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KR100910930B1 - 신규한 이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR100910930B1
KR100910930B1 KR1020047001524A KR20047001524A KR100910930B1 KR 100910930 B1 KR100910930 B1 KR 100910930B1 KR 1020047001524 A KR1020047001524 A KR 1020047001524A KR 20047001524 A KR20047001524 A KR 20047001524A KR 100910930 B1 KR100910930 B1 KR 100910930B1
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플로르슈테파니
블룸호르스트
뤼텐하르트무트
슈틸쯔한스울리히
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 이미다졸리딘 유도체에 관한 것이다.
Figure 112004004070919-pct00071

위의 화학식 1에서,
B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e 및 h는 청구의 범위에 기술되는 의미를 갖는다. 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 염증성 질환(예: 류마티스 관절염) 또는 알레르기성 질환의 치료에 적합한, 상당히 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 1의 화합물은 백혈구의 부착 및 이동의 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속하는 부착 수용체 VLA-4의 길항제이다. 당해 화합물은 일반적으로, 바람직하지 않은 정도의 백혈구 부착 및/또는 백혈구 이동으로 인한 또는 이와 관련된 질환의 치료, 또는 VLA-4 수용체와 이의 리간드의 상호작용을 기본으로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용이 작용하는 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조방법, 당해 화합물의 용도 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이미다졸리딘 유도체, 부착 및 이동 억제제, 부착 수용체 VLA-4의 길항제, 염증성 질환 또는 알레르기성 질환의 치료

Description

신규한 이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel imidazolidine derivatives, their preparation and a pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 화학식 1의 신규한 이미다졸리딘 유도체에 관한 것이다.
Figure 112004004070919-pct00001
위의 화학식 1에서,
B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e 및 h는 하기에 기술되는 의미를 갖는다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 염증성 질환 (예: 류마티스 관절염) 또는 알레르기성 질환의 치료에 적합한, 상당히 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 1의 화합물은 백혈구의 부착 및 이동에 관한 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속하는 부착 수용체 VLA-4의 길항제이다. 당해 화합물은 일반적으로, 바람직하지 않은 정도의 백혈구 부착 및/또는 백혈구 이동으로 인한 또는 이와 관련된 질환의 치료, 또는 VLA-4 수용체와 이의 리간드의 상호작용을 기본으로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용이 작용하는 질환의 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조방법, 당해 화합물의 용도 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
인테그린은 세포-세포 결합 및 세포-세포외 매트릭스 결합 과정에서 실질적인 역할을 하는 부착 수용체 그룹이다. 이들은 αβ-헤테로이량체성 구조를 가지며, 세포 분포가 광범위하고 진화 보존율이 높다. 인테그린은, 예를 들면, 특히 피브리노겐의 RGD 서열과 상호작용하는 혈액 혈소판 상의 피브리노겐 수용체 및 특히 비트로넥틴 또는 오스테오폰틴의 RGD 서열과 상호작용하는 파골세포 (osteoclast) 상의 비트로넥틴 수용체를 포함한다. 인테그린은 세 개의 주요 그룹, 즉, 특히 면역 시스템에서의 세포-세포 상호작용에 관여하는, 대표적인 LFA-1, Mac-1 및 p150/95를 포함하는 β2 서브패밀리 (subfamily), 주로 세포외 매트릭스의 성분과 세포의 부착을 매개하는 β1 및 β3 서브패밀리로 나뉜다 [참조: Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1998, 57, 375]. VLA [상당히 지연된 (활성화) 항원: very late (activation) antigen] 단백질로도 명명되는, β1 서브패밀리에 속하는 인테그린은, 특히 리간드로서의 피브로넥틴, 콜라겐 및/또는 라미닌과 상호작용하는 수용체를 적어도 6개 포함한다. VLA 패밀리 (family) 내에서 인테그린 VLA-4(α4β1)은 주로 림프 및 골수성 세포로 한정되고, 당해 세포에서 다수의 다른 세포와의 세포-세포 상호작용에 관여함으로써 비전형적인 것이다. 예를 들면, VLA-4는 T 림프구와 B 림프구의, 인체 혈장 피브로넥틴 (FN)의 헤파린 Ⅱ-결합 단편 (fragment)과의 상호작용을 매개한다. VLA-4와 혈장 피브로넥틴의 헤파린 Ⅱ-결합 단편의 결합은 특히 LDVP 서열과의 상호작용을 기본으로 한다. 피브리노겐 수용체 또는 비트로넥틴 수용체와는 달리, VLA-4는 통상의 RGD-결합 인테그린이 아니다 [참조: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347].
일반적으로, 혈액에서 순환하는 백혈구는 혈관을 따라 존재하는 혈관 내피 세포에 대한 저수준의 친화력만을 나타낸다. 염증을 일으킨 조직으로부터 방출된 사이토킨 (cytokine)은 내피 세포를 활성화시켜서, 다수의 세포 표면 항원을 발현시킨다. 당해 항원은, 예를 들면, 부착 분자 ELAM-1 [내피 세포 부착 분자 1; E-셀렉틴 (selectin)이라고도 함]을 포함하는데, 이는 특히 호중구인 ICAM-1 (세포간 부착 분자 1)과 결합하고, 백혈구 상의 LFA-1 (백혈구 작용과 연관된 항원 1) 및 VCAM-1 (혈관 세포 부착 분자 1)과 상호작용하며, 각종 백혈구, 특히 림프구와 결합한다 [참조: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. ICAM-1과 마찬가지로, VCAM-1은 면역글로불린 유전자 슈퍼패밀리 (superfamily)의 구성원이다. VCAM-1 (처음에 INCAM-110으로 공지됨)은 TNF 및 IL-1과 같은 염증성 사이토킨 및 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의해 내피 세포상에 유도되는 부착 분자로 확인되었다. 엘리시스 (Elices) 등은, VLA-4 및 VCAM-1가, 림프구의 활성화된 내피와의 부착을 매개하는 수용체-리간드 쌍을 형성함을 입증하였다 [참조: Cell 1990, 60, 577]. VLA-4와 VCAM-1의 결합은, RGD 서열과 VLA-4의 상호작용으로 인해 발생하지는 않는데, 그 이유는, VCAM-1이 이러한 서열을 함유하지 않기 때문이다 [참조: Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615]. 그러나 VLA-4 역시 기타 백혈구에서 나타나며, 림프구 이외의 백혈구의 부착은 VCAM-1/VLA-4 부착 메카니즘을 통해서도 매개된다. 따라서 VLA-4는, 리간드 VCAM-1 및 피브로넥틴을 통해서 세포-세포 상호작용 및 세포-세포외 매트릭스 상호작용에서 실질적인 역할을 하는 β1-인테그린 수용체의 유일한 예이다.
사이토킨 유발된 부착 분자는 혈관외 조직 구역으로 백혈구를 유인시키는 (recruiting) 중요한 역할을 한다. 백혈구는 내피 세포의 표면에서 발현되고 백혈구 세포 표면 단백질 또는 단백질 착체 (수용체) (용어 '리간드' 및 '수용체'는 혼용될 수도 있다)에 대한 리간드로서 작용하는 세포 부착 분자에 의해 염증성 조직 구역으로 유인된다. 혈액으로부터의 백혈구는, 활막으로 이동할 수 있기 전에, 먼저 내피 세포에 부착되어야 한다. VCAM-1이 호산구, T 림프구, B 림프구, 단핵구 또는 호중구와 같은 인테그린 VLA-4(α4β1)를 갖는 세포에 결합하기 때문에, VCAM-1/VLA-4 메카니즘은, 혈류로부터 감염된 구역 및 염증 구역으로 이러한 세포를 유인하는 기능에 관여한다 [참조: Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175].
VCAM-1/VLA-4 부착 메카니즘은 다수의 생리학적 및 병리학적 과정과 연관되어 있다. 사이토킨 유발된 내피에 더하여, VCAM-1은 특히 근모세포, 림프계 수상 세포 및 조직 대식세포, 류마티즘성 활막, 사이토킨 자극된 중성 세포, 바우만 캡슐 (Bowman's capsule)의 두정 내피 세포, 콩팥 세뇨관 내피, 심장 및 신장 이식 거부와 연관된 염증성 조직, 및 이식편 대 숙주 질환과 연관된 장 조직에 의해 추가로 발현된다. VCAM-1은 또한 토끼 모델의 초기의 아테롬성 동맥 경화증 플라크에 상응하는 동맥 내피 조직의 구역에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또한 VCAM-1은 인체 림프절의 여포성 수상 세포에서 발현되고, 예를 들면, 마우스의 골수의 기질 세포에서 발견된다. 후자의 발견은 B-세포 발달에서 VCAM-1가 작용함을 지적한다. 조혈 기원 세포와는 별도로, VLA-4는, 예를 들면, 흑색종 세포주에서도 발견되며, VCAM-1/VLA-4 부착 메카니즘은 이러한 종양의 전이와 연관된다 [참조: Rice et al., Science 1989, 246, 1303].
VCAM-1이 생체내 내피 세포에서 발생하며 생체내에서 우성 형태인 주요 형태는 VCAM-7D로 지정되며, 당해 형태는 7개의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 도메인 4, 5 및 6의 아미노산 서열은 도메인 1, 2 및 3의 아미노산 서열과 유사하다. 본원에서 VCAM-6D로 지정된, 6개의 도메인으로 이루어진 또 다른 형태에서, 4번째 도메인은 추가의 스플라이싱에 의해 제거된다. VCAM-6D 또한 VLA-4-발현 세포에 결합할 수 있다.
VLA-4, VCAM-1, 인테그린 및 부착 단백질에 관한 추가의 정보는, 예를 들면, 문헌 [참조: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379]을 참조할 수 있다.
예를 들면, 감염, 염증 및 동맥경화에서 중요한 세포 부착 공정에서의 VCAM-1/VLA-4 메카니즘의 역할 때문에, 이러한 부착 과정에 개입함으로써 질환 (특히, 예를 들면, 염증)을 제어하려는 시도가 수행되어 왔다 [참조: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. 당해 제어를 수행하는 방법은 VLA-4에 대한 모노클로날 항체를 사용하는 것이다. VLA-4 길항제로서 VCAM-1과 VLA-4간의 상호작용을 차단하는 이러한 유형의 모노클로날 항체 (Mabs)가 공지되어 있다. 따라서 예를 들면, 항 VLA-4 Mabs HP2/1 및 HP1/3은, VLA-4-발현 라모스 세포 (Ramos cells) (B 세포-유사 세포)가 인체 탯줄 내피 세포 및 VCAM-1-형질 전환된 COS 세포에 부착되는 것을 억제한다. 동일한 방식으로, 항 VCAM-1 Mab 4B9는 라모스 세포, 주르카트 세포 (Jurkat cell) (T 세포-유사 세포) 및 HL60 세포 (과립구-유사 세포)가 VCAM-6D 및 VCAM-7D의 발현을 초래하는 유전자 작제물로 형질 전환된 COS 세포에 부착되는 것을 억제한다. 시험관 내에서의 VLA-4의 α4 서브유니트에 대한 항체를 사용하여 수득된 데이타는, 류마티즘성 관절염에 영향을 미치는, 림프구의 윤활 내피 세포로의 부착이 차단됨을 보여준다 [참조: van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207].
생체 내 실험은, 실험적 자가면역 뇌척수염이 항 α4 Mab에 의해 억제될 수 있음을 입증하였다. 백혈구의 염증 부위로의 이동 또한 마찬가지로 VLA-4의 α4 쇄에 대한 모노클로날 항체에 의해 차단된다. VLA-4 의존성 부착 메카니즘에 대해 영향을 발휘하는 항체의 능력은 천식 모델에서 연구되어, 염증을 일으킨 폐 조직으로의 백혈구의 유인 시 VLA-4의 역할을 조사하였다 (국제 특허공보 제WO 93/13798호). VLA-4 항체의 투여에 의해 알레르기성 양 (sheep)의 후상 (late phase) 반응 및 기도 과도 반응이 억제된다. 천식 치료를 위한 표적으로서의 VLA-4의 중요성은 문헌 [참조: Metzger, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 467]에 상세히 논의되어 있다.
VLA-4 의존성 세포 부착 메카니즘은 또한 염증성 장질환 (IBD)을 앓는 영장류 모델에서 연구되고 있다. 궤양성 결장염을 앓는 사람의 당해 모델에서, 항 α4 항체를 투여하면 급성 염증이 상당히 감소된다.
또한 VLA-4 의존성 세포 부착이, 하기의 만성 염증성 과정을 포함하는 하기의 임상 조건에서 작용함이 입증되었다: 류마티즘성 관절염 [참조: Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405], 당뇨병 [참조: Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494], 전신성 홍반성 루푸스 [참조: Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008], 지연형 알레르기 (Ⅳ형 알레르기) [참조: Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77], 다발성 경화증 [참조: Yednock et al., Nature 1992, 356, 63], 말라리아 [참조: Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183], 아테롬성 동맥 경화증 [참조: O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945; Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345], 이식 [참조: Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867], 각종 악성종양, 예를 들면, 흑색종 [참조: Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763], 림프종 [참조: Freedman et al., Blood 1992, 79, 206] 및 기타 [참조: Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059].
VLA-4와 VCAM-1 및 피브로넥틴의 상호작용은 심혈관 질환에서 몇가지 병리 생리학적인 과정과 연관된다. 시험관 내 세포 시스템에서, 이동된 호중구는 심근세포의 수축을 35%까지 억제한다 (수축력 저하). 항 α4 항체에 의해 호중구의 수축력 저하 효과를 억제할 수 있으나, 항 CD18 항체에 의해서는 억제할 수 없다 [참조: Poon et al., Circ. Res. 1999, 84, 1245]. 아테롬성 동맥 경화증의 병인에서의 VLA-4의 중요성은 아테롬성 동맥 경화증의 마우스 모델에서 입증되었다. 따라서 피브로넥틴 상의 VLA-4 결합 부위에 대한 CS-1 펩티드는 백혈구의 유인 및 대동맥에서의 지방 축적을 억제하여, 결과적으로 아테롬 발생적으로 공급된 LDL 수용체 녹아웃 마우스 (knockout mouse)의 아테롬성 동맥 경화성 플라크 (plaque)의 형성을 억제시킨다 [참조: Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345]. 동일한 CS-1 펩티드를 사용하는 경우, VLA-4와 피브로넥틴의 상호작용을 차단함으로써 토끼의 이소성 (heterotopic) 심장 이식 모델에서 이식 혈관병의 형성이 상당히 저하될 수 있음을 추가로 확인할 수 있었다 [참조: Molossi et al., J. Clin. Invest. 1995, 95, 2601]. 국제 특허공보 제WO 00/02903호는, 분자 내에서 아스파르트산 단위 또는 이들의 유도체를 함유하고, VLA-4가 매트릭스 단백질 피브로넥틴의 CS-1 서열과 결합하는 것을 억제하는 CS-1 펩티드 모사체 (peptidomimetic)를 기술한다.
따라서 적합한 길항제에 의한 VLA-4의 차단은, 예를 들면, 특히 천식 및 IBD를 포함하는 각종 염증성 질환을 치료하는 효과적인 치료 가능성을 제공한다. 류마티즘성 관절염의 치료를 위한 VLA-4 길항제의 특별한 관련성 (relevance)은, 상기 언급한 바와 같이, 혈액으로부터의 백혈구가 우선 내피 세포에 부착된 다음 활막으로 이동할 수 있으며, VLA-4 수용체가 당해 부착에 영향을 미친다는 사실로부터 기인된다. VCAM-1이 염증제에 의해 내피 세포상에 유도된다는 사실 [참조: Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907], 및 각종 백혈구가 감염 영역 및 염증 부위 속으로 유인된다는 사실이 위에서 이미 논의되어 왔다. 이와 관련하여, T 세포는 주로 LFA-1/ICAM-1 및 VLA-4/VCAM-1 부착 메카니즘을 통해 활성화된 내피에 부착된다 [참조: Springer, Cell 1994, 76, 301]. 류마티즘성 관절염에서, VCAM-1에 대한 VLA-4의 결합 능력은 대부분의 활액 T 세포에서 증가된다 [참조: Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445]. 피브로넥틴에 대한 활액 T 세포의 부착력의 증가 또한 관찰된다 [참조: Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424]. 따라서 VLA-4는, 이의 발현 및 류마티즘성 활액막의 T 림프구 상에서의 이의 작용에 관해 상향 조절된다 (up-regulated). 이의 생리학적 리간드인 VCAM-1 및 피브로넥틴과 VLA-4의 결합을 차단함으로써 관절 염증 과정이 효과적으로 예방 또는 완화될 수 있다. 이는 또한 보조 관절염을 앓는 루이스 래트 (Lewis rat)에 투여되어, 효과적인 질환 예방이 관찰되는 항체 HP2/1를 사용한 실험에 의해 확인된다 [참조: Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427]. 따라서 VLA-4는 중요한 치료용 표적 분자이다.
상기 언급한 VLA-4 항체 및 VLA-4 길항제로서의 이의 용도는 국제 특허공보 제WO 93/13798호, 제WO 93/15764호, 제WO 94/16094호, 제WO 94/17828호 및 제WO 95/19790호에 기재되어 있다. 국제 특허공보 제WO 94/15958호, 제WO 95/15973호, 제WO 96/00581호, 제WO 96/06108호 및 제WO 96/20216호에는 VLA-4 길항제인 펩티드 화합물이 기재되어 있다. 그러나 약제로서의 항체 및 펩티드 화합물의 사용은, 예를 들면, 경구 투여성, 용이 분해성 또는 장기 투여에 대한 면역성 작용의 결핍과 같은 결점을 가지며, 따라서 각종 질환 상태의 치료 및 예방에 적용하기에 유리한 특성 프로파일을 갖는 VLA-4 길항제가 요구되고 있다.
국제 특허공보 제WO 95/14008호, 제WO 93/18057호, 미국 공개특허공보 제5,658,935호, 제5,686,421호, 제5,389,614호, 제5,397,796호, 제5,424,293호 및 제5,554,594호에는 분자의 N 말단에 아미노, 아미디노 또는 구아니디노 작용기를 가지며 혈소판 응집 억제 효과를 나타내는 치환된 5원 환 헤테로사이클이 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제796 855호에는 골 재흡수 억제제인 추가의 헤테로사이클이 기재되어 있다. 유럽 공개특허공보 제842 943호, 제842 945호 및 제842 944호에는 이러한 계열의 화합물 및 추가의 화합물 역시 놀랍게도 백혈구 부착을 억제하며 VLA-4 길항제인 것으로 기재되어 있다.
유럽 공개특허공보 제903 353호, 제905 139호, 제918 059호, 국제 특허공보 제WO 99/23063호, 제WO 99/24398호, 제WO 99/54321호, 제WO 99/60015호 및 제WO 00/69831호에는 백혈구 부착을 억제하고 VLA-4 길항제인 추가의 화합물이 기재되어 있다. 놀랍게도 본 발명의 화합물 역시 백혈구 부착의 강력한 억제제이고 VLA-4길항제임이 추가의 연구에 의해 밝혀졌다.
