KR102030761B1 - 아연 아미노산 할라이드 착체와 시스테인 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (i) 아연 아미노산 할라이드 착체, 및 (ii) 유리된 형태 또는 구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 포함하는 조성물, 에컨대 구강 및 개인 관리 제품, 및 이들 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 제공한다.

Description

아연 아미노산 할라이드 착체와 시스테인{ZINC AMINO ACID HALIDE COMPLEX WITH CYSTEINE}

본 출원은 2013년 6월 18일자 출원된 PCT/US2013/46268호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70489호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70492호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70498호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70506호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70513호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70505호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70501호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70521호; 2012년 12월 19일자 출원된 PCT/US2012/70534호; 및 2013년 7월 17일자 출원된 PCT/US2013/50485호의 일부 계속 출원이며, 상기 특허출원들은 본원에 참고로 포함된다.

알루미늄 또는 알루미늄/지르코늄의 염을 포함하는 종래의 발한제가 알려져 있다. 이러한 염은 중합체 착체를 형성함으로써 발한제로서 작용하며, 모공을 막아서 땀의 방출을 차단한다. 모공을 막아서 땀을 차단할 수 있는 크기의 분자량을 갖는 착체를 제공하고, 소취/항균 효능을 제공하며, 종래 발한제의 산성 염보다 피부에 대한 자극이 적은 또 다른 발한억제 활성제가 필요한 실정이다. 또한, 액상 손 비누 및 신체 세정제에 유용한 다른 항균 및 피부 보호제도 필요하다. 마지막으로, 치아를 표백 및 강화하고, 침식을 지연하며, 세균과 치태를 억제하는 구강 관리 제품용 약제도 필요하다.

본 발명은 아연 아미노산 할라이드 착체("ZXH", 여기서 X는 아미노산 또는 트리알킬글리신 "TAG"을 말함)와 함께 시스테인을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 착체는 진한 수용액에서 안정하고 가용성이지만, 희석시 아연(예: 산화아연)과 시스테인의 착체를 포함하는 비교적 산에 안정한 침전을 제공한다. 상기 물질의 특별하고 예외적인 특성에 의하면 안정한 아연 착체를 피부 또는 치아에 전달할 수 있으므로, 개인 관리 제품, 예컨대 발한억제 제품 및 액상 손 및 신체 비누, 뿐만 아니라 구강 관리 제품, 예컨대 구강청정제 또는 치약에 유용해진다.

한 실시양태에서, 아연 아미노산 할라이드 착체(ZXH)는 산화아연과 염기성 아미노산의 할라이드 염을 반응시켜서 하기 일반식으로 표시되는 착체를 수득함으로써 형성된다:

Zn-(염기성 아미노산)₂-(할라이드)₂

한 실시양태에서, 상기 아연 아미노산 할라이드 착체(ZAH)는, 예컨대 산화아연과 리신 염산염의 혼합물로부터 형성되고, 일반식 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-로 표시되는 아연-리신-클로라이드 착체이다. 이러한 특정한 아연-리신-클로라이드 착체는 본 명세서에서 "ZLC"로 언급되기도 한다. 상기 착체에서, Zn^{2 +}에는 적도면에서 NH₂ 기로부터 유래한 2개의 N원자 및 카르복실기로부터 유래한 2개의 O 원자를 갖는 2개의 리신 리간드가 배위된다. 이는 정점 위치를 Cl^- 원자가 차치하는 비틀린 사각피라미드 기하구조를 나타낸다. 이와 같은 신규 구조는 양성 양이온 부위를 만들어서, 여기에 Cl^- 음이온이 화합되어 이온성 염을 형성한다.

ZLC는 양이온 ([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺)과 클로라이드 음이온의 용액에 존재하거나, 고체 염, 예컨대 결정, 임의로 일수화물 또는 이수화물 형태로, 예를 들면 실질적으로 PCT/US2012/70498호의 도 1에 도시된 바와 같은 상대 강도 및 간격을 갖는 주요 피크를 가진 분말 x선 회절 패턴을 갖는 일수화물 결정으로서 존재할 수 있다.

아연과 아미노산의 다른 착체도 가능하며, 정확한 형태는 한편으로는 전구체 화합물의 몰비율에 좌우되는데, 예를 들면 제한된 할라이드가 존재할 경우에는, 할라이드가 없는 착체가 형성될 수 있으며, 그 예로서는 ZnLys₂(피라미드 기하구조를 가지며, 적도면은 상기 화합물과 동일하고(Zn이 상이한 리신으로부터 유래한 2개의 산소 및 2개의 질소 원자에 결합됨), 피라미드의 정점은 Cl 원자가 차지함)를 들 수 있다. 특정의 조건하에서는, 산화아연도 리신 및/또는 리신.HCl과 반응하여 Zn-리신-클로라이드 착체(ZnLys₃Cl₂)의 투명한 용액을 형성하며, 이때 Zn^{2 +}는 각각 2개의 리신의 카르복실산 및 아민기로부터 유래한 적도면의 2개의 산소 및 2개의 질소 원자가 배위된 팔면체의 중심에 위치한다. 또한, 상기 착체에서 아연은 금속 기하구조의 정점 위치에서 그것의 질소 및 카르복실 산소를 통해서 제3의 리신에 배위된다. 또한, 아연은 ZnO 이외의 다른 공급원으로부터 제공될 수도 있다. 그러나, 예기치 않게, 본 발명자들은 시스테인의 안정화 효과가 일반식 Zn-(염기성 아미노산)₂-(할라이드)₂로 표시되는 착체의 경우에 가장 효과적이므로, 아연과 아미노산 할라이드의 조합을 조절하여 상기 착체를 주요 형태로 제공하는 것이 바람직하다고 결정하였다.

아연 X 할라이드 착체, 예컨대 ZLC는 그것을 시판되는 발한제 염과 경쟁할만하게 만드는 핵심적인 특징(예: 전도도, 가수분해 반응 및 단백질 응집)을 갖는다. 종래의 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염과 마찬가지로, ZXH는 땀이 나는 조건하에 침전을 형성하여 모공을 막고 땀 방출을 차단할 수 있다. 그 메카니즘은 특별하다. 물의 양이 증가함에 따라서, 이온성 착체의 경우에 전형적으로 나타나는 바와 같이 용액이 더 희석될수록 용액내로 들어가거나 용액에 잔류하는 것이 아니라, ZXH는 가수분해하여 비교적 불용성인 산화아연 침전을 제공함으로써, 모공을 더 막고/막거나 피부상에서 산화아연의 부착을 제어할 수가 있다. 더욱이 아연은 항균성이므로, 모공으로부터 땀 방출을 막는 침전을 제공할 뿐만 아니라 악취 유발 세균을 감소시킴으로써 소취 효과를 제공한다. 마지막으로, ZXH는 대략 pH 중성인 제제로 제공될 수 있으며, 이로써 제제에서 상당히 산성인 통상 사용되는 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 발한억제 염류보다, 또는 일반적으로 고농도 알칼리 지방산 염을 함유하며 상당히 염기성인 통상의 소취제 제제보다 피부에 덜 자극적이고 의복을 덜 손상시킨다.

그러나, 산화아연은 저 pH에서 가용성이고, 땀은 5-6의 pH를 갖기 때문에, 땀은 중성 pH에서의 침전 농도에 비해 산화아연의 침전 농도를 감소시킬 수 있다. 더욱이, 땀은 점차 부착물을 용해시킬 수 있으므로, 제제의 작용의 지속기간을 감소시킬 수 있다. 본 발명자들은 예기치 않게 제품을 시스테인과 함께 제제화함으로써 이러한 문제점을 경감시킬 수 있음을 발견하였다. 시스테인과 아연 염은 사용시에 땀으로 희석될 때 함께 침전을 형성하며, 이 침전은 산에 대하여 내성이 있다. 따라서, ZXH와 시스테인을 함께 포함하는 제제는 발한억제제로서 증진된 효능을 갖는다. 더욱이, 시스테인은 투여하기 전에 제제에서 ZXH를 안정화시키도록 돕는다.

다른 실시양태에서, ZXH/시스테인 조합은 액상 손 비누 및 신체 세정제에도 유용하다.

또 다른 실시양태에서, ZXH/시스테인 조합은 구강 관리 제품, 예컨대 치약 또는 구강 청정제에도 유용하다. ZXH/시스테인 조합을 포함하는 제제는 법랑질에 유효한 농도의 아연 이온을 제공함으로써, 침식을 방지하고, 세균 정착 및 생체막 발생을 감소시키며, 치아의 광택을 증가시킨다. 더욱이, 사용시에, 제제가 희석되어 상아세관을 막는 안정화된 침전을 제공함으로써, 치아의 민감성을 감소시킨다. 불용성 아연 염을 사용한 제제에 비해서 효율적인 아연의 전달을 제공하는 한편, ZXH/시스테인 조합을 포함하는 제제는 종래의 가용성 아연염을 사용한 아연계 구강 관리 제품과 관련된 나쁜 맛과 식감, 열악한 플루오라이드 전달 및 열악한 발포 및 세정성을 나타내지 않는다.

본 발명은 (i) 아연 아미노 X 할라이드 착체(ZXH), 예컨대 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (ZLC), 및 (ii) 유리된 형태 또는 구강용 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 구강 관리 제품, 예컨대 치약 또는 구강청정제, 또는 개인 관리 제품, 예컨대 발한억제제, 액상 손 비누 또는 신체 세정제, 및 스킨 로션, 크림 및 컨디셔너일 수 있다. 또한, 이와 같은 조성물을 사용하는 방법, 예컨대 상기 조성물을 피부에 도포하는 것을 포함하는 땀을 감소시키는 방법, 상기 조성물과 세균을 접촉시키는 것을 포함하는 세균을 사멸하는 방법, 및 상기 조성물을 치아에 도포하는 것을 포함하는 치아 지각과민증, 침식 및 치태를 치료 또는 경감하는 방법, 및 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이용가능성의 다른 영역은 이하의 상세한 설명을 통해서 명확히 파악할 수 있을 것이다. 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 뿐실시양태를 제시한 것이지만, 예시의 목적으로만 제공한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

이하의 바람직한 실시양태(들)의 설명은 예시적인 것일 뿐, 어떤 식으로도 본 발명, 그 응용, 또는 용도를 제한하는 것은 아니다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 주어진 범위내의 각 수치 및 모든 수치를 기재하기 위해 간단하게 범위를 사용한다. 주어진 범위내의 임의의 값을 해당 범위의 종말점으로서 선택할 수 있다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 정의가 인용된 참고문헌의 정의와 상충될 경우에는, 본 명세서의 내용이 우위에 있다.

특별한 언급이 없는 한, 본 명세서 도처에 표현된 모든 퍼센트 및 양은 중량 퍼센트를 언급하는 것으로 이해하여야 한다. 주어진 양은 물질의 유효 중량을 기준으로 한다.

아연(아미노산 또는 TAG) 할라이드 착체, 즉, ZXH는 1종 이상의 아연 화합물(예: 산화아연, 수산화아연, 염화아연 등, 단, 4염기성 염화아연은 특별히 제외함)과 염기성 아미노산의 할라이드 염을 반응시켜서 하기 일반식으로 표시되는 착체를 수득함으로써 형성될 수 있다:

Zn-(아미노산 또는 TAG)_x-(할라이드)_y

상기 식에서 x는 1-3이고 y는 1-3이다.

한 실시양태에서, ZXH는 아연 아미노산 할라이드 착체("ZAH"), 예컨대 산화아연과 리신 염산염의 혼합물로부터 형성되는, 일반식 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-로 표시되는 아연-리신-클로라이드 착체("ZLC")이다. 상기 착체에서, Zn^{2 +}에는 적도면에서 NH₂ 기로부터 유래한 2개의 N원자 및 카르복실기로부터 유래한 2개의 O 원자를 갖는 2개의 리신 리간드가 배위된다. 특정한 이론을 고수하려는 것은 아니지만, 이는 정점 위치를 Cl^- 원자가 차치하는 비틀린 사각피라미드 기하구조를 나타내는 것으로 생각된다. 이와 같은 구조는 양성 양이온 부위를 만들어서, 여기에 Cl^- 음이온이 화합되어 이온성 염을 형성한다.

다른 실시양태에서, 트리알킬글리신(TAG)은 C₁-C₄ 알킬글리신 또는 트리메틸글리신이다.

ZLC는 양이온 ([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺)과 클로라이드 음이온의 용액에 존재하거나, 고체 염, 예컨대 결정, 임의로 일수화물 또는 이수화물 형태로, 예를 들면 실질적으로 PCT/US2012/70498호의 도 1에 도시된 바와 같은 상대 강도 및 간격을 갖는 주요 피크를 가진 분말 x선 회절 패턴을 갖는 일수화물 결정으로서 존재할 수 있다.

