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BRPI0116417B1 - Composições compreendendo complexos de estrogêniociclodextrina. - Google Patents

Composições compreendendo complexos de estrogêniociclodextrina. Download PDF

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BRPI0116417B1
BRPI0116417B1 BRPI0116417-1A BRPI0116417A BRPI0116417B1 BR PI0116417 B1 BRPI0116417 B1 BR PI0116417B1 BR PI0116417 A BRPI0116417 A BR PI0116417A BR PI0116417 B1 BRPI0116417 B1 BR PI0116417B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cyclodextrin
weight
complex
estrogen
ethinyl estradiol
Prior art date
Application number
BRPI0116417-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Backensfeld
Wolfgang Heil
Ralph Lipp
Original Assignee
Bayer Intellectual Property Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property Gmbh. filed Critical Bayer Intellectual Property Gmbh.
Publication of BR0116417A publication Critical patent/BR0116417A/pt
Publication of BRPI0116417B1 publication Critical patent/BRPI0116417B1/pt
Publication of BRPI0116417B8 publication Critical patent/BRPI0116417B8/pt

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Abstract

"composições de complexos de estrogênio-ciclodextrina". composições farmacêuticas compreendendo doses baixas de complexos sensíveis entre um estrogânio e uma ciclodextrina são fornecidas com estabilidade melhorada. nas modalidades específicas a composição compreende um complexo entre estradiol de etinila e ?-ciclodextrina em uma preparação de granulado e em ainda outra modalidade a composição compreende uma quantidade limitada de polivinilpirrolidona uma vez que este excipiente foi constatado degradar o estradiol de etinila. além disso, um método para melhorar a estabilidade de um estrogênio em uma composição e para preparar uma tal composição estável é fornecido. essencialmente, as preparações dos granulados são fabricadas no controle cuidadoso da umidade relativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO COMPLEXOS DE ESTROGÊNIOCICLODEXTRINA.
Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas e formulações compreendendo um complexo de ciclodextrinaestrogênio que concede estabilidade química muito elevada ao estrogênio. A invenção leva em conta uma estabilidade física melhorada dos complexos de ciclodextrina-estrogênio e da estabilidade química dos estrogênios tais como etinil estradiol sob armazenamento. Fundamento da Invenção [002] A degradação dos estrogênios, tais como etinil estradiol, em produtos farmacêuticos convencionais, é uma das discussões mais críticas com respeito à vida útil do produto. A estabilização do estrogênio pode ser obtida ou embalando-se o produto em recipientes herméticos, ou, mais eficazmente, como na presente invenção, por estabilização eficaz do produto farmacêutico.
[003] Os produtos farmacêuticos compreendendo hormônios sexuais naturalmente ou sinteticamente derivados muitas vezes consistem de dosagens baixas desses ingredientes ativos. Determinando as pequenas quantidades de ingrediente ativo requerido por dosagem única, muitas vezes variando entre 0,1 pg e 500 pg, é problemático preparar formulações de dosagem de unidade com quantidades seguramente consistentes do agente ativo, as quais não oscilem em uma batelada ou entre as bateladas. Desse modo, os requerimentos da uniformidade do conteúdo quando apresentadas por autoridades da saúde podem não ser encontrados.
[004] Além disso, a degradação dessas pequenas quantidades de ingrediente ativo é um outro contribuinte para as oscilações do ingrediente ativo em formulações de dosagem baixa.
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2/46 [005] No geral, essas formulações de dose baixa compreendendo agentes ativos instáveis são problemáticas em termos de sua preparação, armazenamento e uso, e há uma necessidade de fornecer meios para a estabilização de tais formulações.
[006] A complexação de estrogênios com ciclodextrinas é amplamente empregada para melhorar a estabilidade, solubilidade ou biodisponibilidade. Por exemplo, EP 0 349 091 descreve composições contendo complexos entre 17-p-estradiol e dimetil-p-ciclodextrina para melhorar a administração nasal, Fridriksdottir e outros (Die Pharmazie, vol. 51, 1996, páginas 39-42) descrevem os complexos entre a ciclodextrina e 17-pestradiol para meljorar a solubilidade na solução aquosa a fim de melhorar a aplicação sublingual. A solubilidade melhorada é também o foco da Patente US 4.596.795, que se refere a um complexo entre α-, β- e γ-ciclodextrinas e derivados deste com testosterona, progesterona, e estradiol. Patente US 4.383.992 descreve um composto de inclusão solúvel em água formado complexando-se um composto de esteróide, tal como um estrogênio com beta-ciclodextrina.
[007] Além disso, Patente US 5.798.338 descreve que a degradação oxidativa de estradiol e 17-a-etinila é reduzida na formação de clatratos (complexos) entre β-ciclodextrina e estradiol de 17-a-etinila.
[008] Entretanto, embora a complexação de estrogênios com ciclodextrinas possa resolver assuntos críticos com respeito à solubilidade, biodisponibilidade e estabilidade, existem ainda problemas para resolver antes dos complexos entre agentes ativos, tais como estrogênios, e ciclodextrinas serem adequados para uso em produtos farmacêuticos. Isto é, os complexos estão propensos a dissociar no estrogênio livre e na ciclodextrina, particularmente em contato com a água. A falta de estabilidade física dos complexos de ciclodextrina-estrogênio resulta em quantidades significantes de estrogênio livre presente nas composições devido à, por exemplo, exposição aos veículos aquosos durante o processo de preparação, particularmente durante a granula
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3/46 ção. Como uma conseqüência, a vida da composição pode ser diminuída devido à degradação do estrogênio livre.
[009] Além disso, a pretendida biodisponibilidade melhorada procurada pela complexação do estrogênio com ciclodextrina não é alcançada devido à falta de estabilidade física do complexo de ciclodextrinaestrogênio e à instabilidade química do estrogênio livre.
[0010] Várias tentativas têm sido feitas a fim de estabilizar as composições compreendendo complexos entre uma ciclodextrina e um estrogênio. Por exemplo, a composição pode ser estabilizada estabilizando-se o complexo propriamente dito. Desse modo, US 4.727.064 tenta a estabilização dos complexos empregando-se formas amorfas do complexo. Alternativamente, os complexos podem ser estabilizados e sua solubilidade aumentada adicionando-se polímeros ao veículo de reação na complexação, como discutido por Loftsson e outros (Int. J. Pharmaceutics, Vol. 110, 1994, pp 169-177). EP 0579435 também descreve os complexos entre o estradiol e as ciclodextrinas onde a adição dos polímeros ao veículo de reação aumenta a estabilidade constante do complexo.
[0011] As composições podem também ser estabilizadas evitandose uma etapa de granulação no processo de preparação da composição, como descrito no WO 00/21570.
[0012] Há uma necessidade na técnica do processo para preparar complexos fisicamente estáveis de ciclodextrina e estrogênio e de composições, as quais melhore a estabilidade de ambos o complexo e do estrogênio livre. Existe, além disso, uma necessidade na técnica de granular as formulações que leva em conta os complexos de ciclodextrina-estrogênio fisicamente estável.
Sumário da Invenção [0013] Um objetivo da presente invenção é fornecer um produto farmacêutico homogêneo e estável compreendendo um estrogênio, onde a estabilidade do estrogênio seja significantemente melhorada
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4/46 sobre aquela dos produtos convencionais, que têm estrogênios complexos ou complexos sensíveis entre uma ciclodextrina e um estrogênio. A degradação dos estrogênios, tal como etinil estradiol, em produtos convencionais, é um dos assuntos mais críticos com respeito à vida útil do produto.
[0014] Tem sido surpreendentemente constatado que os produtos com estabilidade melhorada do estrogênio são alcançados através da complexação do estrogênio com ciclodextrinas, a seleção judiciosa de excipientes e/ou adaptação apropriada do processo de preparação. Conseqüentemente, a vida útil de um produto contendo estrogênio é melhorada.
[0015] Desse modo, um aspecto importante da invenção se refere a formulações e composições compreendendo complexos entre um estrogênio e uma ciclodextrina que são estáveis em despeito de serem preparados por granulação. Isto quer dizer que a invenção se refere em um primeiro aspecto a uma formulação compreendendo um complexo entre um estrogênio e uma ciclodextrina, onde a formulação é uma preparação de granulado, referida preparação de granulação apresentando uma umidade relativa de no máximo 60%, quando determinado em uma temperatura entre 20°C e 40°C.
[0016] Em um outro aspecto, a invenção se refere a composições compreendendo (i) um complexo entre um estrogênio e uma ciclodextrina; e (ii) um ou mais excipientes, a composição apresentando uma estabilidade tal que referido estrogênio está em uma quantidade de pelo menso 85% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial do estrogênio após armazenamento durante 12 meses em 40°C e 75°C de umidade relativa (RH). Em uma modalidade adequada deste, a composição compreende uma preparação de granulado compreendendo o referido complexo. Em uma outra modalidade adequada, a composição é compreendida diretamente em um comprimido ou formas de dosagem de unidade equivalente.
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5/46 [0017] Desse modo, contrariamente as descobertas anteriores, é possível obter composições estáveis compreendendo um complexo de estrogênio-ciclodextrina em uma preparação de granulado.
[0018] As composições da presente invenção podem ser empregadas como medicamentos. Conseqüentemente, o uso de uma composição descrita infra para a preparação de um medicamento para contracepção feminina, para terapia de reposição hormonal, ou para tratar acne ou PMDD (distúrbios da disfunção pré-menstrual), é um outro aspecto da presente invenção.
[0019] Em um amplo sentido, a presente invenção se refere a um método para melhorar a estabilidade de um estrogênio em uma composição farmacêutica que compreende um complexo de estrogêniociclodextrina e um ou mais excipientes em uma preparação de granulado, o método compreende as etapas de:
i) formar um complexo entre referido estrogênio e uma ciclodextrina; e ii) misturar sob condições de granulação o referido complexo com um ou mais excipientes tais que a umidade relativa do granulado final não exceda a 60%, quando determinado em uma temperatura entre 20°C e 40°C.
