[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR101275372B1 - 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물 - Google Patents

에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101275372B1
KR101275372B1 KR1020097023221A KR20097023221A KR101275372B1 KR 101275372 B1 KR101275372 B1 KR 101275372B1 KR 1020097023221 A KR1020097023221 A KR 1020097023221A KR 20097023221 A KR20097023221 A KR 20097023221A KR 101275372 B1 KR101275372 B1 KR 101275372B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclodextrin
estrogen
complex
ethynyl estradiol
estradiol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
KR1020097023221A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090120015A (ko
Inventor
토마스 바켄스펠트
볼프강 하일
랄프 리프
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20090120015A publication Critical patent/KR20090120015A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101275372B1 publication Critical patent/KR101275372B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

본 발명은 저용량의 에스트로겐과 시클로덱스트린의 감응성 복합체를 포함하는 제약 조성물을 개선된 안정성으로 제공한다. 조성물의 특정 실시양태는 에티닐 에스트라디올과 β-시클로덱스트린의 복합체를 과립 제제 중에 포함하며, 또다른 실시양태에서, 조성물은 에티닐 에스트라디올을 분해하는 것으로 밝혀진 부형제인 폴리비닐피롤리돈을 제한된 양으로 포함한다. 또한, 본 발명은 조성물 중의 에스트로겐의 안정성을 개선하는 방법 및 이러한 안정한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본질적으로, 과립 제제는 주의깊게 조절된 상대 습도 하에서 제조된다.
에스트로겐-시클로덱스트린 복합체, 안정성, 함량 균일성, 과립 제제, 피임제.

