KR101653071B1 - 선별적 s1p₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선별적 S1P1 수용체 작동약에 대한 투약 섭생에 관계하는데, 여기서 선별적 S1P1 수용체 작동약은 최초 치료 단계 동안, 선별적 S1P1 수용체 작동약이 심장의 탈민감(desensitization)을 유도하는 약량(여기서 상기 약량은 목표 약량 미만임)에서, 그리고 추가의 급성 심장 박동 감소가 발생하지 않을 때까지 심장의 탈민감을 유지시키는 투약 빈도로 투여되고, 그 이후에 약량이 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 약량으로 상향-적정(up-titration)되는 방식으로 개체에 투여된다.
Description
본 발명의 기술분야
본 발명은 선별적 S1P1 수용체 작동약에 대한 투약 섭생에 관계하는데, 여기서 선별적 S1P1 수용체 작동약은 최초 치료 단계 동안, 선별적 S1P1 수용체 작동약이 심장의 탈민감(desensitization)을 유도하는 용량(여기서 상기 용량은 목표 용량 미만임)에서, 그리고 추가의 급성 심장 박동 감소가 발생하지 않을 때까지 심장의 탈민감을 유지시키는 투약 빈도로 투여되고, 그 이후에 용량이 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 용량으로 상향-적정(up-titration)되는 방식으로 개체에 투여된다. 본 발명에서는 또한, 본 발명에 따른 투여를 위한 선별적 S1P1 수용체 작동약의 약물치료(medication)의 상이한 단위를 포함하는 키트를 제시하는데, 여기서 상기 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 용량 미만의 용량 강도(dose strength)의 하나 이상의 단위가 최초 치료 단계 동안 제공되고, 상기 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 용량까지 더욱 높은 용량 강도의 약물치료의 차후 단위가 제공된다.
본 발명의 배경기술
본 발명에서는 선별적 S1P1 수용체 작동약에 대한 투약 섭생을 제시하는데, 이러한 투약 섭생에 의해 최초 치료 단계 동안, 또는 약물 중단(drug discontinuation)후 투약의 재개 시에 부작용이 개체/환자에서 최소화된다.
선별적 S1P1 수용체 작동약은 특히, 스핑고신-1-인산염-민감한 인간 G-단백질 결합된 수용체의 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, 그리고 S1P5 집단 구성원으로부터 인간 S1P1 수용체 아형(sub-type)을 우선적으로 활성화시키는 화합물이다. S1P 수용체 작동약은 예로써, 경구 투여후, 인간 또는 동물에서 말초혈(peripheral blood) 내에 순환 림프구(circulating lymphocyte)의 숫자를 감소시키고, 이런 이유로 이들은 조절되지 않는 면역계(immune system)와 연관된 다양한 질환에서 치료 잠재력(therapeutic potential)을 갖는다. 가령, 비-선별적 S1P 수용체 작동약 FTY720은 다발성 경화증(multiple sclerosis) 환자에서 임상적 재발(clinical relapse)의 비율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Kappos L et al., N Engl J Med . 2006 Sep 14, 355(11): 1124-40).
하지만, S1P 수용체 작동약은 설치류 동물 모형에서 심장 박동을 감소시키는 것으로 보고되었고, 이러한 효과는 심장의 동방 결절 조직(sinoatrial nodal tissue) 내에서 S1P3 수용체의 활성화에 기인하고, 이는 IK , ACh 내부 정류 전류(inward rectifier current)를 증가시키고, 동방 심박조율기(sinoatrial pacemaker)를 둔화시킨다(Hale JJ et al., Bioorg Med Chem Lett . 2004, 14(13): 3501-5; Bunemann M et al., J Physiol 1995, 489: 701-707; Guo J et al., Pflugers Arch 1999, 438: 642-648; Ochi R et al., Cardiovasc Res 2006, 70: 88-96). 게다가, 비-선별적 S1P 수용체 작동약 FTY720은 인간에서 심장 박동을 감소시키고(Koyrakh L et al., Am J Transplant 2005, 5: 529-536), 그리고 기존 문헌에서는 S1P1 선별적 화합물이 비-선별적 S1P 수용체 작동약에 비하여, 인간에서 심장 박동에 대한 감소된 효과를 가진다는 것을 암시하였다(Himmel HM et al., Mol Pharmacol 2000, 58: 449-454; Peters SL, Alewijnse AE, Curr Opin Pharmacol . 2007, 7(2): 186-92; Fujishiro J et al., Transplantation 2006, 82(6): 804-12; Sanna MG et al., J Biol Chem . 2004, 279(14): 13839-48).
