[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN103214481B - 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents

新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103214481B
CN103214481B CN201210020009.XA CN201210020009A CN103214481B CN 103214481 B CN103214481 B CN 103214481B CN 201210020009 A CN201210020009 A CN 201210020009A CN 103214481 B CN103214481 B CN 103214481B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
substituted
fluoro
imidazo
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210020009.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103214481A (zh
Inventor
柳红
耿美玉
张登友
艾菁
罗成
李淳朴
陈曦
梁中洁
彭霞
季寅淳
蒋华良
丁健
陈凯先
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201210020009.XA priority Critical patent/CN103214481B/zh
Priority to PCT/CN2013/070386 priority patent/WO2013107326A1/zh
Publication of CN103214481A publication Critical patent/CN103214481A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103214481B publication Critical patent/CN103214481B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一类如下通式(I)所示的咪唑并[1，2‑a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及在制备治疗酪氨酸激酶c‑Met信号转导通路相关的细胞增生疾病的药物中的用途。

Description

新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化 合物的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为受体酪氨酸激酶MET抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及其用途。
背景技术
靶向治疗无疑对癌症治疗产生了重大影响。肿瘤的发生、演化、扩散及肿瘤血管的发生依赖于各种信号转导通路。通过靶向这些信号通路来达到治疗肿瘤的目的已取得了显著进展，并有不少药物已成功上市。例如，基于ABL酪氨酸激酶开发的抗癌药物伊马替尼(imatinib)对慢性髓细胞性白血病(CML)有较好的疗效。近年来，Met原癌基因家族的成员受到了广泛关注。所述Met家族包括Met(也叫作c-Met)和Ron受体。酪氨酸蛋白激酶c-Met是一种细胞表面受体即肝细胞生长因子受体(HGFR)，由Met原癌基因编码。与多数其他受体酪氨酸激酶不同，成熟的Met由一条胞外的α链(50kDa)和跨膜的β链(140kDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。HGF是Met的配体，作为一个多功能的细胞因子，能够发挥促迁移、抗凋亡以及促有丝分裂的作用。
c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
在肿瘤中，c-Met激酶的异常活化机制主要有Met基因扩增、Met基因突变、c-Met转录水平上调、配体依赖性的自分泌和旁分泌环路。Met基因扩增以及随之产生的蛋白过表达和组成型活化存在于众多人类原发癌中，包括胃癌及食管癌、对EGFR抑制剂获得性耐药的非小细胞肺癌及成神经管细胞瘤中。Met基因也可以携带活化性突变。各种Met种系及体细胞突变与肿瘤的发病率相关性较低。在人类肿瘤中最常见的Met组成型活化是非基因扩增的Met转录上调，从而导致蛋白表达增加。另外，HGF自身能够激活Met的转录，并且也可以通过旁分泌的方式正反馈促进癌细胞的分散。HGF也能够以自分泌的形式异常活化Met，多见于胶质细胞瘤、乳腺癌、横纹肌肉瘤以及骨肉瘤。
不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其值得注意的是，临床应用的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。因此c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，其具有重要的临床意义。
如前所述，阻断HGF-c-Met的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究：HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究阶段，少数进入临床研究阶段。例如，Amgen公司研发的注射化人源单抗Rilotumumab已处于临床二期阶段，其适应症包括非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌、消化道癌等。Pfizer公司研发的PF-02341066小分子抑制剂已处于临床三期阶段。
由于c-Met抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究，尚未进入市场，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种通式(I)所示的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
本发明的另一个目的在于提供一种上述通式(I)所示化合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)所示化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供上述通式(I)所示化合物在制备用于治疗酪氨酸激酶c-Met信号转导通路相关的细胞增生疾病，例如癌症、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症的药物中的用途。
本发明的化合物可用于抑制酪氨酸激酶，特别是受体酪氨酸激酶Met。
本发明提供了一种通式(I)所示化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
其中，
W为-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CO-、-CH2-O-、-CH2-NH-、
X、Y各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C3-C12环烃基、C1-C6直链或支链的烷酰基、或者C1-C6直链或支链的烷氨基；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C12杂环基，或者取代或未取代的C6-C12芳基，其中，所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1～5个取代基，所述杂环基含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述取代基为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、氧代基团、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基；
R1为氢、卤素、C1-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C3-C12杂环基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-COOR2、-SO3R2、-CONR2R3、-CON(R2)R8NR4R5、-SO2NR2R3、-OCONR2R3、-OR3CONR3R4、-N(R2)R8COR4、NR2R3CON(R4)-、-N(R2)R8SO2R4、NR2R3SO2N(R4)-、-NR2R3、-SR2、-OR2、-OR8NR3R4、-OR8COR2、-CON(R6)R8R2、-CON(R6)R8NR2R3、-R8CONR2R3、-COR8OH；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C12杂环基，或者取代或未取代的C6-C12芳基，其中，所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1～5个取代基，所述杂环基含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述取代基为卤素、C1-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基；
R2、R3、R4、R5各自独立地为氢、卤素、C1-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C6-C12芳基、或者取代或未取代的饱和或不饱和的C3-C12杂环基；所述取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C12杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，并且取代的C3-C12杂环基含有一个或多个选自卤素、C1-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烃基、饱和或者不饱和的C3-C12杂环基、氰基、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、-NR6R7、-R8OH和-SO2R6中的取代基；R2、R3、R4、R5中的任两个与相同的氮原子相连时可与相连氮原子形成环；R2、R3、R4、R5中的任两个与相同的碳原子相连时与相连碳原子形成环；R2、R3、R4、R5中的任两个与相同的氧原子相连时可与相连氧原子形成环；
R6、R7各自独立地为氢或者C1～C6烷基；R8为C1～C6的亚烷基。
优选地，在本发明通式(I)化合物中，其中，
W为-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CO-、-CH2-O-、-CH2-NH-或
X、Y各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C12杂环基，或者取代或未取代的C6-C12芳基，其中，所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1～3个取代基；所述杂环基含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述取代基为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、氧代基团、C1-C6直链或支链的烷基；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1-C10直链或支链的烷基、C2-C10直链或支链的不饱和烃基、C3-C10环烃基、C3-C10杂环基、
其中，U为C、N或O；Q为N或O；
M、M’各自独立地为C2-C3亚烷基；
Z为C1-C4亚烷基；
r为0或1；
T为羟基、酯基、羧基、C1–C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C2–C6直链或支链的不饱和烃基、用一个或者两个C1–C6烷基或烷氧基取代的胺基、未取代或取代的C3-C10环烃基、未取代或取代的C6-C10芳基、未取代或取代的C3-C10杂环基；其中，所述取代基为卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、二苯甲基、用一个或者两个C1–C6烷基取代的胺基、C1–C6烷基；
R9和R10各自独立地为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1–C6直链或支链的烷基、C2–C6直链或支链的不饱和烃基、C1–C6直链或支链的烷氧基、C3-C10环烃基、C3-C10杂环基、C1–C6直链或支链的烷酰基、螺-C3-C10环烃基、螺-C3-C10杂环基、或者用一个或者两个C1–C6烷基取代的胺基；
R11为氢或C1-C4烷基；
R12、R13各自独立地为氢、卤素、C1～C6直链或支链的烷基、C2～C6直链或支链的不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C10杂环基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1～3个取代基，所述杂环基含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