본 발명은 모든 입체이성질체 형태의 화학식 1의 화합물과 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007052890779-pct00002
위의 화학식 1에서,
W는 R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,
Figure 112004004070919-pct00003
및
Figure 112004004070919-pct00004
로부터 선택된 2가 잔기이고,
Figure 112009006959833-pct00005
환 시스템 [여기서, L은 C(R13) 또는 N이며, m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중의 하나이나, m1 + m2의 합은 1, 2, 3, 4 및 5 또는 6 중의 하나이다]은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일불포화 또는 다중 불포화될 수 있으며, 동일하거나 상이한 치환체 R13 및/또는 1 또는 2개의 옥소 치환체 및/또는 티옥소 치환체에 의해 치환될 수 있고;
Y는 카보닐 그룹, 티오카보닐 그룹 또는 메틸렌 그룹이며;
A는 직접 결합이거나, 2가 잔기들인 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나(A가, 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐 잔기인 경우, R1 잔기는 페닐렌 그룹에 결합된다)이거나, 1 또는 2개의 환 질소 원자를 함유할 수 있고, (C1-C6)-알킬, 옥소 및 티옥소로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클인 2가 잔기이고;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬렌페닐 및 (C1-C3)-알킬렌페닐-(C1-C3)-알킬로부터 선택된 2가 잔기 [여기서, (C1-C6)-알킬렌 잔기 및 (C2-C6)-알케닐렌 잔기는 치환되지 않거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된다]이며;
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O) 2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8aO-CO-O-CH2 또는 (R8O)2P(O)-O-CH2이고;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3 -C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C 6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며, 모든 잔기 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1은 수소, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1 -C8)-알킬, 아릴 잔기가 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (R 21-((C6-C14)-아 릴))-(C1-C8)-알킬이거나, 잔기 Het 또는 잔기 Het-(C1-C8)-알킬이거나, 잔기 X-NH-C(= NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21 N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R 21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N=, 옥소 및 티옥소 중의 하나이고;
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C 6)-알콕시카보닐, (C1-C10)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C 14)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C 14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실 및 (C1-C6)-알콕시 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시 또는 아미노이며;
X1은 X의 의미들 중의 하나이거나, R'-NH-C(= N-R") [여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미들 중의 하나이다]이고;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 (C3-C 8)-사이클로알킬이며;
R3은 수소, 불소에 의해 임의로 일치환 또는 다중치환된 (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15 또는 CONHR15이고;
R4는 수소이거나, 치환되지 않거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노-((C1-C10)-알킬)아미노카보닐, 디-((C1-C10)-알킬)아미노카보닐, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 동일하거나 상이한 잔기에 의해 일치환되거나 다중치환된 (C1-C10)-알킬이며;
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족이거나 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있으며, 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환인 잔기이고;
R6은 천연 또는 합성 아미노산 잔기, 이미노산 잔기, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬)화된 아자아미노산이며, 이때, 아릴 잔기는 임의로 치환될 수 있고, 아릴 잔기는 디펩타이드, 트리펩타이드 또는 테트라펩타이드 잔기이거나, 이들의 에스테르 또는 아미드이며, 작용 그룹은 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, R6-CO의 아미드 그룹에서의 질소 원자는 잔기 R을 치환체로서 가질 수 있으며;
R7은 질소 원자를 통해 결합되고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 탄소 원자 및 추가의 환 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클 잔기 [여기서, 추가의 환 질소 원자는 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 잔기를 함유할 수 있다{여기서, Rh은 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이다}]이고;
R8은 수소, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 잔기가 임 의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 다수개의 잔기 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R8a는, R8과는 독립적으로, 수소를 제외한 R8의 의미들 중의 하나이고;
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C10)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며;
R10은 하이드록실, (C1-C10)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C 14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐옥시-(C 1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C 1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C 6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노-((C 1-C10)-알킬)아미노, 디-((C1-C10)-알킬)아미노, 또는 R8R8N-CO-(C1-C6 )-알콕시이고, 여기서 다수개의 잔기 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 또는 R12b-S(O)2이며;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2 -C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6 -C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 또는 잔기 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)아미노 또는 R12a-NH이며;
R13은 수소, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C 14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬-(C 1-C6)-알킬이고;
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이며;
R16은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 6원 내지 24원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 잔기이고;
R20은 직접 결합이거나, 2가 (C1-C6)-알킬렌 잔기이며;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, Het 잔기 또는 Het-(C1-C8)-알킬 잔기 [여기서, 알킬 잔기는 불소에 의해 일치환되거나 다중치환될 수 있으며, 잔기 R21이 1개 이상 존재하는 경우, 이들은 서로 독립적이며 동일하거나 상이할 수 있다]이고;
R22는 R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)C(O)-, R21N(R21)-C(= N(R21))- 또는 R21C(O)-N(R21)-이며;
R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31 , R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n -N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R 31, R32-S(O)n-R31 또는 R12a-O-CO-N(R)-R31 이고;
R31은 2가 잔기 -R33-R34-R35-R36- [여기서, R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다]이며;
R32는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R33은 직접 결합이거나, 2가 (C1-C6)-알킬렌 잔기이며;
R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-바이사이클로알킬렌, (C6-C12)-트리사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고;
R35는 직접 결합이거나, 2가 (C1-C8)-알킬렌 잔기이며;
R36은 직접 결합이거나, -CO- 그룹 또는 -S(O)n- 그룹이고;
Het는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상 이한 환 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환인 잔기이며;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이고, n이 1개 이상의 라디칼에서 존재하는 경우 n은 서로 독립적이며 동일하거나 상이할 수 있다.
잔기 또는 치환체가 화학식 1의 화합물에서 1개 이상 존재하는 경우, 일반적인 방식에서 이들 모두는 서로 독립적으로 상기한 의미를 가지며 동일하거나 상이할 수 있다. 잔기가 아릴알킬과 같이 2개 이상의 성분의 조합으로 구성되는 경우, 당해 잔기를 결합시키는 자유 결합손 (free linkage)은 잔기 명칭의 우측 말단에서 특정되는 성분에 위치하며, 즉 아릴알킬 잔기의 경우, 아릴 그룹이 치환체로서 결합되어 있는 알킬 그룹에 위치한다.
알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 알킬 잔기가 치환체를 갖거나, 기타 잔기, 예를 들면, 알콕시 잔기, 알콕시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기로서 존재하는 경우 적용된다. 적합한 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 네오펜틸, 네오헥실, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급 부틸, 3급 부틸 및 3급-펜틸이다. 바람직한 알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 (= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸 (= 2-메틸에틸), 2급 부틸, 3급 부틸 (= 1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실이다. 알킬 잔기가 불소 원자에 의해 치환되는 경우, 별다른 언급 없이 이들은 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 불소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들면, 불소 치환된 알킬 잔기에서 메틸 그룹은 트리플루오로메틸 그룹으로 존재할 수 있다. 불소 치환된 알킬 잔기의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 헵타플루오로이소프로필이다.
알킬렌 (= 알칸디일 잔기), 즉 알칸으로부터 유도된 2가 잔기도 마찬가지로 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이들은 임의의 바람직한 위치를 통해서 결합될 수 있다. 알킬렌 잔기의 예는 상기 언급한 1가의 잔기에 상응하는 2가 잔기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 (= 1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌), 트리메틸렌 (= 1,3-프로필렌), 테트라메틸렌 (= 1,4-부틸렌), 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 알킬 잔기에 의해 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이다. 치환된 메틸렌의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, n-이소부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, n-헥실 그룹 또는 치환체로서의 두개의 메틸 그룹이다. 치환된 에틸렌은 하나의 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자 또는 탄소 원자들 상에서 치환될 수 있다.
알케닐 잔기, 알케닐렌 잔기 (= 알켄디일 잔기) 및 알키닐 잔기 역시 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 잔기의 예는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 3-메틸-2-부테닐이다. 알케닐렌 잔기의 예는 비닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌이다. 알키닐 잔기의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 프로파길이다.
사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실이고, 이들은 예를 들면 하나 이상 (예: 1, 2, 3 또는 4개)의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 잔기에 의해 치환될 수 있다. 적합한 사이클로알킬 잔기의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 1가의 사이클로알킬 잔기에 대한 이러한 의미는, 상응하는 방식으로, 사이클로알칸으로부터 유도된 2가 잔기인 사이클로알킬렌 잔기 (= 사이클로알칸디일 잔기)에 적용된다. 사이클로알킬렌 잔기는 임의의 바람직한 위치를 통해 결합될 수 있다.
바이사이클로알킬 잔기 및 트리사이클로알킬 잔기는 6원 내지 24원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 잔기이며, 이들은 R16이 각각의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭으로부터의 수소 원자의 제거로써 수득됨을 나타낸다. 기초를 이루는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭은 환원으로서 탄소 원자만을 함유할 수 있는데, 즉, 바이사이클로알칸 또는 트리사이클로알칸일 수 있거나, 이들이 R16을 의미하는 잔기인 경우 이들은 또한 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 즉, 이들은 아자-바이사이클로알칸, 옥사-바이사이클로알칸, 티아-바이사이클로알칸 및 아자-트리사이클로알칸, 옥사-트리사이클로알칸 및 티아-트리사이클로알칸일 수 있다. 환 헤테로원자가 존재하는 경우, 바람직하게 1 또는 2개의 환 헤테로원자, 특히 질소 원자 또는 산소원자가 존재한다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템에서 환 헤테로원자는 임의의 바람직한 위치를 차지할 수 있는데, 즉 브릿지에, 또는 질소원자의 경우 브릿지헤드에 존재할 수 있다. 바이사이클로알칸과 트리사이클로알칸 및 이들의 헤테로동족체는 완전 포화될 수 있거나 1 또는 2개의 이중결합을 함유할 수 있으며, 특히 바람직하게는 완전 포화된다. 바이사이클로알칸과 트리사이클로알칸 및 헤테로동족체, 이들의 포화 및 불포화 형태들은 치환되지 않거나, 하나 이상의 옥소 그룹 및/또는 하나 이상 (예: 1, 2, 3 또는 4개)의 동일하거나 상이한 (C1-C4)알킬 그룹 (예: 메틸 그룹 및/또는 이소프로필 그룹), 바람직하게는 메틸 그룹에 의해 임의의 바람직한 위치에서 치환될 수 있다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 잔기의 자유 결합은 분자에서의 어떠한 임의의 위치에도 존재할 수 있으며, 당해 잔기는 결과적으로 브릿지헤드 원자 또는 브릿자 상의 원자를 통해 결합될 수 있다. 당해 자유 결합은 임의의 입체화학적 위치, 예를 들면, 엑소 (exo) 또는 엔도 (endo) 위치에 존재할 수 있다.
바이사이클릭 잔기가 유도될 수 있는 모 (母) 바이사이클릭 환 시스템의 예는 노르보르난 (=바이사이클로[2.2.1]헵탄), 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.1]옥탄이고, 불포화 시스템 또는 치환된 시스템 또는 헤테로원자를 함유한 시스템의 예는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔 및 캄프로 (=1,7,7,-트리메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄)이다.
트리사이클릭 잔기가 유도될 수 있는 트리사이클릭 환 시스템의 예는 트위스탄 (=트리사이클로[4.4.0.03,8]데칸), 아다만탄 (= 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 노르아다만탄 (=트리사이클로[3.3.1.03,7]노난), 트리사이클로[2.2.1.02,6]헵탄, 트리사이클로[5.3.2.04,9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.02,9]운데칸 및 트리사이클로[5.5.1.03,11]운데칸이다.
통상적으로 환이 2개 이상의 원자를 포함하는 시스템으로부터 선택된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 잔기는 브릿지화 바이사이클릭 및 트리사이클릭으로부터 각각 바람직하게 유도된다. 별도의 언급이 없는 한, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 잔기는 바람직하게 6 내지 18개의 환원, 특히 바람직하게는 6 내지 14개의 환원, 매우 특히 바람직하게는 7 내지 12개의 환원을 갖는다. 특히 바람직한, 예를 들면, 바이사이클로알킬 그룹 또는 트리사이클로알킬 그룹을 대표할 수 있는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 잔기는 2-노르보닐 잔기 (여기서, 이들 그룹은 엑소 위치 및 엔도 위치에서 자유 결합을 갖는다), 2-바이사이클로[3.2.1]옥틸 잔기, 아다만틸 잔기, 1-아다만틸 잔기 및 2-아다만틸 잔기, 호모아다만틸 잔기 및 노르아다만틸 잔기, 예를 들면, 3-노르아다만틸 잔기이다. 보다 더 바람직한 잔기는 1-아다만틸 잔기 및 2-아다만틸 잔기이다.
1가의 바이사이클로알킬 잔기 및 트리사이클로알킬 잔기와 관련해서 상기 기술한 내용을 상응하는 방식에 의해, 2가 바이사이클로알킬렌 잔기 및 트리사이클로알킬렌 잔기 (= 바이사이클로알칸디일 잔기 및 트리사이클로알칸디일 잔기)에 적용할 수 있다.
(C6-C14)-아릴의 예는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴을 포함하는 비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐이고, (C6-C10)-아릴의 예는 1-나프틸 및 2-나프틸 및 페닐이다. 비페닐릴 잔기, 나프틸 잔기 및 특히 페닐 잔기는 바람직하게 아릴 잔기이다. 아릴 잔기, 특히 페닐 잔기는 치환되지 않거나 1회 이상 (예: 1, 2, 3 또는 4회) 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환될 수 있다. 치환된 아릴 잔기, 특히 치환된 페닐 잔기는 바람직하게 (C1-C8)-알킬, 특히 메틸과 같은 (C1-C4)-알킬; (C1-C8)-알콕시, 특히 메톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시; (C1-C8)-알콕시, 특히 하나 이상의 불소 원자(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 원자)에 의해 치환된 트리플루오로메톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시; 할로겐; 니트로; 아미노; 틀플루오로메틸, 하이드록실; 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-(C1-C4)-알킬; 메틸렌디옥시; 디메틸메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; 포밀; 아세틸; 시아노; 하이드록시카보닐; 아미노카보닐; (C1-C4)-알콕시카보닐; 페닐; 페녹시; 벤질; 벤질옥시; 및 테트라졸릴로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다.
일치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2 위치, 3 위치 또는 4 위치에 존재할 수 있다. 2회 치환된 페닐은 치환체를 2,3 위치, 2,4 위치, 2,5 위치, 2,6 위치, 3,4 위치 또는 3,5 위치에서 함유할 수 있다. 3회 치환된 페닐에서 치환체는 2,3,4 위치, 2,3,5 위치, 2,4,5 위치, 2,4,6 위치, 2,3,6 위치 또는 3,4,5 위치에 존재할 수 있다.
치환된 페닐 잔기는 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2-(n-부틸)페닐, 3-(n-부틸)페닐, 4-(n-부틸)페닐, 2-이소부틸페닐, 3-이소부틸페닐, 4-이소부틸페닐, 3-3급-부틸페닐, 4-3급-부틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4,5트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-(n-부톡시)페닐, 3-(n-부톡시)페닐, 4-(n-부톡시)페닐, 2-이소부톡시페닐, 3-이소부톡시페닐, 4-이소부톡시페닐, 2-3급-부톡시페닐, 3-3급-부톡시페닐, 4-3급-부톡시페닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-이오도페닐, 4-이오도페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐,3-트리플루오로메톡시페닐 및 4-트리플루오로메톡시페닐 등이다. 그러나 치환된 페닐 잔기 상의 상당히 상이한 치환체가, 임의의 바람직하고 적합한 조합에서, 예를 들면, 3-메톡시-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3,5-디플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4,5-메틸렌디옥시페닐, 3-플루오로-4,5-에틸렌디옥시페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐 및 3-클로로-4-플루오로페닐 등과 같은 잔기에 존재할 수 있다.
상기 기술된 사항은 상응하는 방식으로, 예를 들면, 아릴알킬 및 아릴카보닐 등과 같은 그룹의 치환된 아릴 잔기에 적용된다. 아릴알킬 잔기의 예는 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-비페닐릴메틸, 3-비페닐릴메틸, 4-비페닐릴메틸 및 9-플루오르에닐메틸, 특히, 벤질이며, 이들은 모두 치환될 수 있다. 치환된 아릴알킬 잔기의 예는 1개 이상의 (C1-C8)-알킬 잔기, 특히 (C1-C4)-알킬 잔기에 의해 아릴 잔기가 치환된 벤질 잔기 및 나프틸 메틸 잔기 [예: 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-이소부틸벤질, 4-3급-부틸벤질, 4-옥틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 펜타메틸벤질, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-메틸나프트-1-일메틸, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-메틸나프트-2-일메틸]; 1개 이상의 (C1-C8)-알콕시 잔기, 특히 (C1-C4)-알콕시 잔기에 의해 아릴 잔기가 치환된 벤질 잔기 및 나프틸 메틸 잔기 [예: 4-메톡시벤질, 4-네오펜틸옥시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질]; 3,4-메틸렌디옥시벤질; 트리플루오로메톡시벤질 잔기; 니트로벤질 잔기, 예를 들면, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질 및 4-니트로벤질; 할로벤질 잔기, 예를 들면, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디클로로벤질 및 펜타플루오로벤질; 트리플루오로메틸벤질 잔기, 예를 들면, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질 및 3,5-비스트리플루오로메틸벤질이다. 그러나 치환된 아릴알킬 잔기 역시 서로 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 일반적으로 화학식 1의 화합물에는 분자 내에 니트로 그룹을 두개 이상 함유하지 않는 것이 바람직하다.
1가의 아릴 잔기에 대해 상기 기술된 사항은 상응하는 방식으로 2가 아릴렌 잔기에 적용되는데, 이는 방향족 화합물로부터 유도된 2가 잔기이다. 아릴렌 잔기는 임의의 바람직한 위치에서 결합될 수 있다. 아릴렌 잔기의 예는 1-페닐렌, 4-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,2-페닐렌을 함유하는 페닐렌 잔기이다.
페닐렌알킬은, 예를 들면, 페닐렌메틸 (-C6H4-CH2-) 또는 페닐렌에틸 (예를 들면, -C6H4-CH2-CH2-)이다. 알킬렌페닐은, 예를 들면, 메틸렌페닐 (-CH2-C6H4-)이다. 페닐렌알케닐은, 예를 들면, 페닐렌에테닐 또는 페닐렌프로페닐이다.
헤테로아릴은 5 내지 14개의 환원을 갖고, 환원으로서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 시스템의 잔기이다. 환 헤테로원자의 예는 질소, 산소 및 황이다. 몇 가지의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C8)-알킬, 특히, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시; (C1-C8)-알콕시, 특히 1개 이상(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 불소 원자에 의해 치환된 (C1-C4)-알콕시; 할로겐; 니트로; 아미노; 트리플루오로메틸; 하이드록실; 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-(C1-C4)-알킬; 메틸렌디옥시; 디메틸메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; 포밀; 아세틸; 시아노; 하이드록시카보닐; 아미노카보닐; (C1-C4)-알콕시카보닐; 페닐; 페녹시; 벤질; 벤질옥시 및 테트라졸릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 또는 다중치환 (예: 1회, 2회 또는 3회)될 수 있다. 헤테로아릴은 바람직하게 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 잔기이며, 당해 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유하고, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 벤질 계열로부터 선택된, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 특히 바람직하게, 헤테로아릴은 5 내지 10개의 환원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 잔기이고, 특히 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유하고, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 벤질로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 잔기이다.
모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환인 헤테로사이클은 방향족이거나, 부분 포화 또는 완전 포화될 수 있다. 이들은 잔기 헤테로아릴과 마찬가지로, 치환되지 않거나, 1개 이상의 탄소 원자 또는 1개 이상의 질소 원자에서 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
특히 헤테로사이클릭 환은 (C1-C8)-알킬, 예를 들면 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 예를 들면 메톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 예를 들면, 벤질옥시, 하이드록실, 옥소, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 동일하거나 상이한 잔기에 의해 탄소 원자상에서 일치환되거나 다중치환 (예: 1, 2, 3 또는 4회)될 수 있고/있거나 헤테로사이클릭 환과 헤테로아릴 잔기에서의 환 질소 원자는, (C1-C8)-알킬 [예: 메틸 또는 에틸과 같은 (C1-C4)-알킬]에 의해, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 예를 들면 벤질과 같은 페닐-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다.
한편, 그룹 Het는 방향족 헤테로사이클을 포함하고, 결과적으로 이들 그룹이 환원 및 헤테로원자의 수량에 대해 Het의 정의를 따르는 한 헤테로아릴인 그룹 역시 포함한다. 다른 한편으로는, Het는 완전히 포화되거나 환 시스템에서 1개 이상의 이중결합을 함유하는 비방향족 헤테로사이클 또한 추가적으로 포함한다. Het는 질소 원자 및/또는 탄소 원자 상에서, 1개 이상 (예: 1, 2, 3 또는 4개)의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 임의로 치환된 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 디-((C1-C8)-알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 디메틸메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 에스테르 그룹, 일반적으로 아실 그룹, 옥소 (= 이중으로 결합된 산소 원자) 및 티옥소 (= 이중으로 결합된 황 원자)에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 알킬 잔기는 불소에 의해 일치환되거나 다중치환될 수 있다.
특별한 경우에서 이들이 대표적인 정의를 따르는 한 헤테로아릴 잔기, 잔기 Het, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환인 잔기, 5원 또는 6원 헤테로사이클인 2가 잔기, R7인 헤테로사이클릭 잔기 또는 R16인 헤테로사이클릭 잔기로부터 유도될 수 있는, 헤테로사이클의 모 화합물의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 인다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, β-카볼린 및 이들의 헤테로사이클의 벤조-융합된, 사이클로펜타-융합된, 사이클로헥사-융합된 또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다. 일반적인 방식에서, 질소 헤테로사이클 또한 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있다.
특별한 경우에서 이들이 대표적인 정의를 따르는 한, 예를 들면, 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환인 잔기일 수 있는, 헤테로사이클릭 잔기의 예는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 페닐피롤릴 (예: 4-페닐-2-피롤릴 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-이미다졸린, 메틸이미다졸린 (예: 1-메틸-2-이미다졸린,1-메틸-4-이미다졸린 또는 1-메틸-5-이미다졸린), 1,3-티아졸-2-일, 피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴 (예: 1-메틸-인돌릴, 5-메틸-인돌릴, 5-메톡시-인돌릴, 5-벤질옥시-인돌릴, 5-클로로-인돌릴 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴), 1-벤질-2-인돌릴, 1-벤질-3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b] (5-피롤릴), 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴 및 2-벤조티아졸릴이다. 부분 포화이거나 완전 포화 헤테로사이클릭 환인 잔기의 예는 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐 [예: 2-(N-메틸피롤리디닐) 및 3-(N-메틸피롤리디닐)], 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로티에닐 및 벤조디옥솔라닐이다.
헤테로아릴 잔기를 포함하는 1가의 헤테로사이클릭 잔기에 관해 기술된 사항은, 이에 상응하는 방식으로, 2가 헤테로사이클릭 잔기, 예를 들면 헤테로아릴렌 잔기 (= 헤테로방향족 화합물로부터 유도된 2가 잔기)에 적용된다.
잔기 R7인 헤테로사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다중치환될 수 있는데, 예를 들면, 탄소 원자 상에서 및/또는 추가의 환 질소 원자 상에서, 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있다. 탄소 원자는 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 옥소, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시 또는 테트라졸릴에 의해, 특히 (C1-C4)-알킬(예: 메틸, 에틸 또는 3급-부틸), (C1-C4)-알콕시(예: 메톡시), 하이드록실, 옥소, 페닐, 페녹시, 벤질 또는 벤질옥시에 의해 치환될 수 있다.
황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 환 질소 원자에 의해 결합된 이러한 잔기 R7의 예는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 1-피페라지닐, 4-모폴리닐, 4-티오모폴리닐, 1-옥소-4-티오모폴리닐, 1,1-디옥소-4-티오모폴리닐, 퍼하이드로아제핀-1-일, 2,6-디메틸-l-피페리디닐, 3,3-디메틸-4-모폴리닐, 4-이소프로필-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페라지닐, 4-아세틸-1-피페라지닐 및 4-에톡시카보닐-1-피페라지닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.