[0020] Finalmente, a invenção se refere a um processo para a preparação de uma composição compreendendo uma preparação de granulado de um complexo entre um estrogênio e uma ciclodextrina, onde o processamento da preparação de granulado compreende as etapas de:
i) carregar o complexo, um ou mais excipientes e opcionalmente um ou mais agentes terapeuticamente ativos em um granulador;
ii) aplicar um líquido no complexo carregado e um ou mais excipientes sob condições de granulação a fim de obter grânulos apresentando uma umidade relativa não excedendo a 60%, quando determinada em uma temperatura entre 20°C e 40°C.
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Descrição Detalhada da Invenção [0021] O termo complexo é pretendido significar um complexo entre um estrogênio e uma ciclodextrina, onde uma molécula do referido estrogênio é pelo menos parcialmente inserida na cavidade de uma molécula de ciclodextrina. Além disso, a molécula de um estrogênio pode pelo menos parcialmente ser inserida na cavidade da maioria das moléculas de ciclodextrina, e duas porções de uma única molécula de estrogênio podem cada ser inseridas em uma molécula de ciclodextrina para determinar uma relação de 2:1 entre ciclodextrina e estrogênio. Desse modo, o complexo pode ser designado como um complexo de inclusão (clatrato) entre um estrogênio e uma ciclodextrina. Similarmente, o complexo pode compreender mais do que uma molécula de estrogênio pelo menos parcialmente inserida em uma ou mais moléculas de ciclodextrina, onde, por exemplo, 2 moléculas de estrogênio são pelo menos parcialmente inseridas em uma única molécula de ciclodextrina, para determinar uma relação de 1:2 entre a ciclodextrina e o estrogênio. Os complexos onde uma molécula de estrogênio é complexada com uma ou mais moléculas de ciclodextrina são certamente antecipados tal como 1 molécula de estrogênio complexada com 2 moléculas de ciclodextrina ou 3 moléculas de cilodextrina. Tipicamente, o complexo de estradiol-p-ciclodextrina de etinila quando preparado pela presente invenção é preferivelmente um complexo entre uma molécula de etinil estradiol e duas moléculas de β-ciclodextrina.
[0022] O termo complexo de estradiol-e-ciclodextrina de etinila ou ΕΕ-β-CD é pretendido significar um complexo, de qualquer relação, entre etinil estradiol e β-ciclodextrina.
[0023] O termo preparação de granulado se refere a uma preparação de um pó, onde o tamanho de partícula do pó é ou aumentado no processamento com um líquido ou por compressão. O líquido pode ser de qualquer tipo de solvente orgânico ou aquoso, ou misturas dos mesmos, opcionalmente ainda compreendendo um aglutinador tal co
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7/46 mo amido. Desse modo, uma preparação de granulado se refere em um amplo sentido à granulação, pelotação ou compressão do pó tal que um tamanho de partícula médio de pelo menos cerca de 100 pm são formados.
[0024] O termo ciclodextrina é pretendido significar uma ciclodextrina ou um derivado do mesmo bem como misturas de várias ciclodextrinas, misturas de vários derivados de ciclodextrinas e misturas de varias ciclodextrinas e seus derivados. A ciclodextrina é ainda definida de acordo com a invenção.
[0025] Os presentes inventores têm desenvolvido produtos, onde uma melhora notável da estabilidade de um estrogênio apresenta sido alcançada por meios combinados. Um tal meio é pela proteção do estrogênio formando-se um complexo de ciclodextrina. Outros tais meios é por adaptação judiciosa do processo de granulação tal que, por exemplo, a dissociação do complexo no estrogênio livre e ciclodextrina seja restrita durante a fabricação da preparação de granulado. Os presentes inventores têm fornecido dados indicando que um complexo entre etinil estradiol e β-ciclodextrina é pobremente estável quando exposto à água. Verdadeiramente, no caso onde o complexo é dissolvido em água, cerca de 50% do complexo são dissociados em etinil estradiol livre e ciclodextrina em 3 minutos (observe o Exemplo 6 aqui). Desse modo, ser estar limitado a uma teoria particular, a estabilidade dos produtos é, pelo menos em parte, melhorada limitando-se a dissociação do complexo no estrogênio livre durante o processo de preparação, por meio do qual limitando o conteúdo de estrogênio livre no produto final.
[0026] Portanto, em um primeiro aspecto, a invenção se refere a uma formulação compreendendo um complexo entre um estrogênio e um ciclodextrina, onde a formulação é uma preparação de granulado, referida preparação de granulado apresentando uma umidade relativa de no máximo 60%, quando determinada em uma temperatura entre
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20°C e 40°C. Preferivelmente, a umidade relativa é no máximo 55%, preferivelmente no máximo 45%, mais preferivelmente no máximo 40%, quando determinada em uma temperatura entre 20°C e 40°C. [0027] Como apresentado, a presente invenção apresenta induzido a produtos estáveis compreendendo complexos sensíveis entre um estrogênio e uma ciclodextrina. Desse modo, em um segundo aspecto, a invenção se refere a uma composição compreendendo:
i) um complexo entre um estrogênio e uma ciclodextrina; e ii) um ou mais excipientes, a composição apresentando uma estabilidade tal que referido estrogênio esteja em uma quantidade de pelo menos 85% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial do estrogênio após armazenamento durante 12 meses em 40°C e 75% de umidade relativa (RH). O conteúdo inicial do estrogênio deveria ser entendido como a quantidade pesada de estrogênio incluído na composição na preparação da formulação final.
[0028] Em uma modalidade daqui, a composição está em uma forma de um comprimido preparado por compressão direta da composição. Preferivelmente a composição compreende uma quantidade restrita de polivinilpirrolidona como descrito também aqui.
[0029] Em ainda outra modalidade, o complexo entre um estrogênio e uma ciclodextrina é formulado na preparação de granulado como definido aqui.
[0030] Nas modalidades preferidas, a composição apresenta uma estabilidade tal que referido estrogênio esteja em uma quantidade de pelo menos 90% em peso/ peso, mais preferivelmente de pelo menos 95% em peso/ peso, mais preferivelmente de pelo menos 97% em peso/ peso de pelo menos 98% em relação ao conteúdo inicial do estrogênio após armazenamento durante 12 meses em 40°C e 75% de umidade relativa (RH).
[0031] Um outro meio de melhorar a estabilidade de um estrogênio em tais formulações e composições compreende a seleção judiciosa
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9/46 de excipientes tal que o conteúdo dos excipientes capazes de induzir a degradação de etinil estradiol seja minimizado ou excluído das formulações. Um tal excipiente crítico é polivinilpirrolidona, que é tipicamente empregada como um agente de aglutinação para granulação de leito fluidizado. Como descrito aqui, o etinil estradiol é sensível à polivinilpirrolidona e quantidades significantes de etinil estradiol são degradas nas formulações e composições, entretanto o etinil estradiol é protegido na forma de um clatrato. Por exemplo, as composições compreendendo polivinilpirrolidona e preparadas como descrito no Exemplo 3 de US 5.798.338, por granulação de leito fluidizado têm uma estabilidade pobre com respeito ao etinil estradiol. Os presentes inventores têm constatado que em uma tal composição o conteúdo de etinil estradiol é diminuído por 25% em relação ao conteúdo inicial do etinil estradiol após o armazenamento durante 13 meses em 40°C e 75% de umidade relativa (observe a Tabela 1.4, Exemplo 1, Tabela A). Portanto, um aspecto da invenção se refere a composições/ formulações baixas no conteúdo de compostos com potencial de oxidização relativamente elevado tal como um potencial de oxidização superior a ou similar ao polivinilpirrolidona. Por exemplo, as composições/ formulações da presente invenção preferivelmente têm menos polivinilpirrolidona do que as composições do Exemplo 3 da US 5.798.338. Mais preferivelmente. As modalidades adequadas da invenção referem-se a composições/ formulações compreendendo no máximo 2% em peso/ peso de polivinilpirrolidona, preferivelmente no máximo 1% em peso/ peso, mais preferivelmente no máximo 0,5% em peso/ peso, mais preferivelmente no máximo 0,2% em peso/ peso de polivinilpirrolidona. Entretanto, modalidades de interesse particular referem-se a composições/ formulações essencialmente livres de polivinilpirrolidona.
[0032] Individualmente, ou agindo de comum acordo, os meios mencionados acima têm resultado em composições, onde o estrógeno é mais estável do que nas composições convencionais compreenden
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10/46 do polivinilpirrolidona que são preparadas por compressão direta ou por um processo de granulação de leito fluidizado impróprio. As composições estáveis desse modo fornecidas são caracterizadas por terem um conteúdo do referido estrógeno de pelo menos 90% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial do referido estrógeno após armazenamento durante 3 meses em 40°C e 75% de umidade relativa (RH). Preferivelmente, o conteúdo do referido estrógeno é pelo menos 92% em peso/ peso, mais preferivelmente pelo menos 94% em peso/ peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 96% em peso/ peso e mais preferivelmente pelo menos 98% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial do estrogênio após armazenamento durante 3 meses em 40°Ce 75% de umidade relativa (RH).
[0033] Do mesmo modo, as composições são também estáveis em temperaturas mais elevadas, por exemplo, em 60°C e 75% de umidade relativa, onde a estabilidade é tal que o conteúdo de estrogênio, quando determinado após 3 meses de armazenamento em 60°C e 75% de umidade relativa (RH), seja 85% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial do referido estrogênio, preferivelmente pelo menos 90% em peso/ peso, mais preferivelmente pelo menos 92% em peso/ peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 94% em peso/ peso, mais preferivelmente pelo menos 96% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial do referido estrogênio.