所述中的取代基为卤素、C1-C10直链或支链的烷基、C2-C10直链或支链的不饱和烃基、C3-C10环烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基。
优选地，在本发明通式(I)化合物中，其中，
W选自-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH2-O-、-CH2-NH-或
X、Y各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6直链或支链的烷基；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C10杂环基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1或2个取代基；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述取代基为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氧代基团、C1-C6直链或支链的烷基；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环基、
其中，U为C、N或O；Q为N或O；
M、M’各自独立地为C2-C3亚烷基；
Z为C1-C4亚烷基；
r为0或1；
T为C1–C6直链或支链的烷基、C2–C6直链或支链的不饱和烃基、用一个或者两个C1–C6烷基取代的胺基、未取代或取代的C3-C8环烃基、未取代或取代的C6-C8芳基、未取代或取代的C3-C8杂环基；其中，所述取代基为卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、二苯甲基、用一个或者两个C1–C6烷基取代的胺基、C1–C6烷基；
R9和R10各自独立地为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1–C6直链或支链的烷基、C2–C6直链或支链的不饱和烃基、C1–C6直链或支链的烷氧基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环基、C1–C6直链或支链的烷酰基、螺-C3-C8环烃基、螺-C3-C8杂环基、或者用一个或者两个C1–C6烷基取代的胺基；
R11为氢或C1-C4烷基；
R12、R13各自独立地为氢、卤素、C1～C6直链或支链的烷基、C2～C6直链或支链的不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C8杂环基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1或2个取代基，所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述中的取代基为卤素、C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基。
优选地，在本发明通式(I)化合物中，其中，
W为-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH2-O-、-CH2-NH-或
X、Y各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4直链或支链的烷基；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C8杂环基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1或2个取代基；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述取代基为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氧代基团、C1-C4直链或支链的烷基；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1-C4直链或支链的烷基、C3-C8杂环基、
其中，U为C、N或O；Q为N或O；
M、M’各自独立地为C2-C3亚烷基；
Z为C1-C4亚烷基；
r为0或1；
T为C1–C4直链或支链的烷基、用一个或者两个C1–C4烷基取代的胺基、未取代或取代的C6-C10芳基、未取代或取代的C3-C8杂环基；其中，所述取代基为卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、二苯甲基、用一个或者两个C1–C4烷基取代的胺基、C1–C4烷基；
R9和R10各自独立地为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1–C4直链或支链的烷基、C3-C6杂环基、螺-C3-C6杂环基、或者用一个或者两个C1–C4烷基取代的胺基；
R11为氢或C1-C4烷基；
R12、R13各自独立地为氢、卤素、C1～C4直链或支链的烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C8杂环基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1或2个取代基，所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；
所述中的取代基为卤素、C1-C4直链或支链的烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基。
优选地，为：
进一步优选地，为：
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式(I)的化合物优选为如下具体化合物：
本发明的化合物可能具有不对称中心、手性轴和手性平面并且可以以对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物的形式存在。
本发明提供了通式(I)化合物的可药用的盐，具体地为通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明提供了一种通式(I)表示的化合物的制备方法，该制备方法按照如下步骤，包括：
方案1
步骤a：将溶解在溶剂中，于氩气保护下加入烯丙醇，加入碱于室温搅拌反应得化合物Ia，所述溶剂为二氧六环；所述碱为N-甲基二环己基胺；
步骤b：将化合物Ia溶解于氯仿中，于室温下加入N-氯代丁二酰亚胺，室温搅拌反应得化合物Ib；
步骤c：将2-氨基吡啶衍生物溶解于溶剂中，于冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌反应得到化合物Ic，所述溶剂为乙腈；
步骤d：将Ib溶解于溶剂中，加入Ic，用氩气保护后，于80℃油浴下搅拌反应，得到化合物Id，所述溶剂为无水乙醇；
步骤e：将化合物Id与取代的硼酸酯或硼酸在钯催化剂下催化偶联，得终产物；
方案2
步骤f：使用溴化剂对进行溴化，得化合物Ie，所述溴化试剂为溴素；
步骤g：将化合物Ic与DMA反应，得到化合物If；
步骤h：将化合物Ie与If溶于溶剂中，80℃油浴下搅拌反应，得到化合物Ig，所述溶剂为无水乙醇；
步骤i：将化合物Ig与取代的硼酸酯或硼酸在钯催化剂下催化偶联，得化合物Ih；
步骤j；使用氟化剂将化合物Ih氟化，得到终产物，所述氟化剂为DAST；
方案3
步骤k：将化合物Ic溶解于溶剂中，与水合氯乙醛反应得到化合物Im，所述溶剂为无水乙醇；
步骤l：将化合物Im羟甲基化，得到化合物In；
步骤m：将化合物In与进行亲核取代反应，得到化合物Io；
步骤n：将化合物Io与取代的硼酸酯或硼酸在钯催化剂下催化偶联，得终产物；
方案4
步骤p：将化合物Io叠氮化，得到化合物Ip；
步骤q：将化合物Ip还原胺化，得到化合物Iq；
步骤r：进行与步骤m相同的反应，得到化合物Ir；
步骤s：进行与步骤n相同的反应，得到终产物；
方案5
步骤t：将溶解在DMF溶剂中与(三甲基甲硅烷基)乙腈反应后，经后处理再与1-溴-2-氯乙烷反应，得到化合物Is；
步骤u：将化合物Is溶解于甲苯中，与氢化二异丁基铝反应，得到化合物It；
步骤w：将化合物It与氯代(甲氧基甲基)三苯基正磷经witting反应，得到化合物Iu；
步骤x：将化合物Iu用盐酸水解后，再经氯代琥珀酰亚胺氯代，得到化合物Iw；
步骤y：将Iw溶解于溶剂中，加入Ic，用氩气保护后，于80℃油浴下搅拌反应，得到化合物Ix，所述溶剂为无水乙醇；
步骤z：进行与步骤n相同的反应，得到终产物。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述通式(Ⅰ)的化合物或其可药用的盐，以及含有一种或多种可药用的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1～99％的活性成份，其优选的比例是，通式(I)化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05～200mg通式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg～100mg通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01～200mg/kg体重，一次性服用，或0.01～100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
另外，本发明人通过实验发现通式(I)化合物可用于调控受体酪氨酸激酶活性，尤其是受体酪氨激酶Met亚家族的成员。本发明所述的调控是增加或降低Met激酶的活性。在一个实施方案中，本发明化合物抑制了Met激酶的活性。
本发明的化合物和组合物用于治疗和预防癌症、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症，所述癌症包括，但不限于，组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、儿童肝细胞癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、肺腺癌、结肠癌、乳头状肾细胞癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌和星形细胞瘤等；更优选地用于治疗如下癌症：头颈磷状上皮细胞癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤和成胶质细胞瘤。
本发明的化合物和组合物用于治疗、预防或调控癌细胞和癌症的转移瘤，特别是用于预防或调控卵巢癌、儿童肝细胞癌、转移性的头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和肉瘤的转移瘤。
附图说明
图1为本发明的化合物对BaF3/TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化的影响；
图2为化合物对EBC-1裸小鼠移植瘤的生长抑制作用。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
如下定义反应式和实施例中所用的某些缩写：
DMF 二甲基甲酰胺
THF 四氯呋喃
NBS 溴代琥珀酰亚胺
NCS 氯代琥珀酰亚胺
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
HPLC 高效液相色谱
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇
DAST 二乙胺基三氟化硫
实施例1
反应式1
步骤1:制备3-(喹啉-6-基)丙醛
将Pd2(dba)3(32.66mg,34.95μmol)和三苯基磷四氟化硼(20.92mg,9.93μmol)置于25mL两颈瓶中，氩气保护。将6-溴喹啉(500mg,2.33mmol)、烯丙醇(0.32mL,4.66mmol)、N-甲基二环己基胺溶于2mL 1,4-二氧六环中，并注射进二颈瓶中，30℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，加压抽滤，并用乙醚溶液洗涤。减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)分离纯化，共得浅黄色油状物159mg，产率36.82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.87(dd,J＝1.8,4,1H),8.11-8.04(m,2H),7.61-7.55(m,J＝4.8,2H),7.38(dd,J＝4.5,8.4Hz,1H),3.15(t,J＝7.2,2H),2.90(t,J＝7.2,2H)。
步骤2:制备2-氯-3-(喹啉-6-基)丙醛
将3-(喹啉-6-基)丙醛(159mg,858.43μmol)溶于2mL氯仿中，在冰浴下加入L-脯氨酸(19.77mg,171.69μmol)，滴加NCS(120.36mg,901.35μmol)的氯仿溶液，滴加完毕后，移至室温反应。待TLC检测原料反应完全，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)分离纯化，共得浅黄色固体90mg，产率47.73％。MS(ESI,m/z):252[M+H]+。
实施例2
反应式2
制备2-氨基-5-溴-3-氟吡啶