아연과 아미노산의 다른 착체도 가능하며, 정확한 형태는 한편으로는 전구체 화합물의 몰비율에 좌우되는데, 예를 들면 제한된 할라이드가 존재할 경우에는, 할라이드가 없는 착체가 형성될 수 있으며, 그 예로서는 ZnLys₂(피라미드 기하구조를 가지며, 적도면은 상기 화합물과 동일하고(Zn이 상이한 리신으로부터 유래한 2개의 산소 및 2개의 질소 원자에 결합됨), 피라미드의 정점은 Cl 원자가 차지함)를 들 수 있다. 특정의 조건하에서는, 산화아연도 리신 및/또는 리신.HCl과 반응하여 Zn-리신-클로라이드 착체(ZnLys₃Cl₂)의 투명한 용액을 형성하며, 이때 Zn^{2 +}는 각각 2개의 리신의 카르복실산 및 아민기로부터 유래한 적도면의 2개의 산소 및 2개의 질소 원자가 배위된 팔면체의 중심에 위치한다. 또한, 상기 착체에서 아연은 금속 기하구조의 정점 위치에서 그것의 질소 및 카르복실 산소를 통해서 제3의 리신에 배위된다. ZHX 착체, 예컨대 ZLC는 그것을 시판되는 발한제 염과 경쟁할만하게 만드는 핵심적인 특징(예: 전도도, 가수분해 반응 및 단백질 응집)을 갖는다. 종래의 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염과 마찬가지로, ZXH는 땀이 나는 조건하에 침전을 형성하여 모공을 막고 땀 방출을 차단할 수 있다. 물의 양이 증가함에 따라서, ZXH는 가수분해하여 비교적 불용성인 아연 함유 침전을 분배한다. 상기 침전은 일반적으로 산화아연, 아연 시스테인, 수산화아연 또는 기타 아연 함유 화합물 중 1종 이상을 함유한다. 상기 침전은 피부상의 모공을 폐색할 수 있을 것이라는 점에서 독특하다. 또한, 이 반응은 비전형적인데, 그 이유는 많은 경우에 희석이 이온성 착체의 용해도를 증가시킬 것이기 때문이다. 또한, 아연은 항균성이므로, 모공으로부터 땀 방출을 막는 침전을 제공함과 동시에 악취 유발 세균을 감소시킴으로써 소취 효과도 제공한다.

산화아연은 저 pH에서 가용성이고, 땀은 5-6의 pH를 갖기 때문에, 땀은 중성 pH에서의 침전 농도에 비해 산화아연의 침전 농도를 감소시킬 수 있음을 아는 것이 중요하다. 더욱이, 땀은 점차 부착물을 용해시킬 수 있으므로, 제제의 작용의 지속기간을 감소시킬 수 있다. 제품을 시스테인과 함께 제제화함으로써 이러한 문제점을 경감시킬 수 있다. 시스테인과 ZHX는 함께 침전을 형성한다. 사용시에 땀으로 희석될 때, 이 침전은 ZHX 단독인 경우보다 산에 대하여 내성이 크다. 따라서, ZXH와 시스테인을 함께 포함하는 제제는 발한억제제로서 증진된 효능을 갖는다.

본 발명은 제1 실시양태에서, (i) 아연 아미노산 또는 TAG 할라이드 착체 및 (ii) 유리된 형태 또는 구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 포함하는 조성물(조성물 1)을 제공하며, 상기 조성물의 예는 다음과 같다.

1.1. 상기 아연(아미노산 또는 TAG) 할라이드가 전구체로부터 형성되고, 상기 전구체는 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원 또는 TAG 공급원, 및 할라이드 공급원이며, 상기 할라이드 공급원이 상기 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원 또는 트리알킬글리신 공급원의 일부, 또는 할로겐산일 수 있는 조성물 1.

1.2. 상기 아연 공급원이 산화아연, 염화아연, 탄산아연, 질산아연, 시트르산아연 및 인산아연 중 1종 이상인 조성물 1 또는 1.1.

1.3. 상기 아미노산 공급원이 염기성 아미노산, 리신, 아르기닌, 글리신 중 1종 이상인 조성물 1.1 또는 1.3.

1.4. 상기 트리알킬 글리신이 C₁-C₄ 알킬 글리신 또는 트리메틸글리신인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.5. 상기 아연 아미노산 할라이드가 산화아연과 아미노산 히드로할라이드를 화합시킴으로써 제조된 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.6. 상기 아연 아미노산 할라이드가 일반식 Zn(아미노산)₂Hal₂ 또는 Zn(아미노산)₃Hal₂로 표시되고, 상기 식에서 Zn은 2가 아연 이온이고 Hal은 할라이드 이온인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.7. 상기 아연 아미노산 할라이드 착체가 일반식 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-(본 명세서에서 "ZLC"로도 언급됨)이고, 상기 착체가 결정형으로, 예컨대 수화물 형태, 예컨대 1수화물 또는 2수화물 형태로, 예컨대 Zn 양이온에 적도면에서 NH₂ 기로부터 유래한 2개의 N원자 및 카르복실기로부터 유래한 2개의 O 원자를 갖는 2개의 리신 리간드가 배위되는 구조를 갖고, 정점 위치를 염소 원자가 차치하는 비틀린 사각피라미드 기하구조를 가져서 양성 양이온 부위를 형성하고, 상기 양이온 부위와 클로라이드 음이온이 화합하여 이온성 염을 형성하는 결정 형태; 예를 들면 PCT/US2012/70498호의 도 1에 도시된 두 패턴 중 하나에 실질적으로 대응하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정으로 존재하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물 [여기서 "실질적으로 대응하는"이란 용어는 당업자에게 기기 및 샘플의 변화, 예컨대 X선 공급원의 파장과 강도 및 샘플의 순도의 변화를 고려하여 피크의 상대 강도 및 간격의 전반적인 패턴에 근거하여 상기 결정이 ZLC 결정과 동일하거나 주로 ZLC 결정으로 이루어짐을 시사하는 대응을 의미함].

1.8. 상기 아연-아미노산-할라이드 착체가 임의로 수화물 형태로 존재하는 일반식 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-(본 명세서에서 "ZLC"로도 언급됨), 예컨대 산화아연과 리신 염산염의 혼합물, 예를 들면 ZnO:리신:HCl의 몰비 1:1 내지 3:1, 예컨대 2:1인 혼합물로부터 형성된 착체인 조성물 1 또는 1.1.

1.9. 물로 희석할 때 시스테인과 착체를 형성한 산화아연을 포함하고, 임의로 산화아연, 탄산아연 및 이들의 혼합물을 더 포함하는 침전을 제공하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.10. 상기 조성물에 존재하는 아연의 총량이 조성물의 0.2 내지 8 중량%인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.11. 상기 아연 대 시스테인의 비율이 중량비로 5:1 내지 10:1인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.12. 상기 시스테인이 시스테인 히드로할라이드, 임의로 시스테인 염산염인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.13. 상기 제제의 pH가 6-8, 예컨대 6.5-7.5, 예를 들면 대략 중성인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.14. 구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.15. 구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 담체를 더 포함하고, 치약 또는 구강청정제로부터 선택된 구강 관리 제품, 또는 발한억제제, 소취제, 액상 손 비누, 신체 세정제, 피부 로션, 피부 크림 및 피부 컨디셔너로부터 선택된 개인 관리 제품인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.16. 구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 담체를 더 포함하며, 10% 미만의 물, 예컨대 5% 미만의 물을 포함하고, 예를 들면 실질적으로 무수인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

1.17. 85% 이하의 물을 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

본 발명은 (i) 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원 및 할라이드 공급원(여기서 할라이드 공급원은 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원의 일부 또는 할로겐산일 수 있음)을 유체(예: 수성) 매체 중에서 화합하고, 임의로 형성된 착체를 고체로 분리시키고, 상기 착체를 시스테인과 화합하거나, (ii) 아연 아미노산 할라이드 착체와 시스테인을 화합시키는 것을 포함하는, 조성물 1의 제조 방법을 포함한다(이하 참조). 상기 혼합물은 임의로 화장품용으로 허용가능한 담체와 화합될 수 있다.

본 발명은 (i) 아연 아미노산 할라이드 착체 및 (ii) 유리된 형태 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을, 화장품용으로 허용가능한 담체와 함께, 예를 들면 조성물 1의 범위 중 어느 하나에 따라 포함하는 발한억제제 또는 소취제 제품인 조성물(조성물 2)을 제공하며, 상기 조성물의 예는 다음과 같다.

2.1. 사용시에 땀과 접촉할 때 피부에 시스테인과 착체를 형성한 산화아연을 포함하고 임의로 산화아연, 탄산아연 및 이들의 혼합물을 더 포함하는 침전을 제공하는 조성물 2.

2.2. 상기 아미노산 할라이드 착체가 임의로 수화물 형태로 존재하는 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-(본 명세서에서 "ZLC"로도 언급됨)인 조성물 2 또는 2.1.

2.3. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체가 수용성 알코올 (예: 에탄올을 포함한 C_2-8 알코올); 글리콜 (프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물 포함); 글리세라이드 (모노-, 디- 및 트리글리세라이드 포함); 중쇄 또는 장쇄 유기산, 알코올 및 에스테르; 계면활성제 (유화제 및 분산제 포함); 추가의 아미노산; 구조형성제 (증점제 및 겔화제 포함, 예컨대 중합체, 규산염 및 이산화규소); 연화제; 방향제; 및 착색제 (염료 및 안료 포함)로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 조성물 2 또는 2.1.

2.4. 발한억제제 스틱, 에어로졸 발한억제 스프레이, 또는 액상 롤온형(roll-on) 발한억제제인 조성물 2, 2.1 또는 2.2.

또한, 본 발명은 발한억제 유효량의 상기 조성물 2를 피부에 도포하는 것을 포함하는 발한 감소 방법, 소취 유효량의 상기 조성물 2를 피부에 도포하는 것을 포함하는 체취 감소 방법, 및 세균을 상기 조성물 2와 접촉시키는 것을 포함하는 세균 사멸 방법을 제공한다. 예를 들면, (i) 본 명세서에 포함되거나 구체적으로 설명된 임의의 실시양태의 제제, 예컨대 상기 조성물 2를 발한억제 유효량으로 피부에 도포하는 것을 포함하는 발한 억제 방법; 및 (ii) 본 명세서에 포함되거나 구체적으로 설명된 임의의 실시양태의 제제, 예컨대 상기 조성물 2를 소취 유효량으로 피부에 도포하는 것을 포함하는, 발한으로부터 유래한 소취 또는 피부상의 세균을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 아연 아미노산 할라이드, 시스테인 및 화장품용으로 허용가능한 담체를 화합시키는 것을 포함하는, (i) 아연 아미노산 할라이드 및 (ii) 유리된 형태 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 포함하는 발한억제제 또는 소취제, 예컨대 상기 조성물 2의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 세균의 사멸, 발한의 감소 및/또는 체취의 감소를 위해 상기 조성물 2를 사용하는 용도; 및 (iii) 세균 사멸, 발한 감소 및/또는 체취 감소에 유용한 상기 조성물 2를 제공한다.

본 발명은 발한억제제 또는 소취제 제제, 예컨대 상기 조성물 2에 따른 제제를 제조하는 데 시스테인을 사용하는 용도를 제공한다.

상기 조성물 2를 제조함에 있어서, 아연 아미노산 할라이드 및 유리된 형태 또는 화장품용으로 허용가능한 형태의 아연 아미노산 할라이드를 적당한 화장품용으로 허용가능한 기재, 예를 들면 겨드랑이에 도포하는 스틱, 롤온, 스프레이 또는 에어로졸내로 혼입시킬 수 있다. 도포한 후에, 피부상에서 발견되는 단백질과 같은 대전된 분자의 존재하에서, 염은 응집하여 땀 방출을 차단하는 마개(plug)를 형성할 것이다. 땀으로부터 유래한 추가량의 물이 제제를 더욱 희석하여 상기 착체를 분해시킴으로써, 주로 시스테인과 착체를 형성한 산화아연으로 이루어진 침전을 형성할 수 있으며, 이는 전술한 바와 같이 땀과 악취를 감소시킬 수 있다.

본 명세서에서, 발한억제제라는 용어는 일반적으로 모공내에 마개를 형성할 수 있는 임의의 제품, 예컨대 [Food and Drug Administration, 21 CFR part 350]에 의해서 발한억제제로서 분류된 물질들을 언급한 것일 수 있다. 또한, 발한억제제는 특히 전술한 조성물의 경우에 소취제일 수 있는데, 아연이 항균성을 가짐으로써 피부상에서 악취 유발 세균을 억제하기 때문이다.

또한, 본 발명은 예컨대 상기 조성물 1의 범위에 따라서 (i) 아연 (아미노산 또는 TAG) 할라이드 착체 및 (ii) 유리된 형태 또는 화장품용으로 허용가능한 형태의 시스테인을 화장품용으로 허용가능한 담체와 함게 포함하는, 액상 손 비누, 신체 세정제, 피부 로션, 피부 크림 및 피부 컨디셔너로부터 선택된 개인 관리 제품인 조성물(조성물 3)을 제공하며, 상기 조성물의 예는 다음과 같다:

3.1. 물과 함께 사용시 시스테인과 착체를 형성한 산화아연을 포함하고, 임의로 산화아연, 탄산아연 및 이들의 혼합물을 더 포함하는 침전을 피부에 제공하는 조성물 3.

3.2. 상기 아연 아미노산 할라이드 착체를 조성물의 1 내지 10 중량%의 양으로 포함하는 조성물 3 또는 3.1.

