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KR101140474B1 - 간세포 성장 인자 수용체의 억제제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 유도체 및 사용 방법 - Google Patents

간세포 성장 인자 수용체의 억제제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 유도체 및 사용 방법 Download PDF

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KR101140474B1 KR1020097003060A KR20097003060A KR101140474B1 KR 101140474 B1 KR101140474 B1 KR 101140474B1 KR 1020097003060 A KR1020097003060 A KR 1020097003060A KR 20097003060 A KR20097003060 A KR 20097003060A KR 101140474 B1 KR101140474 B1 KR 101140474B1
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Abstract

선택된 화합물은 HGF 매개성 질환과 같은 질환의 예방 및 치료에 효과적이다. 본 발명은 암 등과 관련된 질환 및 다른 질병 또는 증상의 예방 및 치료를 위한, 신규한 화합물, 이들의 유사체, 전구약물 및 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 및 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 과정 뿐만 아니라 이러한 과정에 유용한 중간체에 관한 것이다.
융합된 헤테로시클릭 유도체, HGF 매개성 질환, 암

Description

간세포 성장 인자 수용체의 억제제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 유도체 및 사용 방법{FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF THE HEPATOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR}
본 출원은 2006년 7월 14일에 출원된 미국 가출원 제60/830,882호 (이의 전문은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)의 우선권을 주장한다.
본 발명은 제약 제제 분야에 속하며, 구체적으로 암을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 용도 및 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포내 기능에 대한 제어를 유지하는 매우 다양한 세포내 과정의 조절에 중요한 역할을 수행하는, 거대 부류의 단백질을 나타낸다. 이러한 키나제의 일부 목록은 ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes 및 Zap70을 포함한다. 이러한 키나제의 억제는 중요한 치료 표적이 되었다.
간세포 성장 인자 수용체 ("c-Met")는 다양한 악성 종양에서 과다발현되는 것으로 밝혀진 독특한 수용체 티로신 키나제이다. c-Met는 통상적으로 그의 본래 형태에 190-kDa 이종이량체 (디술피드-연결된 50-kDa α-사슬 및 145-kDa β-사슬) 막-스패닝(spanning) 티로신 키나제 단백질을 포함한다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)]). c-Met는 주로 상피 세포에서 발현되며, c-Met를 자극하면 산란, 혈관신생, 증식 및 전이가 유도된다 (문헌 [Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)] 참조).
c-Met에 대한 리간드는 간세포 성장 인자 (산란 인자 HGF 및 SF로도 알려져 있음)이다. HGF는 중배엽 기원의 세포에 의해 분비되는 이종이량체 단백질이다 (문헌 [Nature, 327:239-242 (1987)]; [J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)]).
c-met와의 상호작용을 통해 HGF에 대한 다양한 생물학적 활성이 기재되어 있다 (문헌 [Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)]). HGF/SF의 생물학적 효과는 부분적으로 표적 세포에 따라 달라질 수 있다. HGF는 세포분열, 세포 운동성의 자극 및 기질 침입의 촉진을 비롯한 내피 세포에서의 광범위한 생물학적 활성을 유도한다 (문헌 [Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984)]; [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)]). 이는 암종 세포의 운동성 및 침입을 자극하며, 이 운동성은 전이에 필요한 세포의 이동과 관련된다. HGF는 또한 "산란 인자"로 작용할 수 있으며, 이는 상피 및 혈관 내피 세포의 분리를 촉진시키는 활동이다 (문헌 [Nature, 327:239-242 (1987)]; [J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)]; [EMBO J., 10:2867-2878 (1991)]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)]). 따라서, HGF는 종양 침입에 중요할 것으로 생각된다 (문헌 [Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)]).
HGF 및 c-Met는 매우 다양한 충실성 종양에서 비정상적으로 높은 수준으로 발현된다. 높은 수준의 HGF 및/또는 c-Met는 다수의 다른 종양 이외에도 간, 유방, 췌장, 폐, 신장, 방광, 난소, 뇌, 전립선, 담낭 및 골수종 종양에서 관찰된다. 전이에서의 HGF/c-Met의 역할은 HGF/c-Met로 형질전환된 세포를 사용하여 마우스에서 조사하였다 (문헌 [J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)]). c-Met 종양 유전자의 과다발현은 여포성 상피로부터 유래된 갑상선 종양의 발병 및 진행에 소정의 역할을 수행하는 것으로 제안되었다 (문헌 [Oncogene, 7:2549-2553 (1992)]). HGF는 모르포겐 (문헌 [Development, 110:1271-1284 (1990)]; [Cell, 66:697-711 (1991)]) 및 강력한 혈관신생 인자 (문헌 [J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)])이다.
혈관신생의 억제 및 종양 진행의 저해 또는 역전 사이의 관련성에 대한 최근의 연구는 암 치료 (문헌 [Nature, 390:404-407 (1997)]), 특히 단일 억제제의 효과에 비해 다수의 혈관신생 억제제의 사용에 매우 밝은 전망을 나타낸다. 혈관신생은 HGF 뿐만 아니라 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF)에 의해 자극될 수 있다.
기존의 혈관구조로부터 새로운 혈관이 파생되는 과정인 혈관신생, 및 작은 혈관을 보다 큰 도관으로 재구축시키는 과정인 동맥신생은 둘 모두 성인 조직에서의 혈관 성장의 생리학상 중요한 측면이다. 이들 혈관 성장 과정은 유익한 과정, 예컨대 조직 복구, 창상 치유, 조절 허혈 및 월경 주기로부터의 회복에 필요하다. 이들은 또한 병리학적 증상, 예컨대 신생물의 성장, 당뇨병성 망막증, 류마티스성 관절염, 건선, 특정 형태의 황반 변성 및 특정 염증성 병리학적 증상의 발전에 필요하다. 이러한 배경에서의 혈관 성장의 억제는 또한 전임상 동물 모델에서 유익한 효과를 나타내었다. 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자 또는 그의 수용체의 차단에 의한 혈관신생의 억제는 종양 성장의 억제 및 망막증을 초래한다. 또한, 류마티스성 관절염에서의 병리학적 판누스 조직의 발전은 혈관신생과 관련이 있으며, 혈관신생의 억제제에 의해 차단될 수 있다.
혈관 성장을 자극하는 능력은 허혈-유도된 병리학적 증상, 예컨대 심근경색, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 졸중의 치료에 잠재적 유용성을 갖는다. 허혈성 조직에서의 새로운 혈관의 파생 및/또는 작은 혈관의 확장은 허혈성 조직 괴사를 방지하고, 조직 복구를 유도한다. 특정 질환은 탈조절된 혈관신생과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 예를 들면 안구 신혈관형성, 예컨대 망막증 (당뇨병성 망막증 포함), 노화-관련 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 혈관종, 동맥경화증, 염증성 질환, 예컨대 류마티즘 또는 류마티스성 염증성 질환, 특히 관절염 (류마티스성 관절염 포함), 또는 다른 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 자궁내막증, 및 신생물 질환, 예를 들면 소위 충실성 종양 및 액상 종양 (예컨대, 백혈병)이 있다. 말라리아 및 관련 바이러스 질환의 치 료는 또한 HGF 및 cMet에 의해 매개될 수 있다.
상승된 수준의 HGF 및 c-Met는 또한 비-종양학적 상황, 예컨대 고혈압, 심근경색 및 류마티스성 관절염에서 관찰된다. 간 기능 부전 환자의 혈장 (Gohda et al., 상기 문헌) 및 실험적으로 간 손상을 유도한 동물의 혈장 (문헌 [Hepatol., 13:734-750 (1991)]) 또는 혈청 (문헌 [J. Biochem., 109:8-13 (1991)])에서 HGF의 수준이 증가하는 것이 관찰되었다. HGF는 또한 멜라닌 생성 세포, 신세뇨관 세포, 케라틴 생성 세포, 특정 내피 세포 및 상피 기원의 세포를 비롯한 특성 세포 유형에 대한 미토겐인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991)]; [Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991)]; [Biochem., 30:9768-9780 (1991)]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)]). HGF 및 c-Met 원시-종양 유전자는 둘 모두 CNS 손상에 대한 소교 반응에서 소정의 역할을 수행하는 것으로 가정된다 (문헌 [Oncogene, 8:219-222 (1993)]).
전이성 SCC 세포는 c-Met를 과다발현시키고, 생체내 종양생성 및 전이를 증진시킨다 (문헌 [G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]). C-Met는 종양 세포 생존에 필요하다 (문헌 [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]). 개략적인 검토를 위해 문헌 [C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003)]을 참조한다.
이러한 질환 또는 병리학적 증상을 강화 또는 촉진시키는데 있어 HGF 및/또는 c-Met의 역할의 관점에서, HGF 및 그의 수용체의 하나 이상의 생물학적 효과를 실질적으로 감소시키거나 억제하는 수단을 갖는 것이 유용할 것이다. 따라서, HGF의 효과를 감소시키는 화합물이 유용한 화합물일 것이다. 본 발명의 화합물은 예컨대 암의 치료를 위한 혈관신생의 억제제로서 이전에 기재된 적이 없다.
수젠(Sugen) 출원 WO 05/010005는 c-met 억제제인 특정 트리아졸로트리아진 화합물을 기재하고 있다. 디아몬 샴록사(Diamon Shamrock Corp.) 출원 WO 83/00864는 소염제로 유용한 특정 트리아졸로트리아진 화합물을 개시하고 있다. 야마노우치(Yamanouchi) 출원 EP 1481955 및 US 2005/0261297은 골형성-자극 효과를 나타내는 치료제인 특정 질소-함유 헤테로시클릭 화합물을 개시하고 있다.
본 발명의 화합물은 c-Met의 억제제이다.
암 및 혈관신생의 치료에 유용한 일군의 화합물이 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물로 정의되어 있다.
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Figure 112009009130927-pct00002
Figure 112009009130927-pct00003
Figure 112009009130927-pct00004
Figure 112009009130927-pct00005
Figure 112009009130927-pct00006
Figure 112009009130927-pct00007
상기 식에서,
J는 N 또는 CR3이고;
W는 N 또는 CR2b이고;
W*는 N 또는 CR2b이고;
X는 O 또는 S이고;
Z 및 Z*는 독립적으로 -O-, -S(O)v- 또는 -NR5-이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4이고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 내지 10-원 시클로알킬, 3-원 내지 10-원 시클로알케닐 고리 또는 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 내지 10-원 시클로알킬, 3-원 내지 10-원 시클로알케닐 고리 또는 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및/또는 Rb는 임의의 Rc 또는 Rd와 함께 부분적으로 또는 완전히 포화된 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는 함께 카르보닐기를 형성할 수 있거나;
또는 동일한 탄소 원자에 부착된 Rc 및 Rd는 함께 카르보닐기를 형성할 수 있고;
R1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있고;
R2는
(i) H, 할로, 시아노, 니트로이거나, 또는
(ii) 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a, -C(=O)R4, -C(=S)R4, -C(=O)OR4, -C(=S)OR4, -C(=O)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=S)R4, -OC(=O)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=O)OR4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4 (이들 중 어느 하나는 독립적으로 하나 이상의 R10으로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있음)이고,
단, 화학식 I의 화합물에서 W 및 J가 둘 모두 N인 경우, R2는
(c) -NR5R5a (여기서, R5 및 R5a는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬임); 및
(d) 기
Figure 112009009130927-pct00008
(여기서, G1 및 G2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬이거나, 또는 G1 및 G2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 내지 8-원 헤테로시클로 고리를 형성함)로 치환된 페닐이 아니고;
R2a, R2b 및 R3은 각각의 경우에 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a, -C(=O)R4, -C(=S)R4, -C(=O)OR4, -C(=S)OR4, -C(=O)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=S)R4, -OC(=O)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=O)OR4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립 적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 R5a는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R10으로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 R5 및 R5a는 함께 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-S(O)vR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)OR4, -(알킬 렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-OC(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4, -(알킬렌)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)OR4 또는 -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4이고;
여기서 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬 기는 또한 독립적으로 하나 이상의 -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-S(O)vR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)OR4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-OC(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4, -(알킬렌)m- N(R5)SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)OR4 또는 -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4로 치환될 수 있고;
또한, 동일한 원자에 부착되거나 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 R10 기는 함께 임의로 치환된 3-원 내지 8-원 고리계를 형성할 수 있고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
q 및 t는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
v는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화합물은 R1이 페닐, 나프틸, 벤조디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라지디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리다지닐, 신놀리닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피라지디닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이소티아졸릴이고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물을 포함한다.
바람직한 R1 기는
Figure 112009009130927-pct00009
Figure 112009009130927-pct00010
Figure 112009009130927-pct00011
(여기서, m*는 원자가에 의해 허용되는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)
을 포함한다.
특히 바람직한 R1 기는
Figure 112009009130927-pct00012
Figure 112009009130927-pct00013
(여기서, R10a, R10b. R10y 및 R10z는 독립적으로 존재하지 않거나, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a 또는 -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4이거나; 또는
R10a 및 R10b는 함께 임의로 치환 3-원 내지 8-원 고리계를 형성함)
을 포함한다.
가장 바람직한 R1 기는 치환되지 않거나 또는 독립적으로 하나 이상의 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m- NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a 또는 -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환되는 잔기를 포함한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 또한 R2가 H, 할로, 시아노, 알키닐, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=O)OR4, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 이소인돌리닐, 이소인돌리노닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 벤조모르폴리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 이미다조피리디닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리다지닐, 신놀리닐, 티에노피롤릴, 테 트라히드로티에노피롤릴, 디히드로티에노피롤로닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피라지디닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이소티아졸릴이고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물을 포함한다.
바람직한 R2 기는
(a) 할로, 알키닐, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4 또는 -N(R5)C(=O)OR4 (이들 중 어느 하나는 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 임의로 치환될 수 있음); 및
(b)
Figure 112009009130927-pct00014
Figure 112009009130927-pct00015
Figure 112009009130927-pct00016
(여기서, m*는 원자가에 의해 허용되는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)
로부터 선택된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리계를 포함한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 바람직한 R1 기 및 바람직한 R2 기 중 어느 하나 또는 이들 둘 모두를 단독으로 또는 이들의 임의의 조합으로 갖는 화합물을 포 함한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 Ra, Rb, Rc 및 Rd 기가 독립적으로 수소, 알킬 (특히, 메틸) 및 할로겐 (특히, 불소)인 화합물을 포함한다.
화학식 I 및 II의 범위 내에서 바람직한 화합물은 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IIA에 따른 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112009009130927-pct00017
Figure 112009009130927-pct00018
Figure 112009009130927-pct00019
Figure 112009009130927-pct00020
Figure 112009009130927-pct00021
상기 식에서, 가변기 Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R2a, R2b, R3, Z, Z*, n, q 및 t는 앞서 상기 정의된 바와 같다. 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IIA의 바람직한 화합물은 임의의 바람직한 R1 기 및 R2 기를 단독으로 또는 이들의 임의의 조합으로 갖는 화합물을 포함한다.
화학식 I 및 II의 범위 내에서 바람직한 화합물은 또한 하기 화학식 IE, IF, IIB 및 IIC를 갖는 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112009009130927-pct00022
Figure 112009009130927-pct00023
Figure 112009009130927-pct00024
Figure 112009009130927-pct00025
상기 식에서,
가변기 Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b 및 Z*는 앞서 상기 정의된 바와 같고,
단, 화학식 IE의 화합물에서 R2는
기
Figure 112009009130927-pct00026
(여기서, G1 및 G2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬이거나, 또는 G1 및 G2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 내지 8-원 헤테로시클로 고리를 형성함)로 치환된 페닐이 아니고,
또한,
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
n*는 0, 1 또는 2이고;
t*는 0 또는 1이고;
U1, U2, U3 및 U4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R10c는 각각의 경우에 앞서 상기 기재된 R10의 정의에 열거된 기로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IE, IF, IIB 및 IIC의 바람직한 화합물은 상기 기재된 임의의 바람직한 R2 기를 갖는 화합물을 포함한다.
화학식 IE 및 IF의 범위에서 바람직한 화합물을 하기 화학식 IEi, IEii, IEiii, IEiv, IFi, IFii, IFiii 및 IFiv의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112009009130927-pct00027
Figure 112009009130927-pct00028
Figure 112009009130927-pct00029
Figure 112009009130927-pct00030
Figure 112009009130927-pct00031
Figure 112009009130927-pct00032
Figure 112009009130927-pct00033
Figure 112009009130927-pct00034
화학식 I의 범위에서 바람직한 화합물을 또한 하기 화학식 IEA 및 IFA의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112009009130927-pct00035
Figure 112009009130927-pct00036
상기 식에서, 가변기 Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b, R10c, U1, U2, U3, Z*, n*, q 및 t*는 앞서 상기 정의된 바와 같고,
단, 화학식 IEA의 화합물에서 R2는
기
Figure 112009009130927-pct00037
(여기서, G1 및 G2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬이거나, 또는 G1 및 G2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 내지 8-원 헤테로시클로 고리를 형성함)로 치환된 페닐이 아니다. 화학식 IEA 및 IFA의 바람직한 화합물을 상기 기재된 임의의 바람직한 R2 기를 갖는 화합물을 포함한다.
화학식 IEA 및 IFA의 바람직한 화합물은 화학식 IEAi, IEAii, IEAiii, IFAi, IFAii 및 IFAiii의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112009009130927-pct00038
Figure 112009009130927-pct00039
Figure 112009009130927-pct00040
Figure 112009009130927-pct00041
Figure 112009009130927-pct00042
Figure 112009009130927-pct00043
화학식 I의 범위에서 바람직한 화합물은 또한 하기 화학식 IG 또는 IH의 화합물을 포함한다.
Figure 112009009130927-pct00044
Figure 112009009130927-pct00045
상기 식에서, U는 CR10c 또는 N이고, 가변기 Ra, Rb, R2, R2a, R2b, R10a, R10b, R10c 및 Z*는 앞서 상기 정의된 바와 같고,
단, 화학식 IG의 화합물에서 R2는
기
Figure 112009009130927-pct00046
(여기서, G1 및 G2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬이거나, 또는 G1 및 G2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 내지 8-원 헤테로시클로 고리를 형성함)로 치환된 페닐이 아니다. 화학식 IG 및 IH의 바람직한 화합물은 상기 기재된 임의의 바람직한 R2 기를 갖는 화합물을 포함한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 본원에 예시된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 제약상 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하여 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하여 대상체에서 종양의 전이를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하여 대상체에서 HGF-매개성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
처방
본 발명의 화합물은 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료 등에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 c-Met 억제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 항신생물 제제로서 요법에 유용하거나 또는 HGF의 유해한 효과를 최소화하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은, 암종, 예컨대 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암 (편평상피 세포 암종 포함); 림프 계열의 혈액 종양 (백혈병, 급성 임파세포 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모양 세포성 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수 계열의 혈액 종양 (급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 포함); 중간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 다른 육종, 예를 들면 연조직 및 골 육종 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종 포함); 및 다른 종양 (흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포성 암 및 카포시 육종 포함) 등을 비롯한, 암을 포함하는 신생물 및 전이의 치료에 유용할 것이다.
바람직하게는, 화합물은 폐암, 결장암 및 유방암으로부터 선택된 신생물의 치료에 유용하다.
화합물은 또한 안구 증상, 예컨대 각막 이식 거부반응, 안구 신혈관형성, 망막 신혈관형성 (손상 또는 감염에 따른 신혈관형성 포함), 당뇨병성 망막증, 후수정체 섬유증식 및 신혈관 녹내장; 망막 허혈; 유리질 출혈; 궤양성 질환, 예컨대 위 궤양; 병리학적이나 악성은 아닌 증상, 예컨대 혈관종 (소아 혈관종, 비인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈관 괴사 포함); 및 여성 생식계 장애, 예컨대 자궁내막증의 치료에 유용할 것이다. 화합물은 또한 부종, 및 혈관 과투과성의 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 증식성 질환의 요법에 유용하다. 이들 화합물은 염증성 류마티즘 또는 류마티스성 질환, 특히 운동 장치에서의 징후, 예컨대 다양한 염증성 류마티스성 질환, 특히 만성 다발성 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 소아 관절염 또는 건선 관절증; 부신생물성 증후군 또는 종양-유도된 염증성 질환, 혼탁 유출물, 교원증, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 다발성-근염, 피부-근염, 전신성 경피증 또는 복합 교원증; 감염후 관절염 (신체의 병소 부분 또는 그 부근에서 살아있는 병원성 유기체를 찾아볼 수 없음), 혈청음성 척추관절염, 예컨대 강직성 척추염; 혈관염, 유육종증 또는 관절증; 또는 이들의 추가의 임의의 조합의 요법에 사용될 수 있다. 염증 관련 장애의 예는 (a) 활액성 염증, 예를 들면 건막염, 예컨 대 임의의 특정 형태의 건막염, 특히 낭성 건막염 및 화농성 건막염 (결정-유도된 것은 아님)이다. 이러한 활액성 염증은, 예를 들면 질환, 예를 들면 관절염, 예를 들면 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 변형성 관절염을 초래하거나 이와 관련될 수 있다. 본 발명은 또한 건 접합부 및 건초 부위에서의 관절 또는 운동 장치의 염증, 예를 들면 염증성 질환 또는 증상의 전신 치료에 적용될 수 있다. 이러한 염증은, 예를 들면 질환 또는 추가의 (본 발명의 보다 넓은 의미에서) 수술적 개입, 예컨대 정지 힘줄 요법, 근막 증후군 및 힘줄근육증과 같은 특정 증상에서의 수술적 개입을 초래하거나 이와 연관될 수 있다. 또한, 본 발명은 특히 결합 조직의 염증, 예를 들면 염증성 질환 또는 증상, 예컨대 피부근염 및 근염의 치료에 적용될 수 있다.
이들 화합물은 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관신생, 관상 및 뇌 측부, 허혈성 사지 혈관신생, 창상 치유, 소화성 궤양 헬리코박터(Helicobacter) 관련 질환, 골절, 묘소열, 피부홍조, 신혈관 녹내장 및 망막증 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 황반 변성과 관련된 것과 같은 질환 상태에 대한 활성 제제로 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물 중 몇몇은 충실성 종양, 악성 복수, 혈액 암 및 과다증식성 장애, 예컨대 갑상선 비후증 (특히, 그레이브스병), 및 낭종 (예컨대, 난소 기질의 과혈관성, 다낭성 난소 증후군 (스타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군)의 특징)에 대한 활성 제제로 사용될 수 있는데, 이는 이러한 질환이 성장 및/또는 전이를 위해 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
또한, 이들 화합물 중 몇몇은 화상, 만성 폐 질환, 졸중, 폴립증, 과민증, 만성 및 알레르기성 염증, 난소 과자극 증후군, 뇌 종양-연관 뇌 부종, 높은 고도, 외상 또는 저산소증 유도된 뇌 또는 폐 부종, 안구 및 황반 부종, 복수, 및 혈관 과투과성, 유출물, 삼출물, 단백질 분출물 또는 부종이 질환의 징후인 다른 질환에 대한 활성 제제로 사용될 수 있다. 화합물은 또한 단백질 분출물이 피브린 및 세포외 기질의 침착을 유도하여 기질 증식을 촉진시키는 장애 (예를 들면, 섬유증, 간경변증 및 수근관 증후군)를 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 박테리아, 진균, 무렌(Mooren) 궤양 및 궤양성 대장염의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 허피스 단순 바이러스, 허피스 조스터(Herpes Zoster), AIDS, 카포시 육종, 원생동물 감염 및 주혈 원충병에서 원치않는 혈관신생, 부종 또는 기질 침착이 일어나는 증상, 외상후, 방사선 조사, 졸중, 자궁내막증, 난소 과자극 증후군, 전신성 루푸스, 유육종증, 건막염, 크론병, 겸상적혈구 빈혈, 라임병, 유천포창, 파젯병, 과다점성 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤병, 만성 염증, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 및 염증성 류마티즘 또는 류마티스성 질환의 치료에 유용하다. 화합물은 또한 피하 지방의 감소 및 비만의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 망막증 및 황반 변성 이외에도 안구 및 황반 부종, 안구 신혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개술, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경 유두소와, 만성 망막 박리, 레이저후 합병증, 녹내장, 결막염, 스타가르트병 및 일스병과 같은 안구 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관 증상, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 동맥경화증, 혈관 폐색 및 경동맥 폐색성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 암 관련 징후, 예컨대 충실성 종양, 육종 (특히 유잉(Ewing) 육종 및 골육종), 망막아세포종, 횡문근육종, 신경아세포종, 혈액 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종, 종양-유도된 늑막 또는 심막 유출물 및 악성 복수의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병성 증상, 예컨대 당뇨병성 망막증 및 미세혈관병증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 대상체의 종양에서의 혈류 감소에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 대상체에서의 종양의 전이 감소에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들면 tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit 및 ret의 억제제로 작용할 수 있으며, 이에 따라 다른 단백질 키나제와 연관된 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
이들 화합물은 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 반려 동물, 야생 동물 및 농장 동물, 예컨대 포유동물, 설치류 등의 수의학적 치료에도 유용하다. 보다 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 있다.
본원에 사용된 본 발명의 화합물은 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
화합물, 염 등에 대해 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등을 포함하는 것으로 이해된다.
정의
"혈관신생"은 기존의 혈관층의 임의의 변화 또는 새로운 혈관구조의 형성으로 정의되며, 이는 조직 관류에 유익하다. 이는 기존의 혈관으로부터의 내피 세포의 파생에 의한 새로운 혈관의 형성, 또는 조직의 혈액 관류를 개선시키기 위해 크기, 성숙도, 방향 또는 유동성을 변화시키기 위한 기존 혈관의 재건을 포함한다.
본원에 사용된 "HGF"는 간세포 성장 인자/산란 인자를 나타낸다. 이는 정제된 간세포 성장 인자/산란 인자, 간세포 성장 인자/산란 인자의 단편, 화학적으로 합성된 간세포 성장 인자/산란 인자의 단편, 간세포 성장 인자/산란 인자의 유도체 또는 성숙된 유형, 및 간세포 성장 인자/산란 인자 및 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "HGF"는 또한 인간이 아닌 종으로부터 단리된 간세포 성장 인자/산란 인자를 포함한다.
본원에 사용된 "c-Met"는 HGF에 대한 수용체를 나타낸다. 이는 정제된 수용체, 수용체의 단편, 화학적으로 합성된 수용체의 단편, 수용체의 유도체 또는 성숙된 유형, 및 수용체 및 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "c-Met"는 또한 인간이 아닌 종으로부터 단리된 HGF 수용체를 포함한다.
본원에 사용된 "HGF"는 간세포 성장 인자/산란 인자를 나타낸다. 이는 정제된 간세포 성장 인자/산란 인자, 간세포 성장 인자/산란 인자의 단편, 화학적으로 합성된 간세포 성장 인자/산란 인자의 단편, 간세포 성장 인자/산란 인자의 유도체 또는 성숙된 유형, 및 간세포 성장 인자/산란 인자 및 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "HGF"는 또한 인간이 아닌 종으로부터 단리 된 간세포 성장 인자/산란 인자를 포함한다.
본원에 사용된 "c-Met"는 HGF에 대한 수용체를 나타낸다. 이는 정제된 수용체, 수용체의 단편, 화학적으로 합성된 수용체의 단편, 수용체의 유도체 또는 성숙된 유형, 및 수용체 및 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "c-Met"는 또한 인간이 아닌 종으로부터 단리된 HGF 수용체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF"는 통상적으로 6개의 도메인 (핑거(finger), 크링글(Kringle) 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및 세린 프로테아제 도메인)이 있는 구조를 갖는 성장 인자를 나타낸다. HGF의 단편은 도메인이 보다 적은 HGF를 구성하고, HGF의 변이체는 반복된 HGF의 도메인 중 일부를 가질 수 있으며, 이들은 모두 HGF 수용체에 결합하는 각각의 능력을 여전히 보유한 한 포함된다. 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF"는 인간으로부터의 간세포 성장 인자 ("huHGF") 및 임의의 비-인간 포유동물 종으로부터의 간세포 성장 인자, 특히 래트 HGF를 포함한다. 본원에 사용된 용어는 천연 공급원으로부터 정제되거나, 화학적으로 합성되거나 또는 재조합적으로 생성된, 성숙한, 프레(pre), 프레-프로(pre-pro) 및 프로(pro) 형태를 포함한다. 인간 HGF는 [Miyazawa et al. (1989), 상기 문헌] 또는 [Nakamura et al. (1989), 상기 문헌]에 공개된 cDNA 서열에 의해 코딩된다. 상기 미야자와(Miyazawa) 등 및 나카무라(Nakamura) 등의 문헌에 보고된 서열은 14개의 아미노산이 상이하다. 이러한 차이의 원인은 완전히 명백하지 않으나, 다형성 또는 클로닝 인공 산물이 그 원인일 가능성이 있다. 서열은 둘 모두 특히 상기 용어에 의해 포함된다. 천연 대립유전자 변이가 존재하 며, 각각의 개체의 아미노산 서열에서의 하나 이상의 아미노산 차이에 의해 입증되는 바와 같이 개체 사이에서 발생할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF"는 특히 델타 5 huHGF (문헌 [Seki et al., 상기 문헌]에 개시됨)를 포함한다.
용어 "HGF 수용체" 및 "c-Met"는 본원에 사용된 경우 HGF에 대한 세포내 수용체를 나타내며, 이는 통상적으로 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인 뿐만 아니라, HGF에 결합하는 능력을 보유하는 이들의 변이체 및 단편을 포함한다. 용어 "HGF 수용체" 및 "c-Met"는 p190.sup.MET로 다양하게 공지된 유전자에 의해 코딩된 본래의 전장 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 분자를 포함한다. 본 정의는 특히 가용성 형태의 HGF 수용체, 및 천연 공급원으로부터 유래되거나, 시험관내에서 합성에 의해 생성되거나 또는 재조합 DNA 기술의 방법을 비롯한 유전자 조작에 의해 수득한 HGF 수용체를 포함한다. HGF 수용체 변이체 또는 단편은 바람직하게는 문헌 [Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991)]; [Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987)]; 또는 [Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991)]에 공개된 인간 c-Met 아미노산 서열의 임의의 도메인과 약 65％ 이상의 서열 상동성, 보다 바람직하게는 약 75％ 이상의 서열 상동성을 공유한다.
용어 "효능제" 및 "효능 작용"은 본원에 사용된 경우 HGF 생물학적 활성 또는 HGF 수용체 활성화를 직접 또는 간접적으로 실질적으로 유도, 촉진 또는 향상시킬 수 있는 분자를 나타내거나 기재한다.