Description

에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물 {Compositions of Estrogen-Cyclodextrin Complexes}
본 발명은 에스트로겐에 매우 높은 화학적 안정성을 부여하는 시클로덱스트린-에스트로겐 복합체를 포함하는 제약 조성물 및 제형에 관한 것이다. 본 발명은 보관시 시클로덱스트린-에스트로겐 복합체의 개선된 물리적 안정성 및 에티닐 에스트라디올 같은 에스트로겐의 화학적 안정성의 개선을 허용한다.
통상적인 의약품에서 에티닐 에스트라디올과 같은 에스트로겐의 분해는 제품의 유통기한에 관한 가장 중요한 사항 중 하나였다. 에스트로겐의 안정화는 기밀 용기 중에 제품을 포장하거나 또는 보다 효과적으로는 본 발명에서와 같이 의약품의 실질적인 안정화에 의해 달성할 수 있다.
천연적으로 또는 합성적으로 유도된 성 호르몬을 포함하는 의약품은 종종 저용량의 이들 활성 성분으로 이루어진다. 단일 용량 당 종종 0.1 ㎍ 내지 500 ㎍ 범위의 소량의 활성 성분이 요구된다고 한다면, 하나의 배치 내에서 또는 배치들 간에 변동이 없는 신뢰할만하게 일관된 활성제의 양을 갖는 단위 용량 제형을 제조하는데에 문제가 있다. 따라서, 보건 당국에 의해 제시된 함량 균일성의 요건을 만족시키지 못할 수 있다.
더욱이, 이들 소량의 활성 성분의 분해는 저용량 제형의 활성 성분의 변동을 더욱 심화시킨다.
일반적으로, 불안정한 활성제를 포함하는 이러한 저용량 제형은 그의 제조, 보관 및 사용에 있어서 문제가 있고, 이러한 제형의 안정화를 위한 수단을 제공하는 것이 요망된다.
에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체화는 안정성, 용해성 또는 생체유용성을 개선하기 위해 널리 사용된다. 예를 들어, EP 제0,349,091호에는 비강 투여를 개선하기 위한 17-β-에스트라디올과 디메틸-β-시클로덱스트린의 복합체를 함유하는 조성물이 개시되어 있고, 프리드릭스도티르(Fridriksdottir) 등 [Die Pharmazie, vol. 51, 1996, pages 39-42]은 수용액 중의 용해성을 개선시켜 설하 적용을 개선하기 위한 시클로덱스트린과 17-β-에스트라디올의 복합체를 기재하였다. 개선된 용해성은 또한 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린 및 그의 유도체와 테스토스테론, 프로게스토겐 및 에스트라디올의 복합체에 관한 미국 특허 제4,596,795호에 다루어져 있다. 미국 특허 제4,383,992호에는 스테로이드 화합물, 예를 들어 에스트로겐을 베타-시클로덱스트린과 복합체화시켜 형성한 수용성 내포 화합물이 개시되어 있다.
또한, 미국 특허 제5,798,338호에는 β-시클로덱스트린과 17-α-에티닐 에스트라디올의 포접화합물(복합체)을 형성할 경우 17-α-에티닐 에스트라디올의 산화 분해가 감소된다고 개시되어 있다.
그러나, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체화가 용해도, 생체유용성 및 안정성에 관한 중요한 사항을 해결할 수 있다 하더라도, 에스트로겐과 같은 활성제와 시클로덱스트린의 복합체를 의약품에 사용하기에 적합하도록 하기 위해서는 추가로 해결되어야 할 문제들이 있다. 즉, 복합체는 특히 물과 접촉시 유리 에스트로겐 및 시클로덱스트린으로 해리되기 쉽다. 시클로덱스트린-에스트로겐 복합체의 물리적 안정성의 결여는 예를 들어 제조 공정, 특히 과립화 동안 수성 매질로의 노출로 인해 상당량의 유리 에스트로겐이 조성물 중에 존재하게 한다. 결국, 조성물의 유통기한은 유리 에스트로겐의 분해로 인해 감소될 수 있다.
더욱이, 에스트로겐을 시클로덱스트린과 복합체화시킴으로써 의도한 개선된 생체유용성이 시클로덱스트린-에스트로겐 복합체의 물리적 안정성의 결여 및 유리 에스트로겐의 화학적 불안정성으로 인해 달성되지 않는다.
시클로덱스트린과 에스트로겐의 복합체를 포함하는 조성물을 안정화시키기 위해 다양한 시도들이 이루어졌다. 예를 들어 복합체 그 자체를 안정화시킴으로 조성물을 안정화시킬 수 있다. 따라서, 미국 특허 제4,727,064호는 비정질 형태의 복합체를 사용하여 복합체의 안정화를 시도하였다. 또한, 로프트슨(Loftsson) 등 [Int. J. Pharmaceutics, Vol. 110, 1994, pp169-177]에 개시된 바와 같이, 복합체화시에 반응 매질에 중합체를 첨가함으로써 복합체를 안정화시키고, 그의 용해성을 증가시킬 수 있다. EP 제0,579,435호에도 또한 중합체를 반응 매질에 첨가하여 복합체의 안정성 상수를 증가시킨 에스트라디올과 시클로덱스트린의 복합체가 개시되어 있다.
또한 WO 제00/21570호에 개시된 바와 같이, 조성물의 제조 공정에서 과립화 단계를 피함으로써 조성물을 안정화시킬 수 있다.
복합체 및 유리 에스트로겐 모두의 안정성을 개선시킨, 물리적으로 안정한 시클로덱스트린과 에스트로겐의 복합체의 제조 방법 및 조성물이 당업계에 요망된다. 또한, 물리적으로 안정한 시클로덱스트린-에스트로겐 복합체를 허용하는 과립상 제형이 당업계에 요망된다.
본 발명의 목적은 복합체화된 에스트로겐 또는 시클로덱스트린과 에스트로겐의 감응성 복합체를 갖는, 에스트로겐의 안정성이 통상의 제품에 비해 상당히 개선된, 에스트로겐을 포함하는 안정하고 균일한 의약품을 제공하는 것이다. 통상의 제품에서 에스트로겐, 예를 들어 에티닐 에스트라디올의 분해는 제품 유통기한에 관한 가장 중요한 사항 중 하나이다.
본 발명자들은 놀랍게도 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체화, 부형제의 적절한 선택 및(또는) 제조 방법의 적당한 변형 등의 수단에 의해 에스트로겐의 안정성이 개선된 제품이 달성됨을 발견하였다. 결국, 에스트로겐-함유 제품의 유통기한이 개선된다.
따라서, 본 발명의 중요한 면은 과립화에 의해 제조됨에도 불구하고 안정한 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 포함하는 제형 및 조성물에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 제1 면으로 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도가 60％ 이하인 과립 제제(preparation)인, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 포함하는 제형에 관한 것이다.
또다른 면에서, 본 발명은 i) 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체, 및 ii) 하나 이상의 부형제(들)을 포함하며, 상기 에스트로겐의 양이 40℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 상기 에스트로겐의 초기 함량의 85 중량％ 이상이 되도록 안정성을 갖는 조성물에 관한 것이다. 그의 적합한 실시양태에서, 조성물은 상기 복합체를 포함하는 과립 제제를 포함한다. 또다른 적합한 실시양태에서, 조성물은 정제 또는 동등한 단위 투여형으로 직접 압착된다.
따라서, 종래의 발견과 대조적으로, 과립 제제 중에 에스트로겐-시클로덱스트린-복합체를 포함하는 안정한 조성물을 얻는 것이 가능하다.
본 발명의 조성물은 약제로서 사용할 수 있다. 따라서, 아래에 기술한 여성 피임, 호르몬 대체 요법, 또는 좌창 또는 PMDD (월경전 불쾌기분 장애)의 치료를 위한 위한 약제의 제조를 위한 조성물의 용도는 본 발명의 또다른 측면이다.
넓은 의미에서, 본 발명은 i) 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 형성하는 단계, 및 ii) 과립화 조건 하에서 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 최종 과립의 상대 습도가 60％를 초과하지 않도록 상기 복합체를 하나 이상의 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체 및 하나 이상의 부형제를 과립 제제 중에 포함하는 제약 조성물 중의 에스트로겐의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 i) 복합체를, 하나 이상의 부형제, 및 임의로는 추가적인 하나 이상의 치료학적 활성제(들)을 제립기에 로딩하는 단계, ii) 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도가 60％를 초과하지 않는 과립이 얻어지는 과립화 조건 하에서, 로딩된 복합체 및 하나 이상의 부형제 상에 액체를 적용하는 단계를 포함하는, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체의 과립 제제를 포함하는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
용어, "복합체"은 에스트로겐의 분자가 적어도 부분적으로 하나의 시클로덱스트린 분자의 공동 내로 삽입되어 있는, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 의미한다. 또한, 에스트로겐의 분자는 적어도 부분적으로 보다 많은 시클로덱스트린 분자의 공동 내로 삽입될 수 있고, 시클로덱스트린 및 에스트로겐의 비율의 2:1이 되도록, 하나의 에스트로겐 분자의 2개의 부위가 각각 하나의 시클로덱스트린 분자 내로 삽입될 수 있다. 따라서, 복합체는 에스트로겐과 시클로덱스트린의 내포 복합체 (포접화합물)로 명명할 수 있다. 유사하게, 복합체는 적어도 부분적으로 하나 이상의 시클로덱스트린 분자 내로 삽입된 하나보다 많은 에스트로겐 분자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 2개의 에스트로겐 분자가 적어도 부분적으로 하나의 시클로덱스트린 분자 내로 삽입되어 시클로덱스트린과 에스트로겐의 비가 1:2가 될 수 있다. 하나의 에스트로겐 분자가 하나 이상의 시클로덱스트린과 복합체화된 복합체, 예를 들어 2개의 시클로덱스트린 분자 또는 3개의 시클로덱스트린 분자와 복합체화된 1개의 에스트로겐 분자가 확실히 예견될 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 의해 제조되는 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 바람직하게는 하나의 에티닐 에스트라디올 분자와 2개의 β-시클로덱스트린 분자의 복합체가다.
용어, "에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체" 또는 "EE-β-CD"은 임의의 비의 에스트라디올 및 β-시클로덱스트린의 복합체를 의미한다.
용어, "과립 제제"은 분말을 액체로 가공하여 분말의 입자 크기를 증가시키거나 또는 압착시킨 분말의 제제를 가리킨다. 액체는 임의로는 전분과 같은 결합 제를 또한 포함하는, 임의의 종류의 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 따라서, "과립 제제"은 넓은 의미에서 평균 입자 크기가 약 100 ㎛ 이상이 되도록 과립화, 펠렛화 또는 분말의 압착에 의해 형성한 과립, 펠렛 및 압착 분말 또는 임의의 입자를 가리킨다.
용어, "시클로덱스트린"은 시클로덱스트린 또는 그의 유도체 뿐만 아니라, 다양한 시클로덱스트린의 혼합물, 시클로덱스트린의 다양한 유도체의 혼합물 및 다양한 시클로덱스트린과 그의 유도체의 혼합물을 의미한다. 시클로덱스트린은 본 발명에 따라 추가로 정의된다.
본 발명자들은 조합된 수단에 의해 에스트로겐의 안정성의 괄목할만한 개선이 달성된 제품을 개발하였다. 이와 같은 하나의 수단은 시클로덱스트린 복합체를 형성하여 에스트로겐을 보호하는 것이다. 이와 같은 또다른 수단은 예를 들어 과립 제제의 제조 동안에 복합체가 유리 에스트로겐 및 시클로덱스트린으로 해리되는 것이 억제되도록 과립화 공정을 적절히 변형시키는 것이다. 본 발명자들은 에티닐 에스트라디올과 β-시클로덱스트린의 복합체가 물에 노출될 경우 안정성이 열악하다는 것을 나타내는 데이터를 제공하였다. 실제로, 복합체가 물에 용해될 경우, 3분 이내에 복합체의 약 50％가 유리 에티닐 에스트라디올 및 시클로덱스트린으로 해리된다 (본원의 실시예 6를 참조할 것). 따라서, 특정 이론으로 제한하지는 않으나, 제품의 안정성은 적어도 부분적으로는 제조 공정 동안 복합체가 유리 에스트로겐으로 해리되는 것을 제한하여 최종 제품 중의 유리 에스트로겐의 함량을 제한함으로써 개선된다.
따라서, 제1 면으로 본 발명은 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도가 60％ 이하인 과립 제제인, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 포함하는 제형에 관한 것이다. 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도는 55％ 이하, 바람직하게는 45％ 이하, 가장 바람직하게는 40％ 이하이다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 에스트로겐과 시클로덱스트린의 감응성 복합체를 포함하는 안정한 제품을 생성한다. 따라서, 제2 면으로 본 발명은
i) 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체, 및
ii) 하나 이상의 부형제(들)
을 포함하며, 상기 에스트로겐의 양이 40℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 에스트로겐의 초기 함량의 85 중량％ 이상이 되도록 안정성을 갖는 조성물에 관한 것이다. 에스트로겐의 초기 함량은 최종 제형을 제조한 후 조성물에 포함된 에스트로겐의 칭량된 양으로서 이해해야 한다.
이 면의 한 실시양태에서, 조성물은 조성물을 직접 압착하여 제조한 정제의 형태이다. 바람직하게는, 조성물은 본원에 추가로 개시되는 바와 같이 제한된 양의 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체는 본원에 정의된 바와 같은 과립 제제으로 제형화된다.