본 발명의 양태에서, B를 지칭하는 치환된 알킬렌 잔기 또는 알케닐렌 잔기 상의 치환체는, 당해 치환체가 (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C 1- C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C 6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)로부터 선택되는 경우, 사이클릭 잔기를 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, B를 지칭하는 치환된 알킬렌 잔기 또는 알케닐렌 잔기 상의 치환체는, 당해 치환체가 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알케닐 및 (C2 -C8)-알키닐로부터 선택되는 경우, 비사이클릭(acyclic)이다. 비사이클릭 치환체는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 포화 알킬 치환체인 경우에는 1개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알케닐 치환체 및 알키닐 치환체의 경우, 이중결합 또는 삼중결합이 임의의 바람직한 위치에 존재할 수 있으며, 이중결합의 경우 당해 치환체는 시스 배열 또는 트랜스 배열을 갖는다. 상기 언급한 것과 같이 이러한 알킬 잔기, 알케닐 잔기 및 알키닐 잔기는 직쇄이거나 분지될 수 있다.
B를 지칭하는 (C1-C6)-알킬렌 잔기 또는 (C2-C6)-알케닐렌 잔기에 의해 유도될 수 있는 치환체의 예는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸, 네오펜틸, 네오헥실, 3-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 프로피닐, 6-헥시닐, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-비페닐릴메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸, 사이 클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 3-사이클로옥틸프로필, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸 및 2-(3-인돌릴)에틸이다.
R6을 지칭하는 아미노산, 이미노산, 아자아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 잔기는, 펩티드 화학에서는 통상적인 방법, 즉, 통상적으로 아미노 그룹(예: N-말단 아미노 그룹) 또는 이미노 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로써, 상응하는 아미노산, 이미노산, 아자아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드로부터 수득한다. 그 다음 당해 그룹은 아미노 그룹 또는 이미노 그룹 상에 생성된 자유 결합을 통해, 아미드 결합에 의해, 펩티드의 방식으로, R6-CO 그룹에서의 CO 그룹과 결합된다
천연 또는 합성 아미노산은 모든 입체이성질체 (예: D 형태 또는 L 형태) 또는 입체이성질체의 혼합물 [예: 라세미체]의 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 아미노산은 α-아미노산 및 β-아미노산이고, α-아미노산이 특히 바람직하다. 예로서 언급할 수 있는 적합한 아미노산은, Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, C1t, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, 3급-부틸글리신 (Tbg), 네오펜틸글리신 (Npg), 사이클로헥실글리신 (Chg), 사이클로헥실알라닌 (Cha), 2-티에닐알라닌 (Thia), 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산 및 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산이다 [참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methode of organic chemistry), Volumes 15/1 및 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974].
R6이 천연 또는 합성 α-아미노산 잔기인 경우, 당해 잔기는, 예를 들면, 화학식 -N(R)-CH(SC)-CO-AG에 해당될 수 있으며, CO-AG는 아미노산 또는 이들의 유도체의 산 그룹 (예: 에스테르 그룹, 아미드 그룹 또는 펩티드 잔기를 함유하는 그룹)이고, SC는 α-아미노산의 측쇄, 즉, 예를 들면, 상기 기술된 α-아미노산 중의 한 아미노산의 α-위치에 존재하는 치환체이다. 당해 측쇄의 예는 알킬 잔기 (예: 알라닌 상의 메틸 그룹 또는 발린 상의 이소프로필 그룹), 페닐알라닌 상의 벤질 잔기, 페닐글리신 상의 페닐 잔기, 리신 상의 4-아미노부틸 잔기 또는 아스파르트산 상의 하이드록시카보닐메틸 그룹이다. 이들의 구조적 특성 및 물리화학적 특성에 근거하여 측쇄 및 기초를 이루는 아미노산 또한 그룹화될 수 있다. 예를 들면, 친유성 측쇄가 극성 그룹을 함유하는 친수성 측쇄로부터 분리되는 것이 가능하기 때문에, 당해 친유성 측쇄 및 아미노산이 그룹화될 수 있다. R6를 지칭하는 아미노산에 존재할 수 있는 친유성 측쇄의 예는 알킬 잔기, 아릴알킬 잔기 및 아릴 잔기이다. 당해 친유성 측쇄는 상응하는 방식으로, R6를 지칭하는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드 잔기의 부분인 아미노산에 적용된다.
아자아미노산은 천연 또는 합성 아미노산이며, 여기서 CH 단위는 질소 원자로 대체되는데, 예를 들면, α-아미노산에서의 중심 빌딩 블록 (central building block)인
Figure 112009006959833-pct00006
가
Figure 112009006959833-pct00007
으로 대체된다.
적합한 이미노산 잔기는 하기의 헤테로사이클릭 화합물 잔기를 포함하고 (이들은 모두 임의로 치환될 수 있다), 이의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다:
피롤리딘-2-카르복실산, 피페리딘-2-카르복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 데카하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 데카하이드로퀴놀린-2-카르복실산, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카르복실산, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실산, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3카르복실산, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산, 2-아자스피로[4.4]노난3-카르복실산, 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산, 스피로(바이사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카르복실산, 스피로(바이사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카르복실산, 2-아자트리사이클로 [4.3.0.16,9]데칸-3-카르복실산, 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카르복실산, 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카르복실산, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카르복실산, 옥타하이드로이소인돌-1-카르복실산, 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카르복실산, 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카르복실산, 테트라하이드로티아졸-4-카르복실산, 이소옥사졸리딘-3-카르복실산, 피라졸리딘-3-카르복실산 및 하이드록시피롤리딘-2-카르복실산.
특히 하기의 화학식으로 도시된 잔기가 바람직하다:
Figure 112004004070919-pct00008
Figure 112004004070919-pct00009
Figure 112004004070919-pct00010
디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드는 빌딩 블록으로서 천연 또는 합성 아미노산 또는 아자아미노산을 함유할 수 있다. 일반적인 방식에서, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 아자아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드 역시 카르복실산 그룹의 유도체의 형태, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드, 예를 들면 (C1-C4)-알킬 에스테르 (예: 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르), 벤질 에스테르, 치환되지 않은 아미드, N-(C1-C4)-알킬아미드 (예: 메틸아미드 또는 에틸아미드), 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드로 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산, 아자아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드의 잔기의 작용 그룹과 화학식 1의 화합물의 다른 부분이 보호된 형태 (보호되는 형태)로 존재할 수 있다. 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹이 문헌에 기재되어 있다 [참조: Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No.3, pages 14 to 23 및 Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, pages 23 to 35]. 보호 그룹의 예는 다음의 물질이 거론될 수 있는데, 특히, Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, A㎝, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic 및 Trt가 있다.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 유용한 염 또는 무독성 염이다. 카르복실산 그룹과 같은 산 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 알칼리금속 염 또는 알칼리토금속 염 (예: 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염)으로, 또는 암모늄 염 (예: 생리학적으로 허용되는 4가의 암모늄 이온을 갖는 염) 및 암모니아와 생리학적으로 허용되는 유기 아민 [예: 메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 2-하이드록시에틸아민, 트리스(2-하이드록시에틸)아민, α,α,α-트리스(하이드록시메틸)메틸아민 (트로메트아민) 또는 아미노산, 특히 염기성 아미노산]을 갖는 산 첨가 염으로 존재할 수 있다. 화학식 1의 산 화합물 및 유기 아민로 이루어진 염은 두가지 성분을 1: 1 또는 약 1: 1의 비율로, 또는 다른 비율, 예를 들면, 약 1: 0.5 내지 약 1: 4 (아민 분자 0.5 내지 4개 당 화학식 1의 분자 1개)의 비율, 특히 약 1: 0.5 내지 약 1: 2 (아민 분자 0.5 내지 2개 당 화학식 1의 분자 1개)의 비율로 함유할 수 있다.
염기성 그룹 (예: 아미노 그룹, 아미디노 그룹, 구아니디노 그룹 또는 피리딜 그룹)을 함유하는 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 무기산 (예: 염산, 황산 또는 인산) 또는 유기 카르복실산 또는 설폰산 (예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말산, 푸르마산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)을 포함하는 염으로 존재할 수 있다. 산 그룹 및 염기 그룹을 둘 다 함유하는 화합물은 또한 내부염 (inner ion), 쯔비터이온 (zwitterion) 또는 베타인 (betaine)의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
염은, 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 방법을 사용하여, 예를 들면, 유기산 또는 무기산 또는 용매 또는 희석액 중의 염기와 화학식 1의 화합물의 배합에 의해 화학식 1의 화합물로부터, 또는 음이온 교환 또는 양이온 교환의 방식에 의한 기타 염으로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 또한, 저하된 생리학적 허용성으로 인해 약제로 사용되기에는 직접적으로 적합하지 않으나, 예를 들면, 화학반응을 위한 중간체로서, 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 화학식 1의 화합물의 염을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, S 배열 또는 R 배열 또는 RS 혼합물이 각각의 비대칭 중심에 서로 독립적으로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학식 1의 화합물의 입체이성질체, 예를 들면, 거울상 이성질체와 부분입체이성질체 및 모든 비율의 2개 이상의 입체이성질체 형태의 혼합물 (예: 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함한다. 따라서 본 발명은, 1종의 거울상 이성질체 형태 또는 실질적으로 1종의 거울상 이성질체 형태, 즉, 좌선성 대장체 및 우선성 대장체인 거울상 이성질체 및 라세미체 형태와 임의의 비율의 2개의 거울상 이성질체의 혼합물의 형태인 거울상 이성질체에 관한 것이다. 마찬가지로 본 발명은, 1종의 부분입체이성질체 형태 또는 실질적으로 1종의 부분입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 혼합물의 형태인 부분입체이성질체에 관한 것이다. 시스/트랜스 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 시스 형태와 트랜스 형태 및 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다. 필요한 경우, 합성시 입체화학적으로 균일한 개시 물질을 사용하여, 입체 선택적 합성법에 의해 또는 통상의 방법을 사용한 혼합물의 분리 (예: 거울상 이성질체를 분리하는 경우, 키랄상의 크로마토그래피를 포함하는 크로마토그래피법 또는 결정법)에 의해 각각의 입체이성질체를 제조할 수 있다. 적절한 경우, 입체이성질체가 분리되기 전에 유도체화 반응 (derivatization)을 실시할 수 있다. 입체이성질체 혼합물은, 화학식 1의 화합물의 수준 (level)에서 또는 합성 동안의 개시 물질이나 중간체의 수준에서 분리될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 각종 호변성 (tautomeric) 형태로 존재하는 이동성 수소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 호변 이성체에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 유도체, 예를 들면, 수산화물과 같은 용매화물 및 알콜을 함유하는 부가물, 에스테르, 전구약물 (prodrug) 및 기타 생리학적으로 허용되는 화학식 1의 화합물의 유도체 및 화학식 1의 화합물의 활성 대사물을 추가로 포함한다. 본 발명은 특히, 시험관 내에서는 필수적으로 약리학적으로 비활성이나, 생체 내에서는 생리학적 조건에서 화학식 1의 활성 화합물로 전환되는, 화학식 1의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물에 적합한 전구약물, 즉, 목적하는 방식으로 개선된 특성을 갖는 화학적으로 개질된 화학식 1의 화합물 유도체가 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 전구약물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌에 기재되어 있다 [참조: Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of 전구약물, H. Bundgaard, Ed.,Elsevier, 1985; 또는 H.Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443]. 화학식 1의 화합물에 특히 적합한 전구약물은 카르복실산 그룹의 에스테르 전구약물, 카르복실산 그룹의 아미드 전구약물 및 카르복실산 그룹의 알콜 전구약물을 비롯하여 아미노 그룹, 아미디노 그룹 및 구아니디노 그룹과 같은 아실화성 질소-함유 그룹의 아실 전구약물 및 카바메이트 전구약물이 있다. 아실 전구약물 또는 카바메이트 전구약물에서 질소 원자 상에 위치한 수소 원자는 아실 그룹 또는 카바메이트 그룹으로 대체된다. 아실 전구약물 및 카바메이트 전구약물에 적합한 아실 그룹 및 카바메이트 그룹은, 예를 들면, RP-CO 및 RPaO-CO 그룹 (여기서, RP는 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고, RPa는 수소를 제외하고는 RP와 같은 의미이다)이다. 따라서, 예를 들면, E 그룹이 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 포밀이고 VLA-4이 생체 내에서 길항작용을 나타내는 화학식 1의 화합물은 E 그룹이 하이드록시카보닐인 화학식 1의 화합물의 전구약물이다. 언급될 수 있는 에스테르 전구약물 및 아미드 전구약물의 예는 (C1-C4)-알킬 에스테르 (예: 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르 및 이소부틸 에스테르) 치환된 알킬 에스테르 (예: 하이드록시알킬 에스테르, 아실옥시알킬 에스테르, 아미노알킬 에스테르, 아실아미노알킬 에스테르 및 디알킬아미노알킬 에스테르), 치환되지 않은 아미드 및 N-(C1-C4)-알킬아미드 (예: 메틸아미드 또는 에틸아미드)이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에서 각각의 구조적인 요소는 바람직하게는 하기의 의미를 가지며, 당해 의미는 모두 서로 독립적이다. 1개 이상 존재하는 잔기는 서로 독립적인 의미를 가지며, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
W는 바람직하게 R1-A-C(R13) 및
Figure 112009006959833-pct00011
로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서,
Figure 112009006959833-pct00012
환 시스템은 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일불포화될 수 있으며, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환될 수 있고/있거나 1 또는 2개의 옥소 치환체를 함유할 수 있다 (여기서, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중의 1개이나, m1 + m2의 합은 1, 2, 3 및 4 중의 하나, 특히 1, 3 및 4 중의 하나이다). 특히 바람직하게, W는 2가 잔기 R1-A-C(R13)이고, 여기서 R13은 상기 언급된 의미를 갖는다. 매우 특히 바람직하게, W는 2가 잔기, R1-A-C(R13)이고, 여기서 R13은 상기 언급된 의미를 가지나, 수소와는 상이하다. 이러한 유형의 특정한 W 그룹의 예는 2가 잔기인 디메틸메틸렌 또는 비스(트리플루오로메틸)메틸렌 (즉, (CH3)2C< 또는 (CF3)2C<)과 같은 디-((C1-C4)-알킬)메틸렌 (즉, ((C1-C4)-알킬)2C<) 또는 (메틸)(페닐)메틸렌 (즉,(CH3)(C6H5)C<)이다.
W가 잔기
Figure 112009006959833-pct00013
인 화합물의 하위그룹 (subgroup)은, W는 화학식 (CH2)m3C<의 카보사이클릭 그룹이고, 당해 그룹은 상기한 바와 같이 임의로 치환되며, 여기서 m3은 당해 말단 그룹을 경유하여 스피로 탄소 원자 C<에 결합되는, 폴리메틸렌 쇄에서의 메틸렌 그룹의 수이며, 이는 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이러한 유형의 특정한 W 그룹의 예는 2가 잔기인 1,1-사이클로프로필리덴 (=디메틸렌메틸렌), 1,1-사이클로펜틸리덴 (=테트라메틸렌메틸렌) 및 1,1-사이클로헥실리덴 (=펜타메틸렌메틸렌), 즉 잔기
Figure 112009006959833-pct00014
,
Figure 112009006959833-pct00015
및
Figure 112009006959833-pct00016
이고, 여기서 자유 결합은 말단에 점이 찍힌 선으로 표시되어 있으며, 당해 자유 결합은 치환체로서, 이중으로 결합된 산소 원자를 함유할 수 있는 5원 환 및 6원 환으로부터 유도된 잔기를 갖는 화합물에 의해 형성된다. 따라서, W가 CH2 이외의 의미를 갖는 화학식 1의 화합물은 바람직한 화합물의 그룹을 형성한다.
Y는 바람직하게는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹, 특히 바람직하게 카보닐 그룹이다.
A는 바람직하게 직접 결합이거나, 2가 잔기, (C1-C6)-알킬렌이고, 특히 (C1-C4)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C4)-알킬이며, 특히 페닐렌-(C1-C2)-알킬 중의 하나이거나, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 및/또는 옥소 및/또는 티옥소에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클인 2가 잔기이다. 특히 바람직하게, A는 직접 결합이거나, 2가 잔기인 (C1-C4)-알킬렌, 페닐렌 및 페닐렌-(C1-C2)-알킬 중의 하나이다. W가 잔기 R1-A-C(R13)인 경우, 바람직한 잔기 R1-A-는 잔기 (C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 페닐 잔기가 임의로 치환된 페닐-(C1-C2)-알킬로부터, 특히 잔기 (C1-C4)-알킬 및 임의로 치환된 페닐로부터 형성되는데, 그 이유는, (C1-C4)-알킬 잔기가 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환되는 것이 가능하고, 예를 들면, 메틸 잔기 또는 트리플루오로메틸 잔기가 되는 것이 가능하기 때문이다.
B는 바람직하게는 2가 메틸렌 잔기 (CH2) 또는 1,2-에틸렌 잔기 (CH2CH2)이고, 여기서, 당해 메틸렌 잔기 및 에틸렌 잔기는 치환되지 않거나 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C6)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, 특히 (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 특히 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 특히 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 특히 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된다. B는 특히 바람직하게 상기 기술된 바와 같이 치환된 메틸렌 잔기 또는 에틸렌 잔기, 특히 상기 기술된 바와 같이 치환된 메틸렌 잔기이다. B를 지칭하는 알킬렌 잔기 또는 알케닐렌 잔기가 일치환되거나 다중치환되는 경우, 당해 잔기는 바람직하게 1, 2 또는 3회, 특히 바람직하게 1 또는 2회, 보다 특히 바람직하게 1회 치환된다. B를 지칭하는 메틸렌 잔기 또는 에틸렌 잔기가 치환되는 경우, 당해 잔기는 바람직하게 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 특히 (C1-C8)-알킬 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬), 특히 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 특히 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 치환된다.
E는 바람직하게는 테트라졸릴, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 또는 (R8O)2P(O)-O-CH2이고, 특히 바람직하게 테트라졸릴, R10CO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 또는 (R8O)2P(O)-O-CH2이며, 매우 특히 바람직하게 R10CO, R8O-CH2 또는 R8CO-O-CH2이다. E 그룹을 지칭하는 잔기 R8O-CH2 는 바람직하게 하이드록시메틸 잔기 HO-CH2이다. 특히 바람직하게 E는 R10CO, HO-CH2 또는 R8CO-O-CH2, 특히 R10CO이다.
잔기 R은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 또는 (Cl-C8)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 (Cl-C8)-알킬이고, 특히 수소 또는 (Cl -C6)-알킬, 특히 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R3은 바람직하게는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (Cl-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(Cl-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(Cl-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(Cl-C6)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(Cl-C6)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐 또는 R11NH이다. 특히 바람직하게 R3은 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (Cl-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(Cl-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(Cl-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(Cl-C6)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(Cl-C6)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐 또는 R11NH이다. 매우 특히 바람직하게 R3은 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (Cl-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(Cl-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(Cl-C4)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(Cl-C4)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(Cl-C4)-알킬 또는 R11NH이다. 특히 바람직하게, R3은 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (Cl-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(Cl-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(Cl-C4)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬-(Cl-C4)-알킬이다. 매우 특히 바람직하게, R3은 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸이거나, (C6-C10)-아릴, 특히 치환되지 않거나 치환된 페닐이다.
R4는 바람직하게는, R4에 대해 상기 정의한 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 (Cl-C8)-알킬이다. 특히 바람직하게, R4는 (Cl-C8 )-알킬, 특히 치환되지 않거나 하이드록실, (Cl-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8 )-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C 4)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이다. R4를 지칭하는 알킬 그룹 상의 치환체 중의 1개가 알킬 그룹의 1 위치에서, CONHR4 그룹 또는 CON(CH3)R4 그룹 상의 질소 원자가 결합된 알킬 그룹의 탄소 원자에 결합되는 경우 및 1 위치의 상기 치환체가 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, R6 -CO, R7-CO, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 테트라졸릴 중의 1개인 경우가 매우 특히 바람직하다. 매우 특히 바 람직한 경우에서, 1 위치에서의 치환체가 R6-CO 그룹, 잔기 -NHR4 또는 잔기 -N(CH3)R4가 상응하여 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 펜타펩티드의 잔기인 경우, 잔기 -NHR4 또는 잔기 -N(CH3)R4는 각각 α-아미노산 또는 N-메틸-α-아미노산 잔기이거나, 아미노산의 아미노 그룹으로부터 선택된 수소 원자에 의해 수득되는 아미노산 잔기를 갖는 이들의 유도체의 잔기이다. 이러한 α-아미노산이 친유성 측쇄, 예를 들면 페닐글리신, 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 이들의 동족체를 갖는 물질이고, 당해 물질이 에스테르와 같은 이들 아미노산의 유도체, 아미드 또는 카르복실산 그룹이 잔기 R6-CO 또는 R7-CO로 전환되는 유도체를 포함하는 경우가 특히 바람직하다.
R5는 바람직하게는 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴이고, 특히 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 특히 임의로 치환된 페닐이다.
R8은 바람직하게 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C 12)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, 특히 바람직하게 수소, (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬이고, 매우 특히 바람직하게 수소, (C1-C6)-알킬 또는 페닐 잔기가 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)-알킬이다. R8a은 바람직하게 수소를 제외한 R8의 바람직한 의미 중의 1개를 갖는다.
R10은 바람직하게는 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노-디-((C1-C8)-알킬)아미노, 디-((C1-C8)-알킬)아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시, (모노-((C1-C8)-알킬)아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시, (디-((C1-C8)-알킬)아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (모노-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬))아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시, (디-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬))아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (N-((C1-C8)-알킬)-N-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬)아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시이다. 특히 바람직하게 R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노-((C1-C6)-알킬)아미노, 디-((C1-C6)-알킬)아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시, (모노-((C1-C6)-알킬)-아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (디-((C1-C6)-알킬)-아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시이다. 매우 특히 바람직하게 R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시이다. 특히 바람직하게 R10은 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 예를 들면 하이드록실 또는 (C1-C6)-알콕시이다.