[0034] Essencialmente, as composições de acordo com a invenção são mais estáveis em condição ambiente, em comparação com as composições convencionais. Desse modo, as composições como descrito aqui têm estabilidade melhorada no armazenamento durante 12 meses em 25°C e 60% de umidade relativa (RH), tal que referido estrogênio esteja em uma quantidade de pelo menos 95% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial do referido estrógeno. Preferivelmente, o conteúdo de estrogênio é pelo menos 96% em peso/ peso, mais preferivelmente pelo menos 97% em peso/ peso, mais preferivelmente pePetição 870180158717, de 05/12/2018, pág. 14/122
11/46 lo menos 98% em peso/ peso em relação ao conteúdo inicial de estrogênios após o armazenamento durante 12 meses em 25°C e 60% de umidade relativa (RH).
[0035] Como a pessoa versada na técnica apreciará, o estrogênio pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em etinil estradiol (EE), estradiol, sulfamato de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, estriol, succinato de estriol e estrogênios conjugados, incluindo estrogênios eqüinos conjugados tais como sulfato de estrona, sulfato de 17p-estradiol, sulfato de 17o-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17p-dihidroequilina, sulfato de 17Q-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17p-dihidroequilenina e sulfato de 17αdihidroequilenina ou misturas do mesmo. Os estrogênios de interesse particular são selecionados a partir do grupo consistindo em etinil estradiol (EE), sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, e sulfato de estrona ou misturas deste, notavelmente etinil estradiol (EE), valerato de estradiol, benzoato de estradiol e sulfamatos de estradiol. Mais preferido é etinil estradiol (EE).
[0036] Na modalidade preferida onde o estrogênio é etinil estradiol (EE), alguns dos produtos de degradação são bem conhecidos. Desse modo, as composições instáveis, por exemplo, aquelas compreendendo um complexo sensível entre um etinil estradiol e uma ciclodextrina que são preparadas pelos referidos métodos de granulação convencionais, compreendem os produtos de degradação de etinil estradiol, em particular seguinte o armazenamento durante um período de tempo. Além disso, uma vez que o etinil estradiol é mais degradado nas referidas composições convencionais do que naquelas desenvolvidas pelos presentes inventores (observe o Exemplo 2, tabela 1.3), as composições convencionais podem compreender quantidades mais elevadas desses produtos de degradação.
[0037] Conseqüentemente, a estabilidade de acordo com uma modalidade da presente invenção é tal que um produto de soma molar
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12/46 dos produtos de degradação conhecidos de etinil estradiol seja no máximo 0,8% em relação ao conteúdo inicial do etinil estradiol. Desse modo, onde o estrogênio é etinil estradiol, o produto de soma molar de estradiol de 6-α-hidróxi-etinila, estradiol de 6-p-hidróxi-etinila, estradiol de 6-ceto-etinila, estradiol de A6,7-etinila e estradiol de A-9,11-etinila totaliza no máximo 0,8% em relação ao conteúdo molar inicial do etinil estradiol quando determinado após o armazenamento durante 12 meses em 25°C e 60% de umidade relativa (RH). Preferivelmente, o produto de soma molar totaliza no máximo 0,7% e mais preferivelmente no máximo 0,6% nessas condições de armazenamento.
[0038] Além disso, a estabilidade é tal que um produto de soma molar de estradiol de 6-α-hidróxi-etinila, estradiol de 6-p-hidróxi-etinila, estradiol de 6-ceto-etinila, estradiol de A6,7-etinila e estradiol de Δ9,11-etinila, totaliza no máximo 3% em relação ao conteúdo molar inicial do etinil estradiol quando determinado após o armazenamento durante 12 meses em 40°C e 75% de umidade relativa (RH). Preferivelmente, o produto de soma molar totaliza no máximo 2% e mais preferivelmente no máximo 0,6% nessas condições de armazenamento.
[0039] Como apresentado, um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica/ formulação farmacêutica compreendendo um complexo entre um estrógeno e ciclodextrina, onde a estabilidade do referido estrógeno é significantemente melhorada sobre aquela das formulações/ composições convencionais. Desse modo, para ainda melhorar a estabilidade ou garantir a estabilidade das modalidades de acordo com a invenção, a composição/ formulações ainda compreendem um antioxidante. O antioxidante pode ou ser incluído na preparação de granulado ou adicionado à composição como um outro excipiente.
[0040] A ciclodextrina pode ser selecionada de α-ciclodextrina, βciclodextrina, γ-ciclodextrina e derivados dos mesmos. A ciclodextrina
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13/46 pode ser modificada tal que some todas as hidroxilas ou primárias ou secundárias do macrociclo, ou ambos, pode ser alquilada ou acilada. Os métodos de modificação desses álcoois são bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e podem estar comercialmente disponíveis. Desse modo, algumas ou todas as hidroxilas de ciclodextrina podem ser ciclodextrinas modificadas apresentando sido substituídas por um grupo O-R ou um O-C(O), onde R é um C1-6 alquila opcionalmente substituída, um C2-6 alquenila opcionalmente substituído, um C2-6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo de heteroarila ou arila opcionalmente substituído. Desse modo, R pode ser um grupo de metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila. Conseqüentemente, O-C(O)-R pode ser um acetato. Além disso, com o grupo de 2-hidróxietila comumente empregado, ou grupo de 2-hidroxipropila, R pode ser empregado para deriva a ciclodextrina. Entretanto, os álcoois de ciclodextrina podem ser per-benzilados, per-benzoilados ou benzilados ou benzoilados somente de um lado do macrociclo, ou onde somente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 hidroxilas são benziladas ou benzoiladas. Naturalmente, os álcoois de ciclodextrina podem ser per-alquilados ou per-acilados tal como per-metilado ou per-acetilado, ou alquilados ou acilados, tal como metilado ou acetilado, somente de um lado do macrociclo, ou onde somente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 hidroxilas são alquiladas ou aciladas, tal como metiladas ou acetiladas.
[0041] O complexo de estrogênio-ciclodextrina pode ser obtido por métodos conhecidos por pessoas versadas na técnica (por exemplo, US 5.798.338).
[0042] O complexo de estradiol-p-ciclodextrina de etinila pode também ser obtido por co-precipitação como segue: etinil estradiol é dissolvido em etanol; β-ciclodextrina é dissolvida em 45°C em água; a solução de etinil estradiol é adicionada à solução de beta-ciclodextrina; a suspensão obtida é agitada durante algumas horas em 20 a 25°C e subseqüentemente em 2°C; o produto de cristalização é isolado e sePetição 870180158717, de 05/12/2018, pág. 17/122
14/46 cado.
[0043] Alternativamente, o complexo de estradiol-p-ciclodextrina de etinila pode ser obtido com segue: o etinil estradiol é dissolvido em acetona; β-ciclodextrina é dissolvida em 45°C em água; a solução de etinil estradiol é adicionada à solução de β-ciclodextrina; a suspensão obtida é agitada durante algumas horas em temperaturas abaixo de 25°C; subseqüentemente, o produto de cristalização é isolado e secado.
[0044] Preferivelmente, o complexo entre uma ciclodextrina e um estrogênio pode ter uma determinada lipofilicidade (hidrofobicidade). Desse modo, as modalidades adequadas de acordo com a invenção se refere àqueles, onde o complexo apresenta um coeficiente de divisão de água/ n-octanol do complexo no pH 7 variando de cerca de 2 a 5, preferivelmente de cerca de 3 a 4. Outras modalidades de interesse compreendem o complexo na forma cristalina. Desse modo, em um aspecto limitado, a invenção se refere a complexos cristalinos entre um estrogênio e uma ciclodextrina. O termo cristalino se refere a várias modificações da estrutura física de um composto, onde uma parte do composto pode estar na forma amorfa. Os compostos cristalinos podem ser caracterizados por serem hidratados e pelo refreamento do cristal da água. Finalmente, os complexos podem ser definidos pelos exemplos fornecidos aqui tal como aqueles complexos hidratados descritos no Exemplo 12. Entretanto, o complexo cristalino pode conter partes de estradiol livre e ciclodextrina livre.
[0045] Preferivelmente, o complexo compreende β-ciclodextrina ou derivado do mesmo, mais preferivelmente β-ciclodextrina. Desse modo, em uma modalidade particularmente preferida da invenção, que é uma combinação das modalidades preferidas, o estrogênio é etinil estradiol e a ciclodextrina é β-ciclodextrina.
[0046] Em uma modalidade alternativa da invenção, a composição ainda compreende um ou mais agentes terapeuticamente ativos. Des
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15/46 se modo, nesta modalidade, a composição ainda compreende um progestogênio. O progestogênio pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em drospirenona, levonorgestrel, norgestrel, gestodeno, dienogeste, acetato de ciproterona, norestiterona, acetato de noretisterona, desorgestrel, 3-ceto-desorgestrel. Entretanto, o progestogênio preferido é drospirenona.
[0047] Na modalidade preferida onde a substância terapeuticamente ativa é drospirenona, referida drospirenona pode opcionalmente ser micronizada. Na modalidade preferida onde a substância terapeuticamente ativa é drospirenona, todas ou substancialmente todas as referidas drospirenona podem estar presentes como um complexo com ciclodextrina. Como a pessoa versada na técnica apreciará, a dissociação do complexo de ciclodextrina de drospirenona pode resultar em uma mistura de drospirenona complexada por ciclodextrina e drospirenona não complexada (livre). Como foi o caso para a drospirenona não complexada, a drospirenona complexada pode também ser micronizada.
[0048] Desse modo, uma modalidade preferida da invenção se refere a uma composição/ formulação onde o estrogênio é etinil estradiol e o um ou mais agente terapeuticamente ativo é drospirenona. Uma outra modalidade de interese relativo a isto é onde ambos complexo de estrogênio-ciclodextrina e a drospirenona são micronizados.
[0049] Como apresentado, as composições e formulações compreendem doses baixas de agente ativo, tal que as modalidades típicas de acordo com a invenção compreendam estrogênio em uma quantidade correspondente a uma quantidade terapeuticamente equivalente de etinil estradiol de cerca de 0,002% em peso/ peso a 2% em peso/ peso.