용어 "암" 및 "암성"은 본원에 사용된 경우 통상적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 증상을 나타내거나 기재하고 있다. 암의 예로는 암종, 림프종, 육종, 모세포종 및 백혈병이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예로는 편평상피 세포 암종, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종 및 두경부암이 있다. 본원에 사용된 용어 "암"이 임의의 한 가지 특정 형태의 질환으로 한정되지 않는 경우, 본 발명의 방법은 특히 포유동물에서 증가된 수준의 HGF 또는 c-Met의 발현이 동반되는 것으로 나타난 암에 효과적일 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료" 및 "요법"은 치유적 요법, 예방적 요법 및 방지 요법을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 인간, 소, 말, 개 및 고양이를 비롯한, 포유동물로 분류된 임의의 포유동물을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
상승된 수준의 c-Met 및 HGF가 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색 및 류마티스성 관절염에서 관찰된다면, 핵산 리간드가 이들 질환에 대한 유용한 치료제로 작용할 것이다.
용어 "치료"는 치유적 치료 뿐만 아니라 예방적 치료 (전체적으로 장애의 개시를 예방하거나 또는 개별적으로 장애의 전임상적으로 명백한 단계의 개시를 지연시킴)를 포함한다.
"제약상-허용되는 유도체"는 본 발명의 화합물의 임의의 염, 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물, 또는 이들의 대사물 또는 잔기 (혈관신생을 억제하는 능력을 특징으로 함)를 나타낸다.
어구 "치료상-유효한"는 각각의 제제의 양이 통상적으로 다른 요법과 연관된 부작용을 방지하면서 각각의 제제 그 자체로의 치료 과정 동안 장애 중증도 및 발병률의 개선 목적을 달성하기에 적합함을 나타낸다. 예를 들면, 효과적인 신생물 치료제는 환자의 생존을 연장하거나, 신생물과 연관된 빠르게 증식하는 세포 성장을 억제하거나, 또는 신생물을 퇴화시키는 작용을 한다.
용어 "H"는 단일 수소 원자를 나타낸다. 이 라디칼은, 예를 들면 산소 원자에 부착되어 히드록실 라디칼을 형성할 수 있다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되거나, 또는 다른 용어, 예컨대 "할로알킬" 및 "알킬아미노" 내에 사용되며, 이는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등이 있다. 보다 더 바람직한 것은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 용어 "알킬레닐"은 가교된 2가의 알킬 라디칼, 예컨대 메틸레닐 및 에틸레닐을 포함한다. 용어 "R2로 치환된 저급 알킬"은 아세탈 잔기를 포함하지 않는다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알케닐 라디칼은 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 가장 바람직한 저급 알케닐 라디칼은 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐이 있다. 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 별법으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 보다 바람직한 알키닐 라디칼은 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 프로파르길, 부티닐 등이 있다.
알킬, 알킬레닐, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 하나 이상의 관능기, 예컨대 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로"는 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 임의의 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특히, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼 (퍼할로알킬 포함)이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 들 면 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 둘 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼이다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 있다. "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 그 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이 있다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실이 있다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 히드록시알킬 라디칼이다.
용어 "알콕시"는 각각 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시가 있다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시 라디칼이다. 알콕시 라디칼은 또한 하나 이상의 할로 원자, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 생성할 수 있다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알콕시 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시가 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "아릴"은 1개 또는 2개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 계를 의미하며, 여기서 상기 고리는 융합 방식으로 함께 부착될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. 보다 바람직한 아릴은 페닐이다. 상기 "아릴" 기는 하나 이상의 치환기, 예컨대 저급 알킬, 히드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등을 가질 수 있다. 페닐은 -O-CH2-O-로 치환되어 아릴 벤조디옥솔릴 치환기를 형성한다.
용어 "헤테로시클릴" (또는 "헤테로시클로")은 포화된 및 부분적으로 포화된 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 상기 "헤테로시클릴" 기는 1개 내지 3개의 치환기, 예컨대 히드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 옥소, 저급 알콕 시, 아미노, 저급 알킬아미노 등을 가질 수 있다.
포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3-원 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3-원 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들면 모르폴리닐]; 1개 또는 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3-원 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들면, 티아졸리디닐]이 있다. 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 디히드로티아졸릴 등이 있다.
부분적으로 포화된 및 포화된 헤테로시클릴의 특정 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 등이 있다.
용어 헤테로시클릴 (또는 헤테로시클로)은 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합된 라디칼: 1개 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축 합 헤테로시클릭 기, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 [예를 들면, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐]; 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭 기 [예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤즉옥사디아졸릴]; 1개 또는 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭 기 [예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴]; 및 1개 또는 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된 및 불포화된 축합 헤테로시클릭 기 [예를 들면 벤조푸릴, 벤조티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 디히드로벤조푸릴]를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 기 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리계를 나타내며, 여기서 고리 질소 및 황 원자(들)은 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4급화된다. 그 예로는 불포화된 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로모노시클릴 기, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화된 5-원 또는 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화된 5-원 또는 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5-원 또는 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1개 또는 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 3 질소 원자를 함유하는 불포화된 5-원 또는 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들면, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]이 있다.
용어 "술포닐"은 단독으로 사용되거나 또는 알킬술포닐과 같이 다른 용어에 연결되어 사용되는 경우 각각 2가의 라디칼 -SO2-을 나타낸다.
용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 아민 라디칼로 치환되어 술폰아미드 (-SO2NH2)를 형성하는 술포닐 라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬아미노술포닐"은 술파밀 라디칼이 독립적으로 1개 또는 2개의 알킬 라디칼(들)로 치환된 "N-알킬아미노술포닐"을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노술포닐 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬아미노술포닐" 라디칼이다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬아미노술포닐 라디칼이다. 이러한 저급 알킬아미노술포닐 라디칼의 예로는 N-메틸아미노술포닐 및 N-에틸아미노술포닐이 있다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 사용되거나 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용된 경우 -CO2H를 나타낸다.
용어 "카르보닐"은 단독으로 사용되거나 또는 "아미노카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용된 경우 -(C=O)-를 나타낸다.
용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)NH2의 아미드 기를 나타낸다.
용어 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"은 각각 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 보다 바람직한 것은 아미노카르보닐 라디칼에 상기 기재된 바와 같이 부착된 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노카르보닐"이다.
용어 "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐"은 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴알킬레닐" 및 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릭-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "5-원 또는 6-원 헤테로아릴알킬" 라디칼을 포함한다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분을 갖는 저급 헤테로아릴알킬레닐 라디칼이다. 그 예로는 피리딜메틸 및 티에닐메틸과 같은 라디칼이 있다.
용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아르알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아르알킬" 라디칼이다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분에 부착된 "페닐알킬레닐"이다. 이러한 라디칼의 예로는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸이 있다. 상기 아르알킬 내의 아릴은 또한 할로, 알킬, 알콕시, 할코알킬 및 할로알콕시로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 2가의 황 원자에 부착된, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 함유 라디칼을 포함한다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오 라디칼이다. "알킬티오"의 예는 메틸티오 (CH3S-)이다.
용어 "할로알킬티오"는 2가의 황 원자에 부착된, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 할로알킬 라디칼 함유 라디칼을 포함한다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬티오 라디칼이다. "할로알킬티오"의 예는 트리플루오로메틸티오이다.
용어 "알킬아미노"는 아미노 기가 각각 독립적으로 하나의 알킬 라디칼 및 1개의 알킬 라디칼로 치환된, "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착된, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 모노 또는 디알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "아릴아미노"는 1개 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기, 예컨대 N-페닐아미노를 나타낸다. 아릴아미노 라디칼은 또한 라디칼의 아릴 고리 부분 상에서 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴아미노"는 1개 또는 2개의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 아미노 기, 예컨대 N-티에닐아미노를 나타낸다. "헤테로아릴아미노" 라디칼은 또한 라디칼의 헤테로아릴 고리 부분 상에서 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬아미노"는 1개 또는 2개의 아르알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 나타낸다. 보다 바람직한 것은 페닐-C1-C3-알킬아미노 라디칼, 예컨대 N-벤질아미노이다. 아르알킬아미노 라디칼은 또한 아릴 고리 부분 상에서 치환될 수 있다.
용어 "N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아르알킬-N-알킬아미노"는 각각 독립적으로 아미노 기에 대해 하나의 아르알킬 및 하나의 알킬 라디칼, 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있는, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실이 있다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 아미노알킬 라디칼이다.
용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알킬" 라디칼이다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알킬 라디칼이 다. 적합한 알킬아미노알킬 라디칼은 모노 또는 디알킬 치환될 수 있으며, 예컨대 N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸-아미노에틸, N,N-디에틸아미노메틸 등일 수 있다.
용어 "알킬아미노알콕시"는 알킬아미노 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시" 라디칼이다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알콕시 라디칼은 모노 또는 디알킬 치환될 수 있으며, 예컨대 N-메틸아미노에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시, N,N-디에틸아미노에톡시 등일 수 있다.
용어 "알킬아미노알콕시알콕시"는 알킬아미노알콕시 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시알콕시" 라디칼이다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 모노 또는 디알킬 치환될 수 있으며, 예컨대 N-메틸아미노메톡시에톡시, N-메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디에틸아미노메톡시메톡시 등일 수 있다.
용어 "카르복시알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 카르복시 라디칼로 치환될 수 있는, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 카르복시알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 카르복시 라디칼을 갖는 "저급 카르복시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 카르복시메틸, 카르복시프로필 등이 있다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 CH2 기를 갖는 저급 카르복시알킬 라디칼이다.
용어 "할로술포닐"은 할로겐 라디칼로 치환된 술포닐 라디칼을 포함한다. 이러한 할로술포닐 라디칼이 예로는 클로로술포닐 및 플루오로술포닐이 있다.
용어 "아릴티오"는 2가의 황 원자에 부착된 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오"의 예는 페닐티오이다.
용어 "아르알킬티오"는 2가의 황 원자에 부착된 상기 기재된 바와 같은 아르알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 것은 페닐-C1-C3-알킬티오 라디칼이다. "아르알킬티오"의 예는 벤질티오이다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 페녹시가 있다.
용어 "아르알콕시"는 다른 라디칼에 산소 원자를 통해 부착된 옥시-함유 아르알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 아르알콕시 라디칼은 상기 기재된 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 부착된 임의로 치환 페닐 라디칼을 갖는 "저급 아르알콕시" 라디칼이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 다른 라디칼에 산소 원자를 통해 부착된 옥시-함 유 헤테로아릴알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알콕시 라디칼은 상기 기재된 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 부착된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "저급 헤테로아릴알콕시" 라디칼이다.
용어 "시클로알킬"은 포화된 카르보시클릭 기를 포함한다. 바람직한 시클로알킬 기는 C3-C6 고리를 포함한다. 보다 바람직한 화합물로는 시클로펜틸, 시클로프로필 및 시클로헥실이 있다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 시클로알킬알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 시클로알킬 라디칼을 갖는 "저급 시클로알킬알킬" 라디칼이다. 보다 더 바람직한 것은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분에 부착된 "5-원 또는 6-원 시클로알킬알킬"이다. 이러한 라디칼의 예로는 시클로헥실메틸이 있다. 상기 라디칼 내의 시클로알킬은 또한 할로, 알킬, 알콕시 및 히드록시로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은 "시클로알킬디에닐" 화합물을 비롯하여, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 카르보시클릭 기를 포함한다. 바람직한 시클로알케닐 기는 C3-C6 고리를 포함한다. 보다 바람직한 화합물로는, 예를 들면 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵타디에닐이 있다.
용어 "포함하는"은 지정된 성분을 포함하나 다른 효소를 배제하지는 않는 개방형을 의미한다.
용어(들) "화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII"는 단독으로 또는 조합하여 임의의 하위 화학식을 포함한다.
본 발명의 화합물은 c-Met 억제 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 이미 기재된 것들을 비롯한 혈관신생 매개성 질환 상태의 단기 또는 장기 치료용 의약의 제조에 있어 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 항암 의약의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 c-Met의 억제를 통해 장애를 약화시키거나 예방하는 의약의 제조에 유용하다.
본 발명은 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 혈관신생 관련 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료상 유효량의 본 발명의 화합물로 처치하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 혈관신생 관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
조합
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 제제로 투여될 수 있으나, 이들 중 어느 하나는 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 조합되어 투여되는 경우, 치료제는 동시에 투여되거나 또는 상이한 시점에 순차적으로 투여되는 별도의 조성물로 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로 주어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 다른 제약 제제의 용도를 정의할 때 어구 "병용-요법" (또는 "조합-요법")은 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 처방에서 순차적 방식으 로 각각의 제제를 투여하는 것을 포함하며, 또한 실질적으로는 동시 방식으로, 예컨대 고정된 비의 상기 활성 제제를 갖는 단일 캡슐로, 또는 각각에 제제에 대한 다수의 별도의 캡슐로 상기 제제를 공동-투여하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 신생물의 예방 또는 치료에 당업자에게 공지된 추가의 요법, 예컨대 방사선 요법 또는 세포증식 억제제 또는 세포독성제와 함께 투여될 수 있다.
고정된 투여량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 허용되는 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용한다. 본 발명의 화합물은 또한 조합 제제가 적절하지 않은 경우에 공지된 항암제 또는 세포독성제와 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한을 두지 않으며, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제를 투여하기 전에, 이와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
최근, 원발성 종양의 표준 치료는 절제술에 이은 방사선 또는 IV 투여 화학요법으로 구성된다. 통상적인 화학요법 처방은 DNA 알킬화제, DNA 인터칼레이팅제, CDK 억제제, 또는 미세소관 독소로 구성된다. 사용되는 화학요법 투여량 최대 허용되는 투여량의 바로 아래이며, 따라서 투여량 제한 독성은 통상적으로 메스꺼움, 구토, 설사, 탈모, 호중구감소증 둥을 포함한다.
상업적인 용도, 임상 평가 및 전임상 개발에 이용가능한 다수의 항신생물 제제가 존재하며, 이들 중 어느 하나는 조합 약물 화합요법에 의한 신생물 치료를 위해 선별될 것이다. 이러한 항신생물 제제는 몇몇 주요 카테고리, 즉 항생물질-형 제제, 알킬화제, 항대사물질 제제, 호르몬 제제, 면역학적 제제, 인터페론-형 제제 및 기타 제제의 카테로리로 분류된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제1 부류의 항신생물 제제는 항대사물질-형/티미딜레이트 신타제 억제제 항신생물 제제로 구성된다. 적합한 항대사물질 항신생물 제제는 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸르, 시바-게이지(Ciba-Geigy) CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 컨쥬게이트, 릴리(Lilly) DATHF, 메렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴(Wellcome) EHNA, 머크 앤드 코.(Merck ＆ Co.) EX-015, 파자라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-램버트(Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 다케다(Takeda) TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트(Erbamont) TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 다이호(Taiho) UFT 및 우리시틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제2 부류의 항신생물 제제는 알킬화-형 항신생물 제제로 구성된다. 적합한 알킬화-형 항신생물 제제는 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 베링거 만하 임(Boehringer Mannheim) BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, 키노인(Chinoin)-139, 키노인-153, 클로르암부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) CL-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 시플라테이트, 데구사(Degussa) D-19-384, 스미모토(Sumimoto) DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 다플라튬 세포분열 억제제, 에르바(Erba) 디스타마이신 유도체, 쿠가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, 유니메드(Unimed) G-6-M, 키노인 GYKI-17230, 헵술팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미톨락톨, 일본 가야쿠(Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로터(Proter) PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, 스미쓰클라인(SmithKline) SK＆F-101772, 야쿠르트 혼샤(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스틴, 타나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku) TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제3 부류의 항신생물 제제는 항생물질-형 항신생물 제제로 구성된다. 적합한 항생물질-형 항신생물 제제는 다이호 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, 에르바몬트 ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 일본 소다(Nippon Soda) 아니소마이신, 안트라시클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, 브리 스톨-마이어스(Bristol-Myers) BL-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BMY-25551, 브리스톨-마이어스 BMY-26605, 브리스톨-마이어스 BMY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 브레오마이신 술페이트, 브리오스타틴-1, 다이호 C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 하꼬(Kyowa Hakko) DC-102, 교와 하꼬 DC-79, 교와 하꼬 DC-88A, 교와 하꼬 DC89-A1, 교와 하꼬 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라미신-A1, 에스페라미신-Alb, 에르바몬트 FCE-21954, 후지사와(Fujisawa) FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케가리로딘스, 교와 하꼬 KM-5539, 기린 브레워리(Kirin Brewery) KRN-8602, 교와 하꼬 KT-5432, 교와 하꼬 KT-5594, 교와 하꼬 KT-6149, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) LL-D49194, 메이지 세이카(Meiji Seika) ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미쓰클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 일본 가야쿠(Nippon Kayaku) NK-313, 일본 가야쿠 NKT-01, SRI 인터내셔널 NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다니신 A, 도비시(Tobishi) RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, 스미토모 SM-5887, 스노우 브랜드(Snow Brand) SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란지신-A, 스파르소마이신, SS 파마슈티칼(SS Pharmaceutical) SS-21020, SS 파마슈티칼 SS-7313B, SS 파마슈티칼 SS-9816B, 스테피마이신 B, 다이호 4181-2, 탈리소마이신, 다케다 TAN-868A, 테르펜테 신, 트라진, 트리크로자린 A, 업존 U-73975, 교와 하꼬 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미 Y-25024 및 조루비신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제4 부류의 항신생물 제제는 α-카로텐, α-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, 바이오텍(Biotec) AD-5, 교린(Kyorin) AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트(Angiostat), 안키노마이신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈(Henkel) APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤(Avarol), 바카린, 바트라시린, 벤플루론, 벤조트리프트, 입센-뷰푸어(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨-마이어스 BMY-40481, 베스타(Vestar) 붕소-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 히드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르술파퀴녹살론, 케메스(Chemes) CHX-2053, 케멕스(Chemex) CHX-100, 워너-램버트 CI-921, 워너-램버트 CI-937, 워너-램버트 CI-941, 워너-램버트 CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸, 야쿠르트 혼샤 CPT-11, 크리스나톨, 쿠라덤, 시토칼라신 B, 시타라빈, 시토시틴, 메르츠(Merz) D-609, 다비스(DABIS) 말레에이트, 다카르바진, 다텔리프티늄, 디뎀닌-B, 디헤마토포르피린 에테르, 디히드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, 도요 파마(Toyo Pharmar) DM-341, 도요 파마 DM-75, 다이찌 세이야꾸 DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘리프티늄 아세테이트, 츠무라(Tsumura) EPMTC, 에포닐론, 에르고타민, 에토 포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, 후지사와 FR-57704, 갈륨 니트레이트, 겐카다프닌, 쿠가이(Chugai) GLA-43, 글락소 GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스(Green Cross) HO-221, 호모하링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카(Otsuka) JI-36, 라모트(Ramot) K-477, 오츠카 K-76COONa, 쿠레하 케미칼(Kureha Chemical) K-AM, MECT Corp KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코레굴린, 로니다민, 런드벡(Lundbeck) LU-23-112, 릴리 LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코(Medco) MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰레큘라 제네틱스(Molecular Genetics) MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미코퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, 젠야쿠 코교(Zenyaku Kogyo) MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니신 플루어 밀링(Nisshin Flour Milling) N-021, N-아실화된-데히드로알라닌, 나파자트롬, 다이쇼(Taisho) NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상(Normosang), NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오티드, 오노(Ono) ONO-112, 오퀴자노신, Akzo Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤리프틴, 워너-램버트 PD-111707, 워너-램버트 PD-115934, 워너-램버트 PD-131141, 피에르 파브르(Pierre Fabre) PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리헤마토포르피린, 폴리프레산, 에파몰(Efamol) 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, 인비트론(Invitron) 프로테아제 넥신 I, 도비시 RA-700, 라족산, 사포로 브레워리스(Sapporo Breweries) RBS, 레스트릭틴-P, 레텔리프틴, 레티로산, 롱-프랑(Rhone-Poulenc) RP-49532, 롱-프랑 RP-56976, 스미쓰클라인 SK＆ F-104864, 스미토모 SM-108, 쿠라레이(Kuraray) SMANCS, 시팜(SeaPharm) SP-10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드, SS 파마슈티칼 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, 선토리(Suntory) SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 수퍼록시드 디스뮤타제, 토야마(Toyama) T-506, 토야마 T-680, 탁솔, 테이진(Teijin) TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트만 코닥(Eastman Kodak) TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴(Topostin), 테이진 TT-82, 교와 하꼬 UCN-01, 교와 하꼬 UCN-1028, 우크라인, 이스트만 코닥 USB-006, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 빈에스트라미드, 비노렐빈, 빈트리프톨, 빈졸리딘, 위타놀리드 및 야마노우치 YM-534 등으로 이루어진 군으로부터 선택된, 튜불린 상호작용 제제, 토포이소머라제 II 억제제, 토포이소머라제 I 억제제 및 호르몬 제제를 비롯한 기타 부류의 항신생물 제제로 구성된다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 또한 다른 항-신생물 제제, 예컨대 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맵, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안세르(ANCER), 안세스팀, 아르글라빈(ARGLABIN), 비소-함유 트리옥시드, BAM 002 (노벨로스; Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록스우리딘, 카페시타빈, 셀모류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (동아; Dong-A), 다클리주맵, 데니류킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라젭, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비 신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맵, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 겜시타빈, 겜투주맵 조가미신, 기메라실/오테라실/테가푸르 조합, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모성 고나도트로핀, 인간 태아 알파 태아단백질, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터류킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018 (야쿠르트), 레플루노미드, 레노그라스팀, 레티난 술페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미졸 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규한 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항-흉선세포 폴리클로날 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄리트렉세드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레틴아미드, 리툭시맵, 로무티드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맵-요오드 131, 트라스투주맵, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야먀(Maruyama) 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진(VIRULIZIN), 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (아에테르나; Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2 (젠타; Genta), APC 8015 (덴드레온; Dendreon), 세툭시맵, 데시타빈, 데스아미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (엘란; Elan), EM 800 (엔도레케르체; Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (암겐; Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (비칼; Vical), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모맵 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (시트란; Cytran), 인터류킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (밀크하우스; Milkhaus), 레리디스팀, 린투주맵, CA 125 MAb (바이오미라; Biomira), 암 MAb (일본 파마슈티칼 디벨롭먼트(Pharmaceutical Development)), HER-2 및 Fc MAb (메다렉스; Medarex), 이디오타입 105AD7 MAb (CRC 테크놀로지; CRC Technology), 이디오타입 CEA MAb (트릴렉스; Trilex), LYM-1-요오드 131 MAb (테크니클론; Techniclone), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb (안티소마; Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맵, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6 (갈데르마; Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (샤이어; Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172 (SR 파마; SR Pharma), SU 5416 (수젠), TA 077 (타나베), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (바이오미라), 흑색종 백신 (뉴욕 대학), 흑색종 백신 (슬론-케터링 인스티튜트; Sloan Kettering Institute), 흑색종 온콜리세이트 백신 (뉴욕 의학 대학; New York Medical College), 바이러스 흑색종 세포 용해물 백신 (로얄 뉴캐슬 병원; Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르와의 병용-요법에 사용될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 또한 하기 화합물을 비롯한 VEGFR 억제제와의 병용-요법에 사용될 수 있다:
N-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐메틸)-1-프탈라지나민;
4-[4-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드;
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드;
3-[(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메톡시]-5-[[[[4-(1-피롤리디닐)부틸]아미노]카르보닐]아미노]-4-이소티아졸카르복스아미드;
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(1-메틸-4-피페리디닐)메톡시]-4- 퀴나졸린아민;
3-[5,6,7,13-테트라히드로-9-[(1-메틸에톡시)메틸]-5-옥소-12H-인데노[2,1-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-12-일]프로필 에스테르 N,N-디메틸-글리신;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드;
N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[[[2-(메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민;
4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-페닐]벤즈아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸린아민;
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민;
N-(3-((((2R)-1-메틸-2-피롤리디닐)메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
2-(((4-플루오로페닐)메틸)아미노)-N-(3-((((2R)-1-메틸-2-피롤리디닐)메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리딘카르복스아미드;
N-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-(4-플루오로-벤질아미노)-니코틴아미드.
6-플루오로-N-(4-(1-메틸에틸)페닐)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
2-((4-피리디닐메틸)아미노)-N-(3-(((2S)-2-피롤리디닐메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(3-(1,1-디메틸에틸)-1H-피라졸-5-일)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(3-((((2S)-1-메틸-2-피롤리디닐)메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
2-((4-피리디닐메틸)아미노)-N-(3-((2-(1-피롤리디닐)에틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(4-(펜타플루오로에틸)-3-(((2S)-2-피롤리디닐메틸)옥시)페닐)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(3-((3-아제티디닐메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((4-피리디닐메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(3-(4-피페리디닐옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((2-(3-피리디닐)에틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드;
N-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드;
2-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-[3-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드;
2-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-[3-(피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드;
N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드;
N-[4-(tert-부틸)-3-(3-피페리딜프로필)페닐][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드;
N-[5-(tert-부틸)이속사졸-3-일][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드; 및
N-[4-(tert-부틸)페닐][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드.
아래 특허 및 특허 출원에 기재된 다른 화합물이 조합 요법에 사용될 수 있다: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 및 WO 00/02871.
몇몇 실시양태에서, 조합물은 본 발명의 조성물을 하나 이상의 항-혈관신생제와 함께 포함한다. 제제에는 시험관내에서 합성에 의해 제조된 화학적 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사성핵종, 및 이들의 조합 및 컨쥬게이트가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 제제는 효능제, 길항제, 알로스테릭 조절제, 독소일 수 있거나, 또는 보다 일반적으로는 그의 표적을 억제 또는 자극 (예를 들면, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제)할 수 있어 세포 사멸을 촉진하고 세포 성장을 중지시킬 수 있다.
항-종양 제제의 예로는 헤르셉틴(HERCEPTIN; 상표명) (트라스투주맵) (유방암 및 다른 형태의 암의 치료에 사용될 수 있음), 및 리툭산(RITUXAN; 상표명)(리툭시맵), 제발린(ZEVALIN; 상표명)(이브리투모맵 티욱세탄), 및 림포시드(LYMPHOCIDE; 상표명)(에프라투주맵) (비-호지킨 림프종 및 다른 형태의 암의 치료에 사용될 수 있음), 글리백(GLEEVAC; 상표명) (만성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양의 치료에 사용될 수 있음), 및 벡사르(BEXXAR; 상표명)(요오드 131 토시투모맵) (비-호지킨 림프종의 치료에 사용될 수 있음)가 있다.
항-혈관신생 제제의 예로는 에르비툭스(ERBITUX; 상표명)(IMC-C225), KDR (키나제 도메인 수용체) 억제제 (예를 들면, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제 (예를 들면, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 이들의 리간드 결합 영역), 예컨대 아바스틴(AVASTIN; 상표명) 또는 VEGF-TRAP(상표명) 및 항-VEGF 수용체 제제 (예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제제 (예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 예컨대 ABX-EGF (파니투무맵), 이레사(IRESSA; 상표명)(게피티닙), 타르세바(TARCEVA; 상표명)(에를로티닙), 항-Ang1 및 항-Ang2 제제 (예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 이들의 수용체, 예를 들면, Tie2/Tek), 및 항-Tie2 키나제 억제제 (예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)가 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 성장 인자에 특이적으로 결합하여 그의 활성을 억제하는 하나 이상의 제제 (예를 들면, 항체, 항원 결합 영역, 또는 가용성 수용체), 예컨대 간세포 성장 인자 (HGF, 산란 인자로도 알려져 있음)의 길항제, 및 그의 수용체 "c-met"에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함할 수 있다.
다른 항-혈관신생 제제는 캄파쓰, IL-8, B-FGF, Tek 길항제 (세레티(Ceretti) 등의 US 출원 제2003/0162712호; US 특허 제6,413,932호), 항-TWEAK 제제 (예를 들면, 특이적인 결합 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; 윌리(Wiley)의 US 특허 제6,727,225호 참조), ADAM 디스트인테그린 도메인 (인테그린의 그의 리간드에 대한 결합을 길항함) (판슬로우(Fanslow) 등의 US 출원 제2002/0042368호), 특이적인 결합 항-eph 수용체 및/또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역 (US 특허 제5,981,245호; 제5,728,813호; 제5,969,110호; 제6,596,852호; 제6,232,447호; 제6,057,124호 및 이들의 특허 구성원), 및 항-PDGF- BB 길항제 (예를 들면, 특이적인 결합 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐만 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제제 (예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다.