바람직한 실시양태에서, 조성물은 상기 에스트로겐의 양이 40℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 상기 에스트로겐의 초기 함량의 90 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 95 중량％, 가장 바람직하게는 97 중량％ 이상, 예를 들 어 98 중량％ 이상이 되도록 안정성을 갖는다.
상기 제형 및 조성물 중의 에스트로겐의 안정성을 개선하는 또다른 하나의 수단은 부형제를 적절히 선택하여 에티닐 에스트라디올의 분해를 유도할 수 있는 부형제의 함량을 최소화하거나 또는 제형로부터 배제하는 것을 포함한다. 이와 같은 하나의 중요한 부형제는 전형적으로 유체층 과립화를 위한 결합제로서 사용되는 폴리비닐피롤리돈이다. 본원에 개시된 바와 같이, 에티닐 에스트라디올은 폴리비닐피롤리돈에 대해 감응성이 있고, 에티닐 에스트라디올이 포접화합물의 형태로 보호된다 하더라도 상당량의 에티닐 에스트라디올이 제형 및 조성물 중에서 분해된다. 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈을 포함하고 미국 특허 제5,798,338호의 실시예 3에 개시된 바와 같이 유체층 과립화에 의해 제조된 조성물은 에티닐 에스트라디올의 안정성이 열악하다. 본 발명자들은 이와 같은 조성물에서 에티닐 에스트라디올의 함량은 40℃ 및 75％ 상대 습도에서 12개월 동안 보관 후 에티닐 에스트라디올의 초기 함량의 25％만큼 감소한다는 것을 발견하였다 (표 1.4, 실시예 1, 표 A를 참조할 것). 따라서, 본 발명의 한 면은 산화 가능성이 상대적으로 높은, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈보다 산화 가능성이 크거나 또는 그와 유사한 화합물의 함량이 낮은 조성물/제형에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물/제형은 바람직하게는 미국 특허 제5,798,338호의 실시예 3의 조성물보다 적은 폴리비닐피롤리돈을 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 적합한 실시양태는 폴리비닐피롤리돈을 2 중량％ 이하, 바람직하게는 1 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 0.5 중량％ 이하, 가장 바람직하게는 0.2 중량％ 이하로 포함하는 조성물/제형에 관한 것이다. 또 한, 특히 흥미로운 실시양태는 폴리비닐피롤리돈이 본질적으로 없는 조성물/제형에 관한 것이다.
위에서 언급된 수단들은 개별적으로 또는 함께 작용하여, 직접 압착하거나 또는 부적당한 유체층 과립화 방법으로 제조한 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 통상의 조성물에서보다 에스트로겐이 더 안정한 조성물을 생성하였다. 이와 같이 제공된 안정한 조성물은 상기 에스트로겐 함량이 40℃ 및 75％의 상대 습도 (RH)에서 3개월 동안 보관 후 상기 에스트로겐의 초기 함량의 90 중량％ 이상인 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 에스트로겐의 함량은 40℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 3개월 동안 보관 후 에스트로겐의 초기 함량의 92 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 94 중량％ 이상, 보다 더욱 바람직하게는 96 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 98 중량％ 이상이다.
마찬가지로, 조성물은 보다 높은 온도, 예를 들어 60℃ 및 75％ 상대 습도에서도 또한 안정하며, 60℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 3개월 동안 보관 후 측정한 에스트로겐의 함량은 상기 에스트로겐의 초기 함량의 85 중량％ 이상, 바람직하게는 90 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 92 중량％ 이상, 보다 더욱 바람직하게는 94 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 96 중량％ 이상이다.
중요한 것은, 본 발명에 따른 조성물이 상온 조건에서 통상의 조성물보다 더 안정하다는 것이다. 따라서, 본원에 개시된 조성물은 25℃ 및 60％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 상기 에스트로겐의 양이 상기 에스트로겐의 초기 함량의 95 중량％ 이상이 되는 개선된 안정성을 가진다. 바람직하게는, 에스트로겐 의 함량은 25℃ 및 60％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 에스트로겐의 초기 함량의 96 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 97 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 98 중량％ 이상이다.
당업계의 숙련자에게 숙지된 바와 같이, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 (EE), 에스트라디올, 에스트라디올 술파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 및 에스트로겐 술페이트, 17β-에스트라디올 술페이트, 17α-에스타디올 술페이트, 에퀼린 술페이트, 17β-디히드로에퀼린 술페이트, 17α-디히드로에퀼린 술페이트, 에퀼레닌 술페이트, 17β-디히드로에퀼레닌 술페이트 및 17α-디히드로에퀼레닌 술페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 복합 에퀸 에스트로겐을 포함하는 복합 에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 흥미로운 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 (EE), 에스트라디올 술파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론 및 에스트론 술페이트 또는 이들의 혼합물, 특히 에티닐 에스트라디올 (EE), 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트 및 에스트라디올 술파메이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에티닐 에스트라디올 (EE)이 가장 바람직하다.
에스트로겐의 에티닐 에스트라디올 (EE)인 가장 바람직한 실시양태에서, 분해 산물 중 일부는 널리 공지되어 있다. 따라서, 불안정성 조성물, 예를 들어 상기 통상의 과립화 방법으로 제조한 에티닐 에스트라디올과 시클로덱스트린의 감응성 복합체를 포함하는 조성물은 특히 일정 기간 동안의 보관 후 에티닐 에스트라디 올의 분해 산물을 포함한다. 더욱이, 상기 통상의 조성물에서는 본 발명자들이 개발한 조성물에서보다 더 많은 에티닐 에스트라디올이 분해되기 때문에 (실시예 2, 표 1.3을 참조할 것), 통상의 조성물은 보다 많은 양의 이들 분해 산물을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태에 따른 안정성은 에티닐 에스트라디올의 공지된 분해 산물의 몰 합계가 에티닐 에스트라디올의 초기 함량의 0.8％ 이하이다. 따라서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올일 경우, 25℃ 및 60％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 측정한, 6-α-히드록시-에티닐 에스트라디올, 6-β-히드록시-에티닐 에스트라디올, 6-케토-에티닐 에스트라디올, Δ6,7-에티닐 에스트라디올 및 Δ-9,11-에티닐 에스트라디올 산물의 총 몰 합계가 에티닐 에스트라디올의 초기 몰 함량의 0.8％ 이하이다. 바람직하게는, 산물의 총 몰 합계는 상기 보관 조건에서 0.7％ 이하, 보다 바람직하게는 0.6％ 이하이다.
또한, 안정성은 40℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 측정한, 6-α-히드록시-에티닐 에스트라디올, 6-β-히드록시-에티닐 에스트라디올, 6-케토-에티닐 에스트라디올, Δ6,7-에티닐 에스트라디올 및 Δ-9,11-에티닐 에스트라디올 산물의 총 몰 합계가 에티닐 에스트라디올의 초기 몰 함량의 3％ 이하이다. 바람직하게는, 산물의 총 몰 합계는 상기 보관 조건에서 2％ 이하, 보다 바람직하게는 0.6％ 이하이다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 상기 목적은 에스트로겐의 안정성이 통상의 조성물/제형보다 상당히 개선된, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 포함하는 제약 조성물/제약 제형을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 실시양태의 안정성을 더 개선하거나 또는 안정성을 보장하기 위해 조성물/제형은 항산화제를 또한 포함한다. 항산화제는 과립 제제에 포함되거나 또는 추가적인 부형제로서 조성물에 첨가될 수 있다.
시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 이들의 유도체로부터 선택될 수 있다. 시클로덱스트린은 마크로사이클(macrocycle)의 1차 또는 2차 히드록실 또는 둘다의 일부 또는 전부가 알킬화 또는 아실화되도록 개질될 수 있다. 이들 알코올을 개질하는 방법은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 많은 방법이 상업적으로 이용가능하다. 따라서, 개질된 시클로덱스트린의 히드록실의 일부 또는 전부가 O-R기 또는 O-C(O)-R로 치환될 수 있으며, 이 때, R은 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 C2-6 알케닐기, 임의로 치환된 C2-6 알키닐기, 임의의 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이다. 따라서, R은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기일 수 있다. 결국, O-C(O)-R은 아세테이트일 수 있다. 또한, 흔히 사용되는 2-히드록시에틸기 또는 2-히드록시프로필기를 사용하면 R은 시클로덱스트린을 유도체화하는데 사용될 수 있다. 또한, 시클로덱스트린 알코올은 마크로사이클의 단지 한 면에서 퍼-벤질화, 퍼-벤조일화, 또는 벤질화 또는 벤조일화되거나, 또는 단지 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 히드록실만이 벤질화 또는 벤조일화될 수 있다. 자연적으로, 시클로덱스트린 알코올은 마크로사이클의 단지 한 면에서만 퍼-알킬화 또는 퍼-아실화, 예를 들어 퍼-메틸화 또는 퍼-아실화되거나, 또는 알킬화 또는 아실화, 예를 들어 메틸화 또는 아세틸화되거나, 또는 단지 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 히드록실만이 알킬화 또는 아실화, 예를 들어 메틸화 또는 아세틸화될 수 있다.
에스트로겐-시클로덱스트린 복합체는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 얻을 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 제5,798,338호).
에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 또한 아래와 같은 공침전으로 얻을 수 있다. 에티닐 에스트라디올을 에탄올 중에 용해시키고, β-시클로덱스트린을 45℃에서 물에 용해시키고, 에티닐 에스트라디올 용액을 베타-시클로덱스트린 용액에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 20 내지 25℃에서 수 시간 동안 교반한 후, 2℃에서 교반하고, 결정화 생성물을 단리하고 건조시킨다.
또한, 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 아래와 같이 얻을 수 있다. 에티닐 에스트라디올을 아세톤에 용해시키고, β-시클로덱스트린을 45℃에서 물에 용해시키고, 에티닐 에스트라디올 용액을 β-시클로덱스트린 용액에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 25℃ 미만의 온도에서 수 시간 동안 교반한 후, 결정화 생성물을 단리하고 건조시킨다.
바람직하게는, 시클로덱스트린과 에스트로겐의 복합체는 일정한 친유성(소수성)을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 적합한 실시양태는 pH 7에서 약 2 내지 5, 바람직하게는 약 3 내지 4의 범위의 n-옥탄올/물 분배 계수를 갖는 복합체에 관한 것이다. 또다른 흥미로운 실시양태는 결정질 형태의 복합체를 포함한다. 따라서, 제한된 면으로, 본 발명은 에스트로겐과 시클로덱스트린의 결정질 복합체 에 관한 것이다. 용어, "결정질"은 화합물의 물리적 구조의 다양한 변형에 관한 것이며, 화합물의 일부는 비정질 형태일 수 있다. 결정질 화합물은 수화되고 결정수를 함유하는 것을 특징으로 한다. 마지막으로 복합체는 예를 들어 실시예 12에 개시된 수화된 복합체와 같은 본원에서 제공되는 실시예에 의해 정의될 수 있다. 또한, 결정질 복합체는 유리 에티닐 에스트라디올 및 유리 시클로덱스트린의 부분을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 복합체는 β-시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 가장 바람직하게는 β-시클로덱스트린을 포함한다. 따라서, 바람직한 실시양태의 조합인 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올이고 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 치료학적 활성제를 또한 포함한다. 따라서, 이 실시양태에서, 조성물은 또한 프로게스토겐을 또한 포함한다. 프로게스토겐은 드로스피레논, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 게스토덴, 디에노게스트, 시프로테론 아세테이트, 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 데소르게스트렐, 3-케토-데소르게스트렐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나 바람직하게는 프로게스토겐은 드로스피레논이다.