[0050] Em ainda outras modalidades típicas, as composições/ formulações compreendem o estrogênio, etinil estradiol, em uma quantidade de cerca de 0,002% em peso/ peso a 2% em peso/ peso. Preferi
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16/46 velmente, a quantidade é de cerca de 0,004% em peso/ peso a 0,2% em peso/peso, mais preferivelmente de cerca de 0,008% em peso/ peso a 0,1% em peso/ peso, mais preferivelmente de cerca de 0,02% em peso/ peso a 0,05% em peso/ peso.
[0051] Quando levando a quantidade da ciclodextrina em consideração tal como nas modalidades preferidas onde o estrogênio é etinil estradiol e a ciclodextrina é β-ciclodextrina, o etinil estradiol está em uma quantidade relativa ao complexo de etinila-estradiol-βciclodextrina de cerca de 5% em peso/ peso a 20% em peso/ peso, preferivelmente de cerca de 8% em peso/ peso a 15% em peso/ peso, mais preferivelmente de cerca de 9% em peso/ peso a 13% em peso/ peso.
[0052] Além disso, de acordo com a invenção, a relação entre o estrogênio e a ciclodextrina pode ser ajustada. Portanto, nas modalidades adequadas, o estrogênio está em uma quantidade relativa à ciclodextrina tal que a relação molar entre o estrogênio e a ciclodextrina seja de cerca de 2:1 a 1:10, preferivelmente de cerca de 1:1 a 1:5, mãos preferivelmente de cerca 1:1 a 1:3, tal como 1:1 e 1:2.
[0053] Nas modalidades onde a composição ainda compreende um composto terapeuticamente eficaz e que o referido composto é drospirenona, a drospirenona está em uma quantidade de cerca de 0,4% a 20% em peso/peso, preferivelmente de cerca de 0,8% em peso/peso a 10% em peso/peso, mais preferivelmente de cerca de 1,5% em peso/peso a 5% em peso/peso.
[0054] Um outro objetivo da invenção é fornecer uma composição ou uma formulação como descrita aqui, ainda formulada como uma forma de dosagem de unidade, preferivelmente tal como um comprimido, cápsula ou sachê.
[0055] Uma modalidade típica da invenção se refere a uma composição ou uma formulação na forma de grânulos, péletes, ou misturas comprimidas secas que podem ser carregadas em cápsulas de gelati
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17/46 na duras ou sachês, ou comprimidas nos núcleos dos comprimidos. Naquele caso a composição ou formulação compreende (% em peso/peso):
i) Agente ativo: complexo entre o etinil estradiol e βciclodextrinas;
ii) 0-95% em peso/peso de agentes de carregamento tal como lactose, amido, celulose e/ou outros;
iii) 0-15% em peso/peso de agentes aglutinantes tais como amido, celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, maltodextrina e/ou outros;
iv) 0-5% em peso/peso de glidantes tal como dióxido de silício coloidal e/ou outros;
v) 0-15% em peso/peso de agentes de desintegração tal como amido, cálcio de camelose, sódio de croscamelose, sódio de carbóximetilamido e/ou outros;
vi) 0-5% em peso/peso de estabilisadores/antioxidantes tal como acetato de tocoferol, galato de propila, ácido ascórbico, palmitato ascórbico e/ou outros; e vii) 0-5% em peso/peso de lubrificantes tal como estearato de magnésio e/ou outros.
[0056] Na modalidade onde a composição/formulação ainda compreende um composto terapeuticamente ativo, tal como um progestogênio, preferivelmente drospirenona, uma formulação típica pode ainda compreender 0,1-15% em peso/peso de drospirenona.
[0057] Uma modalidade de interesse particular se refere a uma forma de dosagem de unidade compreendendo:
Drospirenona (micronizada) 3,00 mg
Etinil estradiol como clatrato de 0,02 mg* β-ciclodextrina (micronizada)
Lactose 48,18 mg**
Amido de milho 28,00 mg
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Estearato de magnésio
Água
0,8 mg (auxiliar do processamento) * 0,02 é a concentração de etinil estradiol (não levando em consideração β-ciclodextrina). A quantidade de etinil estradiol no clatrato de βciclodextrina é 9,5 a 12,5%.
** a quantidade de lactose é para ser ajustada à quantidade de βciclodextrina.
[0058] Um outro aspecto da invenção se refere a um método para melhorar a estabilidade de um estrogênio em uma composição farmacêutica que compreende um estrogênio e um ou mais excipientes em uma preparação de granulado, o método compreende as etapas de:
i) formar um complexo entre referido estrogênio e uma ciclodextrina; e ii) misturar sob condições de granulação, o refrido complexo com um ou mais excipientes tal que a umidade relativa do granulado final não exceda a 60%, quando determinada em uma temperatura entre 20°C e 40°C.
[0059] Como descrito aqui, este método de estabilização resulta em composições que são mais estáveis do que as reportadas para composições convencionais. As características importantes induzindo a estabilidade melhorada referem-se, pelo menos em parte, ao processo de granulação e a escolha apropriada dos excipientes. Desse modo, o método para melhorar a estabilidade se refere ao ajuste apropriado da umidade relativa da preparação de granulado. Mais essencialmente,a umidade relativa pode não exceder a 60% de umidade relativa, quando determinada em uma temperatura entre 20°C e 40°C. Preferivelmente, a umidade relativa não excede a 55%, mais preferivelmente não excede a 45%, mais preferivelmente não excede a 40%, quando determinada em uma temperatura entre 20°C e 40°C.
[0060] Em um outro aspecto relacionado do mesmo, a invenção se refere a um método para melhorar a estabilidade de um estrogênio em
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19/46 uma composição farmacêutica que compreende um estrogênio e um ou mais excipientes, o método compreendendo as etapas de:
i) formar um complexo entre o referido estrogênio e uma ciclodextrina; e ii) adicionar excipientes em uma quantidade a fim de minimizar a quantidade total dos excipientes que têm um potencial de oxidização superior a ou similar à polivinilpirrolidona.
[0061] O auxiliar é para restringir ou minimizar a quantidade de excipientes, que têm potenciais de oxidização maiores do que ou similares a polivinilpirrolidona.
[0062] Desse modo, o método de estabilização também se refere a limitar o conteúdo de excipientes com um potencial de oxidação superior a ou similar a polivinilpirrolidona, incluindo limtar o conteúdo de polivnilpirrolidona nas composições/formulações. Desse modo, as modalidades de interesse da invenção referem-se àqueles onde um ou mais excipientes compreendem polivinilpirrolidona em uma quantidade de no máximo 2% em peso/peso. Preferivelmente, a quantidade é no máximo 1% em peso/peso, mas preferivelmente no máximo 0,5% em peso/peso, mais preferivelmente no máximo 0,2% em peso/peso. Em uma modalidade muito preferida, o método para melhorar a estabilidade se refere à exclusão de polivinilpirrolidona da composição farmacêutica. Desse modo, um método para estabilizar um estrogênio em uma composição farmacêutica se refere a uma composição/formulação essencialmente livre de polivinilpirrolidona.
[0063] Ainda um outro objetivo da invenção é fornecer um processo para preparar composições e formulações que sejam estáveis e homogêneas e como descrito supra. As condições de processo adequadas compreendem as etapas de preparação de um líquido de granulação, individualmente carregar os agentes ativos e um ou mais excipientes no equipamento adequado para granulação, granulação e secagem. Em uma modalidade preferida, os grânulos desse modo obPetição 870180158717, de 05/12/2018, pág. 23/122
20/46 tidos têm uma umidade relativa de no máximo 60%.
[0064] Desse modo, a invenção se refere a um processo para preparar uma preparação de granulado compreendendo um complexo entre um estrógeno e uma ciclodextrina, onde o processamento da preparação de granulado compreende as etapas de:
i) carregar o complexo e um ou mais excipientes em um granulador;
ii) aplicar um líquido no complexo carregado e o um ou mais excipientes sob condições de granulação a fim de obter grânulos apresentando uma umidade relativa não excedendo a 60%, quando determinada em uma temperatura entre 20°C e 40°C.
[0065] O processo apresenta induzido a uma nova composição compreendendo estrogênio menos degradado e menos produtos de degradação em comparação com aquelas composições preparadas pelos processos convencionais tal como aquelas técnicas de granulação empregando polivinilpirrolidona e/ou técnicas onde a umidade relativa não é apropriadamente ajustada.
[0066] Desse modo, nas modalidades preferidas de acordo com a invenção, as condições da granulação são ainda mais restritas, tal como a umidade relativa da preparação de granulado não excedendo a 45%, mais preferivelmente não excedendo a 40%, quando determinada em uma temperatura entre 20°C e 40°C. Além disso, a quantidade de polivinilpirrolidona é restrita.
[0067] Como apresentado, a formulação compreende doses baixas dos agentes ativos, em particular do complexo de etinilina-estradiolciclodextrina. Conseqüentemente, é difícil alcançar as formulações homogêneas e encontrar os requerimentos da uniformidade do conteúdo. Portanto, um assunto importante a considerar, quando preparando composições/formulações contendo doses baixas do ingrediente ativo, é a homogeneicidade da preparação do granulado. A prática comum aplica-se ao uso de pré-misturas do ingrediente ativo com um ex
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21/46 cipiente, por exemplo, lactose, quando preparando formulações de dosagem baixa. A pré-mistura é normalmente feita em uma etapa de mistura separada. Entretanto, os presentes inventores têm desenvolvido um processo para preparar formulações de dosagem baixa sem o uso de uma etapa de pré-misturar o ingrediente ativo com um excipiente adequado.