추가의 항-혈관신생/항-종양 제제는 SD-7784 (화이자(Pfizer), 미국); 실렌기티드 (머크(Merck) KGaA, 독일, EPO 770622); 페가프타닙 옥타나트륨, (길리드 사이언시즈(Gilead Sciences), 미국); 알파스타틴, (바이오악타(BioActa), 영국); M-PGA, (셀젠(Celgene), 미국, US 5712291); 일로마스타트, (아리바(Arriva), 미국, US 5892112); 에막사닙, (화이자, 미국, US 5792783); 바탈라닙, (노바티스(Novartis), 스위스); 2-메톡시에스트라디올, (엔트레메드(EntreMed), 미국); TLC ELL-12, (엘란(Elan), 아일랜드); 아네코르타베 아세테이트, (알콘(Alcon), 미국); 알파-D148 Mab, (암겐, 미국); CEP-7055, (세팔론(Cephalon), 미국); 항-Vn Mab, (크루셀(Crucell), 네덜란드) DAC:항혈관신생, (콘주켐(ConjuChem), 캐나다); 안지오시딘, (인킨 파마슈티칼(InKine Pharmaceutical), 미국); KM-2550, (교와 하꼬, 일본); SU-0879, (화이자, 미국); CGP-79787, (노바티스, 스위스, EP 970070); 아젠트(ARGENT) 테크놀로지, (아리아드(Ariad), 미국); YIGSR-스텔쓰(Stealth), (존슨 앤드 존슨(Johnson ＆ Johnson), 미국); 피브리노겐-E 단편, (바이오악타, 영국); 혈관신생 억제제, (트리겐(Trigen), 영국); TBC-1635, (엔사이시브 파마슈티칼스(Encysive Pharmaceuticals), 미국); SC-236, (화이자, 미국); ABT-567, (애보트(Abbott), 미국); 메타스타틴, (엔트레메드, 미국); 혈관신생 억제제, (트리 펩(Tripep), 스웨덴); 마스핀, (소세이(Sosei), 일본); 2-메톡시에스트라디올, (온콜로지 사이언시즈 코포레이션(Oncology Sciences Corporation), 미국); ER-68203-00, (IVAX, 미국); 베네핀(Benefin), (레인 랩스(Lane Labs), 미국); Tz-93, (츠무라, 일본); TAN-1120, (다케다, 일본); FR-111142, (후지사와, 일본, JP 02233610); 혈소한 인자 4, (레플리겐(RepliGen), 미국, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제, (보린(Borean), 덴마크); 암 요법, (사우쓰 캐롤라이나 대학, 미국); 베바시주맵 (pINN), (제넨텍(Genentech), 미국); 혈관신생 억제제, (수젠, 미국); XL 784, (엑셀릭시스(Exelixis), 미국); XL 647, (엑셀릭시스, 미국); MAb, 알파5베타3 인테그린 (제2 세대), (어플라이드 몰레큘라 이볼루션(Applied Molecular Evolution) (미국) 및 메드이뮨(MedImmune) (미국)); 유전자요법, 망막증, (옥스포드 바이오메디카(Oxford BioMedica), 영국); 엔자스타우린 히드로클로라이드 (USAN), (릴리, 미국); CEP 7055, (세팔론 (미국) 및 사노피-신텔라보(Sanofi-Synthelabo) (프랑스)); BC1, (제노바(Genoa) 아마 연구 기관, 이탈리아); 혈관신생 억제제, (알케미아(Alchemia), 오스트레일리아); VEGF 길항제, (레제네론(Regeneron), 미국); rBPI 21 및 BPI-유래의 항혈관신생, (XOMA, 미국); PI 88, (프로겐(Progen), 오스트레일리아); 실렌기티드 (pINN), (머크 KGaA, 독일; 뮌헨 공과대학, 독일, 스크립스(Scripps) 임상 연구 재단, 미국); 세툭시맵 (INN), (아벤티스(Aventis), 프랑스); AVE 8062, (아지노모토, 일본); AS 1404, (캔서 리서치 레보러토리(Cancer Research Laboratory), 뉴질랜드); SG 292, (텔리오스(Telios), 미국); 엔도스타틴, (보스톤 아동 병원, 미국); ATN 161, (아테누 온(Attenuon), 미국); 안지오스타틴(ANGIOSTATIN), (보스톤 아동 병원, 미국); 2-메톡시에스트라디올, (보스톤 아동 병원, 미국); ZD 6474, (아스트라제네카(AstraZeneca), 영국); ZD 6126, (안지오젠 파마슈티칼스(Angiogene Pharmaceuticals), 영국); PPI 2458, (프라에시스(Praecis), 미국); AZD 9935, (아스트라제네카, 영국); AZD 2171, (아스트라제네카, 영국); 바탈라닙 (pINN), (노바티스, 스위스 및 쉐링 아게(Schering AG), 독일); 조직 인자 경로 억제제, (엔트레메드, 미국); 페가프타닙 (핀(Pinn)), (갈리드 사이언시즈, 미국); 크산토르리졸, (연세 대학, 대한민국); 백신, 유전자-기재의 VEGF-2, (스크립스 임상 연구 재단, 미국); SPV5.2, (수프라텍(Supratek), 캐나다); SDX 103, (샌 디에고 소재의 캘리포니아 대학, 미국); PX 478, (ProlX, 미국); 메타스타틴(METASTATIN), (엔트레메드, 미국); 트로포닌 I, (하바드 대학, 미국); SU 6668, (수젠, 미국); OXI 4503, (옥시젠(OXiGENE), 미국); o-구아니딘, (디멘셔널 파마슈티칼스(Dimensional Pharmaceuticals), 미국); 모투포라민 C, (브리티시 콜럼비아 대학, 캐나다); CDP 791, (셀텍 그룹, 영국); 아티프리모드 (pINN), (글락소스미쓰클라인, 영국); E 7820, (에이사이(Eisai), 일본); CYC 381, (하바드 대학, 미국); AE 941, (에테르나(Aeterna), 캐나다); 백신, 혈관신생, (엔트레메드, 미국); 유로키나제 플로스미노겐 활성화제 억제제, (덴드레온(Dendreon), 미국); 오글루파니드 (pINN), (멜모트(Melmotte), 미국); HIF-1알파 억제제, (제노바, 영국); CEP 5214, (세팔론, 미국); BAY RES 2622, (바이엘, 독일); 안지오시딘, (인킨, 미국); A6, (안스트롬(Angstrom), 미국); KR 31372, (한국 화학 연구원, 대한민국); GW 2286, (글락소 스미쓰클라인, 영국); EHT 0101, (엑손히트(ExonHit), 프랑스); CP 868596, (화이자, 미국); CP 564959, (OSI, 미국); CP 547632, (화이자, 미국); 786034, (글락소스미쓰클라인, 영국); KRN 633, (기린 브레워리, 일본); 약물 전달 시스템, 안구내, 2-메톡시에스트라디올, (엔트레메드, 미국); 안지넥스, (마스트리히트 대학, 네덜란드, 및 미네소타 대학, 미국); ABT 510, (애보트, 미국); AAL 993, (노바티스, 스위스); VEGI, (프로테옴텍(ProteomTech), 미국); 종양 괴사 인자-알파 억제제, (국립 노화 연구소, 미국); SU 11248, (화이자, 미국 및 수젠 미국); ABT 518, (애보트, 미국); YH16, (얀타이 롱창(Yantai Rongchang), 중국); S-3APG, (보스톤 아동 병원, 미국 및 엔트레메드, 미국); MAb, KDR, (임클론 시스템즈, 미국); MAb, 알파5베타1, (프로테인 디자인(Protein Design), 미국); KDR 키나제 억제제, (셀텍 그룹(Celltech Group), 영국, 및 존슨 앤드 존슨, 미국); GFB 116, (사우쓰 플로리다 대학, 미국 및 예일 대학, 미국); CS 706, (산쿄(Sankyo), 일본); 콤브레타스타틴 A4 전구약물, (아리조나 주립 대락, 미국); 콘드로이티나제 AC, (이벡스(IBEX), 캐나다); BAY RES 2690, (바이엘(Bayer), 독일); AGM 1470, (하바드 대학, 미국, 다케다, 일본, 및 TAP, 미국); AG 13925, (아구론(Agouron), 미국); 테트라티오몰리브데이트, (미시간 대학, 미국); GCS 100, (웨인 주립 대학, 미국) CV 247, (아이비 메디칼(Ivy Medical), 영국); CKD 732, (종근당(Chong Kun Dang), 대한민국); MAb, 혈관 내피 성장 인자, (제노바(Xenova), 영국); 이르소글라딘 (INN), (일본 신야쿠(Shinyaku), 일본); RG 13577, (아벤티스, 프랑스); WX 360, (빌렉스(Wilex), 독일); 사쿠알라민 (pINN), (제나에라(Genaera), 미국); RPI 4610, (시 르나(Sirna), 미국); 암 요법, (마리노바(Marinova), 오스트레일리아); 헤파라나제 억제제, (인사이트(InSight), 이스라엘); KL 3106, (코롱(Kolon), 대한민국); 호노키올(Honokiol), (에모리(Emory) 대학, 미국); ZK CDK, (쉐링 아게, 독일); ZK 안지오(Angio), (쉐링 아게, 독일); ZK 229561, (노바티스, 스위스, 및 쉐링 아게, 독일); XMP 300, (XOMA, 미국); VGA 1102, (다이쇼, 일본); VEGF 수용체 조절제, (파마코페이아(Pharmacopeia), 미국); VE-카드헤린-2 길항제, (임클론 시스템즈(ImClone Systems), 미국); 바소스타틴, (미국 국립 보건원, 미국); 백신, Flk-1, (임클론 시스템즈, 미국); TZ 93, (츠무라, 일본); 툼스타틴(TumStatin), (베스 이스라엘 병원(Beth Israel Hospital), 미국); 말단 절단된 가용성 FLT 1 (혈관 내피 성장 인자 수용체 1), (머크 앤드 코, 미국); Tie-2 리간드, (리제네론, 미국); 및, 트롬보스폰딘 1 억제제 (앨리게니(Allegheny) 보건, 교육 및 연구 재단, 미국)를 포함한다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 또한 다른 항-신생물 제제, 예컨대 VEGF 길항제, 다른 키나제 억제제, 예컨대 p38 억제제, KDR 억제제, EGF 억제제 및 CDK 억제제, TNF 억제제, 메탈로매트릭스 프로테아제 억제제 (MMP), COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, NSAID, 또는 avb3 억제제와의 병용-요법에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물의 제조 과정을 포함한다.
본 발명의 화합물 부류에는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 또한 포 함된다. 용어 "제약상-허용되는 염"은 알칼리 금속 염의 형성 및 유리 산 또는 유리 염기의 부가염의 형성에 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 중요하지 않으나, 단 제약상 허용되는 것이어야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산 (팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 파토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 디글루콘산, 시클로펜탄프로피온산, 도데실술폰산, 글루코헵탄산, 글리세로포스폰산, 헵탄산, 헥산산, 2-히드록시-에탄술폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 퍼옥소이황산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 도데칸산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리시클릭산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상-허용되는 염기 부가염은 금속염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어진 염, 또는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 시클 릭 아민, 예컨대 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민을 비롯한 유기 염기로부터 만들어진 염을 포함한다. 이들 염은 모두 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 적절한 산 또는 염기와 본 발명의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 염기성 기 및 산 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부염을 형성할 수 있다.
일반적 합성 절차
본 발명의 화합물은 아래 절차에 따라 합성될 수 있다.
다음과 같은 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용된다:
HOAc - 아세트산
MeCN, CH3CN - 아세토니트릴
NH3 - 암모니아
NH4Cl - 염화암모늄
Ar - 아르곤
HBTA - O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
PyBop - 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Pd2(dba)3 - 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐
BINAP - 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
TEAC - 비스(테트라-에틸암모늄)카르보네이트
BBr3 - 삼브롬화붕소
BSA - 소 혈청 알부민
Br2 - 브롬
BOC - 부틸옥시카르보닐
Cs2CO3 - 탄산세슘
CHCl3 - 클로로포름
CDCl3 - 중수소화클로로포름
Cu - 구리
CuI - 요오드화구리(I)
Et2O - 디에틸 에테르
DBU - 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DIBAL - 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIAD - 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA - 디이소프로필에틸아민
DMF - 디메틸포름아미드
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
DMSO - 디메틸술폭시드
EDC, EDCI - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
dppa - 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc - 에틸 아세테이트
FBS - 태아 소 혈청
g - 그램
h - 시간
HBr - 브롬화수소산
HCl - 염산
HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
H2 - 수소
H2O2 - 과산화수소
Fe - 철
LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드
LDA - 리튬 디이소프로필아미드
MCPBA - 메타-클로로퍼벤조산
MgSO4 - 황산마그네슘
MeOH, CH3OH - 메탄올
MeI - 요오드화메틸
CH2Cl2, DCM - 염화메틸렌
NMP - N-메틸피롤리디논
ML, ml - 밀리리터
N2 - 질소
Pd/C - 탄소상 팔라듐
Pd(OAc)2 - 아세트산팔라듐
Pd(OH)2 - 수산화팔라듐
Pd(PPh3)4 - 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀
Pd(dppf)Cl2 - 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드
PBS - 포스페이트 완충 염수
POCl3 - 인 옥시클로라이드
K2CO3 - 탄산칼륨
KOH - 수산화칼륨
RT - 실온
NaHCO3 - 중탄산나트륨
NaBH4 - 나트륨 보로히드라이드
NaBH3CN - 나트륨 시아노보로히드라이드
NaOtBu - 나트륨 tert-부톡시드
NaOH - 나트륨 히드록시드
NaClO2 - 아염소산나트륨
NaCl - 염화나트륨
NaHPO4 - 나트륨 바이포스페이트
NaH - 수소화나트륨
NaI - 요오드화나트륨
Na2SO4 - 황산나트륨
TBTU - O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF - 테트라히드로푸란
Et3N, TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
P(t-bu)3 - 트리(tert-부틸)포스핀
H2O - 물
일반적 방법 A
Figure 112009009130927-pct00047
Figure 112009009130927-pct00048
실시예 1
4-((6-(3- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7-메톡시퀴놀린
단계 1.
2-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )아세트산.
자석 교반막대, 환류 응축기 및 분말 깔때기가 장착된 250-mL, 3-목, rb 플라스크를 교반하면서 수산화칼륨 (6.0 g, 90 mmol)에 이어 2-히드록시아세트산 (5.0 g, 65 mmol)으로 충전시켰다. 고체 반응물은 상당한 열이 발생하기 때문에 단계적으로 반응시켜 액화시켰다. 모든 시약이 용해되면, 고온의 시럽 액체를 함유하는 플라스크를 170 ℃ 오일조에 담근 후에, 무수 DMSO (20 mL, 4 vol wrt 퀴놀린) 중 4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (5.0 g, 26 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 20 내지 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 오일조에서 교반하면서 유지시켰다. 2.5시간 후에, 플라스크를 오일조로부터 분리하고, 이어서 물 (100 mL, 5 vol wrt DMSO)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 갈색 용액을 빙조에 담그고, 6N HCl (15 mL, KOH에 대해 1 당량)을 첨가하여 혼합물을 중화시켰으며, 이 때 농후한 황색 침전물이 형성되었고, 혼합물의 pH가 3이 되었다. 혼합물을 여과하고, 물 및 ACN으로 세척하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 2-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)아세트산 (2.16 g, 36％ 수율)을 황색 고체로 수득하였다. (ESI, 양이온) m/z: 234.1 (M+H).
단계 2.
N' -(6- 클로로피리다진 -3-일)-2-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 아세토히드라지드 .
DMF (20 mL) 중 1-(6-클로로피리다진-3-일)히드라진 (0.372 g, 2.57 mmol), 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (0.350 g, 2.57 mmol), EDC (0.641 g, 3.34 mmol), 2-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)아세트산 (0.600 g, 2.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.34 ml, 7.72 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. 이를 MeCN (30 mL)에서 재구성하였다. 냉각시키면서 농축하였다. 용액을 분리하고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. (ESI, 양이온) m/z: 234.1 (M+H).
단계 3.
4-((6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 .
N'-(6-클로로피리다진-3-일)-2-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)아세토히드라지드 (2.53 g, 7.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 mL)에 현탁시킨 후에 트리페닐포스핀 (2.8 g, 11 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 (1.4 ml, 11 mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액에 디에틸아조디카르복실레이트 (2.0 ml, 13 mmol)를 주사기로 빠르게 적가하며 첨가하였다. 혼합물이 맑아졌으며, 만지기에 뜨거워졌다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 나머지 오일을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 디에틸 에테르로 세척하면서 유리 프릿 상에서 수집하였으며, 이 때 겔-유사 고체가 형성되었다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 마지막으로 아세토니트릴로 분쇄하였다. 아세토니트릴로 세척하면서 유리 프릿 상에서 수집하였으며, 이 때 무정형 고체가 형성되었다. 고체를 고진공하에 추가로 건조시켰다. 또한, 에틸 아세테이트 여액을 진공하에 농축하였다. 이어서, 나머지 오일을 아세토니트릴로 분쇄하였다. 무정형 고체가 형성되었으며, 이를 아세토니트릴로 세척하면서 유리 프릿 상에서 수집하였다. 또한, 고체를 고진공하에 건조시켜 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린을 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 342.1 (M+1).
단계 4.
4-((6-(3- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 .
3-플루오로페닐보론산 (0.092 g, 0.66 mmol)을 2.5 mL 디메틸포름아미드 중 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.150 g, 0.44 mmol)의 현탁액에 첨가한 후에, 물 0.6 mL 중 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.018 g, 0.022 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀폐시키고, 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. MPLC (5 - 10％ MeOH/CH2Cl2로 용출)에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다 (78 mg, 44％). (ESI, 양이온) m/z: 402.1 (M+H).
일반적 방법 B.
Figure 112009009130927-pct00049
Figure 112009009130927-pct00050
실시예 2
4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린 .
단계 1.
(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)메탄올.
PhMe (50 mL) 중 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (2.00 g, 10.7 mmol), 글리콜산 (0.825 g, 10.8 mmol), p-TsOHㆍH2O (2.55 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. PhMe를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 물 (30 mL)로 희석하였다. 2N NaOH로 혼합물의 pH가 약 10이 되도록 하였다. 고체를 고체 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. (ESI, 양이온) m/z: 227.0 (M+H).
단계 2.
4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린 .
탄산세슘 (335 mg, 1027 μmol)을 DMSO (1.8 mL) 중 4-클로로퀴놀린 (465 mg, 2054 μmol) 및 상기 알콜 (112 mg, 685 μmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 마이크로파 조사하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 물 층을 EtOAC로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. MPLC (CH2Cl2/MeOH+1％NH4OH: 100/0 - 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (ESI, 양이온) m/z: 354.1 (M+H).
상기 반응 이외에도, DME 중 수소화칼륨이 또한 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
일반적 방법 C.
Figure 112009009130927-pct00051
Figure 112009009130927-pct00052
실시예 3
N-(4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -1- 카르복스아미드 .
단계 1.
4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )피리딘-2-아민.
아르곤 퍼징된 플라스크에 탄산세슘 (0.24 g, 0.73 mmol), 3-((2-클로로피리딘-4-일옥시)메틸)-5-페닐-3aH-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.0820 g, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0056 g, 0.0061 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.0091 g, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 디옥산 (8 mL)에 넣은 후에 벤조페논 이민 (0.049 ml, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리 카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 이를 대량의 CH2Cl2 중 10％ MeOH로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 혼합물을 THF (5 mL) 및 1M HCl (5 mL)에서 재구성하고, 3시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에테르 (3×20 mL)로 분쇄하고, 9％ 탄산나트륨에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. (ESI, 양이온) m/z: 319.1 (M+H).
단계 2.
N-(4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -1- 카르복스아미드 .
THF (5 mL) 중 생성된 고체에 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.2 mmol)을 첨가한 후에 페닐 클로로포르메이트 (0.15 ml, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 피롤리딘 (0.14 ml, 1.7 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DMSO에서 재구성시키고, HPLC를 통해 정제하였다. (ESI, 양이온) m/z: 416.2 (M+H).
일반적 방법 D.
Figure 112009009130927-pct00053
Figure 112009009130927-pct00054
실시예 4
7- 메톡시 -N-((6-(3- 메틸이소티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민
1) 3- 메틸 -5- 트리메틸스탄닐 ) 이소티아졸의 제조
Figure 112009009130927-pct00055
부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 18.9 ml, 30.3 mmol)을 THF (80 mL) 중 3-메틸이소티아졸 (2.73 g, 27.5 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 클로로트리메틸스탄난 (THF 중 1M, 27.5 ml, 27.5 mmol)을 적가하였다. -78 ℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화된 수용액으로 켄칭하였다. 물 층을 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이 물질 (6.97 g)을 추가로 정제하지 않고 이후에 사용하였다. MS m/z = 264.1. C7H13NSSn에 대한 계산치: 261.94
2) tert -부틸 (6-(3- 메틸이소티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리 다진-3-일) 메틸카르바메이트의 제조
Figure 112009009130927-pct00056
압력 용기를 Ar로 퍼징하고, tert-부틸 (6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (5.00 g, 17.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.807 g, 0.881 mmol), 2-디시클로헥실포스피노바이페닐 (0.618 g, 1.76 mmol)로 충전시켰다. DMF (50 mL)를 첨가한 직후에 3-메틸-5-(트리메틸스탄닐)이소티아졸 (6.46 g, 24.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2 초과 부분의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.807 g, 0.881 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노바이페닐 (0.618 g, 1.76 mmol)을 처음 2시간 동안 교반하면서 매시간 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100 ℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. MPLC (EtOAC/MeOH: 100/0 - 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.80 g, 30％ 수율)을 수득하였다. MS m/z = 347.1 [M+H]+. C15H18N6O2S에 대한 계산치: 346.41.
3) (6-(3- 메틸이소티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-일)메탄아민의 제조
Figure 112009009130927-pct00057
DCM (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2889 ㎕, 37505 μmol)의 교반된 현탁액에 tert-부틸 (6-(3-메틸이소티아졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (464 mg, 1339 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후에 진공하에 농축하였다. MeOH 중 2M NH3을 첨가하였다. MPLC (DCM/MeOH+1％NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (226 mg, 69％ 수율)을 수득하였다. MS m/z = 247.1 [M+H]+. C10H10N6S에 대한 계산치: 246.30.
4) 7- 메톡시 -N-((6-(3- 메틸이소티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -3-일) 메틸 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민
Figure 112009009130927-pct00058
(6-(3-메틸이소티아졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄아민 (548 mg, 2225 μmol) 및 8-클로로-3-메톡시-1,5-나프티리딘 (576 mg, 2959 μmol)을 마이크로파 바이알에 충전시켰다. 2-부탄올 (7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 마이크로파 조사하에 8시간 동안 교반하였다. MeOH 중 2M NH3을 첨가하였다. MPLC (DCM/MeOH+1％NH4OH: 100/0 - 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (720 mg, 80％ 수율)을 수득하였다. MS m/z = 405.1 [M+H]+. C19H16N8OS에 대한 계산치: 404.46.
일반적 방법 E.
Figure 112009009130927-pct00059
Figure 112009009130927-pct00060
실시예 5
7- 메톡시 -4-(2-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린.
단계 1.
에틸 3-(7- 메톡시퀴놀린 -4-일) 프로파노에이트 .
4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (0.35 g, 2 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.05 g, 0.2 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.08 g, 0.09 mmol)을 합하였다. 반응 용기를 퍼징하고, 질소로 3회 플러슁한 후에 THF (10 mL, 5 mmol, 0.5M) 중 3-에톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 60분 동안 마이크로파 처리하였다. 완료시, 수산화암모늄 (10 mL)을 첨가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 (3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. CH2Cl2 중 20 - 50％ EtOAc의 구배로 용출하는 MPLC에 의해 정제하였다. (ESI, 양이온) m/z: 354.1 (M+H).
단계 2.
7- 메톡시 -4-(2-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린.
에틸 3-(7-메톡시퀴놀린-4-일)프로파노에이트 (156 mg, 0.60 mmol)를 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (115 mg, 0.62 mmol) 및 pTsOHㆍH2O (140 mg, 0.72 mmol)와 합하였다. 혼합물을 150 ℃에서 60분 동안 마이크로파 처리하였다. 잔류물을 DMSO에 넣고, HPLC에 의해 정제하고, 중화시켜 원하는 생성물을 회백색 고체 로 수득하였다. (ESI, 양이온) m/z: 382.1 (M+H).
Figure 112009009130927-pct00061
실시예 6
(4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )-N,N- 디메틸메탄아민 . 4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤즈알데히드 (일반적 방법 A에 따라 제조됨) (0.150 g, 0.36 mmol) 및 디메틸아민, THF (5 mL) 중 thf (0.36 ml, 0.73 mmol)의 2.0 m 용액의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.15 g, 0.73 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. DMSO에 현탁시키고, 0.45 μM 아크로디스크를 통해 여과하였다. 이를 RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 취하고, 9％ 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성물을 분리하고, 여과에 의해 단리하였다. MS m/z = 441.2 [M+1]+. C25H24N6O2에 대한 계산치: 440.2.
Figure 112009009130927-pct00062
실시예 7
7- 메톡시 -4-((6-(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리 다진-3-일) 메톡시 )퀴놀린. (4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)-N,N-디메틸메탄아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00063
실시예 8
4-((6-(3- 플루오로 -4-( 모르폴리노메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 . 상기 (4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)-N,N-디메틸메탄아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00064
실시예 9
2- 플루오로 -N-(2- 메톡시에틸 )-4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 -6-일) 벤즈아미드 . THF (20 mL), 물 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조에이트 (0.488 g, 1.06 mmol) (일반적 방법 A에 따라 제조됨) 및 수산화리튬 수화물 (0.223 g, 5.31 mmol)의 혼합물을 40 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 1M HCl로 중성 pH에 가깝게 조정하였다. 이를 농축하였다. MeCN (20 mL) 및 PhMe (20 mL)로 공비시켰다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. DMF 중 2-메톡시에틸아민 (0.033 ml, 0.38 mmol), HATU (0.24 g, 0.62 mmol), 휘니그 염기 (Hunig's Base) (0.24 ml, 1.4 mmol), 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조산 (0.153 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. 이를 RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 취하고, 9％ 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 이를 진공하에 건조시켰다. MS m/z = 503.2 [M+1]+. C26H23FN6O4에 대한 계산치: 502.5.
Figure 112009009130927-pct00065
실시예 10
2- 플루오로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피 리다 진-6-일)-N,N- 디메틸벤즈아미드 . 2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤즈아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00066
실시예 11
2- 플루오로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피 리다 진-6-일) 벤즈아미드 . 2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤즈아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00067
실시예 12
4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린-7- 카르복스아미드 . 4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)퀴놀린-7-카르보니트릴 (0.300 g, 0.793 mmol) 및 황산 (3.00 ml, 56.3 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 얼음 및 중탄산나트륨 상에서 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 이를 RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 9％ 탄산나트륨으로 처리하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 생성물을 분리하고, 여과에 의해 단리하였다. MS m/z = 397.1 [M+1]+. C22H16N6O2에 대한 계산치: 396.4.
Figure 112009009130927-pct00068
실시예 13
1-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-1H-[1,2,3] 트리아졸로 [ 4,5-c]피리딘 . 단계 1. THF (10 mL), MeOH (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일아미노)아세테이트 (1.41 g, 6.26 mmol) (문헌 [J. Med. Chem. (1991), 34, 2993]에 따라 제조됨)의 용액에 0 ℃에서 수산화리튬 일수화물 (0.522 ml, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 이를 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰다 이를 농축하였다. MeCN (40 mL)에 이어 PhMe (30 mL)로 공비시켰다. 이를 DMF (30 mL)에 넣었다. 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (1.17 g, 6.26 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.27 ml, 18.8 mmol)에 이어 HATU (3.57 g, 9.39 mmol)를 첨가하였다. 이를 30분 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. 이를 DCM (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 여과하고, 고체 물질을 단리하였다. 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL)으로 세척하였다. 이를 진공하에 건조시켰다. MS m/z = 366.1 [M+1]+. C17H15N7O3에 대한 계산치: 365.4.
단계 2. THF (10 mL) 중 2-(3-니트로피리딘-4-일아미노)-N'-(6-페닐피리다진-3-일)아세토히드라지드 (0.663 g, 1.81 mmol), 트리페닐포스핀 (0.952 g, 3.63 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 (0.482 ml, 3.63 mmol)의 혼합물에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.715 ml, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 이를 약 70 ℃로 30분 동안 가열하였다. 반응이 완료되었다. 이를 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다 (0 - 7％ MeOH/CH2Cl2 + 1％ NH4OH). MS m/z = 348.1 [M+1]+. C17H13N7O2에 대한 계산치: 347.3.
단계 3. THF (10 mL), MeOH (5 mL), EtOH (10 mL) 중 3-니트로-N-((6-페닐- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)피리딘-4-아민 (0.373 g, 1.07 mmol)의 혼합물에 라니(Raney) 니켈 (습윤, 세척됨, 약 1 g 습윤 중량)을 첨가하였다. 이를 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료되었다. 이를 0.45 μM 아크로디스크를 통해 여과하였다. 이를 농축하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z = 318.1 [M+1]+. C17H15N7에 대한 계산치: 317.4.
단계 3. HOAc (5 mL) 중 N4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)피리딘-3,4-디아민 (0.0640 g, 0.202 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (0.0153 g, 0.222 mmol)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. DMSO에 넣고, 이를 RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 취하고, 9％ 탄산나트륨으로 염기성으로 만들고, 진공에서 휘발성 물질을 제거하였다. 생성물을 분리하고, 여과에 의해 단리하였다. MS m/z = 329.2 [M+1]+. C17H12N8에 대한 계산치: 328.3.
Figure 112009009130927-pct00069
실시예 14
3-((1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 메틸 )-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진. N4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)피리딘-3,4- 디아민 (0.0650 g, 0.20 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (5.0 ml, 30 mmol) 및 p-TsOH (0.0039 g, 0.020 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. 2시간 후에 반응이 완료되었다. 반응물을 농축하였다. DMSO에 넣고, RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 9％ 탄산나트륨으로 처리하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하였다. MS m/z = 328.1 [M+1]+. C18H13N7에 대한 계산치: 327.3.
Figure 112009009130927-pct00070
실시예 15
4-((6-(3- 플루오로 -4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 . THF (10 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (0.0964 ml, 0.788 mmol), 트리페닐포스핀 (0.238 g, 0.909 mmol), 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페놀 (0.253 g, 0.606 mmol) (일반적 방법 A에 따라 제조됨)의 혼합물에 DEAD (0.144 ml, 0.909 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. 이를 RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 9％ 탄산나트륨으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성물을 분리하 고, 여과에 의해 단리하였다. MS m/z = 531.2 [M+1]+. C28H27FN6O4에 대한 계산치: 530.5.
Figure 112009009130927-pct00071
실시예 16
2- 클로로 -N-(2- 메톡시에틸 )-4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진 -6-일) 벤즈아미드 . 2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤즈아미드와 유사한 방식으로 제조하였다. MS m/z = 519.1 [M+1]+. C26H23ClN6O4에 대한 계산치: 518.9.
Figure 112009009130927-pct00072
실시예 17
4-((6-(3- 클로로 -4-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 . HATU (0.370 g, 0.974 mmol) 및 2-클로로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조산 (0.300 g, 0.650 mmol)을 DMF (5 mL)에 넣었다. 휘니그 염기 (0.339 ml, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 이를 10분 동안 교반하였다. (Z)-N'-히드록시아세트아미딘 (0.289 g, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 더 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하였다. 물에 현탁시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 생성된 고체를 진공하에 정치시켰다. 3 부분으로 분할하고, 독립적으로 마이크로파 튜브에서 디옥산 (4 mL)에 넣고, 12분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 3 부분을 모두 합하였다. 이를 농축하였다. RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 위하고, 9％ 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성물을 분리하고, 여과에 의해 단리하였다. MS m/z = 500.0 [M+1]+. C25H18ClN7O3에 대한 계산치: 499.1.
Figure 112009009130927-pct00073
실시예 18
7- 메톡시 -4-((6-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 메톡시 )퀴놀린. 단계 1. 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.0377 g, 0.130 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0594 g, 0.0649 mmol), 트리메틸실릴 아세틸렌 (1.82 ml, 13.0 mmol), 4-((6-브로모-[1,2,4]트리아 졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.500 g, 1.30 mmol)을 디옥산 (10 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL)에 넣었다. CuI를 첨가하였다. 튜브에 밀폐시키고, 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 농축하였다. 이를 MeOH에 넣고, 고체 탄산칼륨 (매우 과량)을 첨가하였다. 이를 30분 동안 교반하였다. 이를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 이를 DCM 중 10％ MeOH에 넣고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하여 4-((6-에티닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린을 수득하였다. MS m/z = 331.0 [M+1]+. C19H14N4O2에 대한 계산치: 330.3.
단계 2. THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-((6-에티닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.200 g, 0.605 mmol), 트리메틸실릴메틸 아지드 (0.156 g, 1.21 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (0.240 g, 1.21 mmol)의 혼합물에 황산구리 (0.00966 g, 0.0605 mmol) 용액 1 방울을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. 물에 현탁시키고, CH2Cl2 (3×5 mL)로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질의 혼합물을 DMF (4 mL)에 넣었다. 세슘 플루오라이드 (0.368 g, 2.42 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 이를 농축하였다. 이를 RPHPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 9％ 탄산나트륨으로 처리하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성물에서 용액을 분리하고, 여과에 의해 단리하였다. MS m/z = 388.1 [M+1]+. C20H17N7O2에 대한 계산치: 387.4.