치료학적 활성 물질이 드로스피레논인 바람직한 실시양태에서, 상기 드로스피레논은 임의로는 미분될 수 있다. 치료학적 활성 물질이 드로스피레논인 바람직한 실시양태에서, 상기 드로스피레논은 모두 또는 실질적으로 모두 시클로덱스트린과의 복합체로서 존재할 수 있다. 당업계의 숙련자에게 숙지된 바와 같이, 드로스 프레논 시클로덱스트린 복합체의 해리는 시클로덱스트린-복합체화된 드로스피레논과 비복합체화 (유리) 드로스피레논의 혼합물을 생성할 수 있다. 비복합체화 드로스피레논의 경우에서와 같이, 복합체화된 드로스피레논도 또한 미분될 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올이고 하나 이상의 치료학적 활성제(들)가 드로스피레논인 조성물/제형에 관한 것이다. 이와 관련된 또다른 흥미로운 실시양태는 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체 및 드로스피레논 모두가 미분된 경우이다.
언급한 바와 같이, 조성물 및 제형은 저용량의 활성제를 포함하며, 본 발명에 따른 전형적인 실시양태는 약 0.002 중량％ 내지 2 중량％의 에티닐 에스트라디올과 치료학적으로 동등한 양에 상응하는 양의 에스트로겐을 포함한다.
또다른 전형적인 실시양태에서, 조성물/제형은 에스트로겐, 에티닐 에스트라디올을 약 0.002 중량％ 내지 2 중량％의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 상기 양은 약 0.004 중량％ 내지 0.2 중량％, 보다 바람직하게는 약 0.008 중량％ 내지 0.1 중량％, 가장 바람직하게는 0.02 중량％ 내지 0.05중량％이다.
예를 들어, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올이고 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린인 바람직한 실시양태에서, 시클로덱스트린의 양을 고려할 경우, 에티닐 에스트라디올의 양은 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체의 약 5 중량％ 내지 20 중량％, 바람직하게는 약 8 중량％ 내지 15 중량％, 가장 바람직하게는 약 9 중량％ 내지 13 중량％이다.
또한, 본 발명에 따라서, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 비는 조정할 수 있 다. 따라서, 적합한 실시양태에서, 시클로덱스트린에 대한 에스트로겐의 양은 에스트로겐과 시클로덱스트린의 몰 비가 약 2:1 내지 1:10, 바람직하게는 약 1:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 1:3, 예를 들어 1:1 및 1:2가 되게 하는 양이다.
조성물이 치료학적 활성 화합물을 또한 포함하고 상기 화합물이 드로스피레논인 실시양태에서, 드로스피레논의 양은 약 0.4 중량％ 내지 20 중량％, 바람직하게는 약 0.8 중량％ 내지 10 중량％, 보다 바람직하게는 약 1.5 중량％ 내지 5 중량％이다.
본 발명의 또다른 목적은 단위 투여형, 바람직하게는 정제, 캡슐 또는 사셰이(sachet)로 추가로 제형화된, 본원에 기술된 조성물 또는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 전형적인 실시양태는 경질 젤라틴 캡슐 또는 사셰이 내로 충전되거나 또는 정제 코어로 압착될 수 있는 과립, 펠렛 또는 건조 압착 블렌드 형태의 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 이 경우, 조성물 또는 제형은 다음을 포함한다(중량％):
i) 활성제: 에티닐 에스트라디올과 β-시클로덱스트린의 복합체;
ii) 락토오스, 전분, 셀룰로오스 및(또는) 기타와 같은 충전제 0 내지 95 중량％;
iii) 전분, 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린 및(또는) 기타와 같은 결합제 0 내지 15 중량％;
iv) 콜로이드성 이산화규소 및(또는) 기타와 같은 활택제(glidant) 0 내지 5 중량％;
v) 전분, 카르멜로스-칼슘, 크로스카르멜로스-소듐, 카르복시메틸전분 소듐 및(또는) 기타와 같은 붕해제 0 내지 15 중량％;
vi) 토코페롤 아세테이트, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 아스코르빅 팔미테이트 및(또는) 기타와 같은 안정제/항산화제 0 내지 5 중량％; 및
vii) 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 기타와 같은 윤활제 0 내지 5 중량％.
조성물/제형이 치료학적 활성 화합물, 예를 들어 프로게스토겐, 바람직하게는 드로스피레논을 또한 포함하는 실시양태에서, 전형적인 제형은 드로스피레논 0.1 내지 15 중량％를 또한 포함할 수 있다.
특히 흥미로운 실시양태는 아래 표의 성분들을 포함하는 단위 투여형에 관한 것이다:
드로스피레논 (미분됨) 3.00 ㎎
β-시클로덱스트린 포접화합물로서의 에티닐 에스트라디올 (미분됨) 0.02 ㎎*
락토오스 48.18 ㎎**
옥수수 전분 28.00 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.8 ㎎
물 (가공 보제제)
* 0.02는 에티닐 에스트라디올 (β-시클로덱스트린은 고려하지 않음)의 농도이다. β-시클로덱스트린 포접화합물 중의 에티닐 에스트라디올의 양은 9.5 내지 12.5％이다.
** 락토오스의 양은 β-시클로덱스트린의 양에 따라 조정된다.
본 발명의 또다른 면은
i) 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 형성하는 단계, 및
ii) 과립화 조건 하에서 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 최종 과립의 상대 습도가 60％를 초과하지 않도록 상기 복합체를 하나 이상의 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는,
에스트로겐 및 하나 이상의 부형제를 과립 제제 중에 포함하는 제약 조성물 중의 에스트로겐의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 바와 같이, 이 안정화 방법은 통상의 조성물에서 보고된 것보다 더 안정한 조성물을 생성한다. 개선된 안정성을 유발하는 중요한 특징은 적어도 부분적으로는 과립화 방법 및 부형제의 적당한 선택과 관련된다. 따라서, 안정성을 개선하는 방법은 과립 제제의 상대 습도의 적당한 조정과 관련된다. 보다 중요한 것은, 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도가 60％의 상대 습도를 초과해서는 안된다. 바람직하게는, 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도가 55％를 초과하지 않고, 보다 바람직하게는 45％를 초과하지 않고, 가장 바람직하게는 40％를 초과하지 않는다.
본 발명의 또다른 관련된 면에서, 본 발명은
i) 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 형성하는 단계, 및
ii) 폴리비닐피롤리돈보다 크거나 또는 그와 유사한 산화 가능성을 갖는 부형제의 전체 양이 최소화되도록 하는 양으로 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는,
에스트로겐 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물 중의 에스트로겐의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것이다.
목적은 폴리비닐피롤리돈보다 크거나 또는 그와 유사한 산화 가능성을 갖는 부형제의 양을 억제하거나 또는 최소화하는 것이다.
따라서, 안정화 방법은 또한 조성물/제형 중의 폴리비닐피롤리돈의 함량을 제한하는 것을 포함하여, 폴리비닐피롤리돈보다 크거나 또는 그와 유사한 산화 가능성을 갖는 부형제의 함량을 제한하는 것과 관련된다. 따라서, 본 발명의 흥미로운 실시양태는 하나 이상의 부형제(들)가 폴리비닐피롤리돈을 2 중량％ 이하의 양으로 포함하는 것과 관련된다. 바람직하게는, 상기 양은 1 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 0.5 중량％ 이하, 가장 바람직하게는 0.2 중량％ 이하이다.
매우 바람직한 실시양태에서, 안정성 개선 방법은 제약 조성물로부터 폴리비닐피롤리돈을 배제하는 것과 관련된다. 따라서, 제약 조성물 중의 에스트로겐을 안정화시키는 방법은 폴리비닐피롤리돈이 본질적으로 없는 조성물/제형와 관련된다.
본 발명의 또다른 목적은 안정하고 균일하며 위에 논의한 바와 같은 조성물 및 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 적합한 방법 조건은 과립화 액체를 제조하고, 활성제 및 하나 이상의 부형제(들)을 과립화에 적합한 장치에 개별적으로 로딩하고, 과립화하고, 건조하는 단계들을 포함한다. 그의 바람직한 실시양태에서, 이와 같이 얻어진 과립의 상대 습도는 60％ 이하이다.
따라서, 본 발명은 i) 복합체 및 하나 이상의 부형제를 제립기에 로딩하는 단계, ii) 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도가 60％를 초과하지 않는 과립이 얻어지도록, 과립화 조건 하에서, 로딩된 복합체 및 하나 이상의 부형제 상에 액체를 적용하는 단계를 포함하는, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체를 포함하는 과립 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 폴리비닐피롤리돈을 사용한 과립화 기술 및(또는) 상대 습도가 적당하게 조정되지 않은 기술과 같은 통상의 방법으로 제조한 조성물에 비해 보다 적게 분해된 에스트로겐 및 보다 적은 분해 산물을 포함하는 신규 조성물을 생성하였다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 과립 제제의 상대 습도가 55％를 초과하지 않고, 바람직하게는 45％를 초과하지 않고, 가장 바람직하게는 40％를 초과하지 않도록 과립화 조건을 보다 더욱 제한한다. 또한, 폴리비닐피롤리돈의 양을 억제한다.
언급한 바와 같이, 제형은 저용량의 활성제, 특히 에티닐 에스트라디올-시클로덱스트린 복합체를 포함한다. 결국, 균일한 제형을 얻는 것과 함량 균일성의 요건을 만족시키는 것이 중요하다. 따라서, 저용량의 활성 성분을 함유하는 조성물/제형을 제조할 경우에 고려해야 할 중요한 사항은 과립 제제의 균일성이다. 통상적인 실시에서 저용량 제형을 제조할 경우 활성 성분과 부형제, 예를 들어 락토오스의 예비-혼합물(pre-mix)이 사용된다. 예비-혼합물은 일반적으로 별도의 블렌딩 당계에서 제조된다. 그러나, 본 발명자들은 활성제를 적합한 부형제와 예비혼합하는 단계를 사용하지 않고 저용량 제형을 제조하는 방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 흥미로운 실시양태는 복합체 및 임의적인 추가의 하나 이상의 치료학적 활성제(들)을 부형제와 예비혼합하지 않고 개별적으로 제공하는, 상기 방법에 관한 것이다. 이에 관련된 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 치료학적 활성제(들), 예를 들어 드로스피레논을 또한 제립기에 첨가한다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 적당하게 변형된 방법은 과립 제제의 균일한 배치의 제조를 유발하였다. 방법이 또한 단위 투여형, 예를 들어 정제를 생성하는 경우, 함량의 균일성이 달성된다. 따라서, 본 발명의 매우 적합한 실시양태에서, 최종 과립 및(또는) 최종 단위 투여형의 배치는 함량 균일성이 85％ 내지 115％의 범위 이내, 바람직하게는 90％ 내지 110％의 범위 이내, 보다 바람직하게는 95％ 내지 105％의 범위 이내이다. 함량 균일성은 무작위로 10개의 과립 제제의 샘플을 취하거나 또는 정제의 배치로부터 10개의 정제를 무작위로 취하고, 각 샘플 또는 정제 중의 에스트로겐의 정량적 함량을 측정하고, 마지막으로 각각의 에스트로겐의 양을 기준으로 하여 변동계수를 계산하여 측정한다.
본원에서, 저용량은 복합체를 약 0.005 중량％ 내지 20 중량％, 바람직하게는 약 0.01 중량％ 내지 2 중량％, 보다 바람직하게는 약 0.05 중량％ 내지 1 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 0.7 중량％, 가장 바람직하게는 약 0.15 중량％ 내지 0.5 중량％의 양으로 포함하는 조성물/제형에 관련된다.