본 발명의 상세한 설명
화합물 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온(이후, "화합물 1"로 지칭됨; 화합물 1의 제조 및 이의 의학적 용도는 공개된 PCT 출원 WO 2005/054215에서 기술된다)은 선별적 S1P1 수용체 작동약이고, 인간에 5 ㎎ 또는 그 이상의 반복된 일일 경구 투약은 말초혈 림프구의 숫자에서 일관되고 지속적인 용량-의존성 감소를 결과한다. 하지만, 놀랍게도, 선별적 S1P1 수용체 작동약 화합물 1은 인간에서 심장 박동을 일시적으로 감소시키고, 최대 효과가 투여후 1-3시간 시점에 나타나는 것으로 밝혀졌다. 일부 개체에서, 이는 심전도(electrocardiogram, ECG)의 PR 간격에서 유사하게 일시적인 증가, 그리고 연관된 불규칙한 심박동(소위, Wenckebach 리듬)을 동반한다. 때때로, 피로 또는 현기증 역시 투약후(post-dose) 기간 동안 발생한다. 심장 박동과 리듬, 그리고 피로/현기증에 대한 화합물 1의 이들 급성 효과는 20 ㎎에서보다 10 ㎎에서 더욱 온후하다. 이들 효과 모두 투약이 반복되면 감퇴한다. 따라서 5 내지 20 ㎎의 2 내지 4일간 일일 경구 투약후, 투약전(pre-dose) 수치와 비교하여 급성 심장 박동 감소가 화합물 1의 투여 시에 더 이상 관찰되지 않는다. 유사하게, 5 내지 20 ㎎의 화합물 1의 반복된 일일 경구 투약에서, 투약전 수치와 비교하여 ECG의 PR 간격에서 일시적인 증가가 관찰되지 않을 뿐만 아니라 피로 또는 현기증이 보고되지 않는다. 비록 심각하게 유해한 것은 아니지만 심장 박동, 방실 전도(atrioventricular conduction), 또는 피로와 현기증에 대한 급성 효과는 바람직하지 않고, 그리고 이들 효과를 최소화시키는 방법은 화합물 1 및 기타 선별적 S1P1 수용체 작동약의 내약성(tolerability)과 안전성(safety)을 극대화시키고, 그리고 투약 개시의 초기 단계에서, 또는 약물 중단후 약물 요법의 재개 시에 연관된 모니터링 요구(monitoring requirement)를 최소화시키는데 유익할 것이다.
이런 이유로, 본 발명의 요부(subject matter)는 앞서 언급된 부작용의 빈도 또는 심각도를 감소시키는, 선별적 S1P1 수용체 작동약, 예를 들면, 화합물 1에 대한 투약 섭생을 제시한다. 본 발명의 투약 섭생은 최초 치료 단계 동안, 선별적 S1P1 수용체 작동약이 심장의 탈민감(desensitization)을 유도하는 용량(여기서 상기 용량은 목표 용량 미만임)에서, 그리고 추가의 급성 심장 박동 감소가 발생하지 않을 때까지 심장의 탈민감을 유지시키는 투약 빈도로 투여되고, 그 이후에 용량이 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 용량으로 상향-적정(up-titration)되는 방식으로, 선별적 S1P1 수용체 작동약이 개체에 투여되는 것을 제시한다.
본 발명의 투약 섭생은 이런 투약 섭생 없이 목표 용량을 제공하는 경우와 비교할 때, 급성 심장 박동 감소가 훨씬 적으면서 심장의 탈민감이 목표 용량 미만의 용량에서 유도되고 지속될 수 있는 이점을 제공한다. 이런 이유로, 본 발명의 투약 섭생은 선별적 S1P1 수용체 작동약의 투약의 첫 며칠 동안, 또는 약물 중단후 투약의 재개 시에 개체/환자에서 부작용을 최소화시킴으로써 향상된 내약성을 결과한다.
