KR101508565B1

KR101508565B1 - 이토프라이드의 신규한 제조 방법 및 이로부터 얻은 신규의중간체 화합물

Info

Publication number: KR101508565B1
Application number: KR20080048928A
Authority: KR
Inventors: 이범찬
Original assignee: 이범찬
Priority date: 2008-05-27
Filing date: 2008-05-27
Publication date: 2015-04-03
Also published as: KR20090123047A

Abstract

본 발명은 이토프라이드의 신규한 중간체 및 그 제조 방법 및 이를 이용한 이토프라이드의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 의해, 안정한 벤즈아미드 유도체를 거쳐 최종 이토프라이드를 고순도 및 고수율로 얻을 수 있으며, 본 발명의 제조방법은 공정이 간단하고 제조비용이 저렴하여, 이토프라이드의 대량생산에 이용가능하다.

이토프라이드, 소화불량, 소화기, 아미드 화합물, 제조방법

Description

이토프라이드의 신규한 제조 방법 및 이로부터 얻은 신규의 중간체 화합물{Novel method for preparing itopride and the intermediate obtained from the method}

본 발명은 이토프라이드의 신규한 중간체 및 그 제조 방법 및 이를 이용한 이토프라이드 및 염산 이토프라이드의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 이토프라이드에 에탄올 및 염산을 사용하여 제조한 염산염 화합물은 일반명 염산 이토프라이드(Itopride Hydrochloride)로 기능성 소화불량으로 인한 소화기증상의 환자에게 위신경기능을 활성화하는 약물로 이용되고 있다.

이토프라이드의 제조방법에 관하여는 유럽특허 제 306827 및 대한민국 특허 출원 공개 번호 제 1989-0005036 에 기술되어 있는데, 하기 반응식 1의 제조 방법에 나타난 바와 같이, 중간체 화합물인 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 (6)을 경유하여 이토프라이드를 제조한다.

<화학식 1>

상기 방법은 라니-니켈 및 초고압(50kg/㎠)의 수소를 이용하기 때문에 폭발의 위험이 있고, 메탄올에 포화된 암모니아 가스를 사용함으로써 인체와 환경에 치명적인 영향을 끼칠수도 있었고, 금속촉매인 라니-니켈을 사용함으로써 최종화합물에 중금속이 잔존할 수 있는 가능성이 있었다. 따라서 안전 장치 구비등의 높은 생산단가의 문제점이 있었다. 이에 대해 이토프라이드의 새로운 제조방법을 개발하려는 노력이 계속되어 왔으나, 합성 경로의 일부분만이 개선되어 왔으며, 전체 합성 경로를 개선한 합성 방법은 제시되지 못하였다.

본 발명의 목적은 N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (이하, 이토프라이드)의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이며, 또한 신규의 중간체 화합물을 제공하는 것이다. 즉 간단한 제조공정에 의해 최종 이토프라이드를 고순도 및 고수율로 얻음으로써 저렴한 비용으로 이토프라이드를 대량생산 할 수 있는 제조 방법 및 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명은 이토프라이드 및 염산 이토프라이드의 신규한 제조 방법을 제공하고, 신규의 중간체 화합물을 제공한다.

본 발명의 제조 방법은, 상기 화학식 1의 이토프라이드를 제조하는 데에 유용한 중간체 물질인 하기 화학식 4의 안정한 벤즈아미드 화합물을 제조하는 단계를 거쳐 이토프라이드 및 염산 이토프라이드를 제조한다.

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

이때, OMs 는 메탄 설포네이트

,

OTs 는 4-메틸 벤젠 설포네이트

OP=O(OR4)₂는 디-알킬 포스페이트

이다.

상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:

하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물을 출발물질로 하여, 화학식 2의 R₁이 하이드록시기 인 경우 치환반응 아미드화 반응(amide condensation)에 의해, 그리고 R₁이 F, Cl, Br, 또는 I인 경우 아미드화 반응에 의해 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계, 이때 바람직하게는 에틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반응용매를 사용한다; 및

클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트 및 t-부틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 단계.

<화학식 2>

R₁: OH, F, Cl, Br, 또는 I

<화학식 3>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

하나의 구현예에서, 상기 화학식 2의 화합물의 R₁이 F, Cl, Br, 또는 I이고, 바람직하게는, 트리에틸아민 2.0 내지 3.0 당량의 존재하에서 상기 화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 상기 화학식 3의 화합물 1.0 내지 1.5 당량을 20 내지 50℃에서 교반시키는 것을 포함하여 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다.