과립화는 본 발명에 따라 안정하고 균일한 과립을 제공하는 임의의 장치, 즉 20℃ 내지 40℃의 온도에서 측정한 상대 습도가 60％ 이하인 과립을 얻기에 적합한 임의의 장치에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 과립화 조건은 유동층 과립화에 의해 제공된다.
본 발명의 또다른 목적은 여성 피임, 호르몬 대체 요법, 또는 좌창 또는 PMDD (월경전 불쾌기분 장애)의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원 및 실시예에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다.
호르몬 대체 요법을 위한 본 발명의 화합물의 용도는 여성의 폐경기, 폐경기 전 및(또는) 폐경기후 증후의 치료에 관한 것이다. 약제는 적합하게는 제약 업계의 숙련자의 일반적인 지식에 따라 전형적으로는 구강 투여용으로 제형화된다.
바람직한 실시양태에서, 약제는 여성의 배란을 억제하는데 적합하다. 배란 억제 능력과 별도로, 본 발명의 조성물은 뛰어난 항-안드로겐 특성을 가지며, 따라서 안드로겐-유도 장애, 특히 좌창의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 용도는 위에서 개시한 피임제로서의 용도와 독립적이거나 또는 그와 동시적일 수 있다. 또한, 드로스피레논은 알도스테론 길항제이므로 이뇨 특성을 가지며, 따라서 에티닐 에스트라디올의 수-보유(water-retentive) 특성을 중화시키는데 적합하다.
*언급한 바와 같이, 구강 투여용 약제의 제조를 위한, 조성물의 용도는 바람직하게는 에티닐 에스트라디올과 β-시클로덱스트린의 복합체를 포함하고 치료학적 활성제를 또한 포함하는 조성물의 용도를 포함한다. 가장 바람직하게는, 활성제는 드로스피레논이다. 바람직한 실시양태의 조합에서, 에티닐 에스트라디올의 용량은 0.015 ㎎ 내지 0.04 ㎎, 특히 약 0.015 ㎎ 내지 0.03 ㎎이고, 드로스피레논의 용량은 1일 투여량 단위에서 약 2.5 ㎎ 내지 3.5 ㎎, 특히 약 3 ㎎이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 약 3.0 내지 3.5 ㎎의 1일 투여량에 상응하는 양의 드로스피레논 및 약 0.015 내지 0.03 ㎎에 상응하는 양의 에티닐 에스트라디올을 포함한다.
배란 억제용 약제는 단일상 조성물, 즉 활성제 중 하나가 적어도 21-일의 전 체 기간 동안 일정하게 유지되는 제제이거나, 또는 활성제 중 하나 또는 활성제 모두가 적어도 21-일 기간 동안 변하여 EP 제148,724호에 개시된 것과 실질적으로 같은 다중상 제제, 예를 들어 2- 또는 3-상 제제를 생성할 수 있다.
배란 억제를 위한 약제의 용도에 관한 본 발명의 흥미로운 실시양태에서, 약제는 약 2 ㎎ 내지 약 4 ㎎의 양의 드로스피레논 및 약 0.01 내지 0.05 ㎎의 양의 에티닐 에스트라디올의 배합물을 포함하는 1일 투여량 단위를 적어도 연속적인 21일 동안 매일 투여한 후, 활성제를 함유하지 않는 1일 투여량 단위를 연속적인 7일 이하 동안 매일 투여하거나 또는 7일 이하 동안 투여량 단위를 투여하지 않는다.
더욱 적합한 실시양태에서, 드로스피레논과 에티닐 에스트라디올의 배합물을 포함하는 각각의 1일 투여량 단위를 연속적인 21, 22, 23 또는 24일 동안 투여하고, 적절할 경우, 활성제를 함유하지 않는 각각의 1일 투여량 단위를 연속적인 7, 6, 5 또는 4일 동안 투여할 수 있다. 또한, 드로스피레논과 에티닐 에스트라디올의 배합물을 포함하는 1일 투여량 단위를 연속적인 28일 동안 또는 연속적인 30 또는 31일 동안 투여할 수 있다. 적합하게는, 상기 약제의 용도는 약 2 ㎎ 내지 약 4 ㎎의 양의 드로스피레논 및 약 0.01 내지 0.05 ㎎의 양의 에티닐 에스트라디올의 배합물을 포함하는 1일 투여량 단위를 적어도 연속적인 21일 동안 매일 투여한 후, 에티닐 에스트라디올만을 약 0.01 ㎎ 내지 약 0.05 ㎎의 양으로 함유하는 1일 투여량 단위를 연속적인 7일 이하 동안 매일 투여하는 것을 포함한다.
이 별법의 방법에서, 드로스피레논과 에티닐 에스트라디올의 배합물을 포함하는 1일 투여량 단위를 연속적인 21, 22, 23 또는 24일 동안 투여한 후, 적절할 경우, 에티닐 에스트라디올만을 포함하는 1일 투여량 단위를 연속적인 7, 6, 5 또는 4일 동안 투여할 수 있다. 본 방법의 또다른 실시양태에서, 드로스피레논과 에티닐 에스트라디올의 배합물을 포함하는 1일 투여량 단위를 연속적인 28일 동안 2 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회씩 투여한 후, 드로스피레논과 에티닐 에스트라디올의 배합물을 포함하는 1일 투여량 단위를 연속적인 21일 동안 투여하고, 이어서 에티닐 에스트라디올만을 포함하는 1일 투여량 단위를 연속적인 7일 동안 투여한다.
본 발명을 실시예에 의해 추가로 정의한다.
<실시예의 간단한 설명>
실시예 1은 당업계의 숙련자에게 공지된 의약품과 함께 본 발명의 실시양태에 따른 의약품을 개시한다. 표 1.3은 제어일정 시간경 조건에서 일정 시간 후에 안정성 면에서의 성능을 공지된 제형과 비교하여 설명한다. 데이터는 분말 블렌드의 직접적인 압착이 시클로덱스트린 복합체 (생성물 D) 형태로 공급된 에티닐 에스트라디올의 안정성을 양호하게 한다는 것을 보여준다. 본 발명에 따라, 생성물 E는 폴리비닐피롤리돈을 포함하지 않도록 제조하였다. 상기 생성물은 또한 과립화 방법으로 제조되었음에도 불구하고 양호한 에티닐 에스트라디올의 안정성을 나타낸다. 그러나, 생성물이 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 미국 특허 제5,798,338호의 실시예 3에 따라 제조된 경우에 (정제 A), 생성물은 안정성이 불량하다.
실시예 2는 제어된 환경 조건에서 일정 시간 후에 보관된 샘플로부터 단리된 분해 산물의 면에서, 제형 D 및 E에서 EE의 안정성을 다른 제형과 비교하여 설명한다.
실시예 3은 드로스피레논이 추가로 포함된, 본 발명의 한 실시양태의 함량을 개시한다.
실시예 4는 본 발명에 따른 제형의 전형적인 투여형의 형태 또는 몇몇 물성을 기술한다.
실시예 5는 정제를 제조하는 전형적인 방법을 개시한다.
*실시예 6은 특정한 물성, 즉 EE와 CD 복합체의 해리 상수의 속도 상수를 조사한 방법을 기재한다. 1:1 복합체의 반감기는 155.8 초, 해리 상수는 4.45 ×10-3 초-1로 측정되었다.
실시예 7은 EE와 CD 복합체의 평형 안정성 상수 (형성 상수)를 조사한 방법을 기재한다. 1:1 복합체의 안정성 상수는 9.5 ×10-4 M-1로 밝혀졌다. 복합체화된 에티닐 에스트라디올의 용해성은 유리 스테로이드에 비해 개선된 것으로 밝혀졌다.
실시예 8은 산성 매질 중에서 EE와 CD 복합체의 평형 안정성 상수 (형성 상수)를 조사한 방법을 기재한다. 산성 매질에서 1:1 및 1:2 복합체의 안정성 상수를 개시한다. 복합체화된 에티닐 에스트라디올의 용해도는 산성 매질에서 유리 스테로이드에 비해 개선된 것으로 밝혀졌다.
실시예 9는 수성 매질에서 EE-CD 복합체의 산 해리 상수 (pKa)가 유리 스테로이드의 pKa인 약 10.25와 달리 약 10.51로 측정된 방법을 개시한다.
실시예 10은 EE-CD 복합체의 n-옥탄올/물 분배 계수 및 이의 pH 의존성을 측정한 방법을 기재한다. 이의 로그(log) P 값은 3.20 내지 3.53의 범위이다.
실시예 11는 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체가 다수의 고상 형태로 존재할 수 있는지의 여부 및 이들 형태들을 검출 및 구별할 수 있는 시험 방법의 제공을 논의한다.
실시예 12는 EE-CD 복합체의 전형적인 제조 방법을 기술한다.
<실시예 1>
다양한 제형에서 에티닐 에스트라디올의 분해
에티닐 에스트라디올을 포함하는 5개의 정제 제형의 상대적인 안정성 데이터를 조사하였다. 다양한 제형은 제조 방법, 에티닐 에스트라디올의 시클로덱스트린 복합체 형태로의 사용 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 25.000의 사용에 있어서 서로 상이하였다. 정제 A는 미국 특허 제5,798,338호의 실시예 3에 개시된 바와 같이, 예를 들어 과립의 상대 습도를 조절하지 않고 락토오스와 활성 성분의 예비혼합을 기초로 한 유동층 과립화로 제조하였다. 정제 B, C 및 E를 본원에서 개시한 제조 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009068281514-pat00001
Figure 112009068281514-pat00002
결과
제조 직후(시작), 및 다양한 조건에서 3개월 및 12개월 동안 보관한 후의 에티닐 에스트라디올의 함량을 HPLC로 측정하였다. 에티닐 에스트라디올의 함량은 각 제형에 첨가된 에티닐 에스트라디올의 초기 함량에 대해 상대적으로 표현하였다.
Figure 112009068281514-pat00003
<실시예 2>
에티닐 에스트라디올의 산화 분해 산물의 형성
25℃ 및 60％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후, 에티닐 에스트라디올의 공지된 산화 분해 산물의 함량을 HPLC로 측정하였다. 각 분해 산물의 몰 함량은 각 제형에 첨가된 에티닐 에스트라디올의 초기 몰 함량에 대해 상대적으로 표현하였다. 4가지 제형 뿐 아니라 순수한 에티닐 에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올 β-시클로덱스트린 복합체를 또한 조사하였다.
Figure 112009068281514-pat00004
Figure 112009068281514-pat00005
<실시예 3>
정제 코어로 이루어진 전형적인 조성물을 기재하였다. 정제 코어는 임의로는 기재된 성분을 사용하여 필름-코팅하거나 당 코팅할 수 있다. 구체적인 성분은 본 발명에 따른 전형적인 적합한 성분이나, 이에 한정되지는 않는다.
성분 구체적인 성분 양(중량％)
정제 코어:
활성제 I 시클로덱스트린과의 복합체 형태의 에스트로겐
활성제 II 프로게스토겐
충전제 락토오스, 전분, 셀룰로오스 0-95％
결합제 전분, 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린 0-15％
활택제 콜로이드성 이산화규소 0-5％
붕해제 전분, 카멜로오스-칼슘, 크로스카멜로오스-소듐, 카르복시메틸전분 소듐 0-15％
안정화제/항산화제 토코페롤 아세테이트, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 아스코르빅 팔미테이트 0-5％
윤활제 마그네슘 스테아레이트 0-5％
필름 코팅:
필름-결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산 유도체, 유드라짓 (Eudragit) 20-l00％
가소제 폴리에틸렌 글리콜 0-20％
충전제 탈크, 이산화티타늄, 탄산칼슘 0-20％
안료 이산화티타늄, 탄산칼슘 0-20％
착색제 산화제2철 안료 0-10％
당 코팅:
코팅제 수크로오스 30-90％
가소제 포비돈 700000, 폴리에틸렌글리콜 6000 0-10％
충전제/코팅제 탈크, 이산화티타늄, 탄산칼슘 10-50％
습윤제 글리세롤 0-5％
안료 이산화티타늄, 탄산칼슘 0-10％
착색제 산화제2철 안료 0-10％
광택제 왁스 0-0.5％
<실시예 4>
바람직한 조성물
바람직한 조성물이 하기 나열한 성분들로 이루어졌다. 배치 (batch) 규모는 각각 200,000 내지 550,000 정제 (개발 부문) 및 2,500,000 정제 내지 5,000,000 정제 (제조 부문)이었다. 정제 덩어리의 제조 (유동층 과립화) 및 필름-코팅을 위한 가공 보조제로서 물을 사용하였다.
Figure 112009068281514-pat00006
<실시예 5>
제조 방법
제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
ㆍ과립화 액체의 제조 : 정제수에 메이즈 (maize) 전분을 현탁시키고, 교반하며 상기 현탁액을 정제수에 첨가하였다.
ㆍ과립의 제조 : 유동층 제립기에 락토오스, 드로스피레논 마이크로 15, 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체 마이크로 및 메이즈 전분 (일부)을 도입시켰다. 연속적인 유동층을 활성화시키고 과립화 액체를 적용시켰다. 건조시켰다. 과립 덩어리의 상대 습도를 확인하였다. 필요하다면 원하는 상대 습도 범위 (30％ 내지 45％)에 도달할 때까지 과립 덩어리를 건조시켰다.
ㆍ정제 덩어리의 제조 : 유동층 제립기에 메이즈 전분 (일부) 및 마그네슘 스테아레이트를 도입시켰다. 혼합시켰다.
ㆍ정제 덩어리의 압착 : 회전식 정제화 기계 상에서 정제 코어를 제조하였다.
ㆍ필름-코팅 현탁액의 제조 : 정제수에 탈크, 산화제2철 적색 안료 및 이산화티타늄을 현탁시키고, 현탁액을 균질화하였다. 교반하면서 정제수에 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 용해시켰다. 혼합물을 합하고 균질화하여 수율을 확인하였다.
ㆍ필름-코팅 : 정제 코어를 적합한 코팅기에 도입시키고 가온하였다. 온풍으로 건조시키는 동안, 회전하는 코어에 적절한 양의 필름-코팅 현탁액을 연속적으로 분무하였다. 광택을 내고, 중량 균일성, 붕해 시간 및 수율을 확인하였다.
<실시예 6>
EE-β-CD 복합체의 해리
수용액 중에서 EE-β-CD 복합체 해리 상수의 속도 상수를 측정하였다.
시험 방법
물에 용해되었을 때, 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 질량 작용 평형의 법칙에 따라 그의 성분인 에티닐 에스트라디올 (EE) 및 리간드 β-시클로덱스트린 (CD)으로 해리된다.
Figure 112009068281514-pat00007
Figure 112009068281514-pat00008