최초 치료 기간 동안 투약 섭생(즉, 용량의 크기 및 투약 빈도)의 선택은 제공된 최초 용량 사이에 급성 심장 박동 감소의 크기를 비교함으로써 경험적으로 달성될 수 있다. 투약 빈도는 환자에게 편의해야 하고, 급성 심장 박동 감소의 지속 기간보다 길어야 하고, 그리고 심장이 탈민감으로부터 회복하는데 필요한 시간보다 짧아야 한다. 이렇게 경험적으로 선택된 투약 빈도는 여러 독립적 과정의 상대적 속도 상수(relative rate constant): 탈민감과 연관된 농도 역치(concentration threshold)를 초과하는 체내에서 S1P1 수용체 작동약의 농도에 대한 속도 상수; 심장의 탈민감에 대한 속도 상수; 그리고 심장의 탈민감으로부터 회복에 대한 속도 상수를 반영할 것이다. 2가지 후자 속도 상수(심장의 탈민감에 대한 속도 상수, 그리고 탈민감으로부터 회복에 대한 속도 상수)는 이들 현상을 발생시키는 기초 생물학적 과정의 본질적 특성이다. 첫 번째 속도 상수(농도 역치 초과에 대한 속도 상수)는 S1P1 수용체 작동약의 약물동력학(pharmacokinetics), 다시 말하면, 약물의 흡수(absorption), 분포(distribution), 물질대사(metabolism)와 배출(excretion)의 속도에 의해 결정된다. 앞서 언급된 3가지 속도 상수를 고려하면, 적절한 투약 간격(dosing interval)의 지속 기간은 용량-의존성일 것이다.
가령, 화합물 1은 경구 경로에 의해 20-㎎ 일일-1회 투약으로 제공될 때, 1일(Day 1)에 급성 심장 박동 감소를 유발하고, 24 시간후 두 번째 20-㎎ 투약이 제공될 때, 급성 심장 박동 감소가 관찰되지 않는다. 탈민감은 이러한 24-시간 투약 간격 동안 지속되었다. 하지만, 두 번째 20-㎎ 투약이 첫 번째 투약후 7일 시점에 제공될 때, 이는 1일(Day 1)에서와 유사한 크기의 급성 심장 박동 감소를 유발한다. 탈민감은 이러한 20-㎎ 용량의 7-일 투약 간격 동안 지속되지 않았다. 이러한 실례는 심장의 탈민감을 유지하기 위하여 적절한 투약 간격이 필요하다는 것을 예증한다.
i) 특히, 본 발명은 약제로서 유용한 선별적 S1P1 수용체 작동약에 관계하고, 여기서 상기 선별적 S1P1 수용체 작동약은 최초 치료 단계 동안, 선별적 S1P1 수용체 작동약이 심장의 탈민감을 유도하는 용량(여기서 상기 용량은 목표 용량 미만임)에서, 그리고 추가의 급성 심장 박동 감소가 발생하지 않을 때까지 심장의 탈민감을 유지시키는 투약 빈도로 투여되고, 그 이후에 용량이 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 용량으로 상향-적정(up-titration)되는 방식으로 개체(특히, 인간 개체)에 투여된다.
ii) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 i)에 따른 약제로서 유용한 선별적 S1P1 수용체 작동약에 관계하고, 여기서 목표 용량 미만의 최초 용량이 목표 용량보다 2- 내지 5-배 낮다.
iii) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 i)에 따른 약제로서 유용한 선별적 S1P1 수용체 작동약에 관계하고, 여기서 목표 용량 미만의 최초 용량이 목표 용량보다 5- 내지 16-배 낮다.
iv) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 i) 내지 iii) 중에서 임의의 한 가지에 따른 약제로서 유용한 선별적 S1P1 수용체 작동약에 관계하고, 여기서 목표 용량 미만의 용량이 최초 2 내지 4일간의 치료 동안 개체에 투여된다.
v) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 i) 내지 iv) 중에서 임의의 한 가지에 따른 약제로서 유용한 선별적 S1P1 수용체 작동약에 관계하고, 여기서 목표 용량 미만의 용량이 일일 1회 또는 2회의 투약 빈도로 투여된다.
vi) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 i) 내지 v) 중에서 임의의 한 가지에 따른 약제로서 유용한 선별적 S1P1 수용체 작동약에 관계하고, 여기서 선별적 S1P1 수용체 작동약은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
vii) 진전된 구체예에서, 본 발명은 약제의 제조에서 선별적 S1P1 수용체 작동약의 용도에 관계하고, 여기서 상기 약제는 구체예 i) 내지 v) 중에서 임의의 한 가지에서 명시된 바와 같이 개체에 투여된다.
