도 고중성지방혈증, 시메티딘-유도 고중성지방혈증, 및 가족성 고중성지방혈증을 포함하는) 고중성지방혈증, 고중성지방혈증과 연관된 급성 췌장염, 킬로미크론 증후군, 가족성 킬로미크론 혈증, 아포-E 결핍 또는 내성, LPL 결핍 또는 저활성, (가족성 조합된 고지질혈증을 포함하는) 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증과 연관된 통풍, 황색종증(피하 콜레스테롤 축적)을 포함하지만 여기에 한정되지 않는다.

지질 대사 질환과 연관된 심혈관 질병은 본원에 정의된 바와 같이 “지질 대사 질환”으로 간주되기도 한다. 이러한 질병은 관상 동맥 질환(허혈성 심장 질환이라고도 함), 관상 동맥 질환과 연관된 염증, 재협착증, 말초 혈관 질환 및 뇌졸중을 포함할 수 있다.

체중과 관련된 질환도 본원에 정의된 바와 같이, “지질 대사 질환”으로 간주된다. 그러한 질환은 비만, 대사 증후군(예컨대, 중심성 비만, FBG/전-당뇨병/당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 고혈압)의 독립적 구성요소들을 포함하는 대사 증후군, 갑상선 기능 부전, 요독증, 및 (급격한 체중 증가를 포함한) 체중 증가, 체중 감소, 체중 감소의 유지, 또는 체중 감소 후 체중 증가의 위험과 연관된 기타 증상을 포함할 수 있다.

혈당 질환은 본원에 정의된 바와 같이, “지질 대사 질환”으로도 간주된다. 그러한 질환은 당뇨병, 고혈압, 및 인슐린 내성과 관련된 다낭성 난소 증후군을 포함할 수 있다. 지질 대사의 기타 예시적인 질환은 신장 이식, 신염 증후군, 쿠싱 증후군, 선단 비대증, 전신 홍반성 루프스, 이상글로불린혈증, 지방이상증, 당원증 I형, 및 애디슨병을 포함할 수도 있다.

본원에 사용된 “치료적 유효량”은 지질 대사 질환이 있는 피검자에게 투여되는 경우, (예컨대, 기존 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상을 감소시키고, 완화시키며 유지시킴으로써) 질병의 치료를 가져오는데 충분한, RNAi 작용제의 양을 포함하는 의도이다. “치료적 유효량은” 있다고 하면 RNAi 작용제, 작용제의 투여 방법, 질병 및 그 중증도 및 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 선행 또는 부수적 치료의 유형, 및 치료대상인 피검자의 기타 개인적 특성에 따라 달라질 수 있다.

본원에 사용된 “예방적 유효량”은 지질 대사 질환이 있는 피검자에게 투여되는 경우, 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상을 방지하거나 완화시키는데 충분한, iRNA의 양을 포함하는 의도이다. 질병의 완화는 질병의 과정을 지연시키거나 이후-발전하는 질병의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. “예방적 유효량은” 있다고 하면 RNAi, 작용제의 투여 방법, 질병의 위험도 및 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 선행 또는 부수적 치료의 유형, 및 치료대상인 환자의 기타 개인적 특성에 따라 달라질 수 있다.

“치료적 유효량” 또는 “예방적 유효량”은 임의의 치료에 적용될 수 있는 합당한 이득/위험율에서 일부 원하는 국소 또는 전신 효과를 생성하는 RNAi 작용제의 양도 포함한다. 본 발명의 방법에 채용되는 iRNA는 그러한 치료에 적용될 수 있는 합당한 이득/위험율를 생성하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.

“약학적으로 허용 가능한”이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합당한 이득/위험율에 상응하는, 인간 피검자 및 동물 피검자의 조직과 접촉하는 용도에 적당한, 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하는 것으로 본원에서 채용된다.

본원에 사용된 “약학적으로-허용 가능한 담체”라는 어구는 신체의 일 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 피검자 화합물을 전하거나 수송하는데 포함되는, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 제조 보조물(예컨대, 윤활제, 활석 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트 또는 스테아르산) 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 약학적으로-허용 가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 의미한다. 각각의 담체는 제형의 기타 성분과 양립할 수 있으며 치료받는 피검자에게 해가 되지 않는 의미에서 “허용가능”하여야 한다. 약학적으로-허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질들의 일부 예는 (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; (3) 셀룰로오스, 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스 및 아세트산 셀룰로오스와 같은 그 유도체들; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 마그네슘(magnesium state), 라우릴 황산 나트륨 및 활석과 같은 윤활제; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올류; (12) 올레산 에틸 및 라우린산 에틸과 같은 에스테르류; (13) 아가; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원 제거수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르류, 폴리카보네이트류 및/또는 폴리안하이드라이드류; (22) 폴리펩티드와 같은 부피 조정제 및 혈청 알부민, HDL 및 LDL과 같은 아미노산 (23) 혈청 성분; 및 (22) 약학적 제형에 채용된 기타 비-독성 양립성 물질를 포함한다.

본원에 사용된 “표본”이라는 용어는 피검자 내에 존재하는 유체, 세포 또는 조직뿐만 아니라 피검자로부터 분리된 유사한 유체, 세포 또는 조직의 집합을 포함한다. 생물학적 유체의 예는 혈액, 혈청 및 장막 유체(serosal fluids), 혈장, 뇌척수액, 안 유체(ocular fluids), 림프, 소변, 타액 등을 포함한다. 조직 표본은 조직, 기관 또는 국소화된 영역으로부터 나온 표본을 포함할 수 있다. 예를 들면, 표본은 특정 기관, 기관의 부분 또는 그러한 기관 내의 유체 또는 세포로부터 유래될 수 있다. 특정 실시형태들에 있어서, 표본은 간(예컨대, 전 간(whole liver) 또는 간의 특정 분절 또는 예컨대, 간세포와 같이 간 내의 특정 유형의 세포)으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, “피검자로부터 유래된 표본”은 피검자로부터 뽑은 혈액 또는 혈장을 지칭한다.

II. 발명의 iRNA

ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는 iRNA가 본원에서 기술된다. 일 실시형태에 있어서, iRNA 작용제는 피검자, 예컨대, 가족성 고지질혈증과 같은 지질 대사 질환이 있는 인간과 같은 포유류 내의 세포와 같이 세포 내에의 ANGPTL3 유전자의 발현 억제용 이중-가닥 리보핵산(dsRNA) 분자를 포함한다. dsRNA는 ANGPTL3 유전자의 발현에서 형성되는 mRNA의 적어도 일 부분에 상보적인 상보성의 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 상보성의 영역은 길이가 약 30 뉴클레오티드 이하(예컨대, 길이가 약 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 또는 18 뉴클레오티드 이하)이다. ANGPTL3 유전자를 발현하는 세포와 접촉시에, iRNA는 예를 들면, 웨스턴 블롯팅 또는 유동 세포측정 기법을 이용한 면역형광 분석에 의한 것과 같이, 예를 들면, PCR 또는 분지쇄 DNA(bDNA) 계 방법 또는 단백질계 방법에 의하여 분석된 바와 같이, ANGPTL3 유전자(예컨대, 인간, 영장류, 비-영장류 또는 조류 ANGPTL3 유전자)의 발현을 적어도 약 10% 정도 억제한다.

dsRNA는 상보적이며 dsRNA가 이용될 조건 하에서 혼성화하여 듀플렉스 구조를 형성하는 2 개의 RNA 가닥들을 포함한다. dsRNA의 한 가닥(안티센스 가닥)은 표적 서열에 대하여 실질적으로 상보적이고, 일반적으로 전체적으로 상보적인 상보성의 영역을 포함한다. 표적 서열은 ANGPTL3 유전자가 발현하는 동안에 형성된 mRNA의 서열로부터 유래될 수 있다. 나머지 가닥(센스 가닥)은 두 가닥들이 적당한 조건 하에서 결합되는 경우 혼성화하고 듀플렉스 구조를 형성하도록, 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함한다. 본원 어딘가에서 기술되고 업계에 알려진 바와 같이, dsRNA의 상보적 서열도 개별 올리고뉴클레오티드 상에 있는 것과 반대되는 바와 같이, 단일 핵산 분자의 자가-상보적 영역으로 포함될 수도 있다.

일반적으로, 듀플렉스 구조는 길이가 15에서 30 사이 염기쌍, 예컨대, 길이가 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24,20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22 사이 염기쌍이다. 상기 인용된 범위 및 길이에 중간인 범위 및 길이는 본 발명의 부분으로 고려되기도 한다.

유사하게도, 표적 서열에 대한 상보성의 영역은 길이가 15에서 30 뉴클레오티드 사이, 예컨대, 길이가 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24,20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22 뉴클레오티드 사이이다. 상기 인용된 범위 및 길이에 중간인 범위 및 길이는 본 발명의 부분으로 고려되기도 한다.

일부 실시형태들에 있어서, dsRNA는 길이가 약 15에서 약 20 뉴클레오티드 사이, 또는 길이가 약 25에서 약 30 뉴클레오티드 사이이다. 일반적으로, dsRNA는 다이서 효소에 대한 기재로서 역할을 할 만큼 길다. 예를 들면, 약 21 내지 23 뉴클레오티드보다 더 긴 dsRNA는 다이서에 대한 기재로서 역할할 수 있다는 것은 주지되어 있다. 당업자도 인식하는 바와 같이, 절단용으로 표적된 RNA의 영역은 가장 흔하게는 더 길이가 긴 RNA 분자, 흔하게는 mRNA 분자의 일부일 것이다. 적절한 경우에 있어서, mRNA 표적의 “일부”는 mRNA 표적이 RNAi-지시된 절단(즉, RISC 경로를 통한 절단)에 대한 기재가 되도록 하는 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속 서열이다.

또한, 당업자는 듀플렉스 영역이 dsRNA의 제1 기능적 부분, 예컨대, 약 9 내지 36 염기쌍, 예컨대, 약 10 내지 36, 11 내지 36, 12 내지 36, 13 내지 36, 14 내지 36, 15 내지 36, 9 내지 35, 10 내지 35, 11 내지 35, 12 내지 35, 13 내지 35, 14 내지 35, 15 내지 35, 9 내지 34, 10 내지 34, 11 내지 34, 12 내지 34, 13 내지 34, 14 내지 34, 15 내지 34, 9 내지 33, 10 내지 33, 11 내지 33, 12 내지 33, 13 내지 33, 14 내지 33, 15 내지 33, 9 내지 32, 10 내지 32, 11 내지 32, 12 내지 32, 13 내지 32, 14 내지 32, 15 내지 32, 9 내지 31, 10 내지 31, 11 내지 31, 12 내지 31, 13 내지 32, 14 내지 31, 15 내지 31, 15 내지 30, 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24,20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22 염기쌍의 듀플렉스 영역이라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 절단용으로 원하는 RNA를 표적하는 예컨대, 15 내지 30 염기쌍의 기능적 듀플렉스로 처리되는 정도로, 30 염기쌍을 초과하는 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 RNA 분자들의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는 일 실시형태에 있어서, miRNA는 dsRNA이라는 것을 인식할 것이다. 다른 실시형태에 있어서, dsRNA는 자연발생적 miRNA가 아니다. 다른 실시형태에 있어서, ANGPTL3 발현을 표적하는데 유용한 iRNA 작용제는 더 큰 dsRNA의 절단에 의하여 표적 세포 내에서 발생되지 않는다.

본원에 기술된 dsRNA는 하나 이상의 단일-가닥 뉴클레오티드 오버행들, 예컨대, 1, 2, 3 또는 4 뉴클레오티드들을 더 포함할 수 있다. 적어도 하나의 뉴클레오티드 오버행을 갖는 dsRNA는 그 평활성 말단인 상대역에 대하여 예상치 못하게 우수한 억제 특성을 가질 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하여, 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 구성될 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 이들의 임의의 조합상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)은 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양 말단들 상에 존재할 수 있다.

dsRNA는 하기에 더 서술된 바와 같이, 예를 들면, Biosearch, Applied Biosystems, Inc로부터 상업적으로 이용되는 바와 같이, 예컨대, 자동화된 DNA 합성기를 이용함으로써 업계에 알려진 표준 방법에 의하여 합성될 수 있다.

본 발명의 iRNA 화합물은 2-단계 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 우선, 이중-가닥 RNA 분자의 개별 가닥들은 별개로 제조된다. 이후, 성분 가닥들은 어닐링된다. siRNA 화합물의 개별 가닥들은 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 양쪽 모두를 이용하여 제조될 수 있다. 유기 합성은 비천연 또는 변형 뉴클레오티드들을 포함하는 올리고뉴클레오티드 가닥들이 용이하게 제조될 수 있다는 장점을 제공한다. 본 발명의 단일-가닥 올리고뉴클레오티드는 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 양쪽 모두를 이용하여 제조될 수 있다.

일 양태에 있어서, 본 발명의 dsRNA는 적어도 두 개의 뉴클레오티드 서열들, 센스 서열 및 안티-센스 서열을 포함한다. 센스 가닥은 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에 제공된 서열들의 군으로부터 선택되며, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10의 서열들의 군으로부터 선택된다. 이 양태에 있어서, 2 개 서열들 중 하나는 2 개 서열들 중 나머지 하나에 상보적이며, 서열들 중 하나는 ANGPTL3 유전자의 발현에서 발생된 mRNA의 서열에 실질적으로 상보적이다. 이와 같이, 이 양태에 있어서, dsRNA는 2 개 올리고뉴클레오티드들을 포함하는데, 여기서 하나의 올리고뉴클레오티드는 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에서의 센스 가닥으로 기술되고, 제2 올리고뉴클레오티드는 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에서의 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥으로 기술된다. 일 실시형태에 있어서, dsRNA의 실질적으로 상보적인 서열들은 개별 올리고뉴클레오티드들 상에 포함된다. 다른 실시형태에 있어서, dsRNA의 실질적으로 상보적인 서열들은 단일 올리고뉴클레오티드상에 포함된다.

당업자는 약 20에서 23개의 염기쌍 사이, 예컨대, 21 개의 염기쌍의 듀플렉스 구조를 갖는 dsRNA는 RNA 간섭을 유도하는데 특히 효과적인 것으로 인정된 것을 충분히 알고 있다(Elbashir 등, (2001) EMBO J., 20:6877-6888). 그러나, 다른 사람들은 더 짧거나 더 긴 dsRNA 듀플렉스 구조도 효과적일 수 있다는 것을 알아 냈다(Chu and Rana (2007) RNA 14:1714-1719; Kim 등. (2005) Nat Biotech 23:222-226). 상술된 실시형태들에 있어서, 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에 제공된 올리고뉴클레오티드 서열들의 성질을 이용하여, 본원에 기술된 dsRNA는 최소 20 뉴클레오티드들의 길이인 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10의 서열들 중에서 하나에서 하나 또는 양 말단 상의 일부 뉴클레오티드들만 뺀 서열을 가진 길이가 더 짧은 듀플렉스들은 상술한 dsRNA와 비교하여 유사하게 효과적일 수 있다고 합리적으로 예상할 수 있다. 따라서, 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10의 서열들 중 하나로부터 유래된 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20 이상의 연속 뉴클레오티드들의 서열을 가지며, ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는 능력에 있어서 전체 서열을 포함하는 dsRNA와는 약 5, 10, 15, 20, 25 또는 30% 이하의 억제 정도로 상이한 dsRNA가 본 발명의 범위 내라고 고려된다.

또한, 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에 제공된 RNA는 RISC-매개 절단에 감수성인 ANGPTL3 전사물에서의 부위(들)을 동정한다. 이와 같이, 본 발명은 또한 이러한 부위들 중 하나 내에서 표적하는 iRNA를 특징으로 한다. 본원에 사용된 바와 같이, iRNA는 상기 iRNA가 그 특정 부위 내의 어딘가에서 전사물의 절단을 촉진한다면, RNA 전사물의 특정 부위 내에서 표적한다고 한다. 그러한 iRNA는 ANGPTL3 유전자에서 선택된 서열에 연속적인 영역으로부터 취한 추가적인 뉴클레오티드 서열들에 결합된, 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에 제공된 서열들 중 하나로부터 적어도 약 15 개의 연속적인 뉴클레오티드들을 일반적으로 포함할 것이다.

표적 서열이 일반적으로 길이가 약 15 내지 30 뉴클레오티드인 반면에, 임의의 주어진 표적 RNA의 절단을 지시하는 이 범위에 있는 특정 서열들의 적합성에 있어서는 광범위한 변이가 있다. 본원에 정리된 다양한 소프트웨어 패키지 및 지침서는 임의의 주어진 유전자 표적에 대한 최적의 표적 서열들의 동정에 대한 지침을 제공하지만, 주어진 크기(비한정 예로서, 21 뉴클레오티드)의 “윈도우” 또는 “마스크”가 표적 서열들로 작용할 수 있는 크기 범위에 있는 서열들을 동정하는 표적 RNA 서열 상에 문자 그대로 또는 비유적으로(예컨대, 컴퓨터 내(in silico) 포함) 놓이게 되는 실험적인 접근법도 취할 수 있다. “윈도우” 서열을 최초 표적 서열 위치의 상류 또는 하류로 하나의 뉴클레오티드 만큼 점진적으로 이동시킴으로써, 다음의 잠재적인 표적 서열은 가능한 서열들의 완전한 세트가 선택된 임의의 주어진 표적 크기에 대하여 동정될 때까지 동정될 수 있다. (본원에 기술되거나 업계에 알려진 분석법을 이용하여) 동정된 서열들의 체계적인 합성 및 시험과 결합되어 최적으로 수행하는 그러한 서열들을 동정하는 이 공정은 iRNA 작용제와 표적되는 경우, 표적 유전자 발현의 최고 억제를 매개하는 그러한 RNA 서열들을 동정할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에서 동정된 서열들이 효과적인 표적 서열들을 나타내는 반면에, 억제 효율의 그 이상의 최적화는 상기 주어진 서열들의 상류 또는 하류로 하나의 뉴클레오티드 만큼 점진적으로 “윈도우를 보행”하여 동일하거나 더 나은 억제 특징들을 갖는 서열들을 동정함으로써 수행될 수 있다는 것이 고려된다.

또한, 예컨대, 표 2, 3, 7, 8, 9 및 10에서 동정된 임의의 서열에 대하여, 그 이상의 최적화는 뉴클레오티드를 체계적으로 더하거나 제거하여 더 길거나 더 짧은 서열들을 발생시키고 그 지점으로부터 표적 RNA의 상향 또는 하향으로 크기가 더 길거나 더 짧은 윈도우를 보행함으로써 발생된 그러한 서열들을 시험함으로써 달성될 수 있다는 것이 고려된다. 또한, 이러한 접근법에 업계에 알려지고/지거나 본원에 기술된 바와 같이 억제 분석법에서 그러한 표적 서열들에 기초하여 iRNA의 유효성 여부에 대하여 시험하는 새로운 후보 표적들을 발생시키는 것을 결합하면 억제의 효율에 있어서 더 이상의 개선으로 이어질 수 있다. 또한, 그러한 최적화된 서열들은 예컨대, 본원에 기술되거나 업계에 알려진 바와 같이 변형된 뉴클레오티드들의 도입, 오버행에 있어서 추가 또는 변경, 또는 업계에 알려지고/지거나 본원에 서술된 바와 같은 다른 변형으로 발현 억제제로서 분자를 더 최적화 시킴으로써(예컨대, 혈청 안정성을 증가시키거나 반감기를 순환시키고, 열 안정성을 증가시키고, 경막 전달을 향상시키고, 특정 위치 또는 세포 유형에 표적하고, 침묵화 경로 효소와의 상호작용을 증가시키며, 엔도솜으로부터의 방출을 증가시킴으로써) 조정될 수 있다.

본원에 기술된 iRNA는 표적 서열에 대한 하나 이상의 미스매치들을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본원에 기술된 iRNA는 3 미스매치들 이하를 포함한다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치들을 포함한다면, 미스매치의 구역은 상보성의 영역의 중심에 위치되지 않는 것이 바람직하다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치들을 포함한다면, 미스매치는 상보성의 영역의 5'- 또는 3'-말단으로부터 마지막 5 개의 뉴클레오티드들 이내에 한정되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 23 뉴클레오티드 iRNA 작용제에 대하여, ANGPTL3 유전자의 영역에 대하여 상보적인 가닥은 일반적으로 중심 13 뉴클레오티드들 내의 임의의 미스매치를 포함하지 않는다. 본원에 기술된 방법 또는 업계에 알려진 방법은 표적 서열에 미스매치를 포함하는 iRNA가 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는데 효과적인지의 여부를 결정하는데 이용될 수 있다. ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치들을 갖는 iRNA의 효능을 고려하는 것은 특히, ANGPTL3 유전자에서 상보성의 특정 영역이 개체군 내에서 다형성 서열 변이를 갖는 것으로 알려져 있으면, 중요하다.

III. 본 발명의 변형된 iRNA

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 iRNA의 RNA, 예컨대, dsRNA는 화학적으로 변형되어 안정성 또는 기타 유익한 특징들을 향상시킨다. 본 발명에서 특징된 핵산은 본원에 참조로서 포함되어 있는 “Current protocols in nucleic acid chemistry,” Beaucage, S.L. 등(편집자들), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA에 기술된 방법들과 같이 업계에 확립된 방법에 의하여 합성되고/되거나 변형될 수 있다. 변형은 예를 들면, 말단 변형, 예컨대, 5'-말단 변형(인산화, 콘쥬게이션, 반전된 결합) 또는 3'-말단 변형(콘쥬게이션, DNA 뉴클레오티드, 반전된 결합 등); 염기 변형, 예컨대, 안정화 염기, 불안정화 염기 또는 파트너들의 연장된 레퍼토리(expanded repertoire)와 염기 쌍을 이루는 염기로 교체, 염기들의 제거(무염기 뉴클레오티드들), 또는 콘쥬게이트된 염기; 당 변형(예컨대, 2'-위치 또는 4'-위치에서) 또는 당의 교체; 및/또는 포스포디에스테르 결합의 변형 또는 교체를 포함하는 골격 변형을 포함한다. 본원에 기술된 실시형태들에서 유용한 iRNA 화합물들의 구체적인 실시예는 변형된 골격 또는 비 천연 인터뉴클레오시드 결합을 포함하는 RNA를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 변형된 골격을 갖는 RNA는 다른 RNA들 중에서, 골격 내에 인 원자를 갖지 않는 것들을 포함한다. 이 명세서의 목적을 위하여, 그리고 때때로 업계에서 참고되는 바와 같이, 그 인터뉴클레오시드 골격 내에 인 원자를 갖지 않는 변형된 RNA도 올리고뉴클레오시드인 것으로 고려될 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, 변형된 iRNA는 그 인터뉴클레오시드 골격 내에 인 원자를 가질 것이다.

변형 RNA 골격은 예를 들면, 포스포로티오에이트, 카이랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'-알킬렌 포스포네이트 및 카이랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 기타 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포아미데이트 및 아미노알킬포스포아미데이트를 포함하는 포스포아미데이트, 티오노포스포아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 보통의 3'-5' 연결, 이들의 2'-5' 연결된 유사체 및 반전된 극성을 갖는 것들을 갖는 보라노포스페이트를 포함하며, 뉴클레오시드 단위의 인접 쌍들은 연결된 3'-5' 내지 5'-3' 또는 2'-5' 내지 5'-2'이다. 다양한 염, 혼합된 염 및 유리 산 형태도 포함된다.

상기 인-함유 연결의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허들은 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 3,687,808; 4,469,863; 4,476,301; 5,023,243; 5,177,195; 5,188,897; 5,264,423; 5,276,019; 5,278,302; 5,286,717; 5,321,131; 5,399,676; 5,405,939; 5,453,496; 5,455,233; 5,466,677; 5,476,925; 5,519,126; 5,536,821; 5,541,316; 5,550,111; 5,563,253; 5,571,799; 5,587,361; 5,625,050; 6,028,188; 6,124,445; 6,160,109; 6,169,170; 6,172,209; 6, 239,265; 6,277,603; 6,326,199; 6,346,614; 6,444,423; 6,531,590; 6,534,639; 6,608,035; 6,683,167; 6,858,715; 6,867,294; 6,878,805; 7,015,315; 7,041,816; 7,273,933; 7,321,029호; 및 미국 특허 RE39464호를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

그 안에 인 원자를 포함하지 않는 변형 RNA 골격은 단쇄 알킬 또는 시클로알킬 인터뉴클레오시드 연결, 혼합된 헤테로원자 및 알킬 또는 시클로알킬 인터뉴클레오시드 연결 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 인터뉴클레오시드 연결에 의하여 형성된 골격을 갖는다. 이들은 (부분적으로는 뉴클레오시드의 당 부분으로부터 형성된) 모르폴리노 연결; 실록산 골격; 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 골격; 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 알켄 함유 골격; 설파메이트 골격; 메틸렌이미노 및 메틸렌히드라지노 골격; 설포네이트 및 설폰아미드 골격; 아미드 골격; 및 혼합된 N, O, S 및 CH₂ 성분 부분을 갖는 기타사항을 갖는 것들을 포함한다.

상기 올리고뉴클레오시드의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허들은 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,034,506; 5,166,315; 5,185,444; 5,214,134; 5,216,141; 5,235,033; 5,64,562; 5,264,564; 5,405,938; 5,434,257; 5,466,677; 5,470,967; 5,489,677; 5,541,307; 5,561,225; 5,596,086; 5,602,240; 5,608,046; 5,610,289; 5,618,704; 5,623,070; 5,663,312; 5,633,360; 5,677,437; 및 5,677,439호를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

기타 실시형태들에 있어서, 적당한 RNA 의태물은 뉴클레오티드 단위의 당 및 인터뉴클레오시드 연결, 즉, 골격은 신규한 그룹으로 대체되는 iRNA에서 사용되는 것이 고려된다. 염기 단위는 적절한 핵산 표적 화합물로 혼성화 하기 위해 유지된다. 하나의 그러한 올리고머 화합물, 우수한 혼성화 특성을 갖는 것으로 밝혀진 dsRNA 의태물은 펩티드 핵산(PNA)라고 한다. PNA 화합물에 있어서, RNA의 당 골격은 골격, 특히 아미노에틸글리신 골격을 포함하는 아미드로 대체된다. 뉴클레오염기는 유지되며 골격의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 직접 또는 간접으로 결합된다. PNA 화합물의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허들은 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,539,082; 5,714,331; 및 5,719,262호를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 본 발명의 iRNA에 사용하기에 적당한 추가적인 PNA 화합물은 예를 들면, Nielsen 등, Science, 1991, 254, 1497-1500에 기술되어 있다.

본 발명에서 특징된 일부 실시형태들은 포스포로티오에이트 골격을 갖는 dsRNA 및 헤테로원자 골격, 및 특히, 상기 참조된 미국 특허 번호 5,489,677호의 --CH₂--NH--CH₂--, [메틸렌 (메틸이미노) 또는 MMI 골격으로 알려진] --CH₂--N(CH₃)--O--CH₂--, --CH₂--O--N(CH₃)--CH₂--, --CH₂--N(CH₃)--N(CH₃)--CH₂-- 및 --N(CH₃)--CH₂--CH₂-- [여기서, 자연상태 포스포디에스테르 골격(native phosphodiester backbone)은 --O--P--O--CH₂--로 표시됨] 및 상기 참조된 미국 특허 번호 5,602,240호의 아미드 골격을 갖는 올리고뉴클레오시드를 포함한다. 일부 실시형태들에 있어서, 본원에서 특징된 RNA는 상기-참조된 미국 특허 번호 5,034,506호의 모르폴리노 골격 구조를 갖는다.

변형 RNA는 하나 이상의 치환된 당 모이어티들을 포함할 수도 있다. 본원에서 특징된 iRNA, 예컨대, dsRNA는 2'-위치에서 하기사항들 중 하나를 포함할 수 있다: OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환 또는 미치환 C₁ 내지 C₁₀ 알킬 또는 C₂ 내지 C₁₀ 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 예시적인 적당한 변형은 O[(CH₂)_nO]_mCH₃, O(CH₂)_nOCH₃, O(CH₂)_nNH₂, O(CH₂)_nCH₃, O(CH₂)_nONH₂, 및 O(CH₂)_nON[(CH₂)_nCH₃)]₂을 포함하고, 여기서, n 및 m은 1 내지 약 10이다. 기타 실시형태들에 있어서, dsRNA는 2' 위치에서 하기사항들 중 하나를 포함한다: C₁ 내지 C₁₀ 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴 또는 O-아랄킬, SH, SCH₃, OCN, Cl, Br, CN, CF₃, OCF₃, SOCH₃, SO₂CH₃, ONO₂, NO₂, N₃, NH₂, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단기(cleaving group), 지시기, 인터컬레이터, iRNA의 약동학적 특성을 개선하기 위한 기 또는 iRNA의 약력학적 특성을 개선하기 위한 기 및 유사한 특성을 갖는 기타 치환기. 일부 실시형태들에 있어서, 변형은 2'-메톡시에톡시 (2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로도 알려진 2'-O--CH₂CH₂OCH₃)(Martin 등, Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504) 즉, 알콕시-알콕시기를 포함한다. 다른 예시적인 변형은 본원에서 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, 2'-DMAOE로도 알려진 O(CH₂)₂ON(CH₃)₂ 기, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(업계에서 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로도 알려짐), 즉, 2'-O--CH₂--O--CH₂--N(CH₂)₂이다.

기타 변형은 2'-메톡시(2'-OCH₃), 2'-아미노프로폭시(2'-OCH₂CH₂CH₂NH₂) 및 2'-플루오로(2'-F)를 포함한다. iRNA의 RNA상의 기타 위치들, 특히, 3' 터미널 뉴클레오티드 상 또는 2'-5' 연결된 dsRNA에서 당의 3' 위치 및 5' 터미널 뉴클레오티드의 5' 위치에서 유사한 변형도 이루어질 수 있다. iRNA는 펜토퓨라노실 당을 대신하여 시클로부틸 모이어티들과 같은 당 의태물을 가질 수도 있다. 그러한 변형 당 구조의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허들은 그중 일부가 당해 출원과 공유되어 있는 미국 특허 번호 4,981,957; 5,118,800; 5,319,080; 5,359,044; 5,393,878; 5,446,137; 5,466,786; 5,514,785; 5,519,134; 5,567,811; 5,576,427; 5,591,722; 5,597,909; 5,610,300; 5,627,053; 5,639,873; 5,646,265; 5,658,873; 5,670,633; 및 5,700,920호를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 상기 특허들의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

iRNA는 (업계에서 단순히 “염기”로 자주 지칭되는) 뉴클레오염기 변형 또는 치환을 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 “비변형” 또는 “천연” 뉴클레오염기는 퓨린계인 아데닌(A) 및 구아닌(G) 및 미리미딘계인 티민(T), 시토신(C) 및 우라실(U)를 포함한다. 변형 뉴클레오염기는 5-메틸시토신(5-me-C), 5-히드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 기타 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-히드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히, 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-디아자구아닌 및 7-디아자아데닌, 및 3-디아자구아닌 및 3-디아자아데닌과 같은 기타 합성 및 천연 뉴클레오염기를 포함한다. 다른 뉴클레오염기는 미국 특허 번호 3,687,808 호에 개시된 것들, Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008에 개시된 것들; The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. L, ed. John Wiley & Sons, 1990에 개시된 것들, Englisch 등, Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613에 개시된 것들 및 Sanghvi, Y S., Chapter 15, DsRNA Research and Applications, pages 289-302, Crooke, S. T. 및 Lebleu, B., Ed., CRC Press, 1993에 개시된 것들을 포함한다. 이러한 뉴클레오염기들 중 특정한 것들은 본 발명에서 특징된 올리고머 화합물의 결합 친화도를 증가시키는데 특히 유용하다. 이러한 것들은 5-치환된 피리미딘, 6-아자미리미딘 및, 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함하는 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린을 포함한다. 5-메틸시토신 치환으로 인해 핵산 듀플렉스 안정성이 0.6℃ 내지 1.2℃ 정도 증가하는 것으로 밝혀져 있으며(Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. 및 Lebleu, B., Eds., DsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278), 더욱 더 특히, 2'-O-메톡시에틸 당 변환과 조합되는 경우 5-메틸시토신 치환은 예시적인 염기 치환이다.

기타 변형 뉴클레오염기뿐만 아니라 상기 언급된 변형 뉴클레오염기 중 일부의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허는 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 상기 표시된 미국 특허 번호 3,687,808, 4,845,205; 5,130,30; 5,134,066; 5,175,273; 5,367,066; 5,432,272; 5,457,187; 5,459,255; 5,484,908; 5,502,177; 5,525,711; 5,552,540; 5,587,469; 5,594,121, 5,596,091; 5,614,617; 5,681,941; 5,750,692; 6,015,886; 6,147,200; 6,166,197; 6,222,025; 6,235,887; 6,380,368; 6,528,640; 6,639,062; 6,617,438; 7,045,610; 7,427,672; 및 7,495,088호를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

iRNA의 RNA는 변형되어 하나 이상의 잠금 핵산(LNA)를 포함할 수도 있다. 잠금 핵산은 변형된 리보오스 모이어티를 갖는 뉴클레오티드이며, 상기 리보오스 모이어티는 2' 및 4 탄소들을 연결하는 여분의 다리를 포함한다. 이 구조는 3'-엔도 구조 형태(conformation)에서 리보오스를 효과적으로 “잠근다”. siRNA에 잠금 핵산을 첨가하면 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고 비표적(off-target) 효과를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다(Elmen, J. 등, (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. 등, (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. 등, (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193).

잠금 핵산 뉴클레오티드의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허들은 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 하기사항들: 미국 특허 번호 6,268,490; 6,670,461; 6,794,499; 6,998,484; 7,053,207; 7,084,125; 및 7,399,845호를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

RNA 분자의 말단에 잠재적으로 안정화시키는 변형은 N- (아세틸아미노카프로일)-4-히드록시프롤리놀(Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-히드록시프롤리놀(Hyp-C6), N-(아세틸-4-히드록시프롤리놀(Hyp-NHAc), 티미딘-2'-0-데옥시티미딘(에테르), N-(아미노카프로일)-4-히드록시프롤리놀(Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-우리딘-3"- 포스페이트, 반전된 염기 dT(idT) 등을 포함할 수 있다. 이 변형의 개시물은 PCT 공개 번호 WO 2011/005861호에서 찾을 수 있다.

IV. 리간드에 콘쥬게이트된 iRNA

본 발명의 iRNA의 RNA의 다른 변형은 iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 섭취를 향상시키는 하나 이상의 리간드들, 모이어티들 또는 콘쥬게이트들을 RNA에 화학적으로 연결하는 단계를 포함한다. 그러한 모이어티는 콜레스테롤 모이어티(Letsinger 등, (1989) Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 86: 6553-6556), 콜산(Manoharan 등, (1994) Biorg. Med. Chem. Let., 4:1053-1060), 티오에테르, 예컨대, 베릴-S-트리틸티올(Manoharan 등, (1992) Ann. N.Y. Acad. Sci., 660:306-309; Manoharan 등, (1993) Biorg. Med. Chem. Let., 3:2765-2770), 티오콜레스테롤(Oberhauser 등, (1992) Nucl. Acids Res., 20:533-538), 지방족 사슬, 예컨대, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(Saison-Behmoaras 등, (1991) EMBO J, 10:1111-1118; Kabanov 등, (1990) FEBS Lett., 259:327-330; Svinarchuk 등, (1993) Biochimie, 75:49-54), 인지질, 예컨대, 디-헥사데실-락(rac)-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-락-글리세로-3-포스포네이트(Manoharan 등, (1995) Tetrahedron Lett., 36:3651-3654; Shea 등, (1990) Nucl. Acids Res., 18:3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(Manoharan 등, (1995) Nucleosides & Nucleotides, 14:969-973), 또는 아다만탄 아세트산(Manoharan 등, (1995) Tetrahedron Lett., 36:3651-3654), 팔미틸 모이어티(Mishra 등, (1995) Biochim. Biophys. Acta, 1264:229-237), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐옥시콜레스테롤 모이어티(Crooke 등, (1996) J. Pharmacol. Exp. Ther., 277:923-937)와 같은 지질 모이어티들을 포함하지만 여기에 한정되지 않는다.

일 실시형태에 있어서, 리간드는 리간드가 포함되어 있는 iRNA 작용제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경한다. 바람직한 실시형태들에 있어서, 리간드는 예컨대, 리간드와 같은 부재된 종과 비교하여, 선택된 표적, 예컨대, 분자, 세포 또는 세포 유형, 격실, 예컨대, 세포 또는 기관 격실, 조직, 기관 또는 신체의 영역에 대하여 향상된 친화도를 제공한다. 바람직한 리간드는 듀플렉스된 핵산 내에서 듀플렉스 짝지음에 참여하지 않을 것이다.

리간드는 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 저밀도 리포단백질(LDL) 또는 글로불린); 탄수화물(예컨대, 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이눌린, 시클로덱스트린, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민 또는 히알루론산); 또는 지질과 같은 자연발생적 물질을 포함할 수 있다. 리간드는 합성 중합체, 예컨대, 합성 폴리아미노산과 같은 재조합 또는 합성 분자일 수도 있다. 폴리아미노산의 예는 폴리리신 (PLL), 폴리 L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수화물 공중합체, 폴리(L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수화물 공중합체, N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체(HMPA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 공중합체, 또는 폴리포스파진을 포함한다. 폴리아민의 예는: 폴리에틸렌이민, 폴리리신(PLL), 스페르민, 스페르미딘, 폴리아민, 슈도펩티드-폴리아민, 펩티도미메틱 폴리아민(peptidomimetic polyamine), 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4차 염, 또는 알파 헬리칼 펩티드를 포함한다.

리간드는 표적기, 예컨대, 세포 또는 조직 표적 작용제, 예컨대, 렉틴, 글리코단백질, 지질 또는 단백질, 예컨대, 신장 세포와 같은 특정된 세포 유형과 결합하는 항체를 포함할 수도 있다. 표적기는 갑상선 자극 호르몬, 멜라노트로핀, 렉틴, 글리코단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토오스, 다가 갈락토오스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노오스, 다가 푸코오스, 글리코실화 폴리아미노산, 다가 갈락토오스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파르테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비타민 A, 비오틴 또는 RGD 펩티드 또는 RGD 펩티드 의태물일 수 있다.

리간드의 다른 예는 염료, 삽입성 작용제(예컨대, 아크리딘), 가교제(예컨대, 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 사피린), 다환 방향족 탄화수소(예컨대, 페나진, 디히드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제(예컨대, EDTA), 친지방성 분자, 예컨대, 콜레스테롤, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디히드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 제라닐옥시헥실기, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실기, 팔미트산, 미리스틱산,O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜레닉산(cholenic acid), 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진)및 펩티드 컨쥬게이트(예컨대, 안테나페디아 펩티드, Tat 펩티드), 알킬화 작용제, 포스페이트, 아미노, 메르캅토, PEG(예컨대, PEG-40K), MPEG, [MPEG]₂, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사선표지 마커, 효소, 합텐(예컨대, 비오틴), 수송/흡수 촉진제(예컨대, 아스피린, 비타민 E, 엽산), 합성 리보뉴클레아제(예컨대, 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 콘쥬게이트, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP, 또는 AP를 포함한다.

리간드는 단백질, 예컨대, 글리코단백질, 또는 펩티드, 예컨대, 공-리간드에 대한 특정 친화도를 갖는 분자, 또는 항체, 예컨대, 간세포와 같은 특정된 세포 유형과 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수도 있다. 이들은 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 공통인자, 다가 락토오스, 다가 갈락토오스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노오스 또는 다가 푸코오스와 같은 비-펩티드성 종을 포함할 수도 있다. 리간드는 예를 들면, 리포다당류, p38 MAP 키나아제의 활성화제 또는 NF-κB의 활성화제일 수 있다.

리간드는 예컨대, 세포의 미소관, 미세섬유 및/또는 중간 필라멘트를 파열시킴으로써 세포의 세포골격을 파열시킴으로써 예컨대, iRNA 작용제의 세포로의 섭취를 증가시킬 수 있는 약물과 같은 물질일 수 있다. 약물은 예를 들면, 탁손, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 사이토칼라신, 노코다졸, 자플라키놀리데(japlakinolide), 라트룬쿨린 A, 팔로이딘, 스윈홀리데(swinholide) A, 인다노신 또는 미오세르빈일 수 있다.

일부 실시형태들에 있어서, 본원에 기술된 iRNA에 부착된 리간드는 약동학적 모듈레이터(PK 모듈레이터)로 작용한다. PK 모듈레이터는 리포필, 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩티드, 단백질 결합제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적인 PK 모듈레이터는 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세리드, 디아실글리세리드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴 등을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 수많은 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 혈청 단백질과 결합하는 것으로 알려져 있어서, 짧은 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 골격 내에서 복수의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는, 약 5 염기, 10 염기, 15 염기 또는 20 염기의 올리고뉴클레오티드는 리간드로서(예컨대, PK 조절 리간드로서) 본 발명에 따른다. 또한, 혈청 구성성분(예컨대, 혈청 단백질)을 결합하는 압타머는 본원에 기술된 실시형태들에 있어서 PK 조절 리간드로서의 용도에도 적합하다.

본 발명의 리간드-콘쥬게이트된 올리고뉴클레오티드는(아래에 기술된) 연결 분자를 올리고뉴클레오티드로 부착하여 유래된 것과 같이 펜던트 반응 관능성(pendant reactive functionality)를 지니는 올리고뉴클레오티드를 사용함으로써 합성될 수 있다. 이 반응성 올리고뉴클레오티드는 상업적으로 이용가능한 리간드, 다양한 보호기 중 어느 하나를 지니는 합성된 리간드 또는 이에 부착된 연결 모이어티를 갖는 리간드와 직접적으로 반응될 수 있다.

본 발명의 콘쥬게이트에 이용되는 올리고뉴클레오티드는 고체상 합성의 주지의 기술을 통해 용이하게 통상적으로 제조될 수 있다. 그러한 합성을 위한 장비는 예를 들면, Applied Biosystems(포스터 시, 캘리포니아주)를 포함하는 몇몇 판매 회사에 의해 판매된다. 업계에 알려진 그러한 합성을 위한 임의의 다른 수단은 추가적으로 또는 대안적으로 채용될 수 있다. 포스포로티오에이트 및 알킬화된 유도체와 같은 기타 올리고뉴클레오티드를 제조하는 유사한 기술을 이용하는 것도 알려져 있다.

본 발명의 리간드-콘쥬게이트된 올리고뉴클레오티드 및 리간드-분자 보유 서열-특이적 연결된 뉴클레오시드에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오시드는 표준 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 전구체 또는 연결 모이어티를 이미 보유하는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 콘쥬게이트 전구체, 리간드 분자를 이미 보유하는 리간드-뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드-콘쥬게이트 전구체 또는 비-뉴클레오시드 리간드-보유 빌딩 블락을 활용하는 적당한 DNA 합성기 상에 조립될 수 있다.

연결 모이어티를 이미 보유한 뉴클레오티드-콘쥬게이트 전구체를 이용하는 경우, 서열-특이적 연결된 뉴클레오시드의 합성이 통상적으로 완료되며, 리간드 분자는 이후 연결 모이어티와 반응하여 리간드-콘쥬게이트된 올리고뉴클레오티드를 형성한다. 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 연결된 뉴클레오시드는 올리고뉴클레오티드 합성에 상업적으로 이용가능하며 통상적으로 이용되는 표준 포스포라미디트 및 비-표준 포스포라미디트에 더하여 리간드-뉴클레오시드 콘쥬게이트로부터 유래된 포스포라미디트를 이용하는 자동화된 합성기에 의하여 합성된다.

A. 지질 콘쥬게이트

일 실시형태에 있어서, 리간드 또는 콘쥬게이트는 지질 또는 지질계 분자이다. 그러한 지질 또는 지질계 분자는 바람직하게는 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA)를 결합한다. HSA 결합 리간드는 표적 조직, 예컨대, 신체의 비-신장 표적 조직으로 콘쥬게이트의 분포가 이루어지도록 한다. 예를 들면, 표적 조직은 간의 실질 세포를 포함하는 간일 수 있다. HSA를 결합할 수 있는 기타 분자들은 리간드로 이용될 수도 있다. 예를 들면, 네프록신 또는 아스피린을 이용할 수 있다. 지질 또는 지질계 리간드는 (a) 콘쥬게이트의 분해에 대한 내성을 증가시키고, (b) 표적 세포 또는 세포막으로 표적 또는 수송을 증가시키고/시키거나 (c) 혈청 단백질, 예컨대, HSA로의 결합을 조정하는데 이용될 수 있다.

지질계 리간드는 콘쥬게이트의 표적 조직으로의 결합을 억제, 예컨대, 조절하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, HSA에 더 강하게 결합하는 지질 또는 지질계 리간드는 신장에 표적될 가능성이 적을 것이며, 따라서 신체로부터 제거될 가능성이 적을 것이다. HSA 와 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질계 리간드는 신장에 콘쥬게이트를 표적하는데 이용될 수 있다.

바람직한 일 실시형태에 있어서, 지질계 리간드는 HSA를 결합한다. 바람직하게는, 콘쥬게이트가 바람직하게는 비-신장 조직으로 분포되도록 충분한 친화도로 HSA를 결합한다. 그러나, 친화도는 그다지 강하지 않아서 HSA-리간드 결합이 반전될 수 없는 것이 바람직하다.

다른 바람직한 실시형태에 있어서, 지질계 리간드는 콘쥬게이트가 바람직하게는 신장으로 분포되도록 HSA를 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않는다. 신장 세포에 표적하는 기타 모이어티들은 지질계 리간드 대신에 또는 이에 더하여 이용될 수도 있다.

다른 양태에 있어서, 리간드는 모이어티, 예컨대, 표적 세포, 예컨대, 증식하는 세포에 의하여 섭취되는 비타민이다. 이들은 예컨대, 악성 또는 비-악성 형태, 예컨대, 암 세포의 원하지 않는 세포 증식에 의하여 특징으로 하는 질환을 치료하는데 특히 유용하다. 예시적인 비타민은 비타민 A, E 및 K를 포함한다. 기타 예시적인 비타민은 비타민 B, 예컨대, 엽산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 간 세포와 같은 표적 세포에 의하여 섭취되는 비타민 및 영양분을 포함한다. HSA 및 저밀도 리포단백질(LDL)도 포함된다.

B. 세포 침투제

다른 양태에 있어서, 리간드는 세포-침투제, 바람직하게는 헬리칼 세포-침투제이다. 바람직하게는, 작용제는 양친매성이다. 예시적인 작용제는 태트(tat) 또는 안테노페디아와 같은 펩티드이다. 작용제가 펩티드이면, 펩티딜미메틱(peptidylmimetic), 인베르토머(invertomer), 비-펩티드 또는 슈도-펩티드 연결 및 D-아미노산의 이용을 포함하여 변형될 수 있다. 헬리칼 작용제는 바람직하게는 친유상 및 소유상을 갖는, 바람직하게는 알파-헬릭칼 작용제이다.

리간드는 펩티드 또는 펩티드 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)일 수 있다. 펩티도미메틱(본원에서 올리고펩티도미메틱이라고도 함)은 중성 펩티드와 유사한 정의된 3-차원 구조로 접힐 수 있는 분자이다. 펩티드 및 펩티도미메틱이 iRNA 작용제에 부착되면 세포 인식 및 흡수를 향상시키는 것에 의한 것과 같이, iRNA의 약동학적 분포에 영향을 줄 수 있다. 펩티드 또는 펩티도미메틱 모이어티는 길이가 약 5 내지 50 아미노산, 예컨대, 길이가 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 아미노산일 수 있다.

펩티드 또는 펩티도미메틱은 예를 들면, 세포 침투 펩티드, 양이온 펩티드, 양친매성 펩티드 또는 소수성 펩티드(예컨대, 주로 Tyr, Trp 또는 Phe로 구성됨)일 수 있다. 펩티드 모이어티는 덴드리머 펩티드, 구속성 펩티드 또는 교차결합성 펩티드일 수 있다. 다른 대안에 있어서, 펩티드 모이어티는 소수성 막 전좌 서열(MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩티드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP (SEQ ID NO: 13)을 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 포함하는 RFGF 유사체(예컨대, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP (SEQ ID NO:10))는 표적 모이어티일 수도 있다. 펩티드 모이어티는 세포막을 가로지르는 펩티드, 올리고뉴클레오티드 및 단백질을 포함하는 더 큰 극성 분자들을 운반할 수 있는 “전달” 펩티드일 수 있다. 예를 들면, HIV Tat 단백질(GRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO:11)) 및 드로소필라 안테나페디아 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO:12))로부터 나온 서열들은 전달 펩티드로서 기능할 수 있다는 것이 발견되었다. 펩티드 또는 펩티도미메틱은 파지-표시 라이브러리 또는 알갱이당-한 분자(one-bead-one) 화합물(OBOC) 조합 라이브러리로부터 동정된 펩티드와 같은 DNA의 임의적 서열에 의하여 인코딩될 수 있다(Lam 등., Nature, 354:82-84, 1991). 세포 표적 목적으로 포함된 단량체 단위를 통해 dsRNA 작용제에 속박된 펩티드 또는 펩티도미메틱의 예는 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD)-펩티드 또는 RGD 모방자(mimic)이다. 펩티드 모이어티는 길이가 약 5 아미노산 내지 약 40 아미노산에 이를 수 있다. 펩티드 모이어티는 안정성을 증가시키거나 형태적 특성을 지시하는 것과 같은 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기에 기술된 구조적 변형들 중 어느 하나가 활용될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법에 이용되는 RGD 펩티드는 선형 또는 환형일 수 있으며, 변형되어, 예컨대, 글리코실화 또는 메틸화되어 특정 조직(들)로 표적되는 것을 용이하게 할 수 있다. RGD-함유 펩티드 및 펩티도미메틱은 합성 RGD 모방자뿐만 아니라 D-아미노산을 포함할 수 있다. RGD에 더하여, 인테그린 리간드를 표적하는 기타 모이어티들을 이용할 수 있다. 이 리간드의 바람직한 콘쥬게이트는 PECAM-1 또는 VEGF를 표적한다.

“세포 투과 펩티드”는 세포, 예컨대, 박테리아성 또는 진균 세포와 같은 미생물 세포, 또는 인간 세포와 같은 포유류 세포를 투과할 수 있다. 미생물 세포-투과 펩티드는 예를 들면, α-헬리칼 선형 펩티드(예컨대, LL-37 또는 세로핀 P1), 디설파이드 결합-함유 펩티드(예컨대, α-디펜신(defensin), β-디펜신 또는 박테네신), 또는 하나 또는 두 개의 우성 아미노산만을 포함하는 펩티드(예컨대, PR-39 또는 인도리시딘)일 수 있다. 세포 투과 펩티드는 핵 위치 신호(NLS)를 포함할 수도 있다. 예를 들면, 세포 투과 펩티드는 HIV-1 gp41 및 SV40 대형 T 항원의 NLS의 융합 펩티드 도메인으로부터 유래된 MPG와 같은 양자 양친매성 펩티드(bipartite amphipathic peptide)일 수 있다(Simeoni 등, Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003).

C. 탄수화물 콘쥬게이트

본 발명의 조성물 및 방법의 일부 실시형태들에 있어서, iRNA 올리고뉴클레오티드는 탄수화물을 더 포함한다. 탄수화물 콘쥬게이트된 iRNA는 본원에 기술된 바와 같이 생체내 치료용에 적합한 조성물뿐만 아니라 핵산의 생체 내 전달에 유리하다. 본원에 사용된 “탄수화물”은 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 (선형, 분지쇄 또는 환상일 수 있는) 적어도 6 개의 탄소 원자들을 갖는 하나 이상의 단당류 단위들로 이루어진 탄수화물 그 자체, 또는 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 (선형, 분지쇄 또는 환상일 수 있는) 적어도 6 개의 탄소 원자들을 각각 갖는 하나 이상의 단당류 단위들로 이루어진 탄수화물 모이어티를 그 일부로서 갖는 화합물중 하나인 화합물을 지칭한다. 대표적인 탄수화물로는 당(약 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 단당류 단위를 포함하는 단당류, 이당류, 삼당류 및 올리고당류) 및, 전분, 글리코겐, 셀룰로오스 및 다당류 검과 같은 다당류를 포함한다. 특이적인 단당류로는 C5 및 이상(예컨대, C5, C6, C7 또는 C8) 당을 들 수 있으며; 이당류 및 삼당류는 2 또는 3 단당류 단위들을 갖는 당(예컨대, C5, C6, C7 또는 C8)을 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법에 이용하기 위한 탄수화물 콘쥬게이트는 단당류이다. 일 실시형태에 있어서, 단당류는 하기와 같은 N-아세틸갈락토사민이다.

화학식 II

다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법에 이용하기 위한 탄수화물 콘쥬게이트는 하기 사항들로 이루어진 군으로부터 선택된다:

화학식 II

화학식 III

,

화학식 IV

,

화학식 V

,

화학식 VI

,

화학식 VII

,

화학식 VIII

,

화학식 IX

,

화학식 X

,

화학식 XI

,

화학식 XII

,

화학식 XIII

,

화학식 XIV

,

화학식 XV

,

화학식 XVI

,

화학식 XVII

,

화학식 XVIII

,

화학식 XIX

,

화학식 XX

,

화학식 XXI

, 및

화학식 XXII

.

본원에 기술된 실시형태들에 이용되기 위한 다른 대표적인 탄수화물 콘쥬게이트는 하기 사항들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

(화학식 XXIII)

,

X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 나머지 하나는 수소이다.

일부 실시형태들에 있어서, 탄수화물 콘쥬게이트는 PK 모듈레이터 및/또는 세포 침투 펩티드와 같지만, 이에 한정되는 않은, 상술한 바와 같은 하나 이상의 추가적인 리간드들을 더 포함한다.

D. 링커

일부 실시형태들에 있어서, 본원에 기술된 콘쥬게이트 또는 리간드는 절단될 수 있거나 절단될 수 없는 다양한 링커로 iRNA 올리고뉴클레오티드에 부착될 수 있다.

“링커” 또는 “연결기”라는 용어는 화합물의 두 부분들을 연결하는, 예컨대, 화합물의 두 부분들을 공유적으로 부착하는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 통상적으로 NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH, 또는 예컨대 치환되거나 미치환된 알킬, 치환되거나 미치환된 알케닐, 치환되거나 미치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴, 하나 이상의 메틸렌들은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로시클릭에 의하여 중단되거나 종결될 수 있으며; R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족인, 그러나 여기에 한정되지 않는 원자들의 사슬과 같은 단위인 직접 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 링커는 약 1 내지 24 원자들, 2 내지 24, 3 내지 24, 4 내지 24, 5 내지 24, 6 내지 24, 6 내지 18, 7 내지 18, 8 내지 18 원자들, 7 내지 17, 8 내지 17, 6 내지 16, 7 내지 17 또는 8 내지 16 원자들 사이이다.

절단 가능한 연결기는 세포 밖에서는 충분히 안정한 것이지만, 표적 세포로 들어오면 절단되어 링커가 함께 이어 놓고 있는 2 개 부분들을 방출하는 것이다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 절단 가능한 연결기는 피검자의 혈액 내 또는 (예컨대, 혈액 또는 혈청 내에서 발견되는 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있는) 제 2 기준 조건 하보다 표적 세포 내 또는 (예컨대, 세포내 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있는) 제 1 기준 조건 하에서 적어도 약 10 배, 20 배, 30 배, 40 배, 50 배, 60 배, 70 배, 80 배, 90 배 이상 또는 적어도 약 100 배 더 빠르게 절단된다.

절단 가능한 연결기는 절단 작용제, 예컨대, pH, 산화환원 전위 또는 분해 분자의 존재에 민감하다. 일반적으로, 절단 작용제는 혈청 또는 혈액 내에서 보다 세포 내에서 더 우세하거나 더 높은 수준 또는 활성으로 발견된다. 그러한 분해 작용제의 예로는: 예컨대, 환원에 의하여 산화환원 절단 가능한 연결기를 분해시킬 수 있는, 세포내에 존재하는 메르캅탄과 같은 산화 또는 환원 효소 또는 환원제를 비롯하여, 특정 기질에 대하여 선택되거나 기질 특이성이 없는 산화환원 작용제; 에스테라아제; 산성 환경을 발생시킬 수 있는 엔도솜 또는 작용제, 예컨대, 5 이하의 pH를 일으키는 엔도솜 또는 작용제; 일반적인 산으로 작용함으로써 산 절단 가능한 연결기를 혼성화하거나 분해시킬 수 있는 효소, (기질 특이적일 수 있는) 펩티다아제 및 포스파타아제를 포함한다.

디설파이드 결합과 같은 절단 가능한 연결기는 pH에 민감할 수 있다. 인간 혈청의 pH는 7.4인 반면에, 평균 세포내 pH는 이보다 약간 더 낮은 약 7.1 내지 7.3에 이른다. 엔도솜은 5.5 내지 6.0의 범위에 이르는 더 산성인 pH를 가지며, 리소좀은 5.0 근처의 좀 더 산성인 pH를 갖는다. 일부 링커는 바람직한 pH에서 절단되는 절단 가능한 연결기를 가짐으로써, 세포 내부의 리간드로부터 또는 세포의 원하는 격실로 양이온성 지질을 방출하게 되다.