[0068] Desse modo, uma modalidade de interesse da invenção se refere a um método como descrito supra onde o complexo e opcionalmente o outro um ou mais agentes terapeuticamente ativos são fornecidos como agentes individuais sem ser pré-misturados com os excipientes. Em uma outra modalidade relacionada a isto, um ou mais agentes terapeuticamente ativos, tal como drospirenona, são ainda adicionados ao granulador.
[0069] Como apresentado, o processo apropriadamente adaptado da invenção apresenta induzido à preparação de bateladas homogêneas da preparação de granulados. No caso onde o processo ainda induz a formas de dosagem de unidade, tal como comprimido, a uniformidade do conteúdo é alcançada. Desse modo, nas modalidades muito adequadas da invenção, as bateladas do granulado final e/ou formas de dosagem de unidade finais cumprem com a uniformidade do conteúdo a fim de estar na faixa de 85% e 115%, preferivelmente na faixa de 90% e 110%, mais preferivelmente em 95% e 105%. A uniformidade do conteúdo é determinada tomando-se 10 amostras aleatórias da preparação de granulado ou aleatoriamente tomando 10 comprimidos de uma batelada de comprimidos, determinando o conteúdo quantitativo do estrogênio em cada amostra ou comprimido, e finalmente calculando o coeficiente de variação com base nas quantidades individuais do estrogênio.
[0070] As doses baixas referidas neste contexto referem-se a composições/formulações compreendendo o complexo em uma quantidade de cerca de 0,005% em peso/peso a 20% em peso/peso, prefe
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22/46 rivelmente de cerca de 0,01% em peso/peso a 2% em peso/peso, mais preferivelmente de cerca de 0,05% em peso/peso a 1% em peso/peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,1% em peso/peso a 0,7% em peso/peso, mais preferivelmente de cerca de 0,15% em peso/peso a 0,5% em peso/peso.
[0071] A granulação pode ser por qualquer equipamento que forneça um granulado homogêneo e estável de acordo com invenção. Isto quer dizer que qualquer equipamento que seja adequado para obter os grânulos apresentando uma umidade relativa de no máximo 60% em temperaturas de 20°C a 40°C. Entretanto, em uma modalidade preferida, as condições de granulação são fornecidas por granulação de leito fluidizado.
[0072] Um outro objetivo da invenção está relacionado com o uso de composições descritas aqui e nos Exemplos na preparação de um medicamento para contracepção feminina, para terapia de reposição hormonal, ou para tratar acne ou PMDD (distúrbio da disfunção prémenstrual).
[0073] O uso de um composto da presente invenção para terapia de reposição hormonal se refere a tratar menopausa, sintomas prémenstruais e/ou pós-menstruais em uma mulher. O medicamento é adequadamente formulado de acordo com o conhecimento geral de uma pessoa versada na técnica farmacêutica tipicamente para administração oral.
[0074] Em uma modalidade preferida, o medicamento é adequado para inibir a ovulação em uma mulher. Não considerando sua capacidade de inibir a ovulação, a composição da invenção apresenta sido constatada possuir propriedades antiandrogênicas pronunciadas e pode portanto ser empregada na prevenção ou tratamento de distúrbios induzidos por adrógenos, em particular acne. Tal uso pode ser independente ou concomitante com o uso como um contraceptivo descrito acima. Além disso, uma vez que a drospirenona é um antagonista de
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23/46 aldosterona, ela apresenta propriedades diuréticas e, é portanto adequada para contra atuar as propriedades de retenção de água do etinil estradiol.
[0075] Como apresentado, o uso das composições para a preparação de um medicamento para administração oral, preferivelmente compreende o uso de composições compreendendo um complexo entre etinil estradiol e β-ciclodextrina e ainda compreende um agente terapeuticamente eficaz. Mais preferivelmente, o agente é drospirenona. Em uma combinação das modalidades preferidas, a dose de etinil estradiol é de 0,015 mg a 0,04 mg, em particular de cerca de 0,015 mg a 0,03 mg, e a dose de drospirenona é de cerca de 2,5 mg a 3,5 mg, em particular cerca de 3 mg para uma unidade de dosagem diariamente. Mais particularmente, as composições da invenção compreendem uma quantidade de drospirenona correspondendo a uma dosagem diária de cerca de 3,0 a 3,5 mg e etinil estradiol em uma quantidade correspondendo a de cerca de 0,015 a 0,03 mg.
[0076] O medicamento para uso na inibição da ovulação pode ser uma composição de uma fase, isto é, uma preparação onde as quantidades de quaisquer dos agentes ativos permanece constante durante um período total de pelo menos 21 dias, ou as quantidades de quaisquer dos dois ou ambos agentes ativos podem ser variadas durante o período de pelo menos 21 dias para gerar uma preparação de fase múltipla, por exemplo, uma preparação de duas ou três fases, substancialmente como descrito em, por exemplo, EP 148 724.
[0077] Em uma modalidade de interesse da presente invenção relacionada com o uso de um medicamento para inibir ovulação, o medicamento é administrado em cada dia de pelo menos 21 dias consecutivos, uma unidade de dosagem diária compreendendo uma combinação de drospirenona em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 4 mg e etinil estradiol em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg, seguido pela administração, em cada dia de 7 ou menos dias
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24/46 consecutivos, uma unidade de dosagem diária contendo nenhum agente ativo, ou alternativamente, administrando nenhuma unidade de dosagem durante 7 dias ou menos.
[0078] Em uma outra modalidade adequada, cada uma das unidades de dosagem diária compreendendo uma combinação de drospirenona e etinil estradiol é para ser administradas durante 21, 22, 23 ou 24 dias consecutivos, e cada uma das unidades de dosagem diária contendo nenhum agente ativo pode ser administrada durante 7, 6, 5 ou 4 dias consecutivos, como apropriado. Além disso, a unidade de dosagem diária compreendendo a combinação de drospirenona e etinil estradiol pode ser administrada durante 28 dias consecutivos ou 30 ou 31 dias consecutivos. Adequadamente, o uso de referido medicamento compreende administrar, em cada dia de pelo menos 21 dias consecutivos, uma unidade de dosagem diária compreendendo uma combinação de drospirenona em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 4 mg e etinil estradiol em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 0,05mg, seguida pela administração, em cada dia de 7 ou menos dias consecutivos, de uma unidade de dosagem diária contendo etinil estradiol sozinho em uma quantidade de cerca de 0,01mg a cerca de 0,05 mg.
[0079] Neste método alternativo, a unidade de dosagem diária compreendendo a combinação de drospirenona e etinil estradiol, pode adequadamente ser administrada durante 21, 22, 23 ou 24 dias consecutivos, e onde a unidade de dosagem diária compreendendo etinil estradiol sozinho pode então ser administrada durante 7, 6, 5ou 4 dias consecutivos, como apropriado. Em uma outra modalidade do método, a unidade de dosagem diária compreendendo a combinação de drospirenona e etinil estradiol é administrada durante 2-4, preferivelmente 2 ou 3 vezes, 28 dias consecutivos seguido por administração da unidade de dosagem diária compreendendo a combinação de drospirenona e etinil estradiol durante 21 dias consecutivos e subseqüentemente a
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25/46 administração das unidades de dosagem diária compreendendo etinil estradiol sozinho durante 7dias consecutivos.
[0080] A presente invenção é ainda definida pelos Exemplos.
Breve Descrição dos Exemplos [0081] Exemplo 1 descreve um produto farmacêutico de acordo com algumas modalidades da presente invenção junto com produtos farmacêuticos conhecidos por alguém versado na técnica. A tabela 1.3 ilustra o desempenho em termos de estabilidade em comparação com as formulações conhecidas após um período fixo de tempo em condições ambientais controlada. Os dados mostram que a compressão direta das misturas em pó resulta na boa estabilidade do etinil estradiol quando fornecido na forma de um complexo de ciclodextrina (Produto D). O produto E foi preparado para ser livre de polivinilpirrolidona de acordo com a presente invenção. Este produto também mostra boa estabilidade do etinil estradiol apesar de ser fabricado por granulação. Entretanto, no caso onde o produto inclui polivnilpirrlidona e é preparado de acordo com o Exemplo 3 na Patente US 5.798.338 (Comprimido A), o produto é pobremente estável.
[0082] Exemplo 2 ilustra a estabilidade do EE em Formulações D e E em comparação com outras formulações em termos de produtos de decomposição isolados de amostras sob armazenamento após um período fixo de tempo sob condições ambientais controladas.
[0083] Exemplo 3 descreve os conteúdos de uma modalidade da presente invenção, onde a composição ainda compreende drospirenona.
[0084] Exemplo 4 descreve a morfologia ou algumas características físicas de uma forma de dosagem típica de uma formulação de acordo com a presente invenção.
[0085] Exemplo 5 descreve um processo típico para a preparação de um comprimido.
[0086] Exemplo 6 descreve o método em que certas propriedades
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26/46 físicas, isto é, a taxa constante de dissociação do complexo entre EE e CD, foi estudada. A meia-vida do complexo 1:1 foi determinada ser
155,8 s e a dissociação constante foi determinada ser 4,45 x 10-3 S-1.
[0087] Exemplo 7 descreve o método no qual a estabilidade de equilíbrio constante (formação constante) do complexo entre EE e CD foi estudada. A estabilidade constante do complexo 1:1 foi constatada ser 9,5 x 10-4 M-1. A solubilidade do etinil estradiol complexado foi constatada para melhorar em comparação ao esteróide livre.
[0088] Exemplo 8 descreve o método em que a estabilidade constante do equilíbrio (formação constante) do complexo entre EE e CD no veículo acídico foi estudado. A estabilidade constante do complexo 1:1 e 1:2 no veículo acídico é divulgada. A solubilidade do etinil estradiol complexado foi constatada para melhorar em comparação ao esteróide livre no veículo acídico.
[0089] Exemplo 9 descreve o método em que a constante de dissociação do ácido (pKa) do complexo EE-CD no veículo aquoso foi determinada ser aproximadamente 10,51 em comparação ao pKa de aproximadamente 10,25 do esteróide livre.