또 하나의 구현예에서, 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계는, R₁이 하이드록시기이고, 치환 반응으로 화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 NHSu(N-HydroxySuccinimide) 1.0 내지 1.2 당량과 DCC(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide) 1.0 내지 1.2 당량을 0℃ 이하에서 교반시키고, 아미드화 반응으로 화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 상기 화학식 3의 화합물 1.0 내지 1.5 당량과 트리에틸아민 군 2.0 내지 5.0 당량을 투입하여 0 내지 50℃에서 교반시키는 것을 특징으로 한다.

이때, 상기 치환 반응은 하기와 같이 수행될 수도 있다:

화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 HoBT(1-HydroxyBenzotriazole) 1.0 내지 1.2 당량과 EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) 1.0 내지 1.2 당량을 0℃ 이하에서 교반시킴;

화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 HATU(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 1.0 내지 1.2 당량을 0℃ 이하에서 교반시킴; 또는

화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 DMAP(4-(Dimethylamino)pyridine) 1.0 내지 1.2 당량과 DIC(N,N'-Diisopropylcarbodiimide) 1.0 내지 1.2 당량을 0℃ 이하에서 교반시킴.

본 발명은 또한 이렇게 만들어진 화학식 4의 화합물을 중간체로 사용하여 이토프라이드를 제공하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 치환반응을 통한 커플링에 의해 이토프라이드를 제조하는 제조 방법으로서, 이때 화학식 4의 R₂가 OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂인 경우 화학식 5의 R₃은 하이드록시기 또는 NaO 이고 화학식 4의 R₂가 F, Cl, Br, 또는 I인 경우 화학식 5의 R₃가 하이드록시기 인 것을 특징으로 한다.

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

<화학식 5>

R₃: OH 또는 NaO

바람직하게는, 상기 화학식 4의 화합물로부터 선택되는 염기 4.0 ~ 15.0 당량의 존재하에서 화학식 4의 화합물 1.0 당량에 대하여 상기 화학식 5의 화합물 1.0 ~ 6.0 당량을 투입 후 실온에서 교반시키는 단계를 포함하고, 이때, 사용되는 용매의 예로서는 톨루엔, DMF, 에틸알코올, 메틸알코올 또는 이소프로필알코올 등이 있다. 톨루엔 또는 DMF가 용매로 사용된 경우, 교반후 100 ~ 140℃에서 환류냉각하는 단계를 더 포함할 수 있고, 에틸알코올, 메틸알코올 또는 이소프로필알코올 등의 알코올이 용매로 사용된 경우에는 교반후 60 ~ 85℃에서 환류냉각시키는 것을 포함할 수 있다.

상기 제조방법의 하나의 구현예가 하기 반응식 2에 도시된다. 하기 반응식 2를 상세하게 설명하면, 본 발명은 화학식 2 및 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 중간체를 제조한다. 이후 화학식 5의 화합물과의 치환반응을 통하여 이토프라이드를 합성한다.

상기 제조방법의 구체적인 구현예가 하기 반응식 3 및 4에 도시된다.

(상기에서 OMs 대신 OTs를 이용한 경우도 동일하다)

(상기에서 F 위치가 Br, Cl, I인 화합물의 경우에도 동일하다)

본 발명은 또한 상기 제조된 이토프라이드에 염산을 이용하여 하기 화학식 6의 염산 이토프라이드를 제공하는 방법을 제공한다.

<화학식 6>

이하 본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것일 뿐이며 본 발명의 범위를 실시예에 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

출발물질 (화학식 3의 화합물)의 제조 I

4-하이드록시벤조니트릴(4-hydroxybenzonitrile) 11.91g(0.10 mol)을 디클로로메탄 110.91ml에 녹이고, 트리에틸아민(Triethylamine) 13.16g(0.13 mol)을 투입하였다. 30분 동안 교반하고 메탄술포닐 클로라이드(Methansulfonyl chloride) 13.75g(0.12 mol)을 적가 하였다. 이 혼합액을 1시간동안 교반하였다. 1시간 후 물 200ml를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 이 혼합액을 분리하여, 디클로로메탄층만 취하여 무수황산마그네슘 1.2g를 투입한 후 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 노말헥산 119.1ml를 투입하였다. 침전된 화합물을 여과하고 감압 건조하여 목적화합물 19.45g(수율 98.6%)을 얻었다.