将2-氨基-3-氟吡啶(20.00g,178.40mmol)溶于100mL乙腈中，在冰浴下滴加NBS(31.75g,178.40mmol)的乙腈溶液。待TLC检测原料反应完全，减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1，v/v)分离，共得浅黄色固体29.3g,产率85.99％。MS(ESI,m/z):191(M+H)+。
实施例3
反应式3
制备6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
将2-氯-3-(喹啉-6-基)丙醛(100mg,455.23μmol)溶于适量无水乙醇中，加入2-氨基-5-溴-3-氟吡啶(104.34mg,546.28μmol)，在氩气保护下，80℃回流搅拌反应。待TLC检测原料反应完全，减压蒸除溶剂，加入30mL H2O，二氯甲烷萃取(3×80mL)，合并有机层，再依次用H2O(3×50mL)，饱和NaCl溶液50mL洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化得黄色固体72mg，产率44.40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝2.8,1H),8.14-8.09(m,2H),7.81(s,1H),7.62(dd,J＝2.0,8.8,1H),7.52(s,2H),7.44(dd,J＝4.4,8.4,1H),7.05(dd,J＝1.2,9.2,1H),4.46(s,2H)。
实施例4
反应式4
制备6-{[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381101)
将6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉(50mg,140.37μmol)以及1-甲基咪唑-4-硼酸频哪醇酯(30.67mg,147.39μmol)溶于1.12mL DMF中，加入1M的Na2CO3(281μL,280.75μmol)溶液，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.73mg,7.019μmol)，在氩气保护下，80℃反应，待TLC检测原料反应完全，在反应液中加入EA 60mL，水30mL萃取。有机相依次用3×40mL水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化得黄色固体42mg，产率83.71％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(d,J＝4.8,1H),8.87(d,J＝8.0,1H),8.84(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J＝9.2,1H),8.20-8.17(m,2H),8.11(s,1H),8.08(d,J＝8.8,1H),8.02(s,1H),7.93(dd,J＝5.2,8.0,1H),4.79(s,2H),3.90(s,3H)。
实施例5
制备6-{[8-氟-6-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381102)
除了以2-噻吩硼酸替换1-甲基咪唑-4-硼酸频哪醇酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381102，产率86.71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(dd,J＝1.6,4.4,1H),8.13(d,J＝8.4,1H),8.10(d,J＝8.4,1H),7.85(d,J＝0.8,1H),7.66(dd,J＝1.6,8.8,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.43(dd,J＝4.0,8.4,1H),7.29-7.28(m,1H),7.17(dd,J＝1.2,10.8,1H),7.14(dd,J＝1.2,3.6,1H),7.06(dd,J＝3.6,4.8,1H),4.49(s,2H)。
实施例6
制备3-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯腈(DC381103)
除了以3-氰基苯硼酸替换1-甲基咪唑-4-硼酸频哪醇酯之外,以与实施例4相同的方式制备化合物DC381103，产率87.94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(dd,J＝1.6,4.4,1H),8.16-8.11(m,2H),7.78(d,J＝1.2,1H),7.68-7.59(m,7H),7.54(d,J＝7.6,1H),7.45(dd,J＝4.4,8.0,1H),4.53(s,2H)。
实施例7
制备6-{[6-(3,5-二氟苯基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381104)
除了以3,5-二氟苯硼酸替换1-甲基咪唑-4-硼酸频哪醇酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381104，产率86.90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝2.8,1H),8.17(d,J＝8.8,1H),8.13(d,J＝8,1H),7.827(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.64(s,1H),4.47(dd,J＝4.0,8.0,1H),7.15(dd,J＝1.2,11.2,1H),6.94(t,J＝2.0,1H),6.92(t,J＝2.8,1H),6.87-6.82(m,1H),4.54(s,2H)。
实施例8
步骤1：制备3-三氟甲基-2-氨基-5-溴吡啶
除了以3-三氟甲基-2-氨基吡啶替换2-氨基-3-氟吡啶之外，以与实施例2相同的方式进行反应，产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)分离，产率71.30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.80(s,1H),4.76(s,2H)。
步骤2：制备6-({6-溴-8-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
除了以3-三氟甲基-2-氨基-5-溴吡啶替换2-氨基-5-溴-3-氟吡啶之外，以与实施例3相同的方式进行反应，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化，产率28.84％。MS(ESI,m/z):406(M+H)+。
步骤3：制备6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381105)
除了以6-({6-溴-8-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381105，产率21.19％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(dd,J＝1.6,4.4,1H),8.13(d,J＝8.8,1H),8.10(d,J＝3.6,1H),7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.8,1H),7.64(s,1H),7.60(br,2H),7.54(s,1H),7.44(dd,J＝4.0,8.0,1H),4.53(s,2H),3.95(s,3H)。
实施例9
步骤1：制备4-三氟甲基-2-氨基-5-溴吡啶
除了将2-氨基-3-氟吡啶替换成4-三氟甲基-2-氨基吡啶之外，以与实施例2相同的方式进行反应，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)分离，产率58.70％。MS(ESI,m/z):241(M+H)+。
步骤2：制备6-({6-溴-7-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
除了以4-三氟甲基-2-氨基-5-溴吡啶替换2-氨基-5-溴-3-氟吡啶之外，以与实施例3相同的方式进行反应，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化，产率23.71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.17-8.09(m,5H),7.62(dd,J＝1.6,8.4,1H),7.58(s,1H),7.46(dd,J＝4.0,8.4,1H),4.49(s,2H)。
步骤3：制备6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381106)
除了以6-({6-溴-7-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381106，产率41.98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(dd,J＝1.6,4.4,1H),8.18(s,1H),8.13-8.09(m,2H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.43(dd,J＝4.0,8.0,1H),7.41(s,1H),7.38(s.1H),4.48(s,2H),3.93(s,3H)。
实施例10
步骤1:制备2-氨基-5-溴-3-氯吡啶
除了以2-氨基-3-氯吡啶替换2-氨基-3-氟吡啶之外，以与实施例2相同的方式进行反应，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)分离，产率96.18％。MS(ESI,m/z):207(M+H)+.
步骤2:6-({6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
除了以2-氨基-5-溴-3-氯吡啶替换2-氨基-5-溴-3-氟吡啶之外，以与实施例3相同的方式进行反应，产率23.58％。MS(ESI,m/z):372(M+H)+。
步骤3:制备6-{[8-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381107)
除了以6-({6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381107，产率61.47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(dd,J＝1.6,4.0,1H),8.10(d,J＝8.8,1H),8.07(d,J＝8.0,1H),7.78(d,J＝1.6,1H),7.63(dd,J＝1.6,8.4,1H),7.58(s,1H),7.56(br,2H),7.49(s,1H),7.40(dd,J＝4.4,8.4,1H),7.37(d,J＝1.6,1H),4.47(s,2H),3.92(s,3H)。
实施例11
步骤1:制备2-氨基-5-溴-4-氯吡啶
除了以2-氨基-4-氯吡啶替换2-氨基-3-氟吡啶之外，以与实施例2相同的方式进行反应，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)分离，产率77.98％。MS(ESI,m/z):207(M+H)+。
步骤2:制备6-({6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
除了以2-氨基-5-溴-4-氯吡啶替换2-氨基-5-溴-3-氟吡啶之外，以与实施例3相同的方式进行反应，产率28.88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝2.8,1H),8.15(d,J＝8.8,1H),8.12(d,J＝8.8,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.63(dd,J＝2.0,8.8,1H),7.58(br,2H),7.46(dd,J＝4.4,8.4,1H),4.45(s,2H)。
步骤3:制备6-{[7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381108)
除了以6-({6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381108，产率49.84％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(dd J＝0.6,3.9,1H),8.12-8.07(m,2H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.63-7.56(m,4H),7.50(s,1H),7.43(dd,J＝3.9,8.4,1H),4.47(s,2H),3.94(s,3H)。
实施例12
步骤1:制备2-氨基-5-溴-3-氰基吡啶
除了以2-氨基-3-氰基吡啶替换2-氨基-3-氟吡啶之外，以与实施例2相同的方式进行反应，析出固体，抽滤，用EA洗涤滤饼，滤饼即为产物。MS(ESI,m/z):198(M+H)+。
步骤2:制备6-({6-溴-8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
除了以2-氨基-5-溴-3-氰基吡啶替换2-氨基-5-溴-3-氟吡啶之外，以与实施例3相同的方式进行反应，产率84.22％。MS(ESI,m/z):363(M+H)+.