Figure 112009009130927-pct00074
실시예 19
(R/S)-7- 메톡시 -4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸술피닐 )퀴놀린. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 7-메톡시-4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸티오)퀴놀린 (일반적 방법 B에 따라 제조됨) (220 mg, 551 μmol)을 DCM 5.5 mL에 용해시킨 후에 -78 ℃에서 냉각시키고, 고체 m-CPBA (77％) (124 mg, 716 μmol)로 처리한 다음 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후에 NaHCO3 (포화)으로 중화시켰다. 수성상을 DCM으로 3회 추출한 후에, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 혼합물을 MPLC (ISCO) (DCM/DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1) 100:0 - 90:10)에 의해 정제하여 7-메톡시-4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸술피닐)퀴놀린 (109 mg, 47.6％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS m/z = 415.1 [M+1]+. C22H17N5O2S에 대한 계산치: 416.0.
Figure 112009009130927-pct00075
실시예 20
3-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-N,N- 디메틸프로프 -2-인-1-아민. 10 mL 밀폐된 튜브에서 N2 하에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (41 mg, 59 μmol), N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (97 mg, 1170 μmol), 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (일반적 방법 A에 따라 제조됨) (200 mg, 585 μmol), 트리에틸아민 (1631 ㎕, 11704 μmol) 및 요오드화구리(I) (11 mg, 59 μmol)를 MeCN 3 mL에 용해시킨 후에, 교반하고, 80 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 직접 MPLC (ISCO) (DCM/DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1) 95:5)에 의해 정제하여 3-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (26 mg, 11％ 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z = 388.2 [M+1]+. C21H20N6O2에 대한 계산치: 389.2.
Figure 112009009130927-pct00076
실시예 21
8-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸아미노 )-1,5- 나프티리딘 -3-올. 25 mL 밀폐된 튜브에서 7-메톡시-N-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민 (일반적 방법 D에 따라 제조됨) (300 mg, 782 μmol)을 진한 HBr 5 mL에 용해시킨 후에, 교반하고, 100 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석한 후에, NaOH (1N)를 사용하여 중성 pH로 중화시켰다. 수성상을 DCM으로 3회 추출한 후에, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 혼합물을 MPLC (ISCO) (DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1))에 의해 정제한 후에, 고온 EtOH로 분쇄하여 8-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-올 (230 mg, 79.6％ 수율)을 황갈색 고체로 수득하였다. MS m/z = 369.1 [M+1]+. C20H15N7O에 대한 계산치: 370.0.
Figure 112009009130927-pct00077
실시예 22
N-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-7-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민. 10 mL 밀폐된 튜브에서 N2 하에 탄산세슘 (221 mg, 677 μmol), 8-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-올 (50 mg, 135 μmol), 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (46 mg, 271 μmol) 및 요오드화나트륨 (41 mg, 271 μmol)을 DMSO 1 mL에 용해시킨 후에 교반하고, 75 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성상을 DCM으로 3회 추출한 후에, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 혼합물을 MPLC (ISCO) (DCM/DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1) 100:0 - 90:10)에 의해 정제하여 N-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1,5-나프티리딘-4-아민 (7 mg, 11％ 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z = 466.2 [M+1]+. C26H26N8O에 대한 계산치: 467.0.
Figure 112009009130927-pct00078
실시예 23
7- 메톡시 -4-((5- 페닐 -[1,2,3] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-3-일) 메톡시 )퀴놀린
a) 5-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트. CH3CN 12 mL 중 메틸 2-(4-페닐피리딘-2-일)아세테이트 (문헌 [Lohse, O.; Thevenin, P.; Waldvogel, E. Synlett 1999, 1, 45-48] 참조) (0.504 g, 2.22 mmol)의 용액에 DBU (0.501 ml, 3.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 이 용액에, 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 (0.533 g, 2.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
b) (5-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올. THF (무수) 2 mL 중 리튬 테트라히드로알루미네이트 (0.0929 g, 2.45 mmol)의 냉각된 (빙조) 현탁액에 THF 20 mL (내부 온도 20 ℃ 미만으로 유지) 중 메틸 5-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.310 g, 1.22 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 수성층이 여전히 uv 활성을 가지고 있어 로첼(Rochelle) 염 및 EA의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 주요 부분과 합하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다.
c) 7-메톡시-4-((5-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메톡시)퀴놀린. 밀폐가능한 튜브를 Pd2dba3 (0.219 g, 0.239 mmol), 디-tert-부틸(1-(나프탈렌-1-일)나프탈렌-2-일)포스핀 (0.190 g, 0.477 mmol), (5-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올 (0.215 g, 0.955 mmol), 4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (0.222 g, 1.15 mmol), Cs2CO3 (0.622 g, 1.91 mmol) 및 디옥산 (3 mL)으로 충전시켰다. 튜브를 N2로 덮고, 밀폐시키고, 100 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1％ NH4OH/MeOH/CH2Cl2 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체로 수집하였다. M/Z = 405.1 [M+Na]. C23H18N4O2에 대한 계산치: 382.415.
Figure 112009009130927-pct00079
실시예 24
N-((6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 메틸 )-7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4-아민.
a) N'-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토히드라지드. CH3CN 50 mL 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)히드라진 (4.00 g, 21 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐)아세트산 (3.7 g, 21 mmol) 및 HATU (12 g, 32 mmol)의 현탁액을 -78 ℃로 냉각시켰다 (고체가 침전되어 교반을 방해함). 플라스크를 욕조로부터 분리하여 단계적으로 가온하였다. 다시 교반을 시작할 때, 트리에틸아민 (8.9 ml, 64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc/헥산 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일로 수집하였다.
b) tert-부틸 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸카르바메이트. THF (30 mL) 중 N'-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토히드라지드 (2.2 g, 6.4 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.5 g, 9.6 mmol) 및 TMS 아지드 (1.3 ml, 9.6 mmol)를 첨가하였다. DEAD (1.8 ml, 11 mmol)를 빠르게 적가하고, 혼합물을 55 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 EtOAc/CH2Cl2 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다 (664 mg, 32％).
c) N-((6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5- 나프티리딘-4-아민. CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 (6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸카르바메이트 (0.900 g, 2.75 mmol)의 현탁액에 TFA (0.848 ml, 11.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후에, 추가의 TFA (0.848 ml, 11.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물 실온에서 2시간 더 교반한 후에 농축하였다. 잔류물을 2-부탄올 (5 mL)에 넣고, 5 mL 마이크로파 용기에서 8-클로로-3-메톡시-1,5-나프티리딘 (0.535 g, 2.75 mmol)과 합하였다. 용기를 밀폐시키고, 혼합물을 60초 동안 예비교반하고 마이크로파로 10분 동안 120 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, DCM으로 희석하고, 2N NaOH (pH 14)와 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
d) N-((6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민. 밀폐가능한 튜브를 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.064 g, 0.078 mmol), N-((6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민 (0.120 g, 0.31 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (0.057 g, 0.33 mmol), 포화 NaHCO3 (0.75 ml, >0.69 mmol) 및 디옥산 (2 mL)으로 충전시켰다. 용기를 밀폐시키고, 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 이 때 황갈색 고체가 침전되었다. CH2Cl2 (1 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 후에 (MeOH/CH2Cl2 구배 사용) 황갈색 고체로 수 득하였다. M/Z = 435.1 [M+H], C22H16ClFN6O에 대한 계산치: 434.8604.
하기 화합물은 N-((6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure 112009009130927-pct00080
실시예 25
N-((6-(3- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 메틸 )-7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4-아민 . M/Z = 401.2 [M+H], C22H17FN6O에 대한 계산치: 401.4153.
Figure 112009009130927-pct00081
실시예 26
7- 메톡시 -N-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 메틸 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민. M/Z = 383.2 [M+H], C22H18N6O에 대한 계산치: 382.4252.
Figure 112009009130927-pct00082
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)티오펜-2-카르보닐 클로라이드 : 디클로로메탄 중 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)티오펜-2-카르복실산 (일반적 방법 A에 따라 제조됨) (0.500 g, 1.15 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 티오닐 클로라이드 (1.26 ml, 17.3 mmol)를 적가하였다. DMF 3 방울을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 갈색 잔류물로 농축하고, 이를 이후에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009009130927-pct00083
실시예 27
(5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)티오펜-2-일)( 모르폴리노 ) 메타논 : 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (0.260 g, 0.58 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.15 ml, 0.86 mmol) 및 모르폴린 (0.15 ml, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실 온에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 갈색 잔류물을 MPLC 크로마토그래피 (0-5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출함)를 통해 정제하여 생성물을 황갈색 고체로 수득하였다. MS m/z = 503.0 [M+1]+. C25H22N6O4S에 대한 계산치: 502.1.
Figure 112009009130927-pct00084
실시예 28
(5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)티오펜-2-일)( 피롤리딘 -1-일) 메타논 : (5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)티오펜-2-일)(모르폴리노)메타논과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z = 487.1 [M+1]+. C25H22N6O3S에 대한 계산치: 486.2
Figure 112009009130927-pct00085
실시예 29
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 - 6-일)-N,N-디메틸티오펜-2- 카르복스아미드 : 디클로로메탄 중 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (0.260 g, 0.58 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.20 ml, 1.2 mmol) 및 디메틸아민 (1.4 ml, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하였다. 생성된 침전물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS m/z = 461.0 [M+1]+. C23H20N6O3S에 대한 계산치: 460.1.
Figure 112009009130927-pct00086
실시예 30
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-N- 메틸티오펜 -2- 카르복스아미드 : (5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)티오펜-2-일)(모르폴리노)메타논과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z = 447.0 [M+1]+. C22H18N6O3S에 대한 계산치: 446.1
Figure 112009009130927-pct00087
실시예 31
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)티오펜-2- 카르복스아미드 : (5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)티오펜-2-일)(모르폴리노)메타논과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z = 433.0 [M+1]+. C21H16N6O3S에 대한 계산치: 432.1.
Figure 112009009130927-pct00088
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일)-3- 메틸티오펜 -2-카르보닐 클로라이드 : 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (일반적 방법 A에 의해 제조됨) (0.150 g, 0.335 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.734 ml, 10.1 mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 농축하고, 이를 이후에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009009130927-pct00089
실시예 32
(5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-3- 메틸티오펜 -2-일)( 모르폴리노 ) 메타논 : 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (0.100 g, 0.21 mmol)의 용액에 0 ℃에서 모르폴린 (0.19 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 농축하고, MPLC 크로마토그래피 (3％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 아세토니트릴에서 분쇄하고, 여과하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS m/z = 517.2 [M+1]+. C26H24N6O4S에 대한 계산치: 516.2.
Figure 112009009130927-pct00090
7- 메톡시 -N-((6-(2-( 트리에틸실릴 ) 에티닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -3-일) 메틸 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민 : 아르곤 플러슁된 압력 바이알 (15 mL)에 아세토니트릴 (2 mL) 중 요오드화구리(I) (0.0070 g, 0.037 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.012 g, 0.015 mmol), N-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민 (0.050 g, 0.15 mmol) 및 트리에틸(에티닐)실란 (0.13 ml, 0.73 mmol)을 첨가한 후에 트리에틸아민 (0.61 ml, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, MPLC (0-10％ (90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH)로 용출)에 의해 정제하여 생성물을 밝은 황색 고체로 수득하였다. MS m/z = 446.1 [M+1]+. C23H27N7OSi에 대한 계산치: 445.2.
Figure 112009009130927-pct00091
실시예 33
N-((6- 에티닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-7-메톡시-1,5- 나프티리딘 -4-아민 : 아세트산 (8 mL) 중 7-메톡시-N-((6-(2-(트리에틸실릴)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민 (0.360 g, 0.808 mmol)의 용액에 TBAF (1.21 ml, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가의 TBAF (1.21 ml, 1.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, MPLC (0-10％ (1:10:90 NH4OH:MeOH:DCM)/디클로로메탄으로 용출)를 통해 정제하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS m/z = 332.0 [M+1]+. C17H13N7O에 대한 계산치: 331.1.
Figure 112009009130927-pct00092
tert -부틸(6-(2-( 트리에틸실릴 ) 에티닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-일) 메틸카르바메이트 : 아르곤으로 플러슁된 1 L-둥근-바닥 플라스크를 tert-부틸 (6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (12.00 g, 42.3 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (3.45 g, 4.23 mmol), 요오드화구리 (2.01 g, 10.6 mmol)로 실온에서 충전시켰다. 아세토니트릴 (400 mL)을 첨가한 후에 트리에틸(에티닐)실란 (37.9 ml, 211 mmol)을 첨가하였다. 교반시, 반응 혼합물이 어두운 적색으로 변하였다. 트리에틸아민 (177 ml, 1269 mmol)을 5 분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 첫번째 방울은 색을 밝은 황색/오렌지색으로 변하게 하였다. 첨가가 종결되자 반응 혼합물이 다시 어두운 적색이 되었다. 50 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. MPLC (ISCO, EtOAc/MeOH: 100/0 - 90/10)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 이 물질을 이후에 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z = 388.3 [M+1]+. C19H29N5O2Si에 대한 계산치: 387.2.
Figure 112009009130927-pct00093
tert -부틸(6- 에티닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸카르바메이 트 : 칼륨 플루오라이드 (물 중 2M, 27.6 ml, 55.3 mmol)를 아세토니트릴 (56 mL) 중 tert-부틸6-(2-(트리에틸실릴)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (3.57 g, 9.21 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 즉시 어둡게 변하였으며, 이를 완료될 때까지 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물로 분쇄하고, 여과하여 생성물을 갈색 고체로 수득하였다 (2.46 g). MS m/z = 274.1 [M+1]+. C13H15N5O2에 대한 계산치: 273.1.
Figure 112009009130927-pct00094
tert -부틸(6-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피 리다 진-3-일) 메틸카르바메이트 : 벤젠 (50 mL) 중 니트로에탄 (1.02 ml, 14.3 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (3.12 ml, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 20분 동안 교반한 후에 tert-부틸 (6-에티닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (3.00 g, 11.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0765 ml, 0.549 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 6시간 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 생성된 갈색 침전물을 추가의 벤젠으로 세척하였다. 여액을 농축하여 생성물을 흑색 고체로 수득하였다. MS m/z = 331.1 [M+1]+. C15H18N6O3에 대한 계산치: 330.1.
Figure 112009009130927-pct00095
(6-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메탄아민 : 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 (6-(3-메틸이속사졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (3.63 g, 11.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (16.9 ml, 220 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올 중 암모니아의 용액 (2.0M)에 넣고, MPLC 크로마토그래피 (0-10％ (1:10:90 NH4OH:MeOH:DCM)/DCM으로 용출)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z = 230.8 [M+1]+. C10H10N6O에 대한 계산치: 230.1.
Figure 112009009130927-pct00096
실시예 34
7- 메톡시 -N-((6-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민 : 마이크로파 바이알 (10 내지 20 mL)에 2-부탄올 (12 mL) 중 (6-(3-메틸이속사졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄아민 (1.00 g, 4.34 mmol) 및 8-클로로-3-메톡시-1,5-나프티리딘 (1.10 g, 5.65 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 120 ℃에서 마이크로파 조사하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올 중 암모니아 (2.0M)에 넣은 후에 MPLC 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출)에 의해 정제하여 생성물을 황갈색 고체로 수득하였다. MS m/z = 389.0 [M+1]+. C19H16N8O2에 대한 계산치: 388.1
Figure 112009009130927-pct00097
실시예 35
에틸-5-(3-((7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 -6-일) 이속사졸 -3- 카르복실레이트 : 7-메톡시-N-((6-(3-메틸이속사졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z = 446.6 [M+1]+. C21H18N8O4에 대한 계산치: 446.2.
Figure 112009009130927-pct00098
실시예 36
5-(3-((7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진 -6-일) 이속사졸 -3- 카르복실산 : 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 에틸 5-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)이속사졸-3-카르복실레이트 (0.045 g, 0.10 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (6M, 0.050 ml, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 농축하고, 물 (2 mL)로 희석하였다. 침전물이 관찰될 때까지 2M HCl을 적가하고, 황갈색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 이소프로판올에 넣고, 100 ℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 생성물을 황갈색 고체로 수득하였다. MS m/z = 418.6 [M+1]+. C19H14N8O4에 대한 계산치: 418.1.
Figure 112009009130927-pct00099
tert -부틸-(6-(3-(( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 메틸 ) 이속사졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸카르바메이트 : tert-부틸-(6-(3-메틸이속사졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트와 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z = 430.7 [M+1]+. C20H26N6O5에 대한 계산치: 430.2.
Figure 112009009130927-pct00100
(5-(3-( 아미노메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일) 이속사졸 -3-일)메탄올 : 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 (6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)이속사졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (4.73 g, 11.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (16.9 ml, 220 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 농축하고, 2.0M 메탄올 중 암모니아에 넣고, MPLC 크로마토그래피 (0-10％ (1:10:90 NH4OH:MeOH:DCM)/DCM으로 용출)에 의해 정제하여 생성물을 황갈색 고체로 수득하였다. MS m/z = 246.9 [M+1]+. C10H10N6O2에 대한 계산치: 246.1.
Figure 112009009130927-pct00101
실시예 37
(5-(3-((7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진 -6-일) 이속사졸 -3-일)메탄올 : 7-메톡시-N-((6-(3-메틸이속사졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민과 유사한 방 법으로 제조하였다. MS m/z = 404.6 [M+1]+. C19H16N8O3에 대한 계산치: 404.1.
Figure 112009009130927-pct00102
5-( 트리부틸스탄닐 )-2-( 트리메틸실릴 )티아졸 : 디에틸 에테르 (10 mL) 중 부틸리튬 (0.763 ml, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 에테르 (5 mL) 중 2-(트리메틸실릴)티아졸 (0.300 ml, 1.91 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, THF 중 클로로트리메틸스탄난 (1.59 ml, 1.59 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. -78 ℃에서 추가의 1시간 후에, 용액을 포화된 바이카르보네이트로 세척하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후에 진공하에 농축하여 생성물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00103
5-( 트리부틸스탄닐 )티아졸 : THF 5 mL 중 2-(트리메틸실릴)-5-(트리메틸스탄닐)티아졸 (0.509 g, 1.6 mmol)의 용액에 2 N HCl (1.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후에 농축하여 생성물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00104
3- 메틸 -5-( 트리부틸스탄닐 ) 이속사졸 : 벤젠 (2 mL) 중 니트로에탄 (0.0952 ml, 1.33 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (0.291 ml, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 10분 동안 교반한 후에 트리에틸아민 (0.00925 ml, 0.0666 mmol) 및 트리부틸(에티닐)스탄난 (0.365 ml, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 생성된 여액을 톨루엔으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후에 농축하여 생성물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00105
실시예 38
압력 용기에서, 3N HCl (1.2 ml, 3.5 mmol)을 디옥산 (0.60 mL) 중 4-((6-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.071 g, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 진한 HCl (0.300 mL, 9.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후에, 고진공 상에서 건조시켰다. 트리에틸아민 (0.74 ml, 5.3 mmol)을 화합물에 첨가하고, 이를 유리 염기가 용액으로부터 분리될 때까지 1시간 동안 교반하였다.
화합물이 DCM/MeOH에 부분적으로 용해되었으나, 고온 DMSO를 첨가하여 완전 히 용해되었다. 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/NH4OH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다. 화합물을 DCM 중에서 초음파처리하고, 여과하여 트리에틸아민-히드로클로라이드 염을 분리하고, 6-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00106
실시예 39
6-((6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )퀴놀린 .
1-(6-클로로피리다진-3-일)히드라진 (1.67 g, 12 mmol), 2-(퀴놀린-6-일)아세트산 (1.65 g, 8.8 mmol) 및 HCl (2000 ㎕, 24 mmol)의 혼합물을 오일조에서 20분 동안 110 ℃에서 가열한 후에, 이를 마이크로파 (퍼스널 케미스트리)로 15분 동안 180 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 현탁액의 pH가 대략 중성이 될 때까지 NaOH 용액 (1.2 g, 5 mL)으로 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, H2O (2×5 mL)로 세척하였다. 갈색 고체를 수득하였다 (2.2 g). 고체를 수성 Na2CO3 (3 g, 20 mL, 약 pH 11)으로 세척하고, 50 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 청색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 흑색 고체를 H2O로 세척하고, 동결건조시켜 생성물을 수득하였다. LCMS: C15H10ClN5에 대한 계산치: 295.1; 실측치 296.1 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00107
실시예 40
3- 메톡시 -6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )퀴놀린 .
HCl (농축, 0.3 mL) 중 tert-부틸 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)아세테이트 (148 mg) 및 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (126 mg)의 혼합물을 100 ℃에서 5분 동안 가열하고, 마이크로파로 가열하였다 (180 ℃, 15 분). 황색 슬러지를 NaOH (5 N, 1 mL)로 켄칭하였다. 분홍색 혼합물을 여과하고, NaOH (1 N, 1 mL), H2O (2 mL)로 세척하였다. 고체를 DMF (2 mL)-DCM (2 mL)에 현탁시켰다. MeI (0.2 mL)를 첨가한 후에 NaOH (2 N, 1 mL)를 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 DCM (10 mL) 및 수성 Na2SO3 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 (1-15％ MeOH/DCM)에서 정제하여 생성물을 황색 분말로 수득하였다.
LCMS: C22H17N5O에 대한 계산치: 367.1; 실측치 368.2 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00108
실시예 41
4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일)-2- 메틸부트 -3-인-2-올.
1) 6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112009009130927-pct00109
250 mL RB 플라스크를 DMF (21.3 ml, 274 mmol)로 충전시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 인 옥시클로라이드 (2.46 ml, 26.4 mmol)를 적가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후에, 6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘 (2.00 g, 10.2 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 이를 100 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크를 0 ℃로 냉각시키고, 6N 수성 NaOH 및 포화 수성 NaHCO3으로 서서히 중화시켰으며, 이 때 침전물이 형성되어 이를 여과에 의해 수집하여 6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드를 황색-오렌지색 고체로 수득하였다.
2) (6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올
Figure 112009009130927-pct00110
50 mL RB 플라스크를 나트륨 보로히드라이드 (0.074 g, 2.0 mmol) 및 물 (0.84 ml, 47 mmol)로 충전시킨 후에, 0 ℃로 냉각시켰다. 6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 (0.8792 g, 3.9 mmol), 메탄올 (6.3 ml, 156 mmol) 및 DCM의 용액을 서서히 첨가하였다. 이를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축한 후에, 황색 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하여 (6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올을 황색 고체로 수득하였다.
3) 4-((6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린
Figure 112009009130927-pct00111
10 내지 20 mL 마이크로파 바이알을 (6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올 (0.756 g, 3.3 mmol), 4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (0.81 g, 4.2 mmol), 탄산세슘 (2.2 g, 6.7 mmol) 및 DMSO (8.00 ml, 113 mmol)로 충전시키고, 밀폐시키고, 퍼스널 케미스트리 마이크로파 아래 100 ℃에서 2시간 동안 넣어 두었다. 반응 혼합물을 물을 함유하는 플라스크에 적가하였으며, 이 때 침전물이 형성되어 여과에 의해 수집하였다. 고체를 MeOH/DCM의 배합물에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, EtOAc/DCM으로 분쇄하였다. 고체를 소량의 고온 MeOH 및 DCM에 용해시키고, 1-7％ MeOH (10％ NH4OH 포함)/DCM의 구배로 40분 동안 용출하는 40 g ISCO 컬럼을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4) 4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-올.
16 mm 시험 튜브를 4-((6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.0607 g, 0.16 mmol), 페닐보론산 (0.039 g, 0.32 mmol), SPhos (0.0065 g, 0.016 mmol), 칼륨 포스페이트 (0.10 g, 0.47 mmol), Pd2(dba)3 (0.0036 g, 0.0039 mmol) 및 1-부탄올 (0.014 ml, 0.16 mmol)로 충전시킨 후에 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (15 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL), 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이를 10％ MeCN/물 - 95％ MeCN/물의 구배를 20분 동안 사용하는 정제용 HPLC 기계를 이용하여 정제하였다. 분획을 합하고, 생성물을 10％ MeOH/HCCl3 (30 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하여 유리 염기화시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한 후에 생성된 황색 고체를 정제를 위해 분석용 화학 기에 적용하였다. 이를 다시 물 중 포름산염으로 만들고, 이를 농축하고, 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 유리 염기화시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, 10％ MeOH/HCCl3 (3×25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 7-메톡시-4-((6-페닐H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)퀴놀린을 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 382 (MH+). C24H19N3O2에 대한 정확한 질량 계산치: 381.
Figure 112009009130927-pct00112
실시예 42
N-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-7H-퓨린-6-아민.
15 mL 튜브를 (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄아민 (0.100 g, 0.444 mmol), 6-클로로퓨린 (0.103 g, 0.666 mmol) 및 sec-부탄올 (3.00 ml, 32.4 mmol)로 충전시키고, 밀폐시킨 후에, 100 ℃ 오일조에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 황색 잔류물을 3-8％ MeOH/DCM의 구배 (80 분)를 사용하는 40 g 레디셉(RediSep) 컬럼을 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. N-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7H-퓨린-6-아민 (0.0500 g, 32.8％ 수율)을 히드로클로라이드 염으로 단리하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 344 (MH+). C23H18FN5O2에 대한 정확한 질량 계산치: 343.
Figure 112009009130927-pct00113
실시예 43
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민.
48 mL 튜브를 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일보론산 (0.109 g, 0.658 mmol), 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.150 g, 0.439 mmol) 및 DMF (3.00 ml, 38.6 mmol)로 충전시키고, 10분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (0.182 g, 1.32 mmol) 및 물 (0.696 ml, 38.6 mmol)의 용액을 첨가한 후에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.0358 g, 0.0439 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시키고, 80 ℃ 오일조에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 분쇄하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 1-5％ MeOH/DCM (40 분)으로 용출하는 40 g 컬럼을 사용하여 MPLC에 의해 정제하여 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 어두운 녹색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 428 (MH+). C23H18FN5O2에 대한 정확한 질량 계산치: 427.
Figure 112009009130927-pct00114
실시예 44
7- 메톡시 -4-((6-(6- 모르폴리노피리딘 -3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린.
5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 470 (MH+). C23H18FN5O2에 대한 정확한 질량 계산치: 469.
Figure 112009009130927-pct00115
실시예 45
4-((6-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 .
5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 424 (MH+). C23H17N7O2에 대한 정확한 질량 계산치: 423.
Figure 112009009130927-pct00116
실시예 46
tert -부틸 4-(5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일)피리딘-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트 .
5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 569 (MH+). C30H32N8O4에 대한 정확한 질량 계산치: 568.
Figure 112009009130927-pct00117
실시예 47
7- 메톡시 -4-((6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린 .
50 mL 회수 플라스크를 tert-부틸 4-(5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메 틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.250 g, 0.44 mmol), TFA (0.75 ml, 9.6 mmol) 및 DCM (1.50 ml, 23 mmol)으로 충전시킨 후에, 실온에서 1,5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 이 때 에멀젼이 생성되었다. 에멀젼을 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM/MeOH/MeCN의 배합물로 분쇄하고, 여과하여 7-메톡시-4-((6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)퀴놀린을 수득하였따.
MS (ESI 양이온) m/z: 469 (MH+). C25H24N8O2에 대한 정확한 질량 계산치: 468.
Figure 112009009130927-pct00118
실시예 48
tert -부틸 3-(5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일)피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 .
1) 4-((6-(6-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린
Figure 112009009130927-pct00119
5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
2) tert-부틸 3-(5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
0.5 내지 2 mL 마이크로파 바이알을 4-((6-(6-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.100 g, 0.249 mmol), tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.116 g, 0.622 mmol) 및 DMSO (4.00 ml, 56.4 mmol)로 충전시키고, 밀폐시키고, 퍼스널 케미스트리 마이크로파 아래 1시간 동안 100 ℃에 이어 30분 동안 120 ℃에 넣어 두었다. 침전물이 형성될 때까지 물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 고체를 수집하고, 3 - 6％ MeOH/DCM (40 분)의 구배로 용출하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 고체를 MeCN으로 분쇄하고, 여과하고, 모액을 농축하여 tert-부틸 3-(5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 569 (MH+). C30H32N8O4에 대한 정확한 질량 계산치: 568.
Figure 112009009130927-pct00120
실시예 49
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-N-( 피롤리딘 -3-일)피리딘-2-아민.
7-메톡시-4-((6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)퀴놀린과 유사한 방식으로 제조하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 469 (MH+). C25H24N8O2에 대한 정확한 질량 계산치: 468.
Figure 112009009130927-pct00121
실시예 50
4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-2- 메틸부트 -3-인-2-올.
25×200 mm 시험 튜브를 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.150 g, 0.439 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올 (0.213 ml, 2.19 mmol), 요오드화구리(I) (0.0209 g, 0.110 mmol), 트리에틸아민 (1.83 ml, 13.2 mmol) 및 아세토니트릴 (5.00 ml, 96.2 mmol)로 충전시키고, 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시키고, 90 ℃ 오일조에 30분 동안 넣어 두었다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.0358 g, 0.0439 mmol)을 한 번에 첨가하고, 튜브를 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시킨 후에 90 ℃ 오일조에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (EtOAc/DCM/MeOH로 용출)의 패드를 통해 여과한 후에, 농축하여 어두운 갈색 오일을 수득하였다. 이를 1-7％ MeOH/DCM (40 분)으로 용출하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여 4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-올을 수득하였다 (0.0877 g, 51.3％ 수율).
MS (ESI 양이온) m/z: 390 (MH+). C21H19N5O3에 대한 정확한 질량 계산치: 389.
Figure 112009009130927-pct00122
실시예 51
1-(2- 플루오로 -4-(3-((7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일) 페닐 ) 피롤리딘 -2-온
1) 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112009009130927-pct00123
100 mL 밀폐된 튜브에 4-클로로-2-플루오로-1-요오도벤젠 (0.498 ml, 3.90 mmol), 피롤리딘-2-온 (0.598 ml, 7.80 mmol), (1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민 (0.0703 ml, 0.585 mmol), 칼륨 포스페이트 (1.66 g, 7.80 mmol), 요오드화구리(I) (0.0223 g, 0.117 mmol) 및 1,4-디옥산 (4.00 ml, 46.8 mmol)을 충전시킨 후에, 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시키고, 110 ℃ 오일조에 17시간 동안 넣어 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 DCM으로 용출하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과한 후에, 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 이를 3-5％ MeOH/DCM (30 분)의 구배로 용출하는 40 g ISCO 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.903 g, 108％ 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
2) 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112009009130927-pct00124
48 mL 밀폐된 튜브에 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.444 g, 2.08 mmol), 피나콜 디보란 (1.06 g, 4.16 mmol), X-Phos (0.0991 g, 0.208 mmol), Pd2dba3 (0.0571 g, 0.0623 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.408 g, 4.16 mmol) 및 1,4-디옥산 (4.62 ml, 54.0 mmol)을 충전시키고, 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시킨 후에 90 ℃ 오일조에 5시간 동안 넣어 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이를 1-5％ MeOH/DCM (40 분)으로 용출하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 분획을 농축하여 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 (순도 약 85％)을 오렌지색 오일로 수득하였으며, 이는 정치시 고형화되었다.