2.5. 상기 아연 아미노산 할라이드 착체가 임의로 수화물 형태로 존재하는 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-(본 명세서에서 "ZLC"로도 언급됨)인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.3. 조성물에 존재하는 아연의 총량이 0.1 내지 8 중량%, 임의로 0.1 내지 2 또는 0.1 내지 1 중량%인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.4. 상기 시스테인이 시스테인 히드로할라이드, 임의로 시스테인 염산염인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.5. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체가 수용성 알코올(예: 에탄올을 포함한 C_2-8 알코올); 글리콜 (프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물 포함); 글리세라이드 (모노-, 디- 및 트리글리세라이드 포함); 중쇄 또는 장쇄 유기산, 알코올 및 에스테르; 계면활성제 (유화제 및 분산제 포함); 추가의 아미노산; 구조형성제 (증점제 및 겔화제 포함, 예컨대 중합체, 규산염 및 이산화규소); 연화제; 방향제; 및 착색제 (염료 및 안료 포함)로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.6. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체가 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 예컨대 아민 옥시드 계면활성제(예: 알킬아민의 지방산 아미드, 예를 들면 라우르아미도프로필디메틸아민 옥시드, 미리스타미도프로필아민 옥시드 및 이들의 혼합물), 알코올 아미드 계면활성제 (예: 알코올 아민의 지방산 아미드, 예컨대 코카미드 MEA(코코모노에탄올아미드)), 폴리에톡시화 계면활성제(예: 지방산과 폴리올(예컨대 글리콜, 글리세롤, 사카라이드 또는 당 알코올)의 에스테르의 폴리에톡시화 유도체), 예를 들면 폴리소르베이트 또는 PEG-120 메틸 글루코오스 디올레에이트), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.7. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체가 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 에테르 라우릴 설페이트로부터 선택된 음이온성 계면활성제를 포함하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.8. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체가 물, 음이온성 계면활성제, 예컨대 소듐 라우레트 설페이트, 점도 조절제, 예컨대 아크릴레이트 공중합체, 및 쯔비터이온성 계면활성제, 예컨대 코카미도프로필 베타인을 포함하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.9. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체에 음이온성 계면활성제가 실질적으로 없는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.10. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체가 물, 4급 암모늄 시약(예: 세트리모늄 클로라이드), 보습제(예: 글리세린), 및 비이온성 계면활성제(예를 들면 아민 옥시드 계면활성제(예: 라우르아미도프로필디메틸아민 옥시드, 미리스타미도프로필아민 옥시드 및 이들의 혼합물), 알코올 아미드 계면활성제 (예: 코카미드 MEA(코코모노에탄올아미드)), 폴리에톡시화 계면활성제(예: PEG-120 메틸 글루코오스 디올레에이트), 및 이들의 혼합물로부터 선택됨)을 포함하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.11. 상기 화장품용으로 허용가능한 담체가 항균 유효량의 비아연계 항균제, 예를 들면 트리클로산, 트리클로카르반, 클로크실레놀, 허브 추출물 및 엣센셜 오일(예: 로즈마리 추출물, 차 추출물, 목련 추출물, 티몰, 멘톨, 유칼립톨, 게라니올, 카라바크롤, 시트랄, 히노키톨, 카테콜, 메틸 살리실레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 갈산), 비스구아니드 방부제(예: 클로르헥시딘, 알렉시딘 또는 옥테니딘), 및 4급 암모늄 화합물(예: 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 벤즈알코늄 클로라이드, 테트라데실피리디늄 클로라이드(TPC), N-테트라데실-1-4에틸피리디늄 클로라이드(TDEPC)); 및 이들의 혼합물로부터 선택된 항균제; 예를 들면 항균 유효량의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.12. pH 6-8을 갖는, 예컨대 대략 pH 중성인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

3.13. 하기 성분들을 포함하는, 상기 조성물 중 어느 한 조성물:

또한, 본 발명은 세균을 항균 유효량의 ZLC, 예컨대 상기 조성물 3과 접촉시키는 것을 포함하는 세균 사멸 방법, 예를 들면 국소 피부 감염증, 예컨대 황색포도상구균 및/또는 화농연쇄상구균의 발생을 치료 또는 감소시키는 방법, 및 피부를 항균 유효량의 ZLC 및 시스테인, 예컨대 상기 조성물 3 및 물로 세정하는 것을 포함하는 여드름의 발생을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다.

또한, (i) 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원 및 할라이드 공급원 (여기서, 할라이드 공급원은 상기 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원의 일부 또는 할로겐산일 수 있음)을 유체(예: 수성) 매체중에서 화합시키고, 임의로 형성된 고체 형태의 착체를 분리한 후에, 상기 착체와 시스테인을 화합시키는 것, 또는 (ii) 아연 아미노산 할라이드 착체와 시스테인을 화합시키는 것을 포함하는, (i) 아연 아미노산 할라이드 착체 및 (ii) 유리된 형태 또는 화장품용으로 허용가능한 형태의 시스테인을 포함하는 개인 관리 조성물, 예컨대 상기 조성물 3을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 아미노산 착체와 시스테인을 화장품용으로 허용되는 담체와 화합시킨다.

또한, (i) 아연 아미노산 할라이드 착체 및 시스테인, 예컨대 상기 조성물 1을 세균 사멸, 피부 보호, 예컨대 세균으로부터의 보호 또는 세정시 시각적 신호 제공에 사용하는 용도; (ii) ZLC와 시스테인을 세균 사멸, 피부 보호 또는 세정시 시각적 신호 제공을 위해 조성물, 예컨대 상기 조성물 1을 제조하는 데 사용하는 용도; 및 (iii) 세균 사멸, 피부 보호 또는 세정시 시각적 신호 제공에 유용한 ZLC와 시스테인, 예컨대 상기 조성물 1을 제공한다.

예를 들면, 한 실시양태에서, 아연 아미노산 착체와 시스테인을 계면활성제 및 임의로 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 종래의 시판되는 액상 손 비누(LHS) 제제내로 혼입시킨다. 염은 상기 일반식과 일치하고 투명한 용액을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 희석시에, 상기 조합은 즉각적으로 백색 침전을 형성한다. 따라서, 계면활성제 기재중에서 아연 아미노산 착체와 시스테인은 세정 과정을 위한 시각적/감각적 개시자(trigger)를 제공할 수 있다. 시스테인에 의해 안정화된 ZnO로 이루어진 침전이 피부상에 부착됨으로써, LHS의 항미생물 효과를 증진시킨다.

또한, (i) 아연 (아미노산 또는 TAG) 할라이드 착체 및 (ii) 유리된 형태 또는 구강용으로 허용가능한 형태의 시스테인을, 예컨대 상기 조성물 1의 범위에 따라서 구강용으로 허용가능한 담체에 포함하는 구강 관리 제품, 예컨대 치약 또는 구강청정제인 조성물 (조성물 4)을 제공하며, 상기 조성물의 예는 다음과 같다.

4.1. 물의 존재하에 치아에 도포시 치아에 시스테인과 착체를 형성한 산화아연을 포함하고 임의로 산화아연, 탄산아연 및 이들의 혼합물을 더 포함하는 침전을 제공하는 치약 형태의 조성물 4.

4.2. 상기 아미노산 착체가 유효량으로, 예를 들면 아연 0.5-4 중량%, 에컨대 아연 1-3 중량%로 존재하며, 상기 구강용으로 허용가능한 담체는 치약 기재인 치약 형태의 조성물 4 또는 4.1.

4.3. 상기 아연 아미노산 할라이드 착체가 임의로 수화물 형태로 존재하는 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-(본 명세서에서 "ZLC"로도 언급됨)인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.4. 상기 구강용으로 허용가능한 담체가 연마제, 예컨대 유효량, 예를 들면 10-30%, 예컨대 20%의 실리카 연마제를 포함하는 치약 기재인, 치약 형태의 상기 조성물 4-4.2 중 어느 한 조성물.

4.5. 상기 아연 아미노산 할라이드 착체가 유효량으로, 예를 들면 아연 0.1-3 중량%, 예컨대 아연 0.2-1 중량%로 존재하는 것인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.6. 상기 시스테인이 시스테인 히드로할라이드, 임의로 시스테인 염산염인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.7. 유효량, 예를 들면 500 내지 3000 ppm의 플루오라이드를 제공하는 양의 플루오라이드 이온 공급원을 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.8. 유효량의 플루오라이드를 더 포함하고, 예를 들면 상기 플루오라이드가 플루오르화주석, 플루오르화나트륨, 플루오르화칼륨, 소듐 모노플루오로포스페이트, 소듐 플루오로실리케이트, 암모늄 플루오로실리케이트, 플루오르화아민(예: N'-옥타데실트리메틸렌디아민-N,N,N'-트리스(2-에탄올)-디히드로플루오라이드), 플루오르화암모늄, 플루오르화티타늄, 헥사플루오로설페이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된 염인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.9. 유효량의 1종 이상의 알칼리 인산염, 예컨대 알칼리 2염기성 포스페이트 및 알칼리 피로인산염으로부터 선택된 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염, 예컨대 2염기성 인산나트륨, 2염기성 인산칼륨, 인산이칼슘 2수화물, 피로인산칼슘, 피로인산4나트륨, 피로인산4칼륨, 소듐 트리폴리포스페이트 및 이들 중 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 알칼리 인산염을 조성물의 1-20 중량%, 예를 들면 2-8 중량%, 약 5 중량%로 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.10. 완충제, 예를 들면 인산나트륨 완충제(예: 1염기성 인산나트륨 및 인산이나트륨)을 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.11. 보습제, 예를 들면 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 자일리톨 및 이들의 혼합물로부터 선택된 보습제, 예컨대 20 중량% 이상, 예를 들면 20-40 중량%, 예컨대 25-35 중량%의 글리세린을 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.12. 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성 및 비이온성 계면활성제, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제, 예를 들면 음이온성 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 에테르 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물, 예를 들면 0.3 내지 4.5 중량%, 예컨대 1-2 중량%의 소듐 라우릴 설페이트(SLS); 및/또는 쯔비터이온성 계면활성제, 예를 들면 베타인 계면활성제, 예컨대 코카미도프로필베타인, 예를 들면 0.1-4.5 중량%, 예컨대 0.5-2 중량%의 코카미도프로필베타인을 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.13. 점도 조절량의 1종 이상의 폴리사카라이드 고무, 예를 들면 크산탄 고무 또는 카라기난, 실리카 증점제 및 이들의 혼합물을 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.14. 검 단편 또는 분획을 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.15. 방향제, 향료 및/또는 착색제를 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.16. 유효량의 1종 이상의 항균제를 포함하는, 예를 들면 할로겐화 디페닐 에테르(예: 트리클로산), 허브 추출물 및 엣센셜 오일(예: 로즈마리 추출물, 차 추출물, 목련 추출물, 티몰, 멘톨, 유칼립톨, 게라니올, 카르바크롤, 시트랄, 히노키톨, 카테콜, 메틸 살리실레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 갈산, 미스왁(miswak) 추출물, 산자나무 추출물), 비스구아니드 방부제(예: 클로르헥시딘, 알렉시딘 또는 옥테니딘), 4급 암모늄 화합물(예: 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 벤즈알코늄 클로라이드, 테트라데실피리디늄 클로라이드(TPC), N-테트라데실-4-에틸피리디늄 클로라이드(TDEPC)), 페놀계 방부제, 헥세티딘, 옥테니딘, 산구이나린, 포비돈 요오드, 델모피놀, 살리풀로르, 금속 이온(예: 아연 염, 예컨대 시트르산아연, 주석염, 구리염, 철염), 산구이나린, 프로폴리스 및 산화제(예: 과산화수소, 완충 나트륨 퍼옥시보레이트 또는 퍼옥시카보네이트), 프탈산 및 이의 염, 모노프탈산 및 이의 염과 에스테르, 아스코르빌 스테아레이트, 올레오일 사르코신, 알킬 설페이트, 디옥틸 설포숙시네이트, 실리실아닐리드, 도미펜 브로마이드, 델모피놀, 옥타피놀 및 기타 피페리디노 유도체, 니신 제제, 아염소산염; 및 이들의 혼합물을 포함하는, 예를 들면 트리클로산 또는 세틸피리디늄 클로라이드를 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.17. 항균 유효량의 트리클로산, 예를 들면 0.1-0.5%, 예컨대 0.3%를 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.18. 미백제, 예를 들면 퍼옥시드, 금속 아염소산염, 퍼보레이트, 퍼카보네이트, 퍼옥시산, 차아염소산염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 미백제르 f더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.19. 과산화수소 또는 과산화수소 공급원, 예를 들면 우레아 퍼옥시드 또는 퍼옥시드 염 또는 착체(예컨대 퍼옥시포스페이트, 퍼옥시카보네이트, 퍼보레이트, 퍼옥시실리케이트 또는 퍼설페이트 염; 예를 들면 칼슘 퍼옥시포스페이트, 소듐 퍼보레이트, 탄산나트륨 퍼옥시드, 소듐 퍼옥시포스페이트, 및 과황산칼륨 등)을 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.20. 세균 부착을 간섭 또는 방지하는 약제, 예컨대 솔브롤 또는 키토산을 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.21. (i) 칼슘-유리 착체, 예컨대 칼슘 소듐 포스포실리케이트, 및 (ii) 칼슘-단백질 착체, 예컨대 카제인 포스포펩티드-비정질 인산칼슘으로부터 선택된 칼슘 및 인산염의 공급원을 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.22. 예를 들면 황산칼슘, 염화칼슘, 질산칼슘, 아세트산칼슘, 락트산칼슘 및 이들의 혼합물로부터 선택된 가용성 칼슘염을 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.23. 생리학적으로 또는 구강용으로 허용가능한 칼륨 염, 예를 들면 질산칼륨 또는 염화칼륨을 상아질 민감성을 감소시키는 데 유효한 양으로 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.24. 음이온성 중합체, 예를 들면 합성 음이온성 중합체 폴리카르복실레이트를 더 포함하고, 상기 음이온성 중합체는 예컨대 무수말레인산 또는 말레인산과 다른 중합성 에틸렌계 불포화 단량체의 1:4 내지 4:1 공중합체로부터 선택되며; 상기 음이온성 중합체는 30,000 내지 1,000,000, 예컨대 300,000 내지 800,000의 평균 분자량(M.W.)을 갖는 메틸 비닐 에테르/무수말레인산(PVM/MA) 공중합체이며, 상기 음이온성 중합체는 조성물 중량의 1-5%, 예컨대 2%인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.25. 호흡 청량제, 방향제 또는 향료를 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.26. pH 가 대략 중성, 예컨대 pH 6 내지 pH 8, 예를 들면 pH 7인 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

4.27. 구강용 겔 형태이고, 상기 아미노산이 리신이며, 아연과 리신이 0.1-8 중량%, 예를 들면 0.5 중량% 아연의 양을 갖는 화학 구조식 [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-로 표시되는 아연 아미노산 할라이드 착체를 형성하며, 보습제, 예컨대 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 예컨대 45-65%, 예를 들면 50-60%로, 증점제, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 트리메틸셀룰로오스(TMC) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 셀룰로오스 유도체를 0.1-2%로, 감미제 및/또는 방향제, 및 물을 더 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 조성물. 에컨대 상기 구강용 겔은 하기 성분들을 포함한다:

4.28. 법랑질의 산 침식 감소 및 억제, 치아 세정, 세균에 의해 생성된 생체막 및 치태 감소, 치은염 감소, 치아 부식 및 충치 형성 억제, 및 상아질 지각과민증 감소에 유용한 상기 조성물 중 어느 한 조성물.