步骤3:制备6-{[8-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381109)
除了以6-({6-溴-8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381109，产率21.93％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(d,J＝0.8,1H),8.87(dd,J＝2,4.4,1H),8.32-8.31(br,2H),8.28(s,1H),8.02(br,2H),7.87(d,J＝1.6,1H),7.75(dd,J＝2.4,8.8,1H),7.55(s,1H),7.50(dd,J＝4.4,8.4,1H),4.63(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例13
步骤1:制备2-氨基-5-溴-4-氰基吡啶
除了以2-氨基-4-氰基吡啶替换2-氨基-3-氟吡啶之外，以与实施例2相同的方式进行反应，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)分离，产率84.35％。MS(ESI,m/z):198(M+H)+。
步骤2:制备6-({6-溴-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
除了以2-氨基-5-溴-4-氰基吡啶替换2-氨基-5-溴-3-氟吡啶之外，以与实施例3相同的方式进行反应，产率32.66％。MS(ESI,m/z):363(M+H)+。
步骤3:制备6-{[7-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381110)
除了以6-({6-溴-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381110，产率91.92％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(dd,J＝1.6,4.0,1H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝7.2,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝8.4,1H),7.86(d,J＝1.2,1H),7.83(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.52(dd,J＝4.4,8.4,1H),4.64(s,2H),3.93(s,3H)。
实施例14
反应式5
步骤1:制备3-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯
除了以3-甲氧羰基苯硼酸替换1-甲基咪唑-4-硼酸频哪醇酯之外,以与实施例4相同的方式进行反应,产率90.90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91-8.90(m,1H),814-8.10(m,3H),8.05-8.02(m,1H),7.89(d,J＝1.6,1H),7.68-7.63(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.18(dd,J＝1.6,11.2,1H),4.52(s,2H),3.94(s,3H)。
步骤2：制备3-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸
将3-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯(100mg,243.06μmol)分散于12ml四氢呋喃/甲醇/水(1/2/1,v/v/v)中，加入一水合氢氧化锂(51mg,1.22mmol)，室温搅拌。待TLC检测无原料，向反应液加入EA及少量水萃取，取水层，加入硫酸氢钾调pH值，析出灰色固体。MS(ESI,m/z):397(M+H)+。
步骤3：制备N-甲基-3-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381111)
将3-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸(80mg,201.31μmol)分散于DMF中，在冰浴下加入DIPEA(39.31μL,221.44μmol)，HATU(84.20mg,221.44μmol)，2M甲胺的四氢呋喃溶液(131μL,261.70μmol)，移至室温反应。待TLC检测原料反应完全，在反应液中加入二氯甲烷60mL，饱和碳酸钠溶液30mL萃取。有机相依次用3×40mL饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化得白色固体42mg，产率为50.83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(dd,J＝1.6,4.0,1H),8.13-8.09(m,2H),7.91(s,1H),7.87(d,J＝0.8,1H),7.71(d,J＝7.2,1H),7.64(dd,J＝2.0,8.8,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.42(dd,J＝4.4,8.4,1H),7.15(dd,J＝1.6,11.2,1H),5.32(s,1H),4.49(s,2H),3.04(d,J＝4.8,3H)。
实施例15
反应式6
步骤1：制备2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯
将6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉(95mg,266.71μmol)，3-氟-4-甲氧羰基苯硼酸(57.15mg,280.05μmol)溶于2.13mLDMF中，加入1M的Na2CO3(533μL,533.42μmol)溶液，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10.89mg,13.34μmol)，在氩气保护下，80℃反应，待TLC检测原料反应完全，在反应液中加入EA 60mL，水30mL萃取。有机相依次用3×40mL水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化得黄色固体85mg，产率74.22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(dd,J＝1.2,4,1H),8.16-8.08(m,3H),7.86(d,J＝1.2,1H),7.65-7.62(m,2H),7.60(s,1H),7.43(dd,J＝4.4,8.4,1H),7.30-7.27(m,J＝1H),7.16(s,1H),7.13(s,1H),6.80(dd,J＝4.8,11.6,1H),4.53(s,2H),3.05(d,J＝4.8,3H)。
步骤2：制备2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸
将2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯(85mg,197.94μmol)分散于12ml四氢呋喃/甲醇/水(1/2/1,v/v/v)中，加入一水合氢氧化锂(41.53mg,989.71μmol)，室温搅拌。待TLC检测无原料，向反应液加入EA及少量水萃取，取水层，用浓HCl调pH值至酸性，析出白色固体35mg，产率42.57％。MS(ESI,m/z):415(M+H)+。
实施例16
反应式7
制备N-甲基-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381112)
将2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸(35mg,84.26μmol)分散于DMF中，在冰浴下加入DIPEA(16.45μL,92.68μmol)，HATU(35.24mg,92.68μmol)，2M甲胺的四氢呋喃溶液(54.77μL,109.54μmol)，移至室温反应。待TLC检测原料反应完全，在反应液中加入二氯甲烷60ml，饱和碳酸钠溶液30ml萃取。有机相依次用3×40mL饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化得黄色固体26mg，产率为72.02％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(dd,J＝1.2,4.0,1H),8.16-8.08(m,3H),7.86(d,J＝1.2,1H),7.65-7.60(m,3H),7.42(dd,J＝4.4,8.4,1H),7.30-7.27(m,1H),7.16(s,1H),7.13(s,1H),6.79(dd,J＝4.4,11.2,1H),4.53(s,2H),3.05(d,J＝4.8,3H)。
实施例17
制备2-氟-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381113)
除了以N-(2-氨基乙基)哌啶替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381113，产率为90.10％。
实施例18
制备2-氟-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381114)
除了以N-(2-氨基乙基)吗啉替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381114，产率为91.34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94–8.81(m,1H),8.09(dd,J＝19.1,9.6Hz,3H),7.83(s,1H),7.67–7.53(m,3H),7.53–7.33(m,2H),7.33–7.18(m,1H),7.18–7.02(m,2H),4.49(s,2H),3.81–3.61(t,4H),3.57(d,J＝5.2Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(t,4H)。
实施例19
制备2-氟-N-[2-(二乙胺基)乙基]-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381115)
除了以N,N-二乙基乙二胺替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381115，产率为88.97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.09(dt,J＝9.9,6.5Hz,3H),7.83(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.61–7.57(m,3H),7.40(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),7.14(d,J＝0.9Hz,1H),7.11(t,J＝1.8Hz,1H),4.50(s,2H),3.55(dd,J＝10.7,5.2Hz,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.61(q,J＝7.2Hz,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例20
制备2-氟-N-[2-(二甲胺基)乙基]-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381116)
除了以N,N-二甲基乙二胺替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381116，产率为90.69％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.41–8.23(m,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.88–7.66(m,3H),7.54–7.40(m,5H),5.48(s,1H),4.60(s,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.42(s,6H)。
实施例21
制备6-[(8-氟-6-{3-氟-4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]喹啉(DC381117)
除了以吗啉替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381117，产率为56.59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝3.9Hz,1H),8.09(t,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,1H),7.64–7.56(m,3H),7.46–7.37(m,2H),7.21(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.11(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),7.10–7.07(m,1H),4.49(s,2H),3.84–3.73(m,4H),3.66–3.59(m,2H),3.33(s,2H)。
实施例22
制备6-[(8-氟-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]喹啉(DC381118)
除了以N-甲基哌嗪替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381118，产率为51.76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.08(t,J＝9.0Hz,2H),7.78(d,J＝1.4Hz,1H),7.60(dd,J＝12.0,2.8Hz,3H),7.47–7.36(m,2H),7.20(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.49(s,2H),3.82(s,2H),3.36(s,2H),2.54–2.47(m,2H),2.37(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例23
制备2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺(DC381119)
除了以4-氨基四氢吡喃替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381119，产率为54.99％。
实施例24
制备1-({2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}羰基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(DC381120)
除了以4-二甲氨基哌啶替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381120，产率为92.98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92-8.90(m,1H),8.12-8.08(m,2H),7.84(d,J＝1.2,1H),7.65-7.60(m,3H),7.44-7.41(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.15-7.11(m,2H),4.76(d,J＝12.4,1H),4.52(s,2H),3.63(d,J＝13.2,1H),3.08(s,1H),2.85(t,J＝11.2,1H),2.46(t,J＝11.6,1H),2.32(s,6H),2.00(d,J＝13.2,1H),1.83(d,J＝10.8,1H),1.54(d,J＝12,1H),1.28(s,1H)。
实施例25
制备6-({8-氟-6-[3-氟-4-({2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基}羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉(DC381121)