R11은 바람직하게는 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b -CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2이고, 특히 바람직하게 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2이며, 매우 특히 바람직하게 R12a, R12a-CO, R12a-O-CO 또는 R12a-S(O) 2이다.
R12a는 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 또는 잔기 R15이고, 특히 바람직하게 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C 8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6 -C12)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이다.
R13은 바람직하게는 수소이거나 1개 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 잔기 R13을 지칭하는 바람직한 알킬은 메틸 잔기 및 트리플루오로메틸 잔기이다. 특히 바람직하게 R13은 (C1-C6)-알킬, 매우 특히 바람직하게 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 이들은 모두 1개 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는, 예를 들면 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
R15는 바람직하게는 R16-(C1-C3)-알킬 또는 R16, 특히 R16-C1-알킬 또는 R16이다.
R20은 바람직하게는 직접 결합이거나, 2가 (C1-C4)-알킬렌 잔기이고, 특히 바람직하게 직접 결합이거나, 2가 (C1-C2)-알킬렌 잔기이며, 특히 직접 결합이거나 메틸렌 잔기 또는 1,2-에틸렌 잔기이고, 매우 특히 바람직하게 직접 결합이거나 메틸렌 잔기이다.
R21은 바람직하게는 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 잔기 Het 또는 잔기 Het-(C1 -C6)-알킬이고, 여기서, 알킬 잔기는 불소에 의해 일치환되거나 다중치환될 수 있으며, 1회 이상 치환되는 경우 잔기 R21은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. R21은 특히 바람직하게 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C 6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10 )-아릴-(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬 잔기는 불소에 의해 일치환되거나 다중치환될 수 있다. R21은 매우 특히 바람직하게 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬(C1-C2)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C2)-알킬이고, 여기서 알킬 잔기는 불소에 의해 일치환되거나 다중치환될 수 있으며, 1회 이상 치환되는 경우 잔기 R21은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
R30은 바람직하게는 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R 31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R 31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R 31, R32-S(O)n-R31 및 R12a-O-CO-N(R)-R31 중의 하나이고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 특히 바람직하게 R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31 및 R32(R)N-CS-R31 중의 하나이다. 매우 특히 바람직하게 R30은 잔기 R32 (R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31 및 R32(R)N-CO-R31 중의 하나이다. 특히 바람직하게, R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R 31, R32-CO-N(R)-R31 및 R32(R)N-CO-R31 중의 하나이다. 특히 바람직하게 R30은 R32(R)N-CO-N(R)-R 31 또는 R32(R)N-CS-N(R)-R31이고, 매우 특히 바람직하게 R32(R)N-CO-N(R)-R31 , 특히 R32NH-CO-NH-R31이다.
R32는 바람직하게는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이다. 특히 바람직하게 R32는 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이다. 매우 특히 바람직하게 R32는 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이다. R32를 지칭하는 특히 바람직한 잔기는 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴이고, 특히 치환되지 않은 페닐이거나, 아릴 그룹 상에 존재할 수 있는 상기 언급된 치환체로부터 선택된 1개 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 동일하거나 상이한 치환체(예: 메틸과 같은 알킬 치환체)에 의해 치환된 페닐이다. 잔기 R32가 황 원자에 결합되는 경우, 잔기 R32는 바람직하게 수소를 제외한 상기의 의미를 갖는다.
R33은 바람직하게는 직접 결합이거나, 2가 (C1-C4)-알킬렌 잔기이고, 특히 바람직하게 직접 결합이거나, 2가 (C1-C2)-알킬렌 잔기이며, 매우 특히 바람직하게 직접 결합이다.
R34는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬렌, (C5-C10)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-바이사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고, 특히 바람직하게 (C1-C6)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C5-C10)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이다. 매우 특히 바람직하게 R34는 (C1-C6)-알킬렌, 임의로 치환된 (C5-C10)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이다. 특히 바람직하게 R34는 (C1-C4)-알킬렌 및 임의로 치환된 (C5-C10)-아릴렌, 특히 임의로 치환된 (C5-C10)-아릴렌으로부터 선택된 2가 잔기, 예를 들면 치환되지 않은 페닐렌이거나, 아릴 그룹 상에 존재할 수 있는 상기 언급된 치환체로부터 선택된 1개 이상 (예: 1, 2 또는 3개)의 동일하거나 상이한 치환체 (예: 메톡시 또는 트리플루오로메톡시와 같은 알콕시 치환체)에 의해 치환된 페닐렌이다. 바람직하게, R34를 지칭하는 페닐렌 잔기에서, 잔기 R33 및 R35는 서로에 대해 1,3 위치나 1,4 위치에, 특히 1,4 위치에 존재한다.
R35는 바람직하게는 직접 결합이거나, 2가 (C1-C4)-알킬렌 잔기이고, 특히 바람직하게 직접 결합이거나, 2가 (C1-C2)-알킬렌 잔기이며, 매우 특히 바람직하게 (C1-C2)-알킬렌, 특히 메틸렌 또는 1,2-에틸렌이다.
R36은 바람직하게는 직접 결합이다.
R31은 바람직하게는 2가 잔기 -R33-R34-R35-R36이고, 여기서 1개 이상의 잔기 R33, R34, R35 및 R36은 바람직한 의미를 갖는다. 특히 바람직하게 R31은, (C1-C8)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌, 아릴렌 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 헤테로아릴렌 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C8)-알킬렌-CO, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-CO, 아릴렌 잔기가 임의로 치환된 (C1-C6)-아릴렌-(C1-C6)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴렌-CO, 헤테로아릴렌 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C6)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-S(O)n, 아릴렌 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴렌-S(O)n 및 헤테로아릴렌 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C6)-알킬-S(O)n로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 n은 1 또는 2이며, CO 그룹 및 S(O)n 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합되고, 잔기 사이클로알킬렌알킬, 아릴렌알킬 및 헤테로아릴렌알킬의 경우 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다. 매우 특히 바람직하게 R31은 (C1-C6)-알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌, 아릴렌 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 아릴렌알킬 잔기의 경우 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다. 특히 바람직하게 R31은 (C1-C6)-알킬렌 및 아릴렌 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬, 특히 아릴렌 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 아릴렌알킬 잔기의 경우 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다. 매우 특히 바람직하게 R31은 2가 잔기 페닐렌메틸 (-C6H4-CH2-), 특히 잔기 -(1,4-페닐렌)-메틸- [여기서, 메틸 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합되고, 페닐렌 잔기는 치환되지 않거나 상기 기술한 바와 같이, 예를 들면 메톡시 또는 트리플루오로메톡시와 같은 알콕시에 의해 일치환되거나 다중치환된다.
R3이 수소 또는 불소에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 또는 CONHR15 잔기 중의 하나인 경우, e가 0이고 h가 1인 것이 바람직하다. R3이 R11NH인 경우 e가 1이고 h가 0인 것이 바람직하다. 본 발명의 하나의 양태에서, e는 0이고 h는 1이다. 당해 양태에서, 화학식 1에서의 -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E 그룹은 바람직하게 -NH-CH(R3)-CH2-E 그룹이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은, 1개 이상의 잔기가 바람직한 의미를 갖거나 이들의 정의로부터의 특정한 의미를 1개 이상 갖는 화합물이며, 당해 바람직한 의미 및/또는 특정한 의미의 배합은 모두 본 발명의 목적이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
W는 R1-A-C(R13) 및
Figure 112004004070919-pct00017
로부터 선택된 2가 잔기이고,
여기서,
Figure 112009006959833-pct00018
환 시스템 [여기서, L은 C(R13) 또는 N이며, m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중의 하나이나, m1 + m2는 1, 2, 3, 4 및 5 또는 6 중의 하나이다]은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일불포화 또는 다중불포화될 수 있으며, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R13 및/또는 1 또는 2개의 옥소 치환체 및/또는 티옥소 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
Y는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이고;
A는 직접 결합이거나, 2가의 잔기들인 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나(A가 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐 잔기인 경우 R1 잔기는 페닐렌 그룹에 결합된다)이며;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬렌페닐 및 (C1-C3)-알킬렌페닐-(C1-C3)-알킬로부터 선택된 2가 잔기 [여기서, (C1-C6)-알킬렌 잔기 및 (C2-C6)-알케닐렌 잔기는 치환되지 않거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된다]이고;
E는 R8OCH2, R8CO-OCH2 또는 RCO이며;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 [여기서, 모든 잔기 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다]이고;
R1은 수소이거나, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12 )-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 아릴 잔기가 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 잔기가 임의로 치환된 (R 21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 옥소 또는 티옥소이며;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C 8)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐 또는 R11NH이며;
R8은 수소, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 다수개의 잔기 R8은 서로 독립적이고;
R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C 12)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C 1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C 6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C 6)-알콕시, 아미노, 모노-((C1-C10)-알킬)아미노, 디-((C1-C10)-알킬)아미노, 또는 R8R8 N-CO-(C1-C6)-알콕시이고, 여기서 다수개의 잔기 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 또는 R12b-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2 -C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6 -C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며;
R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)아미노 또는 R12a-NH이고;
R13은 수소이거나, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3-C 8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬이며;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 [여기서, 알킬 잔기는 불소에 의해 일치환 또는 다중치환될 수 있다]이고;
R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31 , R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31 및 R32(R)N-CS-R31 중의 하나이며;
R31은 2가 잔기 -R33-R34-R35-R36- [여기서, R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다]이고;
R32는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며;
R33은 직접 결합이거나, 2가 (C1-C6)-알킬렌 잔기이고;
R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-바이사이클로알킬렌, (C6-C12)-트리사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이며;
R35는 직접 결합이거나, 2가 (C1-C8)-알킬렌 잔기이고;
R36은 직접 결합이며;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1인,
모든 입체이성질체 형태의 화학식 1의 화합물과 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
W는 2가 잔기, R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이며;
A는 직접 결합이거나, 2가 잔기들인 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나(여기서, 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐 잔기에서 R1 잔기는 페닐렌 그룹과 결합된다)이고;
B는 치환되지 않거나, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2 -C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 및 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된 2가 메틸렌 잔기이며;
E는 R10CO, R8O-CH2 또는 R8CO-O-CH2이고;
R은 수소이거나 (C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 잔기 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1은 수소이거나, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R2는 수소이거나 (C1-C8)-알킬이며;
R3은 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐 또는 R11NH이며;
R8은 수소, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C 12)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C 1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C 6)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C 6)-알콕시, 아미노, 모노-((C1-C8)-알킬)아미노, 디-((C1-C8)-알킬)아미노, 아미노카보닐-(C1-C 6)-알콕시, (모노-((C1-C8)-알킬)-아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시, (디-((C1 -C8)-알킬)-아미노)카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (모노-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬))아미노)-카보닐-(C1 -C6)-알콕시, (디-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬))아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (N-((C 1-C8)-알킬)-N-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬)아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이며;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2 -C8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6 -C14)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며;
R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)아미노 또는 R12a-NH이고;
R13은 수소이거나, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이며;
R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31 및 R32(R)N-CS-N(R)-R31 중의 하나이고;
R31은 2가 잔기 -R33-R34-R35-R36- [여기서, R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합되며;
R32는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬, (C6-C12)-바이사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R33은 직접 결합이거나, 2가 (C1-C6)-알킬렌 잔기이며;
R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C5-C10)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-바이사이클로알킬렌 및 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌으로부터에서 선택된 2가 잔기이고;
R35는 직접 결합이거나, 2가 (C1-C8)-알킬렌 잔기이며;
R36은 직접 결합이고;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1인,
모든 입체이성질체 형태의 화학식 1이 화합물과 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
W는 2가 잔기 R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이며;
A는 직접 결합이거나, 2가 잔기 (C1-C6)-알킬렌이고;
B는 치환되지 않거나, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C 1-C6)-알킬 및 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된 2가 메틸렌 잔기이며;
E는 R10CO, HO-CH2 또는 R8CO-O-CH2이고;
R은 수소이거나, (C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 잔기 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1은 수소이거나, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C 10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3 -C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 페닐 잔기가 임의로 치환된 페닐-(C1 -C4)-알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C 10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1 -C6)-알콕시이며;
R13은 수소이거나, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다중치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이고;
R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31 및 R32(R)N-CS-N(R)-R31 중의 하나이며;
R31은 2가 잔기 -R33-R34-R35-R36- [여기서, R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다]이며;
R32는 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 또는 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C 10)-아릴-(C1-C6)-알킬이고;
R33은 직접 결합이거나, 2가 (C1-C4)-알킬렌 잔기이며;
R34는 (C1-C6)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌 및 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌으로부터 선택된 2가 잔기이고;
R35는 직접 결합이거나, 2가 (C1-C4)-알킬렌 잔기이며;
R36은 직접 결합이고;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1인,
모든 입체이성질체 형태의 화학식 1의 화합물과 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
W는 2가 잔기 R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이며;
A는 직접 결합이고;
B는 이소부틸 또는 사이클로프로필메틸에 의해 치환된 2가 메틸렌 잔기이며;
E는 R10CO 또는 HO-CH2이고;
R은 수소이며;
R1은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C 10)-아릴-(C1- C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3 -C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C 10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1 -C6)-알콕시이며;
R13은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31과 R32(R)N-CS-N(R)-R31 중의 하나이며;
R31은 페닐 잔기가 임의로 치환된 2가 잔기인 페닐렌메틸(여기서, 페닐렌메틸 잔기의 메틸 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다)이고;
e는 0이고 h는 1인,
모든 입체이성질체 형태의 화학식 1의 화합물과 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이다.
1개 이상의 키랄 중심에서, 예를 들면, 잔기 R2와 R3을 함유하는 탄소 원자에서 및/또는 키랄화되도록 적절하게 치환되는 경우의 화학식 1의 이미다졸리딘 환 의 중심 W에서, 균일한 배열로 존재하거나 본질적으로 균일한 배열로 존재하는 화학식 1의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 즉, 1개 이상의 키랄 중심에서의 R 배열이나 S 배열로서 균일한 배열로 존재하거나 본질적으로 균일한 배열로 존재하지만, RS 혼합물로서는 존재하지 않는 화합물이 바람직하다. 그러나 당해 화학식 1의 화합물에서 각각의 키랄 중심은 서로 독립적으로 R 배열 또는 S 배열을 나타낼 수 있으며, 동일하거나 상이한 배열을 갖는다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 환원성 아민화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00019
Figure 112004004070919-pct00020
위의 화학식 2 및 화학식 3에서,
B, E, W, Y, R, R2, R3, R30 그룹과 e 및 h는 상기 정의한 바와 같거나, 이들 그룹에서 작용 그룹들은 보호된 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있으며, G는 알데하이드 그룹 CHO이다.
예를 들면, R3 그룹이 카르복실산 유도체 그룹이거나 이러한 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물을 제조해야 하는 경우, 화학식 3의 화합물에서 각각의 그룹, 예를 들면, R3이 초기에는 보호된 형태로 존재하는 하이드록시카보닐 그룹일 수 있거나, 이러한 그룹을 함유할 수 있고, 목적하는 최종 R3 그룹은 1개 이상의 추가의 단계에서 후속적으로만 합성된다. 작용 그룹의 전구체는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 합성 방법을 사용하여 목적하는 작용 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이다. 예를 들면, 니트로 그룹은 환원 반응에 의해 (예: 촉매 수소화 반응) 아미노 그룹으로 전환될 수 있고, 당해 그룹은 아미노 그룹의 전구체 또는 추가의 반응에 의해 아미노 그룹으로부터 수득할 수 있는 그룹의 전구체로 사료될 수 있다. 환원 반응에 의해 아미노메틸 그룹으로 전환되거나 가수분해 반응에 의해 카복스아미드 그룹이나 카르복실산 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹은 이들 그룹의 전구체로 사료될 수 있다. 산화되어 알데하이드 그룹이나 케톤 그룹이 될 수 있는 알콜 그룹은 이들 그룹의 전구체로 사료될 수 있다. 그러나 한 그룹의 전구체는 또한, 당해 그룹으로부터 비교적 많은 부분의 목적 분자가 후속적으로 시행되는 다수의 반응 단계에 의해 합성될 수 있는 그룹일 수 있다. 반응을 실행하기 전 또는 반응 결과 분자에 결합되고, 다시 후속적으로 분리되는 보호 그룹의 예는 상기에 언급되어 있다.
화학식 3의 아미노 화합물은 구입하거나, 개시 화합물로부터 (구입하거나 문헌에 기술되어 있거나 상기 기술된 바와 유사한 방법으로 수득할 수 있는) 널리 공지된 방법 또는 당해 방법과 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 화학식 3의 광학적으로 활성인 3-치환된 3-아미노프로피온산 또는 이들의 에스테르, 특히 3-아릴-3-아미노프로피온 에스테르를, 상응하는 알데하이드로부터 수득할 수 있는 상응하는 3-치환된 아크릴산으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 3-치환된 아크릴산이 옥살릴 클로라이드 산 염화물로 전환될 수 있고, 이들 산 염화물은 알콜과 함께 에스테르 (예: 3급-부탄올을 사용한 3급-부틸 에스테르)로 전환될 수 있다. 아미노 그룹을 도입하기 위해 광학적으로 활성인 아민의 리튬염 [예: (R)-(+)-N-벤질-N-(1-페닐에틸)아민의 리튬염]과 반응시킬 수 있고, 생성된 3-치환된 3급-부틸 3-(N-벤질-N-(1-페닐에틸)아미노)프로피오네이트에서의 벤질 그룹 및 페닐에틸 그룹은 촉매 수소화 반응에 의해 후속적으로 분리될 수 있다 [참조: S. G. Davies et al., Tetrehedron: Asy㎜etry 2,183 (1991) and J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1129, (1994)]. E가 하이드록시메틸 그룹 CH20H 또는 에테르화 하이드록시메틸 그룹인 화학식 3의 화합물의 제조를 위해, 축합 반응에, 산 그룹 또는 에스테르 그룹의 환원 반응에 의해 3-치환된 3-아미노프로피온산 또는 이들의 에스테르로부터 수득할 수 있는, 예를 들면, 수소화 알루미늄 리튬 또는 수소화 알루미늄 리튬/삼염화 알루미늄을 사용하여 에틸 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르로부터 수득할 수 있는 3-치환된 3-아미노프로판올 또는 이들의 에테르를 사용할 수 있다.
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 환원성 아민화 반응시키는 것은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 조건하에서 실행할 수 있다 [참조: J. Martinez et al., J. Med. Chem. 1985, 28,1874 and L. Kosynkina et al., Tetrahedron Lett. 1994,35, 5173; T. Kolter et al., Liebigs Ann. 1995, 625]. 수소화 착물 (예: 수소화 시아노보로 나트륨)의 사용과는 별도로, 알데하이드 및 아민으로부터의 환원성 아민화 반응에서 초기에 형성된 이민 중간체의 환원 반응 역시, 예를 들면, 팔라듐/목탄과 같은 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 실행될 수 있다. 일반적인 방식에서 이미 언급된 것과 같이, 환원성 아민화 반응의 실행 시, 작용 그룹이 반응 후에 적합한 방식으로 제거되는 보호 그룹으로 보호되는 것이 유익하거나 필요할 수 있다.
G가 알데하이드 그룹 CHO인 화학식 2의 화합물을, 상응하는 카르복실산 또는 상응하는 카르복실산의 유도체로부터, 즉, 상응하는 화학식 4의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00021
위의 화학식 4에서,
G'는 카르복실산 그룹 COOH 또는 카르복실산 그룹의 유도체 (예: (C1-C6)-알킬 에스테르 그룹과 같은 에스테르 그룹), 또는 적합한 아미드 그룹 및 상기 화학식 2에서의 의미를 포함하는 기타 그룹이다. 화학식 4의 카르복실산 또는 이들의 에스테르는, 예를 들면, 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 우선 알콜, 즉, G' 위치에 하이드록시메틸 그룹 CH20H을 함유하는 화학식 4의 화합물로 환원될 수 있고, 생성된 알콜은, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드의 존재하에 스원법 (Method of Swern)을 사용하여 후속적으로 알데하이드로 산화될 수 있다. 또 다른 알데하이드의 제조 과정에서, 예를 들면, G'가 하이드록시카보닐인 화학식 4의 화합물은, 아미드 제조를 위한 표준 방법의 적용 하에 N-메톡시-N-메틸아민과 반응하여, 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 후속적으로 알데하이드로 환원되는 상응하는 N-메톡시-N-메틸아미드 (바인렙 아미드 (Weinreb amid))를 제공한다 [참조: J. -A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis 1983, 676]. 일반적인 방식 및 당해 반응에서 언급된 바와 같이, 작용 그룹이 반응 후에 적합한 방식으로 제거되는 보호 그룹으로 보호되거나 작용 그룹이 전구체의 형태로 존재하는 것이 유익하거나 필요할 수 있다.
W가 R1-A-C(R13)이고 Y가 카보닐 그룹인 화학식 4의 화합물을, 예를 들면, 부헤러 반응 (Bucherer reaction)에서 탄산암모늄 및 시안화칼륨을 사용하여 화학식 5의 화합물의 초기 반응에 의해 제조하여, 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00022
Figure 112004004070919-pct00023
위의 화학식 5 및 화학식 6에서,
R1, R13 및 A 그룹은 상기 정의한 바와 같다.
예를 들면, 화학식 6의 화합물을 잔기 -B-G'를 분자로 도입한 알킬화 시약과 초기에 반응시킴으로써 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00024
위의 화학식 7에서,
R1, R13, A 및 B 그룹은 상기 정의한 바와 같고, G'는 (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록시카보닐이다.
화학식 7의 화합물과 화학식 R30-LG [여기서, R30은 상기 언급된 의미이고 LG는 친핵성 치환 가능한 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐 (예: 염소 또는 브롬), 설포닐옥시 (예: 토실옥시, 메틸설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시), (C1-C4)-알콕시, 임의로 치환된 페녹시 또는 헤테로사이클릭 이탈 그룹 (예: 이미다졸린)이다]의 시약과의 후속 반응은, 상응하는 화학식 4의 화합물 [여기서, G'는 (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록시카보닐이고 W는 R1-A-C(R13)이다]을 생성시킨다.
일반적인 방식에서, 잔기 R30 및 기타 잔기의 의미에 따라, 시약 R30-LG를 사용하여 잔기 R30를 분자에 직접 도입하지 않고, 그 대신, R30 그룹의 전구체가 이미다졸리딘 환과 결합한 후에 이미다졸리딘 환 상에 잔기 R30을 합성하는 것이 또한 유익할 수 있다. 당해 방식은, 예를 들면, 합성시 화학식 7의 화합물의 단계에서 또는 또 다른 중간 단계에서 실행될 수 있다. 예에서와 같이, R30이 우레아 그룹 R32(R)N-CO-N(R)-R31인 화합물을 사용하는 이러한 접근법이 기술된다. 예를 들면, 당해 접근법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 PG-N(R)-R31-LG (여기서, LG는 상기 기술한 친핵성 치환 가능한 이탈 그룹이다)의 시약과 초기에 반응시킴으로써 R30이 R32(R)N-CO-N(R)-R31인 화학식 4의 화합물을 제조하여, 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00025
여기서 PG는 아미노 보호 그룹, 예를 들면 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, 그렇지 않으면 상기 기술된 화학식 7 및 화학식 1의 화합물의 의미가 적용된다. 보호 그룹 PG를 제거한 다음, 생성된 아미노 그룹 -NHR을 화학식 R32-N=C=O의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 R30이 R32NH-CO-N(R)-R31인 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 반응에, 예를 들면, 화학식 R32(R)N-CO-Cl의 카바노일 클로라이드를 사용함으로써 R30이 R32(R)N-CO-N(R)-R31인 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 이소티오시아네이트 및 티오카바모일 클로라이드를 사용하여, 상응하는 방식으로 유사한 티오우레아 유도체를 수득할 수 있다. 아미노 그룹을 활성 카르복실산 유도체, 티오카르복실산 유도체, 설폰산 유도체, 설핀산 유도체 및 설파모일 클로라이드와 반응시킴으로써 (티오)아실아민, 술포닐아민, 술피닐아민 및 술파미드를 수득할 수 있다. 화학식 8의 화합물과 마찬가지로, 화학식 8에서 PG-N(R)- 그룹을, 아미노 그룹의 전구체를 구성하여 후속 반응 단계에서 아미노 그룹으로 전환되는 그룹으로 대체한 화합물을 제조하여 후속 반응 단계에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 먼저, 화학식 7의 화합물을 화학식 O2N-R31-LG의 니트로 화합물 또는 화학식 NC-R31-LG의 시아노 화합물과 반응시켜, 화학식 8의 화합물에 상응하는 화합물을 제공할 수 있으며, 당해 화합물의 니트로 그룹 또는 시아노 그룹은, 예를 들면, 촉매 수소화 반응에 의해 아미노 그룹으로 전환할 수 있고, 당해 아미노 그룹은 후속적으로 목적하는 표적 그룹으로 전환시킬 수 있으며, 예를 들면, 화학식 R32-N=C=O의 이소시아네이트를 사용하여 R30이 R32NH-CO-NH-R31인 우레아 유도체를 제공할 수 있다. 이러한 접근법은, 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 방법으로 간주되는 반응으로 다수의 화학식 1의 화합물을 합성하는 데에 사용될 수 있다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 각각의 단계들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수행된다. 상기 기술한 바와 같이, 특수한 경우에 따라, 화학식 1의 화합물의 합성을 포함하는 모든 단계에서, 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는, 합성 경로에 따라 조정되는 보호 그룹 계획을 사용하여, 부반응 또는 목적하지 않는 반응을 초래할 수 있는 작용 그룹을 일시적으로 차단하는 것이 적절할 수도 있다.
이미 언급된 바와 같이, 작용 그룹을 이들의 최종 형태로 분자에 직접 도입하지 않는 대신, 초기에는 전구체를 분자에 도입하고 이후에 중간체 단계에서 최종 작용 그룹을 합성하는 상기 기술된 접근법은, 화학식 1의 분자의 다른 부분 (예: R1 그룹 또는 R3 그룹)에도 상응하게 적용할 수 있다.
W가
Figure 112009006959833-pct00026
이고, Y가 카보닐 그룹인 화학식 4의 화합물을, 예를 들면, 화학식 9의 화합물을 부헤러 반응 (상기 기술된 화학식 6의 화합물의 제조에서와 같음)으로 반응시킴으로써 제조하여 화학식 10의 화합물을 제공할 수 있고, 이들 화합물을, 잔기 -B-G'를 분자에 도입하는 시약 (상기 기술된 화학식 6의 화합물의 제조에서와 같음)을 사용하여 화학식 11의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00027
Figure 112004004070919-pct00028
Figure 112004004070919-pct00029
위의 화학식 9, 화학식 10 및 화학식 10에서,
R1, A, B, 및 L 그룹 및 m1 및 m2는 상기 기술된 의미를 가지며, G'는 화학식 9에서 정의된 바와 같다.
상기 기술된 화학식 7의 화합물의 반응에 따라, 화학식 11의 화합물은, 예를 들면, 화학식 R30-LG의 시약 또는 화학식 PG-N(R)-R31-LG의 시약과 반응할 수 있다.
W가 잔기 R1-A-C(R13)=C 또는 잔기
Figure 112004004070919-pct00030
인 경우, 당해 구조적인 요소가, 예를 들면, 상응하는 알데하이드 또는 상응하는 케톤을, 공지된 방법과 유사한 방법으로, 화학식 1의 W 그룹 또는 화학식 6의 R1-A-C(R13) 그룹에 상응하는 위치에 치환되지 않은 메틸렌 그룹을 함유하는 디옥소-이미다졸리딘 또는 티옥소-옥소-이미다졸리딘과 축합시킴으로써 도입시킬 수 있다.
W가 R1-A-C(R13)인 화학식 1의 화합물 또한 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00031
위의 화학식 12에서,
A, R1, R13 및 R30은 상기 정의한 바와 같고, G"는, 예를 들면, (C 1-C6)-알콕시카보닐과 같은 에스테르 그룹이다.
Figure 112004004070919-pct00032
위의 화학식 13에서,
B는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, U는 이소시아네이토 또는 이소티오시아네이토이며 Q는 알콕시 그룹, 예를 들면 (C1-C4)-알콕시 그룹 (예: 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시), (C6-C14)-아릴옥시 그룹 (예: 페녹시) 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4-알콕시 그룹 (예: 벤질옥시)이다. 당해 반응으로 화학식 14의 화합물이 생성된다.
Figure 112004004070919-pct00033
위의 화학식 14에서,
Z는 산소 또는 황이고, A, B, G", Q, R1, R13 및 R30은 화학식 12 및 화학식 13에서 정의한 바와 같으며, 화학식 14의 화합물은 산 또는 염기의 작용 하에 폐환되어 화학식 15의 화합물을 제공한다.
Figure 112004004070919-pct00034
위의 화학식 15에서,
W는 R1-A-C(R13)이고, Z, B, Q 및 R30은 상기 정의한 바와 같다.
염기에 의한 촉매 작용에 의해 폐환이 성취되며, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 비양성자성 용매 속에서 수소화나트륨으로 처리하여 폐환이 성취된다. 이후에, 화학식 15의 화합물로부터, 예를 들면, 당해 화합물의 그룹 CO-Q를 가수분해하여 카르복실산 COOH를 제공하고 이를 바인렙 (Weinreb) 아미드로 전환하여, 바인렙 아미드를 상응하는 알데하이드로 환원시킨 후, 위에서 화학식 2의 화합물의 환원성 아민화 반응과 관련하여 기술한 바와 같이, 화학식 3의 화합물을 이용하는 환원성 아민화 반응을 수행하여 W가 R1-A-C(R13)인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 합성 방법에서도, 작용 그룹이 보호되는 형태 또는 전구체의 형태로 존재하는 것이 적절할 수 있다.
Y가 카보닐 그룹인 화학식 1의 화합물 또한 화학식 16의 화합물을 화학식 17의 화합물에 커플링하여 제조할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00035
위의 화학식 16에서,
A, R1 및 R13은 상기 언급된 의미를 갖고, PG는 아미드 결합을 형성하기 위한 표준 방법을 사용하는 벤질옥시카보닐 그룹과 같은 아미노 보호 그룹이다.
Figure 112004004070919-pct00036
위의 화학식 17에서,
B는 상기 언급된 의미를 갖고, COQ' 그룹은 보호된 카르복실산 그룹 (예: 3급-부톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐 그룹)으로, 화학식 18의 화합물을 제공한다.
Figure 112004004070919-pct00037
위의 화학식 18에서,
R1, R13, A, B, PG 및 COQ'는 상기 언급된 의미를 갖는다.
화학식 18의 화합물에서 보호 그룹 PG는, 예를 들면, 보호 그룹이 벤질옥시카보닐 그룹인 경우에는 수소화 반응에 의해 아미노 그룹으로부터 선택적으로 제거될 수 있고, 화학식 19의 화합물을 제공하기 위한 폐환반응은 카보닐 그룹을 도입함으로써 수행할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00038
위의 화학식 19에서,
R1, R13, A, B 및 COQ'는 상기 언급된 의미를 갖는다.
포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 같은 포스겐 등가물이, 예를 들면, 카 보닐 그룹의 도입을 위해 사용될 수 있다. 화학식 18의 화합물의 화학식 19의 화합물로의 전환시에 중간체 단계로서, 예를 들면, 이소시아네이트가 나타날 수 있거나 의도적으로 제조할 수 있다. 화학식 18의 화합물의 화학식 19의 화합물로의 전환은 1개 이상의 단계로 실시될 수 있다. 예를 들면, 카보닐 그룹이 도입된 후에 수행되는 폐환은 상기 기술한 폐환과 마찬가지로, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 단독으로 실행될 수 있다. PG가 알콕시카보닐 그룹, 아릴알콕시카보닐 그룹 또는 아릴옥시카보닐 그룹인 화학식 18의 화합물은, 카보닐 그룹을 도입하는 데에 사용되는 포스겐과 같은 합성 빌딩 블록의 부재 하에, 화학식 19의 화합물로 직접 전환될 수도 있다. 예를 들면, PG가 벤질옥시카보닐인 화학식 18의 화합물이 수소화나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기로 처리되는 경우, 화학식 7의 화합물을 직접 수득할 수 있다.
과량의 염기 (예: 과량의 n-부틸리튬)의 존재하에 화학식 20의 화합물을 알킬화 시약 [예: 화학식 R30-LG 알킬화제 (여기서, R30 및 LG 는 상기 정의된 바와 같다)]과 반응시키고, 후속적으로 산성화시킴으로써, G'가 하이드록시카보닐 그룹 COOH인 화학식 4의 화합물을 화학식 20의 화합물로부터 유리하게 제조할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00039
위의 화학식 20에서,
G"'는 하이드록시카보닐 그룹이고, W 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
당해 알킬화 반응을 수행화는 경우, 작용 그룹이 보호되는 형태 또는 전구체의 형태로 존재하는 것이 적절하다. 잔기 R30 및 기타 잔기의 의미에 따라, 상기 기술한 바와 같이, 당해 반응의 경우 이미다졸리딘 환 상에 잔기 R30을 합성하는 것 또한 유의할 수 있다.
또한 화학식 21의 화합물의 아미드 그룹 C(=O)-NR을, 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 조건 하에, 보란-디메틸 설파이드 착물을 사용하여 아미노 그룹 CH2-NR으로 환원시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00040
위의 화학식 21에서,
B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e 및 h는 화학식 2 및 화학식 3의 화합물에서의 의미와 같다.
화학식 21의 화합물을 표준 방법을 사용하여 제조하여, 화학식 3의 화합물, 또는 화학식 3의 말단 H2N 그룹 위치에 RNH 그룹을 함유한 이와 유사한 화합물 및 화학식 4의 화합물로부터 아미드 결합을 형성할 수 있다.
예를 들면, 하기의 시약을 사용하여 아미노 그룹으로부터, 잔기 R1에 함유된 구아니디노 그룹을 수득할 수 있으며, 당해 아미노 그룹은, 예를 들면, 니트로 그룹 또는 시아노 그룹으로부터 환원 반응에 의해 차례로 수득할 수 있다:
a) O-메틸이소우레아 [참조: S. Weiss and H. Kro㎜er, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618]
b) S-메틸이소티오우레아 [참조: R.F. Borne, M.L. Forrester and l. W. 물s, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776]
c) 니트로-S-메틸이소티오우레아 [참조: L. S. Hafner and R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57]
d) 포름아미디노설폰산 [참조: K. Kim, Y. -T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186]
e) 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트 [참조: F. L. Scott, D. G. O'Donovan and J.Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054]
f) N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아 [참조: R. J. Bergeron and J. S. M㎝anis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703]
g) N-알콕시카보닐-S-메틸이소티오우레아, N,N'-디알콕시카보닐-S-메틸이소티오우레아, N-알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아 [참조: H. Wollweber, H. Killing, E. Niemers, A. Widdig, P. and rews, H.-P. Schulz 및 H. Thomas, Arzneim. Forsch. /Drug Res. 34 (1984), 531-542]
산 무수물 매질 (예: 디옥산, 메탄올 또는 에탄올) 속에 알콜 (예: 메탄올 또는 에탄올)을 첨가하고 후속적으로, 예를 들면, 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 속의 암모니아로 처리하여 가아민 분해반응 (aminolysis)시켜, 상응하는 시아노 화합물로부터 아미딘을 제조할 수 있다 [참조: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55]. 아미딘을 제조하는 또 다른 방법은 황화수소를 시아노 그룹에 가하고, 생성된 티오아미드를 메틸화하여, 암모니아와 후속적인 반응을 시키는 것이다 [참조: DDR patent No. 235 866]. 또한, 하이드록실아민을 시아노 그룹에 가하여, N-하이드록시아미딘을 제공할 수 있으며, 이는 필요한 경우, 예를 들면, 수소화에 의해 마찬가지로 아미딘으로 전환될 수 있다.
예를 들면, 상기 언급한 바와 같이 R1이 트리플루오로메틸이고, A가 직접 결합이며, R13이 트리플루오로메틸인 화학식 7의 화합물을, G'가 (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록시카보닐인 화학식 4의 화합물로 전환하여, W가 (CF3)2C인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이로부터, 상기 언급한 바와 같이, 상응하는 G가 CHO인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 22의 이소니트릴을 화학식 23의 2-3급-부톡시-4,4-비스(트리플루오로메틸)-1,3-옥스아자부타-1,3-디엔과 반응시킴으로써 화학식 7의 화합물 (여기서, 잔기 R1-A-와 R13은 트리플루오로메틸이고, G'은 (C1-C6)-알콕시카보닐과 같은 에스테르 그룹이며, 이는 G"과 의미가 같음)을 용의하게 제조하여 화학식 24의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112004004070919-pct00041
Figure 112004004070919-pct00042
Figure 112004004070919-pct00043
위의 화학식 22, 화학식 23 및 화학식 24에서,
B와 G"는 상기 언급된 의미를 갖는데, 즉, G" 그룹은 (C1-C6)-알콕시카보닐, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시카보닐이다.
화학식 24의 화합물을 제공하기 위한 화학식 22 및 화학식 23의 화합물의 반응이, 용매로서의 탄화수소 또는 에테르 (예: 벤젠 또는 톨루엔) 속에서 가열하여 유리하게 실행된다. 화학식 22의 이소시아나이드 (이소니트릴)는, 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 방법을 사용하여, 상응하는 화학식 H2N-B-G"의 아미노산 에스테르로부터 수득되며, 여기서, B와 G"는 상기 언급된 의미를 갖는다. 유리하게, 화학식 H2N-B-G"의 아미노산 에스테르는 활성 포름산 에스테르 (예: 시아노메틸 포름산염)와의 반응에 의해 화학식 HC(=O)-NH-B-G"의 N-포밀아미노산 에스테르로 전환되고, 당해 물질은, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재 하에서의 포스겐 또는 포스겐 등가물 (예: 디포스겐 또는 트리포스겐)과의 반응에 의해 화학식 22의 이소시아나이드로 전환된다. 초기에 수득되는 2-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판을, 후속적으로 퀴놀린과 같은 염기의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여, 3급-부틸 카바메이트 (3급-부톡시카보닐아미드) 및 무수 헥사플루오로아세톤으로부터 화학식 23의 2-3급-부톡시-4,4-비스(트리플루오로메틸)1,3-옥시아자부타-1,3-디엔이 수득된다 [참조: Steglich et al., Chemische Berichte 107 (1974), 1488].
표준 방법을 사용하여, E가, 예를 들면, 하이드록시카보닐 또는 하이드록시메틸인 화학식 1의 화합물을, E가 다른 의미인 화학식 1의 화합물 또는 기타의 전구약물 또는 화학식 1의 화합물의 유도체로 전환한다. 따라서, 예를 들면, E가 하이드록시카보닐인 화학식 1의 화합물이, 예를 들면, 축합 시약 [예: 카보닐디이미다졸 또는 DCC (디사이클로헥실카보디이미드)와 같은 카보디이미드]의 존재하에 알콜에 의해 에스테르화되거나, E가 하이드록시카보닐인 화학식 1의 화합물이 할로겐화 알킬 (예: 염화 알킬 또는 브롬화 알킬)에 의해 알킬화되어, 에스테르가 제조될 수 있으며, 예를 들면, 클로로알칸산 아미드를 사용하여 E가 R8R8N-CO-알콕시-CO-인 화학식 1의 화합물을 제공하거나, 할로겐화 아실옥시알킬을 사용하여 E가 아실옥시알콕시-CO-인 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. E가 하이드록시카보닐인 화학식 1의 화합물은 암모니아를 사용하거나 유기 아민 축합 시약의 존재 하에, 아미드로 전환될 수 있다. TOTU (O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)과 같은 축합 시약의 존재하에 E가 COOH인 화학식 1의 화합물을 링크 아미드 수지 (Rink amid resin)에 커플링시키고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 당해 수지를 다시 분리하여, E가 CO-NH2인 화학식 1의 화합물 또한 고체 상으로 유리하게 수득될 수 있다. E가 하이드록시메틸 그룹 CH20H인 화학식 1의 화합물은 표준 방법을 사용하여 하이드록시메틸 그룹에서 에테르화 또는 에스테르화될 수 있다. 알콜을 선택적으로 알데하이드로 산화시키는 표준 방법 [예: 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (4-아세트아미도-TEMPO)의 존재하에 차아염소산염 나트륨을 사용하는 표준 방법]이 E가 CH20H인 화학식 1의 화합물을 E가 알데하이드 그룹 -CHO인 화학식 1의 화합물로 전환시키는 데에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 제조와 관련하여, 국제 특허공보 제WO-A-95/14008호, 유럽 공개 특허공보 제EP-A-796855호 및 이와 상응하는 적용, 유럽 공개 특허공보 제EP-A-918059호 및 이에 상응하는 특허원들 및 국제 특허공보 제WO-A-96/33976호 전문은 본원에 참조의 목적으로 인용된다. 특히 화학식 6 및 화학식 7의 화합물의 제조와 관련하여 국제 특허공보 제WO-A-96/33976호가 본원에 참조의 목적으로 인용된다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 천식의 치료에 적합한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 1의 화합물, 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체가 질환 상태 치료용 약제로서 동물, 바람직하게 포유동물, 특히 사람에게 본 발명에 따라 투여될 수 있다. "치료"는, 일반적인 방식에서, 질환 증후군의 완화 및 치료를 포함하는 치료 및 질환 증후군의 예방 또는 방지를 포함하는 치료 (예: 알레르기성 또는 천식성 질환 증후군의 발병 방지 또는 해당 환자의 심근 경색 또는 심근 재경색의 방지와 같은 치료)를 의미한다. 질환 증후군은 급성이거나 만성일 수 있다. 화학식 1의 화합물, 이들의 염 및 유도체는 그 자체로 투여되거나, 이들의 혼합물로 투여되거나, 또는 장내 투여 또는 비경구 투여를 허용하고, 활성 성분으로서 적어도 하나의 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효량 포함하는 약제학적 제제의 형태로 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체, 상기 및 하기에 언급된 질환의 치료 (예: 염증성 질환의 치료)를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체의 용도 및 이들 질환의 치료에서의 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명 또한 적어도 하나의 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체 및 약제학적 허용되는 담체 (즉, 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 첨가제 또는 조제)를 유효량 포함하는 약제학적 제제 (또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 전신 투여 또는 국소 투여될 수 있다. 이들은 예를 들면, 환제, 정제, 피복정제, 당의정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 산제, 액제, 시럽제, 유제 또는 현탁제의 형태 또는 기타 생약 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나 예를 들면 좌제의 형태로 질내 또는 직장내 투여되거나; 예를 들면, 주사 액제, 주입 액제, 마이크로캡슐제 또는 로드제의 형태로 비경구 투여 또는 이식물로서 투여되거나; 예를 들면, 크림제, 연고제, 산제, 액제, 유액 또는 틴크제의 형태로 국소 또는 경피투여되거나; 또 다른 방법, 예를 들면 비강 분무제 또는 에어로졸 혼합제의 형태로 투여될 수 있다. 액제는, 예를 들면 비경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 관절내 투여 또는 활막내 투여 또는 또 다른 방식의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 그 자체로 공지된 방식으로 제조되고, 화학식 1의 화합물(들) 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체가 약제학적으로 불활성인 무기 및/또는 유기 비히클 및/또는 첨가제와 혼합되어, 적합한 투여량 형태 및 투여 형태로 투여된다. 예를 들면, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 환제, 정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 데에 사용될 수 있으며, 지방, 왁스, 반고형물 및 액체 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 오일 또는 경화된 오일 등이 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 액제 (예: 주사 액제 또는 유액 또는 시럽)를 제조하기 위한 적합한 비히클의 예는 물, 알콜, 글리세롤, 디올, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당, 식물성 유 등이다. 마이크로캡슐제, 이식물 또는 로드제 적합한 담체 물질의 예는 글리콜산과 젖산의 공중합체이다. 일반적으로 약제학적 제제는 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체를 약 0.5 내지 약 90중량% 포함한다. 약제학적 제제 속의 활성 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체의 함량은 일반적으로 약 0.2 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다. 그러나 약제학적 제제의 특성에 따라 활성 화합물의 함량이 증가할 수도 있다.