[실시예 2]

출발물질 (화학식 3의 화합물)의 제조 II

4-하이드록시벤조니트릴(4-hydroxybenzonitrile) 11.91g(0.10 mol)을 디클로로메탄 110.91ml 에 녹이고, 트리에틸아민(Triethylamine) 13.16g(0.13 mol)을 투 입하였다. 30분 동안 교반하고 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride 22.88g(0.12 mol)을 적가 하였다. 이 혼합액을 1시간동안 교반하였다. 1시간 후 물 200ml를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 이 혼합액을 분리하여, 디클로로메탄층만 취하여 무수황산마그네슘 1.2g를 투입한 후 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 노말 헥산 119.1ml를 투입하였다. 침전된 화합물을 여과하고 감압 건조하여 목적화합물 26.62g(수율 97.4%)을 얻었다.

[실시예 3]

출발물질 (화학식 3의 화합물)의 제조 III

4-시아노페닐 메탄술포네이트(4-cyanophenyl methanesulfonate) 19.45g(0.10 mol)을 에탄올 195ml를 투입하여 상온(20~25℃)에서 녹였다. 이 혼합물에 니켈 클로라이드(NiCl₂) 12.83g(0.10 mol)과 붕수소나트륨 11.24g(0.30 mol)을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite)를 사용하여 여과하고 감압 농축하여 목적화합물 18.45g(93.11%)을 얻었다.

[실시예 4]

출발물질 (화학식 3의 화합물)의 제조 IV

4-시아노페닐 메탄술포네이트(4-cyanophenyl methanesulfonate) 19.45g(0.10 mol)을 메탄올 195ml를 투입하여 상온(20~25℃)에서 녹였다. 이 혼합물에 Pd/C (Palladium on Activated Carbon) 1.95g(10% w)를 투입하고 수소가스 고압(4Bar)하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 목적화합물 17.86g(90.0%)을 얻었다.

[실시예 5]

출발물질 (화학식 3의 화합물)의 제조 V

4-시아노페닐 메탄술포네이트(4-cyanophenyl methanesulfonate) 19.45g(0.10 mol)을 THF 195ml를 투입하여 상온(20~25℃)에서 녹였다. 이 혼합물에 BH₃ ㆍS(Me)₂ 9.03ml(0.12 mol)를 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 목적화합물 17.40g(87.5%)을 얻었다.

[실시예 6]

중간체 (화학식 4의 화합물)의 제조 I

4-(아미노메틸)페닐 메탄술포네이트(4-(aminomethyl)phenyl methanesulfonate) 19.45g(0.09 mol)을 메탄올에 녹이고 3,4-다이메톡시벤조일 클로라이드 (3,4-dimethoxybenzoyl chloride)를 17.65g(0.09 mol)을 투입하여 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민(Triethylamine) 36.8ml(0.26 mol)을 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 교반 후 이 혼합물을 0℃로 냉각한 후 여과하여 목적화합물 30.51g(95.0%)를 얻었다. ¹H-NMR (300MHz) C₁₇H₁₉NO₆S δ 3.134 (s, 3H) 3.914 (s, 6H) 4.623 (d, J=6Hz, 2H) 6.547 (s, 1H) 6.853 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.241 (d, J=8.7Hz, 2H) 7.306 (q, J=3.4Hz, 1H) 7.393 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.447 (d, J=1.8Hz, 1H)

[실시예 7]

중간체 (화학식 4의 화합물)의 제조 II

3,4-다이메톡시벤조익에시드(3,4-dimethxylbenzoic acid) 16.03g(0.09 mol)과 N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 12.15g(0.11 mol)를 디클로로메탄 80ml에 녹이고 -10℃ ~ 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디사이클로헥실카보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide) 21.78g(0.11 mol)를 디클로로메탄 40ml에 녹여서 적가 하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 2시간 후 이 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 감압 농축한 화합물에 메탄올 80ml와 4-(아미노메틸)페닐 메탄술포네이트(4-(aminomethyl)phenyl methanesulfonate) 19.45g(0.09 mol)를 투입한 후 트리에틸아민 15.47ml를 적가 하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류 교반하였다. 환류 교반완료 후 0℃로 냉각하여 여과하고 감압 건조하여 목적화합물 27.39g(85.3%)을 얻었다. ¹H-NMR (300MHz) C₁₇H₁₉NO₆S δ 3.134 (s, 3H) 3.914 (s, 6H) 4.623 (d, J=6Hz, 2H) 6.547 (s, 1H) 6.853 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.241 (d, J=8.7Hz, 2H) 7.306 (q, J=3.4Hz, 1H) 7.393 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.447 (d, J=1.8Hz, 1H)

[실시예 8]