본 연구에서는, 전기전도도법 검출과 흐름 정지 이완 방법을 이용하여 1:1 복합체의 해리 속도를 측정하였다. 역시 복합체를 형성하는 소듐-도데실술페이트 (SDS)를 이용한 경쟁 반응을 기초로 한 간접 방법을 적용하였다. 염으로서의 SDS는 수용액에 용해되어 전도도에 충분히 기여한다. SD- 음이온이 β-시클로덱스트린에 결합하는 경우, 형성된 복합체는 물 중에서 유리 SD- 이온보다 이동성이 적을 것이고 용액의 전기 전도도는 감소할 것이다. 유리 DS- 음이온과 복합체화된 음이온의 전도도 차이를 이용하여 전도도 검출기가 장착된 흐름 정지 동역학 기구로 포접 복합체로부터 에티닐 에스트라디올의 방출 운동을 검출하였다.
결과의 요약
측정된 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 1:1 복합체의 해리 속도 상수: Kd = 4.45ㆍ10-3 초-1
일차 조건하에서 계산된 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 1:1 복합체 해리의 반감기: t1/2 = 155.8 초 (2.6 분)
<실시예 7>
수용액 중의 EE-β-CD 복합체의 안정성 상수
수용액 중에서 EE-β-CD 복합체의 평형 안정성 상수 (형성 상수)를 측정하였다.
배경
약 물질인 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 에티닐 에스트라디올 1 분자와 β-시클로덱스트린 2 분자를 함유하는 포접 복합체이다. 수용액 중에서 그의 성분인 에티닐 에스트라디올 (S) 및 리간드 β-시클로덱스트린 (L)으로부터 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 포접 화합물을 형성하는 것은 질량 작용의 법칙에 따라 하기의 등식으로 정의된다.
Figure 112009068281514-pat00009
Figure 112009068281514-pat00010
평형 안정성 상수 (형성 상수) K11을 상 용해도법으로 측정하였다. K12에 대하여는 어림 추정값만이 수득되었다.
결과의 요약
20℃의 수용액에서 상 용해도 도식법 (PSD)으로 하기 데이터를 수득하였다.
1:1 복합체의 안정성 상수 : K11 = 9.5ㆍ104 M-1
에티닐 에스트라디올의 용해도 : SEE = 2.17ㆍ10-5 몰/ℓ (6.43ㆍ10-3 g/ℓ)
1:1 복합체의 용해도 : S11 = 1.92ㆍ10-3 몰/ℓ (2.75 g/ℓ)
1:2 복합체의 용해도 : S12 = 1.44ㆍ10-3 몰/ℓ (3.7 g/ℓ)
<실시예 8>
0.1 M HCl 중의 EE-β-CD 복합체의 안정성 상수
실시예 7에 기재한 바와 같이 0.1 M HCl 중에서 EE-β-CD 복합체의 평형 안정성 상수 (형성 상수)를 측정하였다.
결과의 요약
20℃의 0.1 M HCl에서 상 용해도 도식법 (PSD)으로 하기 데이터를 수득하였다.
1:1 복합체의 안정성 상수 : K11 = 1.56ㆍ104 M-1
1:2 복합체의 종합 안정성 상수 (= K11ㆍK12) : K* 12 = 약 1.6ㆍ104 M-1
에티닐 에스트라디올의 용해도 : SEE = 1.68ㆍ10-4 몰/ℓ (0.05 g/ℓ)
1: 1 복합체의 용해도 : S11 = 2ㆍ10-3 몰/ℓ (2.9 g/ℓ)
1: 2 복합체의 용해도 : S12 = 5ㆍ10-4 몰/ℓ (1.3 g/ℓ)
<실시예 9>
수용액 중의 EE-β-CD 복합체의 해리 상수
수성 매질에서 EE-β-CD 복합체의 산 해리 상수를 측정하였다.
배경
약 물질인 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 에티닐 에스트라디올 1 분자와 β-시클로덱스트린 2 분자를 함유하는 포접 복합체이다. 수용액에서, 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 질량 작용의 법칙에 따라 그의 성분들로 해리된다. 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체의 해리를 억제하기 위하여 에티닐 에스트라디올보다 약 300 배(0.0114 몰) 과량의 β-시클로덱스트린을 함유하는 수용액을 사용하여 측정하였다. pKa는 문헌[Environmental Assessment Technical Handbook]에 기재된 지시에 따라 광도 적정법으로 측정하였다.
결과의 요약
20℃에서 측정된 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체의 산 해리 상수: pKa = 10.51 ±0.03
비교를 위한 β-시클로덱스트린이 없는 에티닐 에스트라디올의 pKa: pKa = 10.25 ±0.04
<실시예 10>
EE-β-CD 복합체의 로그 P 값
배경
약 물질인 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 에티닐 에스트라디올 1 분자와 β-시클로덱스트린 2 분자를 함유하는 복합체이다. 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체의 분배를 2-상 시스템, n-옥탄올/물에서 평형이 이루어졌을 때 측정하였다. 수성 상 및 옥탄올 상에서의 에티닐 에스트라디올의 총량만을 측정할 수 있었다. 이 결과는 에티닐 에스트라디올의 n-옥탄올/물 겉보기 분배 계수이다. 에티닐 에스트라디올의 n-옥탄올/물 겉보기 분배 계수가 pH 의존성을 측정하기 위해 OECD 가이드라인(guideline) 1071)에 따라 플라스크-진탕법으로 pH 5, 7 및 9에서 측정하였다. pH 5, 7 및 9로 완충시킨 수용액을 이용하여 측정하였다. 25℃에서 평형 후 각 상의 에티닐 에스트라디올 농도를 HPLC로 측정하였다.
결과의 요약
에티닐 에스트라디올의 겉보기 분배 계수의 pH 의존성
pH 평균 겉보기 Pow와
표준 편차		 겉보기 로그 Pow 겉보기 로그 Pow의 95％ 신뢰 구간
5 2395 ±623 3.38 3.28 - 3.46
7 3424 ±1298 3.53 3.35 - 3.67
9 1579 ±505 3.20 3.08 - 3.29
<실시예 11>
에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체의 고상 형태
다수의 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 고상 형태를 측정하고, 상기 형태들을 검출 및 구별할 수 있는 시험 방법을 제공하였다.
배경
상이한 결정화 반응, 건조 및 보관 조건하에서 수득된 다양한 결정화 생성물들을 이들의 고상 형태 면에서 조사하였다. 고상 형태를 확인하고 특성화하기 위하여 적절하고 가능하다고 알려진 하기의 분석 방법을 수행하였다:
X-선 분말 회절 (XRPD)
열중량분석기 (TG)를 이용한 시차열분석 (DTA)
열중량분석기 (TG)를 이용한 시차주사열량법 (DSC)
결과의 요약
순수한 에티닐 에스트라디올 및 베타-시클로덱스트린, 두 물질의 기계적 혼합물 및 에티닐 에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체의 샘플을 X-선 분말 회절 및 열분석으로 조사하여 복합체 형성의 증거를 수득하였다. 상기 조사에 따르면, 에티닐 에스트라디올의 약 90 ％ 이상이 복합체에 결합하였다.
에티닐 에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체의 일반적인 형태는 다양한 양의 물을 함유하는 수화물의 형태이다. 유리 시클로덱스트린 및 그의 내포 화합물 (복합체 또는 포접 화합물)의 고유의 성질, 대기와 적어도 일부의 수화수의 평형의 결과로 물 함량은 다양해진다. 보관시, 평형 물 함량은 온도, 압력 및 상대 습도에 따라 결정된다. 수화수는 결정 격자에서 쉽게 탈락될 수 있다. 더욱 가혹한 건조 조건에서 모든 결정수는 제거될 수 있으나, 이로써 생성되는 물질은 매우 흡습성이므로 약 물질로는 적절하지 않다. 이는 완전히 수-포화된 수화물에도 동일하게 적용되며, 상기 물질은 모액의 존재 하에서 또는 97％ 초과의 상대 습도하에서만 안정하다. 따라서, 에티닐 에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체의 고상 형태에 대한 임의의 논의들은 수포화에 상한이 있는 중간 범위의 물 함량을 갖는 수화물들의 특성에 집중되어야 한다.
수화수는 결정 격자의 일부이므로 물 함량의 변경은 결정 격자의 변화와 연관되어 있다. 이는 물 함량이 다양한 포접 화합물 배치가 X-선 분말 패턴에서 상이하다는 것으로 증명된다. 상기 패턴에 따라 4가지 상이한 유형을 구별할 수 있었다. 유형 I의 배치는 물 1％ 미만을 함유하였다. 유형 II 및 III의 배치에서는 각각 물 4％ 내지 10％ 및 물 8％ 및 15％를 발견하였다. 유형 IV은 물 함량이 15％를 넘는 것이 특징이었다. 그러나, 이웃하는 두 유형 사이에는 뚜렷한 분리선이 없었다. 회절 피크의 위치는 물 수착 또는 탈착 동안 결정 격자의 팽창 및 축소로 인해 점진적으로 변화하였다. 열중량분석기를 이용한 시차열 분석으로 4가지 유형을 조사한 결과 탈수는 25℃ 내지 170℃에서 발생하였다.
상이한 형태들은 주위의 습도 조건을 조정함에 따라서 쉽게 가역적으로 상호교환되었다. 상기 거동은 수화 및 탈수 동안 고체인 베타-시클로덱스트린/에티닐 에스트라디올 빌딩 블럭의 기본 정렬이 심하게 변경되지 않도록 하는 구조 골격의 높은 경직성을 나타내었다.
<실시예 12>
에티닐 에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체의 제조
하기와 같은 공침전으로 에티닐 에스트라디올-베타-시클로덱스트린을 수득하였다:
방법 1 (P 1) : 에티닐 에스트라디올을 에탄올에 용해시켰다. β-시클로덱 스트린을 45℃의 물에 용해시켰다. 에티닐 에스트라디올 용액을 β-시클로덱스트린 용액에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 20 내지 25℃에서 교반한 후, 2℃에서 수시간 동안 교반하였다. 결정화 생성물을 단리시키고, 하기한 방법으로 건조시켰다.
방법 2 (P 2): 에티닐 에스트라디올을 아세톤에 용해시켰다. β-시클로덱스트린을 45℃의 물에 용해시켰다. 에티닐 에스트라디올 용액을 베타-시클로덱스트린 용액에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 25℃ 미만의 온도에서 수시간 동안 교반하였다. 그 후, 결정화 생성물을 단리시키고, 하기한 방법으로 건조시켰다.
칭량한 후, 마노 유발 (agate mortar)에서의 분쇄로 균질화하여 β-시클로덱스트린과 에티닐 에스트라디올의 기계적 혼합물을 제조하였다.
복합체의 결정화 생성물
배치 용매/처리 조건 EE의 함량[％] 물 함량[％]
Im2180 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.9 5.57
Im2181 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조 11.2 5.26
Im2182/1 P 1, 실온에서 1시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 n.d. 6.5
Im2182/2 P 1, 실온에서 2시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 n.d. 6.5
Im2182/3 P 1, 실온에서 4시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 n.d. 6.4
Im2182/4 P 1, 실온에서 4시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 n.d. 7.7
Im2182/5 P 1, 실온에서 43.5시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 10.8 4.47
Im2182/6 Act. P 1, 아세톤으로 세척하고, 2℃에서 3시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 10.9 4.65
Im2182/7 P 1, 아세톤 및 물로 세척하고, 2℃에서 3시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 10.6 4.47
Im2183/V P 1, 실온에서 수 시간 동안 진공 데시케이터의 P2O5상에서 건조 11.4 4.21
Im2183/VT P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.7 5.59
Im2183/L P 1, 공기에 보관 11.4 10.2
Im2183/VT+L P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조한 후 공기에 보관 10.6 8.75
Im2184 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.9 5.60
Im2188 P 1, 실온에서 20시간 10.8 11.85
Im2190f. P 1, 진공 건조 캐비넷에서 1일 건조 n.d. -
Im219lf. P 1, 진공 건조 캐비넷에서 1일 건조 n.d. -
Im2190 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 5일 건조 10.6 7.5
Im2191 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 5일 건조 10.6 7.7
28052591 미분화된 Im2190 배치 10.7 8.23
Im2220 P 2, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.7 5.61
Im2221 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.2 5.78
Im2222 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.4 5.57
Im2223 P 1, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.1 5.64
Im2224 P 2, 진공 건조 캐비넷에서 건조 10.4 5.75
Figure 112009068281514-pat00011

Claims (16)

  1. 에스트로겐과 시클로덱스트린의 복합체 및 하나 이상의 부형제를 포함하고 폴리비닐피롤리돈을 함유하지 않으며, 40℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 에스트로겐의 양이 에스트로겐 초기 함량의 85 중량％ 이상이 되도록 안정성을 갖는 과립.
  2. 제1항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올(EE), 에스트라디올, 에스트라디올 술파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 에스트론 술페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 과립.
  3. 제2항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올인 과립.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 과립.
  5. 제4항에 있어서, 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린 또는 그의 유도체인 과립.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시클로덱스트린에 대한 에스트로겐의 양이, 에스트로겐과 시클로덱스트린의 몰 비가 2:1 내지 1:10이 되도록 하는 양인 과립.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 치료학적 활성제를 추가로 포함하는 과립.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 치료학적 활성제가 프로게스토겐인 과립.
  9. 제8항에 있어서, 프로게스토겐이 드로스피레논, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 게스토덴, 디에노게스트, 시프로테론 아세테이트, 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 데소르게스트렐 및 3-케토-데소르게스트렐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 과립.
  10. 제9항에 있어서, 프로게스토겐이 드로스피레논인 과립.
  11. 제10항에 있어서, 드로스피레논이 미분된 것인 과립.
  12. 제11항에 있어서, 40℃ 및 75％ 상대 습도 (RH)에서 12개월 동안 보관 후 에스트로겐의 양이 에스트로겐 초기 함량의 90 중량％ 이상이 되도록 안정성을 갖는 과립.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 전분, 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 과립.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 복합체가 미분된 것인 과립.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 과립.
  16. 제1항 또는 제2항에 따른 과립을 포함하는 캡슐 또는 사셰이.
KR1020097023221A 2000-12-20 2001-12-20 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물 Expired - Lifetime KR101275372B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25648400P 2000-12-20 2000-12-20
EP00610135.6 2000-12-20
EP00610135A EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US60/256,484 2000-12-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028897A Division KR20080108161A (ko) 2000-12-20 2001-12-20 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090120015A KR20090120015A (ko) 2009-11-23
KR101275372B1 true KR101275372B1 (ko) 2013-06-14