3) tert-부틸 (6-(3-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트
Figure 112009009130927-pct00125
48 mL 밀폐된 튜브에 tert-부틸 (6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (0.150 g, 0.529 mmol), 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 (0.242 g, 0.793 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.0432 g, 0.0529 mmol), 탄산세슘 (0.689 g, 2.11 mmol), 1,4-디옥산 (3.62 ml, 42.3 mmol) 및 물 (0.905 ml, 50.2 mmol)을 충전시키 고, 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시킨 후에 80 ℃ 오일조에 5시간 동안 넣어 두었다. 내용물을 플라스크로 옮기고, 농축하였다. 고체를 물로 분쇄하여 적색 잔류물을 수득하였으며, 이를 2-6％ MeOH/DCM (40 분)으로 용출하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. tert-부틸 (6-(3-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (0.117 g, 51.9％ 수율)를 황갈색 고체로 단리하였다.
4) 1-(4-(3-(아미노메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112009009130927-pct00126
50 mL 회수 플라스크를 tert-부틸 (6-(3-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (0.117 g, 0.274 mmol), TFA (0.0211 ml, 0.274 mmol) 및 DCM (0.0177 ml, 0.274 mmol)으로 충전시킨 후에, 공기에 개방시켜 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, MeOH에 넣었다. K2CO3을 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 잔류물을 MeOH/CHCl3에 넣은 후에 여과하였다. 여액을 증발시키고, 물에 넣은 후에, MeOH/DCM으로 용출하는 역상 C18 컬럼을 통과시키고, 이어서 농축하였다.
5) 1-(2-플루오로-4-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)피롤리딘-2-온
0.5 내지 2 mL 마이크로파 바이알을 1-(4-(3-(아미노메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.0792 g, 0.243 mmol), 8-클로로-3-메톡시-1,5-나프티리딘(0.0590 g, 0.303 mmol) 및 부탄-2-올 (1.00 ml, 0.243 mmol)로 충전시키고, 밀폐시킨 후에 퍼스널 케미스트리 마이크로파 아래 4시간 동안 120 ℃에서 넣어 두었다. 혼합물을 농축한 후에, MeOH로 분쇄하여 1-(2-플루오로-4-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)피롤리딘-2-온을 염산염으로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 485 (MH+). C25H21FN8O2에 대한 정확한 질량 계산치: 484.
Figure 112009009130927-pct00127
실시예 52
5-(3-((7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피 리다 진-6-일)-2- 메틸이소인돌린 -1-온
1) 4-브로모-2-(히드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112009009130927-pct00128
500 mL RB 플라스크를 염화알루미늄(III) (4.1 g, 31 mmol) 및 10 mL의 1,2-디클로로에탄 (90 ml, 1142 mmol)으로 충전시킨 후에, 0 ℃로 냉각시켰다. 별도의 250 mL 플라스크를 90 mL의 1,2-디클로로에탄 (90 ml, 1142 mmol)으로 충전시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 메틸아민 (기체) (1.8 g, 59 mmol)을 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 디클로로에탄 용액을 염화알루미늄 용액에 서서히 부었으며, 이 때 농후한 백색 슬러쉬가 형성되었다. 이를 실온으로 가온하였다. 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 (5.00 g, 23 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하여 고체 불순물을 제거한 후에, 여액을 0.5N 수성 HCl (100 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 이를 EtOAc로 분쇄하고, 여과하여 4-브로모-2-(히드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (3.34 g, 58％ 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
2) 5-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온
Figure 112009009130927-pct00129
150 mL 밀폐된 튜브에 4-브로모-2-(히드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (3.34 g, 13.7 mmol) 및 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 (40.4 ml, 369 mmol)을 충전시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (15.3 ml, 30.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 튜브의 마개를 닫고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, N,N,N,N-테트라메틸포스포로디아미도일 클로라이드 (2.64 ml, 17.8 mmol)를 한 번에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 150 ℃ 오일조에 1시간 동안 넣어 두었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석한 후에, 1M 수성 HCl로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출한 후에, 합한 유기물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이를 1-4％ MeOH/DCM으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 (1.774 g, 57.3％ 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
3) 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온
Figure 112009009130927-pct00130
1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
4) tert-부틸 (6-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3-일)메틸카르바메이트
Figure 112009009130927-pct00131
tert-부틸 (6-(3-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
5) 5-(3-(아미노메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-메틸이소인돌린-1-온
Figure 112009009130927-pct00132
1-(4-(3-(아미노메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
6) 5-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-메틸이소인돌린-1-온
1-(2-플루오로-4-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 453 (MH+). C24H20N8O2에 대한 정확한 질량 계산치: 452.
Figure 112009009130927-pct00133
실시예 53
N-((6-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4-아민
1) tert-부틸 (6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트
Figure 112009009130927-pct00134
tert-부틸 (6-(3-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
2) (6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
Figure 112009009130927-pct00135
1-(4-(3-(아미노메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
3) N-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민
1-(2-플루오로-4-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 416 (MH+). C21H21N9O2에 대한 정확한 질량 계산치: 415.
Figure 112009009130927-pct00136
실시예 54
N-((6-(1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4-아민
48 mL 밀폐된 튜브에 N-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민 (0.150 g, 0.439 mmol), 1H-피라졸-4-일보론산 (0.0737 g, 0.658 mmol) 및 DMF (3.00 ml, 38.6 mmol)를 충전시켰다. 탄산칼륨 (0.182 g, 1.32 mmol) 및 물 (0.696 ml, 38.6 mmol)의 용액을 첨가한 후에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.0358 g, 0.0439 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시킨 후에 90 ℃ 오일조에 5시간 동안 넣어 두었다. 혼합물 을 농축하고, 흑색 고체를 물로 분쇄하여 K2CO3을 제거한 후에, 30-70％ (90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH 용액)/DCM (40 분)으로 용출하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제물을 수집하여 N-((6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민을 백색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 374 (MH+). C18H15N9O에 대한 정확한 질량 계산치: 373.
Figure 112009009130927-pct00137
실시예 55
7- 메톡시 -N-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b][1,2,4] 트리아진 -3-일) 메틸 )-1,5-나 프티 리딘-4-아민.
1) 3-(아지도메틸)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진
Figure 112009009130927-pct00138
16 mm 시험 튜브를 (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일) 메탄올 (0.500 g, 2.20 mmol), 반응물 2 (0.951 ml, 4.40 mmol), DBU (0.663 ml, 4.40 mmol) 및 톨루엔 (8.16 ml, 77.0 mmol)으로 충전시키고, 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐시킨 후에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 어두운 적갈색 혼합물을 농축하고, 생성된 어두운 자주색/흑색 오일을 3-5％ MeOH/DCM (20 분)의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(아지도메틸)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진을 갈색 고체로 단리하였다.
2) (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일)메탄아민
Figure 112009009130927-pct00139
50 mL RB 플라스크를 3-(아지도메틸)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진 (0.3492 g, 1.38 mmol) 및 THF (14.0 ml, 171 mmol)로 충전시켰으며, 이 때 어두운 갈색 용액이 생성되었다. 트리페닐포스핀 (0.545 g, 2.08 mmol) 및 물 (0.0998 ml, 5.54 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 65 ℃ 오일조에 2시간 동안 넣어 두었다. 반응 혼합물을 농축하여 농후한 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 5％ MeOH (NH4OH 함유)/DCM - 10％ MeOH (NH4OH 함유)/DCM (40 분)의 구배로 용출하는 80 g ISCO 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일)메탄아민을 황색 고체로 단리하였다.
3) 7-메톡시-N-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일)메 틸)-1,5-나프티리딘-4-아민
1-(2-플루오로-4-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 385 (MH+). C20H16N8O에 대한 정확한 질량 계산치: 384.
Figure 112009009130927-pct00140
실시예 56
(6- 페닐이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일)메탄올
디옥산 중 (6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올 (문헌 [Galtier, C. et al, Antiviral Chemistry & Chemotheraphy, 2003, 14, 177-182] 참조) (0.200 g, 1.09 mmol), 페닐보론산 (0.133 g, 1.09 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0.0445 g, 0.0545 mmol)의 혼합물에 포화 NaHCO3 (1.20 ml, >2.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 덮고, 용기를 밀폐시키고, 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 물에 이어 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 혼합물을 0％ - 10％ MeOH/EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정 제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수집하였다.
하기 화합물을 (6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
(6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올
(6-(3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올
(6-(3,4,5-트리플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올
7- 메톡시 -4-((6- 페닐이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린. 마이크로파 용기에서, (6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올 (0.075 g, 0.33 mmol), 4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (0.19 g, 1.00 mmol), Cs2CO3 (0.22 g, 0.67 mmol) 및 0.7 mL DMSO를 합하고, 용기를 밀폐시켰다. 혼합물을 2분 동안 예비 교반한 후에 마이크로파로 2시간 동안 120 ℃에서 가열한 다음 1시간 동안 130 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여 크림색 고체를 침전시켰다. 고체를 수집하고, 물로 세정하였다. 고체를 0％ - 5％ MeOH/EtOAc 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. M/Z = 383.2 [M+H], C23H18N4O2에 대한 계산치: 382.4212.
하기 화합물을 7-메톡시-4-((6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메톡시)퀴놀린에 대해 기재된 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure 112009009130927-pct00141
실시예 57
4-((6-(3- 플루오로페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 . M/Z = 401.2 [M+H], C23H17FN4O2에 대한 계산치: 400.4113.
Figure 112009009130927-pct00142
실시예 58
4-((6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린 . M/Z = 419.2 [M+H], C23H16F2N4O2에 대한 계산치: 418.4014.
Figure 112009009130927-pct00143
실시예 59
7- 메톡시 -4-((6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피 리다 진-3-일) 메톡시 )퀴놀린. 50 mL 밀폐가능한 플라스크에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.011 g, 0.013 mmol), 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.150 g, 0.44 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.48 mmol), 포화 NaHCO3 (0.75 ml, >0.97 mmol) 및 4 mL 디옥산 을 충전시켰다. 용기를 밀폐시키고, 혼합물을 80 ℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 물, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 5 mL CH2Cl2에 용해시키고, TFA (1.20 ml, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, 최소량의 2N NaOH와 1시간 동안 교반하였다 (pH - 염기성). 혼합물을 증발시키고, 정제용 hplc에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. M/Z = 457.3 [M+H], C24H24N8O2에 대한 계산치: 456.5076.
Figure 112009009130927-pct00144
실시예 60
3- 플루오로 -7- 메톡시 -4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린.
밀폐가능한 튜브를 Pd2dba3 (0.20 g, 0.22 mmol), 라세미체-2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.18 g, 0.44 mmol), (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄올 (0.100 g, 0.44 mmol), 4-클로로-3-플루오로-7-메톡시퀴놀린 (0.14 g, 0.66 mmol), 탄산세슘 (0.29 g, 0.88 mmol) 및 톨루엔으로 충전시키고, 밀폐시켰다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세정하였다. 고체를 EA, MeOH, CH2Cl2의 혼합물과 교반하고, 여과하였다. 여액을 MeOH/CH2Cl2 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성된 고체를 CH2Cl2/헥산으로 분쇄한 후에 정제용 hplc에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수집하였다. M/Z = 402.1 [M+H], C22H16FN5O2에 대한 계산치: 401.3994.
Figure 112009009130927-pct00145
실시예 61
N-2- 페닐 -N-4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )피리미딘-2,4- 디아민 히드로클로라이드 . 2-클로로-N-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)피리미딘-4-아민 (0.036 g, 0.11 mmol)을 아닐린 500 mL와 합하고, 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이 시점에 아닐린 300 mL를 더 첨가하고, 30분 동안 더 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 수집하였다. M/Z = 395.2 [M+H], C22H18N8에 대한 계산치: 394.4402.
Figure 112009009130927-pct00146
실시예 62
7- 메톡시 -N-((6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민.
a) (6-(3,4,5-트리플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄아민. CH2Cl2 (5 mL) 중 (6-(3,4,5-트리플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올 (0.442 g, 1.6 mmol)의 현탁액에 메실-Cl (0.37 ml, 4.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.66 ml, 4.7 mmol)을 첨가하고 (약간의 열이 발생함), 수조 내의 플라스크에 넣고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 (플라스크를 가열하지 않음), 잔류물을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 아지도나트륨 (0.23 g, 3.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 45 분 후에, 추가의 아지도나트륨 (0.40 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 길게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 (수성층을 다시 추출함), 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 아지드 중간체를 THF (4 mL)에 용해시키고, 트리메틸포스핀 (THF 중 1M) (2.4 ml, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 버블링이 멈출 때까지 실온에서 교반하고, 2 분 더 교반한 후에, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 용액, 포화 NaHCO3으로 세척하고 (수성층을 다시 추출함), 이어서 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 a1％ NH4OH/MeOH/CH2Cl2 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
b) 7-메톡시-N-((6-(3,4,5-트리플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민. 표제 화합물을 1 당량의 TFA를 첨가하여 방법 D에 따라 제조하였다. M/Z = 437.1 [M+H], C22H15F3N6O에 대한 계산치: 436.3955.
2- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 이소인돌린 -1-온. 밀폐가능한 튜브에서 Pd2dba3 (0.0270 g, 0.0295 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (0.0563 g, 0.118 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.450 g, 1.77 mmol), 5-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 (문헌 [Tsuritani, T., et al Synlett 2006, 5 801-803] 참조) (0.267 g, 1.18 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.232 g, 2.36 mmol) 및 2 mL 디옥산을 합하였다. 혼합물을 N2로 덮고, 밀폐시키고, 80 ℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 EtOAc로 희석하고, 유기층을 물, 포화 NaHCO3으로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체로 수집하였다.
tert -부틸 4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 . 표제 화합물을 당업계에 공지된 절차에 따라 제조하였다.
1-에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 . 150 mL 밀폐가능한 튜브에 Pd2dba3 (0.216 g, 0.235 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (0.224 g, 0.471 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (7.47 g, 29.4 mmol), 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸 (문헌 [Ivachtchenko, A. V., et al J. Het. Chem. 2004, 41, 931-939] 참조) (4.12 g, 23.5 mmol), 칼륨 아세테이트 (4.62 g, 47.1 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 N2로 덮고, 용기를 밀폐시키고, 85 ℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3으로 세척한 후에, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc/CH2Cl2 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. I2 염색을 사용하여 tlc를 현상하였다 (화합물은 254에서 uv 활성이 아님). 표제 화합물을 피나콜 디보란과의 혼합물로 수집하였다.
1-(2- 메톡시에틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 . 표제 화합물을 1-(2-메톡시에틸)-4-브로모-1H-피라졸 (문헌 [Ivachtchenko, A. V., et al J. Het. Chem. 2004, 41, 931-939] 참조)을 사용하여, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00147
6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조 [d]티아졸. 6-브로모벤조[d]티아졸로부터 상기 절차에 따라 제조하였다.
1- 시클로부틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
a) 4-브로모-1-시클로부틸-1H-피라졸. DMF (50 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (5.360 g, 36.47 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 교반 용액에 수소화나트륨 (1.925 g, 80.23 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반하고, 브로모시클로부탄 (3.433 ml, 36.47 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 200 mL로 희석하고, 물 500 mL로 세척한 후에 2×100 mL 물, 포화 NaHCO3으로 세척한 다음, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 혼합물을 CH2Cl2/헥산 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. (가시화를 위해 I2 염색 수행). 표제 화합물을 무색 액체로 수집하였다.
b) 1-시클로부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸. 표제 화합물을 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다.
1-이소프로필-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
a) 4-브로모-1-이소프로필-1H-피라졸. 밀폐가능한 용기를 탄산칼륨 (3.76 g, 27.2 mmol), 4-브로모-1H-피라졸 (4.00 g, 27.2 mmol) 및 10 mL DMF로 충전시켰다. 이 혼합물에, 2-요오도프로판 (3.27 ml, 32.7 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀폐시켰다. 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 물, 포화 NaHCO3으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc/CH2Cl2 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 화합물 (TLC에 의해 결정됨, I2 염색)을 무색 액체로 수집하였다.
b) 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸. 표제 화합물을 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00148
실시예 63
중간체 4-((6-(6-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린을 일반적 방법 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
5-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 - 6-일)피리딘-2(1H)-온.
4-((6-(6-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.121 g, 0.30 mmol)을 디옥산 (1 mL)에 현탁시킨 후에, 3M 수성 염산 (2.0 ml, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 나머지 고체를 메탄올 (4 mL)에 용해시킨 후에 트리에틸아민 (0.42 ml, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 샘플을 15％ 7N NH3/메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피리딘-2(1H)-온을 연한 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00149
실시예 64
4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피리딘-2(1H)-온을 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피리딘-2(1H)-온에 대해 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00150
실시예 65
히드라진 중간체의 합성
Figure 112009009130927-pct00151
단계 1. 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (1.00 g, 6.1 mmol)을 대부분 디옥산 (22.5 mL)에 용해시킨 후에 페닐보론산 (0.82 g, 6.7 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.25 g, 0.31 mmol) 및 물 (7.5 mL) 중 탄산세슘 (6.0 g, 18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 나머지 고체를 물로 분쇄하였다. 고체를 유리 프릿 상에서 물로 잘 세척하면서 수집하였다. 샘플을 1:4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로-4-메틸-6-페닐피리다진을 회백색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 205.2 (MH+).
단계 2. 3-클로로-4-메틸-6-페닐피리다진 (0.510 g, 2.49 mmol)을 히드라진 (1.56 ml, 49.8 mmol)에 용해시킨 후에 반응 혼합물을 100 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물에서 형성된 침전물을 수집하고, PrOH로 세척하였다. 고체를 고진공하에 건조시켜 1-(4-메틸-6-페닐피리다진-3-일)히드라진을 연황색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 201.1 (MH+).
7-메톡시-N-((8-메틸-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민의 나머지 합성은 일반적 방법 B에 기재된 바와 같이 수행하였다.
1- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2(1H)-온 중간체의 합성.
Figure 112009009130927-pct00152
단계 1. 5-브로모피리딘-2(1H)-온 (0.250 g, 1.44 mmol)을 DMF (3 mL)에 용 해시킨 후에 요오도메탄 (0.0943 ml, 1.51 mmol) 및 탄산칼륨 (0.218 g, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후에 물 및 염수로 세척하였다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 진공하에 농축하여 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 오렌지색 왁스성 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 188.0 및 190.0 (MH+).
단계 2. 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.100 g, 0.532 mmol)을 디옥산 (2 mL)에 현탁시킨 후에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.203 g, 0.798 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.0217 g, 0.0266 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (0.109 g, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 5.5시간 동안 가열한 후에 130 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 이어서, 나머지 흑색 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄으로 세척하면서 다른 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 나머지 흑색 잔류물을 고진공하에 더 건조시켜 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온을 흑색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 236.1 (MH+).
Figure 112009009130927-pct00153
실시예 66
중간체 3-(4-메톡시벤질)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘을 일반적 방법 A에 기재된 바와 같이 제조하엿다.
4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 메틸 )페놀.
3-(4-메톡시벤질)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (0.057 g, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (2.5 mL)에 용해시킨 후에 0 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소 (0.72 ml, 0.72 mmol)의 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물이 반응 혼합물에 생성되었다. 반응물을 얼음 칩으로 켄칭하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 고체가 혼합물에 잔류하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/메탄올로 희석하여 맑은 혼합물을 수득하였으며, 이어서 이를 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 샘플을 7％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 정제용 TLC에 의해 정제하여 4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)페놀을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00154
실시예 67
4-((6-(피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)페놀을 4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)페놀에 대해 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00155
실시예 68
4-((6-(피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)페놀을 4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)페놀에 대해 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00156
실시예 69
4-((6-(1H-피롤-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)페놀을 4-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)페놀에 대해 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
6- 브로모퀴녹살린 .
EtOH 60 mL 중 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (4.0 g, 21 mmol)의 용액에 물 중 40％ 글리옥살 알데히드 (4.1 ml, 32 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc 100 mL에서 희석하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3 40 mL 및 염수 40 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/hex - EtOAC)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체 6-브로모퀴녹살린을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 208.9 (M+1).
tert -부틸 2-( 퀴녹살린 -6-일)아세테이트.
THF 25 mL 중 6-브로모퀴녹살린 (1.40 g, 7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.6 g, 0.7 mmol) 및 Q-phos (1.0 g)의 용액에 반응물 2 (27 ml, 27 mmol)를 3시간 내에 3회 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 포화 NH4Cl 50 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 60 mL로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 적색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/hex - EtOAC)에 의해 2회 정제하여 적색 고체 tert-부틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 245.1 (M+1).
6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 ) 퀴녹살린 .
디옥산 3 mL 중 tert-부틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트 (0.15 g, 0.6 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.1 g, 0.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.1 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 마이크로파 튜브에서 마이크로파로 150 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 70 mL 및 포화 NaHCO3 용액 40 mL로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수 40 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc - 15％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물 6-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)퀴녹살린으로 밝은 황색 고체를 수득하였다.
6- 브로모퀴나졸린 -4(3H)-온.
i-PrOH 60 mL 중 5-브로모이사토산 무수물 (5.0 g, 21 mmol) 및 포름아미디늄 아세테이트 (2.2 g, 21 mmol)의 용액을 환류 온도에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 소량의 i-PrOH로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 원하는 생성물 6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 224.9 (M+1).
tert -부틸 2-(4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -6-일)아세테이트.
THF 25 mL 중 6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (1.00 g, 4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.4 g, 0.4 mmol) 및 Q-phos (0.8 g)의 용액에 반응물 2 (27 ml, 13 mmol)를 5시간 내에 3회 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 포화 NH4Cl 50 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 60 mL로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하 여 적색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/hex - EtOAC)에 의해 2회 정제하여 오렌지색 고체 tert-부틸 2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아세테이트를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 261.1 (M+1).
2-(4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -6-일)아세트산.
EtOAc 중 포화 HCl 10 mL 중 tert-부틸 2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아세테이트 (0.25 g, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 진공하에 농축하고, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 205.1 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00157
실시예 70
6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온.
디옥산 3 mL 중 2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아세트산 (0.10 g, 0.5 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.1 g, 0.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.09 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 튜브에서 마이크로파로 150 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 70 mL 및 포화 NaHCO3 용액 40 mL로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수 40 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc - 15％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물 6-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로 밝은 황색 고체 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 355.1 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00158
실시예 71
6-(1-(6-(3- 메틸이소티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린.
THF 10 mL 중 5-브로모-3-메틸이소티아졸 (1.00 g, 5.6 mmol)의 용액에 -45 ℃에서 (CH3CN/드라이 아이스) 이소프로필마그네슘 클로라이드 LiCl 착체 (7.9 ml, 7.9 mmol) (LiCl 착체, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 -45 ℃에서 20분 동안 교반하고, 염화아연 (thf 중 0.5m) (17 ml, 8.4 mmol)을 서서히 주사기를 통해 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 더 계속 교반하였다. N,N-디메틸 아세트아미드 15 mL 중 6-(1-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린 (0.5787 g, 1.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.51 g, 0.56 mmol) 및 Q-Phos (0.65 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반 응물을 50 ℃로 6시간 동안 가온하고, 포화 NH4Cl 수용액 50 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 150 mL로 추출하고, 유기상을 염수 60 mL로 세척하였다. 수성상을 EtOAc 100 mL로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc - 15％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물 6-(1-(6-(3-메틸이소티아졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린으로 적색 고체를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 373.2 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00159
메틸 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)벤조에이트 (0.368 g, 0.803 mmol)를 디옥산 (17 mL)으로 희석하고, 이 용액에 물 (8 mL) 중 수산화리튬 (0.0384 g, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 4.5시간 동아 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 대부분의 디옥산 및 물을 제거하였다 (농축 건조시키지는 않았다).
조질의 혼합물에, 물 (8 mL)을 첨가하였다. 1N HCl을 적가하여 pH = 7로 만들었다. 이어서, 중성 용액을 프릿을 통해 여과하고, 조질의 고체 생성물을 MeCN 및 소량의 MeOH로 세척하였다. 최종 산 생성물을 농축하고, 산 클로라이드로 운반 하였다.
Figure 112009009130927-pct00160
DCM (1.5 mL) 중 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)벤조산 (0.150 g, 0.338 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 티오닐 클로라이드 (0.370 ml, 5.06 mmol)를 적가하였다. DMF (1 방울)을 첨가하고, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 아래 아미드의 합성을 위한 조 물질로 사용하였다.
Figure 112009009130927-pct00161
실시예 72
2- 플루오로 -N-(2- 메톡시에틸 )-4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일) 벤즈아미드 .
DCM (1.25 mL) 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.077 ml, 0.44 mmol) 및 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피 리딘-6-일)벤조일 클로라이드-HCl (0.088 g, 0.18 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (0.023 ml, 0.26 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조질의 물질을 농축한 후에, 중탄산나트륨으로 분쇄하고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 DCM/MeOH에 용해시키고, 농축하였다.
조질의 물질을 DCM/MeOH에 용해시키고, 0-10％ MeOH/NH4OH/DCM으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00162
실시예 73
tert-부틸 4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)페닐(메틸)카르바메이트 (0.067 g, 0.13 mmol)를 MeOH (1.7 mL)에 용해시키고, 이 용액에 진한 HCl (0.50 ml, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료시, 조질의 혼합물을 진공하에 농축하였다.
농축 후에 남아있는 고체를 MeOH에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 (0.23 ml, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 조질의 혼 합물을 진공하에 농축하였다.
화합물을 5-8％ MeOH/NH4OH/DCM으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-메틸벤젠아민을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00163
실시예 74
DMF (10.75 mL) 중 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)벤조산 (0.192 g, 0.43 mmol), HATU (0.26 g, 0.69 mmol) 및 휘니그 염기 (0.30 ml, 1.7 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 암모니아 (0.0093 ml, 0.43 mmol)를 30분 동안 더 혼합물을 통해 버블링시켰다.
용액을 진공하에 농축하고, 5-10％ MeOH/NH4OH/DCM으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. NMR에 확인되지 않은 피크가 남아있어 고체를 MeCN으로 분쇄하고, 여과하고, DCM으로 빠르게 세척하여 불순물을 세척하였다. 진공에서 농축하여 2-플루오로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)벤즈아미드를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00164
실시예 75
DCM (2.5 mL) 중 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (0.150 g, 0.33 mmol) 및 휘니그 염기 (0.17 ml, 1.00 mmol)의 용액에 THF 중 메탄아민 (0.17 ml, 0.33 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 추가의 1.5 당량의 아민을 첨가하였다.
용액을 진공하에 농축하고, 3-8％ MeOH:NH4OH/DCM으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 불순물이 남아있어, 생성물을 MeCN으로 분쇄하고, 여과하고, DCM으로 세척하여 5-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (0.0276 g, 19％ 수율)를 무정형 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112009009130927-pct00165
실시예 76
6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )퀴놀린. 50 ml 둥 근-바닥 플라스크에 2-(퀴놀린-6-일)아세트산 (0.60 g, 3.2 mmol), CH2Cl2 (20 ml) 및 옥살릴 클로라이드 (4.0 ml, 8.0 mmol, CH2Cl2 중 2M) 및 DMF (CH2Cl2 1 mL 중 DMF 1 방울의 용액 0.2 mL)를 첨가하였다. 3 일 후에, 추가의 2.5 당량의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 4시간 후에, 톨루엔 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 톨루엔 (3 mL)을 첨가하고, 다시 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 넣고, 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.60 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 이어서, 혼합물을 인 옥시클로라이드 (20 ml, 220 mmol)에 넣고, 100 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 용액을 농축하였다. 톨루엔 5 mL를 더 잔류물에 첨가하고, 다시 한 번 이를 농축하였다. 갈색 고체 잔류물을 포화 NaHCO3에 넣고, EtOAc (4×150 mL) 및 25％ iPrOH/CHCl3 (3×150 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 5％ MeOH (NH3 중 2M)/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 338 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00166
메틸 2-(퀴놀린-6-일) 프로파노에이트 . 250 ml 둥근-바닥 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.0 g, 12 mmol) 및 테트라히드로푸란 (75 ml)을 첨가 하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (2.0 g, 9.9 mmol)를 THF 1 ml 중 용액으로 첨가하였다. 이를 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에 요오드화메틸 (0.75 ml, 12 mmol)을 첨가하였다. 이를 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 THF를 제거한 후에, EtOAc (2×100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 - 60％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (1.8 g, 85％)로 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 216 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00167
2-(퀴놀린-6-일)프로판산. 15 ml 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (1.0 g, 4.7 mmol), 메탄올 (5.0 ml, 12 mmol) 및 수성 수산화나트륨 (5M, 2.3 ml, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (5M, 2.3 mL, 12 mmol)로 중화시켰다. 밤새 교반한 후에 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척한 후에 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.72 g, 77％)로 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 202 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00168
실시예 77
6-(1-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린. 2-5 ml 퍼스널 케미스트리 마이크로파 바이알에 2-(퀴놀린-6-일)프로판산 (0.25 g, 1.2 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.42 g, 2.2 mmol) 및 진한 HCl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 160 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc (4×75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1.0 - 4.5％ MeOH (NH3 중 2M)/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (0.23 g, 53％ 수율). MS (ESI, 양이온) m/z: 352 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00169
실시예 78
(S)-6-(1-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린. 6-(1-(6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린의 키랄 분리로부 터 단리하였다. 컬럼: 키랄팩 AS-H (250×21 mm). 이동상: A: 액체 CO2. B: 메탄올 (0.1％ DEA). 등용매: 75:25 (A:B). 유속: 70.0 mL/분. 방출 압력: 100 bar. 체류 시간: 4.38 분. 거울상이성질체 순도: >99％ ee. MS (ESI, 양이온) m/z: 352 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00170
실시예 79
(R)-6-(1-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린 ( AMG 2121451). 6-(1-(6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린의 키랄 분리로부터 단리하였다. 컬럼: 키랄팩 AS-H (250×21 mm).이동상: A: 액체 CO2 . B: 메탄올 (0.1％ DEA). 등용매: 75:25 (A:B). 유속: 70.0 mL/분. 방출 압력: 100 bar. 체류 시간: 4.90 분. 거울상이성질체 순도: 96.8％ ee. MS (ESI, 양이온) m/z: 352 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00171
메틸 2- 플루오로 -2-(퀴놀린-6-일)아세테이트. 250 ml 둥근-바닥 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.0 g, 12 mmol) 및 테트라히드로푸란 (75 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (2.0 g, 9.9 mmol)를 THF 1 ml 중 용액으로 첨가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, n-플루오로벤젠술폰이미드 (3.8 g, 12 mmol)를 THF 중 1M 용액으로 첨가하였다. 이를 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 THF를 제거한 후에, EtOAc (2×100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 - 60％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 220 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00172
2- 플루오로 -2-(퀴놀린-6-일)아세트산. 메탄올 (3.0 ml) 중 메틸 2-플루오로-2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (0.49 g, 2.2 mmol)를 함유하는 용액에 수산화나트륨 (5M, 1.0 ml, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후에 5 N HCl (1.0 mL)로 중화시켰다. 용액을 밤새 교반하였으며, 그 동안 침전물이 형성되었다. 용액을 여과하고, 여과 케이크를 빙수로 세한 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 206 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00173
실시예 80
(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)(퀴놀린-6-일)메탄올 TFA 염. 2-5 ml 퍼스널 케미스트리 마이크로파 바이알에 2-플루오로-2-(퀴놀린-6-일)아세트산 (0.20 g, 0.98 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.27 g, 1.5 mmol) 및 진한 염산 (2.0 ml, 66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160 ℃에서 6시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, 25％ iPrOH/CHCl3 (4×50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (2.0 - 6.5％ MeOH (NH3 중 2M)/CH2Cl2)에 의해 정제한 후에, 농축된 생성물을 함유하는 분획을 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 4u MAX-RP 80A 150×21.20 mm, 10 - 65％ CH3CN(0.1％ TFA)/H2O(0.1％ TFA), 15 분, 이어서 65％CH3CN, 5 분, 20 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (0.10 g, 22％ 수율)로 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 354 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00174
실시예 81
(R)-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)(퀴놀린-6-일)메탄올. 라세미체 (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)(퀴놀린-6-일)메탄올 TFA 염 (AMG 2120533)의 키랄 분리로부터 단리하였다. 컬럼: 키로테크놀로지(Chirotechnology) AS-H 컬럼, 4.6 mm×15 cm. 이동상: 70/30 이산화탄소/0.2％ 디에틸아민/에탄올. 유속: 4.0 mL/분. 온도: 40 ℃. 회수 압력: 100 bar. 체류 시간: 1.65 분. 거울상이성질체 순도: >99％ ee. MS (ESI, 양이온) m/z: 354 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00175
실시예 82
(S)-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)(퀴놀린-6-일)메탄올. 라세미체 (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)(퀴놀린-6-일)메탄올 TFA 염 (AMG 2120533)의 키랄 분리로부터 단리하였다. 컬럼: 키로테크놀로지 AS-H 컬럼, 4.6 mm×15 cm. 이동상: 70/30 이산화탄소/0.2％ 디에틸아민/에탄올. 유속: 4.0 mL/분. 온도: 40 ℃. 회수 압력: 100 bar. 체류 시간: 2.22 분. 거울상이성질체 순도: >99％ ee. MS (ESI, 양이온) m/z: 354 (M+1).