활성 화합물 및 비히클과는 별도로, 약제학적 제제는 또한 조제 또는 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석액, 완충제, 용매, 가용화제, 저장 효과 수득용 제제, 삼투압 변환용 염, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 화학식 1의 화합물및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체를 포함할 수 있다. 또한, 적어도 하나의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체 이외에, 약제학적 제제는 추가의 약제학적 활성 화합물, 예를 들면 항염증 효능을 갖는 화합물을 하나 이상 포함할 수도 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이들을 포함하는 약제학적 제제가 에어로졸 (예: 비강 에어로졸)로 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 당해 투여는, 예를 들면, 분무기, 분산기 (atomizer), 펌프 분산기, 흡입 장치, 정량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸제로서의 화학식 1의 화합물의 약제학적 투여 형태는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들을 제조하기 위해, 통상의 첨가제 (예: 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용율 증가용 흡수 증강제, 가용화제, 분산제 등)와, 경우에 따라, 통상의 분사제 (예: 플루오로클로로탄화수소 및/또는 플루오로탄화수소)를 사용하는, 예를 들면, 물, 물과 알콜의 혼합물 또는 적합한 염화나트륨 액제 중의 화학식 1의 화합물의 액제 또는 분산제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제 속에 화학식 1의 화합물과 함께 존재할 수 있거나, 조합 치료 환경내에서 다른 방식으로 화학식 1의 화합물과 배합될 수 있는 다른 약제학적 활성 화합물은, 특히, 처치, 즉 상기 또는 하기에 언급된 질환의 치료 또는 예방에 적합한 활성 화합물이며, 화학식 1의 화합물이 이러한 치료에 적합하다. 언급될 수 있는 이러한 유형의 활성 화합물의 예는 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증 물질, 비스테로이드성 항염증 아세트산 유도체, 비스테로이드성 항염증 프로피온산 유도체, 비스테로이드성 항천식제, 살리실산 유도체, 피라졸온, 옥시캄, 류코트리엔 (leukotriene) 길항제, 류코트리엔 생합성 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제 (COX-2 억제제), 항히스타민제, H1-히스타민 길항제, 비진정성 (nonsedating) 항히스타민, 금 화합물, β2-길항제, 항콜린제, 무스카린 길항제, 지질 저하제, 콜레스테롤 저하제, HMG-CoA 환원요소 억제제, 스타틴, 니코틴산 유도체, 면역 억제제, 사이클로스포린, β-인터페론, 종양 치료제, 세포 증식 억제제, 전이 억제제, 대사 길항 물질, 5-아미노살리실산 유도체, 당뇨병 치료제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 글리타존, α-글루코시데이즈 억제제 등이다. 언급될 수 있는 적합한 활성 화합물의 예는 아세틸살리실산, 베노릴레이트 (benorilate), 설파살라진 (sulfasalazine), 페닐부타존, 옥시펜부타존, 메타미졸 (metamizole), 모페부타존 (mofebutazone), 페프라존 (feprazone), 셀레콕시브 (celecoxib), 로페콕시브 (rofecoxib), 디클로페낙 (diclofenac), 펜티아작 (fentiazac), 설린닥 (sulindac), 조메피락 (zomepirac), 톨메틴 (tolmetin), 인도메타신, 아세메타신, 이부프로펜, 나프록센, 카프로펜, 펜부펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 피르프로펜 (pirprofen), 티아프로펜산, 디플루니살 (diflunisal), 플루펜암산 (flufenamic acid), 메클로펜암산, 메펜암산 (mefenamic acid), 니플룸산 (niflumic acid), 톨펜암산 (tolfenamic acid), 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄, 니코틴산, 프레드니존, 덱사메타존, 하이드로코르티존 (hydrocortisone), 메틸프레드니졸론 (methylprednisolone), 베타메타존, 벨코메타존 (beclomethasone), 부데조니드 (budesonide), 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 자피르루카스트 (zafirlukast), 질레우톤 (zileuton), 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 라파마이신, 타크롤리무스 (tacrolimus), 메토트렉세이트 (methotrexate), 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 인터페론-β1a, 인터페론-β1b, 5-아미노살리실산, 레플루노미드 (leflunomide), D-페니실아민, 클로로퀸, 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리메피리드 (glimepiride), 트로글리타존 (troglitazone), 메트포르민 (metformin), 아카보즈 (acarbose), 아토바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 콜레스티폴 (colestipol), 콜레스티라민, 프로부콜 (probucol), 클로피브레이트 (clofibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate), 베자피브레이트 (bezafibrate), 겜피브로칠 (gemfibrozil), 이파트로피움 브로마이드 (ipatropium bromide), 클렌부테롤 (clenbuterol), 페노테롤 (fenoterol), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 피르부테롤 (pirbuterol), 툴로부테롤 (tulobuterol), 살부타몰 (salbutamol), 살메테롤 (salmeterol), 테르부탈린 (terbutaline), 이소에타린 (isoetharine), 케토티펜 (ketotifen), 페페드린 (ephedrine), 옥시트로피움 브로마이드 (oxitropium bromide), 아트로핀 (atropine), 크로모글릭산 (cromoglycic acid), 테오필린 (theophylline), 펙소페나딘 (fexofenadine), 테르페나딘 (terfenadine), 세티리진 (cetirizine), 디메틴덴 (dimetindene), 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 페니르아아민, 브롬페니르아민, 클로르페니르아민, 덱스클로르페니르아민, 알리메자인 (alimezain), 안타졸린 (antazoline), 아스테미졸 (astemizole), 아자타딘 (azatadine), 클레마스틴 (clemastine), 사이프로헵타딘 (cyproheptadine), 하이드록시진, 로라티딘, 메피르아민, 프로메타진, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘 등이다.
화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체가 조합 치료에서 1개 이상의 기타 활성 화합물과 함께 사용되는 경우, 이는 모든 활성 화합물이 단일 약제학적 제제 (예: 정제 또는 캡슐)로서 함께 투여됨으로써 언급한 바와 같이 수행될 수 있다. 명백히 마찬가지로 본 발명은, 상기 기술된 사항이 모두 상응하게 적용되는 이러한 약제학적 제제에 관한 것이다. 일반적으로 이러한 약제학적 제제에서의 활성 화합물의 양은 각각의 유효량의 활성 화합물이 존재하도록 선택된다. 그러나 조합 치료는 또한, 단일 팩 또는 2개 이상의 별도의 팩에 존재할 수 있는 2개 이상의 개별적인 약제학적 제제에 함유된 활성 화합물에 의해서도 수행될 수 있다. 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 유도체 및 기타 활성 화합물이 공동 투여 또는 개별 투여될 수 있으며, 동시 투여 또는 연속 투여될 수 있다. 또한 상이한 경로로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 하나의 활성 화합물이 경구 투여 및 그 밖의 주사 투여, 흡입 투여 또는 국소 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면, VLA-4와 이의 리간드 사이에서 상호작용을 기본으로 하는 세포-세포 상호작용 과정 및 세포-매트릭스 상호작용 과정을 억제하는 능력을 갖는다. 화학식 1의 화합물의 활성은, 예를 들면, VLA-4 수용체 (예: 백혈구)를 포함하는 세포가 당해 수용체의 리간드 (예: 당해 목적을 위해 유전자 재조합으로 유리하게 제조될 수 있는 VCAM-1)에 결합하는 것을 측정하는 분석으로부터 입증될 수 있다. 이러한 분석은 하기에 상세히 기술되어 있다. 특히, 화학식 1의 화합물은 백혈구의 부착 및 이동, 예를 들면, 내피 세포에 대한 백혈구의 부착을 억제할 수 있으며, 상기한 바와 같이 당해 부착은 VCAM-1/VLA-4 부착 메커니즘에 의해 제어된다. 소염제로서의 이들의 사용과는 별도로, 일반적인 방식에서, 화학식 1의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체는 따라서 치료, 즉, VLA-4 수용체 및 이의 리간드 사이의 상호작용에 기초한 질환이나, 당해 상호작용의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하며, 특히 적어도 부분적으로, 목적하지 않은 정도의 백혈구 부착 및/또는 백혈구 이동으로 인한 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 백혈구의 부착 및/또는 이동의 감소를 위한 질환의 방지, 완화 또는 치료에 적합하다.
따라서 본 발명은 또한, 백혈구의 부착 및/또는 이동의 억제 또는 VLA-4 수용체의 억제를 위한 화학식 1의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체; 당해 목적으로 약제, 즉, 백혈구의 부착 및/또는 백혈구의 이동 정도가 바람직하지 않은 질환의 치료 또는 VLA-4 의존성 부착 공정이 영향을 미치는 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체의 용도; 및 이러한 질환에서의 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 유도체에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은, 매우 광범위하고 상이한 원인으로부터 발생하는 염증 증후군의 경우, 염증의 바람직하지 않거나 유해한 후유증을 예방, 감소 또는 억제하기 위한 소염제로 사용할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 치료에 사용하는데, 예를 들면, 당해 치료는 관절염, 류마티즘성 관절염, 다발성 관절염, 염증성 장질환 [궤양성 대장염, 크론 병 (Crohn's disease)], 전신성 홍반성 루푸스, 중추신경계의 염증성 질환 (예: 다발성 경화증) 또는 천식 또는 알레르기 [예: 지연형 알레르기 (IV형 알레르기)]의 치료 또는 예방이다. 당해 화합물은 또한 뇌졸중으로 인한 심장의 보호 및 뇌졸중의 2차 예방 및 치료, 즉, 심장 혈관 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 심근 경색, 심근 재경색, 급성 관성동맥 증후군, 뇌졸중, 재협착, 폐혈증, 폐혈성 쇼크, 당뇨병, 기관 이식의 손상, 면역 질환, 자가면역 질환, 각종 악성종양의 경우 종양 성장 또는 종양 전이, 말라리아를 비롯한, 인테그린 VLA-4의 차단 및/또는 백혈구 활성의 영향이 질환의 방지, 완화 또는 치료에 적절한 것으로 간주되는 추가의 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 심근 경색 또는 심근 재경색의 방지에 사용되거나, 아테롬성 동맥 경화증, 천식 또는 다발성 경화증의 치료 (즉, 치료 및 방지)에 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물을 사용하는 경우, 투여량은 광범위한 범위 내에서 가변적일 수 있으며, 통상적이며 의사들에게 공지되어 있는 바과 같이 각각의 개별적인 경우에서 조절되어야 한다. 투여량은, 예를 들면, 치료되어야 하는 질환의 본성 및 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물, 급성 또는 만성 질환 상태의 치료 여부나 예방의 존재 여부, 또는 기타 활성 화합물이 화학식 1의 화합물에 첨가되어 투여되는지의 여부에 좌우된다. 경구 투여되는 경우, 일반적으로 1일 투여량은 약 75kg인 성인을 기준으로 약 0.01 내지 약 100㎎/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/kg (여기서, ㎎은 체중 1kg 기준이다)이 유효한 결과를 수득하기에 적당하다. 정맥내에 투여되는 경우, 1일 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 50㎎/kg, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/kg이다. 특히 비교적 다량 투여되는 경우 1일 투여량이 수 회, 예를 들면 2 내지 4회로 나누어 분할 투여된다. 경우에 따라서는, 개별 반응에 따라, 지정된 1일 투여량 이상 또는 이하로 투여되는 것이 필요할 수도 있다.
인체 의학 및 수의학에서의 약제학적 활성 화합물과는 별도로, 목적하는 용도에 적합한 화학식 1의 화합물 및 이들의 염 및 유도체는 목적하는 용도에 적합한 화학식 1의 화합물, 이의 염 및 이의 유도체는 추가로 진단 목적에, 예를 들면, 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단에서 및 VLA-4의 차단이나 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용의 영향이 요구되는 생화학적 연구시 보조 도구 또는 과학적 도구로서 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물 및 이의 염은 기타 화합물, 특히, 예를 들면, 잔기 또는 작용 그룹의 변경 또는 도입 (예: 작용 그룹의 에스테르화, 환원, 산화 또는 기타 변환)에 의해 화학식 1의 화합물로부터 수득될 수 있는 기타 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
실시예 1
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부티르산 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00044
1a) 4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질 알콜
3-메톡시-4-니트로벤질 알콜 15g (81.8㎜ol)을 빙냉하에 메틸 3급-부틸 에테르 500㎖ 중의 팔라듐/목탄 (10%; 물 50%) 1.3g으로 수소화한다. 수소를 흡수한 다음, 여과하여 촉매를 제거하고, 2-메틸페닐 이소시아네이트 10.14㎖ (81.8㎜ol)를 30분동안 교반하면서 여액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 정치시키고, 침강된 고체를 흡인 여과하여 제거한 다음, 메틸 3급 부틸 에테르로 세척한다. 수율은 20.5g (88%)이다.
1b) 4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질 클로라이드
티오닐 클로라이드 7.65㎖ (104.8㎜ol)을 디클로로메탄 300㎖ 중의 실시예 1a)의 화합물 15g (52.4㎜ol)의 현탁액에 빙냉하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨 다음, 헵탄 1,000㎖에 부어 넣는다. 헵탄을 분리된 오일로부터 경사여과한 다음, 잔사를 헵탄과 함께 1회 더 슬러리화하여, 헵탄을 경사여과한다. 당해 과정을 추가로 1회 반복한다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 당해 용액을 빙냉된 디이소프로필 에테르 800㎖에 부어 넣는다. 혼합물을 빙냉하에 2시간 동안 교반하고, 생성물을 흡인여과하여 제거한 다음, 디이소프로필 에테르로 세척한다. 오산화인으로 건조시켜서, 표제 화합물 12g (75%)을 수득한다.
1c) 벤질 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로피오네이트
pH가 8 내지 9에 도달할 때까지, 1N 수소화나트륨 용액을 0℃에서 디옥산 160㎖ 중의 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로피온산 10g (77.5㎜ol)의 현탁액에 가한다. 디-3급 부틸 디카보네이트 16.9g (77.5㎜ol)을 가하고, 빙욕을 제거한 다음, 1N 수소화나트륨 용액을 추가로 가하여 pH가 8 내지 9로 되도록 유지시킨다. 당해 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 디옥산을 진공 상태에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 수성상에 가하여 상분리시킨다. 1N 염산을 사용하여 수성상의 pH가 4.5가 되도록 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득한 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 당해 건조제 (즉, 황산나트륨)를 여과하여 제거한 다음, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 1,000㎖에 용해시키고, 여기에 벤질 알콜 53.4㎖, 4-디메틸아미노피리딘 8.37g 및 DCC 18.8g를 가한다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨 후, 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 90% 트리플루오로아세트산 300㎖를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 진공 상태에서 제거하고, 디클로로메탄/메탄올 (95/5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 2회 크로마토그래피한다. 수율은 11.48g (68%)이다.
1d) (S)-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로피온산
HOBT (=N-하이드록시벤조트리아졸) 321㎎ 및 DCC 4.75g (23.7㎜ol)을, 2-메톡시카보닐아미노-2-메틸프로피온산 [2-아미노-2-메틸프로피온산 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조함] 3.82g (23.7㎜ol)과 THF (=테트라하이드로푸란) 100㎖ 중의 실시예 1c)의 화합물 5.2g (23.7㎜ol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고 여과한 후, THF를 진공 상태에서 제거하고, 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르에서 추출한 다음, 포화 NaHCO3 용액 및 KHSO4/K2SO4 수용액의 혼합 용액으로 당해 용액을 2회 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 진공 상태에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 팔라듐/목탄 (10%; 물 50%)의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 물 500㎖ 및 탄산나트륨 10.1g을 유기상에 가한다. 추출과 상 분리를 한 다음 수성상을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 밤새 정치시킨다. 6N 염산 500㎖를 가하고, 수성상을 메틸 3급 부틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화하고, 생성물을 여과하여 제거한다. 수율은 2.88g (51%)이다.
1e) (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로피온산
헥산 중의 2.5M n-부틸리튬 용액 9.44㎖를 아르곤 대기하에 -40℃에서 무수 THF 60㎖ 중의 실시예 1d)의 화합물 2.85g (11.8㎜ol)에 가한다. -40℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, N-메틸-2-피롤리돈 20㎖와 실시예 1b)의 화합물 3.6g (11.8㎜ol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 1N 염산 15㎖를 가하고, THF를 진공 상태에서 제거한다. 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르 300㎖에 부어 넣는다. 상분리시키고, 유기상을 물로 세척한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔사를 정제용 HPLC (preparative HPLC)로 정제한다. 생성물 분획을 농축시키고 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 1.33g (22%) 수득한다.
1f) (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로피오아미드
TOTU 1.29g (3.93㎜ol) 및 디이소프로필에틸아민 1.26㎖ (7.74㎜ol)를, 빙냉하에 무수 DMF (=디메틸포름아미드) 30㎖ 중의 실시예 1e)의 화합물 2g (3.93㎜ol)과 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 384㎎ (3.93㎜ol)의 용액에 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 당해 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척한다. 당해 상분리하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 여과하고 진공 상태에서 제거한 후, 에틸 아세테이트/헵탄 (7/3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 농축시켜서, 표제 화합물을 1.84g (85%) 수득한다.
1g) (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로판알
수소화 알루미늄 리튬 160㎎ (3.77㎜ol)을 -72℃에서 무수 THF 90㎖ 중의 실시예 1f)의 화합물 1.8g (3.26㎜ol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 0.5M KHS04 용액을 가하여 pH를 4로 고정시키고, 디클로로메탄을 가하여 상분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 5% 시트르산 용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공 상태에서 용매를 제거한 뒤, 생성된 조악한 표제 화합물을 후속 반응에 직접 사용한다.
1h) 3급-부틸 (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부티레이트
수소화붕소나트륨 222㎎ (3.54㎜ol)을, THF/메탄올 (9/1) 20㎖와 아세트산 0.2㎖ 중의 실시예 1g)의 화합물 586㎎ (1.18㎜ol)과 3급-부틸(R)-3-아미노부티레이트 378㎎ (2.37㎜ol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 진공 상태에서 건조시킨 뒤, 에틸 아세테이트/헵탄 (2/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 농축시켜서 표제 화합물을 263㎎ (35%) 수득한다.
1i) (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부티르산 하이드로클로라이드
실시예 1h)의 화합물 259㎎ (0.408㎜ol)을 트리플루오로아세트산 20㎖에 용해시키고, 용액을 실온에서 3시간 동안 정치시킨다. 반응 후에 혼합물을 진공 상태에서 농축시시킨 뒤, 잔사를 디클로로메탄으로 2회 처리하고 각각을 진공 상태에서 농축시킨다. 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물 (95/5/0.5/0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 진공 상태에서 제거한 다음, 잔사를 동결 건조시키고 1M 염산으로 처리한 다음, 1회 더 동결 건조시킨다. 표제 화합물 200㎎ (85%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 580.6 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부티르산 + H)+
실시예 2
에틸(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부티레이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00045
실시예 1h)와 유사하게, 실시예 1g)의 화합물 520㎎ (1.06 ㎜ol)과 에틸(R)-3-아미노부티레이트 304㎎ (2.32㎜ol)로부터 표제 화합물을 제조한다. 염산염으로 전환한 뒤의 수율은 164㎎ (25%)이다.
ES(+)-MS: 608.6 (에틸 3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-메틸프로피오네이트 + H)+
실시예 3
이소프로필 (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부티레이트 하이 드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00046
실시예 1h)와 유사하게, 실시예 1g)의 화합물 2.62g과 이소프로필 (R)-3-아미노부티레이트 1.44g (9.91㎜ol)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트/헵탄 (2/1)을 사용하여 조악한 생성물을 크로마토그래피한 다음, 정제용 HPLC로 크로마토그래피 정제를 하고, 염산염으로 전환하여, 표제 화합물 855㎎ (26%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 622.7 (이소프로필 3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부티레이트 + H)+
실시예 4
이소프로필 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로피오 네이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00047
메탄올/아세트산 (99/1) 20㎖ 중의 이소프로필(S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 780㎎ (3.77㎜ol)과 아세트산 226㎎의 용액을, 메탄올/아세트산 (99/1) 중의 실시예 1g)의 화합물 1.86g (3.77㎜ol)의 용액에 가한다. 수소화붕소나트륨 710㎎ (11.31㎜ol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 추가의 수소화붕소나트륨 237㎎ (3.77㎜ol)을 가하고, 추가로 1시간 뒤에 이소프로필 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 390㎎ (1.885㎜ol), 아세트산 113㎎ 및 수소화붕소나트륨 237㎎ (3.77㎜ol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 추가의 수소화붕소나트륨 237㎎ (3.77㎜ol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 1N 염산으로 반응 혼합물의 pH를 4로 조절하고, 메탄올을 진공 상태에서 제거한 다음, 잔사를 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고, 농축하여, 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피 정제한 다음, 정제용 HPLC로 연속 정제하고, 염산염으로 전환하여, 표제 화합물 980㎎ (36%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 684.4 (이소프로필3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)- 3-페닐프로피오네이트 + H)+
실시예 5
에틸(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00048
5a) (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로피오아미드
실시예 1d)의 화합물 250㎎ (0.49㎜ol)을, 디클로로메탄 4㎖와 아세토니트릴 2㎖ 중의 디이소프로필카보디이미드 167㎕ (1.08㎜ol)와 HOBT 146㎎ (1.08㎜ol)에 함께 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시킨 뒤, 아세토니트릴 1㎖와 디이소프로필에틸아민 710㎕ (1.23㎜ol) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 120㎎ (1.23㎜ol)의 용액을 가한다. 12시간 뒤에 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 당해 유기상을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공 상태에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 분리하여, 표제 화합물 250㎎ (92%)을 수득한다.