링커는 특정 효소에 의하여 절단될 수 있는 절단 가능한 연결기를 포함할 수 있다. 링커내로 포함되는 절단 가능한 연결기의 유형은 표적되는 세포에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 간-표적 리간드는 에스테르기를 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 연결될 수 있다. 간 세포는 에스테라아제가 풍부하며, 따라서, 링커는 에스테라아제가 풍부하지 않은 세포 유형 내에서 보다 간 세포 내에서 더 효율적으로 절단될 것이다. 에스테라아제가 풍부한 기타 세포-유형은 폐, 신장 피질 및 고환의 세포를 포함한다.

펩티드 결합을 포함하는 링커는 간 세포 및 윤활막세포와 같이, 펩티다아제가 풍부한 세포 유형을 표적하는 경우에 이용될 수 있다.

일반적으로, 절단 가능한 연결기 후보의 적합성은 후보 연결기를 절단하는 분해 작용제(또는 조건)의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한, 절단 가능한 연결기 후보에 대하여 혈액 내에서 또는 기타 비표적 조직과 접촉하는 경우에 절단에 저항하는 능력을 시험하는 것도 바람직할 것이다. 따라서, 표적 세포 내에서 절단을 나타내도록 선택되는 제1 조건과 기타 조직 또는 생물학적 유체, 예컨대, 혈액 또는 혈청 내에서 절단을 나타내도록 선택되는 제2 조건 사이의 절단에 대한 상대적 민감도를 결정할 수 있다. 평가는 무세포 시스템, 세포 내, 세포 배양 내, 장기 또는 조직 배양 내, 또는 전체 동물 내에서 수행될 수 있다. 무세포 또는 배양 조건 내에서 초기 평가를 실시하고 전체 동물 내에서 다음 평가에 의하여 확인하는 것이 유용할 수 있다. 바람직한 실시형태들에 있어서, 유용한 후보 화합물은 혈액 또는 혈청 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)에서와 비교하여 세포 내 (또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 약 100 배 더 빨리 절단된다.

i. 산화환원 절단 가능한 연결기

일 실시형태에 있어서, 절단 가능한 연결기는 산화 또는 환원시에 절단되는 산화환원 절단 가능한 연결기이다. 환원적으로 절단 가능한 연결기의 일 예는 디설파이드 연결기(-S-S-)이다. 절단 가능한 연결기 후보가 적당한 “환원적으로 절단 가능한 연결기”인지 여부 또는 예를 들면, 특정 dsRNA 모이어티 및 특정 표적 작용제와의 용도에 적당한지 여부를 결정하기 위하여, 본원에 기술된 방법을 살펴볼 수 있다. 예를 들면, 후보는 세포, 예컨대, 표적 세포 내에서 관찰될 수 있는 절단 속도를 모방하는, 업계에 알려진 시약을 이용한 기타 환원제, 또는 디티오트레이톨(DTT)을 사용한 배양에 의하여 평가될 수 있다. 후보는 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택된 조건 하에서 평가될 수도 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 후보 화합물은 혈액 내에서 최대 약 10% 정도 절단된다. 다른 실시형태들에 있어서, 유용한 후보 화합물은 혈액 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)에서와 비교하여 세포 내 (또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 약 100 배 더 빨리 분해된다. 후보 화합물의 절단 속도는 세포내 매질을 모방하도록 선택된 조건 하에서 그리고 세포외 매질을 모방하도록 선택된 조건과 비교하여 표준 효소 역동학 분석법을 이용하여 결정될 수 있다.

ii. 포스페이트계 절단 가능한 연결기다른 실시형태에 있어서, 절단 가능한 링커는 포스페이트계 절단 가능한 연결기를 포함한다. 포스페이트계 절단 가능한 연결기는 포스페이트기를 분해시키거나 혼성화하는 작용제에 의하여 절단된다. 세포 내에서 포스페이트기를 절단하는 작용제의 일 예는 세포 내에서 포스파타아제와 같은 효소이다. 포스페이트계 연결기의 예는 -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, 및 -O-P(S)(Rk)-S이다. 바람직한 실시형태들은 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O-, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, 및 -O-P(S)(H)-S-이다. 바람직한 일 실시형태는 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이러한 후보들은 상술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.

iii. 산 절단 가능한 연결기

다른 실시형태에 있어서, 절단 가능한 링커는 산 절단 가능한 연결기를 포함한다. 산 절단 가능한 연결기는 산 조건 하에서 절단되는 연결기이다. 바람직한 실시형태들에 있어서, 산 절단 가능한 연결기는 약 6.5 이하(예컨대, 약 6.0, 5.75, 5.5, 5.25, 5.0 이하)의 pH를 갖는 산성 환경에서나 또는 일반적인 산으로 작용할 수 있는 효소와 같은 작용제에 의하여 절단된다. 세포 내에서, 엔도솜 및 리소좀과 같은 특이적인 낮은 pH 세포 기관은 산 절단 가능한 연결기에 대하여 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 절단 가능한 연결기의 예로는 히드라존, 에스테르 및 아미노산의 에스테르를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 산 절단 가능한 기는 일반식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)을 가질 수 있다. 바람직한 일 실시형태는 에스테르(알콕시기)의 산소에 부착된 탄소가 아릴기, 치환된 알킬기 또는 디메틸 펜틸 또는 t-부틸과 같은 삼차 알킬기인 경우이다. 이러한 후보들은 상술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.

iv. 에스테르계 연결기다른 실시형태에 있어서, 절단 가능한 링커는 에스테르계 절단 가능한 연결기를 포함한다. 에스테르계 절단 가능한 연결기는 세포 내에서 에스테라아제 및 아미다아제와 같은 효소에 의하여 절단된다. 에스테르계 절단 가능한 연결기의 예로는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기의 에스테르를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 에스테르 절단 가능한 기는 일반식 -C(O)O-, 또는 -OC(O)-을 갖는다. 이러한 후보들은 상술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.

v. 펩티드계 절단기

또 다른 실시형태에 있어서, 절단 가능한 링커는 펩티드계 절단 가능한 연결기를 포함한다. 펩티드계 절단 가능한 연결기는 세포 내에서 펩티다아제 및 프로테아제와 같은 효소에 의하여 절단된다. 펩티다아제계 절단 가능한 연결기는 아미노산들 사이에서 형성되어 올리고펩티드(예컨대, 디펩티드, 트리펩티드 등) 및 폴리펩티드를 수득하는 펩티드 결합이다. 펩티드계 절단 가능한 기는 아미드기(-C(O)NH-)를 포함하지 않는다. 아미드기는 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사이에서 형성될 수 있다. 펩티드 결합은 아미노산 사이에서 형성되어 펩티드 및 단백질을 수득하는 아미드 결합의 특별한 유형이다. 펩티드계 절단기는 일반적으로 아미노산들 사이에서 형성되어 펩티드 및 단백질을 수득하는 펩티드 결합(즉, 아미드 결합)에 한정되고 전체 아미드 기능기를 포함하지 않는다. 펩티드계 절단 가능한 연결기는 일반식 - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)- 을 가지며, 여기서 RA 및 RB는 2 개의 인접한 아미노산들의 R 기들이다. 이러한 후보들은 상술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 콘쥬게이트 된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 링커와의 iRNA 탄수화물 콘쥬게이트의 비한정 예로는 하기 사항들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다,

(화학식 XXIV)

,

(화학식 XXV)

,

(화학식 XXVI)

,

(화학식 XXVII)

,

(화학식 XXVIII)

,

(화학식 XXIX)

, 및

(화학식 XXX)

,

본 발명의 조성물 및 방법의 특정 실시형태들에 있어서, 리간드는 2가 또는 3가 분지 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc (N-아세틸칼락토사민) 유도체이다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 dsRNA는 식 (XXXI) 내지 (XXXIV) 중 어느 하나에 보여진 구조들로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 또는 3가 분지 링커에 콘쥬게이트되어 있다:

화학식 XXXI 화학식 XXXII

, 또는

;

화학식 XXXIII 화학식 XXXIV

여기서: q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 독립적으로 각각의 경우에 0 내지 20을 나타내며, 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있다;

P^2A, P^2B, P^3A, P^3B, P^4A, P^4B, P^5A, P^5B, P^5C, T^2A, T^2B, T^3A, T^3B, T^4A, T^4B, T^4A, T^5B, T^5C는 각각 독립적으로 각각의 경우에 없음, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH₂, CH₂NH 또는 CH₂O이고;

Q^2A, Q^2B, Q^3A, Q^3B, Q^4A, Q^4B, Q^5A, Q^5B, Q^5C는 독립적으로 각각의 경우에 없음, 알킬렌, 치환된 알킬렌이며, 하나 이상의 메틸렌들은 O, S, S(O), SO₂, N(R^N), C(R')=C(R"), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의하여 중단되거나 종결될 수 있다;

R^2A, R^2B, R^3A, R^3B, R^4A, R^4B, R^5A, R^5B, R^5C는 각각 독립적으로 각각의 경우에 없음, NH, O, S, CH₂, C(O)O, C(O)NH, NHCH(R^a)C(O), -C(O)-CH(R^a)-NH-, CO, CH=N-O,

,

,

,

또는 헤테로시클릴이고;

L^2A, L^2B, L^3A, L^3B, L^4A, L^4B, L^5A, L^5B 및 L^5C는 리간드; 즉, 각각 독립적으로 각각의 경우에 (GalNAc와 같은) 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당류 또는 폴리당류를 나타내며; 및 R^a는 H 또는 아미노산 측쇄이다. 3가 콘쥬게이팅 GalNAc 유도체는 식 (XXXV)의 것과 같이, 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제와의 용도에 특히 유용하다:

화학식 XXXV

,

여기서, L^5A, L^5B 및 L^5C는 GalNAc 유도체와 같은 단당류를 나타낸다.

GalNAc 유도체를 콘쥬게이트하는 적당한 2가 및 3가 분지쇄 링커기의 예는 상기에서 식 II_VII, XI, X, 및 XIII으로 인용된 구조들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

RNA 콘쥬게이트의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허는 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 4,828,979; 4,948,882; 5,218,105; 5,525,465; 5,541,313; 5,545,730; 5,552,538; 5,578,717, 5,580,731; 5,591,584; 5,109,124; 5,118,802; 5,138,045; 5,414,077; 5,486,603; 5,512,439; 5,578,718; 5,608,046; 4,587,044; 4,605,735; 4,667,025; 4,762,779; 4,789,737; 4,824,941; 4,835,263; 4,876,335; 4,904,582; 4,958,013; 5,082,830; 5,112,963; 5,214,136; 5,082,830; 5,112,963; 5,214,136; 5,245,022; 5,254,469; 5,258,506; 5,262,536; 5,272,250; 5,292,873; 5,317,098; 5,371,241, 5,391,723; 5,416,203, 5,451,463; 5,510,475; 5,512,667; 5,514,785; 5,565,552; 5,567,810; 5,574,142; 5,585,481; 5,587,371; 5,595,726; 5,597,696; 5,599,923; 5,599,928 and 5,688,941; 6,294,664; 6,320,017; 6,576,752; 6,783,931; 6,900,297; 7,037,646; 8,106,022 호를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

주어진 화합물 내의 모든 위치들이 균일하게 변형되는 것은 필요하지 않으며, 사실상 상기 언급된 변형들 중 하나를 초과하는 것이 단일 화합물 내 또는 심지어 iRNA 내의 단일 뉴클레오시드에 포함될 수 있다. 본 발명은 키메릭 화합물인 iRNA 화합물도 포함한다.

본 발명의 맥락에 있어서 “키메릭” iRNA 화합물 또는 “키메라”는 각각이 적어도 하나의 모노머 단위, 즉, dsRNA 화합물의 경우 뉴클레오티드로 이루어진 둘 이상의 화학적으로 별개인 영역들을 포함하는 iRNA 화합물, 바람직하게는, dsRNA이다. 이러한 iRNA는 통상적으로 적어도 하나의 영역을 포함하며, RNA는 변형되어 iRNA 상에 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 내성, 증가된 세포 섭취 및/또는 표적 핵산에 대해 증가된 결합 친화도를 부여한다. iRNA의 추가적인 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 혼성물을 절단할 수 있는 효소에 대한 기질로 작용할 수 있다. 예를 들면, RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제(cellular endonuclease)이다. 그러므로, RNase H의 활성화로 인해 RNA 표적의 절단이 일어나서, 유전자 발현의 iRNA 억제의 효율을 현저히 향상시킨다. 결과적으로, 동일한 표적 영역에 혼성화하는 포스포로티오에이트 데옥시 dsRNA와 비교하여, 키메릭 dsRNA가 이용되는 경우 더 짧은 iRNA으로 필적할만한 결과를 종종 얻을 수 있다. RNA 표적의 절단은 겔 전기영동 및 필요하면, 업계에 알려진 연관된 핵산 혼성화 기법에 의하여 통상적으로 검출될 수 있다.

특정한 경우에 있어서, iRNA의 RNA는 비-리간드 기에 의해 변형될 수 있다. iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 섭취를 향상시키기 위해 수많은 비-리간드 분자들이 iRNA에 콘쥬게이트 되었으며, 그러한 콘쥬게이션을 수행하기 위한 절차는 과학 문헌에서 이용가능하다. 그러한 비-리간드 모이어티들은 콜레스테롤(Kubo, T. 등, Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1): 54-61; Letsinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553), 콜산(Manoharan 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053), 티오에테르, 예컨대, 헥실-S-트리틸티올(Manoharan 등, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306; Manoharan 등, Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765), 티오콜레스테롤(Oberhauser 등, Nucl. Acids Res., 1992, 20:533), 지방족 사슬, 예컨대, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(Saison-Behmoaras 등, EMBO J., 1991, 10:111; Kabanov 등, FEBS Lett., 1990, 259:327; Svinarchuk 등, Biochimie, 1993, 75:49), 인지질, 예컨대, 디-헥사데실-락-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-락-글리세로-3-H-포스포네이트(Manoharan 등, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651; Shea 등, Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(Manoharan 등, Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969), 또는 아다만탄 아세트산(Manoharan 등, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651), 팔미틸 모이어티(Mishra 등, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(Crooke 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923)과 같은 지질 모이어티들을 포함한다. 그러한 RNA 콘쥬게이트의 제제를 교시하는 대표적인 미국 특허는 상기에 열거되어 있다. 통상적인 콘쥬게이션 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치들에서 아미노링커를 보유하는 RNA의 합성을 포함한다. 이후 아미노기는 적절한 커플링제 또는 활성화제를 이용하여 콘쥬게이트 되는 분자와 반응된다. 콘쥬게이션 반응은 용액 상(phase) 내에서 RNA의 고체 지지체에 여전히 결합된 dsRNA 또는 용액 상에서 RNA의 후속의 절단으로 수행될 수 있다. HPLC에 의한 dsRNA 콘쥬게이트의 정제는 통상적으로 순수한 콘쥬게이트를 제공할 수 있다.

IV. 본 발명의 iRNA의 전달

본 발명의 iRNA의 세포, 예컨대, 인간 피검자와 같은 피검자(예컨대, 지질 대사 질환이 있는 피검자와 같이 이를 필요로 하는 피검자) 내의 세포로의 전달은 수많은 상이한 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들면, 전달은 세포를 본 발명의 iRNA와 시험관 내 또는 생체 내로 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 생체 내 전달은 iRNA, 예컨대, dsRNA를 포함하는 조성물을 피검자에게 투여함으로써 직집적으로 수행될 수도 있다. 대안적으로, 생체 내 전달은 iRNA의 발현을 인코딩하고 지시하는 하나 이상의 벡터를 투여함으로써 간접적으로 수행될 수 있다. 이러한 대안은 하기에서 더 토의된다.

일반적으로, (시험관 내 또는 생체 내) 핵산 분자를 전달하는 임의의 방법은 본 발명의 iRNA와의 용도를 위해 적합하게 할 수 있다(예컨대, 본원에서 그 전체가 참조로 포함되어 있는, Akhtar S. and Julian RL., (1992) Trends Cell. Biol. 2(5):139-144 및 WO94/02595 참조). 생체 내 전달을 위해, iRNA 분자를 전달하기 위해 고려하는 인자는 예를 들면, 전달된 분자의 생물학적 안정성, 비-특이적 효과의 방지 및 표적 조직 내에서 전달된 분자의 축적을 포함한다. iRNA의 비-특이적인 효과는 예를 들면, 조직으로의 간접 주사 또는 이식 또는 제제를 국소적으로 투여함으로써 국소 투여에 의하여 최소화될 수 있다. 치료 부위로의 국소 투여는 작용제의 국소 농도를 최대화하고, 다르게는 작용제에 의하여 해를 입을 수 있거나 작용제를 분해할 수 있는 전신 조직으로의 작용제의 노출을 제한하며, iRNA 분자의 더 낮은 총 용량이 투여될 수 있도록 한다. 몇몇 연구에 따르면, iRNA가 국소적으로 투여되는 경우 유전자 생성물의 성공적인 녹다운(knockdown)을 보였다. 예를 들면, 시노몰구스 원숭이 내에 유리체내 주사(Tolentino, MJ. 등, (2004) Retina 24:132-138) 및 마우스 내의 망막하 주사(Reich, SJ. 등. (2003) Mol. Vis. 9:210-216)에 의한 VEGF dsRNA의 안구 내 전달은 양쪽 모두 연령-관련 시력 감퇴의 실험적 모델에서 신혈관신생을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 마우스들 내로 dsRNA의 직접적인 종양 내 주사는 종양 부피를 감소시키고(Pille, J. 등(2005) Mol. Ther.11:267-274), 종양 보유 마우스들의 생존을 연장시킬 수 있다(Kim, WJ. 등, (2006) Mol. Ther.14:343-350; Li, S. 등, (2007) Mol. Ther.15:515-523). RNA 간섭은 직접 주사에 의하여 CNS에(Dorn, G. 등, (2004) Nucleic Acids 32:e49; Tan, PH. 등, (2005) Gene Ther.12:59-66; Makimura, H. 등(2002) BMC Neurosci. 3:18; Shishkina, GT., 등. (2004) Neuroscience 129:521-528; Thakker, ER., 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.101:17270-17275; Akaneya,Y., 등 (2005) J. Neurophysiol. 93:594-602) 그리고 비강 내 투여에 의하여 허파에(Howard, KA. 등, (2006) Mol. Ther.14:476-484; Zhang, X. 등, (2004) J. Biol. Chem. 279:10677-10684; Bitko, V. 등, (2005) Nat. Med.11:50-55) 국소 전달이 성공하는 것도 보였다. 질병의 치료를 위해 iRNA를 전신으로 투여하기 위하여, RNA가 변형되거나 약물 전달 시스템을 이용하여 대안적으로 전달될 수 있다; 양쪽 방법은 생체 내 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의하여 dsRNA의 급속한 분해를 방지하는 작용을 한다. RNA 또는 약학적 담체의 변형으로 iRNA 조성물이 표적 조직으로 표적하되도록 할 수도 있으며, 바람직하지 않은 비표적 효과를 회피할 수 있다. iRNA 분자는 콜레스테롤과 같은 친지방성이기로 화학적인 컨쥬게이션에 의하여 변형되어 세포 섭취를 향상시키고 분해를 방지할 수 있다. 예를 들면, 친지방성 콜레스테롤 모이어티에 콘쥬게이트된 ApoB에 대항하여 지시된 iRNA는 마우스들에게 전신으로 주사되어 간 및 공장 내에서 apoB mRNA의 녹다운을 일어나게 하였다(Soutschek, J. 등, (2004) Nature 432:173-178). iRNA의 압타머로의 콘쥬게이션은 전립선암의 마우스 모델 내에서 종양 성장을 억제하고 종양 퇴화를 조정하는 것이 밝혀졌다(McNamara, JO. 등, (2006) Nat. Biotechnol. 24:1005-1015). 대안적인 일 실시형태에 있어서, iRNA는 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포솜 또는 양이온성 전달 시스템과 같은 약물 전달 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 양으로 대전된 양이온성 전달 시스템은 iRNA 분자(음으로 대전됨)의 결합을 용이하게 하고, 음으로 대전된 세포막에서의 상호작용을 향상시켜 세포에 의하여 iRNA의 효율적인 섭취를 가능하게도 한다. 양이온 지질, 덴드리머 또는 중합체는 iRNA에 결합될 수 있거나 유도되어 iRNA를 둘러싸는 소낭 또는 미셀을 형성할 수 있다(예컨대, Kim SH. 등, (2008) Journal of Controlled Release 129(2):107-116 참조). 소낭 또는 미셀의 형성은 iRNA가 전신으로 투여되는 경우 iRNA의 분해를 더 방지한다. 양이온성 iRNA 복합체를 제조하고 투여하는 방법은 충분히 당업자의 능력 내에 있다(예컨대, 그 전체가 본원에서 참조로 포함되어 있는 Sorensen, DR., 등 (2003) J. Mol. Biol 327:761-766; Verma, UN. 등, (2003) Clin. Cancer Res. 9:1291-1300; Arnold, AS 등, (2007) J. Hypertens. 25:197-205 참조). iRNA의 전신 전달에 유용한 약물 전달 시스템의 일부 비-한정 예는 DOTAP(Sorensen, DR., 등 (2003), 상기; Verma, UN. 등, (2003), 상기), 올리고펙타민, "고체 핵산 지질 입자"(Zimmermann, TS. 등, (2006) Nature 441:111-114), 카르디올리핀(Chien, PY. 등, (2005) Cancer Gene Ther.12:321-328; Pal, A. 등, (2005) Int J. Oncol. 26:1087-1091), 폴리에틸렌이민(Bonnet ME. 등, (2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print; Aigner, A. (2006) J. Biomed. Biotechnol. 71659), Arg-Gly-Asp (RGD) 펩티드(Liu, S. (2006) Mol. Pharm. 3:472-487), 및 폴리아미도아민(Tomalia, DA. 등, (2007) Biochem. Soc. Trans. 35:61-67; Yoo, H. 등, (1999) Pharm. Res.16:1799-1804)을 포함한다. 일부 실시형태들에 있어서, iRNA는 전신 투여를 위해 시클로덱스트린과 복합체를 형성한다. iRNA 및 시클로덱스트린의 투여 방법 및 약학적 조성물은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있는, 미국 특허 번호 7,427,605호에서 찾을 수 있다.

A. 본 발명의 벡터 인코딩된 iRNA

ANGPTL3 유전자를 표적하는 iRNA는 DNA 또는 RNA 벡터로 삽입된 전사 단위로부터 발현된다(예컨대, Couture, A, 등, TIG. (1996), 12:5-10; Skillern, A., 등, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 00/22113 호, Conrad, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 00/22114 호, 및 Conrad, 미국 특허 번호 6,054,299 호 참조). 발현은 이용된 특이적인 컨스트럭트(construct) 및 표적 조직 또는 세포 유형에 따라 일시적(시간 내지 주의 순서) 또는 지속적(주 또는 월 이상)일 수 있다. 이러한 이식 유전자는 통합 또는 비-통합 벡터일 수 있는 선형 컨스트럭트, 원형 플라스미드, 또는 바이러스성 벡터로 도입될 수 있다. 이식 유전자는 염색체외 플라스미드로서 유전될 수 있도록 구성될 수도 있다(Gassmann 등, (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:1292).

iRNA의 개별 가닥 또는 가닥들은 발현 벡터 상의 프로모터로부터 전사될 수 있다 2 개의 개별 가닥들이 발현되어 예를 들면, dsRNA를 발생시킬 경우, 2 개의 개별 발현 벡터는 표적 세포로 (예컨대, 전달감염 또는 감염에 의하여) 공-도입(co-introduced)될 수 있다. 대안적으로, dsRNA의 각 개별 가닥은 양쪽 모두가 동일한 발현 플라스미드 상에 위치되어 있는 프로모터들에 의하여 전사될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, dsRNA는 링커 폴리뉴클레오티드 서열에 의하여 합쳐진 역반복(inverted repeat)으로 폴리뉴클레오티드로 발현되어 dsRNA는 줄기 및 루프 구조를 갖는다.

iRNA 발현 벡터는 일반적으로 DNA 플라스미드 또는 바이러스성 벡터이다. 진핵 세포와 양립하는 발현 벡터, 바람직하게는 척추동물 세포와 양립하는 발현 벡터는 본원에 기술된 바와 같이 iRNA의 발현을 위한 재조합 컨스트럭트를 생성하는데 이용될 수 있다. 진핵 세포 발현 벡터는 업계에 주지되어 있으며 수많은 상업적 원천으로부터 이용 가능하다. 통상적으로, 원하는 핵산 세그먼트의 삽입을 위한 간편한 제한 부위를 포함하는 그러한 벡터가 제공된다. 벡터를 발현하는 iRNA의 전달은 정맥 내 또는 근육 내 투여에 의하거나, 환자로부터 빼낸 표적 세포에 투여하고 이후 환자에 재도입하거나 소기의 표적 세포로 도입하도록 하는 기타 수단에 의해서와 같이 전신적일 수 있다.

iRNA 발현 플라스미드는 양이온성 지질 담체(예컨대, 올리고펙타민) 또는 비-양이온성 지질계 담체(예컨대, Transit-TKO^TM)와의 복합체로서 표적 세포에 전달감염될 수 있다. 일 주일 이상의 기간에 걸쳐 표적 RNA의 상이한 영역을 표적하는 iRNA-매개 녹다운에 대한 복수의 지질 전달감염도 본 발명에 의하여 고려된다. 호스트 세포로 벡터를 성공적으로 도입하는 것은 다양한 알려진 방법을 이용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 일시 전달감염은 녹색 형광 단백질(GFP)과 같은 형광 마커와 같은 리포터로 표시될 수 있다. 생체 외 세포의 적당한 전달감염은 하이그로마이신 B 내성과 같이, 특이적인 환경 요인(예컨대, 항생제 및 약물)에 내성을 갖는 전달감염된 세포를 제공하는 마커를 이용하여 확보할 수 있다.

본원에 기술된 방법 및 조성물을 이용하여 활용될 수 있는 바이러스성 벡터 시스템은 (a) 아데노바이러스 벡터; (b) 렌티바이스성 벡터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 등을 포함하지만 여기에 한정되지 않는 레트로바이러스 벡터; (c) 아데노-연관 바이러스 벡터; (d) 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터; (e) SV 40 벡터; (f) 폴리오마 바이러스 벡터; (g) 유두종 바이러스 벡터; (h) 피코르나바이러스 벡터; (i) 오르토폭스(orthopox)와 같은 수두 바이러스 벡터, 예컨대, 우두 바이러스 벡터 또는 조류두, 예컨대, 카나리아 수두 또는 계두; 및 (j) 헬퍼(helper)-종속 또는 유전자미함유(gutless) 아데노바이러스를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 복제-결함 바이러스도 유리할 수 있다. 상이한 벡터가 세포 게놈으로 포함되거나 포함되지 않을 수 있다. 컨스트럭트는 원한다면, 전달감염용 바이러스성 서열들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 컨스트럭트는 에피솜의 복제가 가능한 벡터, 예컨대, EPV 및 EBV 벡터로 포함될 수 있다. iRNA의 재조합 발현용 컨스트럭트는 일반적으로 표적 세포 내에서 iRNA의 발현을 확보하는데 조절 요소들, 예컨대, 프로모터, 인헨서 등을 필요로 할 것이다. 벡터 및 컨스트럭트에 대하여 고려되는 기타 양태는 하기에 더 기술된다.

iRNA의 전달에 유용한 벡터는 소기의 표적 세포 또는 조직 내에서 iRNA의 발현에 충분한 조절 요소들(프로모터, 인헨서 등)을 포함할 것이다. 조절 요소들을 선택하여 구성적 또는 조절된/유도성 발현을 제공할 수 있다.

iRNA의 발현은 예를 들면, 특정한 생리학적 조절제, 예컨대, 순환하는 포도당 수준 또는 호르몬에 민감한 유도성 조절 서열을 이용함으로써 정확히 조절될 수 있다(Docherty 등, 1994, FASEB J. 8:20-24). 세포 내 또는 포유류 내에서 dsRNA 발현의 조절에 적당한 그러한 유도성 발현 시스템은 예를 들면, 엑디손, 에스트로겐, 프로게스테론, 테트라시클린, 이합체화의 화학적 유도체 및 이소프로필-베타-D1-티오갈락토피라노시드(IPTG)에 의한 조절을 포함한다. 당업자는 iRNA 이식 유전자의 의도된 이용을 기초로 하여 적절한 조절/프로머터 서열을 선택할 수 있게 된다.

iRNA를 인코딩하는 핵산 서열들을 포함하는 바이러스성 벡터를 이용할 수 있다. 예를 들면, 레트로바이러스성 벡터를 이용할 수 있다(Miller 등, (1993) Meth. Enzymol. 217:581-599 참조). 이러한 레트로바이러스성 벡터는 바이러스성 게놈의 올바른 패키징 및 호스트 세포 DNA로의 통합에 필요한 구성요소들을 포함한다. iRNA를 인코딩하는 핵산 서열들은 핵산을 환자에로의 전달을 용이하게 하는 하나 이상의 벡터로 클로닝된다. 레트로바이러스성 벡터에 대한 더 상세한 사항은 예를 들면, 줄기 세포를 화학요법에 더 내성이 있게 하기 위하여 조혈 줄기 세포로 mdr1 유전자를 전달하는 레트로바이러스성 벡터의 사용을 기술하는 Boesen 등, Biotherapy 6:291-302 (1994)에서 찾을 수 있다. 유전자 요법에서 레트로바이러스성 벡터의 사용을 예시하는 기타 참조문헌은 다음과 같다: Clowes 등, (1994) J. Clin. Invest. 93:644-651; Kiem 등, (1994) Blood 83:1467-1473; Salmons and Gunzberg, (1993) Human Gene Therapy 4:129-141; 및 Grossman and Wilson, (1993) Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114. 사용이 고려되는 렌티바이러스성 벡터는 예를 들면, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호. 6,143,520; 5,665,557; 및 5,981,276 호에 기술된 HIV계 벡터를 포함한다.

아데노바이러스는 본 발명의 iRNA의 전달에 사용이 고려되기도 한다. 아데노바이러스는 예컨대, 유전자를 호흡성 상피(respiratory epithelia)에 전달하에 특히 매력적인 운반체이다. 아데노바이러스는 호흡성 상피를 자연적으로 감염시키는데, 여기서 아데노바이러스는 가벼운 질병을 유발한다. 아데노바이러스계 전달 시스템에 대한 기타 표적은 간, 중추 신경계, 혈관내피 세포 및 근육이다. 아데노바이러스는 비분할 세포를 감염시킬 수 있는 장점을 갖는다. Kozarsky and Wilson, (1993) Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503는 아데노바이러스계 유전자 요법의 리뷰를 제시한다. Bout 등, (1994) Human Gene Therapy 5:3-10은 레서스 원숭이의 호흡성 상피에 유전자를 전달하는 아데노바이러스 벡터의 사용을 보여주었다. 유전자 요법에서 아데노바이러스의 사용의 다른 경우는 Rosenfeld 등, (1991) Science 252:431-434; Rosenfeld 등, (1992) Cell 68:143-155; Mastrangeli 등, (1993) J. Clin. Invest. 91:225-234; PCT 출원 공개번호 WO94/12649; 및 Wang 등, (1995) Gene Therapy 2:775-783에서 찾을 수 있다. 본 발명에 특징된 iRNA를 발현하기 위한 적당한 AV 벡터, 재조합 AV 벡터를 구성하는 방법 및 벡터를 표적 세포로 전달하는 방법은 Xia H 등 (2002), Nat. Biotech. 20:1006-1010에 기술되어 있다.

아데노 연관 바이러스(AAV) 벡터는 본 발명의 iRNA을 전달하는데 이용될 수도 있다(Walsh 등, (1993) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300; 미국 특허 번호 제5,436,146호). 일 실시형태에 있어서, iRNA는 예를 들면, U6 또는 H1 RNA 프로모터, 또는 거대세포바이러스(CMV) 프로모터를 갖는 재조합 AAV 벡터로부터 유래한 2 개의 분리된 상보적인 단일-가닥 RNA 분자로 발현될 수 있다. 본 발명에서 특징된 dsRNA를 발현하는데 적당한 AAV 벡터, 재조합 AV 벡터를 구성하는 방법 및 벡터를 표적 세포로 전달하는 방법은 그 전체 개시가 본원에 참조로 포함되어 있는, Samulski R 등 (1987), J. Virol. 61: 3096-3101; Fisher K J 등 (1996), J. Virol, 70: 520-532; Samulski R 등 (1989), J. Virol. 63: 3822-3826; 미국 특허 번호 5,252,479호; 미국 특허 번호 5,139,941호; 국제 특허 출원 번호 WO 94/13788호; 및 국제 특허 출원 번호 WO 93/24641호에 기술되어 있다.

본 발명의 iRNA 전달에 적당한 다른 바이러스성 벡터는 우두 바이러스와 같은 수두 바이러스, 예를 들면, 변형된 바이러스 앙카라(MVA) 또는 NYVAC와 같은 약독화된 우두, 계두 또는 카나리아 수두와 같은 조류두이다.

바이러스성 벡터의 친화성(tropism)은 벡터를 외피 단백질(envelope proteins) 또는 다른 바이러스로부터 유래한 다른 표면 항원으로 슈도타이핑(pseudotyping)하거나 적절히, 상이한 바이러스성 캡시드 단백질(viral capsid proteins)을 치환함으로써 변형될 수 있다. 예를 들면, 렌티바이러스성 벡터는 수포성 구내염 바이러스(VSV), 광견병, 에볼라, 모콜라 등으로부터 유래한 표면 단백질로 슈도타이프될 수 있다. AAV 벡터는 벡터를 조작하여(engineering) 상이한 캡시드 단백질 혈청형을 발현함으로써 상이한 세포를 표적하도록 할 수 있다; 예컨대, 그 전체 개시가 본원에 참조로 포함되어 있는 Rabinowitz J E 등. (2002), J Virol 76:791-801 참조.

벡터의 약학적 제제는 허용 가능한 희석제 내에서 벡터를 포함할 수 있거나, 유전자 전달 운반체가 심어져 있는 서방성 매트릭스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 완전한 유전자 전달 벡터가 재조합 세포, 예컨대, 레트로바이러스성 벡터로부터 손상되지 않고 생성될 수 있는 경우에, 약학적 제제는 유전자 전달 시스템을 생성하는 하나 이상의 세포들을 포함할 수 있다.

V. 본발명의 약학적 조성물

본 발명은 본 발명의 iRNA를 포함하는 약학적 조성물 및 제형도 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본원에 기술된 바와 같이 iRNA 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. iRNA를 포함하는 약학적 조성물은 ANGPTL3 유전자의 발현 또는 활성과 연관된 질병 또는 질환, 예컨대, 중성지방혈증과 같은 지질 대사 질환을 치료하는데 유용하다.

그러한 약학적 조성물은 전달의 방식에 기초하여 제형된다. 일례는 비경구 전달을 통한, 예컨대, 정맥 내(IV)에 의한 전신 투여용 또는 피하 전달용으로 제형되는 조성물이다. 다른 예는 간으로의 간접 전달, 예컨대, 연속 펌프 주입에 의한 것과 같이, 간으로의 주입에 의한 간접 전달을 위해 제형되는 조성물이다.

본 발명의 약학적 조성물은 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는데 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 iRNA의 적당한 용량은 일당 수여자의 체중 kg당 약 0.001 내지 약 200.0 밀리그램의 범위에 있으며, 일반적으로 일당 체중 kg당 약 1 내지 50 mg의 범위에 있을 것이다. 예를 들면, dsRNA는 단일 용량당 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg으로 투여될 수 있다.

예를 들면, dsRNA는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8.1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

다른 실시형태에 있어서, dsRNA는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 약 0.25 내지 약 50 mg/kg, 약 0.5 내지 약 50 mg/kg, 약 0.75 내지 약 50 mg/kg, 약 1 내지 약 50 mg/mg, 약 1.5 내지 약 50 mg/kb, 약 2 내지 약 50 mg/kg, 약 2.5 내지 약 50 mg/kg, 약 3 내지 약 50 mg/kg, 약 3.5 내지 약 50 mg/kg, 약 4 내지 약 50 mg/kg, 약 4.5 내지 약 50 mg/kg, 약 5 내지 약 50 mg/kg, 약 7.5 내지 약 50 mg/kg, 약 10 내지 약 50 mg/kg, 약 15 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 30 내지 약 50 mg/kg, 약 35 내지 약 50 mg/kg, 약 40 내지 약 50 mg/kg, 약 45 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 내지 약 45 mg/kg, 약 0.25 내지 약 45 mg/kg, 약 0.5 내지 약 45 mg/kg, 약 0.75 내지 약 45 mg/kg, 약 1 내지 약 45 mg/mg, 약 1.5 내지 약 45 mg/kb, 약 2 내지 약 45 mg/kg, 약 2.5 내지 약 45 mg/kg, 약 3 내지 약 45 mg/kg, 약 3.5 내지 약 45 mg/kg, 약 4 내지 약 45 mg/kg, 약 4.5 내지 약 45 mg/kg, 약 5 내지 약 45 mg/kg, 약 7.5 내지 약 45 mg/kg, 약 10 내지 약 45 mg/kg, 약 15 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 30 내지 약 45 mg/kg, 약 35 내지 약 45 mg/kg, 약 40 내지 약 45 mg/kg, 약 0.1 내지 약 40 mg/kg, 약 0.25 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 내지 약 40 mg/kg, 약 0.75 내지 약 40 mg/kg, 약 1 내지 약 40 mg/mg, 약 1.5 내지 약 40 mg/kb, 약 2 내지 약 40 mg/kg, 약 2.5 내지 약 40 mg/kg, 약 3 내지 약 40 mg/kg, 약 3.5 내지 약 40 mg/kg, 약 4 내지 약 40 mg/kg, 약 4.5 내지 약 40 mg/kg, 약 5 내지 약 40 mg/kg, 약 7.5 내지 약 40 mg/kg, 약 10 내지 약 40 mg/kg, 약 15 내지 약 40 mg/kg, 약 20 to 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 30 내지 약 40 mg/kg, 약 35 내지 약 40 mg/kg, 약 0.1 내지 약 30 mg/kg, 약 0.25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg, 약 0.75 내지 약 30 mg/kg, 약 1 내지 약 30 mg/mg, 약 1.5 내지 약 30 mg/kb, 약 2 내지 약 30 mg/kg, 약 2.5 내지 약 30 mg/kg, 약 3 내지 약 30 mg/kg, 약 3.5 내지 약 30 mg/kg, 약 4 내지 약 30 mg/kg, 약 4.5 내지 약 30 mg/kg, 약 5 내지 약 30 mg/kg, 약 7.5 내지 약 30 mg/kg, 약 10 내지 약 30 mg/kg, 약 15 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 내지 약 20 mg/kg, 약 0.25 내지 약 20 mg/kg, 약 0.5 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 내지 약 20 mg/kg, 약 1 내지 약 20 mg/mg, 약 1.5 내지 약 20 mg/kb, 약 2 내지 약 20 mg/kg, 약 2.5 내지 약 20 mg/kg, 약 3 내지 약 20 mg/kg, 약 3.5 내지 약 20 mg/kg, 약 4 내지 약 20 mg/kg, 약 4.5 내지 약 20 mg/kg, 약 5 내지 약 20 mg/kg, 약 7.5 내지 약 20 mg/kg, 약 10 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 15 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

예를 들면, dsRNA는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7. 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8.1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

다른 실시형태에 있어서, dsRNA는 약 0.5 내지 약 50 mg/kg, 약 0.75 내지 약 50 mg/kg, 약 1 내지 약 50 mg/mg, 약 1.5 내지 약 50 mg/kb, 약 2 내지 약 50 mg/kg, 약 2.5 내지 약 50 mg/kg, 약 3 내지 약 50 mg/kg, 약 3.5 내지 약 50 mg/kg, 약 4 내지 약 50 mg/kg, 약 4.5 내지 약 50 mg/kg, 약 5 내지 약 50 mg/kg, 약 7.5 내지 약 50 mg/kg, 약 10 내지 약 50 mg/kg, 약 15 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 30 내지 약 50 mg/kg, 약 35 내지 약 50 mg/kg, 약 40 내지 약 50 mg/kg, 약 45 내지 약 50 mg/kg, 약 0.5 내지 약 45 mg/kg, 약 0.75 내지 약 45 mg/kg, 약 1 내지 약 45 mg/mg, 약 1.5 내지 약 45 mg/kb, 약 2 내지 약 45 mg/kg, 약 2.5 내지 약 45 mg/kg, 약 3 내지 약 45 mg/kg, 약 3.5 내지 약 45 mg/kg, 약 4 내지 약 45 mg/kg, 약 4.5 내지 약 45 mg/kg, 약 5 내지 약 45 mg/kg, 약 7.5 내지 약 45 mg/kg, 약 10 내지 약 45 mg/kg, 약 15 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 30 내지 약 45 mg/kg, 약 35 내지 약 45 mg/kg, 약 40 내지 약 45 mg/kg, 약 0.5 내지 약 40 mg/kg, 약 0.75 내지 약 40 mg/kg, 약 1 내지 약 40 mg/mg, 약 1.5 내지 약 40 mg/kb, 약 2 내지 약 40 mg/kg, 약 2.5 내지 약 40 mg/kg, 약 3 내지 약 40 mg/kg, 약 3.5 내지 약 40 mg/kg, 약 4 내지 약 40 mg/kg, 약 4.5 내지 약 40 mg/kg, 약 5 내지 약 40 mg/kg, 약 7.5 내지 약 40 mg/kg, 약 10 내지 약 40 mg/kg, 약 15 내지 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 30 내지 약 40 mg/kg, 약 35 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg, 약 0.75 내지 약 30 mg/kg, 약 1 내지 약 30 mg/mg, 약 1.5 내지 약 30 mg/kb, 약 2 내지 약 30 mg/kg, 약 2.5 내지 약 30 mg/kg, 약 3 내지 약 30 mg/kg, 약 3.5 내지 약 30 mg/kg, 약 4 내지 약 30 mg/kg, 약 4.5 내지 약 30 mg/kg, 약 5 내지 약 30 mg/kg, 약 7.5 내지 약 30 mg/kg, 약 10 내지 약 30 mg/kg, 약 15 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.5 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 내지 약 20 mg/kg, 약 1 내지 약 20 mg/mg, 약 1.5 내지 약 20 mg/kb, 약 2 내지 약 20 mg/kg, 약 2.5 내지 약 20 mg/kg, 약 3 내지 약 20 mg/kg, 약 3.5 내지 약 20 mg/kg, 약 4 내지 약 20 mg/kg, 약 4.5 내지 약 20 mg/kg, 약 5 내지 약 20 mg/kg, 약 7.5 내지 약 20 mg/kg, 약 10 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 15 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

예를 들면, 피검자는 iRNA의 치료량, 예컨대 약 0.5, 0.6, 0.7. 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8.1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 약 50 mg/kg를 투여받을 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.

약학적 조성물은 매일 1회 투여될 수 있거나 iRNA는 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3 또는 그 이상의 하부 용량으로 또는 심지어 방출 제어 제형(controlled release formulation)을 통해 연속 주입 또는 전달을 이용하여 투여될 수 있다. 그러한 경우, 각각의 하부-용량에 포함된 iRNA는 총 일간 투여량을 달성하기 위하여 이에 상응하게 더 적어야 한다. 투여량 단위는 예컨대, 며칠간의 기간에 걸쳐 dsRNA의 지속 방출을 제공하는 종래 지속 방출 제형을 이용하여 며칠간에 걸쳐서 전달되기 위해 복합될 수도 있다. 지속 방출 제형은 업계에 주지되어 있으며, 본 발명의 작용제와 함께 이용될 수 있는 바와 같이, 특정 부위에서 작용제의 전달을 위해 특히 유용하다. 이 실시형태에 있어서, 투여량 단위는 일간 용량의 상응하는 배수를 포함한다.

ANGPTL3 수준에 미치는 단일 용량의 영향은 장기적으로 지속하여, 이후 용량은 3, 4 또는 5 일 간격 이하, 또는 1, 2, 3 또는 4 주 간격 이하로 투여된다.

당업자는 질병 또는 질환의 중증도, 이전 치료, 피검자의 일반 건강 및/또는 연령 및 기타 현재 질병을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는 특정 인자는 피검자를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 타이밍(timing)에 영향을 줄 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 피검자를 치료적 유효량의 조성물로 치료하는 것은 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 본 발명에 포함되는 개별 iRNA들에 대한 효과적인 투여량 및 생체 내 반감기의 평가는 본원의 어디에선가 기술된 바와 같이, 종래 방법론을 이용하거나 적절한 동물 모델을 이용한 생체 내 시험을 기초로 하여 이루어질 수 있다.

마우스 유전학의 진보로 인하여 ANGPTL3의 발현 감소로 이득을 보는 지질 대사 질환과 같이, 다양한 인간 질병의 연구에 대한 수많은 마우스 모델들을 생성하였다. 그러한 모델은 치료적 유효 용량의 결정뿐만 아니라 iRNA의 생체 내 시험을 위해 이용될 수 있다. 적당한 마우스 모델은 업계에 알려져 있으며 예를 들면, 비만(ob) 유전자에 있어서 돌연변이를 포함하는 비만(ob/ob) 마우스(Wiegman 등, (2003) Diabetes, 52:1081-1089); LDL 수용체의 동형접합체 녹-아웃을 포함하는 마우스(LDLR -/- mouse; Ishibashi 등, (1993) J Clin Invest 92(2):883-893); 다이어트-유도된 아테로마성 동맥 경화증 마우스 모델(Ishida 등, (1991) J. Lipid. Res., 32:559-568); 및 이형접합체 리포단백질 리파아제 녹아웃 마우스 모델(Weistock 등, (1995) J. Clin. Invest. 96(6):2555-2568)을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료를 요하는지 여부 및 치료될 부위에 따라 수많은 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 (예컨대, 경피 패치에 의한) 국소, 폐, 예컨대, 분무기에 의하는 것을 비롯하여 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기(insufflation)에 의하고; 기관삽관, 비강 내, 표피 및 경피, 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복막 내 또는 근육 내 주사 또는 주입; 피하, 예컨대, 이식된 장치를 통한: 또는 두개 내, 예컨대, 뇌실질 내, 척수강 내 또는 뇌실 내 투여를 포함한다.

iRNA는 간(예컨대, 간의 간세포)과 같은 특정 조직을 표적하는 방식으로 전달될 수 있다.

국소 투여를 위한 약학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래 약학적 담체, 수용성 분말 또는 유성 베이스(oily bases), 증점제 등은 필요하거나 바람직할 수 있다. 코팅된 콘돔, 장갑 등도 유용할 수 있다. 적당한 국소 제형으로는 본 발명에서 특징된 dsRNA가 지질, 리포솜, 지방산, 지방산 에스테르, 스테로이드, 킬레이트제 및 계면활성제와 같은 국소 전달 작용제와 혼합되어 있는 것들을 포함한다. 적당한 지질 및 리포솜으로는 중성(예컨대, 디올레오일포스파티딜 DOPE 에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜 콜린 DMPC, 디스테아로일포스파티딜 콜린), 음성(예컨대, 디피리스토일포스파티딜 글리세롤 DMPG) 및 양이온성(예컨대, 디올레오일테트라메틸아미노프로필 DOTAP 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민 DOTMA)를 포함한다. 본 발명에서 특징된 iRNA는 리포솜 내에서 캡슐화될 수 있거나 거기에, 특히 양이온성 리포솜에 복합체를 형성할 수 있다. 대안적으로, iRNA는 지질, 특히 양이온성 지질에 복합될 수 있다. 적당한 지방산 및 에스테르는 아라키돈산, 올레산, 에이코산산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 C_1-20 알킬 에스테르(예컨대, 이소프로필미리스테이트 IPM), 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 국소 제형은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 6,747,014 호에 상세히 기술되어 있다.

A. 막 분자 어셈블리를 포함하는 iRNA 제형

본 발명의 조성물 및 방법에 이용되는 iRNA는 막 분자 어셈블리, 예컨대, 리포솜 또는 미셀 내에서 전달을 위해 제형될 수 있다. 본원에서 사용된 “리포솜”이라는 용어는 적어도 하나의 이중층, 예컨대, 하나의 이중층 또는 복수개의 이중층내에서 배열된 양친매성 지질로 구성된 소낭을 지칭한다. 리포솜은 친지방성 물질로부터 형성된 막 및 수용성 내부를 갖는 단일층상 또는 다중층상 소낭을 포함한다. 수용성 부분은 iRNA 조성물을 포함한다. 친지방성 물질은 비록 일부 예들에서는 포함할 수 있어도, 통상적으로는 iRNA 조성물을 포함하지 않는 수용성 외부로부터 수용성 내부를 분리한다. 리포솜은 작용 부위로 활성 성분의 수송 및 전달에 유용하다. 리포솜막은 생물학적 막과 구조적으로 유사하기 때문에, 리포솜이 조직에 도포되는 경우, 리포솜 이중층이 세포막의 이중층과 융합한다. 리포솜 및 세포의 융합이 진행됨에 따라, iRNA를 포함하는 내부 수용성 내용물이 iRNA가 표적 RNA와 특이적으로 결합할 수 있고 RNAi를 매개할 수 있는 세포로 전달된다. 일부 경우에 있어서, 리포솜도 특이적으로 표적되어, 예컨대, iRNA를 특정 세포 유형으로 지시한다.

RNAi 작용제를 포함하는 리포솜은 다양한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 일례에서, 리포솜의 지질 구성성분은 미셀이 지질 구성성분으로 형성되도록 세제에 용해된다. 예를 들면, 지질 구성성분은 양친매성 양이온성 지질 또는 지질 콘쥬게이트일 수 있다. 세제는 높은 임계 미셀 농도를 가질 수 있으며, 비이온성일 수 있다. 예시적인 세제는 콜산염, CHAPS, 옥틸글루코시드, 데옥시콜산염 및 라우로일 사코신을 포함한다. 이후 RNAi 작용제 제제는 지질 구성성분을 포함하는 미셀에 첨가된다. 지질상의 양이온기는 RNA 작용제와 상호작용하고 RNAi 작용제 주위에서 응축하여 리포솜을 형성한다. 응축이후에는, 세제는 예컨대, 투석에 의하여 제거되어 RNAi 작용제의 리포솜 제제를 산출한다.

필요하면, 응축에 보조하는 담체 화합물은 응축 반응 동안에 예컨대, 조절된 첨가에 의하여 첨가될 수 있다. 예를 들면, 담체 화합물은 핵산이외의 중합체(예컨대, 스페르민 또는 스페르미딘)일 수 있다. 또한, pH는 조절되어 응축을 유리하게도 할 수 있다.

전달 운반체의 구조적 구성성분으로서 폴리뉴클레오티드/양이온 지질 복합체를 포함하는 안정한 폴리뉴클레오티드 전달 운반체를 생성하는 방법은 예컨대, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 WO 96/37194에 더 기술되어 있다. 리포솜 형성은 Felgner, P. L. 등, (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:7413-7417; 미국 특허 번호 4,897,355; 미국 특허 번호 5,171,678; Bangham 등, (1965) M. Mol. Biol. 23:238; Olson 등, (1979) Biochim. Biophys. Acta 557:9; Szoka 등, (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 4194; Mayhew 등, (1984) Biochim. Biophys. Acta 775:169; Kim 등, (1983) Biochim. Biophys. Acta 728:339; 및 Fukunaga 등, (1984) Endocrinol.115:757에 기술된 예시적인 방법의 하나 이상의 양태를 포함할 수도 있다. 전달 운반체로서 이용되는데 적당한 크기의 지질 응집체를 제조하는 흔히 이용되는 기법은 초음파처리 및 동결-해동 플러스 압출(freeze-thaw plus extrusion)을 포함한다(예컨대, Mayer 등, (1986) Biochim. Biophys. Acta 858:161 참조). 일관되게 작고(50 내지 200 nm) 및 상대적으로 균일한 응집체를 원하는 경우 미세유동화를 이용할 수 있다(Mayhew 등, (1984) Biochim. Biophys. Acta 775:169). 이러한 방법은 RNAi 작용제 제제를 리포솜으로 패키징하도록 용이하게 개조된다.

리포솜은 2 개의 광범위한 종류에 속한다. 양이온성 리포솜은 음으로 대전된 핵산 분자와 상호작용하여 안정한 복합체를 형성하는 양으로 대전된 리포솜이다. 양으로 대전된 핵산/리포솜 복합체는 음으로 대전된 세포 표면과 결합하고 엔도솜에 내재된다. 엔도솜 내의 산성 pH로 인하여, 리포솜은 파열되어 그 내용물을 세포 세포질로 방출한다(Wang 등, (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun., 147, 980-985).

pH-민감성 또는 음으로 대전된 리포솜은 핵산과 복합하기 보다는 핵산을 트래핑한다. 핵산 및 지질이 유사하게 대전되기 때문에, 복합체 형성보다는 반발력이 발생한다. 그럼에도 불구하고, 일부 핵산 이러한 리포솜의 수용성 내부 내에서 트래핑된다. pH-민감성 리포솜은 배양되는 세포 단일층들로 티미딘 키나아제 유전자를 인코딩하는 핵산을 전달하는데 이용되어 왔다. 외인성 유전자의 발현은 표적 세포에서 검출되었다(Zhou 등(1992) Journal of Controlled Release, 19, 269-274).

리포솜 조성물의 하나의 중요한 유형은 천연-유래 포스파티딜콜린이 아닌 인지질을 포함한다. 중성 리포솜 조성물은, 예를 들면, 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포솜 조성물은 일반적으로 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되는 반면에, 음이온성 융합성 리포솜(fusogenic liposomes)은 주로 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)로부터 형성된다. 다른 유형의 리포솜 조성물은 예를 들면, 대두 PC 및 계란 PC와 같이 포스파티딜콜린(PC)로부터 형성된다. 다른 유형은 인지질 및/또는 포스파티딜콜린 및/또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 형성된다.

시험관 내 및 생체 내 세포로 리포솜을 도입하는 다른 방법의 예는 미국 특허 번호 5,283,185 호; 미국 특허 번호 5,171,678; WO 94/00569; WO 93/24640; WO 91/16024; Felgner, (1994) J. Biol. Chem. 269:2550; Nabel, (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:11307; Nabel, (1992) Human Gene Ther. 3:649; Gershon, (1993) Biochem. 32:7143; 및 Strauss, (1992) EMBO J.11:417을 포함한다.

비이온성 리포솜 시스템, 특히, 비이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템도 피부에 약물의 전달에 있어서 그 유용성을 결정하기 위해 조사되었다. Novasome^TM I (글리세릴 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 Novasome^TM II (글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포솜 제형을 이용하여 마우스 피부의 표피로 시클로스포린-A를 전달하였다. 결과에 따르면 그러한 비이온성 리포솜 시스템은 시클로스포린-A를 피부의 상이한 층들로의 증착을 촉진시키는데 효과적이었다(Hu 등, (1994) S.T.P. Pharma. Sci., 6, 466).

리포솜은 “입체적으로 안정화된” 리포솜도 포함하는데, 본원에 사용된 이 용어는 하나 이상의 특수화된 지질이 리포솜으로으로 포함되는 경우, 그러한 특수화된 지질이 부족한 리포솜과 비교하여 순환 수명을 향상시키는 결과를 갖는 하나 이상의 특수화된 지질을 포함하는 리포솜을 지칭한다. 입체적으로 안정화된 리포솜의 예로는 리포솜의 소낭-형성 지질 부분(A)의 일부가 모노시알로강글리오시드 G_M1를 등의 하나 이상의 클리코지질을 포함하거나 (B)는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티와 같은 하나 이상의 친수성 중합체와 유도체화되는 것들이다. 어느 특정한 이론에 구속되려 하지 않으면서, 적어도 강글리오시드, 스핑고미엘린 또는 PEG-유도체화 지질을 포함하는 입체적으로 안정화된 리포솜에 대하여, 이러한 입체적으로 안정화된 리포솜의 향상된 순환 반감기는 세망내피계통(RES)의 세포로의 감소된 섭취로부터 유래한다고 업계에서 간주된다(Allen 등, FEBS Letters, 1987, 223, 42; Wu 등, Cancer Research, 1993, 53, 3765).

하나 이상의 글리코지질을 포함하는 다양한 리포솜이 업계에 알려져 있다. Papahadjopoulos 등(Ann. N.Y. Acad. Sci., (1987), 507, 64)은 모노시알로강글리오시드 G_M1, 갈락토세레브로시드 설페이트 및 포스파티딜리노시톨이 리포솜의 혈액 반감기를 향상시키는 능력을 보고하였다. 이러한 발견은 Gabizon 등(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85, 6949)에 의하여 상세히 설명되었다. 양쪽 모두가 Allen 등에 속하는 미국 특허 번호 4,837,028 호 및 국제 특허 출원 번호 WO 88/04924 호는 스핑고미엘린을 포함하는 리포솜(1) 및 강글리오시드 G_M1 또는 갈락토세레브로시드 설페이트 에스테르를 포함하는 리포솜(2)을 개시한다. 미국 특허 번호 5,543,152 호(Webb 등)는 스핑고미엘린을 포함하는 리포솜을 개시한다. 1,2-sn-디미리스토일포스파티딜콜린을 포함하는 리포솜은 국제 특허 출원 WO 번호 97/13499 호(Lim 등)에 개시되어 있다.

일 실시형태에 있어서, 양이온성 리포솜이 이용된다. 양이온성 리포솜은 세포막으로 융합할 수 있는 이점을 갖는다. 비-양이온성 리포솜은 비록 혈장막과 효율적으로 융합할 수 없다고 하더라도 생체 내에서 대식세포들에 의하여 섭취되고, RNAi 작용제를 대식세포들로 전달하기 위해 이용될 수 있다.