Figure 112009009130927-pct00176
단계 1: 4-아미노-3- 브로모 -2- 클로로피리딘 . 4-아미노-2-클로로피리딘 (50 g, 388 mmol)을 빙초산 (500 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 N-브로모숙신아미드 (75 g, 426 mmol)를 실온에서 (수조 냉각을 제공하여 발열성 제어) 나누어 첨가하 였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 반응이 완료되었다 (TLC로 모니터링함). 용매를 감압하에 제거한 후에 에탄올로 공비 증류시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 에틸 아세테이트 헥산 혼합물로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2: 4-아미노-3- 브로모 -2- 메톡시피리딘 . 메탄올 (350 mL)을 가드 튜브 및 격막이 장착된 2-목 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 금속 (23 g)을 여기에 서서히 조각으로 첨가하였다. 모든 나트륨 금속이 용해된 후에, 4-아미노-3-브로모-2-클로로 피리딘 (23 g, 178 mmol)을 첨가하고, 용액을 압력 용기에서 5 내지 6시간 동안 180 ℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 용해되지 않은 불순물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 순수한 생성물을 수득하였다.
단계 3: 5-[(3- 브로모 -2- 메톡시 -피리딘-4- 일아미노 )-메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6- 디온 . 환류 응축기가 장착된 2-목 둥근 바닥 플라스크를 멜드럼(Meldrum) 산 (15.6 g, 108 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (143 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 4-아미노-3-브로모-2-메톡시피리딘 (22 g, 108 mmol)을 첨가하고, 4시간 더 계속 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석하고, 여과하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다.
단계 4: 8- 브로모 -7- 메톡시 -1H-[1,6] 나프티리딘 -4-온 . 공기 응축기가 장착 된 2-목 둥근 바닥 플라스크를 5-[(3-브로모-2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (23g, 64 mmol) 및 디페닐 에테르 (230 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 250 ℃에서 30분 동안 질소 분위기하에 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석하고, 여과하여 어두운 색 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산에서 30분 동안 환류시키고, 여과하여 8-브로모-7-메톡시-1H-[1,6]나프티리딘-4-온을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: 7- 메톡시 -1H-[1,6] 나프티리딘 -4-온. 8-브로모-7-메톡시-1H-[1,6]나프티리딘-4-온 (12 g, 33.5 mmol)을 무수 메탄올 (240 mL)에 용해시키고, 10％ 무수 Pd/C (2.4 g)를 조심스럽게 나누어 첨가하였다. 이어서, 암모늄 포르메이트 (24 g)를 나누어 첨가하였으며, 이 때 열이 발생하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고온 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 에틸 아세테이트-메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 6: 4- 클로로 -7- 메톡시 -[1,6] 나프티리딘 . CaCl2 가드 튜브가 장착된 2-목 둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-1H-[1,6]나프티리딘-4-온 (28 g, 159 mmol) 및 POCl3 (280 mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 고체 탄산나트륨으로 pH를 조심스럽게 8로 조정하였다 (고도의 발열 반응). 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하 고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 에틸 아세테이트 헥산 혼합물로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112009009130927-pct00177
단계 1: 3- 브로모 -5- 메톡시피리딘 . 나트륨 (12 g)을 냉각시키면서 메탄올 (150 mL)에 용해시키고, 과량의 MeOH를 감압하에 제거하여 NaOMe를 수득하였으며, 이를 톨루엔 (2×100 mL)으로 공비시켰다. DMSO (500 mL) 중 3,5-디브로모피리딘 (100 g)의 용액을 나트륨 메톡시드에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수성 NaOH 용액 (3M, 300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후에 수득한 조질의 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 85:15)에 의해 정제하여 순수한 생성물 3-브로모-5-메톡시피리딘을 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-5- 메톡시피리딘 . 3-브로모-5-메톡시피리딘 (15 g)을 압력 용기에 첨가하고, CuSO4 (3.9 g) 및 25％ 수성 암모니아 (150 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 135 ℃에서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 수성 NaOH 용액으로 염기화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후에, 3-아미노-5-메톡시피리딘을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3: 5-[(5- 메톡시 -피리딘-3- 일아미노 )-메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6- 디온 . 환류 응축기가 장착된 2-목 둥근 바닥 플라스크를 멜드럼산 (14.4 g, 100 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트 (100 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 100 내지 105 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 5-아미노-3-메톡시 피리딘 (12.5 g, 100 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 동일한 온도에서 4시간 더 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석하고, 여과하여 생성물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
단계 4: - 메톡시 -1H-[1,5] 나프티리딘 -4-온. 공기 응축기가 장착된 2-목 둥근 바닥 플라스크를 5-[(5-메톡시-피리딘-3-일아미노)-메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (18 g) 및 디페닐 에테르 (180 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 240 내지 250 ℃에서 5분 동안 N2 분위기하에 가열하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석하고, 여과하여 어두운 색 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산에서 30분 동안 환류시키고, 여과하여 생성물을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: 8- 클로로 -3- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 . 공기 응축기 (CaCl2 가드 튜브로 보호됨)가 장착된 2-목 둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-1H-[1,5]나프티리딘-4-온 (13 g) 및 POCl3 (65 mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 12시간 동안 환류시켰다. POCl3을 진공에서 제거하고, 톨루엔으로 2회 공비시켰다. EtOAc (75 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 15 내지 20분 동안 교반하였다. EtOAc를 따라내어 분리하였다. 유기층을 합하고, 농축하였다. 수득한 조 물질을 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 고체를 헥산에 현탁시키고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
Figure 112009009130927-pct00178
실시예 83
7-( 디플루오로메톡시 )-N-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)메틸)-1,5- 나프티리딘 -4-아민
DMF (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 8-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-올 (50 mg, 135 μmol), 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (47 mg, 311 μmol), 탄산세슘 (62 mg, 190 μmol)을 함유하는 압력 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. MPLC (DCM/MeOH+1％NH4OH: 100/0 - 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 17％ 수율)을 수득하였다. MS m/z = 420.1 [M+H]+. C21H15F2N7O에 대한 계산치: 419.40.
Figure 112009009130927-pct00179
실시예 84
N-((6-(3H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4-아민
1) tert -부틸 (6-(3H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸카르바메이트의 제조
Figure 112009009130927-pct00180
tert-부틸 (6-에티닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸카르바메이트 (0.109 g, 0.399 mmol) 및 나트륨 아지드 (0.0285 g, 0.439 mmol)를 DMF (2 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 70 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 실온에서 첨가하고, 수성층을 EtOAc 및 1-부탄올로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
2) N-((6-(3H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -3-일) 메틸 )-7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 아민의 제조
Figure 112009009130927-pct00181
7-메톡시-N-((6-(3-메틸이소티아졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z = 375.1 [M+H]+. C17H14N10O에 대한 계산치: 374.37
Figure 112009009130927-pct00182
실시예 85
4-((8- 플루오로 -6-(3- 메틸이소티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린
디옥산 (3.6 mL)을 4-((6-클로로-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (175 mg, 488 μmol), X-Phos (32.6 mg, 68.3 μmol), 3-메틸-5-(트리메틸스탄닐)이소티아졸 (153 mg, 585 μmol), 팔라듐 아세테이트 (7.67 mg, 34.1 μmol)에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 X-Phos (32.6 mg, 68.3 μmol), 팔라듐 아세테이트 (7.67 mg, 34.1 μmol) 및 3-메틸-5-(트리메 틸스탄닐)이소티아졸 (153 mg, 585 μmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 진공하에 농축하고, MPLC (CH2Cl2/MeOH: 100/0 - 90/10)에 의해 정제하였다. 또한, MPLC (ISCO, EtOAc/MeOH: 9/1, 등용매)에 의해 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 51％ 수율)을 수득하였다. MS m/z = 422.0 [M+H]+. C21H16FN5O2S에 대한 계산치: 421.46
Figure 112009009130927-pct00183
실시예 86
4-((8- 플루오로 -6-(2- 메틸티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린
1) 2- 메틸 -5-( 트리메틸스탄닐 )티아졸의 제조
부틸리튬 (THF 중 1.6M, 3.5 ml, 5.5 mmol)을 THF (15 mL) 중 2-메틸티아졸 (0.45 ml, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 40분 동안 교반하였다. 클로로트리메틸스탄난 (THF 중 1M, 5.0 ml, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 이를 -78 ℃에서 45분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물 을 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 수성층을 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (1.29 g 수득). MS m/z = 264.1. C7H13NSSn에 대한 계산치: 261.94.
2) 4-((8- 플루오로 -6-(2- 메틸티아졸 -5-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3-일) 메톡시 )-7- 메톡시퀴놀린의 제조
4-((8-플루오로-6-(3-메틸이소티아졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린과 유사한 방법으로 제조하였다. MS m/z = 422.1 [M+H]+. C21H16FN5O2S에 대한 계산치: 421.46
Figure 112009009130927-pct00185
실시예 87
N,N-디메틸-3-(4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-아민
1) 3-((3- 요오도피리딘 -4- 일옥시 ) 메틸 )-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피 리다진의 제조
Figure 112009009130927-pct00186
탄산세슘 (354 mg, 1087 μmol)을 DMSO (1.8 mL) 중 (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄올 (123 mg, 544 μmol) (77289-19-99) 및 (6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄올 (123 mg, 544 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 물 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (161 mg, 69％ 수율)을 수득하였다.
2) N,N-디메틸-3-(4-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1- 아민의 제조
Figure 112009009130927-pct00187
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14.4 mg, 12.5 μmol)을 THF (0.6 mL) 및 트리에틸아민 (591 ㎕, 4238 μmol) 중 3-((3-요오도피리딘-4-일옥시)메틸)-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (107 mg, 249 μmol) 및 1-디메틸아미노-2-프로핀 (80.4 ㎕, 748 μmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 요오드화 구리(I), 99.999％ (4.75 mg, 24.9 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃에서 (오일조) 약 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. MPLC (ISCO, CH2Cl2/MeOH: 100/0 - 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z = 385.1 [M+H]+. C22H20N6O에 대한 계산치: 384.44
Figure 112009009130927-pct00188
실시예 88
Figure 112009009130927-pct00189
3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 카르보니트릴의 제조.
4-((6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린을 일반적 방법 A에 앞서 기재한 바와 같이 제조하였다.
4-((6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (0.050 g, 0.13 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시킨 후에, 시안화아연 (0.023 g, 0.19 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.0072 g, 0.013 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0059 g, 0.0065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 추가의 시안화아연 (0.012 g, 0.095 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.004 g, 0.0065 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.003 g, 0.0032 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 6시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 샘플을 10％ 7N 암모니아/메탄올/ 디클로로메탄으로 용출하는 정제용 TLC에 의해 정제하여 3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴 (23 mg, 53％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 332.1 (MH+).
Figure 112009009130927-pct00190
실시예 89
Figure 112009009130927-pct00191
3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 카르 복스아미드의 제조 .
3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르 보니트릴 (0.050 g, 0.15 mmol)을 진한 황산 (0.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각된 포화 수성 중탄산나트륨에 서서히 부었다. 형성된 침전물을 물로 세척하면서 유리 프릿 상에서 수집하였다. 고체를 디클로로메탄/메탄올과 플라스크로 옮기고, 고진공하에 건조시켜 3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드 (0.050 g, 95％ 수율)를 황갈색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 350.2 (MH+).
Figure 112009009130927-pct00192
실시예 90
Figure 112009009130927-pct00193
3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 카르 복실산의 제조 .
3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르보니트릴을 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르 보니트릴 (0.050 g, 0.15 mmol)을 진한 황산 (0.375 mL) 및 물 (0.125 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3.5시간 동안 가열한 후에 서서히 얼음에 부었다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 대략 pH 7로 조정하였다. 형성된 침전물을 물로 세척하면서 유리 프릿 상에서 수집하였다. 고체를 고진공하에 건조시켜 3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산 (0.047 g, 89％ 수율)을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 351.1 (MH+).
Figure 112009009130927-pct00194
N- 시클로프로필 -3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3- a]피리딘-6- 카르복스아미드의 제조. 3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산 (0.047 g, 0.13 mmol), 시클로프로판아민 (0.011 ml, 0.16 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.018 g, 0.13 mmol), 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, (0.039 g, 0.20 mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 후에 DMF (1 mL)에 현탁시켰다. N-에틸디이소프로필아민 (0.070 ml, 0.40 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 맑은 반응 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후에 물로 분쇄하였다. 고체를 물로 세척하면서 유리 프릿 상에서 수집하였다. 샘플을 8％ 7N 암모니아/메탄올/ 디클로로메탄으로 용출하는 정제용 TLC에 의해 정제하여 N-시 클로프로필-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드 (0.023 g, 44％ 수율)를 황갈색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 390.2 (MH+).
Figure 112009009130927-pct00195
실시예 91
Figure 112009009130927-pct00196
7- 메톡시 -4-((6-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3- a]피리딘-3-일) 메톡시 )퀴놀린의 제조.
tert-부틸 4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 일반적 방법 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
tert-부틸 4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.113 g, 0.23 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시킨 후에 진한 염산 (0.500 ml, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 나머지 고체를 메탄올 (1 mL)에 현탁시킨 후에 트리에틸아민 (0.40 ml, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 샘플을 8％ 7N 암모니아/메탄올/ 디클로로메탄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메톡시-4-((6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)퀴놀린 (0.038 g, 42％ 수율)을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 388.1 (MH+).
Figure 112009009130927-pct00197
실시예 92
Figure 112009009130927-pct00198
(S)-3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-N-( 피롤리딘 -3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6- 카르복스아미드의 제조.
(S)-tert-부틸 3-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 N-시클로프로필-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아 미드에 대해 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
(S)-tert-부틸 3-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.096 mmol)를 메탄올 (1.5 mL)에 용해시킨 후에 진한 염산 (0.400 ml, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 나머지 고체를 메탄올 (1 mL)에 용해시킨 후에 탄산칼륨 (0.062 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 샘플을 10％-15％ 7N 암모니아/메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-N-(피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드 (0.039 g, 97％ 수율)를 연황색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 419.2 (MH+).
Figure 112009009130927-pct00199
실시예 93
(R)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-N-(피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드를 (S)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-N-(피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드에 대해 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00200
실시예 94
N-에틸-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드를 N-시클로프로필-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드에 대해 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00201
실시예 95
Figure 112009009130927-pct00202
tert -부틸 2-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6- 카르복스아미도 )에틸( 메틸 ) 카르바메이트의 제조.
3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산을 앞서 기재된 바와 같이 제조하였다.
3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산 (0.072 g, 0.21 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 용해시킨 후에 N-(2-아미노에틸)-N-메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.054 ml, 0.31 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.12 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 (0.043 ml, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 샘플을 6％ 7N 암모니아/메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미도)에틸(메틸)카르바메이트 (0.097 g, 93％ 수율)를 연황색 고체로 수득하였다.
MS (ESI 양이온) m/z: 507.3 (MH+).
3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-N-(2-( 메틸아미노 )에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6- 카르복스아미드의 제조.
tert-부틸 2-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미도)에틸(메틸)카르바메이트를 7-메톡시-4-((6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)퀴놀린에 대해 앞서 기재된 바와 같이 보호하였다.
Figure 112009009130927-pct00203
실시예 96
3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-N-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드를 3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-N-(2-(메틸아미노)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00204
실시예 97
N-(4-플루오로페닐)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드를 3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-N-(2-(메틸아미노)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00205
실시예 98
N-(3-플루오로페닐)-3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드를 3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-N-(2-(메틸아미노)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복스아미드에 대해 기재된 바 와 같이 제조하였다.
Figure 112009009130927-pct00206
(4- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 메탄아민 . THF (20 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (2500 mg, 11549 μmol)의 용액에 0 ℃에서 보란-메틸 술피드 착체, THF 중 2.0 m 용액 (28873 ㎕, 57747 μmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 23 ℃로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (15 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 CHCl3 (100 mL) 및 1M NaOH (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 염수 및 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 유기물을 오일로 감압하에 농축하고, 0>6％ 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (80 g) 상에서 정제하고, 생성물을 단리하여 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 220/222 (MH+). C7H7BrClN에 대한 정확한 질량 계산치: 219/221
Figure 112009009130927-pct00207
tert -부틸 4- 브로모 -2- 클로로벤질카르바메이트 . DCM (10 mL) 중 (4-브로모-2-클로로페닐)메탄아민 (2200 mg, 9978 μmol)의 교반 용액에 BOC-무수물 (9978 ㎕, 9978 μmol) [THF 중 1M]을 첨가하고, 1시간 동안 23 ℃에서 교반한 후에 에틸렌디아민 (1 mL)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 생성물을 0>50％ Hex/EtOAc로 용출하는 80 g 실리카 상에서 정제하였다.
Figure 112009009130927-pct00208
tert -부틸 2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤질카르바메이트 . 디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2-클로로벤질카르바메이트 (1670 mg, 5209 μmol), 비스(피나콜레이토)디붕소 (1455 mg, 5730 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (190.6 mg, 260.4 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (1022 mg, 10418 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후에 적절하게 밀폐된 바이알에서 교반하면서 120 ℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응물을 DCM (50 mL) 및 5％ NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 후에, 0>40％ EtOAc/헥산으로 용출하는 80 g 실리카 상에서 정제하고, 생성물을 점성 호박색 오일로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00209
(4- 브로모 -2- 클로로페닐 )메탄올 . THF (100 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조산 (11.1 g, 47 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 질소하에 보란-메틸 술피드 착체 (9.4 ml, 94 mmol)를 주사기를 통해 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 기체가 상당량 방출되었다. 빙조를 제거하고, 일단 기체 방출이 진정되면 반응물을 부드럽게 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH (50 mL) 및 2M HCl (20 mL)로 서서히 켄칭 하였다. 수성 물질을 9:1 CHCl3/IPA (150 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NH4Cl, MgSO4로 건조시킨 후에, 감압하에 무색 오일로 농축하였다. 1 주일 동안 순수하게 정치시킨 후에 생성물이 결정화되었다.
Figure 112009009130927-pct00210
(2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐). 디옥산 (5 mL) 중 (4-브로모-2-클로로페닐)메탄올 (1000 mg, 4515 μmol), 비스(피나콜레이트)디붕소 (1261 mg, 4967 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (165.2 mg, 225.8 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (886.2 mg, 9030 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 살포한 후에 적절하게 밀폐된 바이알에서 교반하면서 120 ℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응물을 DCM (50 mL) 및 5％ NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 ㅎ후에 0>70％ EtOAc/Hex으로 용출하는 80 g 실리카 상에서 정제하였다. 생성물을 밝은 호박색 오일로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00211
DMF (30 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조산 (3.45 g, 15 mmol) 및 DIEA (7.7 ml, 44 mmol)의 교반 용액에 HATU (6.1 g, 16 mmol)를 23 ℃에서 질소하에 첨가하 였다. 어두원진 현탁액을 1시간 동안 교반한 후에, n,o-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.1 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 23 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 2.5％ NaHCO3 (250 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 에테르 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 감압하에 호박색 오일로 농축하였다. 4-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 밝은 호박색 오일로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00212
1-(4- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 에타논 . THF (10 mL) 중 4-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (890 mg, 3195 μmol)의 교반 용액에 -5 ℃에서 질소하에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 m) (1278 ㎕, 3834 μmol)를 서서히 첨가하였다. 30 분 후에 MeMgBr 1.3 mL (3.8 mmol; 1.2 eq)를 23 ℃에서 더 첨가하였다. 1시간 더 후에, LCMS는 95％ 전환되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 생성된 백색 케이크를 디에틸 에테르로 반복하여 세척하였다. 합한 유기물을 물 및 포화 NaCl로 세척한 후에 실리카 플러그 (10 g)를 통해 압박하였다. 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에타논을 무색 오일로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00213
1-(4- 브로모 -2- 클로로페닐 )에탄올. THF (20 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페 닐)에타논 (700 mg, 2998 μmol)의 교반 용액에 나트륨 보로히드라이드 (340 mg, 8994 μmol) 및 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 밤새 30 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NH4Cl (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 EtOAc (2×25 mL)로 더 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 후에 10>40％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 (40 g) 상에서 정제하였다. 생성물을 무색 오일로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00214
1-(2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )에탄올 . 디옥산 (5 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에탄올 (600 mg, 2548 μmol), 비스(피나콜레이토)디붕소 (712 mg, 2802 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (93.2 mg, 127 μmol), 칼륨 아세테이트 (319 ㎕, 5095 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후에 적절하게 밀폐된 바이알에서 교반하면서 120 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (25 mL) 및 5％ NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 EtOAc (2×20 mL)로 더 세척하였다. 합한 유기물을 포화 NH4Cl, MgSO4로 건조시키고, 농축한 후에 10>35％ EtOAc/Hex으로 용출하는 실리카 (80 g) 상에서 정제하였다. 생성물을 무색 오일로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00215
4- 브로모 -2- 클로로벤즈알데히드 . DCM (50 mL) 중 (4-브로모-2-클로로페닐)메탄올 (4.5 g, 20 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (9.3 g)을 23 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 첨가 후에 환류시켰다. 20 분 후에, TLC (1:4 EtOAc/Hex)는 알콜이 완전하게 전환되었음을 나타내었다. 이어서, 현탁액을 5％ NaHCO3 (100 mL + 15 g 무수 NaHCO3)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 무수 실리카 (15 g) 상에서 농축한 후에, 0>10％ EtOAc/hex으로 용출하는 실리카 (120 g) 상에서 정제하였다. 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 백색 고체로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00216
1-(4- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 에탄아민 . 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에타논 (2.430 g, 10 mmol), 암모니아, 메탄올 중 2.0 m 용액 (26 ml, 52 mmol) 및 티탄 (iv) 이소프로폭시드 (6 ml, 21 mmol)의 용액을 16시간 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 MeOH (20 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 분말, 98％ (4 g, 104 mmol)의 신선하게 제조된 현탁액에 첨가하였다. 발열 반응이 9:45 am에 개시된 후에, 45 ℃ 외부 가열 욕조로 45분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 물 (10 mL)을 반응물에 첨가하고, 10분 동안 더 교반하였다. 생성된 백색 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 감압하에 여과하여 부피를 감소시켰다. 이어서, 이 현탁액을 9:1 CHCl3/IPA (30 mL) 및 1M NaOH (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 9:1 CHCl3/IPA (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 후에 0>5％ 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (80 g) 상에서 정제하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 234/236 (MH+). C8H9BrClN에 대한 정확한 질량 계산치: 233/235. 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에탄아민을 무색 오일로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00217
tert -부틸 1-(2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 에틸카르바메이트 . DCM (5 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에탄아민 (950 mg, 4051 μmol)의 교반 용액에 BOC-무수물 (4861 ㎕, 4861 μmol) [THF 중 1M]을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 에탄올아민 (0.25 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르 (50 mL) 및 5％ NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 후에, 0>20％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 (80 g) 상에서 정제하였다. BOC-1.10g. 디옥산 (8 mL) 중 브로모-BOC 중간체, 비스(피나콜레이토)디붕소 (1132 mg, 4456 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (148 mg, 203 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (795 mg, 8102 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후에 적절하게 밀폐된 용기에서 2시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (50 mL) 및 포화 NH4Cl (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 생성물을 10>15％ of EtOAc/Hex으로 용출하는 실리카 (80 g) 상에서 정제하였다. tert-부틸 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸카르바메이트를 백색 발포체로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00218
(R,Z)-N-(4- 브로모 -2- 클로로벤질리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 . DCM (10 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드 (1150 mg, 5240 μmol), (r)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1588 mg, 13100 μmol), 구리(ii) 술페이트 (696.4 ㎕, 15720 μmol)의 현탁액을 37 ℃에서 78시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 DCM으로 반복하여 세척하였다. 여액을 농축한 후에 생성물을 0>30％의 EtOAc/Hex으로 용출하는 실리카 (80 g) 상에서 정제하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 322/324 (MH+). C11H13BrClNOS에 대한 정확한 질량 계산치: 321/323.
Figure 112009009130927-pct00219
(R)-N-((S)-1-(4- 브로모 -2- 클로로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에틸 )-2- 메틸프로 판 -2- 술핀아미드 . DMF (5 mL) 중 (R,Z)-N-(4-브로모-2-클로로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1370 mg, 4246 μmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (943 ㎕, 6369 μmol)의 교반 용액에 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸-2-일리덴 (143 mg, 425 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 35 ℃에서 18시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (40 mL) 및 5％ NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 톨루엔으로부터 오일을 수득한 후에, 20>30％ EtOAc/Hex으로 용출하는 실리카 (80 g) 상에서 정제하였다. 생성물을 백색 고체로 단리하였다.
Figure 112009009130927-pct00220
(R)-N-((S)-1-(2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에틸 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 . 디옥산 (6 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (950 mg, 2419 μmol), 비스(피나콜레이토)디붕소 (676 mg, 2661 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (88.5 mg, 121 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (475 mg, 4839 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포하였다. 이어서, 반응물을 적절하게 밀폐시키고, 교반하면서 1시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (25 mL) 및 5％ NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 후에 생성물을 10>20％의 EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 (120 g) 상에서 정제하였다. 생성물을 왁스성 백색 고체로 단리하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 440 (MH+). C18H26BClF3NO3S에 대한 정확한 질량 계산치: 439.
Figure 112009009130927-pct00221
실시예 99
(2- 클로로 -4-(3-(퀴놀린-6- 일메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)페닐)메탄올. 디옥산 (0.3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 6-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)퀴놀린 (170 mg, 575 μmol), (2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (309 mg, 1150 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (126 mg, 172 μmol), 탄산세슘 (749 mg, 2299 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후에 교반하면서 100 ℃로 가열하였다. 1:30 am. 90 분 후에, LCMS는 95％ 전환을 나타내었다. 이어서, 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (25 mL) 및 5％ NaHCO3 (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 9:1 CHCl3/IPA (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 무수 실리카 (10 g) 상에서 농축한 후에, 0>10％ 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (12 g) 상에서 정제하였다. 생성된 고체를 메탄올 (2 mL)로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 402 (MH+). C22H16ClN5O에 대한 정확한 질량 계산치: 401.
Figure 112009009130927-pct00222
실시예 100
(2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일) 페닐 )메탄올. DME (2 mL) 중 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (200 mg, 585 μmol), (3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (173 mg, 644 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (21 mg, 29 μmol) 및 탄산나트륨 (2M; 1170 ㎕, 2341 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 살포한 후에, 85 ℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (25 mL) 및 5％ NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배하고, 수성 물질을 9:1 CHCl3/IPA (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시킨 후에 무수 실리카 상에서 감압하에 농축하였다. 생성물을 0>12％의 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 40 g 실리카 상에서 정제하고, 회백색 분말로 단리하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 448 (MH+). C23H18ClN5O3에 대한 정확한 질량 계산치: 447.
Figure 112009009130927-pct00223
실시예 101
1-(2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )에탄올. 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (228 mg, 807 μmol), N-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민 (197 mg, 576 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (127 mg, 173 μmol), 탄산세슘 (751 mg, 2306 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후에, 100 ℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후에 9:1 CHCl3/IPA (20 mL) 및 1M NaOH (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 9:1 CHCl3/IPA (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고. 농축한 후에, 등용매 7％ 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 40 g 실리카 상에서 정제하였다. 생성물을 또한 물/ACN (0.1％ TFA)으로 용출하는 정제용 hplc에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 맑게 환원시킨 후에 잔류물을 1:1 ACN/물에 용해시키고, 1M NaOH (3-4 방울)로 pH를 9로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 물 (2 mL)로 세척하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 462 (MH+). C23H20ClN7O2에 대한 정확한 질량 계산치: 461.
Figure 112009009130927-pct00224
실시예 102
tert -부틸 (2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일) 페닐 ) 메틸카르바메이트 . 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (200 mg, 585 μmol), tert-부틸 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트 (323 mg, 878 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (86 mg, 117 μmol), 탄산세슘 (763 mg, 2341 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 살포한 후에 18시간 동안 100 ℃ 가열하였다. 이어서, 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (50 mL) 및 5％ NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 9:1 CHCl3/IPA (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 0>6％ 2M NH3/MeOH/DCM 으로 용출하는 실리카 (40 g) 상에서 정제하였다. 생성물을 회백색 고체로 단리하였다. 84024-19-2 MS (ESI 양이온) m/z: 547 (MH+). C28H27ClN6O4에 대한 정확한 질량 계산치: 546.