[0090] Exemplo 10 descreve o método em que o coeficiente de divisão de n-octanol/água do complexo EE-CD foi determinado e sua dependência no pH. O valor de P log varia de 3,20 a 3,53.
[0091] Exemplo 11 discute se o complexo de estradiol-βciclodextrina de etinila pode existir em forma de estado sólido múltiplo e fornecer métodos de teste, que podem detectar e distinguir entre tais formas.
[0092] Exemplo 12 descreve preparações típicas de um complexo EE-CD.
Exemplos
Exemplo 1.
Degradação do Etinil estradiol em várias Formulações.
[0093] Os dados da estabilidade comparativa de cinco formulações
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27/46 de comprimido compreendendo etinil estradiol têm sido investigados. As várias formulações diferem de cada outra com respeito ao processo de preparação, o uso de etinil estradiol na forma de um complexo de ciclodextrina e o uso de polivnilpirrolidona 25.000 (PVP). O comprimido A foi preparado como descrito na Patente US 5.798.338, Exemplo 3, tal como pela granulação de leito fluidizado com base na pré-mistura do ingrediente ativo com lactose e nenhum ajuste da umidade relativa dos grânulos. Os comprimidos, B, C, e E foram preparados de acordo com o processo de preparação descrito aqui.
Tabela 1.1
Sumário de Parâmetros de Comprimidos Revestidos por Película
Comprimido Processo de preparação Agente ativo Excipiente
A Granulação de leito fluidizado* Complexo EE-p-CD + PVP
B Granulação de leito fluidizado** EE + PVP
C Granulação de leito fluidizado** EE
D Compressão direta Complexo EE-p-CD
E Granulação de leito fluidizado** Complexo EE-p-CD
* Granu ação de leito fluidizado como descrito no Exemplo 3 de US
5.798.338, **granulação de leito fluidizado como descrito no Exemplo 5 aqui, PVP=polivinilpirrolidona.
Tabela 1.2
Composição de Formulações Teste
Composição: Comprimidos
A B C D E
EE - 3 3 - -
EE-p-CD 3 - - 3 3
DRSP - 3 3 3 3
Lactose 3 3 3 3 3
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Composição de Formulações Teste
Composição: Comprimidos
A B C D E
Amido de milho 3 3 3 3 3
Microcelulose - - - 3 -
Amido 1500 3 3 - - -
PVP 25.000 3 3 - - -
Estearato de Mg 3 3 3 3 3
Resultados [0094] O conteúdo de etinil estradiol foi determinado por HPLC exatamente após a preparação (início) e seguinte ao armazenamento em várias condições durante 3 e 12 meses. O conteúdo de etinil estradiol é relativamente expressado quanto ao conteúdo inicial de etinil estradiol que foi adicionado a cada formulação.
Tabela 1.3
Conteúdo de Etinil estradiol (percentual revestido)
Formulação Início 3 meses 12 meses
40 °C, 75% 60 °C, 75% 25 °C, 60% 40 °C, 75%
RH RH RH RH
A 93,1 86,3 77,8 93,8 75,9
B 98,9 94,9 70,7 95,6 85,7
C 100,1 95,8 86,1 100,1 92,1
99,1 96,2 86,1 99,1 92,1
D 101,5 98,8 96,4 101,4 99,9
102,7 100,7 98,6 101,8 100,0
E 103,2 101,3 96,4 100,5 98,9
103,3 102,0 96,6 101,8 99,3
Exemp o 2.
Formação de Produtos de Degradação Oxidativa de Etinil estradiol
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29/46 [0095] O conteúdo de produtos de degradação oxidativa conhecidos de etinil estradiol foi determinado por HPLC seguinte ao armazenamento durante 12 meses em 25°C e 60% de umidade relativa (RH) durante 12 meses. O conteúdo molar de cada produto de degradação é relativamente expressado quanto ao conteúdo molar inicial de etinil estradiol que foi adicionado a cada formulação. Quatro formulações bem como o etinil estradiol puro e o complexo de β-ciclodextrina de etinil estradiol foram investigados.
Tabela 2.1.
Estabilidade dos resultados após 12 meses, 25°C, 60% de umidade relativa.
Formação dos produtos EE) de degradação (percentual do conteúdo inicial de
Formulações 6-a-OH- EE 6-β- OH- EE 6-Keto-EE A9,11-EE Total conhecido
EE 0,004 0,005 n.d. 0,38 0,389
EE^-CD 0,002 0,003 n.d. 0,38 0,385
B 0,04 0,07 0,32 0,74 1,20
C 0,05 0,09 0,11 0,73 1,00
0,04 0,07 0,08 0,70 0,91
D 0,01 0,02 n.d. 0,49 0,52
0,01 0,01 n.d. 0,45 0,47
E 0,03 0,01 n.d. 0,46 0,50
0,02 0,01 n.d. 0,40 0,43
n.d.= não detectável; 6-a-OH-EE = estradiol de 6-a-hidróxi de etinila; 6β-OH-EE = estradiol de 6^-hidróxi de etinila; 6-ceto-EE = estradiol de 6-ceto de etinila; Δ9, 11-EE = estradiol de Δ9 11-etinila.
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Tabela 2.2.
Formação dos produtos de degradação (percentual do conteúdo inicial de EE)
Formulações 6-a-OH- EE 6-β- OH- EE 6-Keto-EE A9,11-EE Total conhecido
EE 0,004 0,005 n.d. 0,38 0,389
EE^-CD 0,002 0,003 n.d. 0,38 0,385
B 0,16 0,25 1,92 3,14 5,47
C 0,33 0,61 1,03 1,86 3,83
0,28 0,54 0,87 1,59 3,28
D 0,03 0,09 0,10 0,79 1,01
0,03 0,10 0,09 0,79 0,98
E 0,08 0,19 0,30 0,93 1,50
0,08 0,19 0,41 0,89 1,58
n.d = não detectável; 6-a-OH-EE = estradiol de 6-a-hidróxi de etinila; 6β-OH-EE = estradiol de 6^-hidróxi de etinila; 6-ceto-EE = estradiol de 6-ceto de etinila; Δ9, 11-EE = estradiol de Δ9 11-etinila.
Exemplo 3.
[0096] As composições típicas consistindo de um núcleo de comprimido são descritas. Os núcleo de comprimido pode opcionalmente ser revestido por película ou revestido por açúcar empregando os ingredientes descritos. Os ingredientes específicos são ingredientes típicos adequados de acordo com a invenção, porém não estão limitados àqueles.
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Tabela 3
Ingrediente Ingredientes Específicos Percentual da Quantidade peso/peso
Núcleo do compri-
mido:
Agente ativo I Estrogênio na forma de um complexo com uma ciclodextrina
Agente ativo II Um progestrogênio
Enchimento Lactose, amido, celulose 0-95%
Aglutinador amido, celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, maltodextrina 0-15%
Glidante dióxido de silício coloidal 0-5%
Desintegrante amido, cálcio de carmelose, sódio de croscarmelose, sódio de carboximetilamido 0-15%
Estabilizador/antioxidante acetato de tocoferol, galato de propila, ácido ascórbico, palmitato ascórbico 0-5%
Lubrificante estearato de magnésio 0-5%
Revestimento de película:
Agente de aglutinação de película hidróximetilcelulose, derivados de ácido poliacrílico, Eudragit 20-100%
Plastificante polietileno glicol 0-20%
Enchimento talco, dióxido de titânio, carbonato de cálcio 0-20%
Pigmento dióxido de titânio, carbonato de cálcio 0-20%
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Tabela 3
Continuação...
Ingrediente Ingredientes Específicos Percentual da Quantidade peso/peso
Núcleo do comprimido:
Corante pigmentos de óxido férrico 0-10%
Revestimento de açú- car:
Agente de revestimento Sacarose 30-90%
Plastificante povidona 700000, polietilenoglicol 6000 0-10%
Enchimento/agente de revestimento talco, dióxido de titânio, carbonato de cálcio 10-50%
Umidificador Glicerol 0-5%
Pigmento dióxido de titânio, carbonato de cálcio 0-10%
Corante pigmentos de óxido férrico 0-10%
Agente de polimento Cera 0-0,5%
Exemplo 4
Composições preferidas [0097] Uma composição preferida consiste dos componentes listados abaixo. O tamanho da batelada é 200.000-550.000 comprimidos (sítio de desenvolvimento) e 2,5 Mio de comprimidos até 5Mio de comprimidos (sítio de produção), respectivamente. A água é empregada como uma auxiliar do processo para a preparação da massa do comprimido (granulação de leito fluidizado) e o revestimento de película.
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Ingrediente Um comprimido (mg) Desenvolvimento (kg) Produção (kg)
Drospirenona, micro 15 3,0 1,650 7,500
Complexo de estradiol-βciclodextrina de etinila, micro 0,020* 0,011* 0,050*
- Monohidrato de lactose 48,18 26,499 120,450
amido de milho 28,0 15,400 70,000
Estearato de magnésio 0,8** 0,440** 2,000**
peso da massa do comprimido 80,0 mg 44,000 kg 200,000 kg
Celulose de hidróxipropilmetila 1,5168 0,83424 3,792
Talco 0,3036 0,16698 0,759
dióxido de titânio 1,1748 0,64614 2,937
Pigmento de óxido férrico, vermelho 0,0048 0,00264 0,012
Peso do revestimento em película 3,0 mg 1,650 kg 7,500 kg
Peso total 83,0 mg 45,650 kg 207,500 kg
* Quantidades dei terminando o estado da quantidade de etinil estradiol
Exemplo 5.
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Processo de preparaçao
O processo de preparaçao compreende as seguintes etapas:
- Preparar o liquido de granulação:
- Preparar os grânulos:
- Preparar a massa de Comprimido
Comprimir a massa de Comprimido
- Preparar a suspensão de revestimento de película suspender o amido de milho na água purificada e adicionar esta suspensão na água purificada ao mesmo tempo em que agitando.