또한, 본 발명은 유효량의 조성물, 예를 들면 상기 조성물 4를 치아에 도포한 후에, 임의로 상기 조성물로부터 시스테인과 착체를 형성한 산화아연의 침전을 개시하는 데 충분한 물 또는 수용액으로 헹구는 것을 포함하는, 법랑질의 산 침식을 감소 및 억제하고, 치아를 세정하며, 세균에 의해 생성된 생체막 및 치태를 감소시키고, 치은염을 감소시키며, 치아 부식 및 충치 형성을 억제하고, 상아질 지각과민증을 감소시키는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 (i) 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원 및 할라이드 공급원 (여기서, 할라이드 공급원은 상기 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원의 일부 또는 할로겐산일 수 있음)을 유체(예: 수성) 매체중에서 화합시키고, 임의로 형성된 고체 형태의 착체를 분리한 후에, 상기 착체와 시스테인을 화합시키는 것, 또는 (ii) 아연 아미노산 할라이드 착체와 시스테인을 화합시키는 것을 포함하는, (i) 아연 아미노산 할라이드 착체 및 (ii) 유리된 형태 또는 화장품용으로 허용가능한 형태의 시스테인을 포함하는 구강 관리 조성물, 예컨대 상기 조성물 4를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 아미노산 착체와 시스테인을 구강 관리 기재, 예를 들면 치약 또는 구강 청정제 기재와 화합시킬 수 있다.

예를 들면, 다양한 실시양태에서, 치료를 요하는 개인의 구강에 상기 조성물 4를 예컨대 1일 1회 이상 도포하는 것을 포함하는, (i) 치아 지각과민증을 감소시키는 방법, (ii) 치태 축적을 감소시키는 방법, (iii) 치아의 탈무기화를 감소 또는 억제하고 재무기화를 촉진하는 방법, (iv) 구강에서 미생물 생체막 형성을 억제하는 방법, (v) 치은염을 감소 또는 억제하는 방법, (vi) 구강내에서 상처 또는 베인 부분의 치유를 촉진하는 방법, (vii) 산 생성 세균 농도를 감소시키는 방법, (viii) 비발암성 및/또는 비-치태 형성 세균의 상대 농도를 증가시키는 방법, (ix) 충치의 형성을 감소 또는 억제하는 방법, (x) 예를 들면 정량적 광유도 형광(QLF) 또는 전기 카리에스 측정(ECM)에 의해 검출되는 바와 같이, 법랑질의 위험 병소를 감소, 복구 또는 억제하는 방법, (xi) 구강건조증을 치료, 완화 또는 경감하는 방법, (xii) 치아 및 구강을 세정하는 방법, (xiii) 침식을 감소시키는 방법, (xiv) 치아를 미백하는 방법; (xv) 타르타르 증가를 감소시키는 방법, 및/또는 (xvi) 예컨대 구강 조직을 경유한 전신 감염 가능성을 감소시킴으로써 심혈관 건강을 비롯한 전신 건강을 촉진하는 방법을 제공한다. 또한, 상기 방법들 중 어느 한 방법에 유용한 상기 조성물 4를 제공한다.

또한, (i) 아연 아미노산 할라이드 착체, 및 (ii) 유리된 형태 또는 구강용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 예를 들면 상기 조성물 4에 따라서 구강 관리 조성물의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

또한, (i) 아연 아미노산 할라이드 착체, 및 (ii) 유리된 형태 또는 구강용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을, 법랑질의 산 침식 감소 및 억제, 치아 세정, 세균에 의해 생성되는 생체막 및 치태 감소, 치은염 감소, 치아 부식 및 충치 형성 억제, 및/또는 상아질 지각과민증 감소에 사용하는 용도를 제공한다.

또한, 유리된 형태 또는 구강용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 아연 아미노산 할라이드 착체를 안정화하는 데 사용하는 용도를 제공한다.

아연 아미노산 착체는 주로 착체의 형태로 존재할 수 있지만, 제제에서 염 전구체 물질 및 다른 이온과 어느 정도 평형을 이룰 수 있으며, 또한 착체는 완전히 용해되지 않음으로써 전구체 형태의 분율에 비해서 실제로 착체로 존재하는 물질의 분율은 제제의 정확한 상태, 물질의 농도, pH, 물의 존재 또는 부재, 기타 대전된 분자의 존재 또는 부재 등에 따라 달라질 수 있다.

한 실시양태에서, 아연 아미노산 할라이드 착체는 실온하에 수용액 중에서 전구체들을 혼합함으로써 제조된다. 이러한 동일계상 제조법은 제제화의 용이성을 제공한다. 전구체를 먼저 제공하는 대신에 전구체를 염을 형성하는 데 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구체로부터 염의 형성을 가능하게 하는 물은 사용하는 과정에서 조성물과 접촉하게 되는 물(예: 세정수, 침 또는 땀, 용도에 좌우됨)로부터 유래한다.

일부 실시양태에서, 조성물 중의 아연의 총량은 조성물의 0.05 내지 8 중량%이다. 다른 실시양태에서, 아연의 총량은 조성물의 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 또는 1 내지 8 중량%이다. 다른 실시양태에서, 조성물중의 아연의 총량은 조성물의 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만 내지 0.05 중량%이다. 예를 들면, 아연 함량은 2-3%일 수 있다.

특정의 실시양태에서, 조성물은 무수 상태이다. 무수 상태라 함은, 5 중량% 미만의 물, 임의로는 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.1 중량% 미만 내지 0 중량%의 물이 존재하는 것이다. 무수 조성물로 제공될 경우에, 아연 아미노산 할라이드 착체의 전구체, 예컨대 산화아연 및 리신 염산염은 유의미하게 반응하지 않을 것이다. 충분한 양의 물과 접촉할 경우에, 전구체들이 반응하여 소정의 염, 예컨대 ZLC를 형성할 것이며, 이 염이 사용시에 물로 더 희석될 때 피부 또는 치아상에서 소정의 침전을 형성한다.

아미노산: 아연 아미노산 할라이드 착체에서 아미노산은 염기성 아미노산일 수 있다. "염기성 아미노산"이라 함은 천연 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 히스티딘, 뿐만 아니라 분자내에 카르복실기와 아미노기를 갖고 수용성이며 7 이상의 pH를 갖는 수용액을 제공하는 임의의 염기성 아미노산을 의미한다. 따라서, 염기성 아미노산으로서는 아르기닌, 리신, 시트룰린, 오르니틴, 크레아틴, 히스티딘, 디아미노부탄산, 디아미노프로피온산, 이들의 염 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 특정의 실시양태에서, 염기성 아미노산은 리신이다. 아연 아미노산 할라이드 착체를 제조하는 데 유용한 염기성 아미노산은 일반적으로 할라이드 산부가염, 예컨대 염산염의 형태로 제공된다.

시스테인: 조성물은 유리된 형태 또는 구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 포함한다. "구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태"란 각각 제공된 농도로 구강 또는 피부에 투여하는 데 있어서 안전하고, 아연의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 염 형태를 의미한다. 특정의 실시양태에서, 시스테인은 유리된 형태로 투여된다. 여기서 제제중의 아미노산의 양에 대하여 어떤 중량이 주어지더라도, 그 중량은 일반적으로 특별한 언급이 없는 한 유리 산의 중량으로 환산되어 제공된다. 일부 실시양태에서, 시스테인은 시스테인 히드로할라이드, 예컨대 시스테인 염산염이다.

구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에서, 담체는 아연 아미노산 할라이드 착체(전구체 포함) 및 시스테인 이외의 조성물중의 다른 모든 물질을 나타낸다. 따라서, 담체의 양은 아연 아미노산 할라이드 착체(전구체 포함) 및 단백질의 중량에 합산함으로써 100%에 이르는 양이다. "구강용으로 허용가능한 담체"란 구강 관리 제품에 사용하는 데 적합하며, 일반적으로 치약 또는 구강 청정제 등에 제공되는 양과 농도로 사용함에 있어서 안전한 것으로 인식되는 성분들로 이루어지는 담체를 의미한다. "화장품용으로 허용가능한 담체"란 피부상에서 국소 용도로 사용하는 데 적당하고 액상 손 비누 또는 전신 세정제 또는 발한억제제 제품 등에 제공되는 양과 농도로 사용하는 데 있어서 안전한 것으로 인식되는 성분들로 이루어진 담체를 의미한다. 따라서, 조성물에 유용한 부형제의 예로서는 미국 식품의약품협회에 의해 "일반적으로 안전한 것으로 인식되는"(GRAS) 부형제를 들 수 있다.

개인 관리 제제 :

용어 "화장품용으로 허용가능한 담체"는 전술한 바와 같은 착체를 유효량으로 적절하게 전달하고, 아연의 생물학적 활성의 효과를 간섭하지 않으며, 피부에 국소 투여하는 데 적합하고 비독성인 임의의 제제 또는 담체 매체를 말한다. 대표적인 담체로서는, 물, 오일(식물성 및 무기 오일), 비누 기재, 크림 기재, 로션 기재, 연고 기재 등, 특히 수성 세제 담체, 예를 들면 액상 손 비누 또는 신체 세정제를 들 수 있다. 한 실시양태에서, 수성 비누 기재는 음이온성 계면활성제를 함유하지 않거나 1% 미만으로 함유한다. 다른 실시양태에서, 화장품용으로 허용가능한 담체는 국소적으로 허용가능한 4급 암모늄 화합물이다. 이들은 또한 제약 분야에 알려져 있거나 사용되고, 활성 성분의 생물학적 활성의 효능을 부당하게 간섭하지 않으며, 숙주 또는 환자에게 충분히 비독성인 완충제, 항산화제, 방향제, 유화제, 염료 및 부형제를 포함한다. 국소 제제용 첨가제는 당분야에 잘 알려져 있으며, 약학적으로 허용가능하고 상피 세포 또는 그 기능에 유해하지 않은 한 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 또한, 이들은 조성물의 안정성 열화를 유발하지 않아야 한다. 예를 들면, 비활성 충전제, 항자극제, 점도부여제, 부형제, 방향제, 불투명화제, 항산화제, 겔화제, 안정화제, 계면활성제, 연화제, 착색제, 방부제, 완충제 및 기타 국소 제제의 통상적인 성분들이 당분야에 알려져 있다.

일부의 경우에, 개인 관리 조성물은 오일 또는 보습제를 포함하며, 이는 수용성이 아닐 수 있고, 유화 시스템으로 전달될 수 있으며, 이때 아연-리신 착체는 에멀젼의 수상에 존재할 수 있다. 에멀젼 제제용 계면활성제는 비이온성 계면활성제들, 예를 들면 (i) 친유성 계면활성제, 예컨대 8 이하의 HLB 값을 갖는 것들, 예를 들면 소르비탄-지방산 에스테르, 예를 들면 소르비탄 올레에이트, 예컨대 소르비탄 세스퀴올레에이트; 및 (ii) 친수성 계면활성제, 예컨대 8 초과의 HLB 값을 갖는 것들, 특히 a. 디- 또는 트리-알칸올아민, 예컨대 트리에탄올아민; b. 폴리에톡시화 계면활성제, 예컨대 폴리에톡시화 알코올(특히, 폴리에톡시화 폴리올), 폴리에톡시화 식물성 오일 및 폴리에톡시화 실리콘, 예컨대 폴리소르베이트 80, 디메티콘 폴리에틸렌 옥시드, 및 디메틸메틸(폴리에틸렌 옥시드)실록산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제들의 혼합물을 포함할 수 있다. 유중수 에멀젼의 경우에, 계면활성제 혼합물의 총 HLB는 2-8인 것, 즉, 높은 분율의 친유성 계면활성제가 존재하는 것이 바람직한 반면에; 수중유 에멀젼의 경우에는 계면활성제 혼합물의 총 HLB가 8-16인 것이 바람직하다.

또한, 개인 관리 조성물은 산화를 억제하는 것으로 알려진 물질인 적당한 항산화제를 포함할 수 있다. 조성물에 사용하는 데 적당한 항산화제로서는, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, 아스코르빅 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 2,4,5-트리히드록시부티로페논, 4-히드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀, 에리트로빈산, 구아이안 고무, 프로필 갈레이트, 티오디프로피온산, 디라우릴 티오디프로피오네이트, tert-부틸히드로퀴논 및 토코페롤, 에컨대 비타민 E 등과 이러한 화합물들의 약학적 허용 염 및 에스테르를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아스코르빈산, 이들의 약학적 허용 염 또는 에스테르, 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔이다. 이러한 물질들이 루저 케미컬 컴퍼니(뉴저지, 어빙턴)에서 시판되고 있다. 국소 제제가 1종 이상의 항산화제를 함유할 경우, 존재하는 항산화제의 총량은 0.001 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1%이다.

또한, 개인 관리 조성물은 적당한 방부제도 포함할 수 있다. 방부제는 항미생물제로서 작용하도록 제제에 첨가되는 화합물이다. 비경구 제제에 효과적이고 허용가능한 것으로 당분야에 알려진 방부제로서는, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄, 클로르헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 질산페닐수은, 티메로살, 벤조산 및 이들의 다양한 혼합물이 있다. 이에 관해서는 예컨대 문헌 [Wallhausser, K. -H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974)(S. Krager, Basel)]을 참조할 수 있다. 바람직하게는, 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 이러한 물질들이 이놀렉스 케미컬 컴퍼니(펜실베니아, 필라델피아) 또는 스펙트럼 케미컬스에서 시판된다. 국소 제제가 1종 이상의 방부제를 함유할 경우, 존재하는 방부제의 총량은 0.01 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 0.15 중량%이다. 바람직하게는, 방부제는 메틸파라벤과 프로필파라벤의 5/1 비율 혼합물이다. 알코올을 방부제로서 사용할 경우, 그 양은 일반적으로 15 내지 20%이다.

또한, 개인 관리 조성물은 적당한 킬레이트제를 포함하여 지질 이중층을 교차하지 않는 금속 양이온과의 착체를 형성할 수 있다. 적당한 킬레이트제의 예로서는 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 8-아미노-2-[(2-아미노-5-메틸페녹시)메틸]-6-메톡시퀴놀린-N,N,N',N'-테트라아세트산, 테트라칼륨염(QUIN-2)를 들 수 있다. 바람직하게는, 킬레이트제는 EDTA 및 시트르산이다. 이러한 물질들이 스펙트럼 케미컬스에서 시판된다. 국소 제제가 1종 이상의 킬레이트제를 함유할 경우, 존재하는 킬레이트제의 총량은 0.005 내지 2.0 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 중량%이다. 킬레이트제가 예를 들면 아연과 결합함으로써 아연 착체를 간섭하지 않도록 주의를 기울여야 하지만, 시험된 제제에서 예컨대 낮은 농도의 EDTA는 문제를 나타내지 않았다.

또한, 개인 관리 조성물은 제제의 pH를 적당한 범위, 예컨대 pH 6-8 또는 대략 중성 pH로 조정하고 유지하기 위해서 적당한 pH 조정제 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.

또한, 개인 관리 조성물은 적당한 점도 증가제를 포함할 수 있다. 이러한 성분들은 약제와 중합체의 상호작용을 통해서 중합체 함유 용액의 점도를 증가시킬 수 있는 확산성 화합물이다. 카르보폴 울트레즈(CARBOPOL ULTREZ) 10을 점도 증가제로서 사용할 수 있다. 이 물질은 오하이오, 클리브랜드 소재의 노베온 케미컬스에서 시판하고 있다. 국소 제제가 1종 이상의 점도 증가제를 함유할 경우에, 존재하는 점도 증가제의 총량은 0.25 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.25 내지 1.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량%이다.

액상 제형, 예컨대 국소 도포에 적합하거나 화장품 용도에 적합한 로션은 적당한 수성 또는 비수성 부형제와 완충제, 현탁제 및 분산제, 증점제, 침투 증강제 등을 포함할 수 있다. 고체 제형, 예컨대 크림 또는 페이스트 등은 예컨대 하기 성분들 중 임의의 성분, 즉, 물, 오일, 알코올 또는 계면활성제에 의한 기질로서의 그리스(grease), 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 증점제, 고체 등을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 제형은 전달 증가 기법, 예컨대 리포좀, 마이크로좀, 마이크로스폰지 등을 포함할 수 있다.

국소 치료 요법은 조성물을 도포 부위에서 직접 피부에 매일 1회 내지 수회 도포하고, 물로 세정하여 피부상의 산화아연 침전을 개시하는 것을 포함할 수 있다.

제제를 사용해서 세균 감염, 여드름, 염증 등과 관련된 증상 또는 징후를 치료, 경감 또는 예방할 수 있다.

구강 관리 제제 :

구강 관리 조성물, 예를 들면 상기 조성물 4는 아연-아미노산-할라이드 착체를 포함하여, 또는 아연-아미노산-할라이드 착체에 추가하여 법랑질 및 치아 구조의 강도 및 보전성을 보호하고 증가시키고/증가시키거나 세균 및 관련 치아 침식 및/또는 치주염을 감소시키는 활성이 있는 다양한 약제를 포함할 수 있다. 여기서 사용되는 활성 성분의 유효 농도는 사용된 특정의 약제 및 전달 시스템에 좌우될 것이다. 예를 들면 치약은 전형적으로 사용시에 물로 희석될 것인 반면에 구강 청정제는 그렇지 않을 것임을 잘 알고 있다. 따라서, 치약에서 활성 성분의 유효 농도는 구강 청정제에 필요한 것보다 통상적으로 5-15배 더 높을 것이다. 또한, 농도는 선택된 구체적인 염 또는 중합체에 좌우될 것이다. 예를 들면, 활성 성분이 염 형태로 제공될 경우에, 반대이온이 염의 중량에 영향을 미칠 것이므로, 반대이온이 무거운 것일 경우에는, 최종 제품내에서 활성 이온의 동일한 농도를 제공하기 위해 더 많은 중량의 염이 필요할 것이다. 아르기닌이 존재할 경우, 이는 소비자용 치약의 경우에는 예컨대 0.1 내지 20 중량% (유리 염기의 중량으로 표현함), 예를 들면 1 내지 10 중량%, 또는 전문 또는 처방 치료 제품의 경우에는 7 내지 20 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 플루오라이드가 존재할 경우, 이는 소비자용 치약의 경우에는 예컨대 25 내지 25,000 ppm, 예를 들면 750 내지 2,000 ppm, 또는 전문 또는 처방 치료 제품의 경우에는 2,000 내지 25,000 ppm의 농도로 존재할 수 있다. 항균제의 농도는 유사하게 변화할 것이며, 예를 들면 치약에 사용되는 농도는 구강청정제에 사용되는 것보다 5 내지 15배 더 높다. 예를 들면, 트리클로산 치약은 0.3 중량%의 트리클로산을 함유할 수 있다.

구강 관리 조성물은 1종 이상의 플루오라이드 이온 공급원, 예컨대 가용성 플루오라이드 염을 더 포함할 수 있다. 광범위한 플루오라이드 이온 제공 물질을 본 발명의 조성물에서 가용성 플루오라이드 공급원으로서 사용할 수 있다. 적당한 플루오라이드 이온 제공 물질의 예들을 브리너 등의 미국 특허 제3,535,421호; 파란, 주니어 등의 미국 특허 제4,885,155호, 및 위더 등의 미국 특허 제3,678,154호에서 찾을 수 있다. 대표적인 플루오라이드 이온 공급원으로서는 플루오르화주석, 플루오르화나트륨, 플루오르화칼륨, 소듐 모노플루오로포스페이트, 소듐 플루오로실리케이트, 암모늄 플루오로실리케이트, 플루오르화아민, 플루오르화암모늄 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 특정의 실시양태에서, 플루오라이드 이온 공급원은 플루오르화 주석, 플루오르화나트륨, 소듐 모노플루오로포스페이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 구강 관리 조성물은 플루오라이드 이온 공급원 또는 플루오르-제공 성분을 플루오라이드 이온 25 ppm 내지 25,000 ppm, 일반적으로 500 ppm 이상, 예컨대 500 내지 2000 ppm, 예컨대 1000 내지 1600 ppm, 예를 들면 1450 ppm으로 제공하는 데 충분한 양으로 함유할 수 있다. 플루오라이드의 적절한 농도는 구체적인 용도에 좌우될 것이다. 일반 소비자용 치약은 전형적으로 1000 내지 1500 ppm을 함유할 것이며, 소아 치약은 다소 적은 농도를 함유할 것이다. 플루오라이드 이온 공급원은 한 실시양태에서 조성물에 0.01 중량% 내지 10 중량%의 농도로 또는 다른 실시양태에서 0.03 중량% 내지 5 중량%의 농도로, 그리고 또 다른 실시양태에서는 조성물의 0.1 중량% 내지 1 중량%의 농도로 첨가될 수 있다. 적절한 농도의 플루오라이드 이온을 제공하는 플루오라이드 염의 중량은 염의 반대이온의 중량에 근거해서 달라질 것임이 분명하다.

연마제: 구강 관리 조성물, 예컨대 상기 조성물 4는 실리카 연마제를 포함할 수 있으며, 추가의 연마제, 예컨대 인산칼슘 연마제, 예를 들면 인산삼칼슘(Ca₃(PO₄)₂), 히드록시아파타이트(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), 또는 인산이칼슘 이수화물(CaHPO₄.2H₂O, 본 명세서에서 DiCal로도 언급됨) 또는 피로인산칼슘; 탄산칼슘 연마제; 또는 연마제, 예컨대 메타인산나트륨, 메타인산칼륨, 알루미늄 실리케이트, 하소된 알루미나, 벤토나이트 또는 기타 규소함유 물질, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명에서 유용한 다른 실리카 연마제 물질 뿐만 아니라 다른 연마제는 일반적으로 0.1 내지 30 마이크로미터, 5 내지 15 마이크로미터 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 실리카 연마제는 침전 실리카 또는 실리카겔, 예컨대 패더 등의 미국 특허 제3,538,230호 및 디기울리오의 미국 특허 제3,862,307호에 개시된 실리카 제로겔로부터 얻을 수 있다. 특정의 실리카 제로겔이 W.R. 그레이스 앤드 컴패니, 데이비슨 케미컬 디비젼에서 등록상표명 실로이드(Syloid)^®로 시판되고 있다. 침전 실리카 물질은 명칭 제오던트(Zeodent) 115 및 119를 보유한 실리카를 비롯해서, 등록상표명 제오던트^® 로 J.M. 허버 코포레이션에서 시판하는 것들을 포함한다. 이 실리카 연마제가 워슨의 미국 특허 제4,340,583호에 개시되어 있다. 특정의 실시양태에서, 구강 관리 조성물의 실시에 유용한 연마제 물질은 100 cc/100 g 실리카 미만 및 45 cc/100g 내지 70 cc/100g 실리카 범위의 오일 흡수가를 갖는 실리카겔 및 침전된 비정질 실리카를 포함한다. 오일 흡수가는 ASTA Rub-Out 방법 D281을 사용해서 측정한다. 특정의 실시양태에서, 실리카는 3 마이크로미터 내지12 마이크로미터, 및 5 내지 10 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 콜로이드 입자이다. 본 발명의 조성물에 특히 유용한 오일 흡착가가 낮은 실리카 연마제가 메릴랜드, 발티모어 21203 소재의 W.R. 그레이스 앤드 컴퍼니의 데이비슨 케미컬 디비젼에서 실로던트(Sylodent) XWA^®로 시판되고 있으며, 29 중량%의 함수량, 평균 7 내지 10 마이크로미터의 직경, 및 70 cc/100g 실리카의 오일 흡수가를 갖는 콜로이드 실리카 입자로 이루어진 실리카 히드로겔이 본 발명의 조성물에 유용한 저 오일 흡수가 실리카 연마제의 일례이다.

발포제: 구강 관리 조성물은 구강을 솔질할 때 생성되는 거품의 양을 증가시키는 약제를 더 포함할 수 있다. 거품의 양을 증가시키는 약제의 구체적인 예로서는 폴리옥시에틸렌 및 특정의 중합체(비제한적인 예를 들면 알기네이트 중합체)을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 폴리옥시에틸렌은 조성물의 구강 관리 담체 성분에 의해 발생되는 거품의 양 및 거품의 두께를 증가시킬 수 있다. 또한, 폴리옥시에틸렌은 폴리에틸렌 글리콜("PEG") 또는 폴리에틸렌 옥시드로도 알려져 있다. 본 발명의 조성물에 적당한 폴리옥시에틸렌은 200,000 내지 7,000,000의 분자량을 가질 것이다. 한 실시양태에서, 분자량은 600,000 내지 2,000,000이고, 다른 실시양태에서 분자량은 800,000 내지 1,000,000일 것이다. 폴리옥스(Polyox)^®는 유니온 카바이드에서 제조하는 고분자량 폴리옥시에틸렌의 등록상표명이다. 폴리옥시에틸렌은 구강 관리 조성물의 구강 관리 담체 성분의 1 중량% 내지 90 중량%, 한 실시양태에서는 5 중량% 내지 50 중량%, 다른 실시양태에서는 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 존재할 경우, 구강 관리 조성물에서 발포제의 양은(즉, 1회 용량) 0.01 내지 0.9 중량%, 0.05 내지 0.5 중량%, 다른 실시양태에서는 0.1 내지 0.2 중량%이다.