Figure 112009009130927-pct00225
실시예 103
2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일) 페닐 ) 메탄아민 . DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2-클로로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)메틸카르바메이트 (85 mg, 155 μmol)의 용액을 30분 동안 23 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 잔류물을 9:1 DCM/IPA (10 mL) 및 1M NaOH (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 DCM (2×5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 감압하에 회백색 고체로 축소시켰다. MS (ESI 양이온) m/z: 447 (MH+). C23H19ClN6O2에 대한 정확한 질량 계산치: 446.
Figure 112009009130927-pct00226
실시예 104
(S)-1-(2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일) 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에탄아민 .
MeOH (2 mL) 및 4M HCl (2 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(2-클로로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (135 mg, 218 μmol)의 용액을 35 ℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 완전히 전환되었음을 나타내었다. 용매를 톨루엔으로부터 공비시켜 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, Si-카르보네이트 (2 g; 1.4 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후에, 여과에 의해 수집하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 생성물을 0>5％ MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (12 g) 상에서 정제하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 515 (MH+). C24H18ClF3N6O2에 대한 정확한 질량 계산치: 514.
Figure 112009009130927-pct00227
실시예 105
(R)-1-(2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일) 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에탄아민 .
MeOH (2 mL) 및 5M HCl (2 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-(3-((7-메톡시 퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (62 mg, 100 μmol)의 용액을 35 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전히 전환되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해시켰다. Si-카르보네이트 (1.3 g; 0.9 mmol)를 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 단리하고, 감압하에 필름으로 축소시켰다. 생성물을 7％ 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (4 g) 상에서 정제하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 515 (MH+). C24H18ClF3N6O2에 대한 정확한 질량 계산치: 514.
Figure 112009009130927-pct00228
실시예 106
tert -부틸 1-(2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일) 페닐 ) 에틸카르바메이트 . DMF (2 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 4-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴놀린 (180 mg, 527 μmol), tert-부틸 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸카르바메이트 (302 mg, 790 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (77.1 mg, 105 μmol), 탄산세슘 (686 mg, 2107 μmol)의 현탁액을 우선 아르곤으로 5분 동안 살포한 후에 교반 하면서 100℃로 가열하였다. 2:20 pm. 10 분 후에, LCMS는 >95％ 전환을 나타내었다. 이어서, 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (20 mL) 및 1M NaOH (5 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 등용매 4％의 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (40 g) 상에서 정제하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 561 (MH+). C29H29ClN6O4에 대한 정확한 질량 계산치: 560.
Figure 112009009130927-pct00229
실시예 107
1-(2- 클로로 -4-(3-((7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피 리다 진-6-일) 페닐 ) 에탄아민 . DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 1-(2-클로로-4-(3-((7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)에틸카르바메이트 (100 mg, 178 μmol)의 용액을 30분 동안 23 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 (주 - 톨루엔 공비가 제안됨), 잔류물을 CHCl3/IPA (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 Si-카르보네이트 (1.3 g; 1 mmol)와의 현탁액으로 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 호박색 필름 (150 mg)으로 축소시켰다. 생성물을 4-7％의 2M NH3 /MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (12 g) 상에서 정제하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 461 (MH+). C24H21ClN6O2에 대한 정확한 질량 계산치: 460.
Figure 112009009130927-pct00230
실시예 108
N-((6-(4-( 아미노메틸 )-3- 클로로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-7- 메톡시 -1,5- 나프티리딘 -4-아민. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2-클로로-4-(3-((7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)메틸카르바메이트 (70 mg, 128 μmol)의 교반 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 23 ℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물/ACN (0.1％ TFA) 구배를 사용하는 정제용 HPLC 상에서 정제하였다. 생성된 고체를 1:1 ACN/물 (1 mL)에 용해시키고, 1M NaOH (대략 10 방울)로 pH를 10으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 447 (MH+). C22H19ClN8O에 대한 정확한 질량 계산치: 446.
Figure 112009009130927-pct00231
메틸 2-(3- 메톡시퀴놀린 -6-일)-2- 메틸프로파노에이트 . THF (5 mL) 중 메틸 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)아세테이트 (450 mg, 1946 μmol)의 교반 용액에 -70 ℃에서 질소하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0M 용액) (5838 ㎕, 5838 μmol)를 첨가하였다. 어두운 적색 용액을 10분 동안 교반한 후에, THF (1 mL) 중 요오도메탄 (364 ㎕, 5838 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 냉각조로부터 분리하고, 45 분 후에 LCMS로 모니터링하였다. LCMS는 매우 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl (5 mL) 및 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 수성 물질을 EtOAc (3×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 후에 10>30％의 EtOAc/Hex으로 용출하는 실리카 (40 g) 상에서 정제하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 260 (MH+). C15H17NO3에 대한 정확한 질량 계산치: 259.
Figure 112009009130927-pct00232
2-(3- 메톡시퀴놀린 -6-일)-2- 메틸프로판산 . 메틸 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)-2-메틸프로파노에이트 (400 mg, 1543 μmol), LiOH (1928 ㎕, 7713 μmol) [4M], MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)의 용액을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 완전히 전환되었음을 나타내었다. 용액을 냉각시키고, 5M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 케이크를 물 (2 mL) 및 EtOH (1 mL)로 세척하였다. 생성물을 3시간 동안 공기 건조시키고, 백색 고체로 단리하였 다. MS (ESI 양이온) m/z: 246 (MH+). C14H15NO3에 대한 정확한 질량 계산치: 245.
Figure 112009009130927-pct00233
2-(3- 메톡시퀴놀린 -6-일)-2- 메틸 - N' -(6- 페닐피리다진 -3-일)프로판히드라지드. DMF 중 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)-2-메틸프로판산 (92 mg, 375 μmol), DIEA (66 ㎕, 375 μmol) 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (143 mg, 375 μmol)의 현탁액을 2시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 이 용액에 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (70 mg, 375 μmol)을 첨가하고, 23 ℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (25 mL) 및 1M NaOH (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 톨루엔으로부터 고체로 농축하였다. 고체를 ACN (2 mL)으로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)-2-메틸-N'-(6-페닐피리다진-3-일)프로판히드라지드를 백색 고체로 단리하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 414 (MH+). C24H23N5O2에 대한 정확한 질량 계산치: 413.
Figure 112009009130927-pct00234
실시예 109
3- 메톡시 -6-(2-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)프로판-2-일)퀴놀린.
TFA (2 mL) 중 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)-2-메틸-N'-(6-페닐피리다진-3-일)프로판히드라지드 (270 mg, 653 μmol)의 용액을 마이크로파 (6 bar; 20W)에서 2시간 동안 150 ℃로 가열하였다. LCMS는 매우 양호한 전환을 나타내었다: 89425-17-1. 반응물을 감압하에 농축한 후에 CHCl3/IPA (50 mL) 및 1M NaOH (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 CHCl3/IPA (15 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 후에 ACN (2 mL)에 용해시켰다. 결정화된 고체를 ACN (1 mL)으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. MS (ESI 양이온) m/z: 396 (MH+). C24H21N5O에 대한 정확한 질량 계산치: 395.
Figure 112009009130927-pct00235
실시예 110
6-(1-(6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린 . TFA (40 mL) 중 N'-(6-클로로피리다진-3-일)-2-(퀴놀린-6-일)프로판히드라지드 (4300 mg, 13119 μmol)의 용액을 마이크로파로 40분 동안 120 ℃로 가열하였다. LCMS는 매우 양호한 전환을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 9:1 CHCl3/IPA (75 mL) 및 1M NaOH (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 9:1 CHCl3/IPA (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 유성 잔류물을 ACN/MeOH (2 mL)에 용해시켰다. 생성된 고체를 2시간 후에 여과에 의해 단리하고, ACN (5 mL)으로 세척하였다. 6-(1-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린을 백색 고체로 단리하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 310 (MH+). C16H12ClN5에 대한 정확한 질량 계산치: 309.
Figure 112009009130927-pct00236
실시예 111
6-(1-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린. DMF (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-(1-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린 (106 mg, 342 μmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (142 mg, 684 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (25 mg, 34 μmol) 및 탄산세슘 (446 mg, 1369 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후에 적절하게 밀폐된 바이알에서 30분 동안 100 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (20 mL) 및 1M NaOH (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 9:1 CHCl3/IPA (5 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 톨루엔으로부터 고체로 농축한 후에, 30>50％의 10％ 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 (12 g) 상에서 정제하였다. 6-(1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)에틸)퀴놀린을 ACN (1 mL)으로부터 백색 결정으로 단리하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 356 (MH+). C20H17N7에 대한 정확한 질량 계산치: 355.
Figure 112009009130927-pct00237
실시예 112
3-(6-(3,5- 디플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메톡시 )퀴놀린. 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 무수 디클로로메탄 (2 ml) 중 퀴놀린-3-올 (0.058 g, 0.40 mmol), (6-(3,5-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메탄올 (0.104 g, 0.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.11 g, 0.44 mmol)의 혼합물에 아르곤하에 교반하면서 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.069 ml, 0.44 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 스트리핑하고, 잔류물을 5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이 를 고온 톨루엔으로부터 재결정화시켜 무색 고체를 수득하였다. M/e 390(MH+)
Figure 112009009130927-pct00238
실시예 113
N-((6-(4-(1- 아미노에틸 )-3- 클로로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-일) 메틸 )-7- 메톡시 )-1,5- 나프티리딘 -4-아민. 디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 N-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민 (300 mg, 878 μmol), tert-부틸 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸카르바메이트 (419 mg, 1097 μmol), 디클로로[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii)디클로로메탄 부가물 (193 mg, 263 μmol), 탄산세슘 (1144 mg, 3511 μmol)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 살포한 후에 교반하면서 20시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 9:1 CHCl3/IPA (50 mL) 및 1M NaOH (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 또한 9:1 CHCl3/IPA (20 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 7>8％의 2M NH3/MeOH/DCM으로 용출하는 40 g 실리카 상에서 정제하였다. 이어서, 생성물을 또한 물/ACN (0.1％ TFA)으로 용출하는 정제용 hplc 상에서 정제하였다. 이어서, BOC 중간체를 30분 동안 DCM (1 mL) 및 TFA (3 mL) 중 용액 으로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (8 mL) 및 DCM (8 mL)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 실리사이클 (1 g/0.77 mmol/g의 표지된 로딩)로부터의 Si-카르보네이트와 1시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 감압하에 필름으로 축소시켰다. 생성물을 1:1 ACN/물 (1.5 mL)로부터 동결건조시켜 N-((6-(4-(1-아미노에틸)-3-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-7-메톡시)-1,5-나프티리딘-4-아민을 회백색 플러피 고체로 수득하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 461 (MH+). C23H21ClN8O에 대한 정확한 질량 계산치: 460.
Figure 112009009130927-pct00239
실시예 114
6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )이소퀴놀린.
단계 1. tert-부틸 2-(이소퀴놀린-6-일)아세테이트. 무수 25 mL 1 목 둥근 바닥 플라스크를 아연산염 2의 0.5M Et2O 용액 (10.00 ml, 5.0 mmol, 레이크(Reike) 금속)로 충전시키고, 진공하에 농축하였다. 진공 상태에 질소를 방출시키고, 플라스크를 교반막대, 무수 THF 5 mL로 충전시켰다 (환류 응축기 및 Ar 출입구가 고정되어 있음). 고체가 용해되면, 6-브로모이소퀴놀린 (0.516 g, 2.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.24 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80 ℃ 오일조로 5시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 용액을 10％ 수성 EDTA (NaOH를 사용하여 pH를 6.1로 조정) 30 mL로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되어, 이를 소결 유리 깔때기를 통해 2-상 용액의 여과에 의해 제거하고, 폐기하였다. 여액을 약 35 mL로 농축하고, DCM (4×30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (1×30 mL)로 세척하고, 물을 다시 DCM (1×10 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 생성된 슬러리를 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 10 mL에 용해시키고, Si-카르보네이트 (실리사이클, 5.5 g, 3.7 mmol)로 처리하였다. 슬러리를 임의로 1시간 동안 저어 주고, 0.22 uM PTFE 막을 통해 여과하였다. 실리카를 DCM (4×20 mL)으로 세척하고, 합한 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 3번의 주사로 정제하였다 - 워터스 스페리소브(Spherisorb) S5 컬럼 (PN PSS830195, 20×250 mm, 60 Å 포어, 5 ㎛ 입자 크기); 유속 = 20 mL/분; A = DCE, B = EtOH; 등용매, 5％ B. 3.9 내지 5.9 분에 용출된 밴드를 단리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 2-(이소퀴놀린-6-일)아세테이트를 수득하였다.
단계 2. 6-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)이소퀴놀린 히드로클로라이드. 10 mL CEM 마이크로파 용기를 화합물 3 (0.1040 g, 0.427 mmol), 1-(5-페닐피리딘-2-일)히드라진 (4, 0.119 g, 0.641 mmol), 교반 막대 및 1 mL의 진한 HCl로 충전시켰다. 용기를 밀폐시키고, 18-게이지 바늘 및 아르곤 출입구를 고정시켰다. 슬러리를 115 ℃에서 15분 동안 교반하면서 히팅 블럭에 넣어 두었다. 휘발성 물질은 이시간 동안 방출되었다. 용기를 요컨대 냉각시키고, 다시 밀폐시켰다. 용기를 다음과 같은 파라미터를 사용하여 CEM 익스플로러(Explorer) 상에서 조사하였다: 램프 시간 20 초, 유지 시간 10 분, 유지 온도 150 ℃, 파워맥스(powermax) = on, 75 W max. 생성된 탁한 수용액을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 고체를 고온 EtOH 3 mL에 현탁시키고, 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, EtOH (3×3 mL)로 세척하였다. 고체를 2 mL H2O에 넣고, 0.1 ㎛ PVDF 울트라-프리(Ultra-free)-CL 원심분리 필터 (밀리포어사(Millipore Corp), PN UFC40W00, 2000 g, 5 분)를 통해 여과하였다. 수성 여액을 동결건조시켜 6-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)이소퀴놀린 히드로클로라이드를 수득하였다. C21H15N5ㆍHClㆍ1.7 H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.36; H, 4.83; N, 17.31. 실측치: C, 62.39±0.08; H, 4.48±0.02; N, 17.28±0.03.
Figure 112009009130927-pct00240
실시예 115
8-((6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-일) 메틸아미노 )-1,5- 나프티리딘 -3-올. 밀폐된 튜브에 7-메톡시-N-((6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘-4-아민 히드로클로라이드 (238 mg, 502 μmol) 및 HBr (5966 ㎕, 52740 μmol)를 충전시키 고, 밀폐시킨 후에 120 ℃ 오일조에 48시간 동안 넣어 두었다. 실온으로 냉각시키고, NaOH (6N)를 사용하여 약 pH 14로 만들었다. 여과에 의해 단리된 고체를 RPHPLC에 의해 정제하여 8-((6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-올을 그의 포르메이트 염으로 수득하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 424 (MH+). C20H12F3N7O에 대한 정확한 질량 계산치: 423.
Figure 112009009130927-pct00241
3-히드록시-6- 요오도퀴놀린 -4- 카르복실산 . 5-요오도인돌린-2,3-디온 (50 g, 183 mmol)을 수산화칼륨 (82 g, 1465 mmol) 및 물 (250 mL)을 함유하는 고온 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 용액에 5분 동안 균질화시킨 후에 완전하게 침전시켰다. 충분한 에탄올 (30 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 다시 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 기계적으로 교반하고, 3-브로모-2-옥소프로판산 수화물 (47 g, 256 mmol)을 나누어 첨가하였다 (상당한 열이 발생함) (>80 ℃). 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 생성물에서 발색을 방지하기 위해 NaHSO3의 포화 용액 (중아황산나트륨, 12 g, 115.32 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 1시간 동안 교반한 후에, 용액 혼합물에서 형성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 물에 현탁시켰다 (용액 중에서 SO2 버블링). 30 분 후에, 고체를 여과에 의해 분리하였다.
이 습윤 고체를 물에 현탁시키고, 교반하고, 고체 Na2CO3을 단계적으로 첨가하여 용해시켰다. 용액을 NaHSO3의 포화 용액으로 처리하고, 여과하였다. 진한 HCl을 사용하여 여액을 pH=2로 산성화시켰다. 용액 혼합물에서 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOH에 현탁시키고, 여과에 의해 분리하고, 공기 건조시켜 원하는 생성물을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z: 316.2 (M+H). C10H6INO3에 대한 계산치 - 315.06.
Figure 112009009130927-pct00242
6- 요오도퀴놀린 -3-올 . 3-히드록시-6-요오도퀴놀린-4-카르복실산 (22 g, 70 mmol)을 1-니트로벤젠 (143 ml, 1397 mmol)에 현탁시킨 후에 휘니그 염기 (25 mL)를 첨가하였다 (현탁액이 완전하게 용해됨). 생성된 혼합물을 환류 온도 (210 ℃)로 N2하에 가열하였다. 3시간 후에, LC/MS는 출발 물질 질량에 대한 신호가 없음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 가능한 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 다시 DCM/MeOH에 용해시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 헥산 및 에테르로 세정하고, 갈색빛 고체로 건조시켰다. 여액에서 과량의 용매를 제거하고, SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉(Teledyne Isco RediSep), P/N 68-2203-058, 330 g SiO2, 용매계: 헥산:아세톤 = 80％:20％, 유속 = 100 mL/분)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z: 272.3 (M+H). C9H6INO에 대한 계산치 - 271.05.
Figure 112009009130927-pct00243
tert -부틸 2-(3- 히드록시퀴놀린 -6-일)아세테이트 . THF (10 mL) 중 6-요오도퀴놀린-3-올 (1.76 g, 6 mmol)의 교반된 용액을 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (39 ml, 19 mmol)로 처리한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.8 g, 0.6 mmol)으로 처리하였다. 첨가 후에, 이를 환류 온도 (75 ℃)로 N2 하에 가열하였다. 3시간 후에, TLC 89368-3-1은 출발 물질의 신호를 나타내지 않았다. 반응을 정지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/10％ EDTA (50 mL/50 mL) 용액 혼합물에서 교반하였다. 1시간 후에, 유기층을 분리하였다. 수성층을 추가의 EtOAc (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-026, 12 g SiO2, hex:아세톤 = 80％:20％, 유속 = 30 mL/분)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 갈색빛 액체로 수득하였다. MS m/z: 260.3 (M+H). C15H17NO3에 대한 계산치 - 259.2.
Figure 112009009130927-pct00244
tert -부틸 2-(3- 메톡시퀴놀린 -6-일)아세테이트 . 벤젠 (5 mL) 중 tert-부틸 2-(3-히드록시퀴놀린-6-일)아세테이트 (0.1 g, 0.4 mmol)의 현탁액에 메탄올 (0.05 ml, 1 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.1 ml, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.1 g, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후에, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 계속 교반하였다. TLC는 약 80％ 전환을 나타내었다. 추가의 MeOH (1 ml), 트리부틸포스핀 (0.05 mL) 및 ADDP (50 mg)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 헥산을 반응 혼합물에 첨가하고, 디히드로-ADDP를 분리하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-027, 40 g SiO2)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 무색 액체로 수득하였다. MS m/z: 274.3 (M+H). C16H19NO3에 대한 계산치 - 273.2.
Figure 112009009130927-pct00245
6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )퀴놀린-3-올 . 5 ml CEM 마이크로파 튜브에 tert-부틸 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)아세테이트 (0.3 g, 1 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.3 g, 2 mmol) 및 염산 (0.3 ml, 11 mmol)을 용매로서 첨가하였다. 바이알을 우선 밀폐시키고, 100 ℃에서 20분 동안 가열한 후에 20분 동안 180 ℃에서 CEM 마이크로파에 넣어 두었다 (파워맥스를 통 한 전압 100 와트). 5N NaOH를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-027, 40 g SiO2, DCM:MeOH=95％:5％, 유속 = 40 mL/분)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 회색 고체로 수득하였다. MS m/z: 354.2 (M+H). C21H15N5O에 대한 계산치 - 353.37.
Figure 112009009130927-pct00246
실시예 116
N,N-디메틸-2-(6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )퀴놀린-3- 일옥시 ) 에탄아민 . 6-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)퀴놀린-3-올 (0.05 g, 0.1 mmol)을 DMF (8 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (0.01 g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.4 mmol) (5N NaOH를 사용하여 유리 염기화시킨 후에 에테르로 추출)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-026, 12 g SiO2, 용매계: DCM:MeOH(2M NH3)=95％:5％, 유속 = 30 mL/분)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 425.3 (M+H). C25H24N6O에 대한 계산치 - 424.49.
Figure 112009009130927-pct00247
tert -부틸 2-(3- 메톡시퀴놀린 -6-일) 프로파노에이트 . 불꽃-건조 100 ml 3-목 둥근-바닥 플라스크에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 m 용액) (5 ml, 5 mmol) 및 THF (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨 후에 THF (10 mL) 중 tert-부틸 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)아세테이트 (0.88 g, 3 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 요오도메탄 (0.4 ml, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-027, 40 g SiO2, 용매계: 헥산:아세톤=90％:10％, 유속 = 30 mL/분)를 이용하여 정제하여 최종 생성물을 황색빛 액체로 수득하였다. MS m/z: 288.4 (M+H). C17H21NO3에 대한 계산치 - 287.3.
Figure 112009009130927-pct00248
실시예 117
3- 메톡시 -6-(1-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린 5 ml CEM 마이크로파 튜브에 tert-부틸 2-(3-메톡시퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (0.130 g, 0.45 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.17 g, 0.90 mmol), 염산 (0.11 ml, 1.4 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 용매로 첨가하였다. 바이알을 우선 밀폐시키고, 90 ℃에서 30분 동안 가열한 후에 CEM 마이크로파에 15분 동안 140 ℃에서 넣어 두었다 (파워맥스를 통한 전압 100 와트). 5N NaOH를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 갈색 침전물을 DCM에 용해시켰다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-027, 40 g SiO2, DCM:MeOH=97％:3％, 유속 = 40 mL/분)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색빛 고체로 수득하였다. MS m/z: 382.3 (M+H). C23H19N5O에 대한 계산치 - 381.43.
Figure 112009009130927-pct00249
실시예 118
(S)-3- 메톡시 -6-(1-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린 . 키랄 분리. MS m/z: 382.3 (M+H). C23H19N5O에 대한 계산치 - 381.43.
Figure 112009009130927-pct00250
실시예 119
(R)-3- 메톡시 -6-(1-(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)에틸)퀴놀린. 키랄 분리. MS m/z: 382.3 (M+H). C23H19N5O에 대한 계산치 - 381.43.
Figure 112009009130927-pct00251
tert -부틸 2-(3-(2- 메톡시에톡시 )퀴놀린-6-일)아세테이트 . 벤젠 (5 mL) 중 tert-부틸 2-(3-히드록시퀴놀린-6-일)아세테이트 (0.1 g, 0.4 mmol)의 현탁액에 2-메톡시에탄올 (0.09 ml, 1 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.1 ml, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.1 g, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후에, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2시간 후에, TLC는 50％ 출발 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 추가의 메톡시메탄올 (2 eq, 0.06 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 계속 교반하였다. 헥산을 반응 혼합물에 첨가하고, 디히드로-ADDP를 분 리하여 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-027, 40 g SiO2, 헥산:아세톤=85％:15％, 유속 = 40 mL/분)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 무색 액체로 수득하였다. MS m/z: 318.4 (M+H). C18H23NO4에 대한 계산치 - 317.38.
Figure 112009009130927-pct00252
실시예 120
3-(2- 메톡시에톡시 )-6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )퀴놀린 . 5 ml CEM 마이크로파 튜브에 tert-부틸 2-(3-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-일)아세테이트 (0.080 g, 0.25 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.094 g, 0.50 mmol), 염산 (0.063 ml, 0.76 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 용매로 첨가하였다. 바이알을 우선 밀폐시키고, 90 ℃에서 30분 동안 가열한 후에 CEM 마이크로파에 15분 동안 140 ℃에서 넣어 두었다 (파워맥스를 통한 전압 100 와트). 5N NaOH를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 갈색 침전물을 DCM에 용해시켰다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 레디셉, P/N 68-2203-026, 12 g SiO2, DCM:EtOAc:MeOH=60％:37％:3％, 유속 = 30 mL/분)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색빛 고체로 수득하였다. MS m/z: 412.3 (M+H). C24H21N5O2에 대한 계산치 - 411.45.
Figure 112009009130927-pct00253
메틸 2,2- 디플루오로 -2-(퀴놀린-6-일)아세테이트. THF (2 mL) 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (450 mg, 2236 μmol)의 교반 용액에 -70 ℃에서 질소하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 m 용액) (5144 ㎕, 5144 μmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 THF (5mL) 중 n-플루오로비스(페닐술포닐)아민 (1481 mg, 4696 μmol)을 첨가하고, 서서히 1시간 동안 0 ℃로 가온하였다. 반응물을 1시간 더 23 ℃에서 교반하고, 생성된 고체 (술폰아미드)를 여과에 의해 분리하였다. 여액을 감압하에 고체로 농축하였다. 생성된 고체를 EtOAc (20 mL) 및 포화 NH4Cl (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후에 고체로 감압하에 농축하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009009130927-pct00254
실시예 121
6-(디플루오로(6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )퀴놀린. 디옥산 5 mL 중 메틸 2,2-디플루오로-2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (0.50 g, 2.1 mmol), 1-(6-페닐피리다진-3-일)히드라진 (0.39 g, 2.1 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.20 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 1시간 동안 마이크로파 튜브에서 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 70 mL 및 포화 NaHCO3 용액 40 mL로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수 40 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc - 15％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체를 원하는 생성물 6-(디플루오로(6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)퀴놀린으로 수득하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 374.1 (M+H). C21H13F2N5에 대한 정확한 질량 계산치: 373.1.
Figure 112009009130927-pct00255
tert -부틸 2-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)아세테이트. THF 10 mL 중 6-브로모퀴나졸린-4-아민 (0.400 g, 1.79 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.163 g, 0.179 mmol) 및 Q-phos (0.20 g)의 용액에 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5 m) (10.7 ml, 5.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 포화 NH4Cl 50 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 60 mL로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 적색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/hex - EtOAC)에 의해 정제하여 적색 고체 tert-부틸 2-(4-아미노퀴나졸린-6-일)아세테이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 260.1 (M+H). C14H17N3O2에 대한 정확한 질량 계산치: 259.1.
Figure 112009009130927-pct00256
실시예 122
6-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 ) 퀴나졸린 -4-아민. tert-부틸 2-(4-아미노퀴나졸린-6-일)아세테이트로부터 실시예 121에 따라 제조하였다. MS (ESI 양이온) m/z: 354 (M+H). C20H15N7에 대한 정확한 질량 계산치: 353.
Figure 112009009130927-pct00257
Figure 112009009130927-pct00258
Figure 112009009130927-pct00259
Figure 112009009130927-pct00260
Figure 112009009130927-pct00261
Figure 112009009130927-pct00262
Figure 112009009130927-pct00263
Figure 112009009130927-pct00264
Figure 112009009130927-pct00265
Figure 112009009130927-pct00266
Figure 112009009130927-pct00267
Figure 112009009130927-pct00268
Figure 112009009130927-pct00269
Figure 112009009130927-pct00270
Figure 112009009130927-pct00271
Figure 112009009130927-pct00272
Figure 112009009130927-pct00273
Figure 112009009130927-pct00274
Figure 112009009130927-pct00275
Figure 112009009130927-pct00276
Figure 112009009130927-pct00277
Figure 112009009130927-pct00278
Figure 112009009130927-pct00279
Figure 112009009130927-pct00280
Figure 112009009130927-pct00281
Figure 112009009130927-pct00282
Figure 112009009130927-pct00283
Figure 112009009130927-pct00284
Figure 112009009130927-pct00285
Figure 112009009130927-pct00286
Figure 112009009130927-pct00287
Figure 112009009130927-pct00288
Figure 112009009130927-pct00289
Figure 112009009130927-pct00290
Figure 112009009130927-pct00291
Figure 112009009130927-pct00292
Figure 112009009130927-pct00293
Figure 112009009130927-pct00294
Figure 112009009130927-pct00295
Figure 112009009130927-pct00296
Figure 112009009130927-pct00297
Figure 112009009130927-pct00298
Figure 112009009130927-pct00299
Figure 112009009130927-pct00300
Figure 112009009130927-pct00301
Figure 112009009130927-pct00302
Figure 112009009130927-pct00303
Figure 112009009130927-pct00304
Figure 112009009130927-pct00305
Figure 112009009130927-pct00306
Figure 112009009130927-pct00307
Figure 112009009130927-pct00308
Figure 112009009130927-pct00309
Figure 112009009130927-pct00310
Figure 112009009130927-pct00311
Figure 112009009130927-pct00312
Figure 112009009130927-pct00313
Figure 112009009130927-pct00314
Figure 112009009130927-pct00315
Figure 112009009130927-pct00316
본 발명의 화합물의 약리학적 성질은 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 이들 화합물이 보유하는 활성은 생체내에서 입증할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약리학적 성질은 다수의 약리학적 시험관내 분석에 의해 확인할 수 있다. 다음과 같은 예시된 약리학적 분석을 본 발명에 따른 화합물로 수행하였다. 예시된 본 발명의 화합물은 20 μM 내지 0.3 nM의 Ki를 나타내는 것으로 입증되었다. 설명적 활성 수치를 아래 표에 제공하였다.
Figure 112009009130927-pct00317
Figure 112009009130927-pct00318
Figure 112009009130927-pct00319
Figure 112009009130927-pct00320
생물학적 시험
HGF 관련 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능을 다음과 같이 입증하였다.
c- Met 수용체 분석
c- Met 키나제 도메인의 클로닝 , 발현 및 정제
c-Met의 잔기 1058-1365 (c-Met 키나제 도메인)를 포함하는 PCR 생성물을, 인간 간 퀵클론(QuickClone; 상표명) cDNA (인비트로젠; Invitrogen)로부터 정방향 프라이머 5'-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (서열 1) 및 역방향 프라이머 5'-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (서열 2)를 사용하여 제조하였다. PCR 생성물을 변형된 pFastBac1 발현 벡터 (다중 클로닝 부위의 바로 위에 에스. 자포니쿰(S. japonicum) 글루타티온 S-트랜스퍼라제에 대한 유전자를 보유함)에 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 클로닝하였다. GST-c-Met 키나제 도메인 융합 (GST-Met) 유전자를 BacToBac(상표명) 시스템 (인비트로젠)을 이용하여 전장 배큘로바이러스 DNA에 전치시켰다. High5 세포를 27 ℃에서 72시간 동안 재조합 배큘로바이러스로 감염시켰다. 감염된 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 펠렛을 -80 ℃에 보관하였다. 펠렛을 다시 완충액 A (50 mM HEPES, pH 8.0, 0.25 M NaCl, 10 mM 2-머캅토에탄올, 10％(w/v) 글리세롤, 0.5％(v/v) 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마(Sigma) P8340))에 현탁시키고, 4 ℃에서 교반하여 균질화시키고, 세포를 10,000 psi에서 미세유동화 (미세유화기; Microfluidics)로 파괴하였다. 생성된 용해물을 4 ℃에서 90분 동안 50,000×g에서 원심분리하고, 상층액을 배치 방법에 의해 10 mL의 글로타티온 세파로스(상표명) 4B (아머샴)에 흡수시켰다. 슬러리를 4 ℃에서 밤새 부드럽게 진탕시켰다. 글루타티온 수지를 원심분리에 의해 수확하고, 배치 방법에 의해 완충액 A 40 mL로 3회 세척하였다. 수지를 완충액 B (0.1M NaCl로 조정하고, 프로테아제 억제제가 적은 완충액 A)로 3회 세척하였다. 단백질을 25 mM 환원된 글루타티온을 함유하는 완충액 B로 용출하였다. 용출된 분획을 SDS-PAGE로 분석하고, < 10 mL (약 10 mg/mL 총 단백질)로 농축하였다. 농축된 단백질을 완충액 C (25 mM Tris, pH 7.5, 0.1 M NaCl, 10 mM 2-머캅토에탄올, 10％ 글리세롤) 중에서 슈퍼덱스(Superdex; 상표명) 200 (아머샴) 크기 배제 크로마토그래피로 분리하였다. 분획을 SDS-PAGE로 분석하고, 적절한 분획을 모으고, 약 1 mg/mL로 농축하였다. 단백질을 분취하여 -80 ℃에 보관하였다.
배큘로바이러스 세포로부터의 인간 GST - cMET 의 다른 정제법
배큘로바이러스 세포를 5x (부피/중량)의 용해 완충액 (50 mM HEPES, pH 8.0, 0.25 M NaCl, 5 mM 머캅토에탄올, 10％ 글리세롤 + 완전 프로테아제 억제제 (로쉐(Roche) (#10019600), 완충액 50 mL 당 1 정)에서 파괴하였다. 용해된 세포 현탁액을 베크만(Beckman) 초원심분리 Ti45 로터에서 1시간 동안 100,000×g (29,300 rpm)로 원심분리하였다. 상층액을 10 ml의 글루타티온 세파로스 4B (아머샴 바이오사시언시즈(Amersham Biosciences)) (#27-4574-01)와 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 냉장실 (대략 8 ℃)에서 밤새 수행하였다. 수지 및 상층액을 적절한 크기의 1회용 컬럼에 붓고, 상층액을 통한 유액을 수집하였다. 수지를 10 컬럼 부피 (100 mL)의 용해 완충액으로 세척하였다. GST-cMET를 용해 완충액 중 10 mM 글루타티온 (시그마 #G-4251) 45 mL로 용출하였다. 용출액을 15 mL 분획으로 수집하하였다. 용출 분획의 분취액을 SDS PAGE (12％ Tris 글리신 겔, 인비트로젠, #EC6005BOX) 상에서 전개시켰다. 겔을 0.25％ 쿠마시 블루(Coomassie Blue) 염료로 염색하였다. GST-cMET를 갖는 분획을 비바스핀(Vivaspin) 20 mL 농축기 (#VS2002; 10,00 MW 컷오프(cutoff))를 이용하여 2.0 ml 미만의 최종 부피로 농축하였다. 농축된 GST-cMET 용액을 25 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 10 mM 머캅토에탄올, 10％ 글리세롤로 평형화시킨 슈퍼덱스 75 16/60 컬럼 (아머샴 바이오사이 언시즈 #17-1068-01)에 적용시켰다. GST-cMET를 상기 완충액의 등용매 전개로 용출하고, 용출액을 1.0 mL 분획으로 수집하였다. 유의한 OD280 판독값을 갖는 분획을 다른 12％ Tris 글리신 겔 상에서 전개시켰다. GST-cMET를 갖는 피크 튜브를 모으고, OD280을 블랭크 완충액으로 상기 열거된 컬럼 완충액을 사용하여 판독하였다.
정제된 GST-cMET의 인산화는 다음과 같이 실온에서 3시간 동안 단백질을 인큐베이션하여 수행하였다:
최종 농도
a) 100 mM ATP (시그마 #A7699) 25 mM
b) 1.0 M MgCl2 (시그마 #M-0250) 100 mM
c) 200 mM 나트륨 오르토바나데이트 (시그마 #S-6508) 15 mM
d) 1.0 M Tris-HCl, pH 7.00 (실내) 50 mM
e) H2O
f) GST-cMET 0.2 내지 0.5 mg/mL
인큐베이션 이후에, 용액을 비바스핀 20 ml 농축기로 2.00 ml 미만의 부피로 농축하였다. 용액을 위에서 사용된 동일한 슈퍼덱스 75 16/60 컬럼에 다시 평형화시킨 후에 적용시켰다. GST-cMET를 상기 기재된 바와 같이 용출하였다. 크로마토그램에서 처음 용출된 피크에 상응하는 용출 분획을 상기와 같이 12％ Tris 글리신 겔 상에서 전개시켜 GST-cMET를 갖는 분획을 확인하였다. 분획을 모으고, OD280을 블랭크로 사용되는 컬럼 완충액을 사용하여 판독하였다.
키나제 반응 완충액을 다음과 같이 제조하였다:
1 L 당
60 mM HEPES pH 7.4 1M 저장 용액 16.7 X 60 mL
50 mM NaCl 5M 저장 용액 100 X 10 mL
20 mM MgCl2 1M 저장 용액 50 X 20 mL
5 mM MnCl2 1M 저장 용액 200 X 5 mL
분석을 수행할 때,
2 mM DTT 1M 저장 용액 500 X
0.05 ％ BSA 5％ 저장 용액 100 X
0.1 mM Na3OV4 0.1M 저장 용액 1000 X
를 신선하게 첨가하였다.
HTRF 완충액은 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 0.1％ BSA, 0.05％ Tween 20, 5 mM EDTA를 함유하였다.
SA-APC (PJ25S 피코링크(Phycolink) 스트렙타비딘-알로피코시아닌 컨쥬게이트, 프로자임 인크(Prozyme Inc.)) 및 Eu-PT66 (Eu-W1024 표지된 항-포스포로티로신 항체 PT66, AD0069, Lot 168465, 퍼킨-엘머 인크(Perkin-Elmer Inc.))을 최종 농도 (0.1 nM 최종 Eu-PT66, 11 nM 최종 SA-APC)에 도달하도록 신선하게 첨가하였 다.
방법:
1. GST-cMet (P) 효소를 키나제 완충액에 다음과 같이 희석시켰다:
8 nM GST-cMet (P) 작업 용액 (7.32 μM → 8 nM, 915 X, 10 ㎕ → 9.15 mL)을 제조하였다. 96 웰 투명 플레이트 [코스타(Costar) #3365]에서 11개의 컬럼에 100 ㎕를 첨가하고, 하나의 컬럼에는 키나제 반응 완충액만을 100 ㎕ 첨가하였다.
2. 분석 플레이트 준비:
바이오멕(Biomek) FX를 사용하여 8 nM GST-cMet (P) 효소 10 ㎕, 키나제 반응 완충액 48.4 ㎕, 화합물 (DMSO 중) (출발 농도 10 mM, 1 mM 및 0.1 mM, 순차적 희석 (1:3)으로 10 시험 지점에 도달함)를 96 웰 코스타 투명 플레이트 [코스타 # 3365]로 옮기고, 여러 번 혼합하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
3. 가스트린 및 ATP 작업 용액을 키나제 반응 완충액으로 다음과 같이 제조하였다:
4 μM 가스트린 및 16 μM ATP 작업 용액을 제조하였다.
10 mL 당
가스트린 4 μM 저장 용액 (500 μM → 4 μM, 125 X) 80 ㎕
ATP 16 μM 저장 용액 (1000 μM → 16 μM, 62.5 X) 160 ㎕
바이오멕 FX를 사용하여 20 ㎕의 ATP 및 가스트린 작업 용액을 분석 플레이 트에 첨가하여 반응을 개시하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
4. 1시간이 끝나는 시점에 반응 생성물 5 ㎕를 흑색 플레이트 [코스타 # 3356]에 있는 HTRF 완충액 80 ㎕로 옮기고, 30분 동안 인큐베이션한 후에 디스커버(Discover) 상에서 판독하였다.
분석 조건 요약:
KM ATP* - 6 μM
[ATP] - 4 μM
KM 가스트린/p(EY) - 3.8 μM
[가스트린] - 1 μM
[효소] - 1 nM
다양한 효소에 대한 KM ATP, KM 가스트린을 HTRF/33P 표지 및 HTRF 방법으로 결정하였다.
실시예 1 내지 28, 30, 33 및 34, 36 및 37, 및 39 내지 48의 화합물은 0.5 μM 미만의 IC50 값을 갖는 활성을 나타내었다.
c- Met 세포-기재의 자가인산화 분석
인간 PC3 및 마우스 CT26 세포는 ATCC로부터 입수할 수 있다. 세포를 RPMI 1640, 페니실린/스트렙토마이신/글루타민 (1X) 및 5％ FBS를 함유하는 성장 배지에 서 배양하였다. 배지 중 2×104개 세포를 96 웰 플레이트의 각 웰에 플레이팅하고, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 37 ℃에서 16시간 동안 성장 배지를 염기성 배지 (DMEM 저농도 글루코스 + 0.1 BSA, 120 ㎕/웰)로 교체하여 혈청-고갈시켰다. 100％ DMSO 중 화합물 (1 mM 및 0.2 mM)을 96 웰 플레이트 상에서 연속적으로 희석 (1:3) (3333 배)하였다 (컬럼 1 내지 11로부터 DMSO로 희석 (1:3) (컬럼 6 및 12는 화합물이 없음)). 화합물 샘플 (2.4 ㎕/웰)을 96 웰 플레이트에서 염기성 배지 (240 ㎕)로 희석하였다. 세포를 염기성 배지 (깁코(GIBCO), DMEM 11885-076)로 1회 세척한 후에, 화합물 용액을 첨가하였다 (100 ㎕). 세포를 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. CHO-HGF의 (2 mg/mL) 용액 (7.5 ㎕)을 30 mL 염기성 배지로 희석하여 최종 농도를 500 ng/mL로 만들었다. 이 HGF-함유 배지 (120 ㎕)를 96 웰 플레이트로 옮겼다. 화합물 (1.2 ㎕)을 HGF-함유 배지에 첨가하고, 웰을 혼합하였다. 배지/HGF/화합물 (100 ㎕)의 혼합물을 세포에 첨가하고 (최종 HGF 농도 - 250 ng/mL), 이어서 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 1％ Triton X-100, 50 mM Tris pH 8.0, 100 mM NaCl, 프로테아제 억제제 (시그마, #P-8340) 200 ㎕, 로쉐 프로테아제 억제제 (완제품, #1-697-498) 2 정, 포스파타제 억제제 II (시그마, #P-5726) 200 ㎕, 및 나트륨 바나데이트 용액 (PBS 900 ㎕, 300 mM NaVO3 100 ㎕, H2O2 6 ㎕ (30％ 저장 용액) 함유, 실온에서 15분 동안 교반) (90 ㎕)을 함유하는 세포 용해물 완충액 (20 mL)을 제조하였다. 세포를 빙냉 1X PBS (깁코, #14190-136)로 1회 세척한 후에, 용해 완충액 (60 ㎕)을 첨가하고, 세포를 얼음 상 에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
IGEN 분석을 다음과 같이 수행하였다: 디나비드(Dynabead) M-280 스트렙타비딘 비드를 비오티닐화된 항-인간 HGFR (240 ㎕ 항-인간-HGFR (R＆D 시스템, BAF527 또는 BAF328) @ 100 ㎍/mL + 360 ㎕ 비드 (IGEN #10029 + 5.4 ㎕ 완충액 - PBS/1％ BSA/0.1％ Tween 20)와 실온에서 30분 동안 회전시키면서 예비인큐베이션하였다. 항체 비드 (25 ㎕)를 96 웰 플레이트에 옮겼다. 세포 용해물 용액 (25 ㎕)을 옮겨 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕시켰다. 항-포스포티로신 4G10 (업스테이트(Upstate) 05-321) (19.7 ㎕ 항체 + 6 mL 1X PBS) (12.5 ㎕)을 각각의 웰에 첨가한 후에, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 항-마우스 IgG ORI-태그 (오리젠(ORIGEN) #110087) (24 ㎕ 항체 + 6 mL 완충액) (12.5 ㎕)를 각각의 웰에 첨가한 후에, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 1X PBS (175 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 전기화학발광을 IGEN M8로 판독하였다. 본래 데이타를 XLFit의 4-파라미터 피트 방정식을 사용하여 분석하였다. 이어서, Grafit 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 결정하였다. 실시예 2, 4, 6 내지 8, 11, 13, 15 내지 21, 23 내지 26, 36 및 37, 39, 41, 및 43 및 44의 화합물은 PC3 세포에서 1.0 μM 미만의 IC50 값을 갖는 활성을 나타내었다. 실시예 2, 4, 6 내지 8, 11 내지 13, 15 내지 21, 23 내지 26, 36 및 37, 41, 및 43 및 44의 화합물은 CT26 세포에서 1.0 μM 미만의 IC50 값을 갖는 활성을 나타내었다.
rHu - bFGF : 저장 농도 180 ng /㎕: R＆D rHu- bFGF: 139 ㎕의 상기 적절한 비 히클을 25 ㎍ 바이알 동결건조된 바이알에 첨가하였다. 13.3 ㎕의 [180 ng/㎕] 저장 용액 바이알 및 26.6 ㎕의 비히클을 첨가하여 최종 농도가 3.75 μM 농도가 되도록 하였다.
니트로- 셀룰로스 디스크 제조: 20-게이지 바늘 첨단부를 사각형으로 절단하고, 사포지로 비스듬히 다듬어 구멍을 만들었다. 이어서, 이 첨단부를 사용하여 니트로셀룰로스 여과지 시트 (겔만 사이언시즈; Gelman Sciences)를 약 0.5 mm 직경 디스크로 절단하였다. 이어서, 준비된 디스크를 PBS 비히클 중 0.1％ BSA, 10 μM rHu-VEGF (R＆D 시스템즈, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재), 또는 3.75 μM rHu-bFGF (R＆D 시스템즈, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재) 용액을 함유하는 에펜도르프(Eppendorf) 미세원심분리 튜브에 넣고, 사용 전에 45 내지 60분 동안 담가두었다. 각각의 니트로셀룰로스 여과 디스크는 대략 0.1 ㎕의 용액을 흡수하였다.
래트 마이크로포켓(micropocket) 분석에서, 본 발명의 화합물은 50 mg/kg/일 미만의 투여량에서 혈관신생을 억제할 것이다.
종양 모델
A431 세포 (ATCC)를 배양액 중에서 증식시키고, 수확하고, 5 내지 8주령 암컷 누드 마우스 (CD1 nu/nu, 찰스 리버 랩스(Charles River Labs)) (n = 5-15)에 피하 주사하였다. 이어서, 화합물을 경구 위관영양법 (10 - 200 mpk/투여)에 의해 종양 세포 항원접종(challenge) 후 제0일로부터 제29일까지의 임의의 시점부터 투여하기 시작하여, 일반적으로는 실험 기간 동안 하루에 1회 또는 2회 계속 투여하 였다. 종양 성장이 진행되면 삼차원 캘리퍼로 측정하여 시간의 함수로 기록하였다. 초기 통계학적 분석을 반복 측정 분산 분석 (RMANOVA)에 의해 수행한 후에, 다중 비교를 위해 스케프 포스트 호크(Scheffe post hoc) 시험을 수행하였다. 비히클 (Ora-Plus, pH 2.0)만 있는 것이 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 150 mpk 미만의 투여량에서 활성일 것이다.
종양 모델
인간 신경교종 종양 세포 (U87MG 세포, ATCC)를 배양액 중에서 증식시키고, 수확하고, 5 내지 8주령 암컷 누드 마우스 (CD1 nu/nu, 찰스 리버 랩스) (n=10)에 피하 주사하였다. 이어서, 화합물을 경구 위관영양법 또는 IP (10 - 100 mpk/투여)에 의해 종양 세포 항원접종 후 제0일로부터 제29일까지의 임의의 시점부터 투여하기 시작하여, 일반적으로는 실험 기간 동안 하루에 1회 또는 2회 계속 투여하였다. 종양 성장이 진행되면 삼차원 캘리퍼로 측정하여 시간의 함수로 기록하였다. 초기 통계학적 분석을 반복 측정 분산 분석 (RMANOVA)에 의해 수행한 후에, 다중 비교를 위해 스케프 포스트 호크 시험을 수행하였다. 비히클 (캡티졸 등)만 있는 것이 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 150 mpk에서 활성일 것이다.
인간 위 선암종 종양 세포 (MKN45 세포, ATCC)를 배양액 중에서 증식시키고, 수확하고, 5 내지 8주령 암컷 누드 마우스 (CD1 nu/nu, 찰스 리버 랩스) (n=10)에 피하 주사하였다. 이어서, 화합물을 경구 위관영양법 또는 IP (10 - 100 mpk/투여)에 의해 종양 세포 항원접종 후 제0일로부터 제29일까지의 임의의 시점부터 투여하기 시작하여, 일반적으로는 실험 기간 동안 하루에 1회 또는 2회 계속 투여하 였다. 종양 성장이 진행되면 삼차원 캘리퍼로 측정하여 시간의 함수로 기록하였다. 초기 통계학적 분석을 반복 측정 분산 분석 (RMANOVA)에 의해 수행한 후에, 다중 비교를 위해 스케프 포스트 호크 시험을 수행하였다. 비히클 (캡티졸 등)만 있는 것이 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 150 mpk에서 활성일 것이다.
제제화
또한, 본 발명에는 본 발명의 활성 화합물을 하나 이상의 비-독성의 제약상-허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (이들을 본원에서 "담체" 물질로 통칭함), 및 경우에 따라 다른 활성 성분과 함께 포함하는 제약 조성물이 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 투여 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 목적하는 치료에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제제로, 예를 들면 경구, 점막, 국소, 직장, 폐 (예컨대, 흡입 스프레이), 또는 비경구 (혈관내, 정맥내, 복막내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술 포함) 투여될 수 있다.
본 발명의 제약상 활성 화합물은 제약 업계의 통상적인 방법에 따라 가공되어 환자 (인간 및 다른 포유동물 포함)에게 투여하기 위한 약제를 생성할 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 투여량 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들면, 이들 중 어느 하나는 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg의 양의 활성 성분을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 일일 투여량은 환자 및 다른 요인의 증상에 따라 매우 광범위하게 달라질 수 있으나, 다시 한 번 일반적인 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 증상을 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여량 처방은, 대상체의 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 횟수, 및 사용되는 특정 화합물을 비롯하여 다양한 인자에 따라 달라진다. 이에 따라, 투여량 처방은 광범위하게 달라질 수 있으나, 일반적으로는 표준 방법을 이용하여 결정할 수 있다. 약 0.01 내지 500 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg(체중), 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg(체중)의 일일 투여량이 적절할 수 있다. 일일 투여량은 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 본래 지정된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 아주반트와 조합된다. 경구 투여되는 경우, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘 및 인산 및 황산의 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 고무, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있고, 편리한 투여를 위해 정제 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있으므로 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
건선 및 다른 피부 증상의 경우, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 국소 제 제를 적용 영역에 하루에 2 내지 4회 적용할 수 있다.
국소 투여에 적합한 제제는 피부를 통한 침투에 적합한 액체 또는 반-액체 제제 (예를 들면, 리니먼트, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트), 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 점적제를 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성 성분의 적합한 국소 투여량은 0.1 mg 내지 150 mg (일일 1 내지 4회, 바람직하게는 1 또는 2회 투여됨)이다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 제제의 중량의 0.001％ 내지 10％(w/w), 예를 들면 1％ 내지 2％(w/w)를 포함할 수 있으나, 제제의 10％(w/w) 까지, 바람직하게는 5％(w/w) 이하, 보다 바람직하게는 0.1％ 내지 1％를 포함할 수 있다.
연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스와 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다. 경우에 따라, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들면 30％(w/w) 이상의 폴리히드릭 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 적용 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예로는 DMSO 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경피 투여는 저장소 및 다공성 막 유형 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 수행할 수 있다. 어떠한 경우에라도, 활성 제제는 저장소 또는 미세캡슐로부 터 막을 통해 수혜자의 피부 또는 점막과 접촉되어 있는 활성 제제 투과성 접착제로 계속 전달된다. 활성 제제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 활성 제제는 수혜자에게 제어되고 예정된 흐름으로 투여된다. 미세캡슐의 경우, 캡슐화제가 막으로 기능할 수도 있다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지의 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 이 상은 유화제만을 포함할 수도 있지만, 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 모두와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 소수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 유화제(들)은 안정화제(들)의 존재 또는 부재하에 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함게 소위 유화 연고 베이스를 구성하며, 이는 크림 제제의 유성 분산된 상을 형성한다. 본 발명의 제제에 사용하기 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트 (단독으로 또는 왁스와 함께), 또는 당업계에 공지된 다른 물질이 있다.
제제화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 제약 에멀젼 제제에 사용될 수 있는 대부분의 오일에서의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에 원하는 미용 특성을 달성하는지 여부에 기초한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않도록 하기에 적합한 농도를 갖는, 미끈거지리 않고, 착색되지 않으며 세척할 수 있는 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 성질에 따라 단독으로 사용되거나 조합되어 사용될 수 있다. 다르게는, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
안구에 국소 투여하기에 적합한 제제는 안약을 포함하며, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁되어 있다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 내에 0.5 내지 20％(w/w), 유리하게는 0.5 내지 10％(w/w), 특히 약 1.5％(w/w)의 농도로 존재한다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 멸균 분말 또는 과립으로부터 하나 이상의 경구 투여용 제제에 사용되는 것으로 언급된 담체 또는 희석제를 사용하거나 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 고무, 및/또는 다양한 완충액에 용해시킬 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 업계에 널리 잘 알려져 있다. 또한, 활성 성분은 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체와의 조성물로서, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캡티졸), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀(micell) 가용화제 (즉, Tween 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여 될 수 있다.
멸균 주사용 제제는 또한 비-독성이며 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 자극이 적은 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용되는 것으로 나타났다.
폐 투여의 경우, 제약 조성물은 에어로졸의 형태로 또는 무수 분말 에어로졸을 포함하는 흡입기로 투여할 수 있다.
약물의 직장 투여용 좌제는 약물을 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (보통 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장에서 용융되어 약물을 방출함)과 혼합하여 제조할 수 있다.
제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 실시를 적용할 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환약은 또한 장용성 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
상기 내용은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 개시된 화합물로 한정되지는 않는다. 당업자에게 명백한 변형 및 변화는 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 및 특징에 포함된다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 쉽게 파악할 수 있을 것이며, 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여한 경우 허용되지 않는 독성 효과는 예상되지 않는다.
언급된 모든 참조문헌, 특허, 출원 및 공개공보는 이들의 거명을 통해 이들이 본원에 기재된 것처럼 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. Albrecht, Brian K. Bauer, David Bellon, Steven Bode, Christiane M. Booker, Shon Boezio, Alessandro A. Choquette, Deborah Harmange, Jean-Christophe Hirai, Satoko Hungate, Randall W. Kim, Tae-Seong Lewis, Richard Liu, Longbin Lohman, Julia Norman, Mark H. Potashman, Michele Siegmund, Aaron C. Springer, Stephanie Stec, Markian Xi, Ning Yang, Kevin <120> FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHODS OF USE <130> A-1151-WO-PCT <140> -TO BE ASSIGNED- <141> 2007-07-13 <150> US 60/830,882 <151> 2006-07-14 <160> 2 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 attgacggat ccatgctaaa tccagagctg gtccaggca 39 <210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 acaacagaat tcaatacgga gcgacacatt ttacgtt 37

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 712012001068671-pct00321
    상기 식에서,
    J는 N이고;
    W는 CR2b 이고;
    Z*는 -O-, -S(O)v- 또는 -NR5-이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, 또는 -N(R5)SO2R4이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 이소인돌리닐, 이소인돌리노닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 벤조모르폴리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리다지닐, 신놀리닐, 티에노피롤릴, 테트라히드로티에노피롤릴, 디히드로티에노피롤로닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피라지디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이소티아졸릴이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 각각의 경우에 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R5 및 R5a는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 하나 이상의 R10으로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-S(O)vR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)OR4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-OC(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4, -(알킬렌)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)OR4 또는 -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0이고;
    q는 0이고;
    t는 0 또는 1이고;
    v는 0, 1 또는 2이고;
    상기 중 알킬은 C1-12알킬이고, 알케닐은 C2-12알케닐이고, 알키닐은 C2-12알키닐이고, 할로알킬은 할로C1-12알킬이고, 시클로알킬은 C3-6 고리를 포함하는 시클로알킬이고, 시클로알케닐은 C3-6 고리를 포함하는 시클로알케닐이고, 헤테로시클로는 N, S, 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3-원 내지 6-원 헤테로시클로이고, 아릴은 C6-10아릴이고, 헤테로아릴은 N, S, 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 아릴알킬은 C6-10아릴C1-6알킬이고, 헤테로아릴알킬은 N, S, 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴C1-6알킬이고, 시클로알킬알킬은 C3-6 고리를 포함하는 시클로알킬C1-6알킬이고, 헤테로시클로알킬은 N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클로C1-6알킬이고, 알킬렌은 C2-12알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, 벤조디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라지디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리다지닐, 신놀리닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피라지디닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이소티아졸릴이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이
    Figure 112011100814066-pct00329
    Figure 112011100814066-pct00330
    로부터 선택되고, 여기서 m*는 원자가에 의해 허용되는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가
    Figure 112011100814066-pct00331
    Figure 112011100814066-pct00332
    Figure 112011100814066-pct00333
    (여기서, m*는 원자가에 의해 허용되는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)
    로부터 선택된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리계인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R2가
    Figure 112011100814066-pct00334
    Figure 112011100814066-pct00335
    Figure 112011100814066-pct00336
    Figure 112011100814066-pct00337
    (여기서, m*는 원자가에 의해 허용되는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)
    로부터 선택된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리계인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, R1 기가
    Figure 712012001068671-pct00343
    Figure 712012001068671-pct00344
    로부터 선택되고,
    여기서 R10a, R10b, R10y 및 R10z는 독립적으로 존재하지 않거나, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a 또는 -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이
    Figure 112011100814066-pct00345
    인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IF를 갖는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 IF>
    Figure 712012001068671-pct00347
    상기 식에서,
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n*는 0이고;
    t*는 0 또는 1이고;
    U1, U2, U3 및 U4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    Z*는 -O -, -S(O)v 또는 -NH이고;
    Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, 또는 -N(R5)SO2R4이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 이소인돌리닐, 이소인돌리노닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 벤조모르폴리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리다지닐, 신놀리닐, 티에노피롤릴, 테트라히드로티에노피롤릴, 디히드로티에노피롤로닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피라지디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이소티아졸릴이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R5 및 R5a는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 하나 이상의 R10으로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R10 및 R10c는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-S(O)vR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)OR4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-OC(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4, -(알킬렌)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)OR4 또는 -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4이고;
    v는 0, 1 또는 2이다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 IFi, IFii, IFiii 또는 IFiv를 갖는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 IFi>
    Figure 112011100814066-pct00355
    <화학식 IFii>
    Figure 112011100814066-pct00356
    <화학식 IFiii>
    Figure 112011100814066-pct00357
    <화학식 IFiv>
    Figure 112011100814066-pct00358
  11. 제10항에 있어서, R2가
    Figure 112011100814066-pct00359
    Figure 112011100814066-pct00360
    Figure 112011100814066-pct00361
    (여기서, m*는 원자가에 의해 허용되는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)
    로부터 선택된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리계인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R10c가 각각의 경우에 독립적으로 존재하지 않거나, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a 또는 -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, n*가 0이고, t*가 1인 화합물.
  14. Figure 112011100814066-pct00398
    Figure 112011100814066-pct00399
    Figure 112011100814066-pct00400
    Figure 112011100814066-pct00401
    Figure 112011100814066-pct00402
    Figure 112011100814066-pct00403
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IFA를 갖는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 IFA>
    Figure 712012001068671-pct00380
    상기 식에서,
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n*는 0이고;
    t*는 0 또는 1이고;
    U1, U2 및 U3은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    Z*는 -O-, -S(O)v 또는 -NH-이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, 또는 -N(R5)SO2R4이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R2는
    Figure 712012001068671-pct00404
    Figure 712012001068671-pct00405
    Figure 712012001068671-pct00406
    (여기서, m*는 원자가에 의해 허용되는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)
    로부터 선택된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리계이고;
    R2a 및 R2b는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R5 및 R5a는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 하나 이상의 R10으로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R10 및 R10c는 각각의 경우에 독립적으로, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-S(O)vR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)OR4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-OC(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4, -(알킬렌)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)OR4 또는 -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4이고;
    v는 0, 1 또는 2이다.
  16. 제15항에 있어서, 하기 화학식 IFAi, IFAii 또는 IFAiii를 갖는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 IFAi>
    Figure 112011100814066-pct00385
    <화학식 IFAii>
    Figure 112011100814066-pct00386
    <화학식 IFAiii>
    Figure 112011100814066-pct00387
  17. 제16항에 있어서, R10c가 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a 또는 -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, n*가 0이고, t*가 1인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IH의 화합물.
    <화학식 IH>
    Figure 712012001068671-pct00394
    상기 식에서,
    U는 CR10c 또는 N이고;
    Z*는 존재하지 않거나, -O-, -S(O)v- 또는 -NH이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, 또는 -N(R5)SO2R4이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 이소인돌리닐, 이소인돌리노닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 벤조모르폴리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리다지닐, 신놀리닐, 티에노피롤릴, 테트라히드로티에노피롤릴, 디히드로티에노피롤로닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피라지디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이소티아졸릴이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 R10 기로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있고;
    R5 및 R5a는 각각의 경우에 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 하나 이상의 R10으로 원자가에 의해 허용되는 대로 치환될 수 있거나;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-S(O)vR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=S)OR4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-OC(=S)NR5R5a, -(알킬렌)m-SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4, -(알킬렌)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4, -(알킬렌)m-N(R5)C(=S)OR4 또는 -(알킬렌)m-N(R5)SO2R4이고;
    R10a, R10b 및 R10c는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -(알킬렌)m-OR4, -(알킬렌)m-NR5R5a, -(알킬렌)m-C(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)OR4, -(알킬렌)m-OC(=O)R4, -(알킬렌)m-C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)NR5R5a, -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)R4, -(알킬렌)m-OC(=O)NR5R5a 또는 -(알킬렌)m-N(R5)C(=O)OR4이고;
    v는 0, 1 또는 2이다.
  20. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 포함하는, 간암, 유방암, 췌장암, 폐암, 신장암, 방광암, 난소암, 뇌암, 전립선암, 담낭암, 및 골수종 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 유효량의 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 항생물질-형 제제, 알킬화제, 항대사물질 제제, 호르몬 제제, 면역학적 제제, 인터페론-형 제제 및 기타 제제로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  23. 유효량의 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 종양 크기를 감소시키기 위한 제약 조성물.
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