Introduzir lactose, drospirenona 15, microcomplexo de estradiol-p-ciclodextrina de etinila e amido de milho (porção) no granulador de leito fluidizado. Ativar um leito fluidizado contínuo e aplicar o líquido de granulação. Secar. Checar a umidade relativa da massa Granulada. Secar a massa granulada se necessário até a faixa desejada da umidade relativa ser alcançada. (30%45%).
Introduzir o amido de milho (porção) e estearato de magnésio no granulador de leito fluidizado. Misturar.
Realizar em uma máquina de compressão giratória os núcleos do comprimido.
Suspender talco, pigmento de
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35/46 óxido féririco vermelho e dióxido de titânio em água purificada e homogeneizar a suspensão. Dissolver a celulose de hidróxipropilmetila em água purificada ao mesmo tempo em que agitando. Combinar e homogeneizar a mistura e checar a produção.
- Revestimento de película Introduzir o núcleo do comprimido em um revestidor adequado e aquecê-lo.
Pulverizar a quantidade apropriada a suspensão de revestimento de película continuamente nos núcleos giratórios ao mesmo tempo em que secando com ar quente. Polir e checar a uniformidade do peso tempos de desintegração e produção. Exemplo 6.
Dissociação do Complexo EE-B-CD [0098] A taxa constante de dissociação do complexo EE-B-CD na solução aquosa apresenta sido determinada.
Método Teste [0099] Quando dissolvido em água, o complexo de estradiol-βciclodextrina de etinila dissocia em seus componentes, etinil estradiol
(EE) e o ligando β-ciclodextrina (CD), ação de massa. seguindo regra de equilíbrio de
1. EE + CD EE.CD K _ CEECD 11 _ C EE *C CD
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36/46
2. EE.CD + CD EE.CD2 cEECD2 c EECD *c CD [00100] Neste estudo, a taxa de dissociação do complexo 1:1 foi determinada empregando um método de relaxamento de fluxo parado com detecção condutométrica. Um método indireto foi aplicado com base em uma reação de competição empregando sódio-dodecilsulfato (SDS) que forma um complexo também. SDS como um sal é dissociado na solução aquosa e contribui suficientemente com a condutividade. Quando o ânion SD aglutina-se ao β-ciclodextrina, o complexo formado será menos móvel como o íon SD livre em água e a condutividade elétrica da solução diminuirá. A diferença na condutividade do ânion DS livre e o ânion complexado foi empregado para detectar a cinética liberada do etinil estradiol do complexo de clatrato com um aparelho cinético de fluxo parado com detector de condutividade.
Sumário dos Resultados [00101] A taxa de dissociação constante do complexo 1:1 de estradiol^-ciclodextrina de etinila foi determinado ser: Kd = 4,45.10-3s-1 [00102] Sob condições de primeira ordem a meia-vida da dissociação do complexo 1:1 de estradiol^-ciclodextrina de etinila foi calculada ser t1/2 = 155,8 s (2,6 minutos)
Exemplo 7
Estabilidade Constante do Complexo EE^-CD na Solução Aquosa. [00103] A estabilidade constante do equilíbrio (Formação Constante) do complexo EE^-CD na solução aquosa foi determinada. Fundamento [00104] O complexo de estradiol^-ciclodextrina de etinila de substância de droga é um complexo de clatrato contendo uma molécula de etinil estradiol e duas moléculas de β-ciclodextrina. A formação do clatrato de estradiol^-ciclodextrina de etinila na solução aquosa de seus componentes estradiol de atinila (S) e ligando de β-ciclodextrina (L)
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37/46 são definidos pelas seguintes equações de acordo com a regra de
ação de massa. 1. S + L = SL K11 = Csl Cs . Cl
2. SL + L = SL2 K12 = CsL2 Csl . Cl
[00105] A estabilidade de equilíbrio constante (Formação Constante) K11 foi determinada com uma técnica de solubilidade de fase. Para K12 somente uma estimação bruta foi obtida.
Sumário dos Resultados [00106] Os dados seguintes foram obtidos com a técnica do diagrama de solubilidade de fase (PSD) nas soluções aquosas em 20°C. Estabilidade Constante do complexo 1:1: Kn= 9,5.104 M-1
Solubilidade do Etinil estradiol: See = 2,17.10-5 mol/l (6,43 · 10-3 g/l)
Solubilidade do complexo 1:1: S11 = 1,92.10-3 mol/l (2,75 g/l)
Solubilidade do complexo 1:1: S12 = 1,44.10-3 mol/l (3,7 g/l)
Exemplo 8
Estabilidade Constante do Complexo EE-B-CD em 0,1 M HCl [00107] A estabilidade de equilíbrio constante (formação constante) do complexo EE-B-CD em 0,1M de HCl foi determinado como descrito no Exemplo 7.
Sumário dos Resultados [00108] Os dados seguintes foram obtidos com a técnica de diagrama da solubilidade de fase (PSD) em 0,1M de HCl em 20°C.
Estabilidade constante do complexo 1:1: Kn = 1,56 . 104 M-1 Estabilidade constante total do complexo K‘12 = aprox. 1,6 .104M-1
1:2 (= K11 . K12) Solubilidade do etinil estradiol See = 1,68 . 10-4 mol/l (0,05 g/l)
Solubilidade do complexo 1:1: S11 = 2 . 10-3 mol/l (2,9 g/l)
Solubilidade do complexo 1:2: S12 = 5 . 10-4 mol/l (1,3 g/l)
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Exemplo 9
Dissociação Constante do Complexo EE-B-CD na Solução Aquosa [00109] A dissociação constante do ácido do complexo EE-B-CD no veículo aquoso foi determinada.
Fundamento [00110] O complexo de estradiol-B-ciclodextrina de etinila de substância de droga é um complexo de clatrato contendo uma molécula de etinil estradiol e duas moléculas de B-ciclodextrina. Na solução aquosa, o complexo de estradiol-B-ciclodextrina de etinila dissocia em seus componentes de acordo com a regra de ação de massa. Para reter a dissociação do complexo de estradiol-B-ciclodextrina de etinila uma solução aquosa contendo um excesso de aproximadamente 300 dobras (0,0114 molar) de B-ciclodextrina sobre etinil estradiol foi empregado nas medições. O pKa foi medido por um método de titulação fotométrica seguindo as orientações dadas no Environmental Assessment Technical Handbook.
Sumário dos Resultados [00111] A dissociação de ácido constante do complexo de estradiolB-ciclodextrina de etinila foi determinada em 20°C para ser: pKa = 10,51 + 0,03 [00112] Para comparação pKa do etinil estradiol na ausência de Bciclodextrina é: pKa = 10,25 + 0,04.
Exemplo 10
Valor do log p do Complexo EE-B-CD
Fundamento [00113] A substância de droga, complexo de estradiol-Bciclodextrina de etinila, é um complexo contendo uma molécula de etinil estradiol e duas de moléculas de B-ciclodextrina. A divisão do complexo de estradiol-B-ciclodextrina de etinila é determinada sob o equilíbrio em um sistema de duas fases, n-octanol/água. Somente a quanti
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39/46 dade total de etinil estradiol na fase aquosa e octanólica pode ser determinada. O resultado é o coeficiente de divisão aparente noctanol/água de etinil estradiol. Para determinação da dependência do pH do coeficiente de divisão aparente de n-octanol/água de etinil estradiol, as medições foram realizadas em pH 5, 7 e 9 com o método de agitação de frasco de acordo com a linha de base OECD 1071. As medições foram realizadas com soluções aquosas tamponadas com pH
5,7 e 9. A concentração de etinil estradiol em cada fase após equilíbrio em 25°C foi determinada por HPLC.
Sumário dos Resultados
A Dependência do pH do Coeficiente de Divisão Aparente do Etinil estradiol.
pH Pow aparente médio com desvio padrão Pow log aparente 95% de intervalo de confiança para Pow log aparente
5 2395 ± 623 3,38 3,28-3,46
7 3424 ±1298 3,53 3,35-3,67
9 1579±505 3,20 3,08-3,29
Exemplo 11
Formas de Estado Sólido do Complexo de Estradiol-B-ciclodextrina de Etinila.
[00114] As formas do estado sólido múltiplas do estradiol-βciclodextrina de etinila foram determinadas, e métodos testes que podem detectar e distinguir entre tais formas, foram fornecidos.
Fundamento [00115] Uma variedade de produtos de cristalização obtidos sob diferentes condições de cristalização, secagem e armazenamento são investigados com respeito à sua forma de estado sólido. Uma seleção dos seguintes métodos analíticos é aplicada a fim de identificar e caracterizar as formas de estado sólido quando considerado apropriado e
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40/46 possível:
Difração do Pó de Raio-X (XRPD)
Análise Térmica Diferencial (DTA) em Combinação com Termogravimetria (TG)
Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) em Combinação com Termogravimetria (TG)
Sumário dos Resultados [00116] As evidências da formação do complexo são obtidas pela investigação do etinil estradiol puro e beta-ciclodextrina, misturas mecânicas de ambas substâncias bem como amostras do complexo de estradiol-beta-ciclodextrina de etinila com difração do pó de raio X e análise térmica. De acordo com essas investigações pelo menos cerca de 90% do etinil estradiol deve ser ligado no complexo.