계면활성제: 본 발명의 조성물은 음이온성, 양이온성, 비이온성 및/또는 쯔비터이온성 계면활성제를 함유할 수 있으며, 그 예로서는 다음을 들 수 있다:

i. 고급 지방산 모노글리세라이드 모노설페이트의 수용성 염, 예컨대 수소첨가 코코넛유 지방산의 모노설페이트화 모노글리세라이드의 나트륨 염, 예를 들면 소듐 N-메틸-N-코코일 타우레이트, 소듐 코코모노글리세라이드 설페이트,

ii. 고급 알킬 설페이트, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트,

iii. 고급 알킬-에테르 설페이트, 예컨대 화학식 CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X로 표시되는 것 (식중 m은 6-16, 예컨대 10이고, n은 1-6, 예컨대 2, 3 또는 4이며, X는 Na 또는 K임, 예를 들면 소듐 라우레트-2 설페이트 (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na),

iv. 고급 알킬 아릴 설포네이트, 예컨대 소듐 도데실 벤젠 설포네이트(소듐 라우릴 벤젠 설포네이트)

v. 고급 알킬 설포아세테이트, 예컨대 소듐 라우릴 설포아세테이트(도데실 소듐 설포아세테이트), 1,2-디히드록시 프로판 설포네이트의 고급 지방산 에스테르, 설포코라우레이트(N-2-에틸 라우레이트 칼륨 설포아세트아미드) 및 소듐 라우릴 사르코시네이트.

"고급 알킬"이라 함은 예컨대 C_6-30 알킬을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 음이온성 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 에테르 라우릴 설페이트로부터 선택된다. 음이온성 계면활성제는 유효한 양으로, 예를 들면 제제의 > 0.01 중량%로 존재할 수 있지만, 구강 조직에 자극적일 수 있는 농도, 예를 들면 < 10%로 존재하지 않으며, 최적의 농도는 특정의 제제 및 특정의 계면활성제에 좌우된다. 예를 들면, 구강청정제에 사용되는 농도는 전형적으로 치약에 사용되는 농도의 10분의 1 정도이다. 한 실시양태에서, 음이온성 계면활성제는 치약에서 0.3 중량% 내지 4.5 중량%, 예를 들면 1.5 중량%로 존재한다. 조성물은 임의로 계면활성제들의 혼합물, 예컨대 음이온성 계면활성제들과 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성 또는 비이온성일 수 있는 다른 계면활성제들을 포함하는 혼합물을 함유할 수 있다. 일반적으로, 계면활성제는 넓은 pH 범위에 걸쳐 합당하게 안정한 것들이다. 계면활성제는 예컨대 아그리콜라 등의 미국 특허 제3,959,458호; 헤펠의 미국 특허 제3,937,807호; 및 지스크 등의 미국 특허 제4,051,234호에 더 충분하게 설명되어 있다. 특정의 실시양태에서, 본 발명에 유용한 음이온성 계면활성제는 알킬 라디칼에 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 설페이트의 수용성 염 및 10 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 설포네이트화 모노글리세라이드의 수용성 염이다. 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트 및 소듐 코코넛 모노글리세라이드 설포네이트가 이러한 유형의 음이온성 계면활성제의 예들이다. 특정의 실시양태에서, 조성물, 예컨대 상기 조성물 4는 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.

계면활성제 또는 상용성 계면활성제들의 혼합물은 조성물에 0.1% 내지 5%로, 한 실시양태에서는 총 조성물의 0.3 중량% 내지 3 중량%로, 다른 실시양태에서는 0.5 중량% 내지 2 중량%로 존재할 수 있다.

음이온성 계면활성제가 아연 아미노산 할라이드 착체 또는 아연의 활성을 간섭하지 않도록 주의를 기울여야 한다는 사실을 유의해야 한다. 비교적 낮은 농도 및 비교적 함수량이 낮은 제제에서, 계면활성제는 일반적으로 큰 영향을 미치지 않을 것이지만, 높은 음이온성 계면활성제 농도에서, 특히 수성 제제에서는, 음이온성 계면활성제를 배제할 수 있다. 그 대신에 양이온성 및/또는 비이온성 계면활성제를 유용하게 사용할 수 있다.

타르타르 억제제: 다양한 실시양태에서, 조성물은 치석억제제(타르타르 억제제)를 포함한다. 적당한 치석억제제로서는 인산염 및 폴리포스페이트(예: 피로인산염), 폴리아미노프로판설폰산(AMPS), 헥사메타포스페이트 염, 시트르산아연 삼수화물, 폴리펩티드, 폴리올레핀 설포네이트, 폴리올레핀 포스페이트, 디포스포네이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 조성물은 인산염을 포함할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 염은 알칼리 인산염, 즉, 알칼리금속 히드록시드 또는 알칼리토금속 히드록시드의 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염이다. 본 명세서에서 "인산염"은 구강용으로 허용가능한 모노포스페이트 및 폴리포스페이트, 예를 들면 P_1-6 포스페이트, 예컨대 단량체 인산염, 예를 들면 1염기성, 2염기성 또는 3염기성 인산염; 2합체 포스페이트, 예컨대 피로인산염; 및 다합체 포스페이트, 예컨대 소듐 헥사메타포스페이트를 포함한다. 특정의 실시예에서, 선택된 인산염은 알칼리 2염기성 인산염 및 알칼리 피로인산염, 예컨대 2염기성 인산나트륨, 2염기성 인산칼륨, 인산이칼슘 2수화물, 피로인산칼슘, 피로인산사나트륨, 피로인산사칼륨, 소듐 트리폴리포스페이트 및 이들 중 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 것이다. 특정의 실시양태에서, 예를 들면 조성물은 피로인산사나트륨(Na₄P₂O₇), 피로인산칼슘(Ca₂P₂O₇) 및 2염기성 인산나트륨(Na₂HPO₄)의 혼합물을, 예컨대 2염기성 인산나트륨 3-4% 및 각각의 피로인산염 약 0.2-1%의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 피로인산사나트륨(TSSP) 및 소듐 트리폴리포스페이트(STPP)(Na₅P₃O₁₀)의 혼합물을, 예컨대 TSPP 1-2% 및 STPP 7% 내지 10%의 분율로 포함한다. 이와 같은 인산염은 법랑질의 침식을 감소시키고, 치아 세정을 돕고, 및/또는 치아상의 타르타르 축적을 감소시키는 데 유효한 양으로, 예를 들면 조성물의 2-20 중량%의 양, 예컨대 약 5-15 중량%로 제공된다.

방향제: 구강 관리 조성물은 방향제도 포함할 수 있다. 조성물에 사용될 수 있는 방향제로서는 엣센셜 오일 및 다양한 방향성 알데히드, 에스테르, 알코올 및 유사 물질을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 엣센셜 오일의 예로서는 스피아민트, 페퍼민트, 윈터그린, 사사프라스, 클로브, 세이지, 유칼립투스, 마조람, 계피, 레몬, 라임, 그레이프프룻 및 오렌지의 오일을 들 수 있다. 멘톨, 카르본 및 아네톨과 같은 화학물질도 유용하다. 특정의 실시양태는 페퍼민트 및 스피아민트의 오일을 사용한다. 방향제는 구강용 조성물에 0.1 내지 5 중량%, 예를 들면 0.5 내지 1.5 중량%의 농도로 혼입될 수 있다.

중합체: 구강 관리 조성물은 제제의 점도를 조정하거나 다른 성분들의 용해도를 증가시키기 위해 추가의 중합체도 포함할 수 있다. 이와 같은 추가의 중합체로서는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드(예: 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 폴리사카라이드 고무, 예컨대 크산탄 고무 또는 카라기난 고무)를 들 수 있다. 산성 중합체, 예를 들면 폴리아크릴레이트 겔은 그것의 유리된 산 또는 부분적 또는 전제적으로 중화된 수용성 알칼리 금속(예: 칼륨 및 나트륨) 또는 암모늄염의 형태로 제공될 수 있다.

수성 매체에서 중합체 구조 또는 겔을 형성하는 실리카 증점제가 존재할 수 있다. 이러한 실리카 증점제는 조성물에 역시 존재하는 미립자 실리카 연마제와는 물리적으로도 기능적으로도 구분되는데, 실리카 증점제는 매우 미세하게 분쇄된 것이고 연마 작용을 거의 또는 전혀 제공하지 않기 때문이다. 다른 증점제로는 카르복시비닐 중합체, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르의 수용성 염, 에컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 히드록시에틸 셀룰로오스가 있다. 천연 고무, 에컨대 카라야, 아라비아 고무 및 트라가칸트 고무를 혼입시킬 수도 있다. 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트도 조성물의 조직을 더 개선하기 위해 증점 조성물의 성분으로서 사용될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 총 조성물의 0.5 내지 50 중량%의 양으로 증점제가 사용된다.

조성물은 음이온성 중합체를, 예컨대 0.05 내지 5%의 양으로 포함할 수 있다. 이와 같은 성분이 일반적으로 치약에 유용한 것으로 알려져 있지만, 이러한 특정한 용도에만 사용되는 것은 아니며, 본 발명에 유용한 음이온성 중합체는 미국 특허 제5,188,821호 및 제5,192,531호에 개시되어 있으며, 합성 음이온성 중합체 폴리카르복실레이트, 예컨대 무수말레인산 또는 말레인산과 또 다른 중합가능한 에틸렌계 불포화 단량체의 1:4 내지 4:1 공중합체, 바람직하게는 30,000 내지 1,000,000, 가장 바람직하게는 300,000 내지 800,000의 분자량(M.W.)을 갖는 메틸 비닐 에테르/무수 말레인산을 포함한다. 이러한 공중합체가 뉴저지, 바운드 브룩 08805 소재의 ISP 테크놀로지스, 인코포레이티드에서 간트레즈(Gantrez), 예컨대 AN 139(M.W. 500,000), AN 119(M.W. 250,000) 및 바람직하게는 S-97 의약 등급(M.W. 700,000)으로 시판된다. 존재할 경우, 증진제는 0.05 내지 3 중량% 범위의 양으로 존재한다. 기타 기능성 중합체로서는, 무수말레인산과 에틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, N-2-비닐 피롤리돈, 또는 에틸렌의 1:1 공중합체와 같은 것들(후자는 예컨대 몬산토(Monsanto) EMA No. 1103, M.W. 10,000 및 EMA 등급 61로 시판됨), 및 아크릴산과 메틸 또는 히드록시에틸 메타크릴레이트, 메틸 또는 에틸 아크릴레이트, 이소부틸 비닐 에테르 또는 N-비닐-2-피롤리돈의 1:1 공중합체를 들 수 있다. 일반적으로 적당한 것은, 활성화된 탄소-탄소 올레핀계 이중 결합 및 하나 이상의 카르복시기를 함유하는 중합된 올레핀계 또는 에틸렌계 불포화 카르복실산, 즉, 카르복실기에 대하여 알파-베타 위치 또는 말단 메틸렌 기의 일부로서 단량체 분자내에 존재함으로써 중합반응에서 쉽게 작용하는 올레핀계 이중결합을 함유하는 산이다. 이와 같은 산의 구체적인 예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 에타크릴산, 알파-클로로아크릴산, 크로톤산, 베타-아크릴옥시프로피온산, 소르빈산, 알파-클로로소르빈산, 신남산, 베타-스티릴아크릴산, 뮤콘산, 이타콘산, 시트라콘산, 메사콘산, 글루타콘산, 아코니틴산, 알파-페닐아크릴산, 2-벤질아크릴산, 2-시클로헥실아크릴산, 안젤산, 엄벨산, 푸마르산, 말레인산 및 무수물이다. 이와 같은 카르복실 단량체와 공중합가능한 다른 상이한 올리핀계 단량체로서는 비닐 아세테이트, 비닐 클로라이드, 디메틸 말레에이트 등을 들 수 있다. 공중합체는 수용성을 위해 충분한 카르복실염 기를 함유한다. 중합체 성분의 또 다른 부류는 치환된 아크릴아미드의 단독중합체 및/또는 불포화 설폰산 및 이의 염의 단독중합체를 함유하는 조성물을 포함하며, 특히 중합체는 아크릴아미도알칸설폰산, 예컨대 자히드의 미국 특허 제4,842,847호(1989.6.27)에 개시된 1,000 내지 2,000,000의 분자량을 갖는 2-아크릴아미드 2-메틸프로판설폰산으로부터 선택된 불포화설폰산을 주성분으로 한다. 또 다른 유용한 부류의 중합체 성분은 예컨대 사이크스 등의 미국 특허 제4,866,161호에 개시된 바와 같은, 음이온성 계면활성 아미노산 부분, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 및 포스포세린을 함유하는 폴리아미노산을 포함한다.