Family

ID=26073713

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028897A Ceased KR20080108161A (ko) 2000-12-20 2001-12-20 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물
KR10-2003-7008216A Ceased KR20030070905A (ko) 2000-12-20 2001-12-20 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물
KR1020097023221A Expired - Lifetime KR101275372B1 (ko) 2000-12-20 2001-12-20 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028897A Ceased KR20080108161A (ko) 2000-12-20 2001-12-20 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물
KR10-2003-7008216A Ceased KR20030070905A (ko) 2000-12-20 2001-12-20 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6958326B2 (ko)
EP (3) EP1216713A1 (ko)
JP (2) JP4782364B2 (ko)
KR (3) KR20080108161A (ko)
CN (1) CN1268396C (ko)
AT (1) ATE311204T1 (ko)
AU (3) AU1941802A (ko)
BG (1) BG66050B1 (ko)
BR (1) BRPI0116417B8 (ko)
CA (2) CA2432151C (ko)
CY (2) CY1106071T1 (ko)
CZ (2) CZ305671B6 (ko)
DE (1) DE60115499T2 (ko)
DK (2) DK1353700T3 (ko)
EA (2) EA011275B1 (ko)
EE (1) EE05282B1 (ko)
ES (2) ES2639537T3 (ko)
HR (2) HRP20070198B1 (ko)
HU (2) HU230745B1 (ko)
IL (3) IL156437A0 (ko)
LT (1) LT1632237T (ko)
ME (1) MEP38108A (ko)
MX (1) MXPA03005636A (ko)
NO (1) NO332726B1 (ko)
NZ (1) NZ526847A (ko)
RS (2) RS50362B (ko)
SI (2) SI1632237T1 (ko)
SK (1) SK287500B6 (ko)
WO (1) WO2002049675A1 (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
JP2007504239A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 マリンクロッド・インコーポレイテッド 顆粒状持続放出製剤およびその製造
EP1755683A2 (en) * 2004-05-18 2007-02-28 Kemijski Institut Water-soluble coenzyme q10 inclusion complex with beta-cyclodextrin, process of preparing, and use thereof
US8022053B2 (en) 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US20070287684A1 (en) * 2006-05-22 2007-12-13 Irshad Chaudry Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
SI1886694T1 (sl) * 2006-08-10 2009-10-31 Bayer Schering Pharma Ag Peroralna medikamentna oblika z dienogestom in etinilestradiolom za kontracepcijo
HUP0700826A3 (en) * 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
KR20110020782A (ko) * 2008-04-24 2011-03-03 이브스트라, 인코포레이티드 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함하는 경구 피임약 제형
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20130140210A1 (en) * 2010-04-15 2013-06-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Low-dosed solid oral dosage forms for hrt
KR20180018827A (ko) 2010-04-15 2018-02-21 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 초저-용량의 ｈｒｔ용 고체 경구 투여 형태
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN102512688A (zh) * 2011-12-29 2012-06-27 上海新华联制药有限公司 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
IL298436B2 (en) 2012-01-23 2024-07-01 Sage Therapeutics Inc Pharmaceutical preparations that include allopregnanolone
RU2494757C1 (ru) * 2012-04-12 2013-10-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия
US9359451B2 (en) 2012-05-15 2016-06-07 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
JP6355633B2 (ja) 2012-08-21 2018-07-11 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド てんかんまたはてんかん重積状態の処置方法
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
SI3310346T1 (sl) 2015-06-18 2021-07-30 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
TN2017000499A1 (en) 2015-06-18 2019-04-12 Mithra Pharmaceuticals S A Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
PE20231714A1 (es) 2015-06-18 2023-10-23 Estetra Sprl Unidad de dosificacion orodispersable que contiene un componente estetrol
CN107810001A (zh) 2015-06-18 2018-03-16 密特拉制药公司 含雌四醇的口腔分散片剂
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
KR102712911B1 (ko) 2016-08-05 2024-10-04 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
EP3666260A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
CN114225050B (zh) * 2022-01-29 2022-12-13 国家卫生健康委科学技术研究所 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用
CN116617157B (zh) * 2023-05-25 2025-02-18 国家卫生健康委科学技术研究所 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798338A (en) * 1994-07-20 1998-08-25 Schering Aktiengesellschaft Solid dosage forms that contain clathrates of 17α-ethinyl estradiol

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5527558A (en) * 1978-08-18 1980-02-27 Tokico Ltd Gas spring
HU190356B (en) 1981-10-27 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
US4978532A (en) 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
JP3207212B2 (ja) 1991-03-01 2001-09-10 久光製薬株式会社 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
NZ293606A (en) * 1994-09-22 1998-06-26 Akzo Nobel Nv Preparation of pharmaceutical dosage units of a steroidal progestogen by mixing with water and granulating the solution
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
EP0956024B1 (en) * 1996-07-26 2004-07-21 Wyeth Monophasic oral contraceptive method and kit comprising a combination of progestin and estrogen
ES2252780T3 (es) * 1996-08-22 2006-05-16 Jagotec Ag Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion.
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
DE19654609A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Schering Ag Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
EP1036510B1 (en) * 1999-03-18 2004-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Vitamin formulation for cardiovascular health
JP2000336032A (ja) * 1999-05-26 2000-12-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物
HRP20070188B1 (hr) * 1999-08-31 2015-06-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Farmaceutska kombinacija etinilestradiola i drospirenona za upotrebu kao kontracepcijskog sredstva
JP5128743B2 (ja) * 2000-01-18 2013-01-23 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ホルモン置換療法用のドロスピレノン

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798338A (en) * 1994-07-20 1998-08-25 Schering Aktiengesellschaft Solid dosage forms that contain clathrates of 17α-ethinyl estradiol

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03005636A (es) 2003-10-06
CY1106071T1 (el) 2011-06-08
BR0116417A (pt) 2003-12-30
CZ307876B6 (cs) 2019-07-10
KR20080108161A (ko) 2008-12-11
NO332726B1 (no) 2012-12-27
EA200600884A1 (ru) 2006-10-27
CA2432151C (en) 2012-01-24
KR20090120015A (ko) 2009-11-23
AU2006225232A1 (en) 2006-10-26
JP4782364B2 (ja) 2011-09-28
HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
BG108002A (bg) 2004-08-31
IL156437A (en) 2008-03-20
CZ305671B6 (cs) 2016-02-03
KR20030070905A (ko) 2003-09-02
EP1632237A3 (en) 2006-04-12
RS57801B1 (sr) 2018-12-31
EP1216713A1 (en) 2002-06-26
LT1632237T (lt) 2017-10-10
BRPI0116417B1 (pt) 2019-04-02
CN1268396C (zh) 2006-08-09
HU230745B1 (hu) 2018-01-29
CA2756207A1 (en) 2002-06-27
ATE311204T1 (de) 2005-12-15
NO20032805D0 (no) 2003-06-19
US7569557B2 (en) 2009-08-04
EE05282B1 (et) 2010-04-15
IL156437A0 (en) 2004-01-04
BG66050B1 (bg) 2010-12-30
HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
HK1055397A1 (en) 2004-01-09
NO20032805L (no) 2003-08-20
AU2006225232B2 (en) 2007-09-27
US6958326B2 (en) 2005-10-25
HU230299B1 (hu) 2015-12-28
SI1632237T1 (sl) 2017-10-30
HRP20070198B1 (hr) 2019-04-19
EP1353700A1 (en) 2003-10-22
AU2002219418B2 (en) 2006-07-06
EA011275B1 (ru) 2009-02-27
SI1353700T1 (sl) 2006-02-28
EP1353700B1 (en) 2005-11-30
DE60115499D1 (de) 2006-01-05
CZ20031985A3 (cs) 2003-11-12
CY1119806T1 (el) 2018-06-27
SK9142003A3 (en) 2004-03-02
JP2009102424A (ja) 2009-05-14
CN1482921A (zh) 2004-03-17
CA2432151A1 (en) 2002-06-27
IL188250A (en) 2012-02-29
CA2756207C (en) 2014-02-11
YU51203A (sh) 2006-08-17
EE200300298A (et) 2003-12-15
NZ526847A (en) 2005-01-28
US20020173487A1 (en) 2002-11-21
CZ2015831A3 (ko) 2003-11-12
HRP20030592A2 (en) 2005-06-30
SK287500B6 (sk) 2010-12-07
EP1632237B1 (en) 2017-06-21
AU1941802A (en) 2002-07-01
US20070093451A1 (en) 2007-04-26
PL361799A1 (en) 2004-10-04
EA200300669A1 (ru) 2004-02-26
AU2006225232B8 (en) 2007-11-15
EA007411B1 (ru) 2006-10-27
ES2249387T3 (es) 2006-04-01
JP5015976B2 (ja) 2012-09-05
US20050182024A1 (en) 2005-08-18
RS50362B (sr) 2009-11-10
RS20090299A (en) 2009-11-10
HRP20070198A2 (hr) 2007-09-30
DK1353700T3 (da) 2006-03-20
EP1632237A2 (en) 2006-03-08
US7163931B2 (en) 2007-01-16
AU2002219418C1 (en) 2002-07-01
MEP38108A (en) 2011-02-10
ES2639537T3 (es) 2017-10-27
DE60115499T2 (de) 2006-08-10
WO2002049675A1 (en) 2002-06-27
IL188250A0 (en) 2008-03-20
HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
JP2004518656A (ja) 2004-06-24
BRPI0116417B8 (pt) 2021-05-25
DK1632237T3 (en) 2017-09-25
HRP20030592B1 (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101275372B1 (ko) 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물
HK1087941B (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin
HK1055397B (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
HK1087941A (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin
ZA200305532B (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20091106

Application number text: 1020087028897

Filing date: 20081126

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20100122

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20110927

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20100122

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20111028

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20110927

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20130227

Appeal identifier: 2011101008134

Request date: 20111028

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20111128

Application number text: 1020087028897

Filing date: 20081126

PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S01D

Patent event date: 20130227

Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Request date: 20111028

Decision date: 20130227

Appeal identifier: 2011101008134

PS0901 Examination by remand of revocation
PS0701 Decision of registration after remand of revocation

Patent event date: 20130311

Patent event code: PS07012S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20130227

Patent event code: PS07011S01I

Comment text: Notice of Trial Decision (Remand of Revocation)

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20130610

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20130610

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160527

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160527

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170601

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20170601

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180529

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180529

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190530

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190530

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200528

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210527

Start annual number: 9

End annual number: 9