중간체 (화학식 4의 화합물)의 제조 III

3,4-다이메톡시벤조익에시드(3,4-dimethxylbenzoic acid) 16.03g(0.09 mol)과 N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 12.15g(0.11 mol)를 디클로로메탄 80ml에 녹이고 -10~0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디사이클로헥실카 보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide) 21.78g(0.11 mol)를 디클로로메탄 40ml에 녹여서 적가 하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류 교반하였다. 2시간 후 이 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 감압 농축한 화합물에 메탄올 80ml와 4-플루오로벤질아민(4-fluorobenzylamine) 13.77g(0.11 mol)를 투입한 후 트리에틸아민 15.47ml를 적가 하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류 교반하였다. 환류 교반 완료 후 0℃로 냉각하여 여과하고 여액을 감압 건조하여 목적화합물 25.07g(98.5%)을 얻었다. ¹H-NMR (300MHz) C₁₆H₁₆FNO₃ δ 3.814 (s, 3H) 3.856 (s, 3H) 4.507 (d, J=3.6Hz, 2H) 6.777 (d, J=5.1Hz, 1H) 6.945 (t, J=5.2Hz, 2H) 7.113 (s, 1H) 7.235 (t, J=4.2Hz, 2H) 7.346 (d, J=4.8Hz, 1H) 7.436 (s, 1H)

[실시예 9]

중간체 (화학식 4의 화합물)의 제조 IV

3,4-다이메톡시벤조익에시드(3,4-dimethxylbenzoic acid) 16.03g(0.09 mol)과 N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 12.15g(0.11 mol)를 디클로로메탄 80ml에 녹이고 -10~0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디사이클로헥실카보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide) 21.78g(0.11 mol)를 디클로로메탄 40ml에 녹여서 적가 하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 2시간 후 이 혼합 물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 감압 농축한 화합물에 메탄올 80ml와 4-클로로벤질아민(4-chlorobenzylamine) 15.30g(0.11 mol)를 투입한 후 트리에틸아민 15.47ml를 적가 하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류 교반하였다. 환류 교반 완료 후 0℃로 냉각하여 여과하고 여액을 감압 건조하여 목적화합물 26.77g(99.5%)을 얻었다. ¹H-NMR (300MHz) C₁₆H₁₆ClNO₃ δ 3.866 (s, 3H) 3.889 (s, 3H) 4.544 (d, J=3.3Hz, 2H) 6.812 (d, J=5.1Hz, 1H) 6.912 (s, 1H) 7.227-7.274 (m, 4H) 7.329 (d, J=5.1Hz, 1H) 7.444 (s, 1H)

[실시예 10]

이토프라이드의 제조 I

2-(dimethylamino)ethanol 9.20ml(0.09 mol)과 수산화나트륨 7.26g(0.18 mol)를 톨루엔 300ml에 용해하고 30분 동안 환류 교반하였다. 이 혼합물에 4-((3,4-dimethoxybenzamido)methyl)phenyl methanesulfonate 30.51g(0.08 mol)를 투입하고 1시간 30분 동안 환류 교반하였다. 이 혼합물을 상온(20~25℃)로 냉각시키고 여과 후 감압 농축하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 600ml와 정제수 300ml를 투입하고 층분리하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 1N HCl 수용액 450ml를 투입하여 층분리하였다. 1N HCl 수용액 층을 디클로로메탄 600ml와 3N NaOH 수용액 225ml 를 투입하여 층분리하였다. 유기층을 감압농축하고 초산에테르와 헥산을 사용하여 결정화하여 목적화합물을 23.94g(80.0%)을 수득하였다

[실시예 11]

이토프라이드의 제조 II

sodium 2-(dimethylamino)ethanolate 10.0g(0.09 mol), 4-((3,4-dimethoxybenzamido)methyl)phenyl methanesulfonate 30.51g(0.08 mol)과 수산화나트륨 7.26g(0.18 mol)를 디메틸포름아미드 300ml에 용해하고 1시간 30분 동안 환류 교반하였다. 이 혼합물을 상온(20~25℃)으로 냉각시키고 여과 후 감압 농축하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 600ml와 정제수 300ml를 투입하고 층분리하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 1N HCl 수용액 450ml를 투입하여 층분리하였다. 1N HCl 수용액 층을 디클로로메탄 600ml와 3N NaOH 수용액 225ml를 투입하여 층분리하였다. 유기층을 감압농축하고 초산에테르와 헥산을 사용하여 결정화하여 목적화합물을 23.94g(80.0%)을 수득하였다.