5b) 에틸 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
무수 THF 2㎖ 중의 실시예 5a)의 화합물 335㎎ (0.6㎜ol)을, -78℃에서 무수 THF 2㎖ 중의 수소화 알루미늄 리튬 23㎎ (0.6㎜ol)의 현탁액에 적가한다. 0℃에서 1시간 뒤, 반응 혼합물을 수성 KHS04 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 당해 유기상을 수성 염산 및 NaHCO3 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공 상태에서 농축시킨다. 잔사와 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 234㎎ (1.22㎜ol)를, 팔라듐/목탄 (10%) 20㎎의 존재 하에, 수소 대기 하에서 에탄올 20㎖에서 8시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 여과하고 진공 상태에서 농축시킨다. 정제용 HPLC로 크로마토그래피 정제를 한 다음, 수성 염산과 반응시키고 동결 건조하여, 표제 화합물 50㎎ (12%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 670.4 (에틸 3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로피오네이트 + H)+
실시예 6
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥 소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00049
수산화 리튬의 1M 수성 용액 360㎕ (0.36㎜ol)을 메탄올 3㎖ 중의 실시예 5의 화합물 60㎎ (0.09㎜ol)에 가한다. 12시간 뒤에 반응 용액을 수성 염산으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 당해 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공 상태에서 농축시킨다. 정제용 HPLC로 크로마토그래피 정제를 한 다음, 수성 염산과 반응시키고 동결 건조하여, 21㎎ (34%) 표제 화합물을 수득한다.
ES(+)-MS: 642.2 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로피온산 + H)+
실시예 7
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부탄올 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00050
7a) 3급-부틸(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로피올아미노)부티레이트
TOTU 626㎎ (1.91㎜ol) 및 디이소프로필에틸아민 308㎕ (1.81㎜ol)을, 빙냉하에 무수 DMF 10㎖ 중의 실시예 1e)의 화합물 974㎎ (1.91㎜ol) 및 3급-부틸(R)-3-아미노부티레이트 305㎎ (1.91㎜ol)의 용액에 연속적으로 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 에틸 아세테이트 용액에 용해시킨 다음, 각각의 경우 수성 KHS04/K2S04 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 연속적으로 2회 세척한다. 당해 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 뒤, 용매를 진공 상태에서 제거하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 수율은 880㎎ (71%)이다.
7b) (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부탄올 하이드로클로라이드
삼불화붕소 에테레이트 48㎕ (0.38㎜ol)를 무수 THF 4㎖ 중의 실시예 7a)의 화합물 250㎎ (0.38㎜ol)에 가한다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 디클로로메탄 중의 보란-디메틸 설파이드의 1M 용액 760㎕ (0.76㎜ol)를 가한다. 4시간 뒤에 반응 혼합물을 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고, 용매를 진공 상태에서 제거하여, 정제용 HPLC로 크로마토그래피 정제한 다음, 수성 염산과 반응시키고 동결 건조하여, 표제 화합물 120㎎ (56%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 566.3 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)부탄올 + H)+
실시예 8
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로판올 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00051
실시예와 유사하게 화합물을 제조하여, 초기에 제조한 3급-부틸(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로피올아미노)-3-페닐프로피오네이트 100㎎ (0.14㎜ol), 삼불화붕소 에테레이트 18㎕ (0.14㎜ol) 및 디클로로메탄 중의 보란-디메틸 설파이드의 1M 용액 280㎕ (0.28㎜ol)로부터, 무수 THF 2㎖ 중의 표제 화합물 7.35㎎ (40%)을 수득한다
ES(+)-MS: 628.3 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-페닐프로판올 + H)+
실시예 9
에틸(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00052
9a) (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜탄산
헥산 중의 2.5M n-부틸리튬 용액 16.5㎖를, -40℃에서, 아르곤 대기 하에서, 무수 THF 125㎖ 중의 (S)-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜탄산 [(S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로피온산 대신에 L-류신을 사용하여 실시예 1c) 및 1d)와 유사하게 제조한다] 5g (20.66㎜ol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온한 다음, N-메틸-2-피롤리돈 40㎖ 중의 실시예 1b)의 화합물 6.28g (20.66㎜ol)과 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 20㎖의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음 1N 염산 30㎖을 가하고 THF를 진공 상태에서 제거한다. 잔사를 물 300㎖에 붓는다. 침강물을 흡인여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음, 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 메틸 3급-부틸 에테르 600㎖에 적가한다. 침강물을 여과하여 제가하고 당해 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 당해 건조제 (즉, 황산마그네슘)를 여과하여 제거하고 용매를 진공 상태에서 제거한다. 정제용 HPLC로 잔사를 정제한다. 생성물 분획을 농축하고 동결 건조하여, 표제 화합물 2.84g (27%)을 수득한다.
9b) (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4,N-디메틸-N-메톡시펜탄아미드
디이소프로필카보디이미드 1.89㎖ (12.25㎜ol) 및 HOBT 1.65g (12.25㎜ol)을, 무수 디클로로메탄 32㎖ 및 아세토니트릴 12㎖ 중의 실시예 9a)의 화합물 2.84g (5.56㎜ol)의 용액에 가한다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.35g (13.9㎜ol)와 디이소프로필에틸아민 2.36㎖ (13.9㎜ol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 300㎖에 붓는다. 상분리시킨 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 진공 상태에서 제거하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (7/3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 진공 상태에서 생성물 분획을 농축하여 표제 화합물 2.62g (88%)을 수득한다.
9c) (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜탄알
실시예 5b)에 기술한 바와 같이 제조한다. 조악한 표제 화합물을 후속 반응에 직접 사용한다.
9d) 에틸 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
실시예 9c)의 화합물 2.48g (5.01㎜ol)과 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 1.93g (10.03㎜ol)의 혼합물을 무수 에탄올 중의 팔라듐/목탄 (10%) 200㎎에서 수소화시킨다. 반응을 완결한 후 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 제거한 다음, 헵탄/에틸 아세테이트 (1/2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 합하고, 동결 건조하고, 정제용 HPLC로 정제한다. 생성물 분획을 합하고, 동결 건조시키고, 디클로로메탄에 용해시킨다. 디클로로메탄 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 용매를 진공 상태에서 제거한 다음, 잔사를 아세토니트릴/물에 용해시킨다. 2당량의 1N 염산을 가하고 혼합물을 동결 건조시킨다. 수율은 850㎎ (25%)이다.
ES(+)-MS: 672.5 (에틸 3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 + H)+
실시예 10
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00053
6N 염산 및 THF 중의 실시예 9의 화합물 100㎎ (0.149㎜ol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열한다. THF를 진공 상태에서 제거하고, 잔사는 동결 건조시킨다. 정제용 HPLC로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물 (9.5/0.5/0.05/
0.05)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 다음,생성물 분획을 농축하고 2N 염산의 존재하에 동결 건조하여, 표제 화합물 20㎎ (21%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 644.5 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)-3-페닐프로피온산 + H)+
실시예 11
에틸 (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)부티레이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00054
실시예 9와 유사하게 화합물을 제조한다. 실시예 9c)의 화합물 2.2g (4.44㎜ol) 및 에틸 (R)-3-아미노부티레이트 1.16g (8.89㎜ol)으로부터 표제 화합물 140㎎ (5%)을 수득한다. 에틸 아세테이트/헵탄 (2/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 조악한 생성물을 크로마토그래피하여 정제하고, 생성물 분획을 농축하여, 동결 건조하고, 염산염으로 전환한 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 1회 더 정제하여, 표제 화합물 140mg (5%)를 수득한다.
ES(+)-MS: 610.4 (에틸3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)부티레이트 + H)+
실시예 12
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥 소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)부티르산 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00055
실시예 10과 유사하게 화합물을 제조한다. 실시예 11의 화합물 100㎎ (0.164㎜ol)으로부터 표제 화합물 17.5㎎ (18%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 582.5 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸펜틸아미노)부티르산 + H)+
실시예 13
3급-부틸 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트
Figure 112004004070919-pct00056
메탄올/아세트산 (99/1) 5㎖ 중의 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 285㎎ (1.013㎜ol) [제조방법 참조: S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asy㎜etry 2,183 (1991) and J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1129 (1994)]와 아세트산 61㎎의 용액을, 메탄올/아세트산 (99/1) 20㎖ 중의 실시예 1g)의 화합물 499㎎ (1.013㎜ol)의 용액에 가한다. 수소화붕소나트륨 191㎎ (3.039㎜ol)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 추가의 수소화붕소나트륨 64㎎ (1.013㎜ol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 142㎎ (0.507㎜ol), 아세트산 30㎎ (0.507㎜ol) 및 수소화붕소나트륨 64㎎ (1.013㎜ol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 추가의 수소화붕소나트륨 64㎎ (1.013㎜ol)을 가한 뒤, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 1N 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 메탄올을 진공 상태에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 진공 상태에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피한 다음, 정제용 HPLC로 정제한다. 생성물 분획을 농축하고 동결 건조하여, 표제 화합물 214㎎ (28%)을 수득한다.
TOF ES(+)-MS: 758.44 (M + H)+
실시예 14
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥 소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00057
90% 트리플루오로아세트산 10㎖ 중의 실시예 13의 화합물 214㎎ (0.282㎜ol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산을 진공 상태에서 제거하고, 잔사는 물/아세토니트릴에 용해시킨 다음 동결 건조시킨다. 염산염으로 전환하여, 표제 화합물 210㎎ (99%)을 수득한다.
TOF ES(+)-MS: 702.41 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 + H)+
실시예 15
이소프로필 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-디메톡 시페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00058
실시예 13과 유사하게 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트/헵탄 (2/1)을 사용한 크로마토그래피로 조악한 생성물을 정제하고, 정제용 HPLC로 정제한 다음 염산염으로 전환하여, 실시예 1g)의 화합물 499㎎ (1.013㎜ol)과 이소프로필 (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 [상응하는 3급-부틸 에스테르를 분리함으로써 수득되는 (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산으로부터 제조함] 270㎎ (1.013㎜ol)로부터 표제 화합물 227㎎ (29%)을 수득한다.
TOF ES(+)-MS: 744.48 (이소프로필 3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오네이트 + H)+
실시예 16
3급-부틸 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프 로피오네이트
Figure 112004004070919-pct00059
실시예 13과 유사한 방법으로 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 정제용 HPLC로 정제한 다음, 생성물 분획을 농축하고 동결 건조하여, 실시예 1g)의 화합물 499㎎과 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 [제조방법 참조: S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asy㎜etry 2,183 (1991) and J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1129 (1994)] 269㎎ (1.013㎜ol)로부터 표제 화합물 233㎎ (31%)을 수득한다
TOF ES(+)-MS: 742.59 (M + H)+
실시예 17
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프 로피온산 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00060
90% 트리플루오로아세트산 10㎖ 중의 실시예 16의 화합물 229㎎ (0.309㎜ol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 정치시킨다. 트리플루오로아세트산을 진공 상태에서 제거하고, 잔사를 물/아세토니트릴에 용해시킨 다음, 동결 건조한다. 염산염으로 전환하여 표제 화합물 181㎎ (81%)을 수득한다.
TOF ES(+)-MS: 686.51 (3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산 + H)+
실시예 18
이소프로필 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00061
실시예 13과 유사하게 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1)을 사용하여 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제하고, 정제용 HPLC로 후속적으로 정제한 다음, 염산염으로 전환하여, 실시예 1g)의 화합물 499㎎과 이소프로필 (S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 [상응하는 3급-부틸 에스테르를 절단시킴으로써 수득되는 (S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산으로부터 제조함] 257㎎ (1.013㎜ol)로부터 표제 화합물 185㎎ (24%)을 수득한다.
TOF ES(+)-MS: 728. 58 (이소프로필-3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 + H)+
실시예 19
에틸 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-디메톡시페 닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드
Figure 112004004070919-pct00062
에탄올 40㎖ 및 농축 염산 0.5㎖ 중의 실시예 15의 화합물 500㎎ (0.64㎜ol)의 용액을 50시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜서, 여과하여 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제하고, 정제용 HPLC로 2회 정제한 다음, 염산염으로 전환하여, 표제 화합물 200㎎ (41%)을 수득한다.
TOF ES(+)-MS: 730.58 (에틸 3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-3-메톡시벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로필아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 + H)+
생물학적 활성 연구
A) U937/VCAM-1 세포 부착 시험
VCAM-1과 VLA-4 사이의 상호작용으로 특징되는 하기에 기재된 분석은, 당해 상호작용에서의 화학식 1의 화합물의 활성을 시험하는 방법으로 사용된다. 세포 결합 성분, 즉 VLA-4 인테그린은 백혈구 그룹에 속하는 인체 U937 세포 (ATCC CRL 1593)에 대한 표면 분자로서 이들의 천연 형태로 공급된다. 사용되는 특이적 결합 파트너는 인체 VCAM-1 세포질외 도메인 및 IgG1 서브클래스 (subclass)의 인체 면역글로불린의 불변 영역으로 이루어진, 재조합적으로 제조된 가용성 융합단백질이다.
U937 세포 (ATCC CRL 1593)의 hVCAM-1(1-3)-IgG로의 부착을 측정하기 위한 검정
1. 인체 VCAM-1(1-3)-IgG 및 인체 CD4-IgG의 제조
인체 면역글로불린 IgG1 (힌지, CH2 및 CH3 영역)의 중쇄 (heavy chain)의 유전자 서열과 연결된, 인체 VCAM-1의 세포외 도메인의 발현을 위한 유전자 구조가 사용된다 [참조: Dr. Brian Seed, Massachusetts general Hospital, Boston, USA; Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403]. 가용성 융합 단백질 hVCAM-1(1-3)-lgG는 인체 VCAM-1의 3개의 아미노 말단 세포외 면역글로불린형 도메인을 포함한다 [참조: Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403]. CD4-IgG [참조: Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347]는 음성 대조군을 위한 융합 단백질로서 사용한다. 재조합형 단백질은, 표준 과정에 따라 COS 세포 (ATCC CRL 1651)에서 DEAE/덱스트란-매개된 DNA 형질감염 후에 가용성 단백질로서 발현된다 [참조: Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994].
2. U937 세포의 hVCAM-1(1-3)-IgG로의 부착을 측정하기 위한 검정
2.1 염소 항-인체 lgG 항체 용액 100㎕/웰 [Tris 50㎜ 중의 10㎍/㎕; pH 9.5]을 포함하는 96-웰 미세역가 시험 플레이트 [눈크 막시소브 (Nunc Maxisorb)]를 실온에서 1시간 동안 배양한다. 항체 용액을 제거한 뒤, 플레이트를 PBS로 1회 세척한다.
2.2 차단 완충액 150㎕/웰 (PBS 중의 BSA 1%)을 실온에서 0.5시간 동안 플레이트상에서 배양한다. 차단 완충액을 제거한 뒤, 플레이트를 PBS로 1회 세척한다.
2.3 형질감염된 COS 세포의 세포 배지 상청액 100㎕/웰을 실온에서 1.5시간 동안 플레이트에서 배양한다. COS 세포는 인체 lgG1 (hVCAM-(1-3)-lgG)의 Fc 부분에 결합된, 3개의 V㎝A-1의 N-말단 면역글로불린형 도메인을 암호화하는 플라스미드로 형질감염된다. hVCAM-(1-3)-lgG의 양은 약 0.5 내지 1㎍/㎕이다. 배지 상청액을 제거한 뒤, 플레이트를 PBS로 1회 세척한다.
2.4 플레이트를 Fc 수용체 차단 완충액 (γ-글로불린 1㎎/㎖, NaCl 100mM, MgCl2 100μM, MnCl2 100μM, CaCl2 100μM, HEPES 50mM중의 BSA 1㎎/㎖; pH 7.5) 100㎕/웰로 실온에서 20분 동안 배양한다. Fc 수용체 차단 완충액을 제거한 뒤, 플레이트를 PBS로 1회 세척한다.
2.5 결합 완충액 (NaCl 100mM, MgCl2 100μM, MnCl2 100μM, CaCl2 100μM, HEPES 50mM중의 BSA 1㎎/㎖; pH 7.5) 20㎕를 도입하고, 시험 대상 물질을 결합 완충액 10㎕에 가하여 플레이트를 20분 동안 배양한다. VCAM-1 (BBT, No.BBA6) 및 VLA-4 (이뮤노테크, No. 0764)에 대한 항체를 대조군으로서 사용한다.
2.6 U937 세포를 Fc 수용체 차단 완충액에서 20분 동안 배양하고, 농도 1 x 106/㎖에서 100㎕/웰 (최종 용적 125㎕/웰)의 양으로 피펫으로 가한다.
2.7 플레이트는 스톱 (stop) 완충액 (NaCl 100mM, MgCl2 100μM, MnCl2 100μM, Tris 25mM 중의 CaCl2 100μM; pH 7.5) 속에 45˚의 각도로 서서히 침지시켜서 액체를 발현시킨 다음 테이핑 (tapping)하여 제거한다. 당해 공정을 반복한다.
2.8 염료 용액 [훽스트 (Hoechst) 염료 33258 16.7㎍/㎖, 4% 포름알데히드, PBS 중의 0.5% Triton-X-100)] 50㎕/웰을 플레이트에서 15분 동안 배양한다.
2.9 과량의 액체를 탭팅하여 플레이트에서 제거하고, 플레이트를 스톱 완충액 (NaCl 100mM, MgCl2 100μM, MnCl2 100μM, Tris 25mM 중의 CaCl2 100μM; pH 7.5) 속에 약 45˚의 각도로 서서히 침지시킨다. 당해 공정을 반복한다. 존재하는 액체 (스톱 완충액)를 사용하여, 플레이트를 세포유동측정기 (cytofluorimeter) [밀리포어 (Milipore)]로 측정한다 (민감도: 5, 필터; 여기 파장: 360nm, 발광 파장: 460nm).
착색된 U937 세포에 의해 발광된 빛의 강도는 hVCAM-1(1-3)-lgG에 부착되어 플레이트에 잔류하는 U937 세포의 수의 척도이고, 이러한 부착을 억제하기 위해 가해진 시험 물질의 능력의 척도이다. 각종 농도의 시험 물질에서의 부착 억제율로부터, 부착을 50%까지 억제하는 IC50 농도를 계산한다.
3. 결과
U937/VCAM-1 세포 부착 시험 [IC50 값 (nM) (nanomole/liter)]에서 다음 결과를 수득한다.
실시예의 화합물 (no.) IC50 (nM)
6 66.2
14 8.2
17 24.4

화학식 1의 화합물의 약리학적 특성 또한 하기의 모델로 연구할 수 있다.
B) 래트에서의 백혈구 부착
래트의 백혈구 부착 모델에서, 화학식 1의 화합물에 의한 백혈구 부착의 영향을 래트의 세정맥에서 연구한다. 후모세관 (post-capilary) 세정맥의 내피에의 백혈구 부착은 염증성 반응에서 중요한 단계로서 간주된다 [참조: J. M. Harlan, Blood 1985, 65, 513]. 혈액으로부터 염증 부위로 백혈구가 유인되는 경우에 잘 배위된 동력학적 일련의 반응이 발생하며, 당해 서열에서 화학주성 사이토킨 및 세포 부착 분자가 활성 역할을 한다. VCAM-1/VLA-4 상호작용이 백혈구의 부착 및 이동과 각종 매개체 물질 및 사이토킨에 의해 유발된 거대 분자용 혈관의 투과율 증가에 결정적인 역할을 한다 [참조: D. Seiffge, lnt. J. Microcirc. 1995, 15, 301]. 이러한 모델에서, 엔도톡신, 예를 들면, 지모산, 세균성 독소 [예: 리포폴리사카라이드 (LPS)] 또는 프로인트 보조제 (Freund's adjuvant)의 국소 또는 전신 주사를 사용하여, 백혈구의 부착 및 기관의 환부로의 이동을 유도하는 보편화된 염증 또는 류마티즘성 관절염을 유발시킨다. 내독소에 의해 유발된, 세정맥의 내피에 대한 부착 증가율이 측정된다.