[00117] A forma predominante do complexo de estradiol-beta-ciclodextrina de etinila é aquela de um hidrato contendo quantidades variantes de água. A variabilidade do conteúdo de água é uma conseqüência de uma propriedade inerente da ciclodextrina livre bem como de seus compostos de inclusão (complexos ou clatratos), o equilíbrio de pelo menos parte da água de hidrato com a atmosfera ambiente. No armazenamento, um conteúdo de água de equilíbrio é estabelecido o qual depende da temperatura, pressão e umidade relativa. A água de hidrato pode ser facilmente perdida na treliça de cristal. Sob condições de secagem mais severa todo cristal de água pode ser removido, entretanto o material resultante é extremamente higroscópico e portanto não de aplicabilidade para a substância de droga. A amostra aplica-se ao hidrato totalmente saturado por água, que é estável somente na presença do líquido mãe ou em umidade relativa superior a 97%. Desse modo, qualquer discussão sobre as formas de estado sólido do complexo de estradiol-p-ciclodextrina de etinila apresenta que concentrar na caracterização de uma faixa de hidratos apresentando conteúdos de água intermediários com um limite superior na saturação da
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41/46 água.
[00118] A água de hidrato é uma parte da treliça de cristal e portanto as alterações do conteúdo de água estão ligadas com as alterações na treliça de cristal. Isto é manifestado por diferenças no padrão de pó de raio X das bateladas de clatrato com conteúdo de água variante. De acordo com esses padrões quatro diferentes tipos podem ser distinguidos. As bateladas do tipo I contêm menos do que 1% de água. Nas bateladas de tipos II e III entre 4% e 10% de água, e 8% e 15% de água, respectivamente, são constatados. Tipo IV é caracterizado por um conteúdo de água superior a 15%. Entretanto, não houve nenhuma linha de divisão clara entre os dois tipos adjacentes. A posição dos picos de difração é alterada gradualmente devido à dilatação e contração da treliça de cristal durante a absorção ou desabsorção da água. As investigações dos quatro tipos por análise térmica diferencial em combinação com termogravimetria têm mostrado que a desidratação ocorre entre 25°C e 170°C.
[00119] As formas diferentes são facilmente e reversivelmente intercaladas pelo ajustamento das condições de umidade do ambiente. Este comportamento indica rigidez considerável da treliça estrutural que não permite alteração profunda da organização básica dos blocos de construção de etinil estradiol/beta-ciclodextrina do sólido durante hidratação e desidratação.
Exemplo 12
Preparação do Complexo de Estradiol-beta-ciclodextrina de Etinila [00120] O complexo de estradiol-beta-ciclodextrina de etinila é obtido por co-precipitação como segue:
Processo 1 (P1): etinil estradiol é dissolvido em etanol. β-ciclodextrina é dissolvida em 45°C em água. A solução de etinil estradiol é adicionada a solução de β-ciclodextrina. A suspensão obtida é agitada durante algumas horas em 20 à 25°C e subseqüentemente em 2°C. O
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42/46 produto de cristalização é isolado e secado pelos métodos descritos infra.
Processo 2 (P2): etinil estradiol é dissolvido em acetona. β-ciclodextrina é dissolvida em 45°C em água. A solução de etinil estradiol é adicionada a solução de beta-ciclodextrina. A suspensão obtida é agitada durante algumas horas em temperaturas abaixo de 25°C. Subseqüentemente, o produto de cristalização é isolado e secado por métodos descritos infra.
[00121] As misturas mecânicas de β-ciclodextrina e etinil estradiol são preparadas pesando-se e subseqüentemente à homogeneização por moagem em um almofariz de ágata.
Tabela 12.1a:
Produtos de Cristalização do Complexo
Batelada solvente/condições de tratamento Conteúdo de EE [%] Água conteúdo [%]
Im2180 P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,9 5,57
Im2181 P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo 11,2 5,26
Im2182 P1, secado 1 hora em temperatura ambiente em P2O5 em um secador a vácuo n.d. 6,5
Im2182/2 P1, secado 2 horas em temperatura ambiente em P2O5 em um secador a vácuo n.d. 6,5
Im2182/3 P1, secado 4 horas em temperatura ambiente em P2O5 em um secador a vácuo n.d. 6,4
Im2182/4 P1, secado 4 horas em temperatura ambiente em P2O5 em um secador a vácuo n.d 7,7
Im2182/5 P1, secado em 43,5 horas em tempera- 10,8 4,47
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43/46
tura ambiente em P2O5 em um dessecador a vácuo
Im2182/6 Act. P1, lavado com acetona, secado em 3 horas em 2°C em P2O5 em um dessecador a vácuo 10,9 4,65
Im2182/7 P1, lavado com acetona, e água, secado em 3horas em 2°C em P2O5 em um dessecador a vácuo 10,6 4,47
Im2183/V P1, secado algumas horas em temperatura ambiente em P2O5 em um dessecador a vácuo 11,4 4,21
Im2183/V T P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo. 10,7 5,59
Im2183/L P1, armazenado em ar 11,4 10,2
Im2183/V T+L P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo e armazenando em ar. 10,6 8,75
Im2184 P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,9 5,60
Continuação...
Tabela 12.1a:
Produtos de Cristalização do Complexo
Batelada solvente/condições de tratamento Conteúdo de EE [%] Água conteúdo [%]
Im2188 P1,20 horas em temperatura ambiente 10,8 11,85
Im2190f. P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo- 1d n.d.
Im2191f. P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo- 1d n.d.
Im2190 P1, secado em um gabinete de seca- 10,6 7,5
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gem a vácuo- 5d
Im2191 P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo- 5d 10,6 7,7
2805259 1 batelada micronizada em Im2190 10,7 8,23
Im2220 P2, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,7 5,61
Im2221 P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,2 5,78
Im2222 P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,4 5,57
Im2223 P1, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,1 5,64
Im2224 P2, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,4 5,75
Tabela 12.1b:
Produtos de Cristalização do Complexo
Batelada solvente/condições de tratamento Conteúdo de EE [%] Água conteúdo [%]
Im2225/1 P1; lavado 2 x água; secado em um gabinete de secagem a vácuo 11,2 3,34
Im2225/2 P1; lavado 2x água, 1 x acetona, secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,5 3,31
Im2225/3 P1, lavado 2 x água, 1 x acetona, 1 x água; secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,9 3,8
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45/46
Tabela 12.1b:
Produtos de Cristalização do Complexo
Continuação...
Batelada solvente/condições de tratamento Conteúdo de EE [%] Água conteúdo [%]
Im2230 P1, lavado 1 x água, 1 x acetona, 1 x água; secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,8 4,35
Im2231 P1, lavado 1 x água, 1 x acetona, 1 x água; secado em um gabinete de secagem a vácuo 11 2,63
Im2240 P1, lavado 1 x água, 1 x acetona, 1 x água; secado em um gabinete de secagem a vácuo 10,5 6,71
28052591, DSV1 0% RH batelada 2805291 após um ciclo de absorção/desabsorção, armazenada em 0% de umidade relativa n.d. <1%5
Im2180, DSV1 0% RH batelada Im2180 após ciclo de absorção/desabsorção, armazenada em 0% de umidade relativa n.d. <1%5
Im2180, DSV1 45% RH batelada Im2180 armazenada em 45% de umidade relativa n.d. 6,55
Im2180, DSV1 70% RH batelada Im2180 armazenada em 70% de umidade relativa n.d. 9,55
Im2180, DSV1 75% RH batelada Im2180 armazenada em 75% de umidade relativa n.d. 9,55
Im2180, DSV1 batelada Im2180 armazenada n.d. ~155
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46/46
93% RH em 93% de umidade relativa
Im2180, 3d Mg (ClO4)2 batelada Im2180 armazenada 3 d em Mg(ClO4)2 n.d. n.d.
Im2190, 5d 97% RH batelada Im2190 armazenada 5 d em 97% de umidade relativa n.d. ~16,75
Im2190, 7d 97% RH Batelada Im2190 armazenada 7 d em 97% de umidade relativa n.d. ~16,55
Tabela 12.1b:
Produtos de Cristalização do Complexo
Continuação...
Batelada solvente/condições de tratamento Conteúdo de EE [%] Água conteúdo [%]
28052591,7d Mg(ClO4)2 batelada 28052591 armazena- da 7d em Mg(ClO4)2 n.d. <0,15
28052591,7d 97% RH Batelada 28052591 armazenada 7 d em 97% de umidade relativa n.d. 16,95
28052591, em peso Batelada 28052591 suspensa em água, nenhuma secagem
28052591,7d 75% RH Batelada 28052591 armazenada 7d em 75% de umidade relativa n.d. 10,55
5cálculo do conteúdo de água do material de pari tida e a alteração da
massa observada.

Claims (13)

  1. reivindicações
    1. Composição, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma unidade de dosagem diária para inibir a ovulação, sendo que a dita unida compreende:
    (i) drospirenona micronizada e um complexo micronizado entre etinil estradiol e uma ciclodextrina, sendo que a drospirenona está presente em uma quantidade de 2 mg a 4 mg, e sendo que o etinil estradiol está presente em uma quantidade de 0,01 mg a 0,05 mg; e (ii) um ou mais excipiente(s);
    sendo que a referida unidade de dosagem diária é isenta de polivinilpirrolidona.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o etinil-estradiol está presente em uma quantidade de 0,015 mg a 0,04 mg.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o etinilestradiol está presente em uma quantidade de 0,015 mg a 0,03 mg.
  4. 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a drospirenona está presente em uma quantidade de 2,5 mg a 3,5 mg.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a drospirenona está presente em uma quantidade de 3 mg.
  6. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γciclodextrina e seus derivados.
  7. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é β -ciclodextrina ou seus derivados.
  8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteriPetição 870180158717, de 05/12/2018, pág. 51/122
    2/2 zada pelo fato de que a ciclodextrina é β -ciclodextrina.
  9. 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma preparação de granulado, e sendo que a referida preparação de granulação apresenta uma umidade relativa de no máximo 60%, como determinado a uma temperatura entre 20°C e 40°C.
  10. 10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a preparação de granulado apresenta uma umidade relativa de no máximo 55%, como determinado a uma temperatura entre 20°C e 40°C.
  11. 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antioxidante.
  12. 12. Composição, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a referida unidade de dosagem está na forma de um comprimido, uma cápsula ou sachês.
  13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a referida unidade de dosagem está na forma de um comprimido.
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