[실시예 12]

이토프라이드의 제조 III

N-(4-chlorobenzyl)-3,4-dimethoxybenzamide 3.05g(0.01 mol), sodium 2-(dimethylamino)ethanolate 1.66g(0.015 mol)과 CuBr 0.14g(0.001 mol)을 N-메틸피롤리돈 50ml 에 용해시키고 2시간동안 환류 교반하였다. 이 혼합물을 상온으로 (20~25℃)으로 냉각시키고 여과 후 감압농축하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 60ml와 정제수 30ml를 투입하고 층분리하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 1N HCl 수용액 45ml를 투입하여 층분리하였다. 1N HCl 수용액 층을 디클로로메탄 60ml와 3N NaOH 수용액 23ml를 투입하여 층분리하였다. 유기층을 감압농축하고 초산에테르와 헥산을 사용하여 결정화하여 목적화합물을 0.72g(20.0%)을 수득하였다.

[실시예 13]

염산 이토프라이드의 제조

상기 실시예 11 또는 12에서 수득한 N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤즈아미드(이토프라이드) 23.94g을 디클로로메탄(239.4)ml에 녹이고 HCl 20ml와 활성탄 3.05g을 투입하고 30분 동안 교반하고 여과하였다. 여과한 여액을 감압농축하고 메탄올과 이소프로필 알코올 혼합용매로 결정화하여 목적화합 물 25.06g(95%)을 얻었다.

본 발명은 이토프라이드 제조의 주요중간체 및 최종 이토프라이드의 제조방법을 제공함으로써 이토프라이드를 기존의 방법보다 수율이 높고 폭발위험과 환경오염 없이 경제성 높게 제조할 수 있다.

Claims

이토프라이드를 제조하기 위한 중간체로서의, 하기 식의 화합물:

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs (메탄설포네이트), OTs (4-메틸 벤젠 설포네이트) 또는 OP=O(OR4)₂(디-알킬 포스페이트),

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬.
청구항 1 기재의 화합물의 제조방법으로서,

하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물을 출발물질로 하여, 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

<화학식 2>

R1: F, Cl, Br, 또는 I

<화학식 3>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬.
청구항 1 기재의 화합물의 제조방법으로서,

하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물을 출발물질로 하여, 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

<화학식 2>

R1: OH

<화학식 3>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬.
청구항 2에 있어서,

상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계는

트리에틸아민 2.0 ~ 3.0 당량의 존재하에서 화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 화학식 3의 화합물 1.0 ~ 1.5 당량을 20 ~ 50 ℃에서 교반시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 것인, 제조방법.
청구항 3에 있어서,

상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계는

화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 NHSu(N-HydroxySuccinimide) 1.0 내지 1.2 당량과 DCC(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide) 1.0 내지 1.2 당량을 0 ℃ 이하에서 교반하여 반응시키고,

이후 화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 상기 화학식 3의 화합물 1.0 내지 1.5 당량과 트리에틸아민 2.0 내지 5.0 당량을 투입하여 0 내지 50 ℃에서 교반시키는 것을 특징으로 하는 것인, 제조방법.
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이토프라이드의 제조 방법에 있어서,

화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 치환반응을 통한 커플링에 의해 이토프라이드를 제조하는 제조 방법:

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

<화학식 5>

R₃: OH 또는 NaO.
청구항 8에 있어서,

상기 화학식 4의 화합물로부터 선택되는 염기 4.0 ~ 15.0 당량의 존재하에서 화학식 4의 화합물 1.0 당량에 대하여 상기 화학식 5의 화합물 1.0 ~ 6.0 당량을 투입 후 실온에서 교반시키는 단계, 및

이것을 환류냉각시키는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드의 제조방법.
청구항 9에 있어서,

상기 화학식 4의 화합물로부터 선택되는 염기 4.0 ~ 15.0 당량의 존재하에서 화학식 4의 화합물 1.0 당량에 대하여 상기 화학식 5의 화합물 1.0 ~ 6.0 당량을 투입 후 실온에서 교반시키는 단계는 톨루엔, DMF, 에틸알코올, 메틸알코올 또는 이소프로필알코올에서 수행되는 것을 특징으로 하는 이토프라이드의 제조방법.
염산 이토프라이드의 제조방법에 있어서,

화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 이용하여 청구항 8의 제조방법으로 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 1의 화합물에 염산을 사용하여 화학식 6의 N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염을 얻는 단계를 포함하는 염산 이토프라이드의 제조방법:

<화학식 4>

R2: F, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OP=O(OR4)₂

R4: 탄소수 1 내지 4의 알킬

<화학식 5>

R₃: OH 또는 NaO

<화학식 1>

<화학식 6>