비디오 시스템이 구비되어 있는 카메라 역위 현미경 [차이스 (Zeiss)에서 제조]을 사용하여 백혈구 부착율을 측정한다. 지모산 또는 세균성 내독소를 광 할로탄 예비 마취 (light halothane premedication)시킨 수컷 스프라그-돌리 래트 (Sprague-Dawley rat; 체중 약 250g)에게 주사한다. 대조 동물에게는 0.9% 식염수를 동일한 용적으로 주사한다. 단일 투여량으로 또는 다중 투여량의 형태로 시험 물질을 동물에게 피하 투여 또는 경구 투여한다. 측정을 위해, 우레탄 1.25g/kg을 근육내 주사하여 래트를 마취시킨다. 래트가 기관 튜브를 통해 자발적으로 호흡하게 한다. 조절이 가능한 가열 블랭킷을 사용하여 체온을 37℃로 유지시킨다. 현미경 테이블의 자동 온도 조절 장치 (37℃) 윈도우에서, 복부 절개에 의해 장간막을 조심스럽게 노출시키고, 이를 37℃에서 액체 파라핀으로 피복시킨다. 장간막의 회장 부위는 3개의 무딘 바늘과 세공용 점토 (plasticine)를 사용하여 고정된다. 30분의 평형 시간 후 조직이 안정화되는 동안, 1시간 동안 10분 간격으로 세정맥의 2 내지 3개의 절편으로 계수함으로써, 직경이 20 내지 30㎛이고 길이가 약 100㎛인 후모세관 세정맥에서 백혈구 부착율을 측정한다. 백혈구가 30초 이상 동안 정지한 경우, 백혈구는 내피에 부착되어 있는 것으로 간주한다. 실험 후, 전신성 백혈구를 계수하고 혈액의 피브리노겐 함량을 측정한다. 시험 물질에 의한 백혈구 부착 억제율은 대조 동물과 비교한 시험 동물의 부착된 백혈구의 수의 감소율 (%)로 표시한다.
C) 마우스의 지연형 과민증
지연형 과민증 (DTH) 모델을 사용하여 화학식 1의 화합물의 항알레르기 또는 항염증 작용을 연구한다. DTH는 항원 물질로 감작시켜 유발된 피부의 염증 반응이다. 하기 마우스의 DTH 모델에서 물질을 시험하여 생체 내 상응하는 염증 반응 및 염증 부위로의 백혈구 점증을 측정한다 [참조: T. B. Issekutz, J. I㎜unol. 1991, 147, 4178].
암컷 BALB/c 마우스 그룹 (체중 약 20g)을 강한 염증성 DTH 반응을 유도하는 3% 옥사졸론 용액 150㎕로 피부의 표층 제모 부위에서 피부와 감작시킨다. 6일 경과 후, 동물 우측 귀에 1%의 옥사졸론 용액 20㎕를 투여하여 반응을 일으킨다. 반응 발생 44시간 전, 반응 발생 20시간 전 및 반응 발생 4시간 후에 각각 시험 물질을 피하 투여 또는 경구 투여한다. 반응 발생 직전과 발생 24시간 후, 미투토요 공학 마이크로미터 (Mitutoyo Engineering micrometer)를 사용하여 귀의 염증성 팽윤으로 인한 우측 귀의 두께 변화를 측정한다. 당해 두 측정치 사이의 차이를 당해 그룹의 각각의 동물에 대해 측정한다. 시험 물질로 치료된 동물 그룹과 치료되지 않은 대조군 그룹의 차이에 대한 평균값을 비교한다. 당해 물질의 효능을 측정함으로써, 귀 팽윤 억제율을 계산한다.
D) 기니 피그 (guinea pig)에 대한 항천식 효능
문헌 [참조: G. Moacevic, 반원형. Toxicol. 1975, 34, 1]에 기재된 방법에 따라, 기니 피그 모델에서 화학식 1의 화합물의 폐 작용 및 항천식 효능을 측정한다. 이를 위해, 모아세빅 (Moacevic)이 기재한 사항에 따라, 연구를 위한 기술적 제조를 수행한다. 체중이 300 내지 500g인 수컷 알비노 기니 피그 (albino guinea pig)를 사용한다. 당해 동물을 혈류량 측정기 (FMI에서 제조)에 놓고, 호흡 진동수 및 호흡 진폭 파라메터의 3개의 최초값을 기록한다. 이러한 모델에서, 천식성 호흡은 호흡 진폭 감소 (=기관지 수축으로 인한 호흡 용적의 감소) 및 호흡 진동수 증가 (=이완 반응)를 특징으로 한다. 천식 환자에게 이러한 질환은 호흡곤란으로 알려져 있다.
연구 시작 22일 전에, 알비노 기니 피그를 이틀 연속으로 동물 1마리당 0.1% 난알부민 용액 1㎖로 감작시킨다. 0.3% 난알부민 용액을 1분 동안 흡입시켜서 실험용 천식 공격을 유발한다. 40 내지 60분의 회복기가 지난 뒤에, 동물에게 수용액으로 시험 물질을 흡입시킨다. 그 직후, 0.3% 난알부민 용액을 1분 동안 투여한다. 30분의 추가의 회복기에, 동물은 정상 공기로 호흡한다. 당해 공정을 2회 반복한다. 천식 공격으로 생명이 위협받을 경우, 동물에게 산소를 투여한다.
양에 대한 항천식성 효능을, 예를 들면, 문헌 [참조: Abraham et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 776]에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.
E) 하기 동물 모델에서 항아테롬성 동맥 경화증 효능을 연구할 수 있다.
E1) 신생혈관내막 형성의 근개 (Cuff) 모델
샬레스 리버 비가 게엠베하 [Charles River Wiga GmbH; 독일 잘쯔펠트 소재]의 번식 사업부에서 C57BL/6J 세포주인 야생 마우스를 공급하고, 잭슨 라보라토리 [Jackson Laboratory; 미국 메인주 소재]가 C57BL/6J-ApoE tm 1Unc (ApoE KO) 세포주인 동종접합 KO 마우스를 공급한다. 모든 마우스는 실험 시작시 10 내지 12주령이며 22℃인 완전 공기 조절실에 보관한다. 조절된 빛 프로그램의 낮/밤 주기는 각각 12시간으로 조절한다. 먼저 마우스에게 펜토바르비탈 나트륨 60㎎/체중 (kg)을 복막 내에 투여하여 마취시킨다. 이어서, 각각의 동물에게 크실라진 0.01㎎/체중 (10g)을 근육 내에 추가로 투여한다.
마우스를 누운 자세로 고정시키고, 2개의 뒷다리의 내표면을 면도하고 소독한다. 약 1㎝의 길이로 종방향으로 절개하여 좌측 대퇴부 내측 피부를 개방하고, 주위 조직과 대퇴부 정맥 및 좌골 신경으로부터 대퇴부 동맥을 분리시킨다. 약 2㎜ 길이의 폴리에틸렌 관 조각 [내부 직경: 0.58㎜, 외부 직경: 0.965㎜; 미국 메릴랜드주 스파크스 소재 벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson) 제조]을 종방향으로 절개하여, 대퇴부 동맥 주위에 놓고, 프롤렌 사 (Prolene threads) [7/0, 0.5metric; 독일 노르데슈테트 소재 에티컨인코포레이티드 (Ethicon, Inc.) 제조]로 고정한다. 이후, 피부를 연속 봉합하여 다시 폐쇄시킨다. 근개가 대퇴부 동맥 주위에 위치하는 것을 제외하고는, 우측 뒷다리를 유사한 방식으로 수술한다. 그 후 동물을 케이지에 다시 넣는다. 수술 후, 동물을 시험 물질로 매일 치료한다.
실험 종료시, 마우스에게 복막 내에 펜토바르비탈 나트륨 60mg/체중 (kg)을, 근육 내에 크실라진 0.01mg/체중 (10g)을 투여하여 다시 마취시킨다. 혈관을 동일 반응계내에서 고정하기 위해, 각각의 마우스에게 4% 포르말린 용액을 복부 대동맥에 주사한다. 우측 및 좌측 대퇴부 동맥을 제거한다. 좌측에서, 근개에 약 1mm 인접한 부위, 근개 자체에 의해 밀봉된 절편 및 1mm의 말초부의 혈관 부위를 포함하는 동맥 일부를 제거한다. 우측에서 당해 절편은 근개에 의해 밀봉된 부위을 제외하고는, 수술하는 동안 분리시킨 부위와 일치한다.
좌측 및 우측 대퇴부의 동맥 부위를 4% 포르말린 용액 속에 고정시키고 파라핀에 매봉시킨다. 근개에 의해 밀봉된 좌측 동맥 부위 및 우측 대조군 동맥의 상응하는 부위로부터, 소프트웨어로 보조된 형태계측 장치용 헤마톡실린 및 에오신을 사용하여 착색시킨 다수의 조직 절편을 제조한다 [참조: 영국 캠브리지주 소재 라이카 이매징 시스템즈 (Leica Imaging Systems)에서 제조한 LeicaQWin].
마우스 1마리당, 근개에 의해 밀봉된 좌측 대퇴부 동맥 부위로부터의 3개의 조직 절편 및 우측 대조군 동맥의 상응하는 부위로부터의 3개의 조직 단면을 평가한다. 라미나 엘라스티카 외부 (lamina elastica external), 라미나 엘라스티카 내부 및 내강과 내피 사이의 경계를 표시한 후, 내강, 신생혈관내막 및 배지 영역을 분석 프로그램으로 계산한다. 이러한 영역의 크기는 ㎛2 단위로 표시한다. 화합물의 효능은 대조군 그룹과 비교하여 신생혈관내막/배지의 비율을 감소시키는 것으로 나타난다.
E2) 심장 이식
동종이형 심장 이식 모델에서, 유전적으로 비혼화성인 2개의 래트 세포주 사이의 이식을 수행한다. 이러한 목적을 위해, 위스타-푸르트 래트 (Wistar-Furth rat)를 공여 동물로서 사용하고 루이스 래트를 수용 동물로서 사용한다. 샬레스 리버 비가 게엠베하 (독일 잘쯔펠트 소재)의 번식 사업부로부터 동물을 얻는다. 2.5 내지 3개월령의 270 내지 330g의 수컷 루이스 래트와 1.5 내지 2개월령의 200 내지 250g의 위스타 푸르트 래트에게 일정한 조절된 조건 (온도: 9 내지 22℃; 상대 습도: 50 내지 55%; 대조군 빛 프로그램의 낮/밤 주기는 12시간으로 조절함)을 제공한다.
수술을 위해, 래트에게 크실라진 3.3mg/체중 (kg)과 케타민 115mg/체중 (kg)의 배합물을 투여한다. 마취 효과가 나타나면, 당해 수용자의 복부를 중앙 절개하여 개방한다. 복부 대동맥 및 하위 대정맥을 신장 동맥과 정맥 및 회장요추 혈관 사이에서 서로 분리시킨다. 이어서, 대동맥을 혈관 클립을 사용하여 두개골로 폐쇄시킨다. 미추 말단에서 명주실을 두개의 혈관 주위에 위치시키고, 이를 조인다. 두 번째 명주실은 하위 대정맥의 미추 말단 주위에 느슨하게 위치한다. 복부 공동을 개방한 뒤, 대 복부 혈관을 절개하여 공여 동물을 폐사시킨다. 당해 시점은 공여 기관의 허혈 시간의 출발을 신호한다. 횡격막을 개방하고 심장을 노출시킨다. 상위 및 하위 대정맥을 결찰하고, 심장에 대해 말초부의 옆에서 절개한다. 명주실을 사용하여 폐정맥의 매스 결찰을 수행한다. 폐대동맥 및 폐동맥을 집게로 들어 올려서 절개한다. 이식에 의해 혈관 시스템에서의 혈액 잔사로부터 유리된다. 심장을 들어 올리고, 폐로부터 매스 결찰로 함께 제거한 다음, 1 내지 2분 동안 차가운 생리학적 NaCl 용액 속에 저장한다. 수용 동물의 각각의 복부 동맥 및 하위 대정맥과 공여 기관의 대동맥 및 폐동맥의 말단-측면 연결 (end-to-side anastomosis)을 수행한다. 혈관 연결을 완료한 후, 동맥 순환 후 정맥 순환이 연속적으로 시행된다. 마지막으로, 복막/근육 봉합 및 피부 봉합을 사용하여 복부 공동을 다시 봉합한다. 혈액 순환의 재개 및 짧은 회복기가 지난 후, 이식된 심장은 약 100 내지 120비트/분의 결각 속도 (sinus rate)로 박동한다. 면역 억제를 위한 사이클로스포린 A (CSA)는 음료수를 통해 피하 투여 또는 경구 투여한다. 급성 거부 기간이 지난 후, 15일째 되는 날로부터 투여량이 25mg/체중 (kg)에서 5mg/체중 (kg)으로 감소할 수 있다. 동물의 목 부위에 매일 아침 1회 주사한다.
급성 거부 기간을 지나서 안전하게 수득하기 위해 피하 CSA 투여로부터 경구 CSA 투여로의 전환이 22일째 되는 날에 발생한다. 연구되는 물질을 수술 후 100일 동안 투여한다. 100일의 관찰 기간이 만료한 후, 동물을 마취시켜서 복부 공동을 개방한다. 절단면을 보호하면서 복부 혈관으로부터 심장을 제거하고, 절편으로 절개한 다음, 4% 포르말린 속에 저장한다. 심장 절편을 고정시킨 후, 파라핀 속에 매봉시키고, 표준화된 판 기손 조직학 기술 (standardized van Gieson histological technique)을 사용하여 엘라스티카로 착색한다. 신생혈관내막 증식 및 이와 관련된 혈관 내강 수축은 문헌에 분류되어 있다 [참조: Adams et al., Transplantation 1993, 56, 794]. 라미나 엘라스티카 내부 및 내피 사이의 증가된 조직 형성을 분류한다. 엘라스티카 섬유를 선택적으로 부각시키는, 판 기손에 따르는 특정 염료가 평가를 촉진시킨다. 화합물의 효능은 대조군 그룹과 비교하여 신생혈관내막 증식 및 이식성 아테롬성 동맥 경화증을 감소시키는 것으로 나타난다.
E3) ApoE 녹아웃 (knock-out, KO) 마우스에서의 아테롬성 동맥 경화증 모델
미국 메인주 소재 잭슨 라보라토리가, C57BL/6J-ApoE tm1 Unc (ApoE KO) 세포주인 동종접합 KO 마우스를 공급한다. 실험 시작 시, 모든 마우스는 10 내지 12주령이며 22℃ 완전 공기 조절실에서 실험실 동물용 표준 깔짚 [독일 라게 소재 알트로민 (Altromin) 제조]에 보관한다. 조절된 빛 프로그램의 낮/밤 주기는 각각 12시간으로 조절한다. 동물을 4개월 동안 시험 물질로 처리한다.
실험 종료 시, 마우스를 펜토바르비탈 나트륨 60mg/체중 (kg)으로 복막 내를, 크실라진 0.01mg/체중 (10g)으로 근육 내를 다시 마취시킨다. 심장, 대동맥 반원형 및 축소되는 흉부 대동맥을 제거하고, 4% 농도의 포르말린 용액 속에 고정시킨다. 축소되는 대동맥을 오일 레드 오 (Oil Red O)로 처리하여 지방 환부를 착색시킨다. 현미경 [라이츠 (Leitz) DM RBE형; 벤스하임 소재 라이카 제조], 이에 부착된 조절 유닛이 장착된 카메라 [CF 15 MCC형; 글라이헨 소재 카파 메쓰테크닉 (Kappa Messtechnik) 제조] 및 컴퓨터 [벤스하임 소재 라이카 제조]를 사용하여 지방 환부의 형태학적 계측 분석을 수행한다. 영상 분석용 컴퓨터 프로그램 [영국 캠브리지주 소재 라이카 이매징 시스템즈에서 제조한 LeicaQWin]을 사용하여 측정한다. 심장 및 대동맥 반원형을 종방향으로 절개하고, 형태학적 계측 분석용 헤마톡실린 및 에오신으로 착색시킨다. 각각의 경우, 15 내지 20개의 절편을 분석한다. 대식 세포 및 T 림프구에 대해, 추가의 절편을 면역 조직 화학적으로 연구한다. 화합물의 효능은, 대조군 그룹과 비교하여 대동맥에서 플라크 형성을 감소시키는 것으로 나타난다.
F) 예를 들면, 하기의 동물 모델에서 심장 보호 작용을 연구할 수 있다.
래트에서의 심근 경색 크기
샬레스 리버 비가 게엠베하 (독일 잘쯔펠트 소재)의 번식 사업부로부터 2.5 내지 3개월령이고 체중이 270 내지 330g인 수컷 위스타 래트를 얻는다. 동물을 일정한 조절된 조건 (온도: 19-22℃; 상대 습도: 50 내지 55%; 조절된 빛 프로그램의 낮/밤 주기를 각각 12시간으로 조절함)에서 보관한다. 수술을 위해, 래트에게 크실라진 3.3mg/체중 (kg) 및 케타민 115mg/체중 (kg)의 배합물을 투여한다. 이어서 동물을 접종하고, 30%의 산소를 공급한다. 흉부를 면도하고 소독한 다음, 좌측 개흉하여 개방시킨다. 좌측 관상 동맥을 영구적으로 48시간 또는 4주 동안 좌측 과잉이 아래를 2 내지 3mm 결찰하거나 30분 동안 결찰하고, 47.5시간 또는 4주 동안 재관류시킨다.
수술 후, 흉부를 다시 폐쇄시키고, 동물이 자발적 호흡을 개시한 후 삽관을 제거한다. 이러한 시험 물질을 결찰 후 또는 재관류 직전에 30분 동안 투여한다. 이어서, 동물을 시험 물질로 매일 처리한다. 실험 종료시, 동물을 크실라진 3.3mg/체중 (kg) 및 케타민 115mg/체중 (kg)의 배합물로 다시 마취시킨다. 심장을 재관류시킨 동물을 핵자기 공명 영상 (Nuclear Magnetic Resonance Imaging)으로 연구하여 벽 운동을 분석한다. 재관류되지 않은 심장을 가진 동물에게는 팁 카테터 (tip catheter)를 경동맥 속에 도입하여, 좌심방에서 심실 압력 및 수축성을 측정한다. 그 후, 모든 동물의 심장을 제거하고, 37℃에서 1% 농도의 에반스 블루 용액 (Evans Blue solution)으로 가온한 대동맥을 통한 랑엔도르프 장치 (Langendorff apparatus)에서 역행 방식 (retrograde manner)으로 관류시켜서, 해부학적 위험 영역 및 혈관신생내막 영역을 측정한다. 그 다음, 심장을 5 내지 6개의 얇은 절편으로 절개하고, 15분 동안 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 용액 속에서 배양하여 생체 및 폐사체 심장 조직을 측정한다. 카메라 (벤스하임 소재 라이카 제조) 및 분석 소프트웨어가 구비된 부착된 컴퓨터 유닛 (벤스하임 소재 라이츠 제조)를 사용하여 위험 영역 및 경색 부위의 플래니미터 분석 (planimetric analysis)을 수행한다. 당해 위험 영역은 좌심실과 격막을 기준으로 백분율 (%)로 나타내고, 경색 부위는 당해 위험 영역을 기본으로 하여 백분율 (%)로 나타낸다. 화합물의 효능은 대조군 그룹과 비교하여 위험 영역을 기준으로 하여 경색 부위를 감소시키는 것으로 나타난다.

Claims (12)

  1. 모든 입체이성질체 형태의 화학식 1의 화합물, 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure 112009006959833-pct00063
    위의 화학식 1에서,
    W는 2가 잔기 R1-A-C(R13)이고;
    Y는 카보닐 그룹이며;
    A는 직접 결합이고;
    B는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나의 잔기에 의해 치환된 2가 메틸렌 잔기이며;
    E는 R10CO 또는 HO-CH2이고;
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, 여기서 모든 잔기 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R3은 (C1-C4)-알킬, 비치환된 페닐, 또는 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된 페닐이고;
    R10은 하이드록실 또는 (C1-C6)-알콕시이며;
    R13은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31 및 R32(R)N-CS-N(R)-R31 중의 하나이며;
    R31은 2가 잔기 -R33-R34-R35-R36- [여기서, R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다]이며;
    R32는 비치환된 페닐, 또는 (C1-C4)-알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된 페닐이고;
    R33은 직접 결합이며;
    R34는 비치환된 페닐렌, 또는 (C1-C4)-알콕시 및 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 (C1-C4)-알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된 페닐렌이고;
    R35는 2가 (C1-C4)-알킬렌 잔기이며;
    R36은 직접 결합이고;
    e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    W는 2가 잔기 R1-A-C(R13)이고;
    Y는 카보닐 그룹이며;
    A는 직접 결합이고;
    B는 이소부틸 또는 사이클로프로필메틸에 의해 치환된 2가 메틸렌 잔기이며;
    E는 R10CO 또는 HO-CH2이고;
    R은 수소이며;
    R1은 메틸이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 (C1-C4)-알킬, 비치환된 페닐, 또는 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된 페닐이고;
    R10은 하이드록실 또는 (C1-C6)-알콕시이며;
    R13은 메틸이고;
    R30은 잔기 R32(R)N-CO-N(R)-R31과 R32(R)N-CS-N(R)-R31 중의 하나이며;
    R31은 페닐 잔기가 (C1-C4)-알콕시 및 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 (C1-C4)-알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기에 의해 치환된 2가 잔기 페닐렌메틸(여기서, 페닐렌메틸 잔기의 메틸 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환의 질소 원자에 결합된다)이고;
    e는 0이고 h는 1인,
    모든 입체이성질체 형태의 화학식 1의 화합물, 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 환원성 아민화 반응을 포함하는, 제1항 또는 제4항에 따르는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 112009006959833-pct00069
    화학식 3
    Figure 112009006959833-pct00070
    위의 화학식 2 및 화학식 3에서,
    B, E, W, Y, R, R2, R3, R30 그룹과 e 및 h는 제1항에서 정의한 바와 같으며, G는 알데하이드 그룹 CHO이다.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제4항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 소염제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제4항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 관절염, 류마티즘성 관절염, 다발성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 또는 중추신경계의 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제4항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 천식 또는 알레르기의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제4항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 심근 경색, 심근 재경색, 급성 관성동맥 증후군, 뇌졸중, 재협착증, 폐혈증, 폐혈성 쇼크, 당뇨병, 기관 이식의 손상, 면역 질환, 자가면역 질환, 종양 성장이나 종양 전이 또는 말라리아의 치료에 사용하거나, 심장의 보호 또는 뇌졸중의 2차 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 삭제
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