除了以2-氧杂-6-氮杂螺[3,4]辛烷替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381121，产率为32.55％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝4.5,1H),8.23(d,J＝8.4,1H),8.17(d,J＝8.4,1H),7.80(dd,J＝1.5,8.1,1H),7.71-7.67(m,1H),7.64-7.63(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.24(dd,J＝1.8,8.1,1H),7.21-7.16(m,1H),7.14-7.13(m,1H)4.76(d,J＝6.3,1H),4.63(s,1H),4.61(s,1H),4.53-4.51(m,3H),3.90(s,1H),3.69(t,J＝7.5,1H),3.60(s,1H),3.36(t,J＝6.6,1H),2.30-2.21(m,2H)。
实施例26
制备2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-N-(1-甲基-6-羰基哌啶-3-基)苯甲酰胺(DC381122)
除了以5-氨基-1-甲基哌啶2-酮替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381122，产率为21.74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.44(dd,J＝2.4,37.6,1H),8.18-8.10(m,3H),7.85(s,1H),7.67-7.63(m,3H),7.46(dd,J＝3.6,8.0,1H),7.31(d,J＝8.0,1H),7.18-7.14(m,1H),6.82(dd,J＝7.6,12.8,1H),4.54(s,2H),4.13(s,1H),3.70(dd,J＝4.8,12.0,1H),3.29(dd,J＝6.8,12.0,1H),2.98(s,3H),2.56(t,J＝6.8,2H),2.19-2.13(m,1H),2.06-1.98(m,1H)。
实施例27
制备8-({2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(DC381123)
除了以去甲托品醇替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381123，产率为39.59％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(dd,J＝1.5,4.5,1H),8.21-8.14(m,2H),7.80(d,J＝1.2,1H),7.67(dd,J＝1.8,8.7,1H),7.63-7.61(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.20(dd,J＝1.2,7.8,1H),7.15-7.14(m,1H),7.12(s,1H),4.83(t,J＝3.9,1H),4.53(s,2H),4.21(t,J＝3.6,1H),3.85(s,1H),2.37-2.21(m,3H),2.07-1.74(m,6H)。
实施例28
制备2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺(DC381124)
除了以N-(3-氨基丙基)吡咯烷替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381124，产率为49.40％。
实施例29
制备6-{[8-氟-6-(3-氟-4-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381125)
除了以4-吡咯烷-1-基-哌啶替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381125，产率为51.77％。
实施例30
制备N-[1-(二苯基甲基)-3-氮杂环丁酮基]-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381126)
除了以3-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381126,产率为78.11％。MS(ESI,m/z):636(M+H)+。
实施例31
制备N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381127)
除了以(5-氟吡啶-3-基)甲胺替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381127，产率为69.53％。MS(ESI,m/z):524(M+H)+。
实施例32
制备N-(四氢呋喃-3-基)-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381128)
除了以3-氨基四氢呋喃替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381128,产率为75.64％。MS(ESI,m/z):485(M+H)+。
实施例33
制备N-(氧杂环丁基-3-亚甲基)-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381129)
除了以3-氨甲基氧杂环丁烷替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381129,产率为63.47％。MS(ESI,m/z):485(M+H)+。
实施例34
步骤1：N-(N-叔丁氧羰基哌啶-2-基亚甲基)-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
除了以1-叔丁氧羰基-2-氨甲基哌啶替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式进行反应，产率为77.21％。MS(ESI,m/z):612(M+H)+.
步骤2：制备N-(哌啶-2-基亚甲基)-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381130)
将上步所得产物溶于2ml CH2Cl2，滴加TFA 0.5mL室温搅拌1h，将反应液蒸干，将残余物用CH2Cl2/MeOH(10/1,v/v)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相再经CH2Cl2萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物DC381130，产率80％。MS(ESI,m/z):512(M+H)+。
实施例35
步骤1：制备N-(N-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
除了以N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式进行反应，产率为80.05％。MS(ESI,m/z):598(M+H)+。
步骤2：制备N-(哌啶-3-基)-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381131)
将上步所得产物溶于2ml CH2Cl2，滴加TFA 0.5mL室温搅拌1h，将反应液蒸干，将残余物用CH2Cl2/MeOH(10/1,v/v)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相再经CH2Cl2萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物DC381131，产率80％。MS(ESI,m/z):498(M+H)+。
实施例36
制备N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381132)
除了以2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷替换2M甲胺的四氢呋喃溶液之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381132，产率为56.84％。MS(ESI,m/z):526(M+H)+。
实施例37
步骤1：制备2-氯-3-(1,3-苯并噻唑-6-基)丙醛
除了以6-溴苯并噻唑替换6-溴喹啉之外，以与实施例1相同的方式进行反应，产率为43.37％。MS(ESI,m/z):226(M+H)+。
步骤2：制备6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-1,3-苯并噻唑
除了以2-氯-3-(1,3-苯并噻唑-6-基)丙醛替换2-氯-3-(喹啉-6-基)丙醛，以与实施例3相同的方式进行反应，产率为21.80％。MS(ESI,m/z):362(M+H)+。
步骤3：制备2-氟-4-[8-氟-3-(1,3-苯并噻唑-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸
除了以6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)-1,3-苯并噻唑替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉，以与实施例15相同的方式进行反应，产率为70.28％。MS(ESI,m/z):421(M+H)+。
步骤4：制备N-甲基-2-氟-4-[3-(1,3-苯并噻唑-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381133)
除了以2-氟-4-[8-氟-3-(1,3-苯并噻唑-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸替换2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381133，产率为78.92％。MS(ESI,m/z):435(M+H)+。
实施例38
反应式8
步骤1:制备6-({8-氟-6-[1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉
除了以N-叔丁氧羰基-4-吡唑硼酸频哪醇酯替换1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯之外，以与实施例4相同的方式进行反应，产率为65.1％。MS(ESI,/z):527(M+H)+。
步骤2:制备6-({8-氟-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉(DC381134)
将上步所得6-({8-氟-6-[1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉(30.00mg,56.97μmol)溶于2ml CH2Cl2，滴加TFA 0.5mL室温搅拌1h，将反应液蒸干，将残余物用CH2Cl2/MeOH(10/1,v/v)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相再经CH2Cl2萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，产率80％。MS(ESI,m/z):627(M+H)+。
实施例39
制备6-[(8-氟-6-{4-[2-氧代-2-(哌嗪-4-基)乙氧基]苯基}吡啶咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]喹啉(DC381135)
除了以(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换N-叔丁氧羰基-4-吡唑硼酸频哪醇酯之外,以与实施例30相同的方式制备化合物DC381135,产率为76.23％。MS(ESI,m/z):496(M+H)+。
实施例40
制备5-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(DC381136)
除了以吲哚-2-酮-5-硼酸频哪醇酯替换1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC381136，产率为54.74％。MS(ESI,m/z):409(M+H)+。
实施例40
反应式9
步骤1：制备6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
将2-氨基-3-氟-5-溴吡啶(500mg,2.62mmol)与水合氯乙醛(863.40μL,5.24mmol)溶于5mL无水乙醇，于微波80℃条件下，搅拌反应50分钟，将反应液用EA萃取，用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1,v/v)分离纯化得产物450mg，产率为79.94％。MS(ESI,m/z):215(M+H)+。
步骤2：制备3-羟甲基-6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
将上步所得产物(450mg,2.09mmol)溶于0.5mL冰醋酸中，于室温下搅拌，并依次加入醋酸钠(647.24mg,7.89mmol)以及甲醛水溶液(1mL,13.33mmol),于室温下搅拌反应，TLC检测反应，待反应完全，向反应液加入饱和碳酸钠，用EA萃取后，饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1,v/v)分离纯化得产物，产率为53.70％。MS(ESI,m/z):245(M+H)+。
实施例41
反应式10
步骤1：制备4-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲氧基)喹啉
将3-羟甲基-6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶与4-氯喹啉溶于mLDMSO中，于室温下加入碳酸铯，加毕，于微波120℃条件下搅拌反应两小时。用EA萃取后，饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，经柱层析(二氯甲烷/甲醇10/1,v/v)分离纯化得产物，产率为40.50％。MS(ESI,m/z):373(M+H)+。
步骤2：制备N-甲基-2-氟-4-{8-氟-3-[(喹啉-4-氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381137)
除了以4-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲氧基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉，以3-氟-4-甲氧羰基苯硼酸替换3-甲氧羰基苯硼酸之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC381137，产率为68.59％。MS(ESI,m/z):445(M+H)+。
实施例42
反应式11
步骤1：制备3-叠氮甲基-6-溴-8-氟吡啶
将3-羟甲基-6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶溶于DMF中，加入NaN3，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，在反应液中加入EA 60mL，水30mL萃取。有机相依次用3×40mL水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1,v/v)分离纯化得，产率。MS(ESI,m/z):271(M+H)+。
步骤2：3-氨甲基-6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
将上步所得产物溶于乙醇-水混合溶剂中，加入NH4Cl，并于室温搅拌下加入锌粉，80℃下反应，TLC检测反应完全，向反应瓶中加入二氯甲烷，抽滤后将滤液旋干，向反应瓶中加入水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到产物，产率。MS(ESI,m/z):245(M+H)+.