리포솜의 다른 이점은 다음을 포함한다; 천연 인지질로부터 얻은 리포솜은 생물학적 적합성 및 생물분해성이 있고; 리포솜은 광범위한 물 및 지질 용해성 약물을 포함할 수 있고; 리포솜은 그 내부 격실에 있는 캡슐화된 RNAi 작용제를 물질 대사 및 분해로부터 보호할 수 있다(Rosoff, in “Pharmaceutical Dosage Forms,” Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, volume 1, p. 245). 리포솜 제형의 제제에 있어서 중요한 고려사항은 리포솜의 지질 표면 전하, 소낭 크기 및 수용성 부피이다.

양으로 대전된 합성 양이온성 지질인 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)를 이용하여 핵산과 자발적으로 상호작용하는 작은 리포솜을 형성하여 조직 배양 세포의 세포막의 음으로 대전된 지질과 융합할 수 있는 지질-핵산 복합체를 형성하여, RNAi 작용제의 전달이 이루어 질 수 있다(예컨대, Felgner, P. L. 등, (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:7413-7417, 및 DOTMA의 설명 및 DNA와의 그 용도에 대한 미국 특허 번호 4,897,355 호 참조).

DOTMA 유사체인 1,2-비스(올레오일옥시)-3-(트리메틸암모니아)프로판(DOTAP)을 인지질과 병용하여 DNA-복합 소낭을 형성할 수 있다. Lipofectin^TM(Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.)은 고도의 음이온성 핵산을 음으로 대전된 폴리뉴클레오티드와 자발적으로 상호작용하는 양으로 대전된 DOTMA 리포솜을 포함하는 살아있는 조직 배양 세포로 전달하여 복합체를 형성하는데 효과적인 작용제이다. 충분히 양으로 대전된 리포솜을 이용하는 경우, 이로 인해 생성된 복합체 상의 순전하 또한 양이다. 이런 식으로 제조된 양으로 대전된 복합체는 음으로 대전된 세포 표면에 자발적으로 부착하고, 혈장막과 융합하며, 기능적 핵산을 예를 들면, 조직 배양 세포로 효율적으로 전달한다. 다른 상업적으로 허용 가능한 양이온성 지질, 1,2-비스(올레오일옥시)-3,3-(트리메틸암모니아)프로판(“DOTAP”)(Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana)은 올레오일 모이어티들이 에테르 연결이라기 보다는 에스테르에 의하여 연결된다는 점에서 DOTMA와 상이하다.

다른 보고된 양이온성 지질 화합물은 예를 들면, 두가지 유형의 지질 중 하나에 콘쥬게이션되고 5-카로복시스페르밀글리신 디옥타올레오일아미드(“DOGS”)(Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) 및 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 5-카르복시스페르밀-아미드(“DPPES”)와 같은 화합물을 포함하는 카르복시스페르민을 포함하는 다양한 모이어티들에 콘쥬게이션된 것들을 포함한다(예컨대, 미국 특허 번호 5,171,678 호 참조).

다른 양이온성 지질 콘쥬게이트는 DOPE와 조합되어 리포솜으로 제형되는 콜레스테롤(“DC-Chol”)과 지질의 유도체화를 포함한다(Gao, X. and Huang, L., (1991) Biochim. Biophys. Res. Commun.179:280 참조). 폴리리신을 DOPE에 콘쥬게이트하여 제조되는 지질폴리리신(lipopolylysine)은 혈청의 존재하에 전달감염에 대하여 유효한 것으로 보고되었다(Zhou, X. 등, (1991) Biochim. Biophys. Acta 1065:8). 특정 세포주에 대하여, 콘쥬게이트된 양이온성 지질을 포함하는 이러한 리포솜은 DOTMA-함유 조성물보다 더 낮은 독성을 보이며 더 효율적인 전달감염을 제공하는 것으로 전해진다. 기타 상업적으로 이용 가능한 양이온성 지질 생성물은 DMRIE 및 DMRIE-HP(Vical, La Jolla, California) 및 리포펙타민(DOSPA)(Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland)을 포함한다. 올리고뉴클레오티드의 전달에 적합한 기타 양이온성 지질은 WO 98/39359호 및 WO 96/37194호에 기술되어 있다.

리포솜 제형은 국소 투여에 특히 적합하며, 리포솜은 기타 제형보다 더 몇몇 장점을 제시한다. 그러한 장점은 투여된 약물의 높은 전신 흡수에 관한 감소된 부작용, 소기의 표적에 투여된 약물의 증가된 축적 및 피부로 RNAi 작용제를 투여할 수 있는 능력을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 리포솜은 RNAi 작용제를 상피 세포로 전달하는데 이용되며, 또한, RNAi 작용제의 피부 조직, 예컨대, 피부로의 투과를 향상시키기 위해서 이용된다. 예를 들면, 리포솜은 국소적으로 도포될 수 있다. 리포솜으로 제형되는 약물의 피부로의 국소 전달은 문서화되었다(예컨대, Weiner 등, (1992) Journal of Drug Targeting, vol. 2,405-410 및 du Plessis 등, (1992) Antiviral Research, 18:259-265; Mannino, R. J. and Fould-Fogerite, S., (1998) Biotechniques 6:682-690; Itani, T. 등, (1987) Gene 56:267-276; Nicolau, C. 등(1987) Meth. Enzymol.149:157-176; Straubinger, R. M. and Papahadjopoulos, D. (1983) Meth. Enzymol.101:512-527; Wang, C. Y. and Huang, L., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7851-7855 참조).

비이온성 리포솜 시스템, 특히, 비이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템도 피부에 약물의 전달에 있어서 그 유용성을 결정하기 위해 조사되었다. Novasome I (글리세릴 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 Novasome II (글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포솜 제형을 이용하여 마우스 피부의 표피로 약물을 전달하였다. RNAi 작용제와의 그러한 제형은 피부 질환을 치료하는데 유용하다.

iRNA를 포함하는 리포솜은 고도로 변형가능하게 할 수 있다. 그러한 변형가능함은 리포솜이 리포솜의 평균 반경보다 더 작은 기공을 통과하도록 할 수 있다. 예를 들면, 트랜스퍼솜은 변형가능한 리포솜의 일 유형이다. 트랜스퍼솜은 표면단 활성화제, 통상적으로 계면활성제를 표준 리포솜 조성물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. RNAi 작용제를 포함하는 트랜스퍼솜은 예를 들면, RNAi 작용제를 피부 내에서 케라틴 생성 세포로 전달하기 위하여 감염에 의하여 피하적으로 전달될 수 있다. 상처입지 않은 온전한 포유류의 피부를 교배하기 위하여, 지질 소낭은 적당한 경피 구배의 영향 하에서 각각의 직경이 50 nm 미만인 일련의 미세 기공들을 통과하여야 한다. 또한, 지질 특성으로 인하여, 이러한 트랜스퍼솜은 자가-최적화하고(기공, 예컨대, 피부 내에서 형상에 적응됨), 자가-복구할 수 있으며, 종종 단편화하지 않고 그 표적에 도달하며 자주 자가-로딩(loading)할 수 있다.

본 발명에 부합하는 기타 제형은 2008년 1월 2일에 출원된 미국 가출원 계열 번호61/018,616호; 2008년 1월 2일에 출원된 61/018,611호; 2008년 3월 26일에 출원된 61/039,748 호; 2008년 4월 22일에 출원된 61/047,087 호 및 2008년 5월 8일에 출원된 61/051,528호에 기술되어 있다. 2007년 10월 3일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2007/080331호도 본 발명에 부합하는 제형을 기술한다.

트랜스퍼솜은 또 다른 유형의 리포솜이며, 약물 전달 운반체에 대한 매력적인 후보인 고도로 변형가능한 지질 응집체이다. 트랜스퍼솜은 고도로 변형가능하여 소적보다 더 작은 기공을 용이하게 침투할 수 있는 지질 소적으로 기술될 수 있다. 트랜스퍼솜은 이들이 이용되는 환경에 적응될 수 있으며, 예컨대, 이들은 자가-최적화하고(피부 내에서 기공의 형상에 적응됨), 자가-복구, 종종 단편화하지 않고 그 표적에 도달하며 자주 자가-로딩한다. 트랜스퍼솜을 제작하기 위하여, 표면단-활성화제, 통상적으로 계면활성제를 표준 리포솜 조성물에 첨가하는 것이 가능하다. 트랜스퍼솜은 피부에 혈청 알부민을 전달하는데 이용되어 왔다. 혈청 알부민의 트랜스퍼솜-매개 전달은 혈청 알부민을 포함하는 용액의 피하 주사만큼 유효하다고 밝혀져 있다.

계면활성제는 (마이크로에멀젼을 포함하는) 에멀젼 및 리포솜과 같은 제제에서 광범위한 응용을 찾는다. 천연 및 합성 양쪽의 많은 상이한 유형의 활성화제의 특성을 분류하고 등급화하는 가장 흔한 방법은 친수성/친지방성 균형(HLB)의 이용에 의한 것이다. (“머리”로도 알려진) 친수성기의 특성은 제형에서 이용되는 상이한 계면활성제를 범주로 나누는 가장 유용한 수단을 제공한다(Rieger, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285 에서).

계면활성제 분자가 이온화되지 않으면, 이는 비이온성 계면활성제로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약학적 및 화장료 제품에서 광범위한 응용을 찾으며 넓은 범위의 pH 값에 걸쳐 사용할 수 있다. 일반적으로, 그 HLB 값은 그 구조에 따라 2 내지 약 18에 이른다. 비이온성 계면활성제는 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르 및 에톡시화된 에스테르와 같은 비이온성 에스테르를 포함한다. 지방 알코올 에톡실레이트, 프로폭실화된 알코올 및 에톡실화/프로폭실화 블록 중합체와 같은 비이온성 알칸올아미드 및 에테르도 이 분류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제는 비이온성 계면활성제 클래스의 가장 인기있는 요소이다.

만약 계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산되는 경우 음전하를 보유한다면, 계면활성제는 비이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제는 비누와 같은 카브록실레이트, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 알킬 설페이트 및 알콕실화 알킬 설페이트와 같은 황산의 에스테르, 알킬 벤젠 설포네이트와 같은 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포석시네이트 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 클래스의 가장 중요한 요소는 알킬 설페이트 및 비누이다.

만약 계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산되는 경우 양전하를 보유한다면, 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제는 4급 암모늄 염 및 에톡실화 아민을 포함한다. 4급 암모늄 염은 이 클래스의 가장 많이 이용되는 요소이다.

만약 계면활성제 분자가 양전하 또는 음전하를 보유하는 능력을 갖는다면, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파티드를 포함한다.

계면활성제를 약물 제품, 제형 및 에멀젼에 이용하는 것을 검토하였다(Rieger, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285에서).

본 발명의 방법에 이용되는 iRNA는 미셀 제형으로 제공될 수도 있다. “미셀”은 분자의 모든 소수성 부분들이 안으로 향하게 되어, 친수성 부분들이 주위의 수상과 접촉하도록, 양친매성 분자들이 구형 구조로 배열되어 있는 특정 유형의 분자 어셈블리로서 본원에 정의되어 있다. 환경이 소수성이면 반대 배열이 존재한다.

경피막을 통한 전달에 적당한 혼합된 미셀 제형은 siRNA 조성물, 알칼리 금속 C₈ 내지 C₂₂ 알킬 설페이트 및 미셀 형성 화합물의 수용성 용액을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 미셀 형성 화합물은 레시틴, 히알루론산, 히알루론산의 약학적으로 허용 가능한 염, 글리콜산, 락트산, 카모마일 추출물, 오이 추출물, 올레산, 리놀산, 리놀렌산, 모노올레인, 모노올리에이트, 모노라우레이트, 보라지유, 달맞이꽃유, 멘톨, 트리히드록시 옥소 콜라닐 글리신 및 그 약학적으로 허용 가능한 염, 글리세린, 폴리글리세린, 리신, 폴리리신, 트리올레인, 폴리옥시에틸렌 에테르 및 그 유사체, 폴리도카놀 알킬 에테르 및 그 유사체, 케노데옥시콜산염, 데옥시콜산염, 및 그 혼합물을 포함한다. 미셀 형성 화합물은 알칼리 금속 알킬 설페이트와 동시에 또는 이의 첨가 이후에 첨가될 수 있다. 혼합된 미셀은 더 작은 크기의 미셀을 제공하기 위하여 실질적으로 임의의 성분과 혼합하지만 격렬한 혼합으로 형성될 것이다.

하나의 방법에 있어서, siRNA 조성물 및 적어도 알칼리 금속 알킬 설페이트를 포함하는 제1 미셀 조성물이 제조된다. 이후 제1 미셀 조성물은 적어도 3 개의 미셀 형성 혼합물과 혼합되어 혼합된 미셀 조성물을 형성한다. 다른 방법에 있어서, 미셀 조성물은 siRNA 조성물, 알칼리 금속 알킬 설페이트 및 미셀 형성 화합물들 중 적어도 하나를 혼합한 이후, 나머지 미셀 형성 화합물들을 격렬히 혼합하면서 첨가함으로써 제조된다.

페놀 및/또는 m-크레솔은 혼합된 미셀 조성물에 첨가되어 제형을 안정화시키고 세균 성장에 대항하여 보호할 수 있다. 대안적으로, 페놀 및/또는 m-크레솔은 미셀 형성 성분들과 함께 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장제는 혼합된 미셀 조성물을 형성한 이후에 첨가될 수도 있다.

미셀 제형을 스프레이로 전달하기 위하여, 제형은 에어로졸 분배기로 들어갈 수 있고, 분배기는 추진제로 충진된다. 압력 하에 있는 추진제는 분배기 내에서 액체 형태이다. 성분들의 비율은 수상 및 추진제상이 하나가 되도록, 즉, 하나의 상이 존재하도록, 조정된다. 2 가지 상들이 존재한다면, 예컨대, 계량 밸브를 통해 내용물의 일부를 분배하기 전에 분배기를 흔들 필요가 있다. 약학 제제의 분배된 용량은 미세한 스프레이의 계량 밸브로부터 추진된다.

추진제는 수소-함유 염화불화탄소, 수소-함유 불화탄소, 디메틸 에테르 및 디에틸 에테르를 포함할 수 있다. 특정 실시형태들에 있어서, HFA 134a (1,1,1,2 테트라플루오로에탄)을 이용할 수 있다.

필수 성분들의 특정 농도는 상대적으로 간단한 실험에 의하여 측정될 수 있다. 구강을 통한 흡수를 위해, 주사를 통한 투약량 또는 위장관을 통한 투여를 예컨대, 적어도 2 배 또는 3 배 증가시키는 것이 종종 바람직하다.

B. 핵산 지질 입자

iRNA, 예컨대, 본 발명의 dsRNA는 지질 제형 내에 완전히 캡슐화되어, 예컨대, SPLP, pSPLP, SNALP 또는 기타 핵산-지질 입자를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 “SNALP”라는 용어는 SPLP를 포함하여, 안정한 핵산-지질 입자를 지칭한다. 본원에 사용된 “SPLP”라는 용어는 지질 소낭 내에서 캡슐화된 플라스미드 DNA를 포함하는 핵산-지질 입자를 지칭한다. SNALP 및 SPLP는 통상적으로 양이온성 지질, 비이온성 지질 및 입자의 응집을 방지하는 지질(예컨대, PEG-지질 콘쥬게이트)를 포함한다. SNALP 및 SPLP는 이들이 정맥 내(i.v.) 주사 이후에 순환 수명이 연장된 것을 보이며, 말초 부위들(예컨대, 투여 부위로부터 물리적으로 분리된 부위들)에서 축적되기 때문에 전신적인 응용에 극히 유용하다. SPLP는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 00/03683 호에서 설명된 캡슐화된 축합제-핵산 복합제를 포함하는 “pSPLP”를 포함한다. 본 발명의 입자는 통상적으로 약 50 nm 내지 약 150 nm, 더 통상적으로는 약 60 nm 내지 약 130 nm, 더 통상적으로는 약 70 nm 내지 약 110 nm, 가장 통상적으로는 약 70 nm 내지 약 90 nm의 평균 직경을 가지며, 실질적으로는 비독성이다. 또한, 핵산이 본 발명의 핵산-지질 입자 내에 존재하는 경우, 핵산은 수용액 내에서 뉴클레아제로 분해되는 것에 내성이 있다. 핵산-지질 입자 및 그 제조 방법은 예컨대, 미국 특허 번호 5,976,567; 5,981,501; 6,534,484; 6,586,410; 6,815,432 호 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/40964 호에 개시되어 있다.

일 실시형태에 있어서, 지질 대 약물 비율(질량/질량 비율)(예컨대, 지질 대 dsRNA 비율)은 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 25:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위에 있을 것이다. 상기 인용된 범위에 중간인 범위도 본 발명의 일부로 고려된다.

양이온성 지질은 예를 들면, N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드(DDAB), N-(I -(2,3- 디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTAP), N-(I -(2,3- 디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), N,N-디메틸-2,3- 디올레일옥시)프로필아민(DODMA), 1,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), l,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLenDMA), 1,2-디리놀레일카르바모일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-C-DAP), 1,2-디리놀레이옥시-3-(디메틸아미노)아세트옥시프로판(DLin-DAC), 1,2-디리놀레이옥시-3-모르폴리노프로판(DLin-MA), 1,2-디리놀레오일-3-디메틸아미노프로판(DLinDAP), 1,2-디리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판(DLin-S-DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-2-DMAP), 1,2-디리놀레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TMA.Cl), 1,2-디리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TAP.Cl), 1,2-디리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판(DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-디리놀레일아미노)-1,2-프로판디올(DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-1,2-프로판디오(DOAP), 1,2-디리놀레일옥소-3-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시프로판(DLin-EG-DMA), l,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-K-DMA) 또는 그 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-아민(ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트(MC3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(비스(2-히드록시도데실)아미노)에틸)(2-히드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸아자네디일)디도데칸-2-올(C12-200 또는 Tech G1), 또는 그 혼합물일 수 있다. 양이온 지질은 입자 내에 존재하는 총 지질의 약 20 몰% 내지 약 50 몰% 또는 약 40 몰%를 포함할 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 화합물 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란을 이용하여 지질-siRNA 나노입자를 제조할 수 있다. 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란의 합성은 본원에 참조로 포함된 2008년 10월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/107,998호에 기술되어 있다.

일 실시형태에 있어서, 지질-siRNA 입자는 63.0 ± 20 nm의 입자 크기 및 0.027 siRNA/지질 비율을 갖는 40% 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란: 10% DSPC: 40% 콜레스테롤: 10% PEG-C-DOMG(몰 퍼센트)를 포함한다.

이온화가능/비-양이온성 지질은 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-시클로헥산-l- 카르복실레이트(DOPE-말), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1 - 트랜스 PE, 1 -스테아로일-2-올레오일-포스파티디에탄올아민(SOPE), 콜레스테롤, 또는 그 혼합물을 포함하지만, 여기에 한정되지 않은 음이온성 지질 또는 중성 지질일 수 있다. 비양이온성 지질은 콜레스테롤이 포함된다면, 입자 내에 존재하는 총 지질의 약 5 몰% 내지 약 90 몰%, 약 10 몰% 또는 약 58 몰%일 수 있다.

입자의 응집을 억제하는 콘쥬게이트된 지질은 예를 들면, PEG-디아실글리세롤(DAG), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라미드(Cer) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 여기에 한정되지 않는 폴리에틸렌글리콜(PEG)-지질일 수 있다. PEG-DAA 콘쥬게이트는 예를 들면, PEG-디라우릴옥시프로필(Ci₂), a PEG-디미리스틸옥시프로필(Ci₄), PEG-디팔미틸옥시프로필(Ci₆), 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필(C₁₈)일 수 있다. 입자의 응집을 방지하는 콘쥬게이트 지질은 입자 내에 존재하는 총 지질의 0 몰% 내지 약 20 몰% 또는 약 2 몰%일 수 있다.

일부 실시형태들에 있어서, 핵산-지질 입자는 콜레스테롤을 입자 내에 존재하는 총 지질의 예컨대, 약 10 몰% 내지 약 60 몰% 또는 약 48 몰%로 더 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 리피도이드(lipidoid) ND98·4HCl (분자량 1487)(본원에서 참조로 포함되어 있는 2008년 3월 26일에 출원된 미국 특허 출원 번호 12/056,230 호 참조), 콜레스테롤(시그마-알드리치) 및 PEG-세라미드 C16(아반티 극성 지질)을 이용하여 지질-siRNA 나노입자(즉, LNP01 입자)를 제조할 수 있다. 각각이 에탄올 내에 용해된 스톡 용액은 하기와 같이 제조될 수 있다: ND98, 133 mg/ml; 콜레스테롤, 25 mg/ml, PEG-세라미드 C16, 100 mg/ml. ND98, 콜레스테롤 및 PEG-세라미드 C16 스톡 용액은 이후 예컨대, 42:48:10 몰 비율로 조합될 수 있다. 조합된 지질 용액은 최종 에탄올 농도가 약 35 내지 45%이고 최종 아세트산 나트륨 농도가 약 100 내지 300 mM가 되도록 수용성 dsRNA(예컨대, 아세트산 나트륨에서 pH 5)와 혼합될 수 있다. 지질-dsRNA 나노입자는 통상적으로 혼합시에 자발적으로 형성된다. 소기의 입자 크기 분포에 따라, 이로 생성된 나노입자 혼합물은 예를 들면, Lipex Extruder (Northern Lipids, Inc)와 같은 열배럴 압출기(thermobarrel extruder)를 이용하여 폴리카보네이트막(예컨대, 100 nm 컷-오프(cut-off))를 통해 압출될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 압출 단계는 생략될 수 있다. 에탄올 제거 및 동시적인 완충액 교환은 예를 들면, 투석 또는 접선 유동 여과에 의하여 달성될 수 있다. 완충액은 예를 들면, 인산염 완충 식염수(PBS)와 약 pH 7, 예컨대, 약 pH 6.9, 약 pH 7.0, 약 pH 7.1, 약 pH 7.2, 약 pH 7.3 또는 약 pH 7.4에서 교환될 수 있다.

화학식 1

LNP01 제형은 예컨대, 본원에 참조로 포함된 국제 출원 공개 번호 WO 2008/042973 호에 기술되어 있다.

추가의 예시적인 지질-dsRNA 제형은 하기 표에 기술되어 있다.

DSPC: 디스테아로일포스파티딜콜린

DPPC: 디팔미토일포스파티딜콜린

PEG-DMG: PEG-디디미리스토일 글리세롤(C14-PEG, 또는 PEG-C14) (평균 2000의 몰 wt의 PEG)

PEG-DMG: PEG-디스티릴 글리세롤(C18-PEG, 또는 PEG-C18) (평균 2000의 몰 wt의 PEG)

PEG-cDMA: PEG-카르바모일-1,2-디미리스틸옥시프로필아민(평균 2000의 몰 wt의 PEG)

제형을 포함하는 SNALP(l,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA))은 본원에 참조로 포함된 2009년 4월 15일에 출원된 국제 공개 번호 WO2009/127060 호에 기술되어 있다.

제형을 포함하는 XTC는 예컨대, 본원에 참조로 포함된, 2009년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 계열 번호 61/148,366 호; 2009년 3월 2일에 출원된 미국 가출원 계열 번호 61/156,851 호; 2009년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 계열 번호; 2009년 6월 24일에 출원된 미국 가출원 계열 번호 61/228,373 호; 2009년 9월 3일에 출원된 미국 가출원 계열 번호 61/239,686 호 및 2010년 1월 29일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2010/022614 호에 기술되어 있다.

제형을 포함하는 MC3은 예컨대, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된, 2010 년 6월 10일에 출원된 미국 특허 공개 번호 2010/0324120 호에 기술되어 있다.

제형을 포함하는 ALNY-100은 예컨대, 본원에 참조로 포함된, 2009년 11월 10일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/US09/63933 호에 기술되어 있다.

제형을 포함하는 C12-200은 본원에 참조로 포함된, 2009년 5월 5일에 출원된 미국 가출원 계열 번호 61/175,770 호 및 2010년 5월 5일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US10/33777 호에 기술되어 있다.

이온화가능/양이온성 지질의 합성

본 발명의 핵산-지질 입자에 사용된 화합물들 중 어느 하나는, 예컨대, 양이온성 지질 등은 실시예에 더 상세히 기술된 방법을 포함하는 알려진 유기 합성 기법에 의하여 제조될 수 있다. 모든 치환기는 달리 지시되지 않으면 하기에 정의된 바와 같다.

“알킬”은 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형 또는 고리형인 탄소 원자 1 내지 24 개를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하는 반면에, 포화된 분지쇄 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화 고리형 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하는 반면에, 불포화된 고리형 알킬은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다.

“알케닐”은 상기에 정의된 바와 같이, 인접 탄소 원자들 사이의 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 알킬을 의미한다. 알케닐은 시스 및 트랜스 이성질체 양쪽 모두를 포함한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함한다.

“알키닐”은 상기에 정의된 바와 같이, 인접 탄소들 사이의 적어도 하나의 3중 결합을 추가로 포함하는 임의의 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등을 포함한다.

“아실”은 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미하며, 부착 지점에서의 탄소가 하기에 정의된 바와 같이 옥소기로 치환된다. 예를 들면, -C(=O)알킬, -C(=O)알케닐, 및 -C(=O)알키닐은 아실기이다.

“헤테로사이클”은 포화, 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 의미하며, 상기 헤테로사이클들 중 어느 하나는 벤젠 고리로 융합되는 바이사이클릭 고리를 포함하는, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사원화(quaternized)될 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 하기에 정의된 바와 같이 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클은 모르폴린일, 피롤리디논일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리진일, 히단토인일, 발레로락탐일, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로피리딘일, 테트라히드로피리미딘일, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피란일, 테트라히드로피리미딘일, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피란일등을 포함한다.

“선택적으로 치환된 알킬”, “선택적으로 치환된 알케닐”, “선택적으로 치환된 알키닐”, “선택적으로 치환된 아실 및 “선택적으로 치환된 헤테로사이클”이라는 용어는 치환되는 경우, 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 옥소 치환기(=O)의 경우, 2 개의 수소 원자들이 대체된다. 이런 점에 있어서, 치환기는 옥소, 할로겐, 헤테로사이클, -CN, -ORx, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, SOnRx 및 -SonNRxRy을 포함하며, n은 0, 1 또는 2이고, Rx 및 Ry은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클이며, 상기 알킬 및 헤테로사이클 치환기들의 각각은 옥소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, -ORx, 헤테로사이클, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx 및 ?SonNRxRy 중 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.

“할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 방법은 보호기의 사용을 필요로 할 수 있다. 보호기 방법론은 당업자에게 주지되어 있다(예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, Green, T.W. 등, Wiley-Interscience, New York City, 1999 참조). 요컨대, 본 발명의 문맥 내에서 보호기는 기능기의 원하지 않은 반응성을 감소시키거나 제거하는 임의의 기이다. 보호기는 기능기에 첨가되어 특정 반응 도중에 그 반응성을 감추고, 이후 제거되어 최초 기능기를 드러낼 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, “알코올 보호기”가 사용된다. “알코올 보호기”는 알코올 기능기의 원하지 않는 반응성을 감소시키거나 제거하는 임의의 기이다. 보호기는 업계에 주지된 기법을 이용하여 첨가되고 제거될 수 있다.

화학식 A의 합성

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 핵산-지질 입자는 화학식 A의 양이온성 지질을 이용하여 공식화된다:

여기서, R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며, R3 및 R4는 독립적으로 저급 알킬이거나 R3 및 R4는 함께 취하여 선택적으로는 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, 양이온성 지질은 XTC(2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란)이다. 일반적으로, 상기 화학식 A의 지질은 달리 지시되지 않으면 모든 치환기가 상기 정의된 바와 같은, 하기 반응식 1 또는 2에 의하여 제조될 수 있다.

반응식 1

R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 각각이 선택적으로 치환될 수 있으며, R3 및 R4는 독립적으로 저급 알킬이거나, R3 및 R4는 함께 취하여 선택적으로는 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는 지질 A는 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 케톤 1 및 브롬화물 2는 구입되거나 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 1 및 2의 반응으로 케탈 3을 산출한다. 케탈 3을 아민 4로 처리하면 화학식 A의 지질을 산출한다. 화학식 A의 지질은 화학식 5의 유기염을 갖는 해당 암모늄 염으로 변환될 수 있으며, X는 할로겐, 수산화물, 포스페이트, 설페이트 등으로부터 선택된 음이온 반대 이온이다.

반응식 2

대안적으로, 케톤 1 시작 물질은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 그리냐르 시약 6 및 시안화물 7은 구입되거나 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 6 및 7의 반응은 케톤 1을 산출한다. 케톤 1의 화학식 A의 해당 지질로의 변환은 반응식 1에 기술된 바와 같다.

MC3의 합성

DLin-M-C3-DMA(즉, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일-4-(디메틸아미노)부타노에이트)의 제조는 다음과 같다. 디클로로메탄(5 mL)에 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올(0.53 g), 4-N,N-디메틸아미노부티르산 염산염(0.51 g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.61 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.53 g)을 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용액은 묽은 염산으로 세척하고 묽은 수용성 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하며 용매를 로타베이퍼 상에서 제거하였다. 잔사는 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리 구배를 이용하여 실리카 겔 칼럼(20 g)으로 통과시켰다. 정제된 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 용매를 제거하여 무색의 오일(0.54 g)을 산출하였다.

ALNY-100의 합성

케탈 519[ALNY-100]의 합성은 하기 반응식 3을 이용하여 수행되었다:

515의 합성

2 구 RBF(1 L) 내의 200 ml 무수 THF에 LiAlH₄ (3.74 g, 0.09852 mol)의 교반된 현탁액에 THF 70 mL에 514(10 g, 0.04926 mol)을 용해시킨 용액을 0℃의 질소 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가한 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이후 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. (TLC에 의한) 반응의 완료 이후에, 혼합물은 0℃로 냉각하였으며, 포화 Na₂SO₄ 용액을 조심스럽게 첨가하여 ??칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 여별하였다. 잔사를 THF로 충분히 세척하였다. 여과액 및 세척액을 400 mL 디옥산 및 26 mL 짙은 HCl과 혼합 및 희석하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 휘발 성분들을 진공 하에서 제거하여 백색 고체로서 515의 염산염을 생성하였다. 수율: 7.12 g ¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 9.34 (broad, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 5H).

516의 합성

250 mL 2 구 RBF 내의 100 mL 건조 DCM에 화합물 515를 용해시킨 교반된 용액에 NEt₃(37.2 mL, 0.2669 mol)을 첨가하고 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. N-(벤질옥시-카르보닐옥시)-숙신이미드(20 g, 0.08007 mol)를 50 mL 건조 DCM에 천천히 첨가한 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. (TLC에 의하여 2 내지 3 시간) 반응을 완료한 이후에, 혼합물을 1 N HCl 용액(1 x 100 mL) 및 포화 NaHCO₃ 용액(1 x 50 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 물질을 생성하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 끈적한 덩어리로서 516을 얻었다. 수율: 11g (89%). 1H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.36-7.27(m, 5H), 5.69 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (br., 1H) 2.74 (s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H). LC-MS [M+H] -232.3 (96.94%).

517A 및 517B의 합성

시클로펜텐 516(5g, 0.02164 mol)을 단일 구 500 mL RBF 내의 220 mL 아세톤 및 물(10:1)의 용액에 용해시키고, 여기에 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(7.6 g, 0.06492 mol)를 첨가하고, 실온에서 tert-부탄올에 용해시킨 OsO₄(0.275 g, 0.00108 mol)의 7.6% 용액 4.2 mL를 첨가하였다. 반응(~ 3 시간)을 완료한 이후에, 혼합물을 고체 Na₂SO₃를 첨가하여 ??칭하고, 이로 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(300 mL)로 희석시키고 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 이후 포화 NaHCO₃(1 x 50 mL) 용액, 물(1 x 30 mL)로 세척하고, 마지막으로 식염수(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 미정제 물질의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제로 부분 입체 이성질체의 혼합물을 생성하였고, 이를 예비 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하였다. 수율: - 6 g 미정제

517A - 피크-1 (백색 고체), 5.13 g (96%). 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 7.39-7.31(m, 5H), 5.04(s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.48-4.47(d, 2H), 3.94-3.93(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.72- 1.67(m, 4H). LC-MS - [M+H]-266.3, [M+NH4 +]-283.5 존재, HPLC-97.86%. 입체화학을 X-선으로 확인하였다.

518의 합성

화합물 505의 합성에 대해 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 무색 오일로서 화합물 518(1.2 g, 41%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ= 7.35-7.33(m, 4H), 7.30-7.27(m, 1H), 5.37-5.27(m, 8H), 5.12(s, 2H), 4.75(m,1H), 4.58-4.57(m,2H), 2.78-2.74(m,7H), 2.06-2.00(m,8H), 1.96-1.91(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.37-1.25(br m, 36H), 0.87(m, 6H). HPLC-98.65%.

화합물 519의 합성을 위한 일반 절차

헥산(15 mL)에 화합물 518(1 당량)을 용해시킨 용액을 LAH를 THF(1 M, 2 당량)에 용해시킨 냉각된 용액에 적하 방식으로 첨가하였다. 완전히 첨가한 이후에, 혼합물을 40℃에서 0.5 시간에 걸쳐서 가열하고, 이후 얼음조상에서 다시 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수용성 Na₂SO₄으로 조심스럽게 가수분해시키고 이후 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일이 되게 하였다. 칼럼 크로마토그래피로 인하여 순수한 519(1.3 g, 68%)가 제공되고, 순수한 519는 무색 오일로 수득되었다. ¹³C NMR δ = 130.2, 130.1 (x2), 127.9 (x3), 112.3, 79.3, 64.4, 44.7, 38.3, 35.4, 31.5, 29.9 (x2), 29.7, 29.6 (x2), 29.5 (x3), 29.3 (x2), 27.2 (x3), 25.6, 24.5, 23.3, 226, 14.1; 전기분무 MS (+ve): C₄₄H₈₀NO₂ (M + H)에 대한 분자량 + 계산값. 654.6, 실제값 654.6.

표준 또는 무압출(extrusion-free) 방법에 의해 제조된 제형은 유사한 방식으로 특징될 수 있다. 예를 들면, 제형은 통상적으로 육안 검사에 의해 특징된다. 이들은 응집체 또는 침전물이 없는 약간 흰색의 반투명 용액이어야 한다. 지질-나노입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포는 예를 들면, 맬번 제타사이저 나노 ZS(맬번, 미국)을 이용하여 광산란에 의하여 측정될 수 있다. 입자는 크기가 40 내지 100 nm인 것과 같이 약 20 내지 300 nm이어야 한다. 입자 크기 분포는 단봉형이어야 한다. 트랩된 분율뿐만 아니라 제형 내의 총 siRNA 농도는 염색 배제 분석법을 이용하여 추정한다. 제형된 siRNA의 표본은 예컨대, 0.5% 트리톤-X100과 같은 계면활성제를 파열시키는 제형의 존재 또는 부재 하에 리보그린(분자 탐침)과 같은 RNA-결합 염색으로 배양될 수 있다. 제형 내의 총 siRNA는 표준 곡선에 대하여 계면활성제를 포함하는 표본으로부터 나온 신호에 의하여 결정될 수 있다. 인트랩된 분율은 (계면활성제의 부재 하에 신호에 의해 측정되는 바와 같이) 총 dsRNA 함량으로부터“유리(free)” dsRNA 함량을 차감함으로써 결정된다. 인트랩된 dsRNA 퍼센트는 통상적으로 85%를 초과한다. SNALP 제형에 대하여, 입자 크기는 적어도 30 nm, 적어도 40 nm, 적어도 50 nm, 적어도 60 nm, 적어도 70 nm, 적어도 80 nm, 적어도 90 nm, 적어도 100 nm, 적어도 110 nm, 및 적어도 120 nm이다. 적당한 범위는 통상적으로 약 적어도 50 nm 내지 약 적어도 110 nm, 약 적어도 60 nm 내지 약 적어도 100 nm, 또는 약 적어도 80 nm 내지 약 적어도 90 nm이다.

경구 투여용 조성물 및 제형은 분말 또는 과립, 마이크로미립자, 나노미립자, 물 또는 비수용성 매질 내의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 젤 캡슐, 향낭, 정제 또는 미니정제를 포함한다. 점증제, 풍미제, 희석제, 유화제, 분산 조제 또는 결합제는 바람직할 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, 경구 제형은 본 발명에서 특징된 dsRNA가 하나 이상의 침투 향상제 계면활성제 및 킬레이트화제와 함께 투여되는 경구 제형이다. 적당한 계면활성제는 지방산 및/또는 이들의 에스테르 또는 염, 이들의 담즙산 및/또는 염을 포함한다. 적당한 담즙산/염은 케노디옥시콜린산(CDCA) 및 우르소디옥시케노디옥시콜린산(UDCA), 콜린산, 디히드로콜린산, 디옥시콜린산, 글루콜린산, 글리콜린산, 글리코디옥시콜린산, 타우로콜린산, 타우로디옥시콜린산, 나트륨 타우로-24,25-디히드로-푸시데이트 및 나트륨 글리코디히드로푸시데이트를 포함한다. 적당한 지방산은 아라키돈산, 운데카노산, 올레산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 나트륨)을 포함한다. 일부 실시형태들에 있어서, 예를 들면, 담즙산/염과 조합된 지방산/염과 같은 침투 향상제의 조합이 이용된다. 예시적인 일 조합은 라우르산, 카프르산 및 UDCA의 나트륨 염이다. 다른 침투 향상제는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르를 포함한다. 본 발명에서 특징된 dsRNA는 스프레이된 건조 입자를 포함하여 과립 형태로 경구적으로 전달되거나 복합화되어 마이크로 또는 나노입자를 형성할 수 있다. dsRNA 복합화제는 폴리아미노산; 폴리이민; 폴리아크릴레이트; 폴리알킬아크릴레이트, 폴리옥세탄, 폴리알킬시아노아크릴레이트; 양이온화 젤라틴, 알부빈, 전분, 아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 전분; 폴리알킬시아노아크릴레이트; DEAE-유도체화된 폴리이민, 풀루란, 셀룰로오스 및 전분을 포함한다. 적당한 복합화제는 키토산, N-트리메틸키토산, 폴리-L-라이신, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴, 폴리스페르민, 프로타민, 폴리비닐피리딘, 폴리티오디에틸아미노메틸렌 P(TDAE), 폴리아미노스티렌(예컨대, p-아미노), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), DEAE-메타크릴레이트, DEAE-헥실아크릴레이트, DEAE-아크릴아미드, DEAE-알부민 및 DEAE-덱스트란, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리헥실아크릴레이트, 폴리(D,L-락트산), 폴리(DL-락틱-코-글리콜산(PLGA), 알기네이트, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함한다. dsRNA용 경구 제형 및 그 제제는 그 각각이 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 번호 6,887,906 호, 미국 특허 공개 번호 20030027780 호 및 미국 특허 번호 6,747,014 호에 상세히 기술되어 있다.

비경구, (뇌로의) 실질세포 내, 척수강 내, 뇌실 내 또는 간 내 투여용 조성물 및 제형은 완충제, 희석제, 및 침투 향상제, 담체 화합물 및 기타 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 같은, 그러나 여기에 한정되지 않은 기타 적당한 첨가제도 포함할 수 있는 살균 수용액을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 용액, 에멀젼 및 리포솜-함유 제형을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 이 조성물은 사전형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하지만, 여기에 한정되지 않은 다양한 성분으로부터 생성될 수 있다. 간 암종과 같은 간 질환을 치료하는 경우 간을 표적하는 제형이 특히 바람직하다.

단위 제형으로 간편하게 제시될 수 있는, 본 발명의 약학적 제제는 제약 업계에 주지된 종래 기법에 따라 제조될 수 있다. 그러한 기법으로는 활성 성분을 약학적 담체(들) 또는 부형제(들)과의 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 양쪽 모두와 균일하고 밀접하게 회합시키고 이후 필요하다면, 생성물을 형상화함으로써 제조된다.

본 발명의 조성물은 정제, 캡슐, 젤 캡슐, 액체 시럽, 연질 젤, 좌약 및 관장제와 같은, 그러나 여기에 한정되지 않은 수많은 가능한 제형중 어느 하나로 제형될 수 있다. 본 발명의 조성물은 수용성, 비수용성 또는 혼합 매질 내의 현탁액으로 제형될 수도 있다. 수용성 현탁액은 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 더 포함할 수 있다. 현탁액은 안정화제를 포함할 수도 있다.

C. 추가 제형

i. 에멀젼

본 발명의 조성물은 에멀젼으로 제조 및 제형될 수 있다. 에멀젼은 통상적으로 직경이 보통 0.1 μm를 초과하는 소적의 형태로 하나의 액체를 다른 액체에 분산시킨 이종 시스템이다(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY; Idson, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199에서; Rosoff, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245에서; Block, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335에서; Higuchi 등, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301에서 참조). 에멀젼은 종종 서로 서로 밀접하게 혼합되고 분산된 2 개의 혼합되지 않는 액체상을 포함하는 2상계이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 종류일 수 있다. 수상이 크기가 큰 유상으로 미세하게 분할되고 미세한 소적으로 분산되는 경우, 이로 인한 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼이라고 불린다. 대안적으로, 유상이 크기가 큰 수상으로 미세하게 분할되고 미세한 소적으로 분산되는 경우, 이로 인한 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼이라고 불린다. 에멀젼은 분산된 상 및 수상, 유상의 용액으로 또는 분리상으로서 자체적으로 존재할 수 있는 활성 약물에 더하여 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 유화제, 안정화제, 염료 및 항산화제와 같은 약학적 부형제는 필요하다면 에멀젼에 존재할 수도 있다. 약학적 에멀젼은 예를 들면, 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수(w/o/w) 에멀젼의 경우에서와 같이 2 상을 초과하여 구성된 다중 에멀젼일 수도 있다. 그러한 복합체 제형은 종종 단순 2상 에멀젼이 제공하지 않는 특정 장점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별 유성 소적이 작은 물 소적을 둘러싸는 복수의 에멀젼들은 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 마찬가지로, 유성 연속상 내에 안정화된 물의 소구체립에 둘러싸인 유성 소적의 시스템은 o/w/o 에멀젼을 제공한다.

에멀젼은 열역학적 안정성이 거의 없거나 열역학적 안정성이 전혀 없는 것에 의하여 특징된다. 종종, 에멀젼의 분산되거나 불연속적 상은 외부 또는 연속상으로 잘 분산되며, 유화제의 이용을 통하거나 제형의 점도를 통해 이 형태로 유지된다. 에멀젼의 상 중 어느 하나는 에멀젼-스타일 연고 베이스 및 크림의 경우에서 처럼, 반고체 또는 고체일 수 있다. 에멀젼을 안정화시키는 다른 수단은 에멀젼의 어느 상으로 포함될 수 있는 유화제의 이용을 수반한다. 유화제는 합성 계면활성제, 자연발생적 유화제, 흡수 베이스 및 미세하게 분산된 고체의 4 개 카테고리로 넓게 분류될 수 있다(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY; Idson, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199에서 참조).

표면 활성제라고도 알려진 합성 계면활성제는 에멀젼의 제형에서 광범위한 적용가능성을 찾으며 문헌에서 검토되었다(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY; Rieger, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285에서; Idson, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p.199에서 참조). 계면활성제는 통상적으로 양친매성이며 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성의 비율은 친수성/친지방성 균형(HLB)라고 칭하며 제형의 제조에서 계면활성제를 분류하고 선택하는데 있어서 가치있는 도구이다. 계면활성제는 친수성기의 성질에 기초하여 상이한 클래스로 분류될 수 있다: 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY Rieger, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285에서 참조).

에멀젼 제형에 이용되는 자연발생적 유화제는 라놀린, 밀랍, 인지질, 레시틴 및 아카시아를 포함한다. 흡수 베이스는 친수성을 소지하여, 이들이 물을 흡수하여 w/o 에멀젼을 형성하지만, 무수 라놀린 및 친수성 광유(petrolatum)와 같은 이들의 반고체 연경도(consistencies)를 유지할 수 있다. 미세하게 분할된 고체는 특히 계면활성제와의 조합에서, 그리고 점성 제제에 있어서 양호한 유화제로서 이용되기도 한다. 이것은 중금속 수산화물과 같은 극성 무기 고체, 벤토나이트, 아타풀자이트, 헥토라이트, 고령토, 몬모릴로나이트, 콜로이드성 알루미늄 실리케이트 및 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 비-팽윤성 점토, 안료 및 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트와 같은 비극성 고체를 포함한다.

대단히 다양한 비-유화 물질들도 에멀젼 제형에 포함되며 에멀젼의 특성에 기여한다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 보존제 및 항산화제를 포함한다(Block, Pharmaceutical Dosage Forms에서, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, Pharmaceutical Dosage Forms에서, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).

친수성 콜로이드 또는 수성콜로이드는 다당류(예를 들면, 아카시아, 아가, 알긴산, 카라기난, 구아검, 카라야검 및 트라가칸트), 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시프로필셀룰로오스) 및 합성 중합체(예를 들면, 카르보머, 셀룰로오스 에테르 및 카르복시비닐 중합체)와 같은 자연발생적 검 및 합성 중합체를 포함한다. 이들은 물에서 분산하거나 팽창하여 분산된 상의 소적 주위에 강한 계면 필름을 형성하고 외부상의 점도를 증가시킴으로써 에멀젼을 안정화시키는 콜로이드성 용액을 형성한다.

에멀젼은 종종 미생물의 성장을 용이하게 지지할 수 있는 탄수화물, 단백질, 스테롤 및 인지질과 같은 많은 성분을 포함하기 때문에, 이러한 제형은 종종 보존제를 포함한다. 에멀젼 제형에 포함되는 흔히 이용되는 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4급 암모늄 염, 염화 벤잘코늄, p-히드록시벤조산의 에스테르 및 붕산을 포함한다. 항산화제도 에멀젼 제형에 흔히 추가되어 제형의 열화를 방지한다. 이용된 항산화제는 토코페롤과 같은 유리 라디칼 스캐빈저, 알킬 갈레이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 또는 아스코르브산 및 메타중아황산 나트륨과 같은 환원제, 및 시트르산, 주석산 및 레시틴과 같은 항산화 상승제일 수 있다.

피부, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 응용 및 그 제조법은 문헌에서 되었다(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY; Idson, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199에서 참조). 경구 전달용 에멀젼 제형은 흡수 및 생물이용도 관점에서 효능뿐만 아니라 제형의 용이성으로 인하여 매우 광범위하게 이용되었다(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY; Rosoff, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245에서; Idson, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p.199에서 참조). 광유 베이스 완하제, 유용성 비타민 및 고지방 영양 제제는 o/w 에멀젼으로 경구로 흔히 투여되는 물질들이다.

ii. 마이크로에멀젼

본 발명의 일 실시형태에 있어서, iRNA 및 핵산의 조성물은 마이크로에멀젼으로 제형된다. 마이크로에멀젼은 단일 광학적 등방성이며 열역학적으로 안정한 액체 용액인 물, 기름 및 양친매성 물질의 시스템으로 정의될 수 있다(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY; Rosoff, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245에서 참조). 통상적으로 마이크로에멀젼은 우선 오일을 수용성 계면활성제 용액에 분산시킨 후 일반적으로, 중간 사슬-길이 알코올인 제4 성분의 충분량을 첨가하여 투명 시스템을 형성하여 제조되는 시스템이다. 그러므로, 마이크로에멀젼은 표면-활성 분자의 계면 필름에 의하여 안정화된 2 개의 비혼화성 액체의 열역학적으로 안정하고 등방성으로 맑은 분산액으로 기술되었다(Leung 및 Shah, Controlled Release of Drugs에서: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215). 마이크로에멀젼은 오일, 물, 계면활성제, 공계면활성제 및 전해질을 포함하는 3 내지 5 개의 성분의 조합을 통해 흔히 제조된다. 마이크로에멀젼이 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 형인지의 여부는 이용된 오일 및 계면활성제의 성질에 의존하며, 계면활성제 분자의 극성 머리 및 탄화수소 꼬리의 구조 및 기하학적인 패킹에 의존한다(Schott, Remington's Pharmaceutical Sciences에서, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271).

상 다이아그램을 활용하는 현상학적 접근법은 광범위하게 연구되었으며, 마이크로에멀젼을 제형하는 방법의 폭넓은 지식을 당업자에게 부여하였다(예컨대, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8 판), New York, NY; Rosoff, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245에서; Block, Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335에서 참조). 종래 에멀젼과 비교하여, 마이크로에멀젼은 자발적으로 형성되는 열역학적으로 안정한 소적의 제형에 있어서 수-불용성 약물을 가용화하는 장점을 제공한다.

마이크로에멀젼의 제조에 이용되는 계면활성제는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트(ML310), 테트라글리세롤 모노올리에이트(MO310), 헥사글리세롤 모노올리에이트(PO310), 헥사글리세롤 펜타올리에이트(PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트(MCA750), 데카글리세롤 모노올리에이트(MO750), 데카글리세롤 세퀴올리에이트(SO750), 데카글리세롤 데카올리에이트(DAO750)를 단독으로 또는 공계면활성제와 조합하여 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 에탄올, 1-프로판올 및 1-부탄올과 같은 주로 단쇄 알코올인 공계면활성제는 계면활성제 분자들 사이에서 발생된 빈 공간으로 인하여 계면활성제 필름으로 침투하고 그에 따라 무질서한 필름을 생성함으로써 계면 유동성을 증가시키는 역할을 한다. 그러나, 마이크로에멀젼은 업계에 알려진 공계면활성제 및 무알코올 자가-유화 마이크로에멀젼 시스템의 이용 없이 제조될 수 있다. 수상은 통상적으로는 물, 약물의 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜의 유도체일 수 있지만, 여기에 한정되지 않는다. 유상은 Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, 지방산 에스테르, 중간 사슬 (C8-C12) 모노, 디, 및 트리-글리세리드, 폴리옥시에틸화 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알코올, 폴리글리콜화 글리세리드, 포화 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드, 식물성유 및 실리콘유와 같은 물질을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

마이크로에멀젼은 약물 용해화 및 약물의 향상된 흡수의 관점에서 특히 관심의 대상이 된다. (o/w 및 w/o)인 지질계 마이크로에멀젼은 펩티드를 포함하는, 약물의 경구 생물이용도를 향상시키는 것으로 제안되었다(예컨대, 미국 특허 번호 6,191,105; 7,063,860; 7,070,802; 7,157,099 호; Constantinides 등, Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205 참조). 마이크로에멀젼은 개선된 약물 용해화, 약물을 효소적 가수분해로부터 보호, 막 유동성 및 침투성에서 계면활성제-유도된 변경으로 인한 약물 흡수의 가능한 향상, 제조의 용이성, 고체 제형에 비해 경구 투여의 용이성, 개선된 임상적 역가 및 감소된 독성의 장점을 부여한다(예컨대, 미국 특허 번혼 6,191,105; 7,063,860; 7,070,802; 7,157,099 호; Constantinides 등, Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho 등, J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143 참조). 종종, 마이크로에멀젼은 그 구성성분들이 주위 온도에서 함께 도입되는 경우 자발적으로 형성될 수 있다. 이는 불안정성 약물, 펩티드 또는 iRNA를 제형하는 경우 특히 장점이 될 수 있다. 마이크로에멀젼은 화장품 및 약학적 응용에 있어서 활성 성분들의 경피적 전달에서 효과적이기도 하다. 본 발명의 마이크로에멀젼 조성물 및 제형은 iRNA 및 핵산의 국소 세포 섭취를 개선시킬뿐 아니라, 위장관으로부터 iRNA 및 핵산의 증가된 전신 흡수를 촉진할 것이라고 기대된다.

본 발명의 마이크로에멀젼은 소르비탄 모노스테아레이트(Grill 3), 라브라졸(Labrasol), 및 침투 향상제와 같은 추가적인 구성성분 및 첨가제도 함유하여 제형의 특성을 개선시키고 본 발명의 iRNA 및 핵산의 흡수를 향상시킬 수 있다. 본 발명의 마이크로에멀젼에 이용된 침투 향상제는 다섯 개의 광범위한 범주- 계면활성제, 지방산, 담즙산염, 킬레이트제 및 비킬레이트 비계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(Lee 등, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92). 이들 클래스의 각각은 상기에서 토의되었다.

iii. 미세입자

본 발명의 RNAi 작용제는 입자, 예컨대, 미세입자로 포함될 수 있다. 미세입자는 스프레이-건조에 의하여 생성될 수 있지만, 동결 건조, 증발, 유동층 건조, 진공 건조 또는 이 기법들의 조합을 포함하는 기타 방법에 의하여 생성될 수도 있다.

iv. 침투 향상제

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 다양한 침투 향상제를 채용하여 동물의 피부에 핵산, 특히 iRNA를 효율적으로 전달한다. 대부분의 약물들은 이온화 및 비이온화 형태 양쪽 모두로 용액 내에 존재한다. 그러나, 주로 지질 용해성 또는 친지방성 약물은 세포막을 용이하게 관통한다. 심지어 비친지방성 약물은 관통되는 막이 침투 향상제로 처리되면 세포막을 관통할 수 있다는 것을 알게 되었다. 세포막을 통과하여 비친지방성 약물의 확산을 돕는 것뿐만 아니라, 침투 향상제는 친지방성 약물의 침투성도 향상시킨다.

침투 향상제는 다섯 개의 광범위한 범주, 즉, 계면활성제, 지방산, 담즙산염, 킬레이트제 및 비킬레이트 비계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(예컨대, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee 등, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92 참조). 상기 언급된 침투 향상제의 클래스들의 각각은 하기에 더 상세히 기술된다.

계면활성제(또는 “표면-활성제”)는 수용액에 용해되는 경우, 용액의 표면 장력 또는 수용액 및 다른 액체 사이의 계면 장력을 감소시켜 점막을 통해 iRNA의 흡수가 향상되는 화학적 실체이다. 담즙산염 및 지방산에 더하여, 이러한 침투 향상제는 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르(예컨대, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee 등, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92 참조); 및 FC-43과 같은 수소를 불소로 치환한 화합물의 에멀젼을 포함한다(Takahashi 등, J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 252).

침투 향상제로 작용하는 다양한 지방산 및 이들의 유도체는 예를 들면, 올레산, 라우르산, 카프르산(n-데카노산), 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인(1-모노올레오일-락-글리세롤), 디라우린, 카프릴산, 아라키돈산, 글리세롤 1-모노카프레이트, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 이의 C_1-20 알킬 에스테르(예컨대, 메틸, 이소프로필 및 t-부틸), 및 이의 모노글리세리드 및 디글리세리드(즉, 올리에이트, 라우레이트, 카프레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 리놀리에이트 등)을 포함한다(예컨대, Touitou, E., 등. Enhancement in Drug Delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee 등, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; El Hariri 등, J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, 651-654 참조).

담즙의 생리학적 역할은 지질 및 지용성 비타민의 분산 및 흡수의 촉진을 포함한다(예컨대, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Brunton, Chapter 38 in: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman 등. Eds., McGraw-Hill, New York, 1996, pp. 934-935 참조). 다양한 천연 담즙산염 및 이들의 합성 유도체는 침투 향상제로서 작용한다. 따라서, “담즙산염”이라는 용어는 담즙의 합성 유도체 중 어느 하나뿐만 아니라 담즙의 자연발생적 구성성분중 어느 하나를 포함한다. 적당한 담즙산염은 예를 들면, 콜산(또는 그 약학적으로 허용 가능한 나트륨염, 나트륨 콜레이트), 디히드로콜린산(나트륨 디히드로콜레이트), 데옥시콜린산(나트륨 데옥시콜레이트), 글루콜산(나트륨 글루콜레이트), 글리콜산(나트륨 글리콜레이트), 글리코데옥시콜린산(나트륨 글리코데옥시콜레이트), 타우로콜린산(나트륨 타우로콜레이트), 타우로데옥시콜산(나트륨 타우로데옥시콜레이트), 케노데옥시콜린산(나트륨 케노데옥시콜레이트), 우르소데옥시콜산(UDCA), 나트륨 타우로-24,25-디히드로-푸시데이트(STDHF), 나트륨 글리코디히드로푸시데이트 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(POE) (예컨대, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee 등, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Swinyard, Chapter 39 In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 판, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, pages 782-783; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Yamamoto 등, J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 25; Yamashita 등, J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583 참조)를 포함한다.

본 발명과 연관하여 이용되는 킬레이트제는 금속 이온과 함께 복합체를 형성함으로써 용액으로부터 금속 이온을 제거하여 점막을 통해 iRNA의 흡수가 향상시키는 화합물로 정의될 수 있다. 본 발명에서 침투 향상제로의 이용에 대하여, 킬레이트제는 대부분의 특징이되는 DNA 뉴클레아제는 촉매작용에 대한 2가 금속 이온을 필요로 하며, 따라서 킬레이트제에 의하여 억제되므로 DNase 억제제로서도 작용하는 추가 장점을 갖는다(Jarrett, J. Chromatogr., 1993, 618, 315-339). 적당한 킬레이트제는 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 시트르산, 살리실레이트(예컨대, 나트륨 살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트), 콜라겐의 N-아실 유도체, 라우레스-9 및 베타-디케톤의 N-아미노 아실 유도체(엔아민)를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다(예컨대, Katdare, A. 등, Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee 등, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur 등, J. Control Rel., 1990, 14, 43-51 참조).

본원에 사용된 바와 같이, 비킬레이트 비계면활성제 침투 향상 화합물은 킬레이트제로서 또는 계면활성제로서 현저하지 않은 활성을 보이지만, 그럼에도 불구하고 영양 점막(alimentary mucosa)를 통해 iRNA의 흡수를 향상시키는 화합물로 정의될 수 있다(예컨대, Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33 참조). 이러한 클래스의 침투 향상제는 예를 들면, 불포화 사이클릭 요소, 1-알킬- 및 1-알케닐아자시클로-알칸온 유도체(Lee 등, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92); 및 디클로페낙 나트륨, 인도메타신 및 페닐부타존과 같은 비스테로이드성 소염제(Yamashita 등, J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626)를 포함한다.

세포 수준에서 iRNA의 섭취를 향상시키는 작용제는 본 발명의 약학적 조성물 및 기타 조성물에 첨가될 수도 있다. 예를 들면, 리포펙틴(Junichi 등, 미국특허 번호 5,705,188 호)과 같은 양이온성 지질, 양이온성 글리세롤 유도체 및 폴리리신(Lollo 등, PCT 출원 WO 97/30731 호)과 같은 폴리양이온성 분자는 dsRNA의 세포 섭취를 향상시키는 것으로 알려져 있기도 하다. 상업적으로 이용 가능한 전달감염 시약의 예는 예를 들면, 다른 것들 중에서, Lipofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine 2000™(Invitrogen; Carlsbad, CA), 293fectin™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Cellfectin™(Invitrogen; Carlsbad, CA), DMRIE-C™(Invitrogen; Carlsbad, CA), FreeStyle™ MAX(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™ 2000 CD(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), RNAiMAX(Invitrogen; Carlsbad, CA), Oligofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Optifect™(Invitrogen; Carlsbad, CA), X-tremeGENE Q2 전달감염 시약(Roche; Grenzacherstrasse, Switzerland), DOTAP 리포솜 전달감염 시약(Grenzacherstrasse, Switzerland), DOSPER 리포솜 전달감염 시약(Grenzacherstrasse, Switzerland), 또는 Fugene(Grenzacherstrasse, Switzerland), Transfectam

시약(Promega; Madison, WI), TransFast™ 전달감염 시약(Promega; Madison, WI), Tfx™-20 시약(Promega; Madison, WI), Tfx™-50 시약(Promega; Madison, WI), DreamFect™(OZ Biosciences; Marseille, France), EcoTransfect(OZ Biosciences; Marseille, France), TransPassª D1 전달감염 시약(New England Biolabs; Ipswich, MA, USA), LyoVec™/LipoGen™(Invitrogen; San Diego, CA, USA), PerFectin 전달감염 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), NeuroPORTER 전달감염 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 전달감염 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 2 전달감염 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), Cytofectin 전달감염 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), BaculoPORTER 전달감염 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), TroganPORTER™ 전달감염 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), RiboFect (Bioline; Taunton, MA, USA), PlasFect (Bioline; Taunton, MA, USA), UniFECTOR (B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), SureFECTOR (B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), 또는 HiFect™ (B-Bridge International, Mountain View, CA, USA)을 포함한다.

기타 작용제를 활용하여 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 2-피롤과 같은 피롤, 아존 및 리모넨 및 멘톤과 같은 테르펜을 포함하여, 투여된 핵산의 침투를 향상시킬 수 있다.

v. 담체

본 발명의 특정 조성물은 제형에 담체 화합물도 포함한다. 본원에 사용된 “담체 화합물” 또는 “담체”는 비활성(즉, 그 자체로 생물학적 활성을 가지지 않음)이지만, 예를 들면, 생물학적으로 활성인 핵산을 분해하거나 순환으로부터 이의 제거를 촉진함으로써 생물학적 활성을 갖는 핵산의 생물이용도를 감소시키는 생체 내 공정에 의하여 핵산으로 인지되는 핵산 또는 이의 유사체를 지칭할 수 있다. 통상적으로 담체 화합물이 과잉으로 있는, 핵산 및 담체 화합물의 공투여로 인해 아마도 공통의 수용체에 대한 담체 화합물 및 핵산 사이의 경쟁으로 인하여, 간, 신장 또는 기타 특별한 순환 조수(extracirculatory reservoirs) 내에서 회수된 핵산의 양의 실질적인 감소로 이어질 수 있다. 예를 들면, 간 조직 내에서 부분적으로 포스포로티오에이트 dsRNA의 회수는 폴리이노신산, 덱스트란 설페이트, 폴리시티드산 또는 4-아세트아미도-4'이소티오시아노-스틸벤-2,2'-디설폰산과 함께 공투여되는 경우, 감소될 수 있다(Miyao 등, DsRNA Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura 등, DsRNA & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183).

vi. 부형제

담체 화합물과 달리, “약학적 담체” 또는 “부형제”는 약학적으로 허용 가능한 용매, 현탁제 또는 하나 이상의 핵산을 동물에게 전달하기 위한 임의의 기타 약리적 비활성 운반체이다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있으며, 선택되어 염두에 둔 계획된 투여 방식으로 핵산 및 주어진 약학적 조성물의 기타 구성성분들과 조합되는 경우 소기의 벌크, 연경도 등을 제공하게 된다. 통상적인 약학적 담체는 결합체(예컨대, 사전에 젤라틴화한 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등); 충진제(예컨대, 락토오스 및 기타 당, 마이크로결정질 셀룰로오스, 펙틴, 젤라틴, 칼슘 설페이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트 또는 칼슘 수소 포스페이트 등); 윤활제(예컨대, 스테아르산 마그네슘, 활석, 실리카, 콜로이드성 이산화 실리콘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성유, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨 등); 붕해제(예컨대, 전분, 전분 글리콜산 나트륨 등); 및 습윤제(예컨대, 황산 나트륨 라우릴 등)을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

핵산과 유해하게 반응하지 않는, 비경구가 아닌 투여에 적당한 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 부형제를 이용하여 본 발명의 조성물을 제형할 수도 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

핵산의 국소 투여용 제형은 살균 및 비살균 수용액, 알코올과 같은 통상적인 용매의 비수용성 용액 또는 액체 또는 고체 베이스에서의 핵산의 용액을 포함할 수 있다. 용액은 완충제, 희석제 및 기타 적당한 첨가제도 포함할 수 있다. 핵산과 유해하게 반응하지 않는 비경구가 아닌 투여에 적당한 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 부형제가 이용될 수 있다.

적당한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

vii. 기타 구성요소

본 발명의 조성물은 약학적 조성물에서 종래 발견되는 기타 부가 구성요소를 업계에 확립된 이용 수준에서 추가적으로 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물은 예를 들면, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 소염제와 같은 추가의 융합성인 약학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있거나, 염료, 풍미제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정화제와 같이, 본 발명의 조성물의 다양한 제형을 물리적으로 제형하는데 유용한 추가적인 물질을 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 물질은 첨가되는 경우, 본 발명의 조성물의 구성성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해해서는 안 된다. 제형은 살균될 수 있으며, 원한다면, 제형의 핵산(들)과 유해하게 반응하지 않는, 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 풍미 및/또는 방향 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.

수용성 현탁액은 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 현탁액은 안정화제를 포함할 수도 있다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명에서 특징된 약학적 조성물은 (a) 하나 이상의 iRNA 화합물 및 (b) 비-RNAi 메커니즘에 의하여 기능하고 지질 대사 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 작용제를 포함한다. 그러한 작용제의 예는 소염제, 항-지방증제, 항-바이러스제 및/또는 항-섬유증제를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 또한, 실리마린과 같이 간을 보호하는데 흔히 이용되는 기타 물질은 본원에 기술된 iRNA와 연계하여 이용될 수도 있다. 간 질병을 치료하는데 유용한 기타 작용제는 텔비부딘, 엔테카비르 및 텔라프레비어와 같은 프로테아제 억제제 및 예를 들면, Tung 등, 미국 출원 공개 번호 2005/0148548, 2004/0167116, 및 2003/0144217 호; 및 Hale 등, 미국 출원 공개 번호 2004/0127488 호에 기술된 기타 작용제를 포함한다.

그러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예컨대, LD₅₀(개체군의 50%까지 치사하는 용량) 및 ED₅₀(개체군의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해, 세포 배양 또는 실험 동물에 있어서 표준 약학적 절차에 의하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50의 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 보이는 화합물이 바람직하다.

세포 배양 분석법 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 투여량의 범위를 인간용으로 제형하는데 이용될 수 있다. 본 발명에서 특징된 조성물의 투여량은 일반적으로 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 채용된 제형 및 활용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명에서 특징된 방법에 이용된 임의의 화합물에 대하여, 치료학적 유효 용량은 세포 배양 분석법으로부터 최초로 추정될 수 있다. 용량은, 상기 화합물의 순환 혈장 농도 범위, 또는 적절한 경우 세포 배양에서 결정된 바와 같이 IC₅₀(즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 표적 서열의 폴리펩티드 생성물의 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록(예컨대, 감소된 농도의 폴리펩티드를 달성) 동물 모델 내에서 제형될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하는데 이용될 수 있다. 혈장 수준은 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 측정될 수 있다.

상기에서 토의된 바와 같이, 이의 투여뿐만 아니라, 본 발명에서 특징된 iRNA는 ANGPTL3 발현에 의해 매개된 병적 과정의 치료에 효과적인 기타 알려진 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 좌우간, 투여하는 의사는 업계에 알려지거나 본원에 기술된 효능의 표준 척도를 이용하여 관찰된 결과에 기초하여 iRNA 투여의 양 및 타이밍을 조정할 수 있다.

VI. 본 발명의 방법

본 발명은 세포 내에서 ANGPTL3 발현을 감소하고/하거나 억제하기 위해 본 발명의 iRNA 및/또는 본 발명의 iRNA를 포함하는 조성물의 이용 방법도 제공한다. 상기 방법은 세포를 본 발명의 dsRNA와 접촉시키는 단계 및 ANGPTL3 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 얻는데 충분한 시간 동안 세포를 유지하여, 세포 내에서 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제시키는 단계를 포함한다. 유전자 발현 감소는 업계에 알려진 임의의 방법에 의하여 평가될 수 있다. 예를 들면, ANGPTL3의 발현의 감소는 당업자에게 통상적인 방법, 예컨대, 노던 블랏팅, qRT-PCR을 이용하여 ANGPTL3의 mRNA 발현 수준을 결정함으로써 또는, 웨스턴 블랏팅, 면역학적 기법과 같이 당업자에게 통상적인 방법을 이용하여 ANGPTL3의 단백질 수준을 결정함으로써 결정될 수 있다. ANGPTL3의 발현의 감소는 ANGPTL3의 생물학적 활성의 감소, 예컨대, 혈청 지질, 중성지방, 콜레스테롤 및/또는 유리 지방산의 수준의 감소를 측정함으로써 간접적으로 평가될 수도 있다.

본 발명의 방법에 있어서, 세포는 시험관 내 또는 생체 내로 접촉될 수 있다, 즉, 세포는 피검자의 내에 있을 수 있다.

본 발명의 방법을 이용한 치료에 적당한 세포는 ANGPTL3 유전자를 발현하는 임의의 세포일 수 있다. 본 발명의 방법에서의 용도에 적당한 세포는 포유류 세포, 예컨대, (인간 세포 또는 비인간 영장류 세포, 예컨대, 원숭이 세포 또는 침팬지 세포와 같은) 영장류 세포, (소 세포, 돼지 세포, 낙타 세포, 라마 세포, 말 세포, 염소 세포, 토끼 세포, 양 세포, 햄스터, 기니 피그 세포, 고양이 세포, 개 세포, 생쥐 세포, 마우스 세포, 사자 세포, 호랑이 세포, 곰 세포 또는 버팔로 세포와 같은) 비영장류 세포, 조류 세포(예컨대, 오리 세포 또는 거위 세포) 또는 고래 세포일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세포는 인간 세포, 예컨대, 인간 간 세포이다.

ANGPTL3 발현은 세포 내에서 적어도 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 약 100% 정도 억제된다.

본 발명의 생체 내 방법은 iRNA를 포함하는 조성물을 피검자에게 투여하되, iRNA는 치료받는 포유류의 ANGPTL3 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단계를 포함할 수 있다. 치료받는 유기체가 인간과 같은 포유류인 경우, 조성물을 두개 내(예컨대, 뇌실 내, 뇌실질 내 및 척수강 내), 정맥 내, 근육 내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 비강, 직장 및 (볼 및 설하를 포함하여) 국소 투여를 포함하여, 경구, 복막 내 또는 비경구 경로를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는, 업계에 알려진 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 특정 실시형태들에 있어서, 조성물은 정맥 내 주입 또는 주사에 의하여 투여된다. 특정 실시형태들에 있어서, 조성물은 피하 주사에 의하여 투여된다.

일부 실시형태들에 있어서, 투여는 데포 주사를 통한 것이다. 데포 주사는 오랜 시간에 걸쳐서 일관된 방식으로 iRNA를 방출할 수 있다. 따라서, 데포 주사는 소기의 효과, 예컨대, ANGPTL3의 소기의 억제 또는 치료적 또는 예방적 효과를 얻는데 필요한 용량 투입의 횟수를 감소시킬 수 있다. 데포 주사는 더 일관적인 혈청 농도를 제공할 수도 있다. 데포 주사는 피하 주사 또는 근육 내 주사를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태들에 있어서, 데포 주사는 피하 주사이다.

일부 실시형태들에 있어서, 투여는 펌프를 통한 것이다. 펌프는 외부 펌프 또는 외과적으로 이식된 펌프일 수 있다. 특정 실시형태들에 있어서, 펌프는 피하로 이식된 삼투 펌프이다. 기타 실시형태들에 있어서, 펌프는 주입 펌프이다. 주입 펌프는 정맥 내, 피하, 동맥 또는 경막외 주입용으로 이용될 수 있다. 바람직한 실시형태들에 있어서, 주입 펌프는 피하 주입 펌프이다. 기타 실시형태들에 있어서, 펌프는 iRNA를 간에 전달하는 외과적으로 이식된 펌프이다.

투여의 양식은 국소 또는 전신 치료가 원하는지의 여부에 기초하여 그리고 치료되는 부분에 기초하여 선택될 수 있다. 투여의 경로 및 부위는 표적하는 것을 향상시키기 위해 선택될 수 있다.

일 양태에 있어서, 본 발명은 포유류에서 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는 방법도 제공한다. 상기 방법은 포유류의 세포 내에서 ANGPTL3 유전자를 표적하는 dsRNA를 포함하는 조성물을 포유류에 투여하는 단계 및 ANGPTL3 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 얻는데 충분한 시간 동안 포유류를 유지시켜, 세포 내에서 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다. 유전자 발현의 감소는 업계에 알려진 임의의 방법 및 본원에 기술된 방법, 예컨대, qRT-PCR에 의하여 평가될 수 있다. 단밸질 생성의 감소는 업계에 알려진 임의의 방법 및 본원에 기술된 방법, 예컨대, ELISA에 의하여 평가될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세공(puncture) 간 생검 표본은 ANGPTL3 유전자 및/또는 단백질 발현에 있어서 감소를 모니터링하기 위한 조직 물질로서 작용한다.

본 발명은 이를 필요로 하는 피검자의 치료 방법을 더 제공한다. 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 iRNA를 피검자, 예컨대, ANGPTL3 발현의 감소 및/또는 억제로 이득을 보게 되는 피검자에게 ANGPTL3 유전자를 표적하는 iRNA 또는 ANGPTL3 유전자를 표적하는 iRNA를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 iRNA는 “유리 iRNA”로서 투여될 수 있다. 유리 iRNA는 약학적 조성물의 부재 하에서 투여된다. 드러난 iRNA는 적당한 완충 용액 내에 있을 수 있다. 완충 용액은 아세트산염, 시트르산염, 프롤라민, 탄산염 또는 인산염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 완충 용액은 인산염 완충 식염수(PBS)이다. iRNA를 포함하는 완충 용액의 pH 및 오스몰농도는 피검자에게 투여하기에 것이 적합하도록 조정될 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 iRNA는 dsRNA 리포솜 제형과 같이 약학적 조성물로서 투여될 수 있다.

ANGPTL3 유전자 발현의 감소 및/또는 억제로 이득을 보게 되는 피검자는 지질 대사 질환, 예컨대, 지질 대사의 유전적 질환 또는 지질 대사의 후천적 질환이 있는 피검자다. 일 실시형태에 있어서, 지질 대사 질환이 있는 피검자는 고지질혈증을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 지질 대사 질환이 있는 피검자는 고중성지방혈증을 갖는다. ANGPTL3 유전자 발현의 감소 및/또는 억제로 이득을 보게 되는 피검자의 치료는 치료적 치료(예컨대, 피검자는 발진 황색종이 있음) 및 예방적 치료(예컨대, 피검자는 발진 황색종이 없거나 발진 황색종에 걸릴 위험이 있음)를 포함한다.

본 발명은 iRNA 또는 그 약학적 조성물을, 예컨대, ANGPTL3 발현의 감소 및/또는 억제로 이득을 보게 되는 피검자, 예컨대, 지질 대사 질환이 있는 피검자를 치료하기 위하여, 다른 약제 및/또는 다른 치료 방법, 예를 들면, 이러한 질환을 치료하기 위해 현재 채용된 것과 같은 예컨대, 알려진 약제 및/또는 알려진 치료 방법과 병용하는 방법을 더 제공한다. 예를 들면, 특정 실시형태들에 있어서, ANGPTL3을 표적하는 iRNA는 예컨대, 본원의 어딘가에 기술된 바와 같이 지질 대사 질환을 치료하는데 유용한 작용제와 조합되어 투여된다. 예를 들면, ANGPTL3 발현의 감소로 이득을 보게 되는 피검자, 예컨대, 지질 대사 질환이 있는 피검자를 치료하는데 적당한 추가적인 작용제는 하나 이상의 혈청 지질을 낮추는 작용제를 포함할 수 있다. 그러한 작용제의 비-한정적 예는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대, 스타틴과 같은 콜레스테롤 합성 억제제를 포함할 수 있다. 스타틴은 아토르바스타틴(Lipitor), 플루바스타틴(Lescol), 로바스타틴(Mevacor), 로바스타틴 서방출(Altoprev), 피타바스타틴(Livalo), 프라바스타틴(Pravachol), 로수바스타틴(Crestor), 및 심바스타틴(Zocor)을 포함할 수 있다. 지질 대사 질환을 치료하는데 유용한 기타 작용제는 콜레스테리아민 및 기타 수지와 같은 담즙산 수지(bile sequestering agent); 나이아신과 같은 VLDL 분비 억제제; Probucol과 같은 친지방성 항산화제; 아실-CoA 콜레스테롤 아실 전이효소 억제제; 파네소이드 X 억제제 길항제; 스테롤 조절 결합 단백질 절단 활성화 단백질(SCAP) 활성화제; 미세소체 중성지방 운반 단백질(MTP) 억제제; ApoE-관련 펩티드; 및 ApoE-관련 펩티드; 및 ANGPTL3에 대항하는 치료 항체를 포함할 수 있다. 추가적인 치료제는 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질(CETP) 억제제와 같은 고밀도 리포단백질(HDL)을 상승시키는 작용제도 포함할 수 있다. 또한, 추가적인 치료제는 다이어트 보조제, 예컨대, 생선유를 포함할 수도 있다. iRNA 및 추가적인 치료제는 동일한 시간 및/또는 동일한 조합, 예컨대, 비경구적으로 투여될 수 있거나, 추가적인 치료제는 개별 조성물의 일부로서 또는 개별 시간에 그리고/또는 업계에 알려지거나 본원에 기술된 다른 방법에 의하여 투여될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 표적 ANGPTL3 유전자의 발현이 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 18, 24 시간 또는 28, 32 또는 36 시간 동안과 같이, 감소되도록 본원에 특징된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 표적 ANGPTL3 유전자의 발현은 장기의 기간 동안, 예컨대, 적어도 약 2, 3, 4 일 이상, 예컨대, 약 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주 이상 동안 감소된다.

바람직하게는, 본원에 특징된 방법 및 조성물에 유용한 iRNA는 표적 ANGPTL3 유전자의 RNA들(제1 또는 처리된)을 특이적으로 표적한다. iRNA를 이용하는 이러한 유전자의 발현을 억제하는 조성물 및 방법은 본원에 기술된 바와 같이 제조 및 수행될 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 dsRNA의 투여로 인해 지질 대사 질환이 있는 환자에게서 그러한 질병 또는 질환의 중증도, 신호, 증상 및/또는 마커가 감소할 수 있다. 이 맥락에서 “감소”라고 함은 그러한 수준에서 통계적으로 유의한 감소를 의미한다. 감소는 예를 들면, 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 약 100%일 수 있다.

질병의 치료 또는 방지의 효능은 예를 들면, 질병 진행, 질병 회복, 증상 중증도, 삶의 질, 치료 효과 지속에 필요한 약제의 용량, 질병 마커의 수준 또는 치료중이거나 방지를 위해 표적된 주어진 질병에 적절한 임의의 다른 측정가능한 매개 변수를 측정함으로써 평가될 수 있다. 그렇한 매개변수들 중 어느 하나 또는 매개변수들의 임의의 조합을 측정함으로써 치료 또는 방지의 효능을 모니터링하는 것은 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 예를 들면, 지질 대사 질환의 치료의 효능은 예를 들면, 하나 이상의 혈청 지질 수준의 정기적 모니터링에 의하여 평가될 수 있다. 최초 값 판독과 나중 값 판독을 비교하면 의사에게 치료가 효과적인지의 여부에 대한 지시를 제공한다. 그렇한 매개변수들 중 어느 하나 또는 매개변수들의 임의의 조합을 측정함으로써 치료 또는 방지의 효능을 모니터링하는 것은 충분히 당업자의 능력 내에 있다. ANGPTL3을 표적하는 iRNA 또는 그 약학적 조성물의 투여와 관련하여, 지질 대사 질환에 “대하여 효과적인”은 임상적으로 적절한 방식으로 투여하게 되면 증상의 개선, 치유, 질병의 감소, 생명의 연장, 삶의 질의 개선 또는 지질 대사 질환 및 이와 관련된 원인 치료에 익숙한 의사에 의하여 일반적으로 긍정적이라고 인정되는 다른 효과와 같은, 적어도 통계적으로 유의한 부분의 환자에 대하여 유익한 효과가 생긴다는 것을 나타낸다.

치료 또는 방지 효과는 질병 상태의 하나 이상의 매개변수들에 있어서 통계적으로 유의한 개선이 있거나, 달리 예상되는 증상을 악화시키거나 진전시키지 않는 것에 의해 명백해진다. 일례로, 질병의 측정가능한 매개변수에 있어서 적어도 10%의 바람직한 변화 및 바람직하게는, 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 이상은 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. 주어진 iRNA 약물 또는 그러한 약물의 제형에 대한 효능은 업계에 알려진 바와 같이 주어진 질병에 대하여 실험적 동물 모델을 이용하여 판단될 수도 있다. 실험적 동물 모델을 이용하는 경우, 치료의 효능은 마커 또는 증상에 있어서 통계적으로 유의한 감소가 관찰되는 경우 입증된다.

대안적으로, 효능은 임상적으로 받아들여지는 질병 중증도 등급 스케일에 기초하여 진단의 당업자에 의하여 결정된 바와 같지만, 일례로 차일드-푸(Child-Pugh) 스코어(때때로 차일드-투르콧-푸(Child-Turcotte-Pugh) 스코어)로서 질병의 중증도의 감소에 의하여 측정될 수 있다. 예컨대, 적절한 스케일을 이용하여 측정된 질병의 중증도의 경감을 일어나게 하는 긍정적인 변화는 본원에 기술된 바와 같이 iRNA 또는 iRNA 제형을 이용하여 적절한 치료를 나타낸다.

피검자는 치료량의 dsRNA, 예컨대 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 9.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg를 투여받을 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도될 수도 있다.

예를 들면, dsRNA는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8.1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도될 수도 있다.

다른 실시형태들에 있어서, 예를 들면, 본 발명의 조성물이 본원에 기술된 바와 같이 dsRNA 및 N-아세틸갈락토사민을 포함하는 경우, 치료량의 dsRNA, 예컨대 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 약 0.25 내지 약 50 mg/kg, 약 0.5 내지 약 50 mg/kg, 약 0.75 내지 약 50 mg/kg, 약 1 내지 약 50 mg/mg, 약 1.5 내지 약 50 mg/kb, 약 2 내지 약 50 mg/kg, 약 2.5 내지 약 50 mg/kg, 약 3 내지 약 50 mg/kg, 약 3.5 내지 약 50 mg/kg, 약 4 내지 약 50 mg/kg, 약 4.5 내지 약 50 mg/kg, 약 5 내지 약 50 mg/kg, 약 7.5 내지 약 50 mg/kg, 약 10 내지 약 50 mg/kg, 약 15 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 30 내지 약 50 mg/kg, 약 35 내지 약 50 mg/kg, 약 40 내지 약 50 mg/kg, 약 45 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 내지 약 45 mg/kg, 약 0.25 내지 약 45 mg/kg, 약 0.5 내지 약 45 mg/kg, 약 0.75 내지 약 45 mg/kg, 약 1 내지 약 45 mg/mg, 약 1.5 내지 약 45 mg/kb, 약 2 내지 약 45 mg/kg, 약 2.5 내지 약 45 mg/kg, 약 3 내지 약 45 mg/kg, 약 3.5 내지 약 45 mg/kg, 약 4 내지 약 45 mg/kg, 약 4.5 내지 약 45 mg/kg, 약 5 내지 약 45 mg/kg, 약 7.5 내지 약 45 mg/kg, 약 10 내지 약 45 mg/kg, 약 15 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 30 내지 약 45 mg/kg, 약 35 내지 약 45 mg/kg, 약 40 내지 약 45 mg/kg, 약 0.1 내지 약 40 mg/kg, 약 0.25 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 내지 약 40 mg/kg, 약 0.75 내지 약 40 mg/kg, 약 1 내지 약 40 mg/mg, 약 1.5 내지 약 40 mg/kb, 약 2 내지 약 40 mg/kg, 약 2.5 내지 약 40 mg/kg, 약 3 내지 약 40 mg/kg, 약 3.5 내지 약 40 mg/kg, 약 4 내지 약 40 mg/kg, 약 4.5 내지 약 40 mg/kg, 약 5 내지 약 40 mg/kg, 약 7.5 내지 약 40 mg/kg, 약 10 내지 약 40 mg/kg, 약 15 내지 약 40 mg/kg, 약 20 to 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 30 내지 약 40 mg/kg, 약 35 내지 약 40 mg/kg, 약 0.1 내지 약 30 mg/kg, 약 0.25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg, 약 0.75 내지 약 30 mg/kg, 약 1 내지 약 30 mg/mg, 약 1.5 내지 약 30 mg/kb, 약 2 내지 약 30 mg/kg, 약 2.5 내지 약 30 mg/kg, 약 3 내지 약 30 mg/kg, 약 3.5 내지 약 30 mg/kg, 약 4 내지 약 30 mg/kg, 약 4.5 내지 약 30 mg/kg, 약 5 내지 약 30 mg/kg, 약 7.5 내지 약 30 mg/kg, 약 10 내지 약 30 mg/kg, 약 15 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 내지 약 20 mg/kg, 약 0.25 내지 약 20 mg/kg, 약 0.5 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 내지 약 20 mg/kg, 약 1 내지 약 20 mg/mg, 약 1.5 내지 약 20 mg/kb, 약 2 내지 약 20 mg/kg, 약 2.5 내지 약 20 mg/kg, 약 3 내지 약 20 mg/kg, 약 3.5 내지 약 20 mg/kg, 약 4 내지 약 20 mg/kg, 약 4.5 내지 약 20 mg/kg, 약 5 내지 약 20 mg/kg, 약 7.5 내지 약 20 mg/kg, 약 10 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 15 내지 약 20 mg/kg의 용량을 투여받을 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도될 수도 있다.

예를 들면, 피검자는 치료량의 dsRNA, 예컨대 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8.1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 약 50 mg/kg의 용량으로 투여받을 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도될 수도 있다.

iRNA는 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 약 25 분의 기간에 걸쳐서 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있다. 투여는 규칙적으로 예를 들면, 한달, 두달, 세달, 네달 이상 동안에 격주로(즉, 매 2 주) 반복될 수 있다. 최초 치료 요양법 이후에, 치료는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들면, 세달 동안 격주로 투여한 이후에, 투여는 여섯달 또는 1년 이상 동안 한달에 1회 반복될 수 있다. iRNA의 투여로 인해 예컨대, 환자의 세포, 조직, 혈액, 소변 또는 다른 격실 내에서 ANGPTL3 수준이 적어도 약 5%, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 39, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 적어도 약 99% 이상 감소할 수 있다.

iRNA의 전체 용량을 투여하기 이전에, 환자는 5% 주입 반응과 같이 더 적은 용량을 투여받을 수 있으며, 알레르기 반응과 같은 불리한 효과에 대하여 모니터링될 수 있다. 다른 예에 있어서, 환자는 증가된 시토킨(예컨대, TNF-알파 또는 INF-알파) 수준과 같이 원하지 않는 면역자극 효과에 대하여 모니터링될 수 있다.

대안적으로, iRNA는 피하적으로, 예컨대, 피하 주사에 의하여 투여될 수 있다. 하나 이상의 주사를 이용하여 iRNA의 원하는 일간 용량을 피검자에게 전달할 수 있다. 주사는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 15 일과 같은 시간에 걸쳐서 반복될 수 있다. 투여는 규칙적으로 예를 들면, 한달, 두달, 세달, 네달 이상 동안에 격주로(즉, 매 2 주) 반복될 수 있다. 최초 치료 요양법 이후에, 치료는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시형태들에 있어서, iRNA의 단일 용량 이후에 월간 투여가 뒤따른다. 일부 실시형태들에 있어서, 투여는 연속 일간에 복수 투여량의 로딩기(loading phase)를 포함할 수 있다.

달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 방법 및 물질과 유사하거나 균등한 방법 및 물질이 본 발명에 특징된 iRNA 및 방법의 실제 또는 시험에 이용될 수 있다고 하더라도, 적당한 방법 및 물질은 하기에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 상충이 있는 경우, 정의를 포함하여, 본 명세서가 우세할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 예시적인 것일 뿐이며 한정되는 의도는 아니다.

실시예

실시예 1. iRNA 합성

시약의 원천

시약의 원천이 본원에서 구체적으로 주어지지 않은 경우에, 그러한 시약은 분자 생물학에서 응용을 위해 품질/순도 표준으로 분자 생물학에 대한 시약의 임의의 공급자로부터 얻을 수 있다.

전사물

siRNA 설계를 수행하여 NCBI 유전자 데이터베이스(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)에 주석을 단 인간 ANGPTL3 전사물 및 간 RNA로부터 제조된 cDNA의 서열결정(sequencing)을 통해 생성된 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스; 여기서는 “시노”) ANGPTL3 전사물들을 표적하는 siRNA들을 동정하였다. 시노 ANGPTL3 mRNA의 서열결정은 인 하우스(in-house)로 수행되었으며, mRNA 서열은 SEQ ID NO:9에 나타나 있다.

설계에는 NCBI 집합으로부터 하기 전사물들을 이용하였다: 인간 NM_014495.2 (SEQ ID NO:1); 마우스 - NM_013913.3 (SEQ ID NO:2). 열거된 인간 및 시노 전사물들로 100% 동일성을 공유하는 모든 siRNA 듀플렉스들을 설계하였다. 하기에 기술된 siRNA 듀플렉스들의 부분 집합도 NCBI 유전자 데이터베이스에서 발견되는 마우스 (무스 무스쿨루스(Mus musculus)) ANGPTL3 전사물과 100% 동일성을 공유하였다.

siRNA 설계, 특이성 및 효능 예측

모든 가능한 19량체들의 예측된 특이성은 각각의 서열로부터 예측되었다. 이후, 7개의 뉴클레오티드 보다 더 긴 반복이 부족한 후보 19량체를 선택하였다. 이러한 977 개 후보 인간/시노 siRNA들 및 마우스와 매칭이 되는 38의 부분집합을 이후 비단뱀 스크립트 'BruteForce.py'에서 구현되는 포괄적인 "brute-force" 알고리즘을 이용한 인간 전사체(인간 NCBI Refseq 집합 내의 NM_ 및 XM_ 기록 집합으로 정의됨)에 대한 광범위한 조사에서 이용하였다. 다음 스크립트는 트랜스크립트-올리고 정렬을 분석하여 위치 및 siRNA 및 임의의 잠재적인 '비표적' 스크립트 사이의 미스매치들의 수에 기반한 스코어를 발생시켰다. 비표적 스코어는 가중되어 분자의 5' 말단으로부터 2-9 위치인 siRNA의 '시드(seed)' 영역에서 차이를 강조한다. Brute-force 조사로부터 각각의 올리고 전사물 쌍은 개별 미스매치 스코어들을 합함으로써 미스매치 스코어에 주어졌다; 2-9 위치 내의 미스매치들은 2.8로 계산되었고, 절단 부위 위치 10-11 내의 미스매치들은 1.2로 계산되었으며, 12-19 영역 내의 미스매치들은 1.0으로 계산되었다. 추가적인 비표적 예측은 각각의 올리고의 3 개의 상이한 시드-유래된 6량체로부터 유래된 7량체 및 8량체의 빈도를 비교함으로써 수행되었다. 5' 시작에 대한 2-7 위치로부터 나온 6량체를 이용하여 2 개의 7량체 및 1 개의 8량체를 만들어 내었다. '7량체 1'은 6량체에 3' A를 첨가하여 만들어 내었고; '7량체 2'는 6량체에 5' A를 첨가하여 만들어 내었으며, 8량체는 6량체의 5' 및 3' 양 말단들에 A를 첨가함으로써 만들어 내었다. (코딩 영역 'CDS'의 말단이 분명히 정의되어 있는 NCBI의 Refseq 데이터베이스로부터 전사체의 서열로 정의된) 인간 3' UTRome에서의 8량체 및 7량체의 빈도는 미리 산출하였다. 8량체 빈도는 8량체 빈도들의 범위로부터 중간 값을 이용하여 7량체 빈도로 정규화되었다. 이후, 'mirSeedScore'는 ((3 X 정규화된 8량체 계수) + (2 X 7량체 2 계수) + (1 X 7량체 1 계수))의 합을 계산함으로써 계산되었다.

siRNA 양쪽 가닥을 계산된 스코어들에 따라 특이성의 범주에 할당하였다: 3을 초과하는 스코어는 고도로 특이적인 것으로, 3과 동일한 스코어는 특이적인 것 및 2.2에서 2.8 사이의 스코어는 적당히 특이적인 것으로 한다. 분류는 안티센스 가닥의 특이성에 의하여 수행되었다. 이후 듀플렉스들은 miRNA 시드 미스매치들이 부족하고, 3 이상의 스코어 및 전체 GC 함량의 65% 미만을 갖고, 제1 위치에서 GC가 부재인, 시드 영역 내에서 4 개 이상의 U 또는 A가 있으며 제19 위치에서 GC가 있는 안티센스 올리고들을 갖는 인간/시노 집합으로부터 선택되었다. 2 이상의 스코어 및 전체 GC 함량의 65% 미만을 갖고, 제1 위치에서 GC가 없는 안티센스 올리고들을 갖는 인간/시노/마우스 집합으로부터 나온 듀플렉스들도 선택하였다.

siRNA 서열 선택

인간/시노 집합으로부터 총 47 개 센스 및 47 개 안티센트 유래된 siRNA 올리고들이 합성되었으며 듀플렉스들로 형성되었다. 인간/시노/마우스 집합으로부터 총 15 개 센스 및 15 개 안티센스 유래된 siRNA가 합성되었으며 듀플렉스들로 형성되었다.

ANGPTL3 서열들의 합성

ANGPTL3 서열들은 MerMade 192 합성기상에서 1 또는 2 μmol 스케일로 합성되었다. 단일 가닥은 전달감염 기반 시험관 내 스크리닝을 위해 2' O-메틸 변형으로 합성되었다. 자유 섭취 스크리닝 분석에서 이용하기 위해, 2'F 및 2'-O 메틸 화학적 변형이 있는 3' GalNAc 콘쥬게이트를 제작하였다. 이러한 설계에 있어서, GalNAc 모이어티는 센스 가닥의 3' 말단에 두었다. 안티센스 서열은 길이가 23 뉴클레오티드였으며, 3' 말단에 2 개의 포스포로티오에이트 연결을 갖는 2'F 및 2'O 메틸 화학적 변형도 포함하였다.

21량체 단일 가닥들과 듀플렉스들의 일 부분집합상에, '엔도라이트(endolight)' 화학이 아래에 상세히 적용되었다.

● 센스 가닥 내의 모든 미리미딘(시토신 및 우리딘)은 2'-O-메틸 뉴클레오티드들(2' O-메틸 C 및 2' O-메틸 U)로 변형되었다

● 안티센스 가닥 내에서 리보 A 뉴클레오시드에 인접한 피리미딘들(5' 위치를 향함)이 이에 상응하는 2'-O-메틸 뉴클레오시드들로 대체되었다

● 센스 및 안티센스 서열들의 3 말단에서 2 개의 염기 dTsdT 연장이 도입되었다

GalNAc 콘쥬게이트된 21량체 센스 및 상보적인 23량체 안티센스 서열들에 대하여, 2'F 및 2'O 메틸 변형된 단일 가닥들이 합성되었다. 합성은 센스 가닥에 대한 GalNAc 변형된 CPG 지지체 상에서 수행되었고, 1 μmol 스케일에서 안티센스 서열에 대한 범용 지지체로 CPG 변형되었다. TOFFEE라는 명칭의 서열 가 적용되었는데, 여기서 센스 가닥은 9, 10 및 11 위치에서 3 개의 뉴클레오티드 2' F-변형된 모티프를 포함하며, 안티센스에서는, 2' O메틸-변형된 모티프가 11, 12 및 13 위치에 포함되었다.

합성, 절단 및 탈보호

ANGPTL3 서열들의 합성은 포스포아미다이트 화학을 이용한 고체 지지된 올리고뉴클레오티드 합성을 이용하였다. 21량체 엔도라이트 서열들에 대하여, 데옥시 티미딘 CPG가 고체 지지체로 이용된 반면에, GalNAc 콘쥬게이트들에 대하여는, 센스 가닥에 대한 GalNAc 고체 지지체 및 안티센스 가닥에 대한 범용 CPG를 이용하였다.

상기 서열들의 합성은 96 웰 플레이트들에서 1 또는 0.2 μm 스케일에서 수행되었다. 아미다이트 용액은 0.1 M 농도로 제조되었으며, 에틸 티오 테트라졸(아세토니트릴에서 0.6 M)을 활성제로 이용하였다.

합성된 서열들은 제 1 단계에서 메틸아민 및 제 2 단계에서 플루오르화물 시약을 이용하여 96 웰 플레이트들에서 절단되고 탈보호되었다. GalNAc 및 2' F 뉴클레오시드 함유 서열들에 대하여, 탈보호 조건들이 변형되었다. 절단 및 탈보호 후의 서열들은 아세톤: 에탄올(80:20) 믹스을 이용하여 침전되었으며, 펠릿은 0.2 M 아세트산 나트륨 완충제에서 재현탁되었다. 각각의 서열로부터 표본들을 LC-MS에 의하여 분석하여 동일성, 정량화를 위한 UV 및 IEX 크로마토그래피에 의하여 선택된 표본들의 집합을 확인하여 순도를 측정하였다.

정제, 탈염 및 어닐링

ANGPTL3 서열들이 침전되었고, 세파덱스(Sephadex) 칼럼을 이용하여 AKTA 정제기 시스템상에서 정제되었다. ANGPTL3은 주위 온도에서 수행되었다. 표본 주사 및 수집은 1.8 mL -깊이 웰을 갖는 96 웰 플레이트들에서 수행되었다. 전장 서열에 상응하는 단일 피크는 용리제 내에서 수집되었다. 탈염된 ANGPTL3 서열들은 농도(A₂₆₀에서 UV 측정에 의함) 및 순도(이온 교환 HPLC에 의함)가 분석되었다. 이후, 상보적 단일 가닥들은 1:1 화학양론비로 조합되어 siRNA 듀플렉스들을 형성하였다.

실시예 2. 시험관 내 스크리닝

세포 배양 및 전달감염:

Hep3B 세포(ATCC, 머내서스, 버지니아)는 트립신처리에 의하여 플레이트로부터 방출되기 전에 10% FBS, 스트렙토마이신 및 글루타민(ATCC)로 보충된 RPMI(ATCC) 내에서 5% CO₂의 대기의 37℃에서 컨플루언스(confluence) 근처까지 성장되었다. 전달감염은 웰(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)당 리포펙타민 RNAiMax의 0.2 ml 더하여 Opti-MEM의 14.8 ml을 96-웰 플레이트에 웰당 siRNA 듀플렉스들의 5 ml에 첨가하여 수행되었으며, 실온에서 15 분 동안 배양되었다. 이후, ~2 x10⁴ Hep3B 세포를 포함하는 항생제 없는 완전 성장 배지 80 ml가 siRNA 혼합물에 첨가되었다. 세포는 RNA 정제를 수행하기 이전에 24 시간 또는 120 시간 동안 배양되었다. 단일 용량 실험은 10 nM 및 0.1 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행되었으며, 용량 반응 실험은 달리 언급되지 않으면, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, 0.0001, 0.00005, 및 0.00001 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행되었다.

자유 섭취 전달감염(Free uptake transfection)

PBS 내에 각각의 GalNac 콘쥬게이트된 siRNA 5 ml를 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 In Vitro Gro CP 배지(In Vitro Technologies- Celsis, Baltimore, MD) 95 μl에 재현탁된 4X10⁴ 새로 해동된 저온보존된 시노몰구스 원숭이 간세포와 조합하였다. 혼합물을 5% CO₂의 분위기의 37℃에서 약 24 시간 동안 배양하였다. siRNA들은 자유 섭취 분석의 효율을 위해 500 nM, 100 nM 및 10 nM의 최종 농도에서 시험되었다. 용량 반응 스크린용의 최종 siRNA 농도는 500 nM, 100 nM, 20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM, 0.032 nM 및 0.0064 nM였다.

DYNABEADS mRNA 분리 키트(Invitrogen, 부품 번호: 610-12)를 이용한 총 RNA 분리:

세포는 용해/결합 완충제 150 ml 내에서 수거되고 용해되었으며, 이후 에펜도르프 열믹서(혼합 속도는 공정 내내 동일하였다)를 이용하여 850 rpm으로 5 분 동안 혼합되었다. 자기 비드 10 마이크로미터 및 80 ml 용해/결합 완충제 혼합물은 원형 바닥 플레이트에 첨가되고 1 분 동안 혼합되었다. 자기 스탠드를 이용하여 자기 비드가 포획되고, 비드를 흐트리지 않으면서 상청액은 제거되었다. 상청액을 제거한 이후에, 용해된 세포는 남아있는 비드에 첨가되고 5 분 동안 혼합되었다. 상청액을 제거한 이후에, 자기 비드는 150 ml 세척 완충제 A로 2 회 세척되었으며 1 분 동안 혼합되었다. 비드는 다시 포획되고 상청액은 제거되었다. 이후, 비드는 150 ml 세척 완충제 B로 세척되고, 포획되었으며, 상청액은 제거되었다. 다음으로, 비드는 150 ml 용리 완충제로 세척되고, 포획되었으며, 상청액은 제거되었다. 비드는 2 분 동안 건조되도록 하였다. 건조 이후에, 용리 완충제 50 ml가 첨가되고 70℃에서 5 분 동안 혼합되었다. 비드는 자석상에서 5 분 동안 포획되었다. 상청액 40 ml가 제거되고, 다른 96 웰 플레이트에 첨가되었다.

ABI 고용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, 포스터 시티, 캘리포니아, Cat #4368813)을 이용한 cDNA 합성

반응당 2 ml 10X 완충제, 0.8μml 25X dNTPs, 2μml 랜덤 프라이머, 1μml 역전사효소, 1μml RNase 억제제 및 H2O 3.2μml의 마스터 믹스는 10 ml 총 RNA에 첨가되었다. cDNA는 하기 단계들을 통해 Bio-Rad C-1000 또는 S-1000 열 사이클러(허큘레스, 캘리포니아)를 이용하여 생성되었다: 25℃ 10 분, 37℃ 120 분, 85℃ 5 초, 4℃ 유지

실시간 PCR:

cDNA 2 ml는 384 웰 50 플레이트들(Roche cat # 04887301001) 내에서 웰당 0.5 ml GAPDH TaqMan 탐침(Applied Biosystems Cat #4326317E), 0.5 ml ApoC3 TaqMan 탐침(Applied Biosystems cat # Hs00163644_m1) 및 5 ml 라이트사이클러 480 탐침 마스터 믹스(Roche Cat #04887301001)를 포함하는 마스터 믹스에 첨가되었다. 실시간 PCR은 ΔΔCt(RQ) 분석법을 이용하는 ABI 7900HT 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems) 내에서 수행되었다. 요약 표들에서 달리 표시되지 않으면, 각각의 듀플렉스는 2 가지 독립된 전달감염에서 시험되었으며, 각각의 전달감염은 2벌로 분석되었다.

상대적 배수 변화를 계산하기 위하여, 실시간 데이터는 ΔΔCt 방법을 이용하여 분석되었으며 10 nM AD-1955로 전달감염된 세포 또는 모의 전달감염된 세포로 수행된 분석법에 정규화되었다. IC₅₀은 XLFit를 이용한 4 매개변수 피팅 모델을 이용하여 계산되었으며, 동일한 용량 범위에 걸쳐서 또는 그 자신의 최저 용량으로 AD-1955로 전달감염된 세포 또는 미접촉 세포로 정규화되었다. 음성 대조군으로 이용된 AD-1955 서열은 루시페라제를 표적하며 하기 서열을 갖는다: 센스: cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(SEQ ID NO: 14); 안티센스: UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(SEQ ID NO: 15).

생존도 스크린

세포 생존도는 10, 1, 0.5, 0.1, 및 0.05 nM siRNA로 전달감염한 이후에 HeLa 및 Hep3B 세포에서 3 일 및 6 일에 측정되었다. 세포는 96 웰 플레이트들 내에서 웰당 10,000 세포의 밀도로 플레이트되었다. 각각의 siRNA는 3 벌로 분석되었으며 데이터는 평균되었다. PLK1 및 AD-19200을 표적하는 siRNA는 생존도 손실에 대한 양성 대조군으로서 포함되었으며, AD-1955 및 모의 전달감염(mock transfected) 세포는 음성 대조군으로 포함되었다. PLK1 및 AD-19200는 생존도의 용량 의존 손실로 이어진다. 생존도를 측정하기 위하여, 세포 타이터 블루(Promega) 20 μl은 3 일 및 6 일 이후에 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가되었으며, 37℃에서 2 시간 동안 배양되었다. 이후, 플레이트는 분광광도계(Molecular Devices)에서 560Ex/590Em에서 판독되었다. 생존도는 3 개 복제 전달감염 +/- 표준 편차로부터 광 단위의 평균값으로 표현되었다. 상대 생존도는 우선 3 개 복제 전달감염을 평균하고 이후 모의 전달감염된 세포를 정규화함으로써 분석되었다. 데이터는 %생존가능 세포로 표현된다.

핵산 서열 표시에 사용된 뉴클레오티드 단량체들의 약어 올리고뉴클레오티드 내에 이러한 단량체들이 존재하는 경우 5' -3' -포스포디에스테르 결합들에 의하여 상호적으로 연결된다는 것을 알 것이다.

약어	뉴클레오티드(들)
A	아데노신
C	시티딘
G	구아노신
T	티미딘
U	우리딘
N	임의의 뉴클레오티드(G, A, C, T 또는 U)
a	2' -O-메틸아데노신
c	2' -O-메틸시티딘
g	2' -O-메틸구아노신
u	2' -O-메틸우리딘
dT	2' -데옥시티미딘
s	포스포로티오에이트 연결

ANGPTL3 dsRNA의 비변형 센스 및 안티센스 가닥 서열들

듀플렉스 ID	센스 명칭	센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 16-77)	NM_014495.2에서의 위치	안티센스 명칭	안티센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 78-139)	NM_014495.2에서의 위치
AD-45939.1	A-96225.1	UAUUUGAUCAGUCUUUUUA	281-299	A-96226.1	UAAAAAGACUGAUCAAAUA	281-299
AD-45858.1	A-96149.1	GAGCAACUAACUAACUUAA	478-496	A-96150.1	UUAAGUUAGUUAGUUGCUC	478-496
AD-45869.1	A-96137.1	GGCCAAAUUAAUGACAUAU	247-265	A-96138.1	AUAUGUCAUUAAUUUGGCC	247-265
AD-45884.1	A-96189.1	CGAAUUGAGUUGGAAGACU	1045-1063	A-96190.1	AGUCUUCCAACUCAAUUCG	1045-1063
AD-45892.1	A-96129.1	CCUCCUUCAGUUGGGACAU	198-216	A-96130.1	AUGUCCCAACUGAAGGAGG	198-216
AD-45899.1	A-96147.1	CACUUGAACUCAACUCAAA	401-419	A-96148.1	UUUGAGUUGAGUUCAAGUG	401-419
AD-45915.1	A-96231.1	GUCCAUGGACAUUAAUUCA	890-908	A-96232.1	UGAAUUAAUGUCCAUGGAC	890-908
AD-45924.1	A-96219.1	AAUCAAGAUUUGCUAUGUU	152-170	A-96220.1	AACAUAGCAAAUCUUGAUU	152-170
AD-45860.1	A-96181.1	CUAGAGAAGAUAUACUCCA	1000-1018	A-96182.1	UGGAGUAUAUCUUCUCUAG	1000-1018
AD-45870.1	A-96153.1	CUAACUAACUUAAUUCAAA	484-502	A-96154.1	UUUGAAUUAAGUUAGUUAG	484-502
AD-45870.2	A-96153.2	CUAACUAACUUAAUUCAAA	484-502	A-96154.2	UUUGAAUUAAGUUAGUUAG	484-502
AD-45877.1	A-96171.1	CAUUAAUUCAACAUCGAAU	899-917	A-96172.1	AUUCGAUGUUGAAUUAAUG	899-917
AD-45885.1	A-96205.1	CAAAAUGUUGAUCCAUCCA	1392-1410	A-96206.1	UGGAUGGAUCAACAUUUUG	1392-1410
AD-45893.1	A-96145.1	CAUAUAAACUACAAGUCAA	359-377	A-96146.1	UUGACUUGUAGUUUAUAUG	359-377
AD-45900.1	A-96163.1	GACCCAGCAACUCUCAAGU	839-857	A-96164.1	ACUUGAGAGUUGCUGGGUC	839-857
AD-45925.1	A-96235.1	GGUUGGGCCUAGAGAAGAU	992-1010	A-96236.1	AUCUUCUCUAGGCCCAACC	992-1010
AD-45861.1	A-96197.1	GUGUGGAGAAAACAACCUA	1272-1290	A-96198.1	UAGGUUGUUUUCUCCACAC	1272-1290
AD-45871.1	A-96169.1	GACAUUAAUUCAACAUCGA	897-915	A-96170.1	UCGAUGUUGAAUUAAUGUC	897-915
AD-45878.1	A-96187.1	CAUAGUGAAGCAAUCUAAU	1017-1035	A-96188.1	AUUAGAUUGCUUCACUAUG	1017-1035
AD-45886.1	A-96127.1	CUAUGUUAGACGAUGUAAA	164-182	A-96128.1	UUUACAUCGUCUAACAUAG	164-182
AD-45894.1	A-96161.1	CACAGAAAUUUCUCUAUCU	684-702	A-96162.1	AGAUAGAGAAAUUUCUGUG	684-702
AD-45901.1	A-96179.1	GUUGGGCCUAGAGAAGAUA	993-1011	A-96180.1	UAUCUUCUCUAGGCCCAAC	993-1011
AD-45909.1	A-96213.1	GCCAAAAUCAAGAUUUGCU	147-165	A-96214.1	AGCAAAUCUUGAUUUUGGC	147-165
AD-45934.1	A-96223.1	ACAUAUUUGAUCAGUCUUU	278-296	A-96224.1	AAAGACUGAUCAAAUAUGU	278-296
AD-45934.2	A-96223.2	ACAUAUUUGAUCAGUCUUU	278-296	A-96224.2	AAAGACUGAUCAAAUAUGU	278-296
AD-45863.1	A-96135.1	CUUAAAGACUUUGUCCAUA	220-238	A-96136.1	UAUGGACAAAGUCUUUAAG	220-238
AD-45872.1	A-96185.1	CCAUAGUGAAGCAAUCUAA	1016-1034	A-96186.1	UUAGAUUGCUUCACUAUGG	1016-1034
AD-45879.1	A-96203.1	CAACCAAAAUGUUGAUCCA	1388-1406	A-96204.1	UGGAUCAACAUUUUGGUUG	1388-1406
AD-45887.1	A-96143.1	CUACAUAUAAACUACAAGU	356-374	A-96144.1	ACUUGUAGUUUAUAUGUAG	356-374
AD-45895.1	A-96177.1	GGGAGGCUUGAUGGAGAAU	970-988	A-96178.1	AUUCUCCAUCAAGCCUCCC	970-988
AD-45902.1	A-96195.1	GGUGUUUUCUACUUGGGAU	1188-1206	A-96196.1	AUCCCAAGUAGAAAACACC	1188-1206
AD-45910.1	A-96229.1	AAGAGCACCAAGAACUACU	711-729	A-96230.1	AGUAGUUCUUGGUGCUCUU	711-729
AD-45935.1	A-96239.1	UGGAGAAAACAACCUAAAU	1275-1293	A-96240.1	AUUUAGGUUGUUUUCUCCA	1275-1293
AD-45864.1	A-96151.1	GCAACUAACUAACUUAAUU	480-498	A-96152.1	AAUUAAGUUAGUUAGUUGC	480-498
AD-45873.1	A-96201.1	CAACCUAAAUGGUAAAUAU	1284-1302	A-96202.1	AUAUUUACCAUUUAGGUUG	1284-1302
AD-45880.1	A-96125.1	GCUAUGUUAGACGAUGUAA	163-181	A-96126.1	UUACAUCGUCUAACAUAGC	163-181
AD-45888.1	A-96159.1	CCCACAGAAAUUUCUCUAU	682-700	A-96160.1	AUAGAGAAAUUUCUGUGGG	682-700
AD-45896.1	A-96193.1	GAUUUGGUGUUUUCUACUU	1183-1201	A-96194.1	AAGUAGAAAACACCAAAUC	1183-1201
AD-45903.1	A-96211.1	CAGAGCCAAAAUCAAGAUU	143-161	A-96212.1	AAUCUUGAUUUUGGCUCUG	143-161
AD-45919.1	A-96217.1	AAAUCAAGAUUUGCUAUGU	151-169	A-96218.1	ACAUAGCAAAUCUUGAUUU	151-169
AD-45865.1	A-96167.1	CAUGGACAUUAAUUCAACA	893-911	A-96168.1	UGUUGAAUUAAUGUCCAUG	893-911
AD-45874.1	A-96123.1	GAUUUGCUAUGUUAGACGA	158-176	A-96124.1	UCGUCUAACAUAGCAAAUC	158-176
AD-45881.1	A-96141.1	GAACUACAUAUAAACUACA	353-371	A-96142.1	UGUAGUUUAUAUGUAGUUC	353-371
AD-45889.1	A-96175.1	CGAAUAGAUGGAUCACAAA	913-931	A-96176.1	UUUGUGAUCCAUCUAUUCG	913-931
AD-45897.1	A-96209.1	CUUGUUAAAACUCUAAACU	1817-1835	A-96210.1	AGUUUAGAGUUUUAACAAG	1817-1835
AD-45904.1	A-96227.1	AUUUGAUCAGUCUUUUUAU	282-300	A-96228.1	AUAAAAAGACUGAUCAAAU	282-300
AD-45920.1	A-96233.1	UCCAUGGACAUUAAUUCAA	891-909	A-96234.1	UUGAAUUAAUGUCCAUGGA	891-909
AD-45856.1	A-96117.1	CACAAUUAAGCUCCUUCUU	57-75	A-96118.1	AAGAAGGAGCUUAAUUGUG	57-75
AD-45929.1	A-96221.1	CAACAUAUUUGAUCAGUCU	276-294	A-96222.1	AGACUGAUCAAAUAUGUUG	276-294
AD-45866.1	A-96183.1	CUCCAUAGUGAAGCAAUCU	1014-1032	A-96184.1	AGAUUGCUUCACUAUGGAG	1014-1032
AD-45875.1	A-96139.1	GCCAAAUUAAUGACAUAUU	248-266	A-96140.1	AAUAUGUCAUUAAUUUGGC	248-266
AD-45882.1	A-96157.1	CAACAGCAUAGUCAAAUAA	622-640	A-96158.1	UUAUUUGACUAUGCUGUUG	622-640
AD-45890.1	A-96191.1	GGAAAUCACGAAACCAACU	1105-1123	A-96192.1	AGUUGGUUUCGUGAUUUCC	1105-1123
AD-45898.1	A-96131.1	CAGUUGGGACAUGGUCUUA	205-223	A-96132.1	UAAGACCAUGUCCCAACUG	205-223
AD-45857.1	A-96133.1	GACAUGGUCUUAAAGACUU	212-230	A-96134.1	AAGUCUUUAAGACCAUGUC	212-230
AD-45930.1	A-96237.1	UGUGGAGAAAACAACCUAA	1273-1291	A-96238.1	UUAGGUUGUUUUCUCCACA	1273-1291
AD-45867.1	A-96199.1	GUGGAGAAAACAACCUAAA	1274-1292	A-96200.1	UUUAGGUUGUUUUCUCCAC	1274-1292
AD-45876.1	A-96155.1	CCAACAGCAUAGUCAAAUA	621-639	A-96156.1	UAUUUGACUAUGCUGUUGG	621-639
AD-45883.1	A-96173.1	CAACAUCGAAUAGAUGGAU	907-925	A-96174.1	AUCCAUCUAUUCGAUGUUG	907-925
AD-45891.1	A-96207.1	GCAAAUUUAAAAGGCAAUA	1441-1459	A-96208.1	UAUUGCCUUUUAAAUUUGC	1441-1459
AD-45914.1	A-96215.1	CAAAAUCAAGAUUUGCUAU	149-167	A-96216.1	AUAGCAAAUCUUGAUUUUG	149-167
AD-15838.1	A-26242.1	AGAGCCAAAAUCAAGAUUU	144-162	A-26243.2	AAAUCUUGAUUUUGGCUCU	144-162