물: 구강용 조성물은 상당한 양의 물을 포함할 수 있다. 시판되는 구강용 조성물의 제조에 사용되는 물은 탈이온화된 것이고 유기 불순물이 없는 것이어야 한다. 조성물중의 물의 양은 첨가된 유리된 상태의 물에 다른 물질과 함께 도입된 양을 더한 것을 포함한다.

보습제: 구강용 조성물의 특정의 실시양태내에서, 조성물이 공기에 노출시 경화되는 것을 방지하기 위해 보습제를 혼입시키는 것도 바람직하다. 특정의 보습제는 치약 조성물에 바람직한 단맛과 향을 부여할 수도 있다. 적당한 보습제로서는 식용 다가 알코올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, 프로필렌 글리콜 및 기타 폴리올과 이러한 보습제들의 혼합물을 들 수 있다. 한 실시양태에서, 주요 보습제는 글리세린이며, 이것은 25% 초과, 예컨대 25-35%, 30%의 농도로 존재할 수 있고, 다른 보습제는 5% 이하이다.

기타 임의의 성분: 전술한 성분들 이외에, 구강 관리 실시양태는 다양한 치약 성분들을 함유할 수 있으며, 이중 일부를 이하에 설명한다. 임의의 성분들의 예로서는 첨가제, 진정제, 방향제, 감미제, 추가의 치태억제제, 연마제 및 착색제를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 성분들과 기타 임의의 성분들이 마제티의 미국 특허 제5,004,597호; 아그리콜라 등의 미국 특허 제3,959,458호 및 해펠의 미국 특허 제3,937,807호에 개시되어 있으며, 상기 특허들은 본원에 참고로 포함된다.

특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에 제시된 모든 조성물 성분들의 퍼센트는 총 조성물 또는 제제의 중량 100%를 기준으로 한 중량%이다.

본 발명에서 제공하는 조성물 및 제제는 당분야에서 통상적인 것처럼 그 성분들에 대하여 설명 및 특허청구된다. 당업자가 잘 알고 있는 바와 같이, 이러한 성분들은 일부의 경우에는 서로 반응할 수 있으므로, 최종 조성물의 실제 조성은 열거된 성분들과 정확히 일치하지 않을 수도 있다. 따라서, 조성물은 열거된 성분들의 조합의 생성물까지 확장됨을 알아야 한다.

본 명세서 전반에 걸쳐서, 범위는 해당 범위내의 각각의 모든 값을 설명하기 위해 축약한 것으로서 사용된다. 해당 범위내의 임의의 값을 그 범위의 종말점으로서 선택할 수 있다. 또한, 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 개시와 인용된 참고문헌의 개시가 상충될 경우에는, 본 발명의 개시가 우위에 있다.

특별한 언급이 없는 한, 본 명세서의 도처에 표현된 모든 퍼센트와 양은 중량 퍼센트를 언급하는 것으로 이해하여야 한다. 제시된 양은 물질의 실중량을 기준으로 한 것이다.

실시예 1- 아연-리신 착체 ZLC의 합성 및 특성분석

ZLC를 형성하는 일반적인 반응식은 다음과 같다:

ZnO + 2(리신.HCl) → [Zn(리신)₂Cl]Cl.2H₂O (ZLC)

ZnO:리신.HCl의 2:1 몰비 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 교반시킴으로써 제조하였다. 혼합물을 원심분리하였다. 상청액 1 ml를 NMR 튜브로 옮겼다. 이어서, NMR 튜브를 결정 성장을 위해 에탄올로 충전된 밀폐 시험관에 놓았다. 1주일후에 다수의 무색 입방정이 형성되었다. ZLC 결정의 결정 구조를 단결정 X선 회절에 의해서 측정하였다. ZLC는 C₁₂H₃₂N₄O₆Cl₂Zn의 실험식을 갖고 분자량은 463 g/몰이었다. 이 착체 분자의 크기는 1.7 nm*7.8nm*4.3nm이었다. 이 착체에서, Zn 양이온은 적도면에서 NH₂ 기로부터 유래한 2개의 질소 원자와 카르복실기로부터 유래한 O 원자를 갖는 2개의 리신 리간드에 의해 배위되었다. 이것은 정점 위치를 Cl 원자가 차지한 비틀린 사각 피라미드 기하구조를 나타내었다. 이와 같은 신규한 구조는 양이온 부위를 만들어서, 여기에 Cl 음이온이 화합되어 이온성 염을 형성하였다.

순수한 ZLC 분말의 실험실 규모 합성: 리신HCl 2몰을 실온에서 교반하에 1000 mL의 탈이온수에 용해시키고, 고체 ZnO 1몰을 서서히 교반하에 리신HCl 용액에 첨가한 후에 실온에서 밤새(12 시간) 교반을 계속하였다. 현탁액을 15분 동안 고속으로 원심분리하였다. 상청액을 EtOH내로 서서히 부었다. 침전이 즉각적으로 형성되었다. 분말 1 g을 얻는 데 EtOH 약 5-8 ml가 필요하였다. 분말을 함유한 EtOH 용매를 여과하고, 회백색 분말을 수득하였다. 분말을 건조를 위해 50℃ 오븐에 넣어서 생성물을 88% 수율로 수득하였다. PXRD로 ZLC 결정에 대비하여 ZLC 분말의 순도를 확인하였다(PCT/US2012/70498호의 도 1).

실시예 2: 땀 감소 메카니즘

가수분해 반응: ZLC 용액 185 mg/ml를 제조하고 몇 배수로 희석한 후에 탁도 연구를 위해서 37℃ 오븐에서 5 시간 동안 숙성하였다. 용액을 희석함에 따라 백색 침전이 형성되었다. 용액의 탁도를 비탁계를 사용해서 측정하고, 그 결과를 비탁계 탁도 단위(NTU)로 제시하였다. 하기 표 1은 숙성하기 전과 후의 pH와 탁도를 비교하여 나타낸 것이며, 희석과 숙성에 비례하여 탁도가 증가함을 보여준다.

8배, 16배 및 32배 희석된 용액에서 형성된 침전을 원심분리에 의해 수집하여 PXRD에 의해 결정질 ZnO임을 확인하였다. 상청액으로부터 단결정을 성장시키고 X선 회절로 확인한 결과 리신 1염산염 2수화물(리신.HCl.2H₂O)로 밝혀졌다. 이와 같은 데이터는 ZLC 착체가 희석시에 해리하여 결과적으로 산화아연을 침전시키고, 리신은 용액에 잔류함을 시사한다.

ZLC 가수분해 반응의 메카니즘은 하기 반응식으로 표현될 수 있다:

[Zn(리신)₂Cl]Cl.2H₂O + H₂O → ZnO + 리신.HCl.2H₂O

겨드랑이용 제품에서, ZnO+리신 HCl의 혼합물은 땀의 존재하에서 ZLC를 형성할 것이며, 이것이 한선관내로 들어가서 ZnO의 마개를 형성할 것이다.

응집: ZLC가 땀 방출을 차단하는 다른 메카니즘은 단백질의 존재하에서 ZLC가 응집하는 것을 포함한다. 소 혈청 알부민(BSA)을 본 연구에서 단백질로서 사용하였다. 대조군 용액(탈이온수) 및 상이한 pH를 갖는 3가지 1% BSA 수용액을 하기 표 2에 제시된 바와 같이 제조하였다:

ZLC 분말을 상기 샘플에 첨가하여 ZLC와 BSA 사이의 상호작용을 조사하고 ZLC가 수렴 특성을 갖는지 여부, 즉, 침전을 형성함으로써 수렴제로서 작용하는지 여부를 결정하였다. 혼합물을 37℃ 오븐에 넣은지 5시간 후에 용액의 탁도와 pH를 측정하고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다:

따라서, 한선관(pH= 5-7)에서, ZLC가 불용성 ZnO로 가수분해하여 한선관을 물리적으로 차단할 것이다. 또한, ZLC는 상기 BSA의 응집과 유사하게 땀에서 단백질을 응집하는 능력을 가지므로, 한선관에서 "마개"의 형성을 증가시킨다.

실시예 3- 항균 효과

억제 시험 영역을 몇 가지 물질에 대하여 수행하였다: 산화아연, 리신 염산염 및 ZLC. 이 방법은 TSA(트립티카제 콩 한천) 평판상에서 제조 직후의 세균 배양물의 잔디를 만드는 것을 포함한다. 멸균 필터지 디스크에 시험 샘플(상청액 또는 혼합물) 20 ㎕를 접종하였다. 샘플이 피복된 필터지 디스크를 공기 건조시키고 TSA 평판상의 세균 잔디상에 부가하였다. 평판을 37℃에서 20 시간 동안 항온배양하였다. ZLC는 산화아연 단독 또는 리신 염산염 단독에 비해서 우수한 항균 활성을 가졌다.

실시예 4- ZLC와 시스테인을 화합한 제제

시스테인은 ZLC 용액과 함께 제제화되면 ZLC만을 포함하는 용액에 비해 개선된 효과를 나타내는데, 이것이 중성 pH에서 ZLC 용액을 안정화시킬 뿐만 아니라 향상된 내산성으로 급속한 침전을 제공하기 때문인 것으로 밝혀졌다. 상기 조성물은 땀 감소를 증진할 수 있고, ZLC를 개인 관리 제품에 시각적 인디케이터로 사용시 불용성 아연 부착 및 항균성을 상승시키거나, 또는 구강 관리 제품에서 아연을 치아 표면 및 미소관에 전달할 수 있다. 상기 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, ZLC 용액의 희석으로부터 형성된 불용성 ZnO는 ZLC 착체를 차세대 비-알루미늄 발한억제 활성 성분으로 만든다. 겨드랑이용 제품에 사용시, ZLC 착체는 땀에 의해 희석되어 ZnO를 형성하고, 이것이 한선관을 차단할 것이므로, 추가량의 땀이 피부로부터 배출되는 것을 방지할 수 잇다. 그러나, 땀의 약산성 환경하에서(pH가 대개 5 내지 7 범위임), ZnO는 서서히 용해되고, 이것이 한선관에 형성된 마개를 분해함에 따라 효능을 감소시킨다.

2.4 중량% Zn의 농도의 ZLC 용액을 실시예 1에 따라서 제조하였다. 시스테인 고체(시그마, M31952, FW 121.16 g/몰) 1.0019 g과 ZLC 용액 200.26 g을 교반하에 혼합함으로써 ZLC/시스테인 용액을 제조하였다. 1시간 후에, 모든 시스테인이 용해되고, 용액은 투명하며, 용액의 pH는 6.91이었다. 이러한 ZLC-Cys 용액 10 ml에, 탈이온수 90 ml를 첨가하여 총 100 ml의 "원료" 용액을 제조하였다.

희석된 용액의 탁도 연구: 터비스칸(Tubiscan) (포뮬랙션 인코포레이티드, 다비, 플로리다)에 의해 탁도 측정을 수행하였다. 상기 기기의 측정은 샘플 용액을 함유한 셀을 통해 광선을 송출하고 확산되지 않고 용액을 교차하는 광자를 검출함으로써 수행하였다. 그 결과를 투광율%로 나타내었으며- 투광율%가 높을수록 용액이 더 투명함을 의미하며, 투광율%의 감소는 용액중에 침전이 형성됨을 시사한다. 기기의 온도를 37℃로 설정하였다. 탁도는 상기 온도하에서 30분 동안 1분 간격으로 측정하였다. 모든 희석액은 측정하기 전에 제조한 직후의 것이다.

하기 표 4는 세부 사항, 원료 용액 및 첨가된 물의 양 및 희석액의 pH를 제시한 것이다. 희석시 pH가 상승하는데, 그 이유는 희석이 산화아연 착체의 침전을 개시하여, 비교적 염기성인 리신이 용액에 남기 때문이다.

탁도 측정 결과를 하기 표 5에 제시하였다. 원래의 "원료" 용액은 전 측정 기간 동안 투명한 상태로 유지되는 반면에, 더 희석된 용액들은 전부 시각적으로 흐려졌다. 2배 희석액에서 침전의 느린 형성이 관찰되었으며, 침전 형성 속도는 15분 후에 다소 증가하고, 침전은 30분의 기간내에 계속 형성되었다. 3배 희석액에서는, 침전이 급속하게 형성되고 측정 전 기간 동안 중단되지 않았다. 4배 희석액에서 침전의 형성은 초기에는 급속한 것으로 밝혀졌으나, 20분 후에 침전 속도가 느려졌다. "원료" 용액을 5배, 6배, 7배 및 8배 희석률로 희석한 직후에 침전이 즉각적으로 형성되었다. 5분 후에, 이러한 모든 희석액에서 침전 과정이 느려졌다. 따라서, 20분 후에, 이 희석액에서 투광율%가 약간 증가하였으며, 이것은 침강이 일어남을 시사한다. 그래프로부터 얻은 데이터 역시 "원료" 용액을 점점 희석함에 따라 침전 형성의 속도가 증가하지만, 높은 희석률에서는, 형성된 침전의 총량이 감소하는 것으로 보이므로, 최대의 침전은 3배 희석액에서 관찰됨을 시사한다.

상기 혼합물로부터 형성된 침전이 약산성 pH를 견딜 수 있는지 여부를 연구하기 위해서, 2배 희석액의 pH를 묽은 HCl 수용액에 의해 5.5로 조정하였다(사람의 땀의 평균 pH). pH 5.5에서 희석액은 pH 7.9에서의 희석액보다 더욱 흐려지는 것으로 관찰되었으며, 이는 상기 pH에서 더 많은 침전이 형성됨을 시사한다. 터비스칸에 의해 측정하였을 때 pH 7.9에서 2배 희석액의 투광율%는 75%이고, pH 5.5에서 상기 용액의 투광율%는 56%이다. 이와 같은 시험관내 연구로부터 투광율%의 감소는 약산성 환경이 침전 형성을 증진시키는 경향이 있음을 강력하게 시사한다.

상기 침전의 X선 광전자 분광분석(XPS) 결과, 침전은 1:2 Zn-시스테인 착체와 ZnO로 주로 구성되며, 소량의 ZnCO₃ 불순물도 함유하는 것으로 밝혀졌다.

ZLC-아르기닌, ZLC-글리신, ZLC-히스티딘 및 ZLC-프롤린을 비롯한 다른 4종의 ZLC-아미노산 혼합물 용액도 ZLC-Cys 용액과 같은 방법으로 제조하였으며, 동일한 실험을 수행하여 ZLC-시스테인과 동일한 특성이 이러한 용액에서도 발견될 수 있는지 조사하였다. 희석시, 3배 희석액으로부터 침전이 발견되었다. 그러나, 침전은 산에 안정하지 않다. 3배 희석액의 pH를 5.5로 조정하자, 상기 4종의 혼합물에서 모두 침전이 용해되었다. 이 경우에 침전은 아미노산을 포함하지 않는 것으로 나타났으며, 단순히 산화아연일 뿐이다.

시험한 다른 아미노산이 아니라 시스테인을 첨가하면 ZLC 용액이 내산성이 더욱 큰 백색 침전을 형성할 수 있다. 또한, 실험 결과는 신규 혼합물로부터 침전의 형성이 땀의 평균 pH(pH 5.5)에서 증가될 것임을 보여준다. 이러한 현상에 의하면, 신규 혼합물은 겨드랑이용 제품에 사용하는 데 이상적인 물질이 된다. 또한, 거의 중성인 아연 혼합물 용액의 pH 및 희석에 의한 그것의 침전 특성에 의하면 구강 관리 제품을 제제화할 수 있는 반면에, 침전은 치아내 미소관을 막을 수 있으므로 치아 지각과민증을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라 치아 표면에 항균 및 침식 억제성 아연 이온을 전달할 수 있다.

실시예 5- ZLC를 사용한 액상 손 비누

실시예 4의 ZLC-Cys 용액 1 g("원료" 용액 형성을 위해 희석하기 전)을 하기 표 6에 제시된 제제를 갖는 시판되는 액상 손 비누(LHS) 4 g과 혼합하여 0.7% 아연을 함유하는 제제를 제공하였다.

이어서, 0.7% 아연 농도의 LHS/ZLC/시스테인 용액을 2배, 4배, 8배, 16배 및 32배로 희석하고, 침전을 측정하였다. 610 nm의 파장하에 람다(Lambda) 25 UV/VIS 분광광도계 (퍼킨 엘머)를 통해 LHS/ZLC/시스테인의 광학 농도(흡광도)를 얻고 원래의 LHS와 비교하였다. 탈이온수 샘플을 블랭크로서 사용하고; 표에 제시된 값을 블랭크와 비교하였다. 따라서, 양수는 샘플이 블랭크보다 덜 투명하다는 것을 의미하고, 음수는 측정된 샘플이 블랭크보다 더 투명한 것으로 나타남을 의미한다. 원래의 손 비누를 희석하자, 더욱 투명해졌다. 사용된 ZLC 손 비누 제제를 희석할 경우, 용액은 흐려지고, 백색 침전 형성이 관찰되었다.

원래의 액상 손 비누와 ZLC/시스테인 함유 손 비누의 희석을 비교한 결과, 후자는 상 변화 (투명한 상으로부터 흐린 침전)에 대한 뚜렷한 신호를 제공하였다. 따라서, ZLC를 시판되는 액상 손 비누에 혼입시키면 세척 과정에서 시각적/감각적 개시자로서 작용할 것이다. 또한, 형성된 침전 ZnO/시스테인은 LHS의 항균성을 증가시킬 뿐만 아니라 피부 보호의 유리한 효과도 제공한다.

실시예 6- 구강청정제 제제

ZLC/시스테인을 활성 성분으로 함유하는 구강청정제를 하기 표 7에 제시한 성분들을 사용해서 제제화하였다.

제제는 투명하고 안정한 용액을 형성할 수 있지만, 희석시 침전을 생성한다. 이러한 구강청정제 제제는 중성의 pH를 가지며 37℃에서 보관시 안정하지만, 희석 용액에서는 침전한다. 이와 같은 침전에 의한 불용성 침전의 형성은 상아세관에서 "마개"의 형성을 가능하게 하므로, 지각과민증에 대해 유리한 효과를 제공한다.

실시예 7- 아연-리신을 포함하는 겔 제제

상기 실시예의 구강청정제 제제는 투명한 제제를 제공하며 물로 희석시 침전한다. 이러한 특유의 특성은 항민감성 및 항충치 효과에 도움을 주므로, 치약 제품에서 주목된다.

ZLC/시스테인을 활성 성분으로 사용한 구강용 겔 치약을 제제화하였다. 또한, ZLC 겔상의 침전 특성을 가수분해 반응 연구에 의해서 조사하여, ZLC/시스테인을 함유하는 치약으로 치아를 솔질할 경우에 솔질하는 동안 형성된 불용성 입자가 상아세관내로 침투하여 세관을 막고, 그 결과 소비자에게 항민감성 효과 및 신호를 제공할 수 있는지 여부를 확인하였다.

ZLC/시스테인을 활성 성분으로 사용한 겔을 하기 표 5에 제시된 성분들을 사용해서 제제화하였다. 투명도 및 희석에 의한 침전을 평가하였다. 하기 배치(batch)에서 아연 이온 농도는 0.5%(w/w) 아연 농도이다.

람다 25 UV/VIS 분광광도계 (퍼킨 엘머)를 사용하여 흡광도 정보를 얻어서 겔 상의 투명도를 평가하였다. 흡광도는 물질을 통과할 때 흡수되는 빛의 양의 로그 척도이다. 겔중의 입자들이 빛을 흡수하기 때문에, 용액에 더 많은 입자가 존재할수록 겔에 의해 흡수되는 빛도 더 많다. 따라서, 겔의 흡광도 수치가 낮다는 것은 투명도가 더 높다는 것을 가리킨다. 흡광도는 610 nm의 광원 파장하에 탈이온수를 블랭크 용액으로서 사용하여 보정하였다.

희석 실험: 겔을 2배, 4배 8배, 16배 및 32배로 희석하고 흡광도를 측정한 결과, 침전에 대응하여 흡광도가 증가하였다.

겔을 단독으로 사용하거나 겔 상과 연마제 페이스트 상을 갖는 치약에 사용할 수 있다. ZLC/시스테인은 치약 제제의 젤 상에서 활성 성분이다. 희석에 의한 불용성 침전의 형성은 이러한 유형의 치약을 사용한 후에 상아세관에서 "마개"의 형성을 도우며, 더욱이 소비자가 사용하는 동안에 백색 침전 신호를 제공한다.

실시예 8- 상아세관의 마개막음

잠재적인 항지각과민성 효과를 조사하기 위해 ZLC/시스테인을 사용한 구강용 겔에 의한 치아 폐색을 ZLC가 없는 구강용 겔과 비교해서 측정하였다. 플로덱(Flodec) 기기를 사용해서 상아세관을 통한 유체 흐름을 측정하였다. 패쉴리(Pashley) 셀 방법(예: [Pashley DH, O'Meara JA, Kepler EE, et al. Dentin permeability effects of desensitizing dentifrices in vitro, J. Periodontol. 1984; 55(9): 522-525])을 다음과 같은 절차에 따라 사용해서 S. Mello에 의한 구강청정제 제제에 대한 상아세관 폐색을 측정하였다. 400 ㎕ 샘플을 사용한 2회의 10분간 처리를 피펫을 사용해서 10분 간격으로 상아 디스크상에 적용하였다. 매회 처리후에 디스크를 인산염 완충 염수(PBS)로 세정하고 플로덱(FLODEC) 장치, 즉, 모세관 내부의 메니스커스의 위치를 추적하여 부피의 작은 변화를 측정하는 장치를 사용해서 흐름에 대해 측정하였다.

실시예 9- 상아세관 마개막음의 시각적 평가

ZLC/시스테인은 치아에 도포하고 희석하여 침전을 개시할 경우 상아세관을 폐색하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 부착 및 상아세관 폐색은 과민성을 감소시키고 아연의 저장소를 제공하여 법랑질을 부식과 세균 군체형성에 대해 보호하도록 도와야 한다.

사람의 상아질 절편을 사람의 치아 전체로부터 준비하였다. 치아를 약 800 마이크로미터의 단편들로 절단하였다. 단편을 연마하고 단편상의 법랑질을 연마함으로써, 단편이 다공성 상아질 재료로 보이도록 하였다. 이어서, 단편을 1% 시트르산 용액으로 부식시키고, 세정하고 인산염 완충 염수(PBS pH 7.4, 깁코(Gibco) 카다로그 번호 10010)에 보관하였다.

사람의 상아질 단편의 박편을 기준선 특성분석을 위해 공초점 현미경상에서 촬영하였다. XYZ 모드로 상면도를 촬영하고, XZY 모드로 측면도를 촬영하였다. 50배 대물 렌즈를 사용하고 4배 디지털 배율로 대표 이미지를 촬영하였다. 낮은 배율하에 보다 전체적인 사진이 필요할 경우에는, 1배 디지털 배율하에 이미지를 촬영하였다.

사람의 상아질 단편의 박편을 각각의 처리 용액을 사용해서 처리하였다. 처리된 박편을 공초점 현미경하에서 표면상의 폐색 및 부착의 신호에 대해 조사하였다. 처리된 디스크상에서 선행 처리와 동일하거나 실질적으로 동일한 처리 절차를 사용해서 반복 처리를 실시하였다. 공초점 이미지를 촬영하여 1회 이상의 반복 처리 이후에 추가의 폐색 및 부착 과정을 모니터하였다.

실시예 10- ZLC /시스테인을 포함하는 치약 제제

ZLC/시스테인, 1450 ppm 플루오라이드, 및 인산염을 포함하는 시험용 치약을 다음과 같이 제조하였다:

Claims (19)

1. (i) 아연 (아미노산 또는 트리알킬 글리신) 할라이드 착체, 및 (ii) 유리된 형태 또는 구강용으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염 형태의 시스테인을 포함하는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 아연 (아미노산 또는 트리알킬 글리신) 할라이드 착체가 전구체로부터 형성된 것이고, 상기 전구체는 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원, 및 할라이드 공급원이며, 상기 할라이드 공급원은 상기 아연 이온 공급원, 아미노산 공급원의 일부 또는 할로겐산일 수 있고, 선택적으로 상기 아연 이온 공급원이 산화아연, 염화아연, 탄산아연, 질산아연, 시트르산아연 및 인산아연 중 1종 이상인 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 아미노산 공급원이 염기성 아미노산, 리신, 아르기닌 및 글리신 중 1종 이상인 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 트리알킬 글리신이 C₁-C₄ 알킬 글리신 또는 트리메틸 글리신인 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 아연 아미노산 할라이드 착체가 산화아연과 아미노산 히드로할라이드를 화합시킴으로써 제조된 것인 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 아연 아미노산 할라이드 착체가 일반식 Zn(아미노산)₂Hal₂ 또는 Zn(아미노산)₃Hal₂로 표시되고, 식중 Zn은 2가 아연 이온이며, Hal은 할라이드 이온인 조성물.
7. 제1항에 있어서, 물로 희석할 때 시스테인과 착체를 형성한 산화아연을 포함하고 임의로 산화아연, 탄산아연 및 이들의 혼합물을 더 포함하는 침전물을 제공하는 조성물.
8. 제1항에 있어서, 조성물에 존재하는 아연의 총량이 조성물의 0.2 내지 8 중량%인 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 시스테인이 시스테인 히드로할라이드, 임의로 시스테인 염산염인 조성물.
10. 제1항에 있어서, 화장품용으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 발한억제제 또는 소취제 제품인 조성물.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 구강용으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 구강 관리 제품인 조성물.
12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화장품용으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 액상 손 비누, 신체 세정제, 피부 로션, 피부 크림, 및 피부 컨디셔너로부터 선택된 개인 관리 제품인 조성물.
13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 화장품용으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 액상 손 비누, 신체 세정제, 피부 로션, 피부 크림, 및 피부 컨디셔너로부터 선택된 개인 관리 제품인, 여드름 또는 국소 피부 감염증 발생의 치료 또는 감소에 사용하기 위한, 또는
    상기 조성물이 구강용으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 구강 관리 제품인, 법랑질 산 침식의 감소 또는 억제, 치아 세정, 세균에 의해 발생된 생체막 및 치태 감소, 치은염 감소, 충치 및 치강 형성 억제, 및 상아질 지각과민증 감소를 위한 방법 중에서 선택된 하나 이상의 방법에 사용하기 위한 것인 조성물.
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