步骤3：制备N-甲基-2-氟-4-(8-氟-3-{[(喹啉-4-基)氨基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381138)
除了以3-氨甲基-6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶替换3-羟甲基-6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶之外，以与实施例41相同的方式制备化合物DC381138，产率为20.45％。MS(ESI,m/z):444(M+H)+。
实施例43
反应式12
制备2-溴-1-(喹啉-6-基)乙酮
将1-(喹啉-6-基)乙酮(200mg,1.17mmol)溶于氢溴酸/醋酸溶液中,于室温搅拌下缓慢滴加溴水(59.43uL,1.16mmol),于室温下反应，TLC检测待反应完全，有固体析出，抽滤后，用乙醚洗滤饼，得到产物的氢溴酸盐280mg，产率72.40％。MS(ESI,m/z):332(M+H)+。
实施例44
反应式13
步骤1：N'-(3-氟-5-溴-吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒
将2-氨基-3-氟-5-溴吡啶(505mg,2.64mmol)溶于4mL DMF-DMA中，于100℃油浴下回流搅拌3小时，TLC检测待反应完全，用EA萃取反应液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到产物400mg，产率为61.48％。MS(ESI,m/z):247(M+H)+。
步骤2：6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)喹啉
将上步所得产物(400mg,1.63mmol)与2-溴-1-(喹啉-6-基)乙酮(406.52mg,1.63mmol)溶于无水乙醇中，于80℃油浴下回流搅拌，TLC检测待反应完全，冷却至室温后有固体析出，抽滤得到粗产物353mg，产率为60.97％。MS(ESI,m/z):371(M+H)+。
步骤3：6-{[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}喹啉
除了以6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例4相同的方式进行反应，产率为73.96％。MS(ESI,m/z):372(M+H)+。
步骤4：制备6-{二氟[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}喹啉(DC381139)
将上步所得产物溶于重蒸二氯甲烷，并用氩气保护，于0℃冰浴下搅拌，用注射器取出DAST,并缓慢注入反应瓶中，加毕，置于室温搅拌，待TLC检测待反应完全，将反应液倾倒入冰水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析(二氯甲烷/甲醇10/1,v/v)分离纯化得化合物DC381139，产率为55.09％。MS(ESI,m/z):394(M+H)+。
实施例45
制备N-甲基-2-氟-4-{8-氟-3-[二氟(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381140)
除了以3-氟-4-甲氧羰基苯硼酸替换1-甲基咪唑-4-硼酸频哪醇酯之外，以与实施例43相同的方式制备化合物DC381140，产率为45.68％。MS(ESI,m/z):465(M+H)+。
实施例46
反应式14
步骤1:制备喹啉-6-基乙腈
将6-溴代喹啉(10g，48mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(558mg，1mmol)、Pd2(dba)3(833mg，1mmol)溶于100mLDMF中，于搅拌下加入(三甲基甲硅烷基)乙腈(8.2mL，60mmol)，随后加入二氟化锌(3.5g，33.3mmol)。用氩气保护后，于105℃油浴下搅拌反应20h。待反应毕，冷却至室温后，用氨水溶液猝灭反应混合物并用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经快速层析(石油醚/乙酸乙酯2/1,v/v)纯化，得到产物5g，产率为72％。MS(ESI,m/z):169(M+H)+。
步骤2:制备1-喹啉-6-基环丙烷乙腈
于50℃下，将50％氢氧化钠水溶液加至上步所得产物(4g，16.65mmol)，与1-溴-2-氯乙烷(5.5mL，66.25mmol)和苄基三乙基氯化铵(247.5mg，1.08mmol)的混合物中。于50℃搅拌反应混合物3h，冷却至室温后，将反应液倾倒入60mL二氯甲烷中，并用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯4/1,v/v)纯化，得产物3.1g，产率为96％。直接用于下一步反应。
步骤3:制备1-喹啉-6-基环丙基甲醛
将上步所得产物(3.1g，15.98mmol)溶于甲苯中，并用氩气保护，至于-78℃下搅拌，将氢化二异丁基铝(1M/THF，24mL，24mmol)加至反应液中，升温至-5℃反应3h。将反应液降温至-60℃，滴加异丙醇(3mL)，搅拌30min后，将反应液升温至0℃。反应液用EA稀释后加水猝灭反应，并用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯2/1,v/v)纯化，得产物3g，产率为95.1％。MS(ESI,m/z):198(M+H)+。
步骤4:制备6-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]环丙基喹啉
于-10℃下，向氯代(甲氧基甲基)三苯基正膦(3g，10mmol)的THF混悬液中滴加1M叔丁醇钾的THF溶液(10mL)，于室温搅拌1h后，将反应液冷却至0℃并加入1-喹啉-6-基环丙基甲醛(500mg，2.5mmol)的THF溶液。于室温下搅拌反应1h，用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯3/1,v/v)纯化，得产物450mg，产率为78.8％。MS(ESI,m/z):226(M+H)+。
步骤5:制备1-喹啉-6-基环丙基乙醛
将上步产物(450mg，2mmol)溶于THF中，搅拌下加入10％HCl溶液3mL，于室温下搅拌混合物2h，然后用饱和碳酸氢钠中和。用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得产物410mg，产率为97.2％。MS(ESI,m/z):212(M+H)+。直接用于下一步反应。
步骤6:制备氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛
将上步产物(410mg，1.9mmol)与D-脯氨酸(45mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷中，于0℃搅拌下加入NCS(311mg，2.33mmol)，搅拌反应1h后逐渐升至室温反应，TLC检测反应，反应毕，加水猝灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1,v/v)纯化，得产物320mg,产率为67.1％。MS(ESI,m/z):246(M+H)+。
实施例47
反应式15
步骤1:制备6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}环丙基甲基)喹啉
除了以氯代(1-喹啉-6-基环丙基)乙醛替换2-氯-3-(喹啉-6-基)丙醛之外，以与实施例3相同的方式进行反应，经快速分离柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化，产率34.45％。MS(ESI,m/z):383(M+H)+。
步骤2:制备2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸
除了以6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}环丙基甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例15相同的方式进行反应，两步总产率为50.28％。MS(ESI,m/z):442(M+H)+。
步骤3:N-甲基-2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺(DC381141)
除了以2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸替换2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC381141，产率为80.23％。MS(ESI,m/z):455(M+H)+。
实施例48
反应式16
步骤1：制备{6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}(喹啉-6-基)甲醇
将6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)喹啉(350mg，0.95mmol)溶于5mL甲醇中，并于冰浴下加入NaBH4(72mg，1.9mmol)，于搅拌下反应，待反应毕，用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到产物320mg，产率为90.93％。MS(ESI,m/z):373(M+H)+。
步骤2：制备6-({6-溴-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}(氟)甲基)喹啉
将上步所得产物(320mg，0.86mmol)溶于重蒸二氯甲烷，并用氩气保护，于0℃冰浴下搅拌，用微升进样器取出DAST(127μL，1mmol),并缓慢注入反应瓶中，加毕，置于室温搅拌，待TLC检测待反应完全，将反应液倾倒入冰水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1,v/v)分离纯化，得到产物240mg，产率为74.6％。MS(ESI,m/z):375(M+H)+。
步骤3：制备2-氟-4-{8-氟-3-[氟(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸
除了以6-({6-溴-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}(氟)甲基)喹啉替换6-({6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)喹啉之外，以与实施例15相同的方式进行反应，两步总产率为56.43％。
步骤4：制备N-甲基-2-氟-4-{8-氟-3-[氟(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺
除了以2-氟-4-{8-氟-3-[氟(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸替换2-氟-4-[8-氟-3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯甲酸之外，以与实施例16相同的方式进行反应，产率为83.27％。MS(ESI,m/z):447(M+H)+。
实施例49
制备N-甲基-2-氟-4-{8-氟-3-[(S)-氟(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺(DC381142)
实施例48所得化合物通过制备HPLC分离所得。分离条件：Chiralpak I A手性柱(10×250mm)；流速：6mL/min；洗脱剂：乙醇/正己烷＝87/13。
实施例50
制备N-甲基-2-氟-4-{8-氟-3-[(R)-氟(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺(DC381143)