ANGPTL3 dsRNA의 변형 센스 및 안티센스 가닥 서열들

듀플렉스 ID	센스 올리고명	센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 140-201)	안티센스 올리고명	안티센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 202-263)
AD-45939.1	A-96225.1	uAuuuGAucAGucuuuuuAdTsdT	A-96226.1	uAAAAAGACUGAUcAAAuAdTsdT
AD-45858.1	A-96149.1	GAGcAAcuAAcuAAcuuAAdTsdT	A-96150.1	UuAAGUuAGUuAGUUGCUCdTsdT
AD-45869.1	A-96137.1	GGccAAAuuAAuGAcAuAudTsdT	A-96138.1	AuAUGUcAUuAAUUUGGCCdTsdT
AD-45884.1	A-96189.1	cGAAuuGAGuuGGAAGAcudTsdT	A-96190.1	AGUCUUCcAACUcAAUUCGdTsdT
AD-45892.1	A-96129.1	ccuccuucAGuuGGGAcAudTsdT	A-96130.1	AUGUCCcAACUGAAGGAGGdTsdT
AD-45899.1	A-96147.1	cAcuuGAAcucAAcucAAAdTsdT	A-96148.1	UUUGAGUUGAGUUcAAGUGdTsdT
AD-45915.1	A-96231.1	GuccAuGGAcAuuAAuucAdTsdT	A-96232.1	UGAAUuAAUGUCcAUGGACdTsdT
AD-45924.1	A-96219.1	AAucAAGAuuuGcuAuGuudTsdT	A-96220.1	AAcAuAGcAAAUCUUGAUUdTsdT
AD-45860.1	A-96181.1	cuAGAGAAGAuAuAcuccAdTsdT	A-96182.1	UGGAGuAuAUCUUCUCuAGdTsdT
AD-45870.1	A-96153.1	cuAAcuAAcuuAAuucAAAdTsdT	A-96154.1	UUUGAAUuAAGUuAGUuAGdTsdT
AD-45870.2	A-96153.2	cuAAcuAAcuuAAuucAAAdTsdT	A-96154.2	UUUGAAUuAAGUuAGUuAGdTsdT
AD-45877.1	A-96171.1	cAuuAAuucAAcAucGAAudTsdT	A-96172.1	AUUCGAUGUUGAAUuAAUGdTsdT
AD-45885.1	A-96205.1	cAAAAuGuuGAuccAuccAdTsdT	A-96206.1	UGGAUGGAUcAAcAUUUUGdTsdT
AD-45893.1	A-96145.1	cAuAuAAAcuAcAAGucAAdTsdT	A-96146.1	UUGACUUGuAGUUuAuAUGdTsdT
AD-45900.1	A-96163.1	GAcccAGcAAcucucAAGudTsdT	A-96164.1	ACUUGAGAGUUGCUGGGUCdTsdT
AD-45925.1	A-96235.1	GGuuGGGccuAGAGAAGAudTsdT	A-96236.1	AUCUUCUCuAGGCCcAACCdTsdT
AD-45861.1	A-96197.1	GuGuGGAGAAAAcAAccuAdTsdT	A-96198.1	uAGGUUGUUUUCUCcAcACdTsdT
AD-45871.1	A-96169.1	GAcAuuAAuucAAcAucGAdTsdT	A-96170.1	UCGAUGUUGAAUuAAUGUCdTsdT
AD-45878.1	A-96187.1	cAuAGuGAAGcAAucuAAudTsdT	A-96188.1	AUuAGAUUGCUUcACuAUGdTsdT
AD-45886.1	A-96127.1	cuAuGuuAGAcGAuGuAAAdTsdT	A-96128.1	UUuAcAUCGUCuAAcAuAGdTsdT
AD-45894.1	A-96161.1	cAcAGAAAuuucucuAucudTsdT	A-96162.1	AGAuAGAGAAAUUUCUGUGdTsdT
AD-45901.1	A-96179.1	GuuGGGccuAGAGAAGAuAdTsdT	A-96180.1	uAUCUUCUCuAGGCCcAACdTsdT
AD-45909.1	A-96213.1	GccAAAAucAAGAuuuGcudTsdT	A-96214.1	AGcAAAUCUUGAUUUUGGCdTsdT
AD-45934.1	A-96223.1	AcAuAuuuGAucAGucuuudTsdT	A-96224.1	AAAGACUGAUcAAAuAUGUdTsdT
AD-45934.2	A-96223.2	AcAuAuuuGAucAGucuuudTsdT	A-96224.2	AAAGACUGAUcAAAuAUGUdTsdT
AD-45863.1	A-96135.1	cuuAAAGAcuuuGuccAuAdTsdT	A-96136.1	uAUGGAcAAAGUCUUuAAGdTsdT
AD-45872.1	A-96185.1	ccAuAGuGAAGcAAucuAAdTsdT	A-96186.1	UuAGAUUGCUUcACuAUGGdTsdT
AD-45879.1	A-96203.1	cAAccAAAAuGuuGAuccAdTsdT	A-96204.1	UGGAUcAAcAUUUUGGUUGdTsdT
AD-45887.1	A-96143.1	cuAcAuAuAAAcuAcAAGudTsdT	A-96144.1	ACUUGuAGUUuAuAUGuAGdTsdT
AD-45895.1	A-96177.1	GGGAGGcuuGAuGGAGAAudTsdT	A-96178.1	AUUCUCcAUcAAGCCUCCCdTsdT
AD-45902.1	A-96195.1	GGuGuuuucuAcuuGGGAudTsdT	A-96196.1	AUCCcAAGuAGAAAAcACCdTsdT
AD-45910.1	A-96229.1	AAGAGcAccAAGAAcuAcudTsdT	A-96230.1	AGuAGUUCUUGGUGCUCUUdTsdT
AD-45935.1	A-96239.1	uGGAGAAAAcAAccuAAAudTsdT	A-96240.1	AUUuAGGUUGUUUUCUCcAdTsdT
AD-45864.1	A-96151.1	GcAAcuAAcuAAcuuAAuudTsdT	A-96152.1	AAUuAAGUuAGUuAGUUGCdTsdT
AD-45873.1	A-96201.1	cAAccuAAAuGGuAAAuAudTsdT	A-96202.1	AuAUUuACcAUUuAGGUUGdTsdT
AD-45880.1	A-96125.1	GcuAuGuuAGAcGAuGuAAdTsdT	A-96126.1	UuAcAUCGUCuAAcAuAGCdTsdT
AD-45888.1	A-96159.1	cccAcAGAAAuuucucuAudTsdT	A-96160.1	AuAGAGAAAUUUCUGUGGGdTsdT
AD-45896.1	A-96193.1	GAuuuGGuGuuuucuAcuudTsdT	A-96194.1	AAGuAGAAAAcACcAAAUCdTsdT
AD-45903.1	A-96211.1	cAGAGccAAAAucAAGAuudTsdT	A-96212.1	AAUCUUGAUUUUGGCUCUGdTsdT
AD-45919.1	A-96217.1	AAAucAAGAuuuGcuAuGudTsdT	A-96218.1	AcAuAGcAAAUCUUGAUUUdTsdT
AD-45865.1	A-96167.1	cAuGGAcAuuAAuucAAcAdTsdT	A-96168.1	UGUUGAAUuAAUGUCcAUGdTsdT
AD-45874.1	A-96123.1	GAuuuGcuAuGuuAGAcGAdTsdT	A-96124.1	UCGUCuAAcAuAGcAAAUCdTsdT
AD-45881.1	A-96141.1	GAAcuAcAuAuAAAcuAcAdTsdT	A-96142.1	UGuAGUUuAuAUGuAGUUCdTsdT
AD-45889.1	A-96175.1	cGAAuAGAuGGAucAcAAAdTsdT	A-96176.1	UUUGUGAUCcAUCuAUUCGdTsdT
AD-45897.1	A-96209.1	cuuGuuAAAAcucuAAAcudTsdT	A-96210.1	AGUUuAGAGUUUuAAcAAGdTsdT
AD-45904.1	A-96227.1	AuuuGAucAGucuuuuuAudTsdT	A-96228.1	AuAAAAAGACUGAUcAAAUdTsdT
AD-45920.1	A-96233.1	uccAuGGAcAuuAAuucAAdTsdT	A-96234.1	UUGAAUuAAUGUCcAUGGAdTsdT
AD-45856.1	A-96117.1	cAcAAuuAAGcuccuucuudTsdT	A-96118.1	AAGAAGGAGCUuAAUUGUGdTsdT
AD-45929.1	A-96221.1	cAAcAuAuuuGAucAGucudTsdT	A-96222.1	AGACUGAUcAAAuAUGUUGdTsdT
AD-45866.1	A-96183.1	cuccAuAGuGAAGcAAucudTsdT	A-96184.1	AGAUUGCUUcACuAUGGAGdTsdT
AD-45875.1	A-96139.1	GccAAAuuAAuGAcAuAuudTsdT	A-96140.1	AAuAUGUcAUuAAUUUGGCdTsdT
AD-45882.1	A-96157.1	cAAcAGcAuAGucAAAuAAdTsdT	A-96158.1	UuAUUUGACuAUGCUGUUGdTsdT
AD-45890.1	A-96191.1	GGAAAucAcGAAAccAAcudTsdT	A-96192.1	AGUUGGUUUCGUGAUUUCCdTsdT
AD-45898.1	A-96131.1	cAGuuGGGAcAuGGucuuAdTsdT	A-96132.1	uAAGACcAUGUCCcAACUGdTsdT
AD-45857.1	A-96133.1	GAcAuGGucuuAAAGAcuudTsdT	A-96134.1	AAGUCUUuAAGACcAUGUCdTsdT
AD-45930.1	A-96237.1	uGuGGAGAAAAcAAccuAAdTsdT	A-96238.1	UuAGGUUGUUUUCUCcAcAdTsdT
AD-45867.1	A-96199.1	GuGGAGAAAAcAAccuAAAdTsdT	A-96200.1	UUuAGGUUGUUUUCUCcACdTsdT
AD-45876.1	A-96155.1	ccAAcAGcAuAGucAAAuAdTsdT	A-96156.1	uAUUUGACuAUGCUGUUGGdTsdT
AD-45883.1	A-96173.1	cAAcAucGAAuAGAuGGAudTsdT	A-96174.1	AUCcAUCuAUUCGAUGUUGdTsdT
AD-45891.1	A-96207.1	GcAAAuuuAAAAGGcAAuAdTsdT	A-96208.1	uAUUGCCUUUuAAAUUUGCdTsdT
AD-45914.1	A-96215.1	cAAAAucAAGAuuuGcuAudTsdT	A-96216.1	AuAGcAAAUCUUGAUUUUGdTsdT
AD-15838.1	A-26242.1	AGAGccAAAAucAAGAuuudTsdT	A-26243.2	AAAUCUuGAUUUuGGCUCUdTsdT

소문자 뉴클레오티드들(a, u, g, c)은 2'-O-메틸 뉴클레오티드들이고; s는 포스포티오레이트 연결이다.

ANGPTL3 dsRNA 서열을 이용한 단일 용량 스크린의 결과 표 3에 열거된 변형 올리고뉴클레오티드 듀플렉스들을 이용하여 실험이 수행되었다. AD-15838.2의 서열은 AD-15838.1의 서열과 동일하다. siRNA 듀플렉스들의 전달은 LNP를 이용하여 수행되었다.

인간 Hep3B
듀플렉스	10 nM	0.1 nM	STDEV, 10 nM	STDEV, 0.1 nM
AD-15838.2	0.09	0.66	0.008	0.030
AD-45856.1	0.32	0.91	0.026	0.032
AD-45857.1	2.46	1.07	0.140	0.044
AD-45858.1	0.10	0.74	0.010	0.070
AD-45860.1	0.02	0.47	0.002	0.097
AD-45861.1	0.03	0.68	0.004	0.062
AD-45863.1	1.42	0.95	0.145	0.126
AD-45864.1	0.02	0.17	0.002	0.045
AD-45865.1	0.32	0.93	0.022	0.062
AD-45866.1	0.10	0.92	0.010	0.041
AD-45867.1	0.04	0.61	0.000	0.048
AD-45869.1	0.45	1.08	0.028	0.081
AD-45870.1	0.01	0.10	0.003	0.010
AD-45871.1	0.05	0.57	0.006	0.071
AD-45872.1	0.07	0.71	0.007	0.034
AD-45873.1	0.02	0.23	0.001	0.011
AD-45874.1	0.08	0.75	0.013	0.049
AD-45875.1	0.13	0.82	0.017	0.040
AD-45876.1	0.03	0.54	0.000	0.013
AD-45877.1	0.06	0.47	0.002	0.025
AD-45878.1	0.02	0.44	0.002	0.031
AD-45879.1	0.03	0.35	0.003	0.023
AD-45880.1	0.49	1.00	0.039	0.088
AD-45881.1	0.20	0.90	0.019	0.095
AD-45882.1	0.20	0.95	0.012	0.086
AD-45883.1	0.16	0.98	0.011	0.058
AD-45884.1	0.09	0.94	0.003	0.044
AD-45885.1	0.22	0.91	0.020	0.145
AD-45886.1	0.04	0.40	0.008	0.080
AD-45887.1	0.03	0.35	0.002	0.057
AD-45888.1	0.05	0.80	0.006	0.042
AD-45889.1	0.31	0.91	0.013	0.052
AD-45890.1	0.06	0.90	0.001	0.047
AD-45891.1	0.06	0.82	0.007	0.034
AD-45892.1	1.01	1.09	0.033	0.211
AD-45893.1	0.04	0.58	0.002	0.046
AD-45894.1	0.04	0.59	0.003	0.024
AD-45895.1	0.84	1.00	0.047	0.047
AD-45896.1	0.84	0.98	0.032	0.095
AD-45897.1	0.36	0.61	0.032	0.053
AD-45898.1	0.98	1.09	0.021	0.117
AD-45899.1	0.04	0.59	0.005	0.095
AD-45900.1	0.06	0.80	0.005	0.091
AD-45901.1	0.33	0.94	0.025	0.096
AD-45902.1	0.24	1.03	0.010	0.079
AD-45903.1	0.74	1.02	0.003	0.092
AD-45904.1	0.39	0.87	0.010	0.010
AD-45909.1	0.04	0.73	0.008	0.013
AD-45910.1	1.08	1.01	0.037	0.089
AD-45914.1	0.52	0.99	0.018	0.071
AD-45915.1	0.06	0.48	0.004	0.046
AD-45919.1	0.67	0.98	0.048	0.064
AD-45920.1	0.61	1.00	0.031	0.038
AD-45924.1	0.09	0.67	0.005	0.012
AD-45925.1	0.13	0.90	0.008	0.100
AD-45929.1	0.02	0.42	0.001	0.083
AD-45930.1	0.05	0.63	0.005	0.052
AD-45934.1	0.04	0.41	0.001	0.062
AD-45935.1	0.08	0.76	0.006	0.058
AD-45939.1	0.23	0.82	0.030	0.028
AD-1955.1	0.93	0.93	0.068	0.073
AD-1955.1	0.94	1.01	0.028	0.113
AD-1955.1	1.00	1.02	0.032	0.065
AD-1955.1	1.15	1.06	0.053	0.019

ANGPTL3 dsRNA 서열에 대한 용량 반응 스크린 결과 표 3에 열거된 변형 올리고뉴클레오티드 듀플렉스들을 이용하여 실험이 수행되었다. AD-15838.2의 서열은 AD-15838.1의 서열과 동일하다.

Hep3B IC ₅₀
24 시간				120 시간
듀플렉스	IC ₅₀ I (nM)	IC ₅₀ II (nM)	IC ₅₀ 가중 (nM)	IC ₅₀ I (nM)	IC ₅₀ II (nM)	IC ₅₀ 가중 (nM)
AD-15838.2	0.027	0.006	0.017	0.657	0.937	0.800
AD-45860.1	0.006	0.002	0.004	0.045	0.032	0.039
AD-45864.1	0.002	0.001	0.002	0.046	0.042	0.044
AD-45870.1	0.002	0.001	0.001	0.011	0.008	0.010
AD-45873.1	0.005	0.004	0.005	0.037	0.025	0.031
AD-45876.1	0.032	0.006	0.019	0.269	0.045	0.156
AD-45877.1	0.018	0.012	0.015	1.660	0.538	1.091
AD-45878.1	0.023	0.015	0.019	0.252	0.131	0.190
AD-45879.1	0.002	0.003	0.003	0.023	0.029	0.026
AD-45886.1	0.004	0.004	0.004	0.030	0.018	0.025
AD-45887.1	0.010	0.009	0.010	0.058	0.059	0.059
AD-45915.1	0.016	0.015	0.015	0.110	0.056	0.083
AD-45929.1	0.023	0.008	0.016	0.227	0.025	0.124
AD-45934.1	0.006	0.006	0.006	0.110	0.045	0.077

[표 6]

변형 ANGPTL3 dsRNA 서열을 이용한 세포 생존도 스크린의 결과 표 3에 열거된 변형 올리고뉴클레오티드 듀플렉스들을 이용하여 실험이 수행되었다. AD-15838.2의 서열은 AD-15838.1의 서열과 동일하다. 생존도 데이터는 모의 처리된 세포에 대한 생존가능%로 표현된다.

ANGPTL3 GalNac-콘쥬게이트된 dsRNA의 비변형 센스 및 안티센스 가닥 서열들

듀플렉스 ID	센스 명칭	센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 264-448)	NM_014495.2에서의 위치	안티센스 명칭	안티센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 449-633)	NM_014495.2에서의 위치
AD-53063.1	A-108558.1	AAAGACAACAAACAUUAUAUUx	1066-1086	A-108559.1	AAUAUAAUGUUUGUUGUCUUUCC	1064-1086
AD-52965.1	A-108310.1	ACAAUUAAGCUCCUUCUUUUUx	58-78	A-108311.1	AAAAAGAAGGAGCUUAAUUGUGA	56-78
AD-53030.1	A-108410.1	UGUCACUUGAACUCAACUCAAx	398-418	A-108411.1	UUGAGUUGAGUUCAAGUGACAUA	396-418
AD-52953.1	A-108306.1	UCACAAUUAAGCUCCUUCUUUx	56-76	A-108307.1	AAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAAC	54-76
AD-53001.1	A-108416.1	CUUGAACUCAACUCAAAACUUx	403-423	A-108417.1	AAGUUUUGAGUUGAGUUCAAGUG	401-423
AD-53080.1	A-108548.1	CUCCAUAGUGAAGCAAUCUAAx	1014-1034	A-108549.1	UUAGAUUGCUUCACUAUGGAGUA	1012-1034
AD-52971.1	A-108312.1	CAAUUAAGCUCCUUCUUUUUAx	59-79	A-108313.1	UAAAAAGAAGGAGCUUAAUUGUG	57-79
AD-53071.1	A-108498.1	ACCCAGCAACUCUCAAGUUUUx	840-860	A-108499.1	AAAACUUGAGAGUUGCUGGGUCU	838-860
AD-53024.1	A-108408.1	GAAUAUGUCACUUGAACUCAAx	393-413	A-108409.1	UUGAGUUCAAGUGACAUAUUCUU	391-413
AD-52977.1	A-108314.1	AAUUAAGCUCCUUCUUUUUAUx	60-80	A-108315.1	AUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUGU	58-80
AD-53064.1	A-108574.1	CAUUAUAUUGAAUAUUCUUUUx	1078-1098	A-108575.1	AAAAGAAUAUUCAAUAUAAUGUU	1076-1098
AD-53033.1	A-108458.1	ACUAACUAACUUAAUUCAAAAx	483-503	A-108459.1	UUUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUG	481-503
AD-52954.1	A-108322.1	UUAUUGUUCCUCUAGUUAUUUx	77-97	A-108323.1	AAAUAACUAGAGGAACAAUAAAA	75-97
AD-53098.1	A-108554.1	CAUAGUGAAGCAAUCUAAUUAx	1017-1037	A-108555.1	UAAUUAGAUUGCUUCACUAUGGA	1015-1037
AD-53092.1	A-108552.1	CCAUAGUGAAGCAAUCUAAUUx	1016-1036	A-108553.1	AAUUAGAUUGCUUCACUAUGGAG	1014-1036
AD-53073.1	A-108530.1	GAUCACAAAACUUCAAUGAAAx	923-943	A-108531.1	UUUCAUUGAAGUUUUGUGAUCCA	921-943
AD-53132.1	A-108628.1	AUGGAAGGUUAUACUCUAUAAx	1364-1384	A-108629.1	UUAUAGAGUAUAACCUUCCAUUU	1362-1384
AD-53086.1	A-108550.1	UCCAUAGUGAAGCAAUCUAAUx	1015-1035	A-108551.1	AUUAGAUUGCUUCACUAUGGAGU	1013-1035
AD-52961.1	A-108340.1	CUAUGUUAGACGAUGUAAAAAx	164-184	A-108341.1	UUUUUACAUCGUCUAACAUAGCA	162-184
AD-52983.1	A-108316.1	AUUAAGCUCCUUCUUUUUAUUx	61-81	A-108317.1	AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG	59-81
AD-53027.1	A-108456.1	AACUAACUAACUUAAUUCAAAx	482-502	A-108457.1	UUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUGC	480-502
AD-52986.1	A-108364.1	GGCCAAAUUAAUGACAUAUUUx	247-267	A-108365.1	AAAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCU	245-267
AD-52989.1	A-108318.1	UUUUAUUGUUCCUCUAGUUAUx	75-95	A-108319.1	AUAACUAGAGGAACAAUAAAAAG	73-95
AD-52981.1	A-108378.1	ACAUAUUUGAUCAGUCUUUUUx	278-298	A-108379.1	AAAAAGACUGAUCAAAUAUGUUG	276-298
AD-53077.1	A-108500.1	CCCAGCAACUCUCAAGUUUUUx	841-861	A-108501.1	AAAAACUUGAGAGUUGCUGGGUC	839-861
AD-53095.1	A-108506.1	CAGGUAGUCCAUGGACAUUAAx	884-904	A-108507.1	UUAAUGUCCAUGGACUACCUGAU	882-904
AD-52970.1	A-108390.1	ACUGAGAAGAACUACAUAUAAx	345-365	A-108391.1	UUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUC	343-365
AD-53015.1	A-108452.1	GAGCAACUAACUAACUUAAUUx	478-498	A-108453.1	AAUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUU	476-498
AD-53147.1	A-108618.1	AACAACCUAAAUGGUAAAUAUx	1282-1302	A-108619.1	AUAUUUACCAUUUAGGUUGUUUU	1280-1302
AD-53103.1	A-108540.1	CCUAGAGAAGAUAUACUCCAUx	999-1019	A-108541.1	AUGGAGUAUAUCUUCUCUAGGCC	997-1019
AD-52969.1	A-108374.1	CAACAUAUUUGAUCAGUCUUUx	276-296	A-108375.1	AAAGACUGAUCAAAUAUGUUGAG	274-296
AD-53075.1	A-108562.1	ACAACAAACAUUAUAUUGAAUx	1070-1090	A-108563.1	AUUCAAUAUAAUGUUUGUUGUCU	1068-1090
AD-52994.1	A-108398.1	ACAUAUAAACUACAAGUCAAAx	358-378	A-108399.1	UUUGACUUGUAGUUUAUAUGUAG	356-378
AD-52960.1	A-108324.1	CUAGUUAUUUCCUCCAGAAUUx	88-108	A-108325.1	AAUUCUGGAGGAAAUAACUAGAG	86-108
AD-53003.1	A-108448.1	AAGAGCAACUAACUAACUUAAx	476-496	A-108449.1	UUAAGUUAGUUAGUUGCUCUUCU	474-496
AD-52995.1	A-108320.1	UUUAUUGUUCCUCUAGUUAUUx	76-96	A-108321.1	AAUAACUAGAGGAACAAUAAAAA	74-96
AD-53037.1	A-108428.1	CUCCUAGAAGAAAAAAUUCUAx	430-450	A-108429.1	UAGAAUUUUUUCUUCUAGGAGGC	428-450
AD-53087.1	A-108566.1	AACAAACAUUAUAUUGAAUAUx	1072-1092	A-108567.1	AUAUUCAAUAUAAUGUUUGUUGU	1070-1092
AD-53076.1	A-108578.1	GGAAAUCACGAAACCAACUAUx	1105-1125	A-108579.1	AUAGUUGGUUUCGUGAUUUCCCA	1103-1125
AD-52975.1	A-108376.1	AACAUAUUUGAUCAGUCUUUUx	277-297	A-108377.1	AAAAGACUGAUCAAAUAUGUUGA	275-297
AD-53138.1	A-108630.1	UGGAAGGUUAUACUCUAUAAAx	1365-1385	A-108631.1	UUUAUAGAGUAUAACCUUCCAUU	1363-1385
AD-53091.1	A-108536.1	GGAGAACUACAAAUAUGGUUUx	948-968	A-108537.1	AAACCAUAUUUGUAGUUCUCCCA	946-968
AD-53124.1	A-108594.1	GAAAACAAAGAUUUGGUGUUUx	1174-1194	A-108595.1	AAACACCAAAUCUUUGUUUUCCG	1172-1194
AD-53125.1	A-108610.1	AGUGUGGAGAAAACAACCUAAx	1271-1291	A-108611.1	UUAGGUUGUUUUCUCCACACUCA	1269-1291
AD-53036.1	A-108412.1	GUCACUUGAACUCAACUCAAAx	399-419	A-108413.1	UUUGAGUUGAGUUCAAGUGACAU	397-419
AD-53061.1	A-108526.1	GAUGGAUCACAAAACUUCAAUx	919-939	A-108527.1	AUUGAAGUUUUGUGAUCCAUCUA	917-939
AD-53093.1	A-108568.1	ACAAACAUUAUAUUGAAUAUUx	1073-1093	A-108569.1	AAUAUUCAAUAUAAUGUUUGUUG	1071-1093
AD-53137.1	A-108614.1	UGUGGAGAAAACAACCUAAAUx	1273-1293	A-108615.1	AUUUAGGUUGUUUUCUCCACACU	1271-1293
AD-52999.1	A-108384.1	AUCAGUCUUUUUAUGAUCUAUx	287-307	A-108385.1	AUAGAUCAUAAAAAGACUGAUCA	285-307
AD-53069.1	A-108560.1	GACAACAAACAUUAUAUUGAAx	1069-1089	A-108561.1	UUCAAUAUAAUGUUUGUUGUCUU	1067-1089
AD-53034.1	A-108474.1	CAACAGCAUAGUCAAAUAAAAx	622-642	A-108475.1	UUUUAUUUGACUAUGCUGUUGGU	620-642
AD-52976.1	A-108392.1	CUGAGAAGAACUACAUAUAAAx	346-366	A-108393.1	UUUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUU	344-366
AD-52996.1	A-108336.1	UGCUAUGUUAGACGAUGUAAAx	162-182	A-108337.1	UUUACAUCGUCUAACAUAGCAAA	160-182
AD-53029.1	A-108488.1	AACCCACAGAAAUUUCUCUAUx	680-700	A-108489.1	AUAGAGAAAUUUCUGUGGGUUCU	678-700
AD-53020.1	A-108438.1	CUUCAACAAAAAGUGAAAUAUx	451-471	A-108439.1	AUAUUUCACUUUUUGUUGAAGUA	449-471
AD-53042.1	A-108414.1	UCACUUGAACUCAACUCAAAAx	400-420	A-108415.1	UUUUGAGUUGAGUUCAAGUGACA	398-420
AD-53011.1	A-108482.1	CAUAGUCAAAUAAAAGAAAUAx	628-648	A-108483.1	UAUUUCUUUUAUUUGACUAUGCU	626-648
AD-52957.1	A-108370.1	CAAAAACUCAACAUAUUUGAUx	268-288	A-108371.1	AUCAAAUAUGUUGAGUUUUUGAA	266-288
AD-53008.1	A-108434.1	UACUUCAACAAAAAGUGAAAUx	449-469	A-108435.1	AUUUCACUUUUUGUUGAAGUAGA	447-469
AD-53065.1	A-108496.1	GACCCAGCAACUCUCAAGUUUx	839-859	A-108497.1	AAACUUGAGAGUUGCUGGGUCUG	837-859
AD-53115.1	A-108638.1	UUGAAUGAACUGAGGCAAAUUx	1427-1447	A-108639.1	AAUUUGCCUCAGUUCAUUCAAAG	1425-1447
AD-53012.1	A-108404.1	UAUAAACUACAAGUCAAAAAUx	361-381	A-108405.1	AUUUUUGACUUGUAGUUUAUAUG	359-381
AD-53004.1	A-108464.1	AAACAAGAUAAUAGCAUCAAAx	559-579	A-108465.1	UUUGAUGCUAUUAUCUUGUUUUU	557-579
AD-53021.1	A-108454.1	CAACUAACUAACUUAAUUCAAx	481-501	A-108455.1	UUGAAUUAAGUUAGUUAGUUGCU	479-501
AD-52955.1	A-108338.1	GCUAUGUUAGACGAUGUAAAAx	163-183	A-108339.1	UUUUACAUCGUCUAACAUAGCAA	161-183
AD-53119.1	A-108608.1	ACUUGGGAUCACAAAGCAAAAx	1198-1218	A-108609.1	UUUUGCUUUGUGAUCCCAAGUAG	1196-1218
AD-52990.1	A-108334.1	UUGCUAUGUUAGACGAUGUAAx	161-181	A-108335.1	UUACAUCGUCUAACAUAGCAAAU	159-181
AD-52964.1	A-108388.1	AACUGAGAAGAACUACAUAUAx	344-364	A-108389.1	UAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUCC	342-364
AD-52973.1	A-108344.1	GAUGUAAAAAUUUUAGCCAAUx	175-195	A-108345.1	AUUGGCUAAAAUUUUUACAUCGU	173-195
AD-53074.1	A-108546.1	ACUCCAUAGUGAAGCAAUCUAx	1013-1033	A-108547.1	UAGAUUGCUUCACUAUGGAGUAU	1011-1033
AD-53026.1	A-108440.1	UUCAACAAAAAGUGAAAUAUUx	452-472	A-108441.1	AAUAUUUCACUUUUUGUUGAAGU	450-472
AD-53062.1	A-108542.1	CUAGAGAAGAUAUACUCCAUAx	1000-1020	A-108543.1	UAUGGAGUAUAUCUUCUCUAGGC	998-1020
AD-53114.1	A-108622.1	CAACCUAAAUGGUAAAUAUAAx	1284-1304	A-108623.1	UUAUAUUUACCAUUUAGGUUGUU	1282-1304
AD-53082.1	A-108580.1	GAAAUCACGAAACCAACUAUAx	1106-1126	A-108581.1	UAUAGUUGGUUUCGUGAUUUCCC	1104-1126
AD-53035.1	A-108490.1	CCACAGAAAUUUCUCUAUCUUx	683-703	A-108491.1	AAGAUAGAGAAAUUUCUGUGGGU	681-703
AD-52978.1	A-108330.1	AAAUCAAGAUUUGCUAUGUUAx	151-171	A-108331.1	UAACAUAGCAAAUCUUGAUUUUG	149-171
AD-53084.1	A-108518.1	ACAUUAAUUCAACAUCGAAUAx	898-918	A-108519.1	UAUUCGAUGUUGAAUUAAUGUCC	896-918
AD-52972.1	A-108328.1	CCAGAGCCAAAAUCAAGAUUUx	142-162	A-108329.1	AAAUCUUGAUUUUGGCUCUGGAG	140-162
AD-53002.1	A-108432.1	CUACUUCAACAAAAAGUGAAAx	448-468	A-108433.1	UUUCACUUUUUGUUGAAGUAGAA	446-468
AD-53078.1	A-108516.1	GACAUUAAUUCAACAUCGAAUx	897-917	A-108517.1	AUUCGAUGUUGAAUUAAUGUCCA	895-917
AD-53072.1	A-108514.1	GGACAUUAAUUCAACAUCGAAx	896-916	A-108515.1	UUCGAUGUUGAAUUAAUGUCCAU	894-916
AD-53005.1	A-108480.1	GCAUAGUCAAAUAAAAGAAAUx	627-647	A-108481.1	AUUUCUUUUAUUUGACUAUGCUG	625-647
AD-53083.1	A-108502.1	CUCUCAAGUUUUUCAUGUCUAx	849-869	A-108503.1	UAGACAUGAAAAACUUGAGAGUU	847-869
AD-53102.1	A-108524.1	AUCGAAUAGAUGGAUCACAAAx	911-931	A-108525.1	UUUGUGAUCCAUCUAUUCGAUGU	909-931
AD-53105.1	A-108572.1	ACAUUAUAUUGAAUAUUCUUUx	1077-1097	A-108573.1	AAAGAAUAUUCAAUAUAAUGUUU	1075-1097
AD-53090.1	A-108520.1	UUAAUUCAACAUCGAAUAGAUx	901-921	A-108521.1	AUCUAUUCGAUGUUGAAUUAAUG	899-921
AD-53010.1	A-108466.1	GAUAAUAGCAUCAAAGACCUUx	565-585	A-108467.1	AAGGUCUUUGAUGCUAUUAUCUU	563-585
AD-52998.1	A-108368.1	UGACAUAUUUCAAAAACUCAAx	258-278	A-108369.1	UUGAGUUUUUGAAAUAUGUCAUU	256-278
AD-52992.1	A-108366.1	AAAUUAAUGACAUAUUUCAAAx	251-271	A-108367.1	UUUGAAAUAUGUCAUUAAUUUGG	249-271
AD-53068.1	A-108544.1	GAAGAUAUACUCCAUAGUGAAx	1005-1025	A-108545.1	UUCACUAUGGAGUAUAUCUUCUC	1003-1025
AD-53032.1	A-108442.1	AAUAUUUAGAAGAGCAACUAAx	467-487	A-108443.1	UUAGUUGCUCUUCUAAAUAUUUC	465-487
AD-52967.1	A-108342.1	CGAUGUAAAAAUUUUAGCCAAx	174-194	A-108343.1	UUGGCUAAAAUUUUUACAUCGUC	172-194
AD-53096.1	A-108522.1	UUCAACAUCGAAUAGAUGGAUx	905-925	A-108523.1	AUCCAUCUAUUCGAUGUUGAAUU	903-925
AD-53131.1	A-108612.1	GUGUGGAGAAAACAACCUAAAx	1272-1292	A-108613.1	UUUAGGUUGUUUUCUCCACACUC	1270-1292
AD-52963.1	A-108372.1	UCAACAUAUUUGAUCAGUCUUx	275-295	A-108373.1	AAGACUGAUCAAAUAUGUUGAGU	273-295
AD-53089.1	A-108504.1	UCAGGUAGUCCAUGGACAUUAx	883-903	A-108505.1	UAAUGUCCAUGGACUACCUGAUA	881-903
AD-53044.1	A-108446.1	UUUAGAAGAGCAACUAACUAAx	471-491	A-108447.1	UUAGUUAGUUGCUCUUCUAAAUA	469-491
AD-52988.1	A-108396.1	UACAUAUAAACUACAAGUCAAx	357-377	A-108397.1	UUGACUUGUAGUUUAUAUGUAGU	355-377
AD-53067.1	A-108528.1	GGAUCACAAAACUUCAAUGAAx	922-942	A-108529.1	UUCAUUGAAGUUUUGUGAUCCAU	920-942
AD-53009.1	A-108450.1	AGAGCAACUAACUAACUUAAUx	477-497	A-108451.1	AUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUUC	475-497
AD-53022.1	A-108470.1	ACCAACAGCAUAGUCAAAUAAx	620-640	A-108471.1	UUAUUUGACUAUGCUGUUGGUUU	618-640
AD-53016.1	A-108468.1	AACCAACAGCAUAGUCAAAUAx	619-639	A-108469.1	UAUUUGACUAUGCUGUUGGUUUA	617-639
AD-53007.1	A-108418.1	GAACUCAACUCAAAACUUGAAx	406-426	A-108419.1	UUCAAGUUUUGAGUUGAGUUCAA	404-426
AD-53148.1	A-108634.1	UACUCUAUAAAAUCAACCAAAx	1375-1395	A-108635.1	UUUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUA	1373-1395
AD-53040.1	A-108476.1	CAGCAUAGUCAAAUAAAAGAAx	625-645	A-108477.1	UUCUUUUAUUUGACUAUGCUGUU	623-645
AD-53041.1	A-108492.1	GAAAUAAGAAAUGUAAAACAUx	748-768	A-108493.1	AUGUUUUACAUUUCUUAUUUCAU	746-768
AD-53039.1	A-108460.1	CUAACUAACUUAAUUCAAAAUx	484-504	A-108461.1	AUUUUGAAUUAAGUUAGUUAGUU	482-504
AD-53139.1	A-108646.1	AUGAACUGAGGCAAAUUUAAAx	1431-1451	A-108647.1	UUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUC	1429-1451
AD-53144.1	A-108648.1	UGAACUGAGGCAAAUUUAAAAx	1432-1452	A-108649.1	UUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUU	1430-1452
AD-53142.1	A-108616.1	AAACAACCUAAAUGGUAAAUAx	1281-1301	A-108617.1	UAUUUACCAUUUAGGUUGUUUUC	1279-1301
AD-53108.1	A-108620.1	ACAACCUAAAUGGUAAAUAUAx	1283-1303	A-108621.1	UAUAUUUACCAUUUAGGUUGUUU	1281-1303
AD-53079.1	A-108532.1	AACGUGGGAGAACUACAAAUAx	942-962	A-108533.1	UAUUUGUAGUUCUCCCACGUUUC	940-962
AD-53133.1	A-108644.1	AAUGAACUGAGGCAAAUUUAAx	1430-1450	A-108645.1	UUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUCA	1428-1450
AD-53104.1	A-108556.1	GUUGGAAGACUGGAAAGACAAx	1053-1073	A-108557.1	UUGUCUUUCCAGUCUUCCAACUC	1051-1073
AD-53088.1	A-108582.1	UGGCAAUGUCCCCAAUGCAAUx	1149-1169	A-108583.1	AUUGCAUUGGGGACAUUGCCAGU	1147-1169
AD-53101.1	A-108508.1	GGUAGUCCAUGGACAUUAAUUx	886-906	A-108509.1	AAUUAAUGUCCAUGGACUACCUG	884-906
AD-53000.1	A-108400.1	CAUAUAAACUACAAGUCAAAAx	359-379	A-108401.1	UUUUGACUUGUAGUUUAUAUGUA	357-379
AD-53112.1	A-108590.1	AAUCCCGGAAAACAAAGAUUUx	1167-1187	A-108591.1	AAAUCUUUGUUUUCCGGGAUUGC	1165-1187
AD-53107.1	A-108604.1	CUACUUGGGAUCACAAAGCAAx	1196-1216	A-108605.1	UUGCUUUGUGAUCCCAAGUAGAA	1194-1216
AD-53121.1	A-108640.1	UGAAUGAACUGAGGCAAAUUUx	1428-1448	A-108641.1	AAAUUUGCCUCAGUUCAUUCAAA	1426-1448
AD-53046.1	A-108478.1	AGCAUAGUCAAAUAAAAGAAAx	626-646	A-108479.1	UUUCUUUUAUUUGACUAUGCUGU	624-646
AD-53038.1	A-108444.1	AUUUAGAAGAGCAACUAACUAx	470-490	A-108445.1	UAGUUAGUUGCUCUUCUAAAUAU	468-490
AD-53140.1	A-108662.1	AGGCAAAUUUAAAAGGCAAUAx	1439-1459	A-108663.1	UAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCA	1437-1459
AD-52987.1	A-108380.1	CAUAUUUGAUCAGUCUUUUUAx	279-299	A-108381.1	UAAAAAGACUGAUCAAAUAUGUU	277-299
AD-53130.1	A-108596.1	AAAACAAAGAUUUGGUGUUUUx	1175-1195	A-108597.1	AAAACACCAAAUCUUUGUUUUCC	1173-1195
AD-53106.1	A-108588.1	CAAUCCCGGAAAACAAAGAUUx	1166-1186	A-108589.1	AAUCUUUGUUUUCCGGGAUUGCA	1164-1186
AD-53081.1	A-108564.1	CAACAAACAUUAUAUUGAAUAx	1071-1091	A-108565.1	UAUUCAAUAUAAUGUUUGUUGUC	1069-1091
AD-53118.1	A-108592.1	GGAAAACAAAGAUUUGGUGUUx	1173-1193	A-108593.1	AACACCAAAUCUUUGUUUUCCGG	1171-1193
AD-53136.1	A-108598.1	ACAAAGAUUUGGUGUUUUCUAx	1178-1198	A-108599.1	UAGAAAACACCAAAUCUUUGUUU	1176-1198
AD-53127.1	A-108642.1	GAAUGAACUGAGGCAAAUUUAx	1429-1449	A-108643.1	UAAAUUUGCCUCAGUUCAUUCAA	1427-1449
AD-53066.1	A-108512.1	CCAUGGACAUUAAUUCAACAUx	892-912	A-108513.1	AUGUUGAAUUAAUGUCCAUGGAC	890-912
AD-53013.1	A-108420.1	AACUCAACUCAAAACUUGAAAx	407-427	A-108421.1	UUUCAAGUUUUGAGUUGAGUUCA	405-427
AD-52991.1	A-108350.1	CAGUUGGGACAUGGUCUUAAAx	205-225	A-108351.1	UUUAAGACCAUGUCCCAACUGAA	203-225
AD-53099.1	A-108570.1	AACAUUAUAUUGAAUAUUCUUx	1076-1096	A-108571.1	AAGAAUAUUCAAUAUAAUGUUUG	1074-1096
AD-52958.1	A-108386.1	ACCAGUGAAAUCAAAGAAGAAx	316-336	A-108387.1	UUCUUCUUUGAUUUCACUGGUUU	314-336
AD-53097.1	A-108538.1	GUUGGGCCUAGAGAAGAUAUAx	993-1013	A-108539.1	UAUAUCUUCUCUAGGCCCAACCA	991-1013
AD-52966.1	A-108326.1	CUCCAGAGCCAAAAUCAAGAUx	140-160	A-108327.1	AUCUUGAUUUUGGCUCUGGAGAU	138-160
AD-53145.1	A-108664.1	GGCAAAUUUAAAAGGCAAUAAx	1440-1460	A-108665.1	UUAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUC	1438-1460
AD-53113.1	A-108606.1	UACUUGGGAUCACAAAGCAAAx	1197-1217	A-108607.1	UUUGCUUUGUGAUCCCAAGUAGA	1195-1217
AD-52993.1	A-108382.1	GAUCAGUCUUUUUAUGAUCUAx	286-306	A-108383.1	UAGAUCAUAAAAAGACUGAUCAA	284-306
AD-53031.1	A-108426.1	GAAAGCCUCCUAGAAGAAAAAx	424-444	A-108427.1	UUUUUCUUCUAGGAGGCUUUCAA	422-444
AD-53017.1	A-108484.1	AGUCAAAUAAAAGAAAUAGAAx	631-651	A-108485.1	UUCUAUUUCUUUUAUUUGACUAU	629-651
AD-53143.1	A-108632.1	AUACUCUAUAAAAUCAACCAAx	1374-1394	A-108633.1	UUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUAA	1372-1394
AD-53149.1	A-108650.1	GAACUGAGGCAAAUUUAAAAAx	1433-1453	A-108651.1	UUUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAU	1431-1453_G21A
AD-53059.1	A-108494.1	AGACCCAGCAACUCUCAAGUUx	838-858	A-108495.1	AACUUGAGAGUUGCUGGGUCUGA	836-858
AD-53006.1	A-108402.1	AUAUAAACUACAAGUCAAAAAx	360-380	A-108403.1	UUUUUGACUUGUAGUUUAUAUGU	358-380
AD-53025.1	A-108424.1	UGAAAGCCUCCUAGAAGAAAAx	423-443	A-108425.1	UUUUCUUCUAGGAGGCUUUCAAG	421-443
AD-53085.1	A-108534.1	GGGAGAACUACAAAUAUGGUUx	947-967	A-108535.1	AACCAUAUUUGUAGUUCUCCCAC	945-967
AD-52984.1	A-108332.1	AGAUUUGCUAUGUUAGACGAUx	157-177	A-108333.1	AUCGUCUAACAUAGCAAAUCUUG	155-177
AD-53023.1	A-108486.1	GAACCCACAGAAAUUUCUCUAx	679-699	A-108487.1	UAGAGAAAUUUCUGUGGGUUCUU	677-699
AD-53014.1	A-108436.1	ACUUCAACAAAAAGUGAAAUAx	450-470	A-108437.1	UAUUUCACUUUUUGUUGAAGUAG	448-470
AD-53060.1	A-108510.1	AGUCCAUGGACAUUAAUUCAAx	889-909	A-108511.1	UUGAAUUAAUGUCCAUGGACUAC	887-909
AD-53110.1	A-108652.1	AACUGAGGCAAAUUUAAAAGAx	1434-1454	A-108653.1	UCUUUUAAAUUUGCCUCAGUUCA	1432-1454_G21A
AD-52980.1	A-108362.1	GGGCCAAAUUAAUGACAUAUUx	246-266	A-108363.1	AAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCUU	244-266
AD-53109.1	A-108636.1	AUCCAUCCAACAGAUUCAGAAx	1402-1422	A-108637.1	UUCUGAAUCUGUUGGAUGGAUCA	1400-1422
AD-53141.1	A-108600.1	AAGAUUUGGUGUUUUCUACUUx	1181-1201	A-108601.1	AAGUAGAAAACACCAAAUCUUUG	1179-1201
AD-53126.1	A-108626.1	GUCUCAAAAUGGAAGGUUAUAx	1356-1376	A-108627.1	UAUAACCUUCCAUUUUGAGACUU	1354-1376
AD-53116.1	A-108654.1	ACUGAGGCAAAUUUAAAAGGAx	1435-1455	A-108655.1	UCCUUUUAAAUUUGCCUCAGUUC	1433-1455_C21A
AD-52997.1	A-108352.1	GGGACAUGGUCUUAAAGACUUx	210-230	A-108353.1	AAGUCUUUAAGACCAUGUCCCAA	208-230
AD-53120.1	A-108624.1	AUGGUAAAUAUAACAAACCAAx	1292-1312	A-108625.1	UUGGUUUGUUAUAUUUACCAUUU	1290-1312
AD-53070.1	A-108576.1	GGGAAAUCACGAAACCAACUAx	1104-1124	A-108577.1	UAGUUGGUUUCGUGAUUUCCCAA	1102-1124
AD-53028.1	A-108472.1	CCAACAGCAUAGUCAAAUAAAx	621-641	A-108473.1	UUUAUUUGACUAUGCUGUUGGUU	619-641
AD-53146.1	A-108602.1	UUUUCUACUUGGGAUCACAAAx	1192-1212	A-108603.1	UUUGUGAUCCCAAGUAGAAAACA	1190-1212
AD-52982.1	A-108394.1	AGAACUACAUAUAAACUACAAx	352-372	A-108395.1	UUGUAGUUUAUAUGUAGUUCUUC	350-372
AD-53111.1	A-108668.1	AGAGUAUGUGUAAAAAUCUGUx	1915-1935	A-108669.1	ACAGAUUUUUACACAUACUCUGU	1913-1935
AD-53045.1	A-108462.1	AAAACAAGAUAAUAGCAUCAAx	558-578	A-108463.1	UUGAUGCUAUUAUCUUGUUUUUC	556-578
AD-53123.1	A-108672.1	AGUAUGUGUAAAAAUCUGUAAx	1917-1937	A-108673.1	UUACAGAUUUUUACACAUACUCU	1915-1937
AD-53018.1	A-108406.1	AGUCAAAAAUGAAGAGGUAAAx	372-392	A-108407.1	UUUACCUCUUCAUUUUUGACUUG	370-392
AD-52956.1	A-108354.1	GGACAUGGUCUUAAAGACUUUx	211-231	A-108355.1	AAAGUCUUUAAGACCAUGUCCCA	209-231
AD-53134.1	A-108660.1	GAGGCAAAUUUAAAAGGCAAUx	1438-1458	A-108661.1	AUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCAG	1436-1458
AD-52968.1	A-108358.1	GUCUUAAAGACUUUGUCCAUAx	218-238	A-108359.1	UAUGGACAAAGUCUUUAAGACCA	216-238
AD-53122.1	A-108656.1	CUGAGGCAAAUUUAAAAGGCAx	1436-1456	A-108657.1	UGCCUUUUAAAUUUGCCUCAGUU	1434-1456
AD-53100.1	A-108586.1	GCAAUCCCGGAAAACAAAGAUx	1165-1185	A-108587.1	AUCUUUGUUUUCCGGGAUUGCAU	1163-1185
AD-53128.1	A-108658.1	UGAGGCAAAUUUAAAAGGCAAx	1437-1457	A-108659.1	UUGCCUUUUAAAUUUGCCUCAGU	1435-1457
AD-53043.1	A-108430.1	UCUACUUCAACAAAAAGUGAAx	447-467	A-108431.1	UUCACUUUUUGUUGAAGUAGAAU	445-467
AD-53135.1	A-108676.1	UAUGUGUAAAAAUCUGUAAUAx	1919-1939	A-108677.1	UAUUACAGAUUUUUACACAUACU	1917-1939
AD-53094.1	A-108584.1	AAUGCAAUCCCGGAAAACAAAx	1162-1182	A-108585.1	UUUGUUUUCCGGGAUUGCAUUGG	1160-1182
AD-53019.1	A-108422.1	CUUGAAAGCCUCCUAGAAGAAx	421-441	A-108423.1	UUCUUCUAGGAGGCUUUCAAGUU	419-441
AD-53129.1	A-108674.1	GUAUGUGUAAAAAUCUGUAAUx	1918-1938	A-108675.1	AUUACAGAUUUUUACACAUACUC	1916-1938
AD-53150.1	A-108666.1	CAGAGUAUGUGUAAAAAUCUUx	1914-1934	A-108667.1	AAGAUUUUUACACAUACUCUGUG	1912-1934_G21U
AD-53117.1	A-108670.1	GAGUAUGUGUAAAAAUCUGUAx	1916-1936	A-108671.1	UACAGAUUUUUACACAUACUCUG	1914-1936
AD-52985.1	A-108348.1	UCAGUUGGGACAUGGUCUUAAx	204-224	A-108349.1	UUAAGACCAUGUCCCAACUGAAG	202-224
AD-52962.1	A-108356.1	GGUCUUAAAGACUUUGUCCAUx	217-237	A-108357.1	AUGGACAAAGUCUUUAAGACCAU	215-237
AD-52974.1	A-108360.1	UCUUAAAGACUUUGUCCAUAAx	219-239	A-108361.1	UUAUGGACAAAGUCUUUAAGACC	217-239
AD-52979.1	A-108346.1	UUCAGUUGGGACAUGGUCUUAx	203-223	A-108347.1	UAAGACCAUGUCCCAACUGAAGG	201-223

기호 “x”는 서열이 GalNAc 콘쥬게이트를 포함한다는 것을 나타낸다.

ANGPTL3 GalNac-콘쥬게이트된 dsRNA의 변형 센스 및 안티센스 가닥 서열들

듀플렉스 ID	센스 올리고명	센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 634-818)	안티센스 올리고명	안티센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 819-1003)
AD-53063.1	A-108558.1	AfaAfgAfcAfaCfAfAfaCfaUfuAfuAfuUfL96	A-108559.1	aAfuAfuAfaUfgUfuugUfuGfuCfuUfusCfsc
AD-52965.1	A-108310.1	AfcAfaUfuAfaGfCfUfcCfuUfcUfuUfuUfL96	A-108311.1	aAfaAfaGfaAfgGfagcUfuAfaUfuGfusGfsa
AD-53030.1	A-108410.1	UfgUfcAfcUfuGfAfAfcUfcAfaCfuCfaAfL96	A-108411.1	uUfgAfgUfuGfaGfuucAfaGfuGfaCfasUfsa
AD-52953.1	A-108306.1	UfcAfcAfaUfuAfAfGfcUfcCfuUfcUfuUfL96	A-108307.1	aAfaGfaAfgGfaGfcuuAfaUfuGfuGfasAfsc
AD-53001.1	A-108416.1	CfuUfgAfaCfuCfAfAfcUfcAfaAfaCfuUfL96	A-108417.1	aAfgUfuUfuGfaGfuugAfgUfuCfaAfgsUfsg
AD-53080.1	A-108548.1	CfuCfcAfuAfgUfGfAfaGfcAfaUfcUfaAfL96	A-108549.1	uUfaGfaUfuGfcUfucaCfuAfuGfgAfgsUfsa
AD-52971.1	A-108312.1	CfaAfuUfaAfgCfUfCfcUfuCfuUfuUfuAfL96	A-108313.1	uAfaAfaAfgAfaGfgagCfuUfaAfuUfgsUfsg
AD-53071.1	A-108498.1	AfcCfcAfgCfaAfCfUfcUfcAfaGfuUfuUfL96	A-108499.1	aAfaAfcUfuGfaGfaguUfgCfuGfgGfusCfsu
AD-53024.1	A-108408.1	GfaAfuAfuGfuCfAfCfuUfgAfaCfuCfaAfL96	A-108409.1	uUfgAfgUfuCfaAfgugAfcAfuAfuUfcsUfsu
AD-52977.1	A-108314.1	AfaUfuAfaGfcUfCfCfuUfcUfuUfuUfaUfL96	A-108315.1	aUfaAfaAfaGfaAfggaGfcUfuAfaUfusGfsu
AD-53064.1	A-108574.1	CfaUfuAfuAfuUfGfAfaUfaUfuCfuUfuUfL96	A-108575.1	aAfaAfgAfaUfaUfucaAfuAfuAfaUfgsUfsu
AD-53033.1	A-108458.1	AfcUfaAfcUfaAfCfUfuAfaUfuCfaAfaAfL96	A-108459.1	uUfuUfgAfaUfuAfaguUfaGfuUfaGfusUfsg
AD-52954.1	A-108322.1	UfuAfuUfgUfuCfCfUfcUfaGfuUfaUfuUfL96	A-108323.1	aAfaUfaAfcUfaGfaggAfaCfaAfuAfasAfsa
AD-53098.1	A-108554.1	CfaUfaGfuGfaAfGfCfaAfuCfuAfaUfuAfL96	A-108555.1	uAfaUfuAfgAfuUfgcuUfcAfcUfaUfgsGfsa
AD-53092.1	A-108552.1	CfcAfuAfgUfgAfAfGfcAfaUfcUfaAfuUfL96	A-108553.1	aAfuUfaGfaUfuGfcuuCfaCfuAfuGfgsAfsg
AD-53073.1	A-108530.1	GfaUfcAfcAfaAfAfCfuUfcAfaUfgAfaAfL96	A-108531.1	uUfuCfaUfuGfaAfguuUfuGfuGfaUfcsCfsa
AD-53132.1	A-108628.1	AfuGfgAfaGfgUfUfAfuAfcUfcUfaUfaAfL96	A-108629.1	uUfaUfaGfaGfuAfuaaCfcUfuCfcAfusUfsu
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AD-53121.1	A-108640.1	UfgAfaUfgAfaCfUfGfaGfgCfaAfaUfuUfL96	A-108641.1	aAfaUfuUfgCfcUfcagUfuCfaUfuCfasAfsa
AD-53046.1	A-108478.1	AfgCfaUfaGfuCfAfAfaUfaAfaAfgAfaAfL96	A-108479.1	uUfuCfuUfuUfaUfuugAfcUfaUfgCfusGfsu
AD-53038.1	A-108444.1	AfuUfuAfgAfaGfAfGfcAfaCfuAfaCfuAfL96	A-108445.1	uAfgUfuAfgUfuGfcucUfuCfuAfaAfusAfsu
AD-53140.1	A-108662.1	AfgGfcAfaAfuUfUfAfaAfaGfgCfaAfuAfL96	A-108663.1	uAfuUfgCfcUfuUfuaaAfuUfuGfcCfusCfsa
AD-52987.1	A-108380.1	CfaUfaUfuUfgAfUfCfaGfuCfuUfuUfuAfL96	A-108381.1	uAfaAfaAfgAfcUfgauCfaAfaUfaUfgsUfsu
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AD-53136.1	A-108598.1	AfcAfaAfgAfuUfUfGfgUfgUfuUfuCfuAfL96	A-108599.1	uAfgAfaAfaCfaCfcaaAfuCfuUfuGfusUfsu
AD-53127.1	A-108642.1	GfaAfuGfaAfcUfGfAfgGfcAfaAfuUfuAfL96	A-108643.1	uAfaAfuUfuGfcCfucaGfuUfcAfuUfcsAfsa
AD-53066.1	A-108512.1	CfcAfuGfgAfcAfUfUfaAfuUfcAfaCfaUfL96	A-108513.1	aUfgUfuGfaAfuUfaauGfuCfcAfuGfgsAfsc
AD-53013.1	A-108420.1	AfaCfuCfaAfcUfCfAfaAfaCfuUfgAfaAfL96	A-108421.1	uUfuCfaAfgUfuUfugaGfuUfgAfgUfusCfsa
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AD-53099.1	A-108570.1	AfaCfaUfuAfuAfUfUfgAfaUfaUfuCfuUfL96	A-108571.1	aAfgAfaUfaUfuCfaauAfuAfaUfgUfusUfsg
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AD-53097.1	A-108538.1	GfuUfgGfgCfcUfAfGfaGfaAfgAfuAfuAfL96	A-108539.1	uAfuAfuCfuUfcUfcuaGfgCfcCfaAfcsCfsa
AD-52966.1	A-108326.1	CfuCfcAfgAfgCfCfAfaAfaUfcAfaGfaUfL96	A-108327.1	aUfcUfuGfaUfuUfuggCfuCfuGfgAfgsAfsu
AD-53145.1	A-108664.1	GfgCfaAfaUfuUfAfAfaAfgGfcAfaUfaAfL96	A-108665.1	uUfaUfuGfcCfuUfuuaAfaUfuUfgCfcsUfsc
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AD-53017.1	A-108484.1	AfgUfcAfaAfuAfAfAfaGfaAfaUfaGfaAfL96	A-108485.1	uUfcUfaUfuUfcUfuuuAfuUfuGfaCfusAfsu
AD-53143.1	A-108632.1	AfuAfcUfcUfaUfAfAfaAfuCfaAfcCfaAfL96	A-108633.1	uUfgGfuUfgAfuUfuuaUfaGfaGfuAfusAfsa
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AD-53059.1	A-108494.1	AfgAfcCfcAfgCfAfAfcUfcUfcAfaGfuUfL96	A-108495.1	aAfcUfuGfaGfaGfuugCfuGfgGfuCfusGfsa
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AD-52984.1	A-108332.1	AfgAfuUfuGfcUfAfUfgUfuAfgAfcGfaUfL96	A-108333.1	aUfcGfuCfuAfaCfauaGfcAfaAfuCfusUfsg
AD-53023.1	A-108486.1	GfaAfcCfcAfcAfGfAfaAfuUfuCfuCfuAfL96	A-108487.1	uAfgAfgAfaAfuUfucuGfuGfgGfuUfcsUfsu
AD-53014.1	A-108436.1	AfcUfuCfaAfcAfAfAfaAfgUfgAfaAfuAfL96	A-108437.1	uAfuUfuCfaCfuUfuuuGfuUfgAfaGfusAfsg
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AD-53110.1	A-108652.1	AfaCfuGfaGfgCfAfAfaUfuUfaAfaAfgAfL96	A-108653.1	uCfuUfuUfaAfaUfuugCfcUfcAfgUfusCfsa
AD-52980.1	A-108362.1	GfgGfcCfaAfaUfUfAfaUfgAfcAfuAfuUfL96	A-108363.1	aAfuAfuGfuCfaUfuaaUfuUfgGfcCfcsUfsu
AD-53109.1	A-108636.1	AfuCfcAfuCfcAfAfCfaGfaUfuCfaGfaAfL96	A-108637.1	uUfcUfgAfaUfcUfguuGfgAfuGfgAfusCfsa
AD-53141.1	A-108600.1	AfaGfaUfuUfgGfUfGfuUfuUfcUfaCfuUfL96	A-108601.1	aAfgUfaGfaAfaAfcacCfaAfaUfcUfusUfsg
AD-53126.1	A-108626.1	GfuCfuCfaAfaAfUfGfgAfaGfgUfuAfuAfL96	A-108627.1	uAfuAfaCfcUfuCfcauUfuUfgAfgAfcsUfsu
AD-53116.1	A-108654.1	AfcUfgAfgGfcAfAfAfuUfuAfaAfaGfgAfL96	A-108655.1	uCfcUfuUfuAfaAfuuuGfcCfuCfaGfusUfsc
AD-52997.1	A-108352.1	GfgGfaCfaUfgGfUfCfuUfaAfaGfaCfuUfL96	A-108353.1	aAfgUfcUfuUfaAfgacCfaUfgUfcCfcsAfsa
AD-53120.1	A-108624.1	AfuGfgUfaAfaUfAfUfaAfcAfaAfcCfaAfL96	A-108625.1	uUfgGfuUfuGfuUfauaUfuUfaCfcAfusUfsu
AD-53070.1	A-108576.1	GfgGfaAfaUfcAfCfGfaAfaCfcAfaCfuAfL96	A-108577.1	uAfgUfuGfgUfuUfcguGfaUfuUfcCfcsAfsa
AD-53028.1	A-108472.1	CfcAfaCfaGfcAfUfAfgUfcAfaAfuAfaAfL96	A-108473.1	uUfuAfuUfuGfaCfuauGfcUfgUfuGfgsUfsu
AD-53146.1	A-108602.1	UfuUfuCfuAfcUfUfGfgGfaUfcAfcAfaAfL96	A-108603.1	uUfuGfuGfaUfcCfcaaGfuAfgAfaAfasCfsa
AD-52982.1	A-108394.1	AfgAfaCfuAfcAfUfAfuAfaAfcUfaCfaAfL96	A-108395.1	uUfgUfaGfuUfuAfuauGfuAfgUfuCfusUfsc
AD-53111.1	A-108668.1	AfgAfgUfaUfgUfGfUfaAfaAfaUfcUfgUfL96	A-108669.1	aCfaGfaUfuUfuUfacaCfaUfaCfuCfusGfsu
AD-53045.1	A-108462.1	AfaAfaCfaAfgAfUfAfaUfaGfcAfuCfaAfL96	A-108463.1	uUfgAfuGfcUfaUfuauCfuUfgUfuUfusUfsc
AD-53123.1	A-108672.1	AfgUfaUfgUfgUfAfAfaAfaUfcUfgUfaAfL96	A-108673.1	uUfaCfaGfaUfuUfuuaCfaCfaUfaCfusCfsu
AD-53018.1	A-108406.1	AfgUfcAfaAfaAfUfGfaAfgAfgGfuAfaAfL96	A-108407.1	uUfuAfcCfuCfuUfcauUfuUfuGfaCfusUfsg
AD-52956.1	A-108354.1	GfgAfcAfuGfgUfCfUfuAfaAfgAfcUfuUfL96	A-108355.1	aAfaGfuCfuUfuAfagaCfcAfuGfuCfcsCfsa
AD-53134.1	A-108660.1	GfaGfgCfaAfaUfUfUfaAfaAfgGfcAfaUfL96	A-108661.1	aUfuGfcCfuUfuUfaaaUfuUfgCfcUfcsAfsg
AD-52968.1	A-108358.1	GfuCfuUfaAfaGfAfCfuUfuGfuCfcAfuAfL96	A-108359.1	uAfuGfgAfcAfaAfgucUfuUfaAfgAfcsCfsa
AD-53122.1	A-108656.1	CfuGfaGfgCfaAfAfUfuUfaAfaAfgGfcAfL96	A-108657.1	uGfcCfuUfuUfaAfauuUfgCfcUfcAfgsUfsu
AD-53100.1	A-108586.1	GfcAfaUfcCfcGfGfAfaAfaCfaAfaGfaUfL96	A-108587.1	aUfcUfuUfgUfuUfuccGfgGfaUfuGfcsAfsu
AD-53128.1	A-108658.1	UfgAfgGfcAfaAfUfUfuAfaAfaGfgCfaAfL96	A-108659.1	uUfgCfcUfuUfuAfaauUfuGfcCfuCfasGfsu
AD-53043.1	A-108430.1	UfcUfaCfuUfcAfAfCfaAfaAfaGfuGfaAfL96	A-108431.1	uUfcAfcUfuUfuUfguuGfaAfgUfaGfasAfsu
AD-53135.1	A-108676.1	UfaUfgUfgUfaAfAfAfaUfcUfgUfaAfuAfL96	A-108677.1	uAfuUfaCfaGfaUfuuuUfaCfaCfaUfasCfsu
AD-53094.1	A-108584.1	AfaUfgCfaAfuCfCfCfgGfaAfaAfcAfaAfL96	A-108585.1	uUfuGfuUfuUfcCfgggAfuUfgCfaUfusGfsg
AD-53019.1	A-108422.1	CfuUfgAfaAfgCfCfUfcCfuAfgAfaGfaAfL96	A-108423.1	uUfcUfuCfuAfgGfaggCfuUfuCfaAfgsUfsu
AD-53129.1	A-108674.1	GfuAfuGfuGfuAfAfAfaAfuCfuGfuAfaUfL96	A-108675.1	aUfuAfcAfgAfuUfuuuAfcAfcAfuAfcsUfsc
AD-53150.1	A-108666.1	CfaGfaGfuAfuGfUfGfuAfaAfaAfuCfuUfL96	A-108667.1	aAfgAfuUfuUfuAfcacAfuAfcUfcUfgsUfsg
AD-53117.1	A-108670.1	GfaGfuAfuGfuGfUfAfaAfaAfuCfuGfuAfL96	A-108671.1	uAfcAfgAfuUfuUfuacAfcAfuAfcUfcsUfsg
AD-52985.1	A-108348.1	UfcAfgUfuGfgGfAfCfaUfgGfuCfuUfaAfL96	A-108349.1	uUfaAfgAfcCfaUfgucCfcAfaCfuGfasAfsg
AD-52962.1	A-108356.1	GfgUfcUfuAfaAfGfAfcUfuUfgUfcCfaUfL96	A-108357.1	aUfgGfaCfaAfaGfucuUfuAfaGfaCfcsAfsu
AD-52974.1	A-108360.1	UfcUfuAfaAfgAfCfUfuUfgUfcCfaUfaAfL96	A-108361.1	uUfaUfgGfaCfaAfaguCfuUfuAfaGfasCfsc
AD-52979.1	A-108346.1	UfuCfaGfuUfgGfGfAfcAfuGfgUfcUfuAfL96	A-108347.1	uAfaGfaCfcAfuGfuccCfaAfcUfgAfasGfsg

소문자 뉴클레오티드들(a, u, g, c)은 2'-O-메틸 뉴클레오티드들이고; Nf(예컨대, Af)는 2'-플루오로 뉴클레오티드이고; s는 포스포티오레이트 연결이며; L96은 GalNAc 리간드를 나타낸다.

GalNal 콘쥬게이션이 없는 ANGPTL3 dsRNA의 비변형 센스 및 안티센스 가닥 서열들 이 서열들은 이들이 GalNal 콘쥬게이션을 포함하지 않는다는 점을 제외하고 표 7에 열거된 서열들과 동일하다.

듀플렉스명	센스 올리고명	센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 1004-1184)	안티센스 올리고명	안티센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 1185-1365)	NM_014495.2 에서의 위치
AD-52637.1	A-108817.1	UCACAAUUAAGCUCCUUCUUU	A-108307.2	AAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAAC	54-76
AD-52638.1	A-108825.1	UUAUUGUUCCUCUAGUUAUUU	A-108323.2	AAAUAACUAGAGGAACAAUAAAA	75-97
AD-52639.1	A-108833.1	GCUAUGUUAGACGAUGUAAAA	A-108339.2	UUUUACAUCGUCUAACAUAGCAA	161-183
AD-52640.1	A-108841.1	GGACAUGGUCUUAAAGACUUU	A-108355.2	AAAGUCUUUAAGACCAUGUCCCA	209-231
AD-52641.1	A-108849.1	CAAAAACUCAACAUAUUUGAU	A-108371.2	AUCAAAUAUGUUGAGUUUUUGAA	266-288
AD-52642.1	A-108857.1	ACCAGUGAAAUCAAAGAAGAA	A-108387.2	UUCUUCUUUGAUUUCACUGGUUU	314-336
AD-52643.1	A-108818.1	CACAAUUAAGCUCCUUCUUUU	A-108309.2	AAAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAA	55-77
AD-52645.1	A-108834.1	CUAUGUUAGACGAUGUAAAAA	A-108341.2	UUUUUACAUCGUCUAACAUAGCA	162-184
AD-52647.1	A-108850.1	UCAACAUAUUUGAUCAGUCUU	A-108373.2	AAGACUGAUCAAAUAUGUUGAGU	273-295
AD-52648.1	A-108858.1	AACUGAGAAGAACUACAUAUA	A-108389.2	UAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUCC	342-364
AD-52649.1	A-108819.1	ACAAUUAAGCUCCUUCUUUUU	A-108311.2	AAAAAGAAGGAGCUUAAUUGUGA	56-78
AD-52650.1	A-108827.1	CUCCAGAGCCAAAAUCAAGAU	A-108327.2	AUCUUGAUUUUGGCUCUGGAGAU	138-160
AD-52651.1	A-108835.1	CGAUGUAAAAAUUUUAGCCAA	A-108343.2	UUGGCUAAAAUUUUUACAUCGUC	172-194
AD-52652.1	A-108843.1	GUCUUAAAGACUUUGUCCAUA	A-108359.2	UAUGGACAAAGUCUUUAAGACCA	216-238
AD-52653.1	A-108851.1	CAACAUAUUUGAUCAGUCUUU	A-108375.2	AAAGACUGAUCAAAUAUGUUGAG	274-296
AD-52654.1	A-108859.1	ACUGAGAAGAACUACAUAUAA	A-108391.2	UUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUC	343-365
AD-52656.1	A-108828.1	CCAGAGCCAAAAUCAAGAUUU	A-108329.2	AAAUCUUGAUUUUGGCUCUGGAG	140-162
AD-52657.1	A-108836.1	GAUGUAAAAAUUUUAGCCAAU	A-108345.2	AUUGGCUAAAAUUUUUACAUCGU	173-195
AD-52658.1	A-108844.1	UCUUAAAGACUUUGUCCAUAA	A-108361.2	UUAUGGACAAAGUCUUUAAGACC	217-239
AD-52659.1	A-108852.1	AACAUAUUUGAUCAGUCUUUU	A-108377.2	AAAAGACUGAUCAAAUAUGUUGA	275-297
AD-52660.1	A-108860.1	CUGAGAAGAACUACAUAUAAA	A-108393.2	UUUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUU	344-366
AD-52661.1	A-108821.1	AAUUAAGCUCCUUCUUUUUAU	A-108315.2	AUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUGU	58-80
AD-52662.1	A-108829.1	AAAUCAAGAUUUGCUAUGUUA	A-108331.2	UAACAUAGCAAAUCUUGAUUUUG	149-171
AD-52663.1	A-108837.1	UUCAGUUGGGACAUGGUCUUA	A-108347.2	UAAGACCAUGUCCCAACUGAAGG	201-223
AD-52664.1	A-108845.1	GGGCCAAAUUAAUGACAUAUU	A-108363.2	AAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCUU	244-266
AD-52665.1	A-108853.1	ACAUAUUUGAUCAGUCUUUUU	A-108379.2	AAAAAGACUGAUCAAAUAUGUUG	276-298
AD-52666.1	A-108861.1	AGAACUACAUAUAAACUACAA	A-108395.2	UUGUAGUUUAUAUGUAGUUCUUC	350-372
AD-52667.1	A-108822.1	AUUAAGCUCCUUCUUUUUAUU	A-108317.2	AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG	59-81
AD-52668.1	A-108830.1	AGAUUUGCUAUGUUAGACGAU	A-108333.2	AUCGUCUAACAUAGCAAAUCUUG	155-177
AD-52669.1	A-108838.1	UCAGUUGGGACAUGGUCUUAA	A-108349.2	UUAAGACCAUGUCCCAACUGAAG	202-224
AD-52670.1	A-108846.1	GGCCAAAUUAAUGACAUAUUU	A-108365.2	AAAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCU	245-267
AD-52671.1	A-108854.1	CAUAUUUGAUCAGUCUUUUUA	A-108381.2	UAAAAAGACUGAUCAAAUAUGUU	277-299
AD-52672.1	A-108862.1	UACAUAUAAACUACAAGUCAA	A-108397.2	UUGACUUGUAGUUUAUAUGUAGU	355-377
AD-52673.1	A-108823.1	UUUUAUUGUUCCUCUAGUUAU	A-108319.2	AUAACUAGAGGAACAAUAAAAAG	73-95
AD-52674.1	A-108831.1	UUGCUAUGUUAGACGAUGUAA	A-108335.2	UUACAUCGUCUAACAUAGCAAAU	159-181
AD-52675.1	A-108839.1	CAGUUGGGACAUGGUCUUAAA	A-108351.2	UUUAAGACCAUGUCCCAACUGAA	203-225
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AD-52677.1	A-108855.1	GAUCAGUCUUUUUAUGAUCUA	A-108383.2	UAGAUCAUAAAAAGACUGAUCAA	284-306
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AD-52802.1	A-109009.1	AAAACAAAGAUUUGGUGUUUU	A-108597.2	AAAACACCAAAUCUUUGUUUUCC	1173-1195
AD-52803.1	A-109017.1	GUGUGGAGAAAACAACCUAAA	A-108613.2	UUUAGGUUGUUUUCUCCACACUC	1270-1292
AD-52804.1	A-109025.1	AUGGAAGGUUAUACUCUAUAA	A-108629.2	UUAUAGAGUAUAACCUUCCAUUU	1362-1384
AD-52805.1	A-109033.1	AAUGAACUGAGGCAAAUUUAA	A-108645.2	UUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUCA	1428-1450
AD-52806.1	A-109041.1	GAGGCAAAUUUAAAAGGCAAU	A-108661.2	AUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCAG	1436-1458
AD-52807.1	A-109049.1	UAUGUGUAAAAAUCUGUAAUA	A-108677.2	UAUUACAGAUUUUUACACAUACU	1917-1939
AD-52808.1	A-109010.1	ACAAAGAUUUGGUGUUUUCUA	A-108599.2	UAGAAAACACCAAAUCUUUGUUU	1176-1198
AD-52809.1	A-109018.1	UGUGGAGAAAACAACCUAAAU	A-108615.2	AUUUAGGUUGUUUUCUCCACACU	1271-1293
AD-52810.1	A-109026.1	UGGAAGGUUAUACUCUAUAAA	A-108631.2	UUUAUAGAGUAUAACCUUCCAUU	1363-1385
AD-52811.1	A-109034.1	AUGAACUGAGGCAAAUUUAAA	A-108647.2	UUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUUC	1429-1451
AD-52812.1	A-109042.1	AGGCAAAUUUAAAAGGCAAUA	A-108663.2	UAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUCA	1437-1459
AD-52813.1	A-109011.1	AAGAUUUGGUGUUUUCUACUU	A-108601.2	AAGUAGAAAACACCAAAUCUUUG	1179-1201
AD-52814.1	A-109019.1	AAACAACCUAAAUGGUAAAUA	A-108617.2	UAUUUACCAUUUAGGUUGUUUUC	1279-1301
AD-52815.1	A-109027.1	AUACUCUAUAAAAUCAACCAA	A-108633.2	UUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUAA	1372-1394
AD-52816.1	A-109035.1	UGAACUGAGGCAAAUUUAAAA	A-108649.2	UUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAUU	1430-1452
AD-52817.1	A-109043.1	GGCAAAUUUAAAAGGCAAUAA	A-108665.2	UUAUUGCCUUUUAAAUUUGCCUC	1438-1460
AD-52818.1	A-109012.1	UUUUCUACUUGGGAUCACAAA	A-108603.2	UUUGUGAUCCCAAGUAGAAAACA	1190-1212
AD-52819.1	A-109020.1	AACAACCUAAAUGGUAAAUAU	A-108619.2	AUAUUUACCAUUUAGGUUGUUUU	1280-1302
AD-52820.1	A-109028.1	UACUCUAUAAAAUCAACCAAA	A-108635.2	UUUGGUUGAUUUUAUAGAGUAUA	1373-1395
AD-52821.1	A-109036.1	GAACUGAGGCAAAUUUAAAAA	A-108651.2	UUUUUAAAUUUGCCUCAGUUCAU	1431-1453_G21A
AD-52822.1	A-109044.1	CAGAGUAUGUGUAAAAAUCUU	A-108667.2	AAGAUUUUUACACAUACUCUGUG	1912-1934_G21U

GalNal 콘쥬게이션이 없는 ANGPTL3 dsRNA의 변형 센스 및 안티센스 가닥 서열들 이 서열들은 이들이 GalNal 콘쥬게이션을 포함하지 않는다는 점을 제외하고 표 8에 열거된 서열들과 동일하다.

듀플렉스명	센스 올리고명	센스 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 1366-1546)	안티센스 올리고명	안티센스 올리고 서열 (출현 순서로 각각 SEQ ID NOS 1547-1727)
AD-52637.1	A-108817.1	UfcAfcAfaUfuAfAfGfcUfcCfuUfcUfuUf	A-108307.2	aAfaGfaAfgGfaGfcuuAfaUfuGfuGfasAfsc
AD-52638.1	A-108825.1	UfuAfuUfgUfuCfCfUfcUfaGfuUfaUfuUf	A-108323.2	aAfaUfaAfcUfaGfaggAfaCfaAfuAfasAfsa
AD-52639.1	A-108833.1	GfcUfaUfgUfuAfGfAfcGfaUfgUfaAfaAf	A-108339.2	uUfuUfaCfaUfcGfucuAfaCfaUfaGfcsAfsa
AD-52640.1	A-108841.1	GfgAfcAfuGfgUfCfUfuAfaAfgAfcUfuUf	A-108355.2	aAfaGfuCfuUfuAfagaCfcAfuGfuCfcsCfsa
AD-52641.1	A-108849.1	CfaAfaAfaCfuCfAfAfcAfuAfuUfuGfaUf	A-108371.2	aUfcAfaAfuAfuGfuugAfgUfuUfuUfgsAfsa
AD-52642.1	A-108857.1	AfcCfaGfuGfaAfAfUfcAfaAfgAfaGfaAf	A-108387.2	uUfcUfuCfuUfuGfauuUfcAfcUfgGfusUfsu
AD-52643.1	A-108818.1	CfaCfaAfuUfaAfGfCfuCfcUfuCfuUfuUf	A-108309.2	aAfaAfgAfaGfgAfgcuUfaAfuUfgUfgsAfsa
AD-52645.1	A-108834.1	CfuAfuGfuUfaGfAfCfgAfuGfuAfaAfaAf	A-108341.2	uUfuUfuAfcAfuCfgucUfaAfcAfuAfgsCfsa
AD-52647.1	A-108850.1	UfcAfaCfaUfaUfUfUfgAfuCfaGfuCfuUf	A-108373.2	aAfgAfcUfgAfuCfaaaUfaUfgUfuGfasGfsu
AD-52648.1	A-108858.1	AfaCfuGfaGfaAfGfAfaCfuAfcAfuAfuAf	A-108389.2	uAfuAfuGfuAfgUfucuUfcUfcAfgUfusCfsc
AD-52649.1	A-108819.1	AfcAfaUfuAfaGfCfUfcCfuUfcUfuUfuUf	A-108311.2	aAfaAfaGfaAfgGfagcUfuAfaUfuGfusGfsa
AD-52650.1	A-108827.1	CfuCfcAfgAfgCfCfAfaAfaUfcAfaGfaUf	A-108327.2	aUfcUfuGfaUfuUfuggCfuCfuGfgAfgsAfsu
AD-52651.1	A-108835.1	CfgAfuGfuAfaAfAfAfuUfuUfaGfcCfaAf	A-108343.2	uUfgGfcUfaAfaAfuuuUfuAfcAfuCfgsUfsc
AD-52652.1	A-108843.1	GfuCfuUfaAfaGfAfCfuUfuGfuCfcAfuAf	A-108359.2	uAfuGfgAfcAfaAfgucUfuUfaAfgAfcsCfsa
AD-52653.1	A-108851.1	CfaAfcAfuAfuUfUfGfaUfcAfgUfcUfuUf	A-108375.2	aAfaGfaCfuGfaUfcaaAfuAfuGfuUfgsAfsg
AD-52654.1	A-108859.1	AfcUfgAfgAfaGfAfAfcUfaCfaUfaUfaAf	A-108391.2	uUfaUfaUfgUfaGfuucUfuCfuCfaGfusUfsc
AD-52656.1	A-108828.1	CfcAfgAfgCfcAfAfAfaUfcAfaGfaUfuUf	A-108329.2	aAfaUfcUfuGfaUfuuuGfgCfuCfuGfgsAfsg
AD-52657.1	A-108836.1	GfaUfgUfaAfaAfAfUfuUfuAfgCfcAfaUf	A-108345.2	aUfuGfgCfuAfaAfauuUfuUfaCfaUfcsGfsu
AD-52658.1	A-108844.1	UfcUfuAfaAfgAfCfUfuUfgUfcCfaUfaAf	A-108361.2	uUfaUfgGfaCfaAfaguCfuUfuAfaGfasCfsc
AD-52659.1	A-108852.1	AfaCfaUfaUfuUfGfAfuCfaGfuCfuUfuUf	A-108377.2	aAfaAfgAfcUfgAfucaAfaUfaUfgUfusGfsa
AD-52660.1	A-108860.1	CfuGfaGfaAfgAfAfCfuAfcAfuAfuAfaAf	A-108393.2	uUfuAfuAfuGfuAfguuCfuUfcUfcAfgsUfsu
AD-52661.1	A-108821.1	AfaUfuAfaGfcUfCfCfuUfcUfuUfuUfaUf	A-108315.2	aUfaAfaAfaGfaAfggaGfcUfuAfaUfusGfsu
AD-52662.1	A-108829.1	AfaAfuCfaAfgAfUfUfuGfcUfaUfgUfuAf	A-108331.2	uAfaCfaUfaGfcAfaauCfuUfgAfuUfusUfsg
AD-52663.1	A-108837.1	UfuCfaGfuUfgGfGfAfcAfuGfgUfcUfuAf	A-108347.2	uAfaGfaCfcAfuGfuccCfaAfcUfgAfasGfsg
AD-52664.1	A-108845.1	GfgGfcCfaAfaUfUfAfaUfgAfcAfuAfuUf	A-108363.2	aAfuAfuGfuCfaUfuaaUfuUfgGfcCfcsUfsu
AD-52665.1	A-108853.1	AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUf	A-108379.2	aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg
AD-52666.1	A-108861.1	AfgAfaCfuAfcAfUfAfuAfaAfcUfaCfaAf	A-108395.2	uUfgUfaGfuUfuAfuauGfuAfgUfuCfusUfsc
AD-52667.1	A-108822.1	AfuUfaAfgCfuCfCfUfuCfuUfuUfuAfuUf	A-108317.2	aAfuAfaAfaAfgAfaggAfgCfuUfaAfusUfsg
AD-52668.1	A-108830.1	AfgAfuUfuGfcUfAfUfgUfuAfgAfcGfaUf	A-108333.2	aUfcGfuCfuAfaCfauaGfcAfaAfuCfusUfsg
AD-52669.1	A-108838.1	UfcAfgUfuGfgGfAfCfaUfgGfuCfuUfaAf	A-108349.2	uUfaAfgAfcCfaUfgucCfcAfaCfuGfasAfsg
AD-52670.1	A-108846.1	GfgCfcAfaAfuUfAfAfuGfaCfaUfaUfuUf	A-108365.2	aAfaUfaUfgUfcAfuuaAfuUfuGfgCfcsCfsu
AD-52671.1	A-108854.1	CfaUfaUfuUfgAfUfCfaGfuCfuUfuUfuAf	A-108381.2	uAfaAfaAfgAfcUfgauCfaAfaUfaUfgsUfsu
AD-52672.1	A-108862.1	UfaCfaUfaUfaAfAfCfuAfcAfaGfuCfaAf	A-108397.2	uUfgAfcUfuGfuAfguuUfaUfaUfgUfasGfsu
AD-52673.1	A-108823.1	UfuUfuAfuUfgUfUfCfcUfcUfaGfuUfaUf	A-108319.2	aUfaAfcUfaGfaGfgaaCfaAfuAfaAfasAfsg
AD-52674.1	A-108831.1	UfuGfcUfaUfgUfUfAfgAfcGfaUfgUfaAf	A-108335.2	uUfaCfaUfcGfuCfuaaCfaUfaGfcAfasAfsu
AD-52675.1	A-108839.1	CfaGfuUfgGfgAfCfAfuGfgUfcUfuAfaAf	A-108351.2	uUfuAfaGfaCfcAfuguCfcCfaAfcUfgsAfsa
AD-52676.1	A-108847.1	AfaAfuUfaAfuGfAfCfaUfaUfuUfcAfaAf	A-108367.2	uUfuGfaAfaUfaUfgucAfuUfaAfuUfusGfsg
AD-52677.1	A-108855.1	GfaUfcAfgUfcUfUfUfuUfaUfgAfuCfuAf	A-108383.2	uAfgAfuCfaUfaAfaaaGfaCfuGfaUfcsAfsa
AD-52678.1	A-108863.1	AfcAfuAfuAfaAfCfUfaCfaAfgUfcAfaAf	A-108399.2	uUfuGfaCfuUfgUfaguUfuAfuAfuGfusAfsg
AD-52679.1	A-108824.1	UfuUfaUfuGfuUfCfCfuCfuAfgUfuAfuUf	A-108321.2	aAfuAfaCfuAfgAfggaAfcAfaUfaAfasAfsa
AD-52680.1	A-108832.1	UfgCfuAfuGfuUfAfGfaCfgAfuGfuAfaAf	A-108337.2	uUfuAfcAfuCfgUfcuaAfcAfuAfgCfasAfsa
AD-52681.1	A-108840.1	GfgGfaCfaUfgGfUfCfuUfaAfaGfaCfuUf	A-108353.2	aAfgUfcUfuUfaAfgacCfaUfgUfcCfcsAfsa
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AD-52686.1	A-108880.1	CfuAfcUfuCfaAfCfAfaAfaAfgUfgAfaAf	A-108433.2	uUfuCfaCfuUfuUfuguUfgAfaGfuAfgsAfsa
AD-52687.1	A-108888.1	AfaGfaGfcAfaCfUfAfaCfuAfaCfuUfaAf	A-108449.2	uUfaAfgUfuAfgUfuagUfuGfcUfcUfusCfsu
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AD-52689.1	A-108904.1	GfcAfuAfgUfcAfAfAfuAfaAfaGfaAfaUf	A-108481.2	aUfuUfcUfuUfuAfuuuGfaCfuAfuGfcsUfsg
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AD-52691.1	A-108873.1	GfaAfcUfcAfaCfUfCfaAfaAfcUfuGfaAf	A-108419.2	uUfcAfaGfuUfuUfgagUfuGfaGfuUfcsAfsa
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AD-52696.1	A-108866.1	UfaUfaAfaCfuAfCfAfaGfuCfaAfaAfaUf	A-108405.2	aUfuUfuUfgAfcUfuguAfgUfuUfaUfasUfsg
AD-52697.1	A-108874.1	AfaCfuCfaAfcUfCfAfaAfaCfuUfgAfaAf	A-108421.2	uUfuCfaAfgUfuUfugaGfuUfgAfgUfusCfsa
AD-52698.1	A-108882.1	AfcUfuCfaAfcAfAfAfaAfgUfgAfaAfuAf	A-108437.2	uAfuUfuCfaCfuUfuuuGfuUfgAfaGfusAfsg
AD-52699.1	A-108890.1	GfaGfcAfaCfuAfAfCfuAfaCfuUfaAfuUf	A-108453.2	aAfuUfaAfgUfuAfguuAfgUfuGfcUfcsUfsu
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AD-52709.1	A-108876.1	UfgAfaAfgCfcUfCfCfuAfgAfaGfaAfaAf	A-108425.2	uUfuUfcUfuCfuAfggaGfgCfuUfuCfasAfsg
AD-52710.1	A-108884.1	UfuCfaAfcAfaAfAfAfgUfgAfaAfuAfuUf	A-108441.2	aAfuAfuUfuCfaCfuuuUfuGfuUfgAfasGfsu
AD-52711.1	A-108892.1	AfaCfuAfaCfuAfAfCfuUfaAfuUfcAfaAf	A-108457.2	uUfuGfaAfuUfaAfguuAfgUfuAfgUfusGfsc
AD-52712.1	A-108900.1	CfcAfaCfaGfcAfUfAfgUfcAfaAfuAfaAf	A-108473.2	uUfuAfuUfuGfaCfuauGfcUfgUfuGfgsUfsu
AD-52713.1	A-108908.1	AfaCfcCfaCfaGfAfAfaUfuUfcUfcUfaUf	A-108489.2	aUfaGfaGfaAfaUfuucUfgUfgGfgUfusCfsu
AD-52714.1	A-108869.1	UfgUfcAfcUfuGfAfAfcUfcAfaCfuCfaAf	A-108411.2	uUfgAfgUfuGfaGfuucAfaGfuGfaCfasUfsa
AD-52715.1	A-108877.1	GfaAfaGfcCfuCfCfUfaGfaAfgAfaAfaAf	A-108427.2	uUfuUfuCfuUfcUfaggAfgGfcUfuUfcsAfsa
AD-52716.1	A-108885.1	AfaUfaUfuUfaGfAfAfgAfgCfaAfcUfaAf	A-108443.2	uUfaGfuUfgCfuCfuucUfaAfaUfaUfusUfsc
AD-52717.1	A-108893.1	AfcUfaAfcUfaAfCfUfuAfaUfuCfaAfaAf	A-108459.2	uUfuUfgAfaUfuAfaguUfaGfuUfaGfusUfsg
AD-52718.1	A-108901.1	CfaAfcAfgCfaUfAfGfuCfaAfaUfaAfaAf	A-108475.2	uUfuUfaUfuUfgAfcuaUfgCfuGfuUfgsGfsu
AD-52719.1	A-108909.1	CfcAfcAfgAfaAfUfUfuCfuCfuAfuCfuUf	A-108491.2	aAfgAfuAfgAfgAfaauUfuCfuGfuGfgsGfsu
AD-52720.1	A-108870.1	GfuCfaCfuUfgAfAfCfuCfaAfcUfcAfaAf	A-108413.2	uUfuGfaGfuUfgAfguuCfaAfgUfgAfcsAfsu
AD-52721.1	A-108878.1	CfuCfcUfaGfaAfGfAfaAfaAfaUfuCfuAf	A-108429.2	uAfgAfaUfuUfuUfucuUfcUfaGfgAfgsGfsc
AD-52722.1	A-108886.1	AfuUfuAfgAfaGfAfGfcAfaCfuAfaCfuAf	A-108445.2	uAfgUfuAfgUfuGfcucUfuCfuAfaAfusAfsu
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ANGPTL3 GalNac - 콘쥬게이트된 dsRNA 를 이용한 단일 용량 스크린의 결과 변형 siRNA는 Hep3b 세포들 내에서 전달감염에 의하여 그리고 상기 상태의 용량으로 1차 시노몰구스 원숭이(PCH) 세포 내에서 자유 섭취에 의하여 시험되었다.

듀플렉스 ID	10nM (RNAimax)	0.1nM (RNAimax)	500nM PCH Celsis (FU)	100nM PCH Celsis (FU)	10nM PCH Celsis (FU)	STDEV 10nM (RNAimax)	STDEV 0.1nM (RNAimax)	STDEV 500nM (FU)	STDEV 100nM (FU)
AD1955/naive FU	0.93	0.93	1.01	0.91	1.17	0.02	0.08	0.09	0.00
AD1955/naive FU	1.02	1.09	1.07	1.07	0.92	0.06	0.04	0.02	0.00
AD1955/naive FU	1.06	0.99	0.93	1.02	0.93	0.03	0.00	0.09	0.01
AD1955/naive FU	1.05	0.90	1.05	1.03	1.03	0.04	0.02	0.01	0.05
AD1955/naive FU	1.06	1.08	0.90	0.97	1.03	0.02	0.01	0.02	0.04
AD1955/naive FU	0.90	1.03	1.05	1.00	0.94	0.04	0.03	0.01	0.04
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AD-53108.1	0.22	0.94	0.60	0.68	0.81	0.00	0.01	0.00	0.03
AD-53109.1	0.16	1.01	0.82	0.78	0.96	0.01	0.08	0.04	0.01
AD-53110.1	0.10	0.86	0.79	0.77	0.94	0.00	0.05	0.03	0.01
AD-53111.1	0.22	0.78	0.94	0.85	1.04	0.01	0.01	0.01	0.01
AD-53112.1	0.09	0.96	0.64	0.65	0.86	0.01	0.02	0.07	0.07
AD-53113.1	0.10	0.97	0.71	0.77	0.88	0.01	0.05	0.01	0.02
AD-53114.1	0.19	0.83	0.48	0.52	0.66	0.01	0.01	0.02	0.01
AD-53115.1	0.10	0.59	0.42	0.44	0.66	0.01	0.03	0.04	0.00
AD-53116.1	0.11	0.87	0.82	0.85	0.95	0.00	0.05	0.05	0.05
AD-53117.1	0.52	0.64	1.21	1.00	1.08	0.01	0.03	0.09	0.04
AD-53118.1	0.19	1.04	0.60	0.72	0.94	0.00	0.07	0.02	0.05
AD-53119.1	0.06	0.77	0.44	0.47	0.64	0.01	0.03	0.00	0.01
AD-53120.1	0.10	0.97	0.78	0.89	1.01	0.01	0.04	0.05	0.01
AD-53121.1	0.23	0.80	0.58	0.69	0.90	0.01	0.02	0.04	0.02
AD-53122.1	0.09	0.80	0.90	0.94	1.09	0.01	0.07	0.02	0.04
AD-53123.1	0.27	0.74	0.95	0.93	0.97	0.00	0.01	0.03	0.01
AD-53124.1	0.08	0.81	0.33	0.34	0.61	0.01	0.02	0.00	0.01
AD-53125.1	0.08	0.82	0.34	0.38	0.58	0.00	0.02	0.00	0.01
AD-53126.1	0.15	0.95	0.70	0.86	1.06	0.01	0.04	0.05	0.02
AD-53127.1	0.21	0.81	0.62	0.75	0.91	0.02	0.04	0.01	0.03
AD-53128.1	0.08	0.79	0.80	1.14	1.09	0.00	0.06	0.04	0.01
AD-53129.1	0.48	0.78	1.05	1.00	1.10	0.00	0.01	0.06	0.01
AD-53130.1	0.25	1.08	0.63	0.72	0.88	0.01	0.02	0.00	0.01
AD-53131.1	0.14	0.96	0.54	0.57	0.81	0.02	0.02	0.05	0.01
AD-53132.1	0.03	0.54	0.24	0.27	0.49	0.00	0.02	0.02	0.00
AD-53133.1	0.12	0.76	0.50	0.67	0.93	0.00	0.03	0.01	0.01
AD-53134.1	0.28	0.86	1.14	0.81	0.97	0.01	0.04	0.05	0.02
AD-53135.1	0.47	0.74	1.03	0.94	1.09	0.01	0.03	0.04	0.07
AD-53136.1	0.09	0.99	0.64	0.69	0.94	0.01	0.05	0.01	0.05
AD-53137.1	0.08	0.75	0.39	0.39	0.59	0.01	0.03	0.00	0.00
AD-53138.1	0.04	0.71	0.33	0.34	0.60	0.00	0.02	0.00	0.03
AD-53139.1	0.11	0.76	0.55	0.66	0.84	0.01	0.01	0.06	0.01
AD-53140.1	0.09	0.71	0.64	0.71	0.86	0.00	0.04	0.01	0.02
AD-53141.1	0.24	1.09	0.77	0.91	0.93	0.00	0.01	0.00	0.06
AD-53142.1	0.13	0.95	0.55	0.70	0.82	0.01	0.03	0.03	0.04
AD-53143.1	0.13	0.91	0.67	0.83	0.94	0.01	0.00	0.03	0.03
AD-53144.1	0.10	0.72	0.54	0.69	0.84	0.01	0.03	0.01	0.03
AD-53145.1	0.08	0.72	0.70	0.78	0.88	0.01	0.03	0.01	0.08
AD-53146.1	0.83	1.07	0.85	0.96	0.98	0.01	0.06	0.00	0.05
AD-53147.1	0.08	0.56	0.27	0.34	0.47	0.00	0.01	0.01	0.01
AD-53148.1	0.06	0.81	0.61	0.68	0.74	0.01	0.00	0.03	0.06
AD-53149.1	0.23	0.86	0.71	0.83	0.92	0.01	0.02	0.06	0.02
AD-53150.1	0.41	0.70	1.03	1.09	1.03	0.03	0.06	0.03	0.04

ANGPTL3 GalNac - 콘쥬게이트된 dsRNA 서열에 대한 용량 반응 스크린 결과 단일 용량 스크린으로부터 활성 siRNA의 부분집합(표 11의 데이터 지칭)은 용량 반응 실험에서 PCH 세포들 내의 자유 섭취에 의하여 시험되었다. 이러한 활성 siRNA의 부분집합도 Hep3B 세포들 내에서의 용량 반응에서 전달감염에 의하여 시험되었다.

	IC ₅₀ (nM)
	자유 섭취	전달 감염(RNAiMax)
AD-53063.1	1.60	0.03
AD-53001.1	2.27	0.01
AD-53015.1	2.90	0.02
AD-52953.1	2.94	0.03
AD-52986.1	3.30	0.03
AD-53024.1	3.42	0.02
AD-53033.1	3.42	0.02
AD-53027.1	3.84	0.01
AD-53030.1	3.90	0.03
AD-53080.1	4.08	0.04
AD-53073.1	4.20	0.05
AD-52965.1	4.63	ND
AD-53092.1	5.37	ND
AD-53132.1	5.54	ND
AD-52983.1	5.55	ND
AD-52954.1	5.67	ND
AD-52961.1	6.37	ND
AD-52994.1	6.43	ND
AD-53098.1	6.58	ND
AD-52970.1	6.71	ND
AD-53075.1	6.74	ND
AD-53086.1	7.08	ND
AD-52971.1	7.50	ND
AD-53064.1	8.33	ND
AD-53147.1	8.34	ND
AD-52969.1	8.86	ND
AD-53077.1	8.98	ND
AD-52981.1	9.44	ND
AD-52977.1	10.45	ND
AD-53071.1	11.19	ND
AD-52960.1	13.03	ND
AD-53095.1	21.31	ND
AD-53103.1	21.92	ND

표 10에 열거된 서열들을 이용한 단일 용량 스크린의 결과

듀플렉스	10nM	0.1nM	0.025nM	STDEV 10nM	STDEV 0.1nM	STDEV 0.025nM
AD-52719.1	0.01	0.60	0.35	0.000	0.093	0.002
AD-52717.1	0.02	0.31	0.32	0.001	0.014	0.008
AD-52713.1	0.02	0.37	0.36	0.001	0.011	0.007
AD-52711.1	0.03	0.22	0.23	0.005	0.011	0.009
AD-52718.1	0.03	0.31	0.39	0.000	0.025	0.023
AD-52687.1	0.03	0.37	0.38	0.005	0.020	0.002
AD-52699.1	0.03	0.25	0.21	0.002	0.011	0.002
AD-52679.1	0.03	0.51	0.24		0.345	0.008
AD-52689.1	0.03	0.44	0.42	0.000	0.039	0.002
AD-52700.1	0.03	0.56	0.57	0.005	0.044	0.020
AD-52637.1	0.04	0.27	0.23	0.001	0.003	0.005
AD-52730.1	0.04	0.61	0.59	0.005	0.053	0.014
AD-52725.1	0.04	0.62	0.61	0.002	0.027	0.012
AD-52688.1	0.04	0.23	0.20	0.006	0.012	0.011
AD-52661.1	0.04	0.61	0.25	0.001	0.449	0.009
AD-52667.1	0.04	0.28	0.22	0.004	0.018	0.013
AD-52665.1	0.04	0.43	0.48	0.007	0.019	0.009
AD-52638.1	0.04	0.28	0.25	0.000	0.016	0.027
AD-52724.1	0.05	0.86	0.76	0.001	0.055	0.011
AD-52705.1	0.05	0.74	0.65	0.004	0.022	0.016
AD-52708.1	0.05	0.53	0.52	0.001	0.034	0.013
AD-52659.1	0.05	0.56	0.48	0.000	0.000	0.033
AD-52678.1	0.05	0.53	0.53	0.002	0.034	0.000
AD-52670.1	0.05	0.35	0.33	0.002	0.009	0.003
AD-52695.1	0.05	0.63	0.67	0.001	0.012	0.013
AD-52704.1	0.05	0.55	0.53	0.002	0.005	0.034
AD-52683.1	0.05	0.36	0.28	0.002	0.021	0.011
AD-52673.1	0.05	0.22	0.19	0.023	0.010	0.002
AD-52721.1	0.05	0.60	0.53	0.003	0.006	0.029
AD-52710.1	0.05	0.56	0.40	0.007	0.073	0.000
AD-52714.1	0.05	0.40	0.51	0.000	0.016	0.003
AD-52686.1	0.05	0.57	0.60	0.003	0.014	0.000
AD-52645.1	0.05	0.62	0.59	0.004	0.030	0.003
AD-52662.1	0.05	0.55	0.52	0.002	0.030	0.008
AD-52720.1	0.05	0.50	0.46	0.003	0.007	0.011
AD-52654.1	0.05	0.29	0.36	0.008	0.037	0.014
AD-52680.1	0.06	0.48	0.41	0.001	0.019	0.026
AD-52723.1	0.06	0.84	0.76	0.001	0.041	0.004
AD-52726.1	0.06	0.72	0.66	0.003	0.028	0.016
AD-52701.1	0.06	0.67	0.39	0.001	0.003	0.002
AD-52694.1	0.06	0.68	0.59	0.004	0.040	0.012
AD-52685.1	0.06	0.30	0.25	0.002	0.013	0.016
AD-52728.1	0.06	0.80	0.79	0.005	0.043	0.015
AD-52676.1	0.06	0.68	0.67	0.002	0.023	0.029
AD-52639.1	0.06	0.47	0.45	0.000	0.005	0.007
AD-52722.1	0.06	0.81	0.93	0.005	0.004	0.027
AD-52682.1	0.06	0.87	0.73	0.009	0.038	0.014
AD-52660.1	0.07	0.69	0.68	0.002	0.014	0.017
AD-52709.1	0.07	0.89	0.82	0.001	0.013	0.020
AD-52643.1	0.07	0.27	0.24	0.006	0.016	0.012
AD-52696.1	0.07	0.53	0.46	0.003	0.026	0.007
AD-52657.1	0.08	0.60	0.58	0.008	0.030	0.006
AD-52706.1	0.08	0.84	0.78	0.001	0.021	0.019
AD-52653.1	0.08	0.41	0.45	0.057	0.004	0.029
AD-52656.1	0.08	0.65	0.50	0.004	0.022	0.012
AD-52693.1	0.09	0.61	0.62	0.007	0.021	0.018
AD-52692.1	0.09	0.54	0.52	0.023	0.018	0.033
AD-52674.1	0.10	0.79	0.64	0.001	0.008	0.028
AD-52648.1	0.10	0.67	0.53	0.002	0.013	0.028
AD-52651.1	0.10	0.84	0.73	0.000	0.000	0.007
AD-52641.1	0.10	0.62	0.50	0.004	0.172	0.002
AD-52707.1	0.10	0.92	0.81	0.001	0.018	0.032
AD-52671.1	0.11	0.87	0.84	0.005	0.034	0.025
AD-52650.1	0.12	0.88	0.94	0.007	0.013	0.041
AD-52642.1	0.12	0.90	0.76	0.015	0.022	0.004
AD-52675.1	0.13	0.94	0.89	0.001	0.018	0.044
AD-52647.1	0.13	0.80	0.79	0.031	0.008	0.023
AD-52716.1	0.14	0.61	0.69	0.010	0.060	0.013
AD-52649.1	0.14	0.31	0.29	0.136	0.020	0.006
AD-52677.1	0.16	1.01	0.72	0.059	0.040	0.007
AD-52697.1	0.16	0.86	0.77	0.012	0.021	0.015
AD-52715.1	0.17	0.90	0.89	0.005	0.009	0.022
AD-52691.1	0.18	0.93	0.88	0.004	0.036	0.017
AD-52698.1	0.20	0.97	0.87	0.010	0.028	0.000
AD-52672.1	0.20	0.70	0.66	0.170	0.014	0.019
AD-52712.1	0.29	0.92	0.90	0.007	0.036	0.004
AD-52690.1	0.30	0.95	0.85	0.115	0.032	0.004
AD-52640.1	0.30	1.04	0.91	0.018	0.046	0.013
AD-52684.1	0.31	0.90	0.94	0.014	0.018	0.014
AD-52666.1	0.32	1.04	0.91	0.013	0.005	0.004
AD-52703.1	0.32	1.02	0.96	0.016	0.015	0.005
AD-52729.1	0.33	1.02	0.87	0.032	0.020	0.008
AD-52668.1	0.35	0.94	0.90	0.029	0.046	0.026
AD-52681.1	0.57	1.00	0.99	0.003	0.034	0.039
AD-52702.1	0.72	1.02	0.92	0.658	0.060	0.014
AD-52727.1	0.73	1.03	0.91	0.004	0.065	0.027
AD-52663.1	0.78	1.05	0.96	0.027	0.010	0.005
AD-52669.1	0.91	0.91	0.94	0.004	0.049	0.032
AD-1955	0.95	0.84	0.95	0.005	0.021	0.019
AD-1955	0.97	1.07	1.03	0.000	0.021	0.015
AD-1955	1.01	1.08	1.01	0.035	0.011	0.005
mock	1.02	0.96	0.97	0.030	0.037	0.005
AD-1955	1.08	1.03	1.02	0.032	0.051	0.005
AD-52652.1	1.13	1.11	1.02	0.028	0.043	0.020
AD-52658.1	1.33	1.10	0.93	0.091	0.043	0.018
AD-52664.1	1.49	0.95	0.88	0.438	0.019	0.009
AD-52752.1	0.03	0.43	0.69	0.002	0.015	0.017
AD-52741.1	0.03	0.56	0.86	0.001	0.044	0.021
AD-52804.1	0.03	0.49	0.89	0.001	0.002	0.017
AD-52764.1	0.03	0.54	0.79	0.005	0.016	0.078
AD-52770.1	0.03	0.58	0.78	0.000	0.006	0.027
AD-52735.1	0.03	0.31	0.46	0.003	0.031	0.009
AD-52810.1	0.03	0.67	0.86	0.001	0.013	0.025
AD-52759.1	0.03	0.54	0.79	0.000	0.018	0.023
AD-52736.1	0.03	0.51	0.60	0.004	0.012	0.023
AD-52775.1	0.03	0.54	0.73	0.005	0.024	0.022
AD-52758.1	0.03	0.57	0.78	0.001	0.014	0.050
AD-52743.1	0.03	0.45	0.67	0.002	0.018	0.033
AD-52747.1	0.04	0.57	0.84	0.002	0.061	0.058
AD-52819.1	0.04	0.26	0.45	0.005	0.001	0.022
AD-52765.1	0.04	0.68	0.83	0.000	0.013	0.053
AD-52754.1	0.04	0.76	1.00	0.000	0.007	0.015
AD-52787.1	0.05	0.55	0.68	0.001	0.043	0.060
AD-52791.1	0.05	0.70	0.91	0.001	0.014	0.084
AD-52811.1	0.05	0.73	0.84	0.002	0.014	0.058
AD-52817.1	0.05	0.77	0.92	0.003	0.011	0.031
AD-52745.1	0.06	0.62	0.77	0.007	0.021	0.000
AD-52749.1	0.06	0.63	0.88	0.005	0.037	0.043
AD-52740.1	0.06	0.83	0.94	0.007	0.012	0.051
AD-52796.1	0.06	0.72	0.92	0.003	0.021	0.054
AD-52820.1	0.06	0.90	0.87	0.001	0.026	0.064
AD-52809.1	0.06	0.76	0.90	0.001	0.037	0.027
AD-52760.1	0.06	0.81	0.97	0.001	0.056	0.047
AD-52767.1	0.07	0.55	0.55	0.001	0.016	0.013
AD-52734.1	0.07	0.61	0.64	0.004	0.003	0.003
AD-52794.1	0.07	0.94	0.87	0.007	0.014	0.051
AD-52797.1	0.07	0.69	0.87	0.004	0.000	0.038
AD-52737.1	0.08	0.70	0.84	0.004	0.031	0.012
AD-52812.1	0.08	0.75	0.88	0.004	0.000	0.056
AD-52748.1	0.08	0.70	0.89	0.001	0.010	0.009
AD-52782.1	0.08	0.68	0.78	0.004	0.023	0.011
AD-52816.1	0.08	0.71	0.88	0.003	0.042	0.060
AD-52763.1	0.08	0.68	0.77	0.002	0.013	0.026
AD-52788.1	0.08	0.89	1.00	0.004	0.017	0.034
AD-52762.1	0.08	0.78	0.91	0.007	0.046	0.009
AD-52785.1	0.08	0.88	0.95	0.002	0.004	0.019
AD-52800.1	0.09	0.82	0.94	0.001	0.040	0.005
AD-52792.1	0.09	0.93	0.94	0.002	0.018	0.037
AD-52784.1	0.10	0.84	0.92	0.000	0.066	0.032
AD-52746.1	0.10	0.82	0.93	0.002	0.060	0.059
AD-52814.1	0.10	0.85	0.88	0.002	0.042	0.013
AD-52751.1	0.10	0.88	0.98	0.005	0.030	0.067
AD-52786.1	0.10	0.81	0.81	0.006	0.028	0.048
AD-52755.1	0.10	0.93	0.99	0.003	0.032	0.048
AD-52808.1	0.11	0.98	0.92	0.000	0.038	0.032
AD-52815.1	0.11	0.96	0.96	0.002	0.009	0.000
AD-52805.1	0.11	0.79	0.86	0.003	0.050	0.008
AD-52777.1	0.11	0.88	0.94	0.001	0.065	0.000
AD-52756.1	0.11	0.92	0.91	0.003	0.032	0.004
AD-52733.1	0.12	0.66	0.65	0.005	0.071	0.022
AD-52739.1	0.13	0.83	0.95	0.002	0.008	0.061
AD-52780.1	0.13	0.70	0.67	0.012	0.021	0.059
AD-52798.1	0.13	0.64	0.97	0.001	0.006	0.038
AD-52776.1	0.14	0.97	0.94	0.011	0.029	0.023
AD-52753.1	0.15	0.88	1.09	0.001	0.048	0.005
AD-52778.1	0.16	0.76	0.69	0.003	0.067	0.003
AD-52744.1	0.16	0.90	0.91	0.002	0.000	0.049
AD-52750.1	0.16	0.87	1.01	0.000	0.060	0.055
AD-52774.1	0.17	0.71	0.89	0.002	0.010	0.017
AD-52803.1	0.18	0.87	0.92	0.015	0.026	0.040
AD-52821.1	0.18	0.86	0.87	0.005	0.046	0.055
AD-52781.1	0.18	0.78	0.66	0.008	0.000	0.023
AD-52779.1	0.20	0.83	0.66	0.002	0.024	0.016
AD-52793.1	0.20	0.74	0.88	0.010	0.025	0.069
AD-52799.1	0.20	0.75	1.01	0.005	0.018	0.010
AD-52761.1	0.22	0.83	0.92	0.000	0.024	0.023
AD-52768.1	0.22	0.96	0.97	0.001	ND	0.028
AD-52757.1	0.23	1.02	0.95	0.018	0.040	0.042
AD-52806.1	0.24	0.96	0.87	0.011	0.084	0.055
AD-52771.1	0.25	0.92	0.98	0.010	0.018	0.048
AD-52802.1	0.30	0.95	1.00	0.010	0.019	0.005
AD-52731.1	0.30	0.85	0.75	0.001	0.067	0.022
AD-52813.1	0.30	1.07	0.98	0.001	0.109	0.014
AD-52742.1	0.31	0.95	1.03	0.005	0.028	0.056
AD-52766.1	0.35	0.97	1.00	0.010	0.024	0.044
AD-52732.1	0.41	0.79	0.73	0.004	0.016	0.039
AD-52773.1	0.43	0.99	0.92	0.004	0.029	0.022
AD-52772.1	0.43	1.00	1.02	0.006	0.000	0.065
AD-52822.1	0.44	0.68	0.81	0.004	0.010	0.016
AD-52783.1	0.45	0.66	0.76	0.009	0.036	0.019
AD-52789.1	0.50	0.68	0.78	0.010	0.053	0.004
AD-52795.1	0.50	0.82	0.69	0.000	0.080	0.054
AD-52801.1	0.54	0.70	0.79	0.018	0.038	0.035
AD-52807.1	0.57	0.76	0.93	0.006	0.011	0.032
AD-52769.1	0.76	0.97	0.92	0.015	0.085	0.045
AD-1955	0.90	0.96	1.04	0.018	0.165	0.010
AD-52818.1	0.92	1.03	0.92	0.009	0.010	0.063
AD-1955	1.01	0.90	0.96	0.005	0.031	0.019
AD-1955	1.05	1.09	1.00	0.046	0.085	0.005
AD-1955	1.05	1.07	1.00	0.010	0.031	0.039
mock	1.20	0.98	0.92	0.000	0.014	0.005
mock	1.25	0.99	1.00	0.006	0.005	0.034

표 13의 서열들의 부분집합을 이용한 용량 반응 스크린의 결과. 표 10의 활성 ANGPTL3 siRNA들의 부분집합은 용량 반응 스크린에 있어서 Hep3B 세포 내의 전달감염에 의하여 시험되었다.