viii) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 vii)에 따른 용도에 관계하고, 여기서 선별적 S1P1 수용체 작동약은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
ix) 본 발명은 또한, 구체예 i)에 따른 투여를 위한 선별적 S1P1 수용체 작동약의 약물치료(medication)의 상이한 단위를 포함하는 키트에 관계하고, 여기서 상기 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 용량 미만의 용량 강도(dose strength)의 하나 이상의 단위가 최초 치료 단계 동안 제공되고, 상기 선별적 S1P1 수용체 작동약의 목표 용량까지 더욱 높은 용량 강도의 약물치료의 차후 단위가 제공된다.
x) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 ix)에 따른 키트에 관계하고, 여기서 선별적 S1P1 수용체 작동약은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
xi) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 ix) 또는 x)에 따른 키트에 관계하고, 여기서 최초 용량 강도와 비교하여 2- 내지 5-배 높은 용량 강도의 약물치료의 차후 단위가 제공된다.
xii) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 ix) 또는 x)에 따른 키트에 관계하고, 여기서 최초 용량 강도와 비교하여 5- 내지 16-배 높은 용량 강도의 약물치료의 차후 단위가 제공된다.
xiii) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 ix) 내지 xii) 중에서 임의의 한 가지에 따른 키트에 관계하고, 여기서 목표 용량 미만의 용량 강도 단위가 최초 2 내지 4일간의 치료 동안 제공된다.
xiv) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 ix) 내지 xiii) 중에서 임의의 한 가지에 따른 키트에 관계하고, 여기서 목표 용량 미만의 용량 강도 단위(들)가 일일 1회 또는 2회의 투약 빈도로 투여된다.
xv) 본 발명은 또한, 선별적 S1P1 수용체 작동약을 투여하는 방법에 관계하고, 여기서 선별적 S1P1 수용체 작동약은 구체예 i) 내지 v) 중에서 임의의 한 가지에 명시된 바와 같이 개체에 투여된다.
xvi) 진전된 구체예에서, 본 발명은 구체예 xv)에 따른 방법에 관계하고, 여기서 선별적 S1P1 수용체 작동약은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다.
본 명세서에서 이용된 일반적 용어는 바람직하게는, 아래의 의미를 갖는다:
본 명세서에서, 용어 "심장의 탈민감"은 약물 투여후, 급성 심장 박동 감소의 부재를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "급성 심장 박동 감소"는 약물 투여후 수시간, 예를 들면, 1-3 시간 이내에 최대이고, 이후 심장 박동이 투약전 수치로 복귀하는, 예로써 10 또는 그 이상의 bpm(beat per minute)의 투약전 수치로부터 심장 박동 감소를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "목표 용량"은 목표 말초혈 림프구 수(peripheral blood lymphocyte count), 예를 들면, ㎕(microliter)당 400-800개 림프구를 달성하는 선별적 S1P1 수용체 작동약의 용량을 지칭한다. 소정의 S1P1 수용체 작동약에 대한 목표 용량은 치료되는 질환의 성격과 심각도에 따라 달라질 수 있다.
목표 용량으로 용량 상향-적정(up-titration)은 1회 또는 수회 용량 증가(dose increment)로 달성될 수 있다. 가령, 화합물 1에 대한 적절한 투약 섭생은 5 ㎎ p.o.(3일 동안 일일 1회; 최초 치료 단계), 그 이후에 10 ㎎ p.o.(3일 동안 일일 1회)로 상향-적정, 그 이후에 일일 1회 무기한으로 제공되는 20 ㎎ p.o.(목표 용량)로 상향-적정일 수 있다. 화합물 1에 대한 적절한 투약 섭생의 다른 실례는 5 ㎎ p.o.(3일 동안 일일 1회; 최초 치료 단계), 그 이후에 일일 1회 무기한으로 제공되는 20 ㎎ p.o.(목표 용량)로 상향-적정일 수 있다.