实施例48所得化合物通过制备HPLC分离所得。分离条件：Chiralpak I A手性柱(10×250mm)；流速：6mL/min；洗脱剂：乙醇/正己烷＝87/13。
试验实施例
实施例1：分子水平受体酪氨酸激酶c-Met活性抑制实验
1、实验方法
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH 7.2-7.4)稀释成20μg/ml，125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。每孔中加入1μl化合物(1％DMSO溶解，终浓度为10μM)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。每次实验需设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(6)加入2M H2SO450μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
将筛选得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对受体酪氨酸激酶c-Met的抑制率>50％)配成梯度浓度，进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值，结果列入表1中。
2、实验结果
表1显示了该发明所选取化合物生物测试结果，以IC50(μM)表示。
表1：本发明实施例化合物对受体酪氨酸激酶c-Met的半数抑制浓度
编号 c-Met(IC50) 编号 c-Met(IC50)
DC381101 0.008 DC381115 0.006
DC381102 0.004 DC381116 0.002
DC381103 0.002 DC381117 0.015
DC381104 <0.5 DC381118 0.039
DC381105 <0.5 DC381119 0.004
DC381106 2.184 DC381120 0.030
DC381107 <0.5 DC381121 0.021
DC381108 <0.5 DC381122 0.004
DC381109 <0.5 DC381123 0.007
DC381110 0.006 DC381124 0.003
DC381111 0.004 DC381125 0.024
DC381112 0.005 DC381126 Nd
DC381113 0.002 DC381127 Nd
DC381114 <0.5 DC381128 Nd
实施例2：化合物对BaF3/TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化的影响
1、实验方法
BaF3/TPR-Met细胞(无Met胞外段干扰，细胞中TPR-Met融合蛋白表达在胞浆中，能够不依赖于HGF的刺激而持续活化；BaF3本底细胞需外加IL-3才能增殖存活，但导入TPR-Met后，成为Met依赖性敏感细胞株)接种于12孔板中(50万/孔)，培养18-24小时后加入分子水平评价得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的各化合物(终浓度为10μM)作用4小时后，收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次；然后加入85-100℃的1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mM DTT，2％SDS，10％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4℃12000rpm离心10分钟。
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3Cell，Bio-Rad，Hercules,CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences,Arlington Heights,IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于抗p-c-Met(Y1234/1235,Cell SinalingTechnology)(1:1000)或抗GAPDH(Kangcheng Bio)(1:6000)的抗体中4℃过夜。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时；同上洗膜3次后，用ECL(Picece,Rockford,IL)试剂发色，压片，显影。生物活性测试结果见图1。
2、实验结果
实验结果见图1。
实施例3：化合物对c-Met介导的细胞增殖能力的影响
1、实验方法
本实例中采用两种MET依赖肿瘤细胞株:BaF3/TPR-Met细胞(悬浮细胞，无Met胞外段干扰，细胞中TPR-Met融合蛋白表达在胞浆中，能够不依赖于HGF的刺激而持续活化；BaF3本底细胞需外加IL-3才能增殖存活，但导入TPR-Met后，成为Met依赖性敏感细胞株)和EBC-1细胞(贴壁细胞，非小细胞肺癌细胞株，MET基因扩增导致Met持续活化，为Met依赖性细胞株)。
肿瘤细胞的生长抑制检测对贴壁细胞和悬浮细胞分别采用磺酰罗单明B(sulforhodamine B，SRB)和四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)染色法。具体步骤如下：处于对数生长期的细胞按合适密度(BaF3/TPR-Met，8000/孔；EBC-1，5000/孔)接种至96孔微培养板，每孔100μL，培养过夜后，加入不同浓度(10、1、0.1μM)的化合物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1h，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温下干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL,VERSMax酶标仪测定515nm波长下的光密度(OD值)。悬浮细胞药物处理结束后加入20μLMTT(5mg/mL)，37℃培养4h后加入100μL三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01M HCl)，37℃过夜，570nm波长下测定OD值。按以下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％。实验重复两次。
2、实验结果
表1本发明实施例化合物对BaF3/TPR-Met细胞增殖抑制率(％)
表2本发明实施例化合物对EBC-1细胞增殖抑制率(％)
由表可知，该类化合物对肿瘤细胞的抑制水平在纳摩尔等级，其中部分化合物与阳性化合物PF02341066在细胞水平上显示出相当的作用效果。
实施例4:化合物对EBC-1裸小鼠移植瘤的生长抑制作用
1、实验方法
EBC-1按5×106/只分别皮下接种于裸小鼠右侧腋窝，形成移植瘤后再在裸小鼠体内传三代后使用。取生长旺盛期的肿瘤组织，无菌条件下剪切成1.5mm3左右，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。用游标卡尺测定移植瘤直径，当肿瘤体积生长到当肿瘤体积达到100－200mm3时，将动物按瘤体积随机分组，阴性对照组12只，阳性对照组每组6只，实验组每组6只。实验组每日分别口服不同浓度的DC381112(50mg/kg，100mg/kg)，阳性对照组每日口服JNJ-38877605(50mg/kg)，每日给药一次，连续给药17天，阴性对照组同时给等量生理盐水。
每周两次测量肿瘤长(A)、宽(B)，并由此计算肿瘤体积V＝A×B2/2。相对肿瘤体积(RTV)的计算遵循：RTV＝Vt/V0,Vt为给定时间的肿瘤体积，V0为分笼给药前测量所得肿瘤体积。以相对肿瘤增殖率T/C(％)作为抗肿瘤活性评价指标，T/C(％)＝给药组平均RTV/对照组平均RTV×100％。若T/C％≤60％，统计学检测有显著性差异，视为有明显的体内抗肿瘤作用。同时，每周两次称量各组裸鼠体重，以初步评价药物的毒副作用。
2、实验结果
实验结果见图2。
化合物DC38112在50及100mg/kg剂量下对非小细胞肺癌肺癌细胞EBC-1移植瘤模型表现出显著的生长抑制作用，各个剂量组对小鼠体重无明显影响。化合物JNJ-38877605在50mg/kg剂量下对该移植瘤模型表现出非常显著的抑瘤效果，其中4只小鼠的移植瘤消退，化合物对小鼠体重无明显影响。

Claims (6)

1.一类如下通式(I)所示的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其可药用的盐，
W选自-CH2-；
X各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基或C1-C4直链或支链的烷基；Y为氢、三氟甲基或卤素；
为取代或未取代的饱和或者不饱和的C3-C8杂环基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述的取代的杂环基或取代的芳基包括1或2个取代基；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述取代基为卤素、氰基、硝基、三氟甲基或C1-C4直链或支链的烷基；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4直链或支链的烷基、C3-C8杂环基、
其中，U为C、N或O；Q为N或O；
M、M’各自独立地为C2-C3亚烷基；
Z为C1-C4亚烷基；
r为0或1；
T为C1–C4直链或支链的烷基、用一个或者两个C1–C4烷基取代的胺基、未取代或取代的C6-C10芳基；其中，所述取代基为卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、用一个或者两个C1–C4烷基取代的胺基、C1–C4烷基；
R9和R10各自独立地为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1–C4直链或支链的烷基、C3-C6杂环基、螺-C3-C6杂环基、或者用一个或者两个C1–C4烷基取代的胺基；
R11为氢或C1-C4烷基；
R12、R13各自独立地为氢、卤素、C1～C4直链或支链的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；
为
2.一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其可药用的盐，其中，所述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为下列化合物之一：
3.一种制备权利要求1所述的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法，所述方法通过如下所示的反应途径进行：
步骤a：将溶解在溶剂中，于氩气保护下加入烯丙醇，加入碱于室温搅拌反应得化合物Ia，所述溶剂为二氧六环；所述碱为N-甲基二环己基胺；
步骤b：将化合物Ia溶解于氯仿中，于室温下加入N-氯代丁二酰亚胺，室温搅拌反应得化合物Ib；
步骤c：将2-氨基吡啶衍生物溶解于溶剂中，于冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺，冰浴搅拌反应得到化合物Ic，所述溶剂为乙腈；
步骤d：将Ib溶解于溶剂中，加入Ic，用氩气保护后，于80℃油浴下搅拌反应，得到化合物Id，所述溶剂为无水乙醇；
步骤e：将化合物Id与取代的硼酸酯或硼酸在钯催化剂下催化偶联，得终产物；
或者，
步骤f：使用溴化剂对进行溴化，得化合物Ie，所述溴化试剂为溴素；
步骤g：将化合物Ic与DMA反应，得到化合物If；
步骤h：将化合物Ie与If溶于溶剂中，80℃油浴下搅拌反应，得到化合物Ig，所述溶剂为无水乙醇；
步骤i：将化合物Ig与取代的硼酸酯或硼酸在钯催化剂下催化偶联，得化合物Ih；
步骤j；使用氟化剂将化合物Ih氟化，得到终产物，所述氟化剂为DAST；
或者，
步骤t：将溶解在DMF溶剂中与(三甲基甲硅烷基)乙腈反应后，经后处理再与1-溴-2-氯乙烷反应，得到化合物Is；
步骤u：将化合物Is溶解于甲苯中，与氢化二异丁基铝反应，得到化合物It；