듀플렉스	IC50 (nM)
AD-52819.1	0.0036
AD-52667.1	0.0037
AD-52638.1	0.0048
AD-52673.1	0.0049
AD-52711.1	0.0050
AD-52661.1	0.0054
AD-52654.1	0.0058
AD-52637.1	0.0058
AD-52643.1	0.0060
AD-52685.1	0.0062
AD-52670.1	0.0064
AD-52679.1	0.0064
AD-52649.1	0.0066
AD-52683.1	0.0069
AD-52688.1	0.0071
AD-52717.1	0.0072
AD-52699.1	0.0073
AD-52714.1	0.0086
AD-52718.1	0.0088
AD-52735.1	0.0093
AD-52653.1	0.0102
AD-52687.1	0.0109
AD-52680.1	0.0120
AD-52713.1	0.0133
AD-52720.1	0.0143
AD-52639.1	0.0161
AD-52696.1	0.0163
AD-52662.1	0.0179
AD-52659.1	0.0180
AD-52710.1	0.0195
AD-52689.1	0.0216
AD-52787.1	0.0242
AD-52765.1	0.0318

콘쥬게이트되지 않은 버전 및 GalNac - 콘쥬게이트된 버전이 합성되고 시험된 듀플렉스 쌍들의 ID 이러한 듀플렉스들은 동일한 서열 및 변형 패턴을 갖는다.

콘쥬게이트되지 않은 듀플렉스 ID	GalNac 콘쥬게이트된 듀플렉스 ID
AD-52637.1	AD-52953.1
AD-52638.1	AD-52954.1
AD-52639.1	AD-52955.1
AD-52640.1	AD-52956.1
AD-52641.1	AD-52957.1
AD-52642.1	AD-52958.1
AD-52643.1	없음
없음	AD-52960.1
없음	AD-52961.1
AD-52645.1	AD-52962.1
AD-52647.1	AD-52963.1
AD-52648.1	AD-52964.1
AD-52649.1	AD-52965.1
AD-52650.1	AD-52966.1
AD-52651.1	AD-52967.1
AD-52652.1	AD-52968.1
AD-52653.1	AD-52969.1
AD-52654.1	AD-52970.1
없음	AD-52971.1
AD-52656.1	AD-52972.1
AD-52657.1	AD-52973.1
AD-52658.1	AD-52974.1
AD-52659.1	AD-52975.1
AD-52660.1	AD-52976.1
AD-52661.1	AD-52977.1
AD-52662.1	AD-52978.1
AD-52663.1	AD-52979.1
AD-52664.1	AD-52980.1
AD-52665.1	AD-52981.1
AD-52666.1	AD-52982.1
AD-52667.1	AD-52983.1
AD-52668.1	AD-52984.1
AD-52669.1	AD-52985.1
AD-52670.1	AD-52986.1
AD-52671.1	AD-52987.1
AD-52672.1	AD-52988.1
AD-52673.1	AD-52989.1
AD-52674.1	AD-52990.1
AD-52675.1	AD-52991.1
AD-52676.1	AD-52992.1
AD-52677.1	AD-52993.1
AD-52678.1	AD-52994.1
AD-52679.1	AD-52995.1
AD-52680.1	AD-52996.1
AD-52681.1	AD-52997.1
AD-52682.1	AD-52998.1
AD-52683.1	AD-52999.1
AD-52684.1	AD-53000.1
AD-52685.1	AD-53001.1
AD-52686.1	AD-53002.1
AD-52687.1	AD-53003.1
AD-52688.1	AD-53004.1
AD-52689.1	AD-53005.1
AD-52690.1	AD-53006.1
AD-52691.1	AD-53007.1
AD-52692.1	AD-53008.1
AD-52693.1	AD-53009.1
AD-52694.1	AD-53010.1
AD-52695.1	AD-53011.1
AD-52696.1	AD-53012.1
AD-52697.1	AD-53013.1
AD-52698.1	AD-53014.1
AD-52699.1	AD-53015.1
AD-52700.1	AD-53016.1
AD-52701.1	AD-53017.1
AD-52702.1	AD-53018.1
AD-52703.1	AD-53019.1
AD-52704.1	AD-53020.1
AD-52705.1	AD-53021.1
AD-52706.1	AD-53022.1
AD-52707.1	AD-53023.1
AD-52708.1	AD-53024.1
AD-52709.1	AD-53025.1
AD-52710.1	AD-53026.1
AD-52711.1	AD-53027.1
AD-52712.1	AD-53028.1
AD-52713.1	AD-53029.1
AD-52714.1	AD-53030.1
AD-52715.1	AD-53031.1
AD-52716.1	AD-53032.1
AD-52717.1	AD-53033.1
AD-52718.1	AD-53034.1
AD-52719.1	AD-53035.1
AD-52720.1	AD-53036.1
AD-52721.1	AD-53037.1
AD-52722.1	AD-53038.1
AD-52723.1	AD-53039.1
AD-52724.1	AD-53040.1
AD-52725.1	AD-53041.1
AD-52726.1	AD-53042.1
AD-52727.1	AD-53043.1
AD-52728.1	AD-53044.1
AD-52729.1	AD-53045.1
AD-52730.1	AD-53046.1
AD-52731.1	AD-53059.1
AD-52732.1	AD-53060.1
AD-52733.1	AD-53061.1
AD-52734.1	AD-53062.1
AD-52735.1	AD-53063.1
AD-52736.1	AD-53064.1
AD-52737.1	AD-53065.1
없음	AD-53066.1
AD-52739.1	AD-53067.1
AD-52740.1	AD-53068.1
AD-52741.1	AD-53069.1
AD-52742.1	AD-53070.1
AD-52743.1	AD-53071.1
AD-52744.1	AD-53072.1
AD-52745.1	AD-53073.1
AD-52746.1	AD-53074.1
AD-52747.1	AD-53075.1
AD-52748.1	AD-53076.1
AD-52749.1	AD-53077.1
AD-52750.1	AD-53078.1
AD-52751.1	AD-53079.1
AD-52752.1	AD-53080.1
AD-52753.1	AD-53081.1
AD-52754.1	AD-53082.1
AD-52755.1	AD-53083.1
AD-52756.1	AD-53084.1
AD-52757.1	AD-53085.1
AD-52758.1	AD-53086.1
AD-52759.1	AD-53087.1
AD-52760.1	AD-53088.1
AD-52761.1	AD-53089.1
AD-52762.1	AD-53090.1
AD-52763.1	AD-53091.1
AD-52764.1	AD-53092.1
AD-52765.1	AD-53093.1
AD-52766.1	AD-53094.1
AD-52767.1	AD-53095.1
AD-52768.1	AD-53096.1
AD-52769.1	AD-53097.1
AD-52770.1	AD-53098.1
AD-52771.1	AD-53099.1
AD-52772.1	AD-53100.1
AD-52773.1	AD-53101.1
AD-52774.1	AD-53102.1
AD-52775.1	AD-53103.1
AD-52776.1	AD-53104.1
AD-52777.1	AD-53105.1
AD-52778.1	AD-53106.1
AD-52779.1	AD-53107.1
AD-52780.1	AD-53108.1
AD-52781.1	AD-53109.1
AD-52782.1	AD-53110.1
AD-52783.1	AD-53111.1
AD-52784.1	AD-53112.1
AD-52785.1	AD-53113.1
AD-52786.1	AD-53114.1
AD-52787.1	AD-53115.1
AD-52788.1	AD-53116.1
AD-52789.1	AD-53117.1
없음	AD-53118.1
AD-52791.1	AD-53119.1
AD-52792.1	AD-53120.1
AD-52793.1	AD-53121.1
AD-52794.1	AD-53122.1
AD-52795.1	AD-53123.1
AD-52796.1	AD-53124.1
AD-52797.1	AD-53125.1
AD-52798.1	AD-53126.1
AD-52799.1	AD-53127.1
AD-52800.1	AD-53128.1
AD-52801.1	AD-53129.1
AD-52802.1	AD-53130.1
AD-52803.1	AD-53131.1
AD-52804.1	AD-53132.1
AD-52805.1	AD-53133.1
AD-52806.1	AD-53134.1
AD-52807.1	AD-53135.1
AD-52808.1	AD-53136.1
AD-52809.1	AD-53137.1
AD-52810.1	AD-53138.1
AD-52811.1	AD-53139.1
AD-52812.1	AD-53140.1
AD-52813.1	AD-53141.1
AD-52814.1	AD-53142.1
AD-52815.1	AD-53143.1
AD-52816.1	AD-53144.1
AD-52817.1	AD-53145.1
AD-52818.1	AD-53146.1
AD-52819.1	AD-53147.1
AD-52820.1	AD-53148.1
AD-52821.1	AD-53149.1
AD-52822.1	AD-53150.1

생체 내 시험

실시예 3.

시험 물질

본 발명의 dsRNA 서열들을 이용하여 생체 내 실험을 수행하였다. 실험에 이용된 dsRNA 서열은 GalNac-콘쥬게이트된 AD-52981이었다(“ANG”, 센스 서열: AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUfL96(SEQ ID NO: 657); 안티센스 서열: aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg(SEQ ID NO: 842)). 음성 대조군으로 이용된 dsRNA 서열은 루시페라제-콘쥬게이트된 AD-48399B1이었다(“Luc”, 센스 서열: CfaCfuUfaCfgCfuGfaGfuAfcUfuCfgAfL96(SEQ ID NO: 1728), 안티센스 서열: uCfgAfaGfuAfcUfcAfgCfgUfaAfgUfgsAfsu(SEQ ID NO: 1729)). 또한, 음성 대조군으로 이용된 것은 교번 2' -메틸 및 2' 플루오로 변형을 포함하는 GalNal-콘쥬게이트된 AD-1955였다.

실험 절차

dsRNA 서열들은 C57BL/6(WT) 및 ob/ob 마우스들 내에서 시험되었다. WT 마우스들은 dsRNA를 PBS, 20 mg/kg의 Luc 또는 5 또는 20 mg/kg의 ANG 의 5 일간 용량을 투여받았으며; ob/ob 마우스들은 20 mg/kg Luc 또는 20 mg/kg ANG로 제형된 NPL의 5 일간 용량을 투여받았다. 모든 시험 물질들은 도 1에 도시된 절차에 따라 피하 주사 투여되었다. 구체적으로, 시험 물질들의 5일 용량은 5 연속 일(0, 1, 2, 3 및 4 일)에 투여되었으며, 혈액 표본들은 투여-후 0, 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 15, 18, 21, 25, 30, 37, 45 및 50 일뿐만 아니라, 투여 전 5, 3 또는 1 일에 수거되었다. 수거된 혈액 표본들을 사용하여 ELISA 분석을 이용한 ANGPTL3 단백질의 발현을 측정하였다. 혈청 중성지방(TG), 저밀도 리포단백질 콜레스테롤(LDL), 고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL) 및 총 콜레스테롤 수준도 올림푸스 분석기를 이용하여 측정되었다.

결과

쥐 ANGPTL3(대조군 또는 5 또는 20 mg/kg의 ANG를 투여한 후에 WT 마우스들에서 측정된 단백질인 mANGPTL3)의 수준이 도 2, 패널 A에 도시되어 있다. 대조군 또는 20 mg/kg의 ANG를 투여한 후에 ob/ob 마우스들에서 측정된 mANGPTL3 단백질의 수준은 도 2, 패널 B에 도시되어 있다. 데이터는 WT 및 ob/ob 마우스들에 대하여 ANG의 투여로 인해 대조군과 비교하여 mANGPTL3 단백질의 수준이 증가하였음을 나타낸다.

대조군 또는 20 mg/kg의 ANG를 투여한 후에 WT 마우스들에서 측정된 LDL-c의 수준이 도 3, 패널 A에 도시되어 있다. 대조군 또는 20 mg/kg의 ANG를 투여한 후에 ob/ob 마우스들에서 측정된 LDL-c의 수준이 도 3, 패널 B에 도시되어 있다. 데이터는 ANG의 투여로 인해 대조군과 비교하여 특히, ob/ob 마우스들에서 LDL-c의 수준이 감소하였음을 나타낸다.

대조군 또는 20 mg/kg의 ANG를 투여한 후에 WT 마우스들에서 측정된 중성지방의 수준이 도 4, 패널 A에 도시되어 있다. 대조군 또는 20 mg/kg의 ANG를 투여한 후에 ob/ob 마우스들에서 측정된 중성지방의 수준이 도 4, 패널 B에 도시되어 있다. 데이터는 ANG의 투여로 인해 대조군과 비교하여 특히, ob/ob 마우스들에서 중성지방의 수준이 감소하였음을 나타낸다.

대조군 또는 20 mg/kg의 ANG를 투여한 후에 WT 및 ob/ob 마우스들 각각에서 측정된 총 콜레스테롤(TC)의 수준이 도 5, 패널 A 및 B에 도시되어 있다. 데이터는 ANG의 투여로 인해 WT 마우스들이 아닌 ob/ob 마우스들에서 TC 수준이 적당히 감소됨을 나타낸다. 마찬가지로, 도 6의 그래프에 도시된 바와 같이, ANG를 투여하면 WT 마우스들이 아닌 ob/ob 마우스들에서 HDL-c 수준이 적당히 감소한다.

실시예 4.

시험 물질

본 발명의 dsRNA 서열의 단일 주사가 ANGPTL3 단백질의 수준에 미치는 영향을 시험하였다. 실험에 이용된 dsRNA 서열은 GalNac-콘쥬게이트된 AD-52981이었다(“ANG”, 센스 서열: AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUfL96(SEQ ID NO: 657); 안티센스 서열: aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg(SEQ ID NO: 842)). PBS는 음성 대조군으로 사용하였다.

실험 절차

dsRNA 서열들은 전장 인간 PCSK9 유전자의 간-특이적인 발현에 의해 특징되는 인간 PCS 형질전환 마우스 내에서 시험되었다. 인간 PCS 형질전환 마우스들에게 단일 피하 주사를 이용하여 AD-52981 또는 PBS를 투여하였다. 마우스들을 4 개 그룹들로 나누고, 각 그룹은 2 마리의 수컷과 2 마리의 암컷으로 이루어져 있다. 각각의 그룹은 PBS 또는 AD-52981을 5 mg/kg, 20 mg/kg 또는 60 mg/kg 용량의 주사를 맞았다. 혈액 표본들은 투여 전 1일 및 0 일 및 투여 후 72 시간에 수거되었다. ANGPTL3 단백질 수준은 ELISA에 의하여 측정하였고, 투여전 1 일 및 0 일의 수준과 비교하였다.

결과

인간 PCS 형질전환 마우스들에서 측정된 쥐 ANGPTL3 단백질(mANGPTL3)의 수준이 도 7에 도시되어 있다. 도시된 데이터는 PBS 대조군에 비교하여 표시되며, 각각의 군에서 2 마리의 수컷 및 2 마리의 암컷에 대한 평균을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 데이터는 AD-52981의 단일 주사의 투여로 인해 마우스들 내의 ANGPTL3 단백질의 수준이 용량-의존 방식으로 감소하여, 60 mg/kg의 용량은 ANGPTL3 단백질의 수준을 5 배 초과하여 감소시킴을 보여주고 있다(도 7 참조).

서열

SEQ ID NO:1

>gi|41327750|ref|NM_014495.2| 호모 사피엔스 안지오포이에틴-유사 (ANGPTL3), mRNA

GTTCGCTGTCTTTAAACAAATGGAGATGACTACTAAGTCACATTGACTTTAACATGAGGTATCACTATACCTTATT

SEQ ID NO:2

>gi|297278846|ref|XM_001086114.2| 예측: 마카카 물라타 안지오포이에틴-유사 3 (ANGPTL3), mRNA

TTAAATACTGTATTAAAATAGGTTCGCTGTCTTTTAAACAAATGGAGATGATGATTACTAAGTCACATTGACTTTAATATGAGGTATCACTATACCTTA

SEQ ID NO:3

>gi|142388354|ref|NM_013913.3| 무스 무스쿨루스 안지오포이에틴-유사 3 (Angptl3), mRNA

CAGTCTAACTACATTTTACGACTCGAGCTACAAGACTGGAAAGACAGCAAGCACTACGTTGAATACTCCTTTCACCTGGGCAGTCACGAAACCAACTACACGCTACATGTGGCTGAGATTGCTGGCAATATCCCTGGGGCCCTCCCAGAGCACACAGACCTGATGTTTTCTACATGGAATCACAGAGCAAAGGGACAGCTCTACTGTCCAGAAAGTTACTCAGGTGGCTGGTGGTGGAATGACATATGTGGAGAAAACAACCTAAATGGAAAATACAACAAACCCAGAACCAAATCCAGACCAGAGAGAAGAAGAGGGATCTACTGGAGACCTCAGAGCAGAAAGCTCTATGCTATCAAATCATCCAAAATGATGCTCCAGCCCACCACCTAAGAAGCTTCAACTGAACTGAGACAAAATAAAAGATCAATAAATTAAATATTAAAGTCCTCCCGATCACTGTAGTAATCTGGTATTAAAATTTTAATGGAAAGCTTGAGAATTGAATTTCAATTAGGTTTAAACTCATTGTTAAGATCAGATATCACCGAATCAACGTAAACAAAATTTATC

SEQ ID NO:4

>gi|68163568|ref|NM_001025065.1| 라투스 노르베기쿠스 안지오포이에틴-유사 3 (Angptl3), mRNA

GGGTGTGTTGACACAGGCCTGAGACCATAGCGCTTTTGGGCAAGGGGGGAGGAGGAGCAGCAGGTGAATTGAAAGTTCAAGACCAGTCTGGGCCACACATTGATACTCCTTCTCGACATTAAGAATTATAAATTAAGCAGCAATTATAAAATGGGCTGTGGAAATGTAACAATAAGCAAAAGCAGACCCCAGTCTTCATAAAACTGATTGGTAAATATTATCCATGATAGCAACTGCAATGATCTCATTGTACTTATCACTACTGCATGCCTGCAGTATGCTTGTTGAAACTTAATTCTATAGTTCATGGTTATCATAAGTCTTATTAAGGAACATAGTATACGCCATTGGCTCTAGTGAGGGGCCATGCTACAAATGAGCTGCAAAGATAGCAGTATAGAGCTCTTTCAGTGATATCCTAAGCACAACGTAACACAGGTGAAATGGGCTGGAGGCACAGTTGTGGTGGAACACGCGGCCAGCAGGACACTGGGACTGATCCCCAGCAGCACAAAGAAAGTGATAGGAACACAGAGCGAGAGTTAGAAGGGACAGGGTCACCGTCAGAGATACGGTGTCTAACTCCTGCAACCCTACCTGTAATTATTCCATATTATAAACATATACTATATAACTGTGGGTCTCTGCATGTTCTAGAATATGAATTCTATTTGATTGTAAAACAAAACTATAAAAATAAGTAAAAAAATAAAAAATAAACAGATACTTAAAATCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:1의 역 보체

AAAGAAGGAGCTTAATTGTGAACATTTTTATCTTGATTTTCAATTTCAAGCAACGTGGAACTGTTTTCTTCTGGAA

SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:2의 역 보체

GGAGCTTAATTGTGAACATTTTTATCCTGATTTTCAATTTCAAGCAACGTGGAACTGTGTTCTTCTGGAAGCAGACCTAGACTTCTTAACTCTATATAT

SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:3의 역 보체

SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:4의 역 보체

ATCTTGTTCTATATTTTTTGCTTCCTTCAGATGAAGAGGGGGAGTAGTTCTTGGTGCTCTTGGTTTAGAATAAAGAGAATTTTCAGTGGGTTCTTGAATGCCAGTCTTTCTGAGCTGATTTTCTATTTCTTTTATCTGAATGTGCTGTTGACTTAGTTGTTTATATTGTTCTTCCACACTCTGGAGGAGTTCTCTTATGCTGTTATCTTGCTGTTCTACAAAACTTTTAAGTGACGTTACCTCTGGGTGCTCCCGAGCCCCAGGCGGGTTCTGAACCAAGCTGGTCAGCTGTTCCTCCAAAGCCCTGACTCTGTGTTGGAGCGCCATCTTCTCCTCCAGTAGACTTTCAAGCTTTGAGTTCAGTTCAAGTGACATATTCTTCACCTCTTCGTTTTTAACTTGTAGTTTAGATGTGGTTCTTCTTAGCTCCTTTTCCTCTTCTTTGATTTCATTGGTTTGAAGTGATAGGTCATAAAAACACTGATCAAATATGTTGAGCTTCTGAAATATGTCATTAATTTGTCCCTTTGTCTTATGGACAAAATCTTTAAGACCATGACCCAGCTGCAGGAGGCCATTGGCTAAAATTTTGACATCATCCAACATAGCAAATCTTGATTTTGGCTCTGACGGTACAGAATCAAATGGCGAAAGGTCTGGATCAACTCTGGACGAAATTACTAGAGGAACAACAAAAAGGAGCAGCTTAATTGTGTGCATTTTTGTTTCAATTATTCAATTTCAAGCAATTTGGAACGTC

SEQ ID NO:9

마카카 파시쿨라리스 안지오포이에틴-유사 3 (Angptl3), mRNA

CTAATGAAGCAGGATTAAaTACTGTATTAAAATAGGTTCGCTGTCTTTTAAACAAATGGaGATGATGATTACTAAGTCACATTGACTTTAATAtGAGGTATCACTATACCTTAACATaTTtGTTAAaaCGTAtAcTGTATACATTTtgtGtt

SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, Inc. <120> ANGIOPOIETIN-LIKE 3 (ANGPTL3) IRNA COMPOSTIONS AND METHODS OF USE THEREOF <130> IF04P003/US <150> US 61/638,288 <151> 2012-04-25 <150> US 61/499,620 <151> 2011-06-21 <160> 1729 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 2126 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ttccagaaga aaacagttcc acgttgcttg aaattgaaaa tcaagataaa aatgttcaca 60 attaagctcc ttctttttat tgttcctcta gttatttcct ccagaattga tcaagacaat 120 tcatcatttg attctctatc tccagagcca aaatcaagat ttgctatgtt agacgatgta 180 aaaattttag ccaatggcct ccttcagttg ggacatggtc ttaaagactt tgtccataag 240 acgaagggcc aaattaatga catatttcaa aaactcaaca tatttgatca gtctttttat 300 gatctatcgc tgcaaaccag tgaaatcaaa gaagaagaaa aggaactgag aagaactaca 360 tataaactac aagtcaaaaa tgaagaggta aagaatatgt cacttgaact caactcaaaa 420 cttgaaagcc tcctagaaga aaaaattcta cttcaacaaa aagtgaaata tttagaagag 480 caactaacta acttaattca aaatcaacct gaaactccag aacacccaga agtaacttca 540 cttaaaactt ttgtagaaaa acaagataat agcatcaaag accttctcca gaccgtggaa 600 gaccaatata aacaattaaa ccaacagcat agtcaaataa aagaaataga aaatcagctc 660 agaaggacta gtattcaaga acccacagaa atttctctat cttccaagcc aagagcacca 720 agaactactc cctttcttca gttgaatgaa ataagaaatg taaaacatga tggcattcct 780 gctgaatgta ccaccattta taacagaggt gaacatacaa gtggcatgta tgccatcaga 840 cccagcaact ctcaagtttt tcatgtctac tgtgatgtta tatcaggtag tccatggaca 900 ttaattcaac atcgaataga tggatcacaa aacttcaatg aaacgtggga gaactacaaa 960 tatggttttg ggaggcttga tggagaattt tggttgggcc tagagaagat atactccata 1020 gtgaagcaat ctaattatgt tttacgaatt gagttggaag actggaaaga caacaaacat 1080 tatattgaat attcttttta cttgggaaat cacgaaacca actatacgct acatctagtt 1140 gcgattactg gcaatgtccc caatgcaatc ccggaaaaca aagatttggt gttttctact 1200 tgggatcaca aagcaaaagg acacttcaac tgtccagagg gttattcagg aggctggtgg 1260 tggcatgatg agtgtggaga aaacaaccta aatggtaaat ataacaaacc aagagcaaaa 1320 tctaagccag agaggagaag aggattatct tggaagtctc aaaatggaag gttatactct 1380 ataaaatcaa ccaaaatgtt gatccatcca acagattcag aaagctttga atgaactgag 1440 gcaaatttaa aaggcaataa tttaaacatt aacctcattc caagttaatg tggtctaata 1500 atctggtatt aaatccttaa gagaaagctt gagaaataga ttttttttat cttaaagtca 1560 ctgtctattt aagattaaac atacaatcac ataaccttaa agaataccgt ttacatttct 1620 caatcaaaat tcttataata ctatttgttt taaattttgt gatgtgggaa tcaattttag 1680 atggtcacaa tctagattat aatcaatagg tgaacttatt aaataacttt tctaaataaa 1740 aaatttagag acttttattt taaaaggcat catatgagct aatatcacaa ctttcccagt 1800 ttaaaaaact agtactcttg ttaaaactct aaacttgact aaatacagag gactggtaat 1860 tgtacagttc ttaaatgttg tagtattaat ttcaaaacta aaaatcgtca gcacagagta 1920 tgtgtaaaaa tctgtaatac aaatttttaa actgatgctt cattttgcta caaaataatt 1980 tggagtaaat gtttgatatg atttatttat gaaacctaat gaagcagaat taaatactgt 2040 attaaaataa gttcgctgtc tttaaacaaa tggagatgac tactaagtca cattgacttt 2100 aacatgaggt atcactatac cttatt 2126 <210> 2 <211> 2149 <212> DNA <213> Macaca mulatta <400> 2 atatatagag ttaagaagtc taggtctgct tccagaagaa cacagttcca cgttgcttga 60 aattgaaaat caggataaaa atgttcacaa ttaagctcct tctttttatt gttcctctag 120 ttatttcctc cagaattgac caagacaatt catcatttga ttctgtatct ccagagccaa 180 aatcaagatt tgctatgtta gacgatgtaa aaattttagc caatggcctc cttcagttgg 240 gacatggtct taaagacttt gtccataaga ctaagggcca aattaatgac atatttcaaa 300 aactcaacat atttgatcag tctttttatg atctatcact gcaaaccagt gaaatcaaag 360 aagaagaaaa ggaactgaga agaactacat ataaactaca agtcaaaaat gaagaggtaa 420 agaatatgtc acttgaactc aactcaaaac ttgaaagcct cctagaagaa aaaattctac 480 ttcaacaaaa agtgaaatat ttagaagagc aactaactaa cttaattcaa aatcaacctg 540 aaactccaga acatccagaa gtaacttcac ttaaaagttt tgtagaaaaa caagataata 600 gcatcaaaga ccttctccag actgtggaag aacaatataa gcaattaaac caacagcaca 660 gtcaaataaa agaaatagaa aatcagctca gaatgactaa tattcaagaa cccacagaaa 720 tttctctatc ttccaagcca agagcaccaa gaactactcc ctttcttcag ctgaatgaaa 780 taagaaatgt aaaacatgat ggcattcctg ctgattgtac caccatttac aatagaggtg 840 aacatataag tggcatgtat gccatcagac ccagcaactc tcaagttttt catgtctact 900 gtgatgttgt atcaggtaaa acctgtctaa ggagaataga tggatcacaa aacttcaatg 960 aaacgtggga gaactacaaa tatggtttcg ggaggcttga tggagaattc tggttgggcc 1020 tagagaagat atactccata gtgaagcaat ctaattacgt tttacgaatt gagttggaag 1080 actggaaaga caacaaacat tatattgaat attcttttta cttgggaaat cacgaaacca 1140 actatacgct acatgtagtt aagattactg gcaatgtccc caatgcaatc ccggaaaaca 1200 aagatttggt gttttctact tgggatcaca aagcaaaagg acacttcagc tgtccagaga 1260 gttattcagg aggctggtgg tggcatgatg agtgtggaga aaacaaccta aatggtaaat 1320 ataacaaacc aagaacaaaa tctaagccag agcggagaag aggattatcc tggaagtctc 1380 aaaatggaag gttatactct ataaaatcaa ccaaaatgtt gatccatcca acagattcag 1440 aaagctttga atgaactgag gcaaatttaa aaggcaataa attaaacatt aaactcattc 1500 caagttaatg tggtttaata atctggtatt aaatccttaa gagaaggctt gagaaataga 1560 tttttttatc ttaaagtcac tgtcaattta agattaaaca tacaatcaca taaccttaaa 1620 gaataccatt tacatttctc aatcaaaatt cctacaacac tatttgtttt atattttgtg 1680 atgtgggaat caattttaga tggtcgcaat ctaaattata atcaacaggt gaacttacta 1740 aataactttt ctaaataaaa aacttagaga ctttaatttt aaaagtcatc atatgagcta 1800 atatcacaat tttcccagtt taaaaaacta gttttcttgt taaaactcta aacttgacta 1860 aataaagagg actgataatt atacagttct taaatttgtt gtaatattaa tttcaaaact 1920 aaaaattgtc agcacagagt atgtgtaaaa atctgtaata taaattttta aactgatgcc 1980 tcattttgct acaaaataat ctggagtaaa tttttgatag gatttattta tgaaacctaa 2040 tgaagcagga ttaaatactg tattaaaata ggttcgctgt cttttaaaca aatggagatg 2100 atgattacta agtcacattg actttaatat gaggtatcac tatacctta 2149 <210> 3 <211> 1598 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 3 caggagggag aagttccaaa ttgcttaaaa ttgaataatt gagacaaaaa atgcacacaa 60 ttaaattatt cctttttgtt gttcctttag taattgcatc cagagtggat ccagaccttt 120 catcatttga ttctgcacct tcagagccaa aatcaagatt tgctatgttg gatgatgtca 180 aaattttagc gaatggcctc ctgcagctgg gtcatggact taaagatttt gtccataaga 240 ctaagggaca aattaacgac atatttcaga agctcaacat atttgatcag tctttttatg 300 acctatcact tcgaaccaat gaaatcaaag aagaggaaaa ggagctaaga agaactacat 360 ctacactaca agttaaaaac gaggaggtga agaacatgtc agtagaactg aactcaaagc 420 ttgagagtct gctggaagag aagacagccc ttcaacacaa ggtcagggct ttggaggagc 480 agctaaccaa cttaattcta agcccagctg gggctcagga gcacccagaa gtaacatcac 540 tcaaaagttt tgtagaacag caagacaaca gcataagaga actcctccag agtgtggaag 600 aacagtataa acaattaagt caacagcaca tgcagataaa agaaatagaa aagcagctca 660 gaaagactgg tattcaagaa ccctcagaaa attctctttc ttctaaatca agagcaccaa 720 gaactactcc ccctcttcaa ctgaacgaaa cagaaaatac agaacaagat gaccttcctg 780 ccgactgctc tgccgtttat aacagaggcg aacatacaag tggcgtgtac actattaaac 840 caagaaactc ccaagggttt aatgtctact gtgataccca atcaggcagt ccatggacat 900 taattcaaca ccggaaagat ggctcacagg acttcaacga aacatgggaa aactacgaaa 960 agggctttgg gaggctcgat ggagaatttt ggttgggcct agagaagatc tatgctatag 1020 tccaacagtc taactacatt ttacgactcg agctacaaga ctggaaagac agcaagcact 1080 acgttgaata ctcctttcac ctgggcagtc acgaaaccaa ctacacgcta catgtggctg 1140 agattgctgg caatatccct ggggccctcc cagagcacac agacctgatg ttttctacat 1200 ggaatcacag agcaaaggga cagctctact gtccagaaag ttactcaggt ggctggtggt 1260 ggaatgacat atgtggagaa aacaacctaa atggaaaata caacaaaccc agaaccaaat 1320 ccagaccaga gagaagaaga gggatctact ggagacctca gagcagaaag ctctatgcta 1380 tcaaatcatc caaaatgatg ctccagccca ccacctaaga agcttcaact gaactgagac 1440 aaaataaaag atcaataaat taaatattaa agtcctcccg atcactgtag taatctggta 1500 ttaaaatttt aatggaaagc ttgagaattg aatttcaatt aggtttaaac tcattgttaa 1560 gatcagatat caccgaatca acgtaaacaa aatttatc 1598 <210> 4 <211> 1785 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 4 gacgttccaa attgcttgaa attgaataat tgaaacaaaa atgcacacaa ttaagctgct 60 cctttttgtt gttcctctag taatttcgtc cagagttgat ccagaccttt cgccatttga 120 ttctgtaccg tcagagccaa aatcaagatt tgctatgttg gatgatgtca aaattttagc 180 caatggcctc ctgcagctgg gtcatggtct taaagatttt gtccataaga caaagggaca 240 aattaatgac atatttcaga agctcaacat atttgatcag tgtttttatg acctatcact 300 tcaaaccaat gaaatcaaag aagaggaaaa ggagctaaga agaaccacat ctaaactaca 360 agttaaaaac gaagaggtga agaatatgtc acttgaactg aactcaaagc ttgaaagtct 420 actggaggag aagatggcgc tccaacacag agtcagggct ttggaggaac agctgaccag 480 cttggttcag aacccgcctg gggctcggga gcacccagag gtaacgtcac ttaaaagttt 540 tgtagaacag caagataaca gcataagaga actcctccag agtgtggaag aacaatataa 600 acaactaagt caacagcaca ttcagataaa agaaatagaa aatcagctca gaaagactgg 660 cattcaagaa cccactgaaa attctcttta ttctaaacca agagcaccaa gaactactcc 720 ccctcttcat ctgaaggaag caaaaaatat agaacaagat gatctgcctg ctgactgctc 780 tgccatttat aacagaggtg aacatacaag tggcgtgtat actattagac caagcagctc 840 tcaagtgttt aatgtctact gtgacaccca atcaggcact ccacggacat taattcaaca 900 ccggaaagat ggctctcaaa acttcaacca aacgtgggaa aactacgaaa agggttttgg 960 gaggcttgat ggtaaagtga tttccttgca tcactcactt atctgttgat ttaatagtat 1020 tagttgggtg tgttgacaca ggcctgagac catagcgctt ttgggcaagg ggggaggagg 1080 agcagcaggt gaattgaaag ttcaagacca gtctgggcca cacattgata ctccttctcg 1140 acattaagaa ttataaatta agcagcaatt ataaaatggg ctgtggaaat gtaacaataa 1200 gcaaaagcag accccagtct tcataaaact gattggtaaa tattatccat gatagcaact 1260 gcaatgatct cattgtactt atcactactg catgcctgca gtatgcttgt tgaaacttaa 1320 ttctatagtt catggttatc ataagtctta ttaaggaaca tagtatacgc cattggctct 1380 agtgaggggc catgctacaa atgagctgca aagatagcag tatagagctc tttcagtgat 1440 atcctaagca caacgtaaca caggtgaaat gggctggagg cacagttgtg gtggaacacg 1500 cggccagcag gacactggga ctgatcccca gcagcacaaa gaaagtgata ggaacacaga 1560 gcgagagtta gaagggacag ggtcaccgtc agagatacgg tgtctaactc ctgcaaccct 1620 acctgtaatt attccatatt ataaacatat actatataac tgtgggtctc tgcatgttct 1680 agaatatgaa ttctatttga ttgtaaaaca aaactataaa aataagtaaa aaaataaaaa 1740 ataaacagat acttaaaatc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1785 <210> 5 <211> 2126 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 aataaggtat agtgatacct catgttaaag tcaatgtgac ttagtagtca tctccatttg 60 tttaaagaca gcgaacttat tttaatacag tatttaattc tgcttcatta ggtttcataa 120 ataaatcata tcaaacattt actccaaatt attttgtagc aaaatgaagc atcagtttaa 180 aaatttgtat tacagatttt tacacatact ctgtgctgac gatttttagt tttgaaatta 240 atactacaac atttaagaac tgtacaatta ccagtcctct gtatttagtc aagtttagag 300 ttttaacaag agtactagtt ttttaaactg ggaaagttgt gatattagct catatgatgc 360 cttttaaaat aaaagtctct aaatttttta tttagaaaag ttatttaata agttcaccta 420 ttgattataa tctagattgt gaccatctaa aattgattcc cacatcacaa aatttaaaac 480 aaatagtatt ataagaattt tgattgagaa atgtaaacgg tattctttaa ggttatgtga 540 ttgtatgttt aatcttaaat agacagtgac tttaagataa aaaaaatcta tttctcaagc 600 tttctcttaa ggatttaata ccagattatt agaccacatt aacttggaat gaggttaatg 660 tttaaattat tgccttttaa atttgcctca gttcattcaa agctttctga atctgttgga 720 tggatcaaca ttttggttga ttttatagag tataaccttc cattttgaga cttccaagat 780 aatcctcttc tcctctctgg cttagatttt gctcttggtt tgttatattt accatttagg 840 ttgttttctc cacactcatc atgccaccac cagcctcctg aataaccctc tggacagttg 900 aagtgtcctt ttgctttgtg atcccaagta gaaaacacca aatctttgtt ttccgggatt 960 gcattgggga cattgccagt aatcgcaact agatgtagcg tatagttggt ttcgtgattt 1020 cccaagtaaa aagaatattc aatataatgt ttgttgtctt tccagtcttc caactcaatt 1080 cgtaaaacat aattagattg cttcactatg gagtatatct tctctaggcc caaccaaaat 1140 tctccatcaa gcctcccaaa accatatttg tagttctccc acgtttcatt gaagttttgt 1200 gatccatcta ttcgatgttg aattaatgtc catggactac ctgatataac atcacagtag 1260 acatgaaaaa cttgagagtt gctgggtctg atggcataca tgccacttgt atgttcacct 1320 ctgttataaa tggtggtaca ttcagcagga atgccatcat gttttacatt tcttatttca 1380 ttcaactgaa gaaagggagt agttcttggt gctcttggct tggaagatag agaaatttct 1440 gtgggttctt gaatactagt ccttctgagc tgattttcta tttcttttat ttgactatgc 1500 tgttggttta attgtttata ttggtcttcc acggtctgga gaaggtcttt gatgctatta 1560 tcttgttttt ctacaaaagt tttaagtgaa gttacttctg ggtgttctgg agtttcaggt 1620 tgattttgaa ttaagttagt tagttgctct tctaaatatt tcactttttg ttgaagtaga 1680 attttttctt ctaggaggct ttcaagtttt gagttgagtt caagtgacat attctttacc 1740 tcttcatttt tgacttgtag tttatatgta gttcttctca gttccttttc ttcttctttg 1800 atttcactgg tttgcagcga tagatcataa aaagactgat caaatatgtt gagtttttga 1860 aatatgtcat taatttggcc cttcgtctta tggacaaagt ctttaagacc atgtcccaac 1920 tgaaggaggc cattggctaa aatttttaca tcgtctaaca tagcaaatct tgattttggc 1980 tctggagata gagaatcaaa tgatgaattg tcttgatcaa ttctggagga aataactaga 2040 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720 ggatggatca acattttggt tgattttata gagtataacc ttccattttg agacttccag 780 gataatcctc ttctccgctc tggcttagat tttgttcttg gtttgttata tttaccattt 840 aggttgtttt ctccacactc atcatgccac caccagcctc ctgaataact ctctggacag 900 ctgaagtgtc cttttgcttt gtgatcccaa gtagaaaaca ccaaatcttt gttttccggg 960 attgcattgg ggacattgcc agtaatctta actacatgta gcgtatagtt ggtttcgtga 1020 tttcccaagt aaaaagaata ttcaatataa tgtttgttgt ctttccagtc ttccaactca 1080 attcgtaaaa cgtaattaga ttgcttcact atggagtata tcttctctag gcccaaccag 1140 aattctccat caagcctccc gaaaccatat ttgtagttct cccacgtttc attgaagttt 1200 tgtgatccat ctattctcct tagacaggtt ttacctgata caacatcaca gtagacatga 1260 aaaacttgag agttgctggg tctgatggca tacatgccac ttatatgttc acctctattg 1320 taaatggtgg tacaatcagc aggaatgcca tcatgtttta catttcttat ttcattcagc 1380 tgaagaaagg gagtagttct tggtgctctt ggcttggaag atagagaaat ttctgtgggt 1440 tcttgaatat tagtcattct gagctgattt tctatttctt ttatttgact gtgctgttgg 1500 tttaattgct tatattgttc ttccacagtc tggagaaggt ctttgatgct attatcttgt 1560 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Hydrophobic membrane translocation peptide <400> 13 Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro 1 5 10 15 <210> 14 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 14 cuuacgcuga guacuucgat t 21 <210> 15 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 15 ucgaaguacu cagcguaagt t 21 <210> 16 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 16 uauuugauca gucuuuuua 19 <210> 17 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 17 gagcaacuaa cuaacuuaa 19 <210> 18 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 18 ggccaaauua augacauau 19 <210> 19 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 19 cgaauugagu uggaagacu 19 <210> 20 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 20 ccuccuucag uugggacau 19 <210> 21 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 21 cacuugaacu caacucaaa 19 <210> 22 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 22 guccauggac auuaauuca 19 <210> 23 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 23 aaucaagauu ugcuauguu 19 <210> 24 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 24 cuagagaaga uauacucca 19 <210> 25 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 25 cuaacuaacu uaauucaaa 19 <210> 26 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 26 cuaacuaacu uaauucaaa 19 <210> 27 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 27 cauuaauuca acaucgaau 19 <210> 28 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 28 caaaauguug auccaucca 19 <210> 29 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 29 cauauaaacu acaagucaa 19 <210> 30 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 30 gacccagcaa cucucaagu 19 <210> 31 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 31 gguugggccu agagaagau 19 <210> 32 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 32 guguggagaa aacaaccua 19 <210> 33 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 33 gacauuaauu caacaucga 19 <210> 34 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 34 cauagugaag caaucuaau 19 <210> 35 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 35 cuauguuaga cgauguaaa 19 <210> 36 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 36 cacagaaauu ucucuaucu 19 <210> 37 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 37 guugggccua gagaagaua 19 <210> 38 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 38 gccaaaauca agauuugcu 19 <210> 39 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 39 acauauuuga ucagucuuu 19 <210> 40 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 40 acauauuuga ucagucuuu 19 <210> 41 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 41 cuuaaagacu uuguccaua 19 <210> 42 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 42 ccauagugaa gcaaucuaa 19 <210> 43 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 43 caaccaaaau guugaucca 19 <210> 44 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 44 cuacauauaa acuacaagu 19 <210> 45 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 45 gggaggcuug auggagaau 19 <210> 46 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 46 gguguuuucu acuugggau 19 <210> 47 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 47 aagagcacca agaacuacu 19 <210> 48 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 48 uggagaaaac aaccuaaau 19 <210> 49 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 49 gcaacuaacu aacuuaauu 19 <210> 50 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 50 caaccuaaau gguaaauau 19 <210> 51 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 51 gcuauguuag acgauguaa 19 <210> 52 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 52 cccacagaaa uuucucuau 19 <210> 53 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 53 gauuuggugu uuucuacuu 19 <210> 54 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 54 cagagccaaa aucaagauu 19 <210> 55 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 55 aaaucaagau uugcuaugu 19 <210> 56 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 56 cauggacauu aauucaaca 19 <210> 57 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 57 gauuugcuau guuagacga 19 <210> 58 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 58 gaacuacaua uaaacuaca 19 <210> 59 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 59 cgaauagaug gaucacaaa 19 <210> 60 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 60 cuuguuaaaa cucuaaacu 19 <210> 61 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 61 auuugaucag ucuuuuuau 19 <210> 62 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 62 uccauggaca uuaauucaa 19 <210> 63 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 63 cacaauuaag cuccuucuu 19 <210> 64 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 64 caacauauuu gaucagucu 19 <210> 65 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 65 cuccauagug aagcaaucu 19 <210> 66 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 66 gccaaauuaa ugacauauu 19 <210> 67 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 67 caacagcaua gucaaauaa 19 <210> 68 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 68 ggaaaucacg aaaccaacu 19 <210> 69 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 69 caguugggac auggucuua 19 <210> 70 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 70 gacauggucu uaaagacuu 19 <210> 71 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 71 uguggagaaa acaaccuaa 19 <210> 72 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 72 guggagaaaa caaccuaaa 19 <210> 73 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 73 ccaacagcau agucaaaua 19 <210> 74 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 74 caacaucgaa uagauggau 19 <210> 75 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 75 gcaaauuuaa aaggcaaua 19 <210> 76 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 76 caaaaucaag auuugcuau 19 <210> 77 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 77 agagccaaaa ucaagauuu 19 <210> 78 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 78 uaaaaagacu gaucaaaua 19 <210> 79 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 79 uuaaguuagu uaguugcuc 19 <210> 80 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 80 auaugucauu aauuuggcc 19 <210> 81 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 81 agucuuccaa cucaauucg 19 <210> 82 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 82 augucccaac ugaaggagg 19 <210> 83 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 83 uuugaguuga guucaagug 19 <210> 84 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 84 ugaauuaaug uccauggac 19 <210> 85 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 85 aacauagcaa aucuugauu 19 <210> 86 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 86 uggaguauau cuucucuag 19 <210> 87 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 87 uuugaauuaa guuaguuag 19 <210> 88 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 88 uuugaauuaa guuaguuag 19 <210> 89 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 89 auucgauguu gaauuaaug 19 <210> 90 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 90 uggauggauc aacauuuug 19 <210> 91 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 91 uugacuugua guuuauaug 19 <210> 92 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 92 acuugagagu ugcuggguc 19 <210> 93 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 93 aucuucucua ggcccaacc 19 <210> 94 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 94 uagguuguuu ucuccacac 19 <210> 95 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 95 ucgauguuga auuaauguc 19 <210> 96 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 96 auuagauugc uucacuaug 19 <210> 97 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 97 uuuacaucgu cuaacauag 19 <210> 98 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 98 agauagagaa auuucugug 19 <210> 99 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 99 uaucuucucu aggcccaac 19 <210> 100 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 100 agcaaaucuu gauuuuggc 19 <210> 101 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 101 aaagacugau caaauaugu 19 <210> 102 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 102 aaagacugau caaauaugu 19 <210> 103 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 103 uauggacaaa gucuuuaag 19 <210> 104 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 104 uuagauugcu ucacuaugg 19 <210> 105 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 105 uggaucaaca uuuugguug 19 <210> 106 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 106 acuuguaguu uauauguag 19 <210> 107 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 107 auucuccauc aagccuccc 19 <210> 108 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 108 aucccaagua gaaaacacc 19 <210> 109 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 109 aguaguucuu ggugcucuu 19 <210> 110 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 110 auuuagguug uuuucucca 19 <210> 111 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 111 aauuaaguua guuaguugc 19 <210> 112 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 112 auauuuacca uuuagguug 19 <210> 113 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 113 uuacaucguc uaacauagc 19 <210> 114 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 114 auagagaaau uucuguggg 19 <210> 115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 115 aaguagaaaa caccaaauc 19 <210> 116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 116 aaucuugauu uuggcucug 19 <210> 117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 117 acauagcaaa ucuugauuu 19 <210> 118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 118 uguugaauua auguccaug 19 <210> 119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 119 ucgucuaaca uagcaaauc 19 <210> 120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 120 uguaguuuau auguaguuc 19 <210> 121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 121 uuugugaucc aucuauucg 19 <210> 122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 122 aguuuagagu uuuaacaag 19 <210> 123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 123 auaaaaagac ugaucaaau 19 <210> 124 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 124 uugaauuaau guccaugga 19 <210> 125 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 125 aagaaggagc uuaauugug 19 <210> 126 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 126 agacugauca aauauguug 19 <210> 127 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 127 agauugcuuc acuauggag 19 <210> 128 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 128 aauaugucau uaauuuggc 19 <210> 129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 129 uuauuugacu augcuguug 19 <210> 130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 130 aguugguuuc gugauuucc 19 <210> 131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 131 uaagaccaug ucccaacug 19 <210> 132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 132 aagucuuuaa gaccauguc 19 <210> 133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 133 uuagguuguu uucuccaca 19 <210> 134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 134 uuuagguugu uuucuccac 19 <210> 135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 135 uauuugacua ugcuguugg 19 <210> 136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 136 auccaucuau ucgauguug 19 <210> 137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 137 uauugccuuu uaaauuugc 19 <210> 138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 138 auagcaaauc uugauuuug 19 <210> 139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 139 aaaucuugau uuuggcucu 19 <210> 140 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 140 uauuugauca gucuuuuuat t 21 <210> 141 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 141 gagcaacuaa cuaacuuaat t 21 <210> 142 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 142 ggccaaauua augacauaut t 21 <210> 143 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 143 cgaauugagu uggaagacut t 21 <210> 144 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 144 ccuccuucag uugggacaut t 21 <210> 145 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 145 cacuugaacu caacucaaat t 21 <210> 146 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 146 guccauggac auuaauucat t 21 <210> 147 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 147 aaucaagauu ugcuauguut t 21 <210> 148 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 148 cuagagaaga uauacuccat t 21 <210> 149 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 149 cuaacuaacu uaauucaaat t 21 <210> 150 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 150 cuaacuaacu uaauucaaat t 21 <210> 151 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 151 cauuaauuca acaucgaaut t 21 <210> 152 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 152 caaaauguug auccauccat t 21 <210> 153 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 153 cauauaaacu acaagucaat t 21 <210> 154 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 154 gacccagcaa cucucaagut t 21 <210> 155 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 155 gguugggccu agagaagaut t 21 <210> 156 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 156 guguggagaa aacaaccuat t 21 <210> 157 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 157 gacauuaauu caacaucgat t 21 <210> 158 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 158 cauagugaag caaucuaaut t 21 <210> 159 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 159 cuauguuaga cgauguaaat t 21 <210> 160 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 160 cacagaaauu ucucuaucut t 21 <210> 161 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 161 guugggccua gagaagauat t 21 <210> 162 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 162 gccaaaauca agauuugcut t 21 <210> 163 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 163 acauauuuga ucagucuuut t 21 <210> 164 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 164 acauauuuga ucagucuuut t 21 <210> 165 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 165 cuuaaagacu uuguccauat t 21 <210> 166 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 166 ccauagugaa gcaaucuaat t 21 <210> 167 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 167 caaccaaaau guugauccat t 21 <210> 168 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 168 cuacauauaa acuacaagut t 21 <210> 169 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 169 gggaggcuug auggagaaut t 21 <210> 170 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 170 gguguuuucu acuugggaut t 21 <210> 171 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 171 aagagcacca agaacuacut t 21 <210> 172 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 172 uggagaaaac aaccuaaaut t 21 <210> 173 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 173 gcaacuaacu aacuuaauut t 21 <210> 174 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 174 caaccuaaau gguaaauaut t 21 <210> 175 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 175 gcuauguuag acgauguaat t 21 <210> 176 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 176 cccacagaaa uuucucuaut t 21 <210> 177 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 177 gauuuggugu uuucuacuut t 21 <210> 178 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 178 cagagccaaa aucaagauut t 21 <210> 179 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 179 aaaucaagau uugcuaugut t 21 <210> 180 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 180 cauggacauu aauucaacat t 21 <210> 181 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 181 gauuugcuau guuagacgat t 21 <210> 182 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 182 gaacuacaua uaaacuacat t 21 <210> 183 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 183 cgaauagaug gaucacaaat t 21 <210> 184 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 184 cuuguuaaaa cucuaaacut t 21 <210> 185 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 185 auuugaucag ucuuuuuaut t 21 <210> 186 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 186 uccauggaca uuaauucaat t 21 <210> 187 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 187 cacaauuaag cuccuucuut t 21 <210> 188 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 188 caacauauuu gaucagucut t 21 <210> 189 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 189 cuccauagug aagcaaucut t 21 <210> 190 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 190 gccaaauuaa ugacauauut t 21 <210> 191 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 191 caacagcaua gucaaauaat t 21 <210> 192 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 192 ggaaaucacg aaaccaacut t 21 <210> 193 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 193 caguugggac auggucuuat t 21 <210> 194 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 194 gacauggucu uaaagacuut t 21 <210> 195 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 195 uguggagaaa acaaccuaat t 21 <210> 196 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 196 guggagaaaa caaccuaaat t 21 <210> 197 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 197 ccaacagcau agucaaauat t 21 <210> 198 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 198 caacaucgaa uagauggaut t 21 <210> 199 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 199 gcaaauuuaa aaggcaauat t 21 <210> 200 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 200 caaaaucaag auuugcuaut t 21 <210> 201 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 201 agagccaaaa ucaagauuut t 21 <210> 202 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 202 uaaaaagacu gaucaaauat t 21 <210> 203 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 203 uuaaguuagu uaguugcuct t 21 <210> 204 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 204 auaugucauu aauuuggcct t 21 <210> 205 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 205 agucuuccaa cucaauucgt t 21 <210> 206 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 206 augucccaac ugaaggaggt t 21 <210> 207 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 207 uuugaguuga guucaagugt t 21 <210> 208 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 208 ugaauuaaug uccauggact t 21 <210> 209 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 209 aacauagcaa aucuugauut t 21 <210> 210 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 210 uggaguauau cuucucuagt t 21 <210> 211 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 211 uuugaauuaa guuaguuagt t 21 <210> 212 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 212 uuugaauuaa guuaguuagt t 21 <210> 213 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 213 auucgauguu gaauuaaugt t 21 <210> 214 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 214 uggauggauc aacauuuugt t 21 <210> 215 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 215 uugacuugua guuuauaugt t 21 <210> 216 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 216 acuugagagu ugcuggguct t 21 <210> 217 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 217 aucuucucua ggcccaacct t 21 <210> 218 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 218 uagguuguuu ucuccacact t 21 <210> 219 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 219 ucgauguuga auuaauguct t 21 <210> 220 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 220 auuagauugc uucacuaugt t 21 <210> 221 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 221 uuuacaucgu cuaacauagt t 21 <210> 222 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 222 agauagagaa auuucugugt t 21 <210> 223 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 223 uaucuucucu aggcccaact t 21 <210> 224 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 224 agcaaaucuu gauuuuggct t 21 <210> 225 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 225 aaagacugau caaauaugut t 21 <210> 226 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 226 aaagacugau caaauaugut t 21 <210> 227 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 227 uauggacaaa gucuuuaagt t 21 <210> 228 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 228 uuagauugcu ucacuauggt t 21 <210> 229 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 229 uggaucaaca uuuugguugt t 21 <210> 230 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 230 acuuguaguu uauauguagt t 21 <210> 231 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 231 auucuccauc aagccuccct t 21 <210> 232 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 232 aucccaagua gaaaacacct t 21 <210> 233 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 233 aguaguucuu ggugcucuut t 21 <210> 234 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 238 auagagaaau uucugugggt t 21 <210> 239 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 239 aaguagaaaa caccaaauct t 21 <210> 240 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 240 aaucuugauu uuggcucugt t 21 <210> 241 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 241 acauagcaaa ucuugauuut t 21 <210> 242 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 242 uguugaauua auguccaugt t 21 <210> 243 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 243 ucgucuaaca uagcaaauct t 21 <210> 244 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 244 uguaguuuau auguaguuct t 21 <210> 245 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 245 uuugugaucc aucuauucgt t 21 <210> 246 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 246 aguuuagagu uuuaacaagt t 21 <210> 247 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 247 auaaaaagac ugaucaaaut t 21 <210> 248 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 248 uugaauuaau guccauggat t 21 <210> 249 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 249 aagaaggagc uuaauugugt t 21 <210> 250 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 250 agacugauca aauauguugt t 21 <210> 251 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 251 agauugcuuc acuauggagt t 21 <210> 252 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 252 aauaugucau uaauuuggct t 21 <210> 253 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 253 uuauuugacu augcuguugt t 21 <210> 254 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 254 aguugguuuc gugauuucct t 21 <210> 255 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 255 uaagaccaug ucccaacugt t 21 <210> 256 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 256 aagucuuuaa gaccauguct t 21 <210> 257 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 257 uuagguuguu uucuccacat t 21 <210> 258 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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<220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 262 auagcaaauc uugauuuugt t 21 <210> 263 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 263 aaaucuugau uuuggcucut t 21 <210> 264 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 264 aaagacaaca aacauuauau u 21 <210> 265 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 265 acaauuaagc uccuucuuuu u 21 <210> 266 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 266 ugucacuuga acucaacuca a 21 <210> 267 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 267 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augguaaaua uaacaaacca a 21 <210> 424 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 424 gggaaaucac gaaaccaacu a 21 <210> 425 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 425 ccaacagcau agucaaauaa a 21 <210> 426 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 426 uuuucuacuu gggaucacaa a 21 <210> 427 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 427 agaacuacau auaaacuaca a 21 <210> 428 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 428 agaguaugug uaaaaaucug u 21 <210> 429 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 429 aaaacaagau aauagcauca a 21 <210> 430 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 430 aguaugugua aaaaucugua a 21 <210> 431 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 431 agucaaaaau gaagagguaa a 21 <210> 432 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 432 ggacaugguc uuaaagacuu u 21 <210> 433 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 433 gaggcaaauu uaaaaggcaa u 21 <210> 434 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 434 gucuuaaaga cuuuguccau a 21 <210> 435 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 435 cugaggcaaa uuuaaaaggc a 21 <210> 436 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 436 gcaaucccgg aaaacaaaga u 21 <210> 437 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 437 ugaggcaaau uuaaaaggca a 21 <210> 438 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 438 ucuacuucaa caaaaaguga a 21 <210> 439 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 439 uauguguaaa aaucuguaau a 21 <210> 440 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 440 aaugcaaucc cggaaaacaa a 21 <210> 441 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 441 cuugaaagcc uccuagaaga a 21 <210> 442 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 442 guauguguaa aaaucuguaa u 21 <210> 443 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 443 cagaguaugu guaaaaaucu u 21 <210> 444 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 444 gaguaugugu aaaaaucugu a 21 <210> 445 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 445 ucaguuggga cauggucuua a 21 <210> 446 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 446 ggucuuaaag acuuugucca u 21 <210> 447 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 447 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oligonucleotide <400> 459 aaaagaauau ucaauauaau guu 23 <210> 460 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 460 uuuugaauua aguuaguuag uug 23 <210> 461 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 461 aaauaacuag aggaacaaua aaa 23 <210> 462 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 462 uaauuagauu gcuucacuau gga 23 <210> 463 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 463 aauuagauug cuucacuaug gag 23 <210> 464 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 464 uuucauugaa guuuugugau cca 23 <210> 465 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 465 uuauagagua uaaccuucca uuu 23 <210> 466 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 466 auuagauugc uucacuaugg agu 23 <210> 467 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 467 uuuuuacauc gucuaacaua gca 23 <210> 468 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 468 aauaaaaaga aggagcuuaa uug 23 <210> 469 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 469 uuugaauuaa guuaguuagu ugc 23 <210> 470 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 470 aaauauguca uuaauuuggc ccu 23 <210> 471 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 471 auaacuagag gaacaauaaa aag 23 <210> 472 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 472 aaaaagacug aucaaauaug uug 23 <210> 473 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 473 aaaaacuuga gaguugcugg guc 23 <210> 474 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 474 uuaaugucca uggacuaccu gau 23 <210> 475 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 475 uuauauguag uucuucucag uuc 23 <210> 476 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 476 aauuaaguua guuaguugcu cuu 23 <210> 477 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 477 auauuuacca uuuagguugu uuu 23 <210> 478 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 478 auggaguaua ucuucucuag gcc 23 <210> 479 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 479 aaagacugau caaauauguu gag 23 <210> 480 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 480 auucaauaua auguuuguug ucu 23 <210> 481 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 481 uuugacuugu aguuuauaug uag 23 <210> 482 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 482 aauucuggag gaaauaacua gag 23 <210> 483 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 483 uuaaguuagu uaguugcucu ucu 23 <210> 484 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 484 aauaacuaga ggaacaauaa aaa 23 <210> 485 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 485 uagaauuuuu ucuucuagga ggc 23 <210> 486 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 486 auauucaaua uaauguuugu ugu 23 <210> 487 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 487 auaguugguu ucgugauuuc cca 23 <210> 488 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 488 aaaagacuga ucaaauaugu uga 23 <210> 489 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 489 uuuauagagu auaaccuucc auu 23 <210> 490 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 490 aaaccauauu uguaguucuc cca 23 <210> 491 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 491 aaacaccaaa ucuuuguuuu ccg 23 <210> 492 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 492 uuagguuguu uucuccacac uca 23 <210> 493 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 493 uuugaguuga guucaaguga cau 23 <210> 494 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 494 auugaaguuu ugugauccau cua 23 <210> 495 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 507 auuucacuuu uuguugaagu aga 23 <210> 508 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 508 aaacuugaga guugcugggu cug 23 <210> 509 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 509 aauuugccuc aguucauuca aag 23 <210> 510 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 510 auuuuugacu uguaguuuau aug 23 <210> 511 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 511 uuugaugcua uuaucuuguu uuu 23 <210> 512 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 512 uugaauuaag uuaguuaguu gcu 23 <210> 513 <211> 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519 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 519 aauauuucac uuuuuguuga agu 23 <210> 520 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 520 uauggaguau aucuucucua ggc 23 <210> 521 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 521 uuauauuuac cauuuagguu guu 23 <210> 522 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 522 uauaguuggu uucgugauuu ccc 23 <210> 523 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 523 aagauagaga aauuucugug ggu 23 <210> 524 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 524 uaacauagca aaucuugauu uug 23 <210> 525 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 525 uauucgaugu ugaauuaaug ucc 23 <210> 526 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 526 aaaucuugau uuuggcucug gag 23 <210> 527 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 527 uuucacuuuu uguugaagua gaa 23 <210> 528 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 528 auucgauguu gaauuaaugu cca 23 <210> 529 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 529 uucgauguug aauuaauguc cau 23 <210> 530 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 530 auuucuuuua 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Synthetic oligonucleotide <400> 554 auguuuuaca uuucuuauuu cau 23 <210> 555 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 555 auuuugaauu aaguuaguua guu 23 <210> 556 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 556 uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23 <210> 557 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 557 uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23 <210> 558 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 558 uauuuaccau uuagguuguu uuc 23 <210> 559 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 559 uauauuuacc auuuagguug uuu 23 <210> 560 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 566 aaaucuuugu uuuccgggau ugc 23 <210> 567 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 567 uugcuuugug aucccaagua gaa 23 <210> 568 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 568 aaauuugccu caguucauuc aaa 23 <210> 569 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 569 uuucuuuuau uugacuaugc ugu 23 <210> 570 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 570 uaguuaguug cucuucuaaa uau 23 <210> 571 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 571 uauugccuuu uaaauuugcc uca 23 <210> 572 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 572 uaaaaagacu gaucaaauau guu 23 <210> 573 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 573 aaaacaccaa aucuuuguuu ucc 23 <210> 574 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 574 aaucuuuguu uuccgggauu gca 23 <210> 575 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 575 uauucaauau aauguuuguu guc 23 <210> 576 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 576 aacaccaaau cuuuguuuuc cgg 23 <210> 577 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 577 uagaaaacac caaaucuuug uuu 23 <210> 578 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 578 uaaauuugcc ucaguucauu caa 23 <210> 579 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 579 auguugaauu aauguccaug gac 23 <210> 580 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 580 uuucaaguuu ugaguugagu uca 23 <210> 581 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 581 uuuaagacca ugucccaacu gaa 23 <210> 582 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 582 aagaauauuc aauauaaugu uug 23 <210> 583 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 583 uucuucuuug auuucacugg uuu 23 <210> 584 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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Synthetic oligonucleotide <400> 823 aaguuuugag uugaguucaa gug 23 <210> 824 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 824 uuagauugcu ucacuaugga gua 23 <210> 825 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 825 uaaaaagaag gagcuuaauu gug 23 <210> 826 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 826 aaaacuugag aguugcuggg ucu 23 <210> 827 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 827 uugaguucaa gugacauauu cuu 23 <210> 828 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 828 auaaaaagaa ggagcuuaau ugu 23 <210> 829 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 841 auaacuagag gaacaauaaa aag 23 <210> 842 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 842 aaaaagacug aucaaauaug uug 23 <210> 843 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 843 aaaaacuuga gaguugcugg guc 23 <210> 844 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 844 uuaaugucca uggacuaccu gau 23 <210> 845 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 845 uuauauguag uucuucucag uuc 23 <210> 846 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 846 aauuaaguua guuaguugcu cuu 23 <210> 847 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 924 auguuuuaca uuucuuauuu cau 23 <210> 925 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 925 auuuugaauu aaguuaguua guu 23 <210> 926 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 926 uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23 <210> 927 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 927 uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23 <210> 928 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 928 uauuuaccau uuagguuguu uuc 23 <210> 929 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 929 uauauuuacc auuuagguug uuu 23 <210> 930 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 930 uauuuguagu ucucccacgu uuc 23 <210> 931 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 931 uuaaauuugc cucaguucau uca 23 <210> 932 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 932 uugucuuucc agucuuccaa cuc 23 <210> 933 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 933 auugcauugg ggacauugcc agu 23 <210> 934 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 934 aauuaauguc cauggacuac cug 23 <210> 935 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 935 uuuugacuug uaguuuauau gua 23 <210> 936 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Synthetic oligonucleotide <400> 1001 auggacaaag ucuuuaagac cau 23 <210> 1002 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1002 uuauggacaa agucuuuaag acc 23 <210> 1003 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1003 uaagaccaug ucccaacuga agg 23 <210> 1004 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1004 ucacaauuaa gcuccuucuu u 21 <210> 1005 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1005 uuauuguucc ucuaguuauu u 21 <210> 1006 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1006 gcuauguuag acgauguaaa a 21 <210> 1007 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1013 aacugagaag aacuacauau a 21 <210> 1014 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1014 acaauuaagc uccuucuuuu u 21 <210> 1015 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1015 cuccagagcc aaaaucaaga u 21 <210> 1016 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1016 cgauguaaaa auuuuagcca a 21 <210> 1017 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1017 gucuuaaaga cuuuguccau a 21 <210> 1018 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1018 caacauauuu gaucagucuu u 21 <210> 1019 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1019 acugagaaga acuacauaua a 21 <210> 1020 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1020 ccagagccaa aaucaagauu u 21 <210> 1021 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1021 gauguaaaaa uuuuagccaa u 21 <210> 1022 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1022 ucuuaaagac uuuguccaua a 21 <210> 1023 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1023 aacauauuug aucagucuuu u 21 <210> 1024 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1024 cugagaagaa cuacauauaa a 21 <210> 1025 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1025 aauuaagcuc cuucuuuuua u 21 <210> 1026 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1026 aaaucaagau uugcuauguu a 21 <210> 1027 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1027 uucaguuggg acauggucuu a 21 <210> 1028 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1028 gggccaaauu aaugacauau u 21 <210> 1029 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1029 acauauuuga ucagucuuuu u 21 <210> 1030 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1030 agaacuacau auaaacuaca a 21 <210> 1031 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1031 auuaagcucc uucuuuuuau u 21 <210> 1032 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1032 agauuugcua uguuagacga u 21 <210> 1033 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1033 ucaguuggga cauggucuua a 21 <210> 1034 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1034 ggccaaauua augacauauu u 21 <210> 1035 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1035 cauauuugau cagucuuuuu a 21 <210> 1036 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1036 uacauauaaa cuacaaguca a 21 <210> 1037 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1037 uuuuauuguu ccucuaguua u 21 <210> 1038 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1038 uugcuauguu agacgaugua a 21 <210> 1039 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1039 caguugggac auggucuuaa a 21 <210> 1040 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1040 aaauuaauga cauauuucaa a 21 <210> 1041 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1041 gaucagucuu uuuaugaucu a 21 <210> 1042 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1042 acauauaaac uacaagucaa a 21 <210> 1043 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1043 uuuauuguuc cucuaguuau u 21 <210> 1044 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1044 ugcuauguua gacgauguaa a 21 <210> 1045 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1045 gggacauggu cuuaaagacu u 21 <210> 1046 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1046 ugacauauuu caaaaacuca a 21 <210> 1047 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1047 aucagucuuu uuaugaucua u 21 <210> 1048 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1048 cauauaaacu acaagucaaa a 21 <210> 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21 <210> 1055 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1055 gaacucaacu caaaacuuga a 21 <210> 1056 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1056 uacuucaaca aaaagugaaa u 21 <210> 1057 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1057 agagcaacua acuaacuuaa u 21 <210> 1058 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1058 gauaauagca ucaaagaccu u 21 <210> 1059 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1059 cauagucaaa uaaaagaaau a 21 <210> 1060 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1060 uauaaacuac 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oligonucleotide <400> 1078 ugucacuuga acucaacuca a 21 <210> 1079 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1079 gaaagccucc uagaagaaaa a 21 <210> 1080 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1080 aauauuuaga agagcaacua a 21 <210> 1081 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1081 acuaacuaac uuaauucaaa a 21 <210> 1082 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1082 caacagcaua gucaaauaaa a 21 <210> 1083 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1083 ccacagaaau uucucuaucu u 21 <210> 1084 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1084 gucacuugaa cucaacucaa a 21 <210> 1085 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1085 cuccuagaag aaaaaauucu a 21 <210> 1086 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1086 auuuagaaga gcaacuaacu a 21 <210> 1087 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1087 cuaacuaacu uaauucaaaa u 21 <210> 1088 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1088 cagcauaguc aaauaaaaga a 21 <210> 1089 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1089 gaaauaagaa auguaaaaca u 21 <210> 1090 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1090 ucacuugaac ucaacucaaa a 21 <210> 1091 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1091 ucuacuucaa caaaaaguga a 21 <210> 1092 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1092 uuuagaagag caacuaacua a 21 <210> 1093 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1093 aaaacaagau aauagcauca a 21 <210> 1094 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1094 agcauaguca aauaaaagaa a 21 <210> 1095 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1095 agacccagca acucucaagu u 21 <210> 1096 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1096 aguccaugga cauuaauuca a 21 <210> 1097 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1097 gauggaucac aaaacuucaa u 21 <210> 1098 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1098 cuagagaaga uauacuccau a 21 <210> 1099 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1099 aaagacaaca aacauuauau u 21 <210> 1100 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1100 cauuauauug aauauucuuu u 21 <210> 1101 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1101 gacccagcaa cucucaaguu u 21 <210> 1102 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1102 ggaucacaaa acuucaauga a 21 <210> 1103 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1103 gaagauauac uccauaguga a 21 <210> 1104 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1104 gacaacaaac auuauauuga a 21 <210> 1105 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1105 gggaaaucac gaaaccaacu a 21 <210> 1106 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1106 acccagcaac ucucaaguuu u 21 <210> 1107 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1107 ggacauuaau ucaacaucga a 21 <210> 1108 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1120 gggagaacua caaauauggu u 21 <210> 1121 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1121 uccauaguga agcaaucuaa u 21 <210> 1122 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1122 aacaaacauu auauugaaua u 21 <210> 1123 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1123 uggcaauguc cccaaugcaa u 21 <210> 1124 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1124 ucagguaguc cauggacauu a 21 <210> 1125 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1125 uuaauucaac aucgaauaga u 21 <210> 1126 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1126 ggagaacuac aaauaugguu u 21 <210> 1127 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1127 ccauagugaa gcaaucuaau u 21 <210> 1128 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1128 acaaacauua uauugaauau u 21 <210> 1129 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1129 aaugcaaucc cggaaaacaa a 21 <210> 1130 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1130 cagguagucc auggacauua a 21 <210> 1131 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1131 uucaacaucg aauagaugga u 21 <210> 1132 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1132 guugggccua gagaagauau a 21 <210> 1133 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1133 cauagugaag caaucuaauu a 21 <210> 1134 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1134 aacauuauau ugaauauucu u 21 <210> 1135 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1135 gcaaucccgg aaaacaaaga u 21 <210> 1136 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1136 gguaguccau ggacauuaau u 21 <210> 1137 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1137 aucgaauaga uggaucacaa a 21 <210> 1138 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1138 ccuagagaag auauacucca u 21 <210> 1139 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1139 guuggaagac uggaaagaca a 21 <210> 1140 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1140 acauuauauu gaauauucuu u 21 <210> 1141 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1141 caaucccgga aaacaaagau u 21 <210> 1142 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1142 cuacuuggga ucacaaagca a 21 <210> 1143 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1143 acaaccuaaa ugguaaauau a 21 <210> 1144 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1144 auccauccaa cagauucaga a 21 <210> 1145 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1145 aacugaggca aauuuaaaag a 21 <210> 1146 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1146 agaguaugug uaaaaaucug u 21 <210> 1147 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1147 aaucccggaa aacaaagauu u 21 <210> 1148 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1148 uacuugggau cacaaagcaa a 21 <210> 1149 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1149 caaccuaaau 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ugaaugaacu gaggcaaauu u 21 <210> 1156 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1156 cugaggcaaa uuuaaaaggc a 21 <210> 1157 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1157 aguaugugua aaaaucugua a 21 <210> 1158 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1158 gaaaacaaag auuugguguu u 21 <210> 1159 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1159 aguguggaga aaacaaccua a 21 <210> 1160 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1160 gucucaaaau ggaagguuau a 21 <210> 1161 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1161 gaaugaacug aggcaaauuu a 21 <210> 1162 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1162 ugaggcaaau uuaaaaggca a 21 <210> 1163 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1163 guauguguaa aaaucuguaa u 21 <210> 1164 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1164 aaaacaaaga uuugguguuu u 21 <210> 1165 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1165 guguggagaa aacaaccuaa a 21 <210> 1166 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1166 auggaagguu auacucuaua a 21 <210> 1167 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1167 aaugaacuga ggcaaauuua a 21 <210> 1168 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1168 gaggcaaauu uaaaaggcaa u 21 <210> 1169 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1169 uauguguaaa aaucuguaau a 21 <210> 1170 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1170 acaaagauuu gguguuuucu a 21 <210> 1171 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1171 uguggagaaa acaaccuaaa u 21 <210> 1172 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1172 uggaagguua uacucuauaa a 21 <210> 1173 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1173 augaacugag gcaaauuuaa a 21 <210> 1174 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1174 aggcaaauuu aaaaggcaau a 21 <210> 1175 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1175 aagauuuggu guuuucuacu u 21 <210> 1176 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1176 aaacaaccua aaugguaaau a 21 <210> 1177 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1177 auacucuaua aaaucaacca a 21 <210> 1178 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1178 ugaacugagg caaauuuaaa a 21 <210> 1179 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1179 ggcaaauuua aaaggcaaua a 21 <210> 1180 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1180 uuuucuacuu gggaucacaa a 21 <210> 1181 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1181 aacaaccuaa augguaaaua u 21 <210> 1182 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1182 uacucuauaa aaucaaccaa a 21 <210> 1183 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1183 gaacugaggc aaauuuaaaa a 21 <210> 1184 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1184 cagaguaugu guaaaaaucu u 21 <210> 1185 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1185 aaagaaggag cuuaauugug aac 23 <210> 1186 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1186 aaauaacuag aggaacaaua aaa 23 <210> 1187 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1187 uuuuacaucg ucuaacauag caa 23 <210> 1188 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1188 aaagucuuua agaccauguc cca 23 <210> 1189 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1189 aucaaauaug uugaguuuuu gaa 23 <210> 1190 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1190 uucuucuuug auuucacugg uuu 23 <210> 1191 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1191 aaaagaagga gcuuaauugu gaa 23 <210> 1192 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1192 uuuuuacauc gucuaacaua gca 23 <210> 1193 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1193 aagacugauc aaauauguug agu 23 <210> 1194 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1194 uauauguagu ucuucucagu ucc 23 <210> 1195 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1195 aaaaagaagg agcuuaauug uga 23 <210> 1196 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1196 aucuugauuu uggcucugga gau 23 <210> 1197 <211> 23 <212> RNA <213> 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23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1203 uuauggacaa agucuuuaag acc 23 <210> 1204 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1204 aaaagacuga ucaaauaugu uga 23 <210> 1205 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1205 uuuauaugua guucuucuca guu 23 <210> 1206 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1206 auaaaaagaa ggagcuuaau ugu 23 <210> 1207 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1207 uaacauagca aaucuugauu uug 23 <210> 1208 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1208 uaagaccaug ucccaacuga agg 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uuaagaccau gucccaacug aag 23 <210> 1215 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1215 aaauauguca uuaauuuggc ccu 23 <210> 1216 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1216 uaaaaagacu gaucaaauau guu 23 <210> 1217 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1217 uugacuugua guuuauaugu agu 23 <210> 1218 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1218 auaacuagag gaacaauaaa aag 23 <210> 1219 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1219 uuacaucguc uaacauagca aau 23 <210> 1220 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1220 uuuaagacca ugucccaacu gaa 23 <210> 1221 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1221 uuugaaauau gucauuaauu ugg 23 <210> 1222 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1222 uagaucauaa aaagacugau caa 23 <210> 1223 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1223 uuugacuugu aguuuauaug uag 23 <210> 1224 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1224 aauaacuaga ggaacaauaa aaa 23 <210> 1225 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1225 uuuacaucgu cuaacauagc aaa 23 <210> 1226 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1226 aagucuuuaa gaccaugucc caa 23 <210> 1227 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1227 uugaguuuuu gaaauauguc auu 23 <210> 1228 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1228 auagaucaua aaaagacuga uca 23 <210> 1229 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1229 uuuugacuug uaguuuauau gua 23 <210> 1230 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1230 aaguuuugag uugaguucaa gug 23 <210> 1231 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1231 uuucacuuuu uguugaagua gaa 23 <210> 1232 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1232 uuaaguuagu uaguugcucu ucu 23 <210> 1233 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1233 uuugaugcua uuaucuuguu uuu 23 <210> 1234 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1234 auuucuuuua uuugacuaug cug 23 <210> 1235 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1235 uuuuugacuu guaguuuaua ugu 23 <210> 1236 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1236 uucaaguuuu gaguugaguu caa 23 <210> 1237 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1237 auuucacuuu uuguugaagu aga 23 <210> 1238 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1238 auuaaguuag uuaguugcuc uuc 23 <210> 1239 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1239 aaggucuuug augcuauuau cuu 23 <210> 1240 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1240 uauuucuuuu auuugacuau gcu 23 <210> 1241 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1241 auuuuugacu uguaguuuau aug 23 <210> 1242 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1242 uuucaaguuu ugaguugagu uca 23 <210> 1243 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1243 uauuucacuu uuuguugaag uag 23 <210> 1244 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1244 aauuaaguua guuaguugcu cuu 23 <210> 1245 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1245 uauuugacua ugcuguuggu uua 23 <210> 1246 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1246 uucuauuucu uuuauuugac uau 23 <210> 1247 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1247 uuuaccucuu cauuuuugac uug 23 <210> 1248 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1248 uucuucuagg aggcuuucaa guu 23 <210> 1249 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1249 auauuucacu uuuuguugaa gua 23 <210> 1250 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1250 uugaauuaag uuaguuaguu gcu 23 <210> 1251 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1251 uuauuugacu augcuguugg uuu 23 <210> 1252 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1252 uagagaaauu ucuguggguu cuu 23 <210> 1253 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1253 uugaguucaa gugacauauu cuu 23 <210> 1254 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1254 uuuucuucua ggaggcuuuc aag 23 <210> 1255 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1255 aauauuucac 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<400> 1261 uuaguugcuc uucuaaauau uuc 23 <210> 1262 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1262 uuuugaauua aguuaguuag uug 23 <210> 1263 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1263 uuuuauuuga cuaugcuguu ggu 23 <210> 1264 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1264 aagauagaga aauuucugug ggu 23 <210> 1265 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1265 uuugaguuga guucaaguga cau 23 <210> 1266 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1266 uagaauuuuu ucuucuagga ggc 23 <210> 1267 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1267 uaguuaguug cucuucuaaa uau 23 <210> 1268 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1268 auuuugaauu aaguuaguua guu 23 <210> 1269 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1269 uucuuuuauu ugacuaugcu guu 23 <210> 1270 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1270 auguuuuaca uuucuuauuu cau 23 <210> 1271 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1271 uuuugaguug aguucaagug aca 23 <210> 1272 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1272 uucacuuuuu guugaaguag aau 23 <210> 1273 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1273 uuaguuaguu gcucuucuaa aua 23 <210> 1274 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1274 uugaugcuau uaucuuguuu uuc 23 <210> 1275 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1275 uuucuuuuau uugacuaugc ugu 23 <210> 1276 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1276 aacuugagag uugcuggguc uga 23 <210> 1277 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1277 uugaauuaau guccauggac uac 23 <210> 1278 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1278 auugaaguuu ugugauccau cua 23 <210> 1279 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1279 uauggaguau aucuucucua ggc 23 <210> 1280 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1280 aauauaaugu uuguugucuu ucc 23 <210> 1281 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1281 aaaagaauau ucaauauaau guu 23 <210> 1282 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1282 aaacuugaga guugcugggu cug 23 <210> 1283 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1283 uucauugaag uuuugugauc cau 23 <210> 1284 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1284 uucacuaugg aguauaucuu cuc 23 <210> 1285 <211> 23 <212> RNA <213> 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23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1291 auucaauaua auguuuguug ucu 23 <210> 1292 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1292 auaguugguu ucgugauuuc cca 23 <210> 1293 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1293 aaaaacuuga gaguugcugg guc 23 <210> 1294 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1294 auucgauguu gaauuaaugu cca 23 <210> 1295 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1295 uauuuguagu ucucccacgu uuc 23 <210> 1296 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1296 uuagauugcu ucacuaugga gua 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auuagauugc uucacuaugg agu 23 <210> 1303 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1303 auauucaaua uaauguuugu ugu 23 <210> 1304 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1304 auugcauugg ggacauugcc agu 23 <210> 1305 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1305 uaauguccau ggacuaccug aua 23 <210> 1306 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1306 aucuauucga uguugaauua aug 23 <210> 1307 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1307 aaaccauauu uguaguucuc cca 23 <210> 1308 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1314 uaauuagauu gcuucacuau gga 23 <210> 1315 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1315 aagaauauuc aauauaaugu uug 23 <210> 1316 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1316 aucuuuguuu uccgggauug cau 23 <210> 1317 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1317 aauuaauguc cauggacuac cug 23 <210> 1318 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1318 uuugugaucc aucuauucga ugu 23 <210> 1319 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1319 auggaguaua ucuucucuag gcc 23 <210> 1320 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1320 uugucuuucc agucuuccaa cuc 23 <210> 1321 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1321 aaagaauauu caauauaaug uuu 23 <210> 1322 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1322 aaucuuuguu uuccgggauu gca 23 <210> 1323 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1323 uugcuuugug aucccaagua gaa 23 <210> 1324 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1324 uauauuuacc auuuagguug uuu 23 <210> 1325 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1325 uucugaaucu guuggaugga uca 23 <210> 1326 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1326 ucuuuuaaau uugccucagu uca 23 <210> 1327 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1327 acagauuuuu acacauacuc ugu 23 <210> 1328 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1328 aaaucuuugu uuuccgggau ugc 23 <210> 1329 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1329 uuugcuuugu gaucccaagu aga 23 <210> 1330 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1330 uuauauuuac cauuuagguu guu 23 <210> 1331 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1331 aauuugccuc aguucauuca aag 23 <210> 1332 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1332 uccuuuuaaa uuugccucag uuc 23 <210> 1333 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1333 uacagauuuu uacacauacu cug 23 <210> 1334 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1334 uuuugcuuug ugaucccaag uag 23 <210> 1335 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1335 uugguuuguu auauuuacca uuu 23 <210> 1336 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1336 aaauuugccu caguucauuc aaa 23 <210> 1337 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1337 ugccuuuuaa auuugccuca guu 23 <210> 1338 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1338 uuacagauuu uuacacauac ucu 23 <210> 1339 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1339 aaacaccaaa ucuuuguuuu ccg 23 <210> 1340 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1340 uuagguuguu uucuccacac uca 23 <210> 1341 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1341 uauaaccuuc cauuuugaga cuu 23 <210> 1342 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1342 uaaauuugcc ucaguucauu caa 23 <210> 1343 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1343 uugccuuuua aauuugccuc agu 23 <210> 1344 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1344 auuacagauu uuuacacaua cuc 23 <210> 1345 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1345 aaaacaccaa aucuuuguuu ucc 23 <210> 1346 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1346 uuuagguugu uuucuccaca cuc 23 <210> 1347 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1347 uuauagagua uaaccuucca uuu 23 <210> 1348 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1348 uuaaauuugc cucaguucau uca 23 <210> 1349 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1349 auugccuuuu aaauuugccu cag 23 <210> 1350 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1350 uauuacagau uuuuacacau acu 23 <210> 1351 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1351 uagaaaacac caaaucuuug uuu 23 <210> 1352 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1352 auuuagguug uuuucuccac acu 23 <210> 1353 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1353 uuuauagagu auaaccuucc auu 23 <210> 1354 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1354 uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23 <210> 1355 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1355 uauugccuuu uaaauuugcc uca 23 <210> 1356 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1356 aaguagaaaa caccaaaucu uug 23 <210> 1357 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1357 uauuuaccau uuagguuguu uuc 23 <210> 1358 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1358 uugguugauu uuauagagua uaa 23 <210> 1359 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1359 uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23 <210> 1360 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1360 uuauugccuu uuaaauuugc cuc 23 <210> 1361 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1361 uuugugaucc caaguagaaa aca 23 <210> 1362 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1362 auauuuacca uuuagguugu uuu 23 <210> 1363 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1363 uuugguugau uuuauagagu aua 23 <210> 1364 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1364 uuuuuaaauu ugccucaguu cau 23 <210> 1365 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1365 aagauuuuua cacauacucu gug 23 <210> 1366 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1366 ucacaauuaa gcuccuucuu u 21 <210> 1367 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1367 uuauuguucc ucuaguuauu u 21 <210> 1368 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1368 gcuauguuag acgauguaaa a 21 <210> 1369 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1369 ggacaugguc uuaaagacuu u 21 <210> 1370 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1370 caaaaacuca acauauuuga u 21 <210> 1371 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1371 accagugaaa ucaaagaaga a 21 <210> 1372 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1372 cacaauuaag cuccuucuuu u 21 <210> 1373 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1373 cuauguuaga cgauguaaaa a 21 <210> 1374 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1374 ucaacauauu ugaucagucu u 21 <210> 1375 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1375 aacugagaag aacuacauau a 21 <210> 1376 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1376 acaauuaagc uccuucuuuu u 21 <210> 1377 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1377 cuccagagcc aaaaucaaga u 21 <210> 1378 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1378 cgauguaaaa auuuuagcca a 21 <210> 1379 <211> 21 <212> RNA <213> 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<400> 1420 gauaauagca ucaaagaccu u 21 <210> 1421 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1421 cauagucaaa uaaaagaaau a 21 <210> 1422 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1422 uauaaacuac aagucaaaaa u 21 <210> 1423 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1423 aacucaacuc aaaacuugaa a 21 <210> 1424 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1424 acuucaacaa aaagugaaau a 21 <210> 1425 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1425 gagcaacuaa cuaacuuaau u 21 <210> 1426 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1426 aaccaacagc auagucaaau a 21 <210> 1427 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1427 agucaaauaa aagaaauaga a 21 <210> 1428 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1428 agucaaaaau gaagagguaa a 21 <210> 1429 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1429 cuugaaagcc uccuagaaga a 21 <210> 1430 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1430 cuucaacaaa aagugaaaua u 21 <210> 1431 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1431 caacuaacua acuuaauuca a 21 <210> 1432 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1432 accaacagca uagucaaaua a 21 <210> 1433 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1433 gaacccacag aaauuucucu a 21 <210> 1434 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1434 gaauauguca cuugaacuca a 21 <210> 1435 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1435 ugaaagccuc cuagaagaaa a 21 <210> 1436 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1436 uucaacaaaa agugaaauau u 21 <210> 1437 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1437 aacuaacuaa cuuaauucaa a 21 <210> 1438 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1438 ccaacagcau agucaaauaa a 21 <210> 1439 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1439 aacccacaga aauuucucua u 21 <210> 1440 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1440 ugucacuuga acucaacuca a 21 <210> 1441 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1441 gaaagccucc uagaagaaaa a 21 <210> 1442 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1442 aauauuuaga agagcaacua a 21 <210> 1443 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1443 acuaacuaac uuaauucaaa a 21 <210> 1444 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1444 caacagcaua gucaaauaaa a 21 <210> 1445 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1445 ccacagaaau uucucuaucu u 21 <210> 1446 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1446 gucacuugaa cucaacucaa a 21 <210> 1447 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1447 cuccuagaag aaaaaauucu a 21 <210> 1448 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1448 auuuagaaga gcaacuaacu a 21 <210> 1449 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1449 cuaacuaacu uaauucaaaa u 21 <210> 1450 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1450 cagcauaguc aaauaaaaga a 21 <210> 1451 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1451 gaaauaagaa auguaaaaca u 21 <210> 1452 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1452 ucacuugaac ucaacucaaa a 21 <210> 1453 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1453 ucuacuucaa caaaaaguga a 21 <210> 1454 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1454 uuuagaagag caacuaacua a 21 <210> 1455 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1455 aaaacaagau aauagcauca a 21 <210> 1456 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1462 cauuauauug aauauucuuu u 21 <210> 1463 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1463 gacccagcaa cucucaaguu u 21 <210> 1464 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1464 ggaucacaaa acuucaauga a 21 <210> 1465 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1465 gaagauauac uccauaguga a 21 <210> 1466 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1466 gacaacaaac auuauauuga a 21 <210> 1467 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1467 gggaaaucac gaaaccaacu a 21 <210> 1468 <211> 21 <212> RNA <213> 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1474 cccagcaacu cucaaguuuu u 21 <210> 1475 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1475 gacauuaauu caacaucgaa u 21 <210> 1476 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1476 aacgugggag aacuacaaau a 21 <210> 1477 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1477 cuccauagug aagcaaucua a 21 <210> 1478 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1478 caacaaacau uauauugaau a 21 <210> 1479 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1479 gaaaucacga aaccaacuau a 21 <210> 1480 <211> 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<400> 1509 aaucccggaa aacaaagauu u 21 <210> 1510 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1510 uacuugggau cacaaagcaa a 21 <210> 1511 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1511 caaccuaaau gguaaauaua a 21 <210> 1512 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1512 uugaaugaac ugaggcaaau u 21 <210> 1513 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1513 acugaggcaa auuuaaaagg a 21 <210> 1514 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1514 gaguaugugu aaaaaucugu a 21 <210> 1515 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1515 acuugggauc acaaagcaaa a 21 <210> 1516 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1516 augguaaaua uaacaaacca a 21 <210> 1517 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1517 ugaaugaacu gaggcaaauu u 21 <210> 1518 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1518 cugaggcaaa uuuaaaaggc a 21 <210> 1519 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1519 aguaugugua aaaaucugua a 21 <210> 1520 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1520 gaaaacaaag auuugguguu u 21 <210> 1521 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1521 aguguggaga aaacaaccua a 21 <210> 1522 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1522 gucucaaaau ggaagguuau a 21 <210> 1523 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1523 gaaugaacug aggcaaauuu a 21 <210> 1524 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1524 ugaggcaaau uuaaaaggca a 21 <210> 1525 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1525 guauguguaa aaaucuguaa u 21 <210> 1526 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1526 aaaacaaaga uuugguguuu u 21 <210> 1527 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1527 guguggagaa aacaaccuaa a 21 <210> 1528 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1528 auggaagguu auacucuaua a 21 <210> 1529 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1529 aaugaacuga ggcaaauuua a 21 <210> 1530 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1530 gaggcaaauu uaaaaggcaa u 21 <210> 1531 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1531 uauguguaaa aaucuguaau a 21 <210> 1532 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1532 acaaagauuu gguguuuucu a 21 <210> 1533 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1533 uguggagaaa acaaccuaaa u 21 <210> 1534 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1534 uggaagguua uacucuauaa a 21 <210> 1535 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1535 augaacugag gcaaauuuaa a 21 <210> 1536 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1536 aggcaaauuu aaaaggcaau a 21 <210> 1537 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1537 aagauuuggu guuuucuacu u 21 <210> 1538 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1538 aaacaaccua aaugguaaau a 21 <210> 1539 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1539 auacucuaua aaaucaacca a 21 <210> 1540 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1540 ugaacugagg caaauuuaaa a 21 <210> 1541 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1541 ggcaaauuua aaaggcaaua a 21 <210> 1542 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1542 uuuucuacuu gggaucacaa a 21 <210> 1543 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1543 aacaaccuaa augguaaaua u 21 <210> 1544 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1544 uacucuauaa aaucaaccaa a 21 <210> 1545 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1545 gaacugaggc aaauuuaaaa a 21 <210> 1546 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1546 cagaguaugu guaaaaaucu u 21 <210> 1547 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1547 aaagaaggag cuuaauugug aac 23 <210> 1548 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1548 aaauaacuag aggaacaaua aaa 23 <210> 1549 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1549 uuuuacaucg ucuaacauag caa 23 <210> 1550 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1550 aaagucuuua agaccauguc cca 23 <210> 1551 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1551 aucaaauaug uugaguuuuu gaa 23 <210> 1552 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1552 uucuucuuug auuucacugg uuu 23 <210> 1553 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1553 aaaagaagga gcuuaauugu gaa 23 <210> 1554 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1554 uuuuuacauc gucuaacaua gca 23 <210> 1555 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1555 aagacugauc aaauauguug agu 23 <210> 1556 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1556 uauauguagu ucuucucagu ucc 23 <210> 1557 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1557 aaaaagaagg agcuuaauug uga 23 <210> 1558 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1558 aucuugauuu uggcucugga gau 23 <210> 1559 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1559 uuggcuaaaa uuuuuacauc guc 23 <210> 1560 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1560 uauggacaaa gucuuuaaga cca 23 <210> 1561 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1561 aaagacugau caaauauguu gag 23 <210> 1562 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1562 uuauauguag uucuucucag uuc 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auaaaaagaa ggagcuuaau ugu 23 <210> 1569 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1569 uaacauagca aaucuugauu uug 23 <210> 1570 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1570 uaagaccaug ucccaacuga agg 23 <210> 1571 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1571 aauaugucau uaauuuggcc cuu 23 <210> 1572 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1572 aaaaagacug aucaaauaug uug 23 <210> 1573 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1573 uuguaguuua uauguaguuc uuc 23 <210> 1574 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1574 aauaaaaaga aggagcuuaa uug 23 <210> 1575 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1575 aucgucuaac auagcaaauc uug 23 <210> 1576 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1576 uuaagaccau gucccaacug aag 23 <210> 1577 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1577 aaauauguca uuaauuuggc ccu 23 <210> 1578 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1578 uaaaaagacu gaucaaauau guu 23 <210> 1579 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1579 uugacuugua guuuauaugu agu 23 <210> 1580 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1580 auaacuagag gaacaauaaa aag 23 <210> 1581 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1581 uuacaucguc uaacauagca aau 23 <210> 1582 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1582 uuuaagacca ugucccaacu gaa 23 <210> 1583 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1583 uuugaaauau gucauuaauu ugg 23 <210> 1584 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1584 uagaucauaa aaagacugau caa 23 <210> 1585 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1585 uuugacuugu aguuuauaug uag 23 <210> 1586 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1586 aauaacuaga ggaacaauaa aaa 23 <210> 1587 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1587 uuuacaucgu cuaacauagc aaa 23 <210> 1588 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1588 aagucuuuaa gaccaugucc caa 23 <210> 1589 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1589 uugaguuuuu gaaauauguc auu 23 <210> 1590 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1590 auagaucaua aaaagacuga uca 23 <210> 1591 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1591 uuuugacuug uaguuuauau gua 23 <210> 1592 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1598 uucaaguuuu gaguugaguu caa 23 <210> 1599 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1599 auuucacuuu uuguugaagu aga 23 <210> 1600 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1600 auuaaguuag uuaguugcuc uuc 23 <210> 1601 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1601 aaggucuuug augcuauuau cuu 23 <210> 1602 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1602 uauuucuuuu auuugacuau gcu 23 <210> 1603 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1603 auuuuugacu uguaguuuau aug 23 <210> 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<400> 1615 uugaguucaa gugacauauu cuu 23 <210> 1616 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1616 uuuucuucua ggaggcuuuc aag 23 <210> 1617 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1617 aauauuucac uuuuuguuga agu 23 <210> 1618 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1618 uuugaauuaa guuaguuagu ugc 23 <210> 1619 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1619 uuuauuugac uaugcuguug guu 23 <210> 1620 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1620 auagagaaau uucugugggu ucu 23 <210> 1621 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1621 uugaguugag uucaagugac aua 23 <210> 1622 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1622 uuuuucuucu aggaggcuuu caa 23 <210> 1623 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1623 uuaguugcuc uucuaaauau uuc 23 <210> 1624 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1624 uuuugaauua aguuaguuag uug 23 <210> 1625 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1625 uuuuauuuga cuaugcuguu ggu 23 <210> 1626 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1626 aagauagaga aauuucugug ggu 23 <210> 1627 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1627 uuugaguuga guucaaguga cau 23 <210> 1628 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1628 uagaauuuuu ucuucuagga ggc 23 <210> 1629 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1629 uaguuaguug cucuucuaaa uau 23 <210> 1630 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1630 auuuugaauu aaguuaguua guu 23 <210> 1631 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1631 uucuuuuauu ugacuaugcu guu 23 <210> 1632 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1632 auguuuuaca uuucuuauuu cau 23 <210> 1633 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1633 uuuugaguug aguucaagug aca 23 <210> 1634 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1634 uucacuuuuu guugaaguag aau 23 <210> 1635 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1635 uuaguuaguu gcucuucuaa aua 23 <210> 1636 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1636 uugaugcuau uaucuuguuu uuc 23 <210> 1637 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1637 uuucuuuuau uugacuaugc ugu 23 <210> 1638 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1638 aacuugagag uugcuggguc uga 23 <210> 1639 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1639 uugaauuaau guccauggac uac 23 <210> 1640 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1640 auugaaguuu ugugauccau cua 23 <210> 1641 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1641 uauggaguau aucuucucua ggc 23 <210> 1642 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1642 aauauaaugu uuguugucuu ucc 23 <210> 1643 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1643 aaaagaauau ucaauauaau guu 23 <210> 1644 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1644 aaacuugaga guugcugggu cug 23 <210> 1645 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1645 uucauugaag uuuugugauc cau 23 <210> 1646 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1646 uucacuaugg aguauaucuu cuc 23 <210> 1647 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1647 uucaauauaa uguuuguugu cuu 23 <210> 1648 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1648 uaguugguuu cgugauuucc caa 23 <210> 1649 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1649 aaaacuugag aguugcuggg ucu 23 <210> 1650 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1650 uucgauguug aauuaauguc cau 23 <210> 1651 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1651 uuucauugaa guuuugugau cca 23 <210> 1652 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1652 uagauugcuu cacuauggag uau 23 <210> 1653 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1653 auucaauaua auguuuguug ucu 23 <210> 1654 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1654 auaguugguu ucgugauuuc cca 23 <210> 1655 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1655 aaaaacuuga gaguugcugg guc 23 <210> 1656 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1656 auucgauguu gaauuaaugu cca 23 <210> 1657 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1657 uauuuguagu ucucccacgu uuc 23 <210> 1658 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1658 uuagauugcu ucacuaugga gua 23 <210> 1659 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1659 uauucaauau aauguuuguu guc 23 <210> 1660 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1660 uauaguuggu uucgugauuu ccc 23 <210> 1661 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1661 uagacaugaa aaacuugaga guu 23 <210> 1662 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1662 uauucgaugu ugaauuaaug ucc 23 <210> 1663 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1663 aaccauauuu guaguucucc cac 23 <210> 1664 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1664 auuagauugc uucacuaugg agu 23 <210> 1665 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1665 auauucaaua uaauguuugu ugu 23 <210> 1666 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1666 auugcauugg ggacauugcc agu 23 <210> 1667 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1667 uaauguccau ggacuaccug aua 23 <210> 1668 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1668 aucuauucga uguugaauua aug 23 <210> 1669 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1669 aaaccauauu uguaguucuc cca 23 <210> 1670 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1670 aauuagauug cuucacuaug gag 23 <210> 1671 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1671 aauauucaau auaauguuug uug 23 <210> 1672 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1672 uuuguuuucc gggauugcau ugg 23 <210> 1673 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1673 uuaaugucca uggacuaccu gau 23 <210> 1674 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1674 auccaucuau ucgauguuga auu 23 <210> 1675 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1675 uauaucuucu cuaggcccaa cca 23 <210> 1676 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1676 uaauuagauu gcuucacuau gga 23 <210> 1677 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1677 aagaauauuc aauauaaugu uug 23 <210> 1678 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1678 aucuuuguuu uccgggauug cau 23 <210> 1679 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1679 aauuaauguc cauggacuac cug 23 <210> 1680 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1680 uuugugaucc aucuauucga ugu 23 <210> 1681 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1681 auggaguaua ucuucucuag gcc 23 <210> 1682 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1682 uugucuuucc agucuuccaa cuc 23 <210> 1683 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1683 aaagaauauu caauauaaug uuu 23 <210> 1684 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1684 aaucuuuguu uuccgggauu gca 23 <210> 1685 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1685 uugcuuugug aucccaagua gaa 23 <210> 1686 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1686 uauauuuacc auuuagguug uuu 23 <210> 1687 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1687 uucugaaucu guuggaugga uca 23 <210> 1688 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1688 ucuuuuaaau uugccucagu uca 23 <210> 1689 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1689 acagauuuuu acacauacuc ugu 23 <210> 1690 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1690 aaaucuuugu uuuccgggau ugc 23 <210> 1691 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1691 uuugcuuugu gaucccaagu aga 23 <210> 1692 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1692 uuauauuuac cauuuagguu guu 23 <210> 1693 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1693 aauuugccuc aguucauuca aag 23 <210> 1694 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1694 uccuuuuaaa uuugccucag uuc 23 <210> 1695 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1695 uacagauuuu uacacauacu cug 23 <210> 1696 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1696 uuuugcuuug ugaucccaag uag 23 <210> 1697 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1697 uugguuuguu auauuuacca uuu 23 <210> 1698 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1698 aaauuugccu caguucauuc aaa 23 <210> 1699 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1699 ugccuuuuaa auuugccuca guu 23 <210> 1700 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1700 uuacagauuu uuacacauac ucu 23 <210> 1701 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1701 aaacaccaaa ucuuuguuuu ccg 23 <210> 1702 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1702 uuagguuguu uucuccacac uca 23 <210> 1703 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1703 uauaaccuuc cauuuugaga cuu 23 <210> 1704 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1704 uaaauuugcc ucaguucauu caa 23 <210> 1705 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1705 uugccuuuua aauuugccuc agu 23 <210> 1706 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1706 auuacagauu uuuacacaua cuc 23 <210> 1707 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1707 aaaacaccaa aucuuuguuu ucc 23 <210> 1708 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1708 uuuagguugu uuucuccaca cuc 23 <210> 1709 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1709 uuauagagua uaaccuucca uuu 23 <210> 1710 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1710 uuaaauuugc cucaguucau uca 23 <210> 1711 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1711 auugccuuuu aaauuugccu cag 23 <210> 1712 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1712 uauuacagau uuuuacacau acu 23 <210> 1713 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1713 uagaaaacac caaaucuuug uuu 23 <210> 1714 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1714 auuuagguug uuuucuccac acu 23 <210> 1715 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1715 uuuauagagu auaaccuucc auu 23 <210> 1716 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1716 uuuaaauuug ccucaguuca uuc 23 <210> 1717 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1717 uauugccuuu uaaauuugcc uca 23 <210> 1718 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1718 aaguagaaaa caccaaaucu uug 23 <210> 1719 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1719 uauuuaccau uuagguuguu uuc 23 <210> 1720 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1720 uugguugauu uuauagagua uaa 23 <210> 1721 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1721 uuuuaaauuu gccucaguuc auu 23 <210> 1722 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1722 uuauugccuu uuaaauuugc cuc 23 <210> 1723 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1723 uuugugaucc caaguagaaa aca 23 <210> 1724 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1724 auauuuacca uuuagguugu uuu 23 <210> 1725 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1725 uuugguugau uuuauagagu aua 23 <210> 1726 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1726 uuuuuaaauu ugccucaguu cau 23 <210> 1727 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1727 aagauuuuua cacauacucu gug 23 <210> 1728 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1728 cacuuacgcu gaguacuucg a 21 <210> 1729 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1729 ucgaaguacu cagcguaagu gau 23

Claims

ANGPTL3의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)에 있어서, 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은,
5'- ACAUAUUUGAUCAGUCUUUUU - 3' 및 5'- AAAAAGACUGAUCAAAUAUGUUG - 3' [AD-52981.1];
5'- AAAGACAACAAACAUUAUAUU - 3' 및 5'- AAUAUAAUGUUUGUUGUCUUUCC - 3' [AD-53063.1];
5'- CUUGAACUCAACUCAAAACUU - 3' 및 5'- AAGUUUUGAGUUGAGUUCAAGUG - 3' [AD-53001.1];
5'- GAGCAACUAACUAACUUAAUU - 3' 및 5'- AAUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUU - 3' [AD-53015.1];
5'- GGCCAAAUUAAUGACAUAUUU - 3' 및 5'- AAAUAUGUCAUUAAUUUGGCCCU - 3' [AD-52986.1];
5'- UCACAAUUAAGCUCCUUCUUU - 3' 및 5'- AAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAAC - 3' [AD-52953.1];
5'- GAAUAUGUCACUUGAACUCAA - 3' 및 5'- UUGAGUUCAAGUGACAUAUUCUU - 3' [AD-53024.1];
5'- ACUAACUAACUUAAUUCAAAA - 3' 및 5'- UUUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUG - 3' [AD-53033.1];
5'- UGUCACUUGAACUCAACUCAA - 3' 및 5'- UUGAGUUGAGUUCAAGUGACAUA - 3' [AD-53030.1];
5'- CUCCAUAGUGAAGCAAUCUAA - 3' 및 5'- UUAGAUUGCUUCACUAUGGAGUA - 3' [AD-53080.1];
5'- GAUCACAAAACUUCAAUGAAA - 3' 및 5'- UUUCAUUGAAGUUUUGUGAUCCA - 3' [AD-53073.1];
5'- AUGGAAGGUUAUACUCUAUAA - 3' 및 5'- UUAUAGAGUAUAACCUUCCAUUU - 3' [AD-53132.1];
5'- AUUAAGCUCCUUCUUUUUAUU - 3' 및 5'- AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG - 3' [AD-52983.1];
5'- UUAUUGUUCCUCUAGUUAUUU - 3' 및 5'- AAAUAACUAGAGGAACAAUAAAA - 3' [AD-52954.1];
5'- CUAUGUUAGACGAUGUAAAAA - 3' 및 5'- UUUUUACAUCGUCUAACAUAGCA - 3' [AD-52961.1];
5'- ACAUAUAAACUACAAGUCAAA - 3' 및 5'- UUUGACUUGUAGUUUAUAUGUAG - 3' [AD-52994.1];
5'- ACUGAGAAGAACUACAUAUAA - 3' 및 5'- UUAUAUGUAGUUCUUCUCAGUUC - 3' [AD-52970.1];
5'- ACAACAAACAUUAUAUUGAAU - 3' 및 5'- AUUCAAUAUAAUGUUUGUUGUCU - 3' [AD-53075.1];
5'- AACAACCUAAAUGGUAAAUAU - 3' 및 5'- AUAUUUACCAUUUAGGUUGUUUU - 3' [AD-53147.1]; 및
5'- CCCAGCAACUCUCAAGUUUUU - 3' 및 5'- AAAAACUUGAGAGUUGCUGGGUC - 3' [AD-53077.1]로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열과 3 뉴클레오티드들 이하로 상이한 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 리보핵산(dsRNA).
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제1항에 있어서,
상기 dsRNA는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제4항에 있어서,
상기 변형된 뉴클레오티드들 중 하나 이상이 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오티드 및 콜레스테릴 유도체 또는 도데카노산 비스데실아미드기에 연결된 말단 뉴클레오티드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제4항에 있어서,
상기 변형된 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금(locked) 뉴클레오티드, 무염기(abasic) 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미드산염 및 뉴클레오티드를 포함하는 비-천연 염기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
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제1항에 있어서,
하나 이상의 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함하는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제1항에 있어서,
하나 이상의 가닥은 두 개 이상의 뉴클레오티드들의 3' 오버행을 포함하는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제1항에 있어서,
리간드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제13항에 있어서,
상기 리간드는 상기 dsRNA의 센스 가닥의 3' 말단에 콘쥬게이트되는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제13항에 있어서,
상기 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체인 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제15항에 있어서,
상기 리간드는

인 것을 특징으로 하는 dsRNA.
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제1항의 dsRNA를 포함하는 분리된 세포.
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세포 내의 ANGPTL3 발현을 억제하는 시험관 내(in vitro) 방법에 있어서,
(a) 상기 세포를 제1항의 dsRNA와 접촉시키는 단계; 및
(b) ANGPTL3 유전자의 mRNA 전사물이 분해되는 시간 동안 단계 (a)에서 생성된 세포를 유지하여, 상기 세포 내에서 상기 ANGPTL3 유전자의 발현을 억제시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 내의 ANGPTL3 발현을 억제하는 시험관 내(in vitro) 방법.
제28항에 있어서,
상기 ANGPTL3 발현은 30% 이상 억제되는 것을 특징으로 하는 방법.
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제1항의 dsRNA를 유효성분으로 포함하는, 지질 대사 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 지질 대사 질환은 고지질혈증 또는 고중성지방혈증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제31항에 있어서,
상기 dsRNA의 투여는 하나 이상의 혈청 지질의 감소 및 ANGPTL3 단백질 축적의 감소 중 하나 이상을 유발하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제31항에 있어서,
상기 dsRNA는 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 5 mg/kg 내지 50 mg/kg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제4항에 있어서, 상기 dsRNA의 센스 및 안티센스 가닥은,
5'- AfcAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUf - 3' 및 5'- aAfaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfusUfsg - 3' [AD-52981.1];
5'- AfaAfgAfcAfaCfAfAfaCfaUfuAfuAfuUf - 3' 및 5'- aAfuAfuAfaUfgUfuugUfuGfuCfuUfusCfsc - 3' [AD-53063.1];
5'- CfuUfgAfaCfuCfAfAfcUfcAfaAfaCfuUf - 3' 및 5'- aAfgUfuUfuGfaGfuugAfgUfuCfaAfgsUfsg - 3' [AD-53001.1];
5'- GfaGfcAfaCfuAfAfCfuAfaCfuUfaAfuUf - 3' 및 5'- aAfuUfaAfgUfuAfguuAfgUfuGfcUfcsUfsu - 3' [AD-53015.1];
5'- GfgCfcAfaAfuUfAfAfuGfaCfaUfaUfuUf - 3' 및 5'- aAfaUfaUfgUfcAfuuaAfuUfuGfgCfcsCfsu - 3' [AD-52986.1];
5'- UfcAfcAfaUfuAfAfGfcUfcCfuUfcUfuUf - 3' 및 5'- aAfaGfaAfgGfaGfcuuAfaUfuGfuGfasAfsc - 3' [AD-52953.1];
5'- GfaAfuAfuGfuCfAfCfuUfgAfaCfuCfaAf - 3' 및 5'- uUfgAfgUfuCfaAfgugAfcAfuAfuUfcsUfsu - 3' [AD-53024.1];
5'- AfcUfaAfcUfaAfCfUfuAfaUfuCfaAfaAf - 3' 및 5'- uUfuUfgAfaUfuAfaguUfaGfuUfaGfusUfsg - 3' [AD-53033.1];
5'- UfgUfcAfcUfuGfAfAfcUfcAfaCfuCfaAf - 3' 및 5'- uUfgAfgUfuGfaGfuucAfaGfuGfaCfasUfsa - 3' [AD-53030.1];
5'- CfuCfcAfuAfgUfGfAfaGfcAfaUfcUfaAf - 3' 및 5'- uUfaGfaUfuGfcUfucaCfuAfuGfgAfgsUfsa - 3' [AD-53080.1];
5'- GfaUfcAfcAfaAfAfCfuUfcAfaUfgAfaAf - 3' 및 5'- uUfuCfaUfuGfaAfguuUfuGfuGfaUfcsCfsa - 3' [AD-53073.1];
5'- AfuGfgAfaGfgUfUfAfuAfcUfcUfaUfaAf - 3' 및 5'- uUfaUfaGfaGfuAfuaaCfcUfuCfcAfusUfsu - 3' [AD-53132.1];
5'- AfuUfaAfgCfuCfCfUfuCfuUfuUfuAfuUf - 3' 및 5'- aAfuAfaAfaAfgAfaggAfgCfuUfaAfusUfsg - 3' [AD-52983.1];
5'- UfuAfuUfgUfuCfCfUfcUfaGfuUfaUfuUf - 3' 및 5'- aAfaUfaAfcUfaGfaggAfaCfaAfuAfasAfsa - 3' [AD-52954.1];
5'- CfuAfuGfuUfaGfAfCfgAfuGfuAfaAfaAf - 3' 및 5'- uUfuUfuAfcAfuCfgucUfaAfcAfuAfgsCfsa - 3' [AD-52961.1];
5'- AfcAfuAfuAfaAfCfUfaCfaAfgUfcAfaAf - 3' 및 5'- uUfuGfaCfuUfgUfaguUfuAfuAfuGfusAfsg - 3' [AD-52994.1];
5'- AfcUfgAfgAfaGfAfAfcUfaCfaUfaUfaAf - 3' 및 5'- uUfaUfaUfgUfaGfuucUfuCfuCfaGfusUfsc - 3' [AD-52970.1];
5'- AfcAfaCfaAfaCfAfUfuAfuAfuUfgAfaUf - 3' 및 5'- aUfuCfaAfuAfuAfaugUfuUfgUfuGfusCfsu - 3' [AD-53075.1];
5'- AfaCfaAfcCfuAfAfAfuGfgUfaAfaUfaUf - 3' 및 5'- aUfaUfuUfaCfcAfuuuAfgGfuUfgUfusUfsu - 3' [AD-53147.1]; 및
5'- CfcCfaGfcAfaCfUfCfuCfaAfgUfuUfuUf - 3' 및 5'- aAfaAfaCfuUfgAfgagUfuGfcUfgGfgsUfsc - 3' [AD-53077.1]로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열들을 포함하며,
여기서 a, g, c 또는 u는 2'-O-메틸(2'-OMe) A, G, C 또는 U이고; Af, Cf, Gf 또는 Uf는 2'-플루오로 A, C, G 또는 U이며; s는 포스포로티오에이트 연결인 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제34항에 있어서, 리간드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제35항에 있어서, 상기 리간드는 상기 dsRNA의 센스 가닥의 3' 말단에 콘쥬게이트되는 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제35항에 있어서, 상기 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체인 것을 특징으로 하는 dsRNA.
제37항에 있어서, 상기 리간드는,

인 것을 특징으로 하는 dsRNA.
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