본 발명에 따른 선별적 S1P1 수용체 작동약은 특히, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, 그리고 S1P5 집단 구성원으로부터 인간 S1P1 수용체 아형(sub-type)을 우선적으로 활성화시키는 화합물, 구체적으로 적절한 분석법에서 다른 집단 구성원에 비하여, S1P1 수용체의 활성화에 대하여 적어도 5-배의 효능을 갖는 화합물이다. S1P 수용체 작동약 활성을 측정하는데 적합한 분석법은 당분야에 공지되어 있다. 특히, 화합물의 S1P1 수용체 작동약 활성은 예로써, WO 2007/080542에서 인간 S1P1 수용체에 대하여 기술된 바와 같은 GTPγS 분석법을 이용하여 조사될 수 있다. 동일한 분석법은 각각, 재조합 인간 S1P2, S1P3, S1P4, 그리고 S1P5 수용체를 발현하는 CHO 세포를 이용함으로써, 다른 S1P 집단 구성원과 관련하여 화합물의 작동약 활성을 측정하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 선별적 S1P1 수용체 작동약, 이들의 제조 및 의학적 용도는 PCT 출원 공보, WO 2005/054215, WO 2005/123677, WO 2006/010544, WO 2006/100635, WO 2006/100633, WO 2006/100631, WO 2006/137019, WO 2007/060626, WO 2007/086001, WO 2007/080542, WO 2008/029371, WO 2008/029370, WO 2008/029306, WO 2008/035239, WO 2008/114157, 그리고 WO 2009/024905에서 개시된다.
선별적 S1P1 수용체 작동약 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 위관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있고, 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병을 예방 및/또는 치료하는데 적합하다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다(참조: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm . (1986), 33, 201-217).
이런 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 선별적 S1P1 수용체 작동약 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투여 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
활성화된 면역계와 연관되고 선별적 S1P1 수용체 작동약으로 예방 및/또는 치료될 수 있는 질병이나 질환은 예로써, WO 2005/054215에서 기술된다.
바람직하게는, 선별적 S1P1 수용체 작동약으로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 또는 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환(가령, 크론병과 궤양성 대장염), 건선, 건선성 관절염, 갑상선염(가령, 하시토모 갑상선염), 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암; 그리고 종양 전이로 구성되는 군에서 선택된다.
특히 바람직하게는, 선별적 S1P1 수용체 작동약으로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 신장, 간, 심장 또는 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크론병(Crohn's disease), 또는 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)에서 선택되는 자가면역 증후군(autoimmune syndrome); 그리고 아토피성 피부염(atopic dermatitis)으로 구성되는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 선별적 S1P1 수용체 작동약으로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 다발성 경화증 또는 건선에서 선택된다.
더 나아가, 선별적 S1P1 수용체 작동약은 또한, 본 명세서에서 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 한 가지 이상의 면역조절제(immunomodulating agent)와의 조합으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 작용제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 세포독성제(cytotoxic drug), 부착 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질, 그리고 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택된다.
현재, 화합물 1은 3가지 1상 연구에서 인간에 투여되고 있다. 전체적으로, 85명의 개체가 최대 75 ㎎의 단일 용량(single dose), 그리고 최대 40 ㎎의 다중 용량(multiple dose)에서 최대 15일 동안 화합물 1로 치료받고 있다.
단일-상향 용량(single-ascending dose, SAD) 연구(AC-058-101)에서, 화합물 1은 6명의 건강한 남성 개체(21-47세)로 구성된 6가지 군에 경구 투여되었다. 1, 3, 8, 20, 50과 75 ㎎의 용량이 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 설계에서, 8명 개체(6명에는 활성 약물, 그리고 2명에게는 위약)로 구성된 일련의 군에 제공되었다. 화합물 1의 약동학에 대한 임의의 식이 효과(food effect)를 평가하기 위하여, 20 ㎎의 용량이 공복 조건에서 1회, 그리고 급식 조건에서 1회 제공되었다. ECG를 기록하고, 임상적 실험 파라미터, 생명 징후(vital sign), 폐 기능, 신경학적 평가(75-㎎ 용량 군에서), 화합물 1의 혈장 수준, 그리고 말초 림프구 수(전체와 부분집합)를 측정하였다. 48명의 무작위 개체 모두 평가가능하고, 어떤 개체도 본 연구로부터 이탈하거나 퇴출되지 않았다. 화합물 1로 치료된 개체(n = 36) 모두 약동학(PK)과 약력학(PD) 분석에 포함되었다.
다중-상향 용량(multiple-ascending dose, MAD) 연구(AC-058-102)의 A 파트에서, 화합물 1은 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 설계에서, 건강한 남성과 여성 개체(22-58세, 1:1 성비)에 7일 동안 일일 1회 5, 10과 20 ㎎의 용량으로 경구 투여되었다. 각 용량 수준에서, 10명 개체로 구성된 군은 화합물 1(8명), 또는 위약 (2명)으로 무작위화되었다. A 파트에서, 30명의 무작위 개체 모두 본 연구를 완결하였고, 화합물 1로 치료된 24명의 개체가 PK 분석에 포함되었다.
MAD 연구의 B 파트에서, 동방 결절 자동성(sinus node automaticity) 및 방실(AV) 전도에 대한 화합물 1의 일차-투약(first-dose effect) 효과를 감소시키기 위하여, 상향-적정 계획이 수행되었다. 화합물 1로 치료는 4일 동안 일일 1회 10 ㎎으로 시작되고, 4일 동안 일일 1회 20 ㎎, 그리고 7일 동안 일일 1회 40 ㎎이 그 뒤를 이었다. 17명의 개체(9명의 여성과 8명의 남성, 18-43세)가 무작위화되었다. 13명의 개체는 활성 치료제를 복용하고, 4명의 개체는 대응 위약을 복용하였다. 이들 17명의 개체 중에서 총 15명이 예정대로 본 연구를 완결하였다. 활성 치료제를 복용하는 2명의 개체는 부작용, 한 가지 증례에서 입안에 중등도 치아 감염과 부종, 그리고 다른 증례에서, 이미 기준선(baseline)에 존재했던, 말초 혈액 도말(peripheral blood smear) 내에서 중등도 과립구의 좌측으로 이동으로 인하여 복용을 중단하였다. 본 연구를 완결한, 40-㎎ 화합물 1로 치료된 11명의 개체는 화합물 1의 PK 분석에 포함되었다.
표 1에서는 각 적정 단계(10 ㎎의 경우 1일(Day 1), 20 ㎎의 경우 5일(Day 5), 그리고 40 ㎎의 경우 9일(Day 9))후 40-㎎ 용량 군(AC-058-102, B 파트)에서 투약후 2.5 시간 vs 투약전 평균 심장 박동(HR) 감소 vs 상향-적정 없이 1일(Day 1)(AC-058-102 A 파트의 10과 20 ㎎, 그리고 AC-058-101의 50 ㎎)에 HR 감소의 비교를 보여준다.
표 1: 상향- 적정된 , 그리고 상향- 적정되지 않은, 투약후 2.5 시간 시점에 평균 HR 감소의 비교
상향-적정되지 않음 | 상향-적정됨 | ||
A 파트(10과 20-㎎)와 50-㎎ SAD | 평균 HR 감소 (투약후 2.5 시간 vs. 기준선) |
B 파트 (40-㎎ 용량 군) |
평균 HR 감소 (투약후 2.5 시간 vs. 기준선) |
10 ㎎ | 14 bpm | 10 ㎎ | 14 bpm |
20 ㎎ | 22 bpm | 20 ㎎ | 9 bpm |
50 ㎎ | 18 bpm | 40 ㎎ | 4 bpm |
40-㎎ 용량 군(AC-058-102, B 파트)에서 투약후 2.5 시간 vs 투약전에서 평균 HR 감소는 2일, 3일과 4일(10 ㎎)에 각각, 2 bpm, 1 bpm과 1 bpm이고, 그리고 6일, 7일과 8일(20 ㎎)에 각각, 4 bpm, 3 bpm과 3 bpm이었다.
본 연구의 B 파트 동안, 1일(Day 1)에 단지 1명의 개체만 화합물 1의 첫 10 ㎎ 용량의 투여후 일시적인 1등급 AV-차단을 보고하였는데, 이는 상향-적정이 동방 결절 자동성(sinus node automaticity) 및 AV 전도 둘 모두에 대한 화합물 1의 효과를 감소시킨다는 암시한다. 본 연구의 B 파트 동안 2등급 또는 3등급 AV-차단은 전혀 관찰되지 않았다. B 파트에서 다중 투약에 따른, 기타 ECG 변수에 대한 관련된 효과는 전혀 기록되지 않았다.
Claims (6)
- 이식된 장기의 거부, 줄기 세포 이식에 의해 야기된 이식편-대-숙주 질환, 자가면역 증후군, 아토피성 질환, 천식, 유형 I 당뇨병, 감염후 자가면역 질환, 고형 암 그리고 종양 전이로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 경구 투여용 활성 성분으로써 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (이하, 화합물 1), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 상이한 단위형을 함유하는 키트에 있어서,
이 키트는 목표 약량 이하의 약량의 화합물 1의 하나 이상의 경구 약물 단위형, 더 높은 약량의 화합물 1의 경구 약물 단위형 그리고 급성 심장 박동 감소 문제를 감쇠시키기 위하여 상이한 약물 단위형을 투여하는 방법에 대한 지침을 포함하며, 이때 목표 약량이하의 약량 단위형은 치료 초기 단계에 제공되며, 더 높은 약량의 단위형은 초기 단계에 후속 단계에 제공되며;
화합물 1의 상이한 경구 약물 단위형의 최초 용량은 더 이상의 급성 심장 박동 감소가 발생하지 않을 때까지 목표 약량보다 2 내지 5배 낮은 약량으로 투여되고, 이때 급성 심장 박동 감소는 약물 투여 후, 투약 전 심장 박동 수치보다 분당 10회 이상의 심장 박동 감소를 의미하며, 투약 후 1-3시간 이내에 박동 감소는 최대가 되는 것으로 정의하고, 이어서 약량은 목표 투약량으로 약량 상향 적정(up-titration)되며, 이때 화합물 1의 목표 약량은 일일 1회 p.o 투여를 위한 20-40mg이며, 목표 약량 아래의 약량으로 일일 1회 또는 2회의 빈도로 투여되며, 목표 약량으로의 약량 상향 적정은 한번 또는 여러 차례의 약량 증가(dose increment)로 실행되는 것을 특징으로 하는, 키트. - 청구항 1에 있어서, 치료 초기 단계 동안 화합물 1은 목표 약량보다 5 내지 16배 낮은 약량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 키트.
- 청구항 1에 있어서, 목표 약량은 20mg의 화합물 1인 것을 특징으로 하는, 키트.
- 청구항 2에 있어서, 목표 약량은 20mg의 화합물 1인 것을 특징으로 하는, 키트.
- 청구항 1-4중 임의의 한 항에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환 또는 장애는 신장, 간, 심장 및 폐에서 선택된 이식된 장기, 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선 관절염, 크론 병 및 하시모토 갑상선염에서 선택된 자가면역 증후군 및 아토피성 피부염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키트.
- 청구항 5에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환 또는 장애는 다발성 경화증인 것을 특징으로 하는 키트.
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MX2019009841A (es) | 2017-02-16 | 2020-01-30 | Arena Pharm Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. |
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US11013723B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
US11014940B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations |
US11014897B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
US11186556B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
EP4051250A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
CA3221343A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Allitia DIBERNARDO | Methods of treating multiple sclerosis |
EP4212156A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-19 | Abivax | Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005054215A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0627406B1 (en) | 1992-10-21 | 1998-10-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant |
PT812588E (pt) | 1995-12-28 | 2005-01-31 | Mitsubishi Pharma Corp | Composicao farmaceutica externa para administracao topica contendo 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)-etil)-propano-1,3-diol para o tratamento de doencas provocadas por uma afeccao imunitaria |
JPH11209277A (ja) * | 1998-01-19 | 1999-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 医薬組成物 |
US6476004B1 (en) | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
ES2317663T3 (es) | 1997-02-27 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica que comprende 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol, una lecitina y un sacarido. |
WO1998052944A1 (en) | 1997-05-19 | 1998-11-26 | Sugen, Inc. | Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders |
JPH1180026A (ja) | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
AU2001278135A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Cytovia, Inc. | Method of identifying immunosuppressive agents |
ES2261655T3 (es) | 2001-04-02 | 2006-11-16 | Astrazeneca Ab | Composicion farmaceutica solida que comprende 4'-ciano-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro y pvp. |
ATE507839T1 (de) | 2001-04-02 | 2011-05-15 | Genentech Inc | Kombinationstherapie |
US6495025B2 (en) | 2001-04-20 | 2002-12-17 | Aerovironment, Inc. | Electrochemical oxygen generator and process |
EP1401474B1 (en) * | 2001-05-16 | 2006-11-29 | Nicholas P. Plotnikoff | Methods for inducing sustained immune response |
NZ529044A (en) | 2001-06-08 | 2008-03-28 | Novartis Ag | Treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection |
DE60235900D1 (de) | 2001-09-27 | 2010-05-20 | Kyorin Seiyaku Kk | Osuppressivum |
KR100913269B1 (ko) | 2001-09-27 | 2009-08-21 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 디아릴 황화물 유도체, 그의 염 및 이를 이용한 면역억제제 |
US20050070506A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-03-31 | Doherty George A. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
CA2472715A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
GB0217152D0 (en) * | 2002-07-24 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI376363B (en) | 2002-09-24 | 2012-11-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination for treating demyelinating disease |
AT501681B1 (de) | 2003-04-08 | 2012-04-15 | Novartis Ag | Feste orale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 2-amino-1,3-propandiole |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
USRE43833E1 (en) * | 2003-11-21 | 2012-11-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Thiazolidin-4-one derivatives |
WO2005123677A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
WO2006010379A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
WO2006041015A1 (ja) | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
US20060090658A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-04 | Michael Phillips | Tissue marking system |
AU2005309378B2 (en) | 2004-11-29 | 2010-02-11 | Novartis Ag | Dosage regimen of an S1P receptor agonist |
US7723378B2 (en) | 2005-03-23 | 2010-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Hydrogenated benzo (C) thiophene derivatives as immunomodulators |
WO2006100633A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-l-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS |
US7846964B2 (en) | 2005-03-23 | 2010-12-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Thiophene derivatives as spingosine-1-phosphate-1 receptor agonists |
WO2006137019A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel thiophene derivatives |
AR057894A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofeno |
TWI404706B (zh) | 2006-01-11 | 2013-08-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
KR20080092385A (ko) | 2006-01-24 | 2008-10-15 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 신규한 피리딘 유도체 |
US7879821B2 (en) * | 2006-01-26 | 2011-02-01 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels |
AR061841A1 (es) | 2006-09-07 | 2008-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores. |
SI2069336T1 (sl) | 2006-09-07 | 2013-03-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivati piridin-4-ila kot imunomodulirna sredstva |
CN101522670B (zh) | 2006-09-08 | 2012-05-23 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为免疫调制剂的吡啶-3-基衍生物 |
US8044076B2 (en) | 2006-09-21 | 2011-10-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
KR101255879B1 (ko) * | 2006-11-23 | 2013-04-17 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 2-이미노-티아졸리딘-4-원 유도체의 신규한 제조 방법 |
US8912340B2 (en) * | 2006-11-23 | 2014-12-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives |
BRPI0808789A2 (pt) | 2007-03-16 | 2014-08-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos e composição farmacêutica de derivados aminopiridina e uso destes |
ES2361463T3 (es) | 2007-08-17 | 2011-06-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de piridina como moduladores del receptor s1p1/edg1. |
PL2465492T3 (pl) | 2007-10-12 | 2015-11-30 | Novartis Ag | Mieszaniny zawierające modulatory receptora 1-fosforanu sfingozyny (S1P) |
ES2617628T5 (es) | 2008-03-17 | 2020-06-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1 |
BRPI0917923B1 (pt) * | 2008-08-27 | 2022-04-05 | Arena Pharmaceuticals Inc | Derivado de ácido tricíclico substituído, sua composição, seu uso e processo para preparar a referida composição |
GB0819182D0 (en) * | 2008-10-20 | 2008-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms |
PE20120337A1 (es) | 2008-12-22 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Producto conteniendo formas de dosificacion oral de fingolimod |
CA2981830A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Novartis Ag | Dosage regimen of an s1p receptor agonist |
JP5416600B2 (ja) | 2010-01-22 | 2014-02-12 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 欠陥検査装置およびその方法 |
MX350891B (es) | 2012-08-17 | 2017-09-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso. |
HUE057865T2 (hu) | 2014-12-11 | 2022-06-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | A poneszimodra, egy szelektív S1P1 receptor agonistára vonatkozó adagolási rend |
MA41139A (fr) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
-
2009
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-
2010
- 2010-09-15 IL IL208154A patent/IL208154A/en active IP Right Grant
- 2010-10-14 ZA ZA2010/07367A patent/ZA201007367B/en unknown
- 2010-10-15 MA MA33253A patent/MA32233B1/fr unknown
-
2011
- 2011-08-30 JP JP2011186874A patent/JP4938905B2/ja active Active
-
2014
- 2014-06-18 US US14/308,598 patent/US20140303217A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 US US14/322,801 patent/US20140315964A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-02 US US14/322,722 patent/US10660880B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-05 US US14/732,013 patent/US10251867B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-02 CY CY20171100154T patent/CY1118648T1/el unknown
- 2017-02-15 HR HRP20170246TT patent/HRP20170246T4/hr unknown
-
2021
- 2021-09-09 US US17/470,905 patent/US20210401811A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005054215A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents |
Also Published As
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---|---|---|
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NZ560269A (en) | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus | |
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WO2000028984A1 (fr) | Remedes agissant contre un trouble fonctionnel du tractus digestif |
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