步骤w：将化合物It与氯代(甲氧基甲基)三苯基正磷经witting反应，得到化合物Iu；
步骤x：将化合物Iu用盐酸水解后，再经氯代琥珀酰亚胺氯代，得到化合物Iw；
步骤y：将Iw溶解于溶剂中，加入Ic，用氩气保护后，于80℃油浴下搅拌反应，得到化合物Ix，所述溶剂为无水乙醇；
步骤z：将化合物Ix与取代的硼酸酯或硼酸在钯催化剂下催化偶联，得到终产物。
4.权利要求1或2所述的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其可药用的盐在制备用于治疗酪氨酸激酶c-Met信号转导通路相关的细胞增生疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述酪氨酸激酶c-Met信号转导通路相关的细胞增生疾病为癌症、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症。
6.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1或2所述的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其可药用的盐以及药学上可接受的辅料。
CN201210020009.XA 2012-01-21 2012-01-21 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 Expired - Fee Related CN103214481B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210020009.XA CN103214481B (zh) 2012-01-21 2012-01-21 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
PCT/CN2013/070386 WO2013107326A1 (zh) 2012-01-21 2013-01-11 新型咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210020009.XA CN103214481B (zh) 2012-01-21 2012-01-21 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103214481A CN103214481A (zh) 2013-07-24
CN103214481B true CN103214481B (zh) 2016-08-03

Family

ID=48798622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210020009.XA Expired - Fee Related CN103214481B (zh) 2012-01-21 2012-01-21 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103214481B (zh)
WO (1) WO2013107326A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2518873A (en) 2013-10-03 2015-04-08 Agency Science Tech & Res Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof
CA2944697C (en) 2014-04-22 2022-07-19 Universitaet Basel Manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
CN104402881B (zh) * 2014-11-05 2016-04-20 定陶县友帮化工有限公司 一种3-醛基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN104402882A (zh) * 2014-11-05 2015-03-11 定陶县友帮化工有限公司 一种3-醛基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN107840820A (zh) * 2017-11-16 2018-03-27 贵州大学 一种4‑(5‑溴‑3‑氟吡啶‑2‑基)吗啉的制备工艺
CN110511204A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 上海特化医药科技有限公司 取代苯乙腈的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124323A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN101528743A (zh) * 2006-07-14 2009-09-09 安姆根有限公司 稠合杂环衍生物及使用方法
CN102007125A (zh) * 2008-01-15 2011-04-06 安姆根有限公司 稠合杂环衍生物及使用方法
CN102036987A (zh) * 2008-03-21 2011-04-27 赛诺菲-安万特 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
CN102036989A (zh) * 2008-03-21 2011-04-27 赛诺菲-安万特 6-杂芳基咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
CN102137859A (zh) * 2008-06-13 2011-07-27 Astex治疗学有限公司 作为受体酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑并吡啶衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101528743A (zh) * 2006-07-14 2009-09-09 安姆根有限公司 稠合杂环衍生物及使用方法
WO2008124323A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN102007125A (zh) * 2008-01-15 2011-04-06 安姆根有限公司 稠合杂环衍生物及使用方法
CN102036987A (zh) * 2008-03-21 2011-04-27 赛诺菲-安万特 2-杂芳基-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
CN102036989A (zh) * 2008-03-21 2011-04-27 赛诺菲-安万特 6-杂芳基咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备方法和治疗用途
CN102137859A (zh) * 2008-06-13 2011-07-27 Astex治疗学有限公司 作为受体酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑并吡啶衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Expeditious one-pot synthesis of C3-piperazinyl-substituted quinolines: key precursors to potent c-Met inhibitors;Yuanxiang Wang 等;《Org. Biomol. Chem.》;20111231;第9卷;第5930-5933页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103214481A (zh) 2013-07-24
WO2013107326A1 (zh) 2013-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11958855B2 (en) Aurora kinase inhibitors for inhibiting mitotic progression
JP6993985B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
TW202144345A (zh) Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
CN110382499B (zh) Fgfr抑制剂及其应用
CN109983016B (zh) 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
DK2947086T3 (en) UNKNOWN CONDENSED PYRIMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF
US20190284155A1 (en) 2,3-Disubstituted Pyridine Compounds as TGF-Beta Inhibitors and Methods of Use
CN112724145A (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CA2910367C (en) [1,2,4] triazol [4,3-a] pyridine derivate, preparation method therefor or medical application thereof
CN103214481B (zh) 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
JP6151919B2 (ja) ヘタリールアミノナフチリジン
TW200811176A (en) Dihydropyrazolopyrimidinone derivatives
KR102396930B1 (ko) 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
CN113474347A (zh) Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
MX2015004151A (es) Inhibidores del factor de diferenciacion de crecimiento-8 (gdf-8).
JP2011510010A (ja) ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
WO2013170770A1 (zh) 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
AU2015320142B2 (en) Novel imidazopyridazine compounds and their use
TWI818424B (zh) 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
JP2021536436A (ja) キノリン誘導体から調製される新規な阻害剤
TW202400601A (zh) 作為ｐａｒｐ抑製劑的取代的三環類化合物及其用途
CN102718745A (zh) 新型胺基吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN110857292A (zh) 一种egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111592541B (zh) 大环类激酶抑制剂及其用途
CN117105936A (zh) 一种作为FLT3抑制剂的咪唑并[1,2－a]吡啶化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160803

Termination date: 20190121

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee