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DE10137595A1 - Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung

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Publication number
DE10137595A1
DE10137595A1 DE10137595A DE10137595A DE10137595A1 DE 10137595 A1 DE10137595 A1 DE 10137595A1 DE 10137595 A DE10137595 A DE 10137595A DE 10137595 A DE10137595 A DE 10137595A DE 10137595 A1 DE10137595 A1 DE 10137595A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
optionally substituted
radical
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10137595A
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English (en)
Inventor
Volkmar Wehner
Stefanie Flohr
Horst Blum
Hartmut Ruetten
Hans Ulrich Stilz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Priority to DE60226032T priority patent/DE60226032T2/de
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolidinderivate der Formel I, DOLLAR F1 in der B, E, W, Y, R, R·2·, R·3·, R·30·, e und h die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die sich zum Beispiel für die Behandlung von Entzündungserkrankungen, beispielsweise der rheumatoiden Arthritis, oder von allergischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Adhäsion und Migration von Leukozyten und/oder Antagonisten des zur Gruppe der Integrine gehörenden Adhäsionsrezeptors VLA-4. Sie eignen sich generell zur Behandlung von Krankheiten, die durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind oder bei denen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen eine Rolle spielen, die auf Wechselwirkungen von VLA-4-Rezeptoren mit ihren Liganden beruhen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und pharmazeutischen Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolidinderivate der Formel I,


    in der B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e und h die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel 1 sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die sich zum Beispiel für die Behandlung von Entzündungserkrankungen, beispielsweise der rheumatoiden Arthritis, oder von allergischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Adhäsion und Migration von Leukozyten und/oder Antagonisten des zur Gruppe der Integrine gehörenden Adhäsionsrezeptors VLA-4. Sie eignen sich generell zur Behandlung von Krankheiten, die durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind oder bei denen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen eine Rolle spielen, die auf Wechselwirkungen von VLA-4-Rezeptoren mit ihren Liganden beruhen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.
  • Die Integrine sind eine Gruppe von Adhäsionsrezeptoren, die bei Zell-Zell-bindenden und Zell-Extrazelluläre Matrix-bindenden Prozessen eine wesentliche Rolle spielen. Sie weisen eine αβ-heterodimere Struktur auf und zeigen eine weite zelluläre Verbreitung und ein hohes Maß an evolutiver Konservierung. Zu den Integrinen gehört zum Beispiel der Fibrinogen-Rezeptor auf Thrombozyten, der vor allem mit der RGD-Sequenz des Fibrinogens interagiert, oder der Vitronectin-Rezeptor auf Osteoclasten, der vor allem mit der RGD-Sequenz des Vitronectins oder des Osteopontins interagiert. Man teilt die Integrine in drei Großgruppen ein, die β2- Unterfamilie mit den Vertretern LFA-1, Mac-1 und p150/95, die insbesondere für Zell- Zell-Interaktionen des Immunsystems verantwortlich sind, und die Unterfamilien β1 und β3, deren Vertreter hauptsächlich die Zellanheftung an Komponenten der extrazellulären Matrix vermitteln (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Die Integrine der β1-Unterfamilie, auch VLA-Proteine (very late (activation) antigen) genannt, umfassen mindestens sechs Rezeptoren, die spezifisch mit Fibronektin, Kollagen und/oder Laminin als Liganden interagieren. Innerhalb der VLA-Familie ist das Integrin VLA-4 (α4β1) insofern untypisch, als es hauptsächlich auf lymphoide und myeloide Zellen begrenzt ist und bei diesen verantwortlich ist für Zell-Zell- Interaktionen mit einer Vielzahl von anderen Zellen. VLA-4 vermittelt zum Beispiel die Interaktion von T- und B-Lymphozyten mit dem Heparin II-Bindungsfragment von humanem Plasmafibronektin (FN). Die Bindung von VLA-4 mit dem Heparin II- Bindungsfragment des Plasmafibronektins beruht vor allem auf einer Interaktion mit einer LDVP-Sequenz. Im Unterschied zum Fibrinogen- oder Vitronectin-Rezeptor ist VLA-4 kein typisches RGD-bindendes Integrin (Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
  • Die im Blut zirkulierenden Leukozyten zeigen normalerweise nur eine geringe Affinität zu den vaskulären endothelialen Zellen, die die Blutgefäße auskleiden. Zytokine, die von entzündetem Gewebe abgegeben werden, bewirken die Aktivierung von Endothelzellen und damit die Expression einer Vielzahl von Zelloberflächenantigenen. Diese umfassen zum Beispiel die Adhäsionsmoleküle ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; auch als E-Selektin bezeichnet), das unter anderem Neutrophile bindet, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), das mit LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) auf Leukozyten interagiert, und VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), das verschiedene Leukozyten, unter anderem Lymphozyten, bindet (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 ist, wie ICAM-1, ein Mitglied der lmmunglobulin-Gen-Überfamilie. Identifiziert wurde VCAM-1 (zuerst bekannt als INCAM-110) als ein Adhäsionsmolekül, daß auf endothelialen Zellen durch Entzündungs-Zytokine wie TNF und IL-1 und Lipopolysaccharide (LPS) induziert wird. Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) zeigten, daß VLA-4 und VCAM-1 ein Rezeptor-Ligand-Paar bilden, das die Anheftung von Lymphozyten an aktiviertes Endothel vermittelt. Die Bindung von VCAM-1 an VLA-4 erfolgt dabei nicht durch eine Interaktion des VLA-4 mit einer RGD-Sequenz, eine solche ist im VCAM-1-nicht enthalten (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 tritt aber auch auf anderen Leukozyten auf, und über den VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wird auch die Anheftung von anderen Leukozyten als Lymphozyten vermittelt. VLA-4 repräsentiert somit ein einzelnes Beispiel eines β1-Integrin-Rezeptors, der über die Liganden VCAM-1 bzw. Fibronektin sowohl bei Zell-Zell-Interaktionen als auch bei Zell-Extrazellulärer Matrix-Interaktionen eine wesentliche Rolle spielt.
  • Die Zytokin-induzierten Adhäsionsmoleküle spielen eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Leukozyten in extravaskuläre Gewebebereiche. Leukozyten werden in entzündliche Gewebebereiche durch Zelladhäsionsmoleküle rekrutiert, die auf der Oberfläche von endothelialen Zellen exprimiert werden und als Liganden für Leukozyten-Zelloberflächen-Proteine oder -Proteinkomplexe (Rezeptoren) dienen (die Begriffe Ligand und Rezeptor können auch vice versa verwendet werden). Leukozyten aus dem Blut müssen zunächst an endotheliale Zellen anheften, bevor sie in das Synovium auswandern können. Da VCAM-1 an Zellen bindet, die das Integrin VLA-4 (α4β1) tragen, wie Eosinophile, T- und B-Lymphozyten, Monozyten oder Neutrophile, kommt ihm und dem VCAM-1/VLA-4-Mechanismus die Funktion zu, derartige Zellen aus dem Blutstrom in Infektionsgebiete und Entzündungsherde zu rekrutieren (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
  • Der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wurde mit einer Reihe von physiologischen und pathologischen Prozessen in Verbindung gebracht. VCAM-1 wird außer von Zytokin-induziertem Endothel unter anderem noch von den folgenden Zellen exprimiert: Myoblasten, lymphoiden dendritischen Zellen und Gewebsmakrophagen, rheumatoidem Synovium, Zytokin-stimulierten Neuralzellen, parietalen Epithelzellen der Bowmans Kapsel, dem renalen Tubularepithel, entzündetem Gewebe bei Herz- und Nieren-Transplantat-Abstoßung und von Intestinalgewebe bei Graft versus host-Krankheit. VCAM-1 findet man auch exprimiert auf solchen Gewebearealen des arteriellen Endotheliums, die frühen atherosklerotischen Plaques eines Kaninchenmodells entsprechen. Zusätzlich wird VCAM-1 auf follikulären dendritischen Zellen von humanen Lymphknoten exprimiert und findet sich auf Stromazellen des Knochenmarks, zum Beispiel in der Maus. Letzterer Befund weist auf eine Funktion von VCAM-1 in der B-Zell-Entwicklung hin. VLA-4 wird, außer auf Zellen haematopoetischen Ursprunges, auch zum Beispiel auf Melanoma-Zellinien gefunden, und der VCAM-1VLA-4-Adhäsionsmechanismus wird mit der Metastasierung von solchen Tumoren in Verbindung gebracht (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).
  • Die hauptsächliche Form, in der VCAM-1 in vivo auf endothelialen Zellen vorkommt und die die dominante Form in vivo ist, wird als VCAM-7D bezeichnet und trägt sieben Immunglobulin-Domänen. Die Domänen 4, 5 und 6 ähneln in ihren Aminosäuresequenzen den Domänen 1, 2 und 3. Die vierte Domäne ist bei einer weiteren, aus sechs Domänen bestehenden Form, hier als VCAM-6D bezeichnet, durch alternatives Splicing entfernt. Auch VCAM-6D kann VLA-4-exprimierende Zellen binden.
  • Weitere Angaben zu VLA-4, VCAM-1, Integrinen und Adhäsionsproteinen finden sich zum Beispiel in den Artikeln von Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, S. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
  • Aufgrund der Rolle des VCAM-1/VLA-4-Mechanismus bei Zelladhäsionsprozessen, die von Bedeutung zum Beispiel bei Infektionen, Entzündungen oder Atherosklerose sind, wurde versucht, durch Eingriffe in diese Adhäsionsprozesse Krankheiten zu bekämpfen, insbesondere zum Beispiel Entzündungen (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Eine Methode hierzu ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, die gegen VLA-4 gerichtet sind. Derartige monoklonale Antikörper (mAK), die als VLA-4- Antagonisten die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 blockieren, sind bekannt.
  • So inhibieren zum Beispiel die anti-VLA-4 mAK HP2/1 und HP1/3 die Anheftung von VLA-4 exprimierenden Ramos-Zellen (B-Zell-ähnlichen Zellen) an humane Nabelschnurendothelzellen und an VCAM-1-transfizierte COS-Zellen. Ebenso inhibiert der anti-VCAM-1 mAK 4B9 die Adhäsion von Ramos-Zellen, Jurkat-Zellen (T-Zell-ähnlichen Zellen) und HL60-Zellen (Granulozyten-ähnlichen Zellen) an COS- Zellen transfiziert mit genetischen Konstrukten, die veranlassen, daß VCAM-6D und VCAM-7D exprimiert werden. In vitro-Daten mit Antikörpern, die gegen die α4- Untereinheit von VLA-4 gerichtet sind, zeigen, daß die Anheftung von Lymphozyten an synoviale Endothelzellen blockiert wird, eine Adhäsion, die bei der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielt (von Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
  • In vivo-Versuche haben gezeigt, daß eine experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis durch anti-α4 mAK gehemmt werden kann. Die Wanderung von Leukozyten in einen Entzündungsherd wird ebenfalls durch einen monoklonalen Antikörper gegen die α4-Kette von VLA-4 blockiert. Die Beeinflussung des VLA-4- abhängigen Adhäsionsmechanismus mit Antikörpern wurde auch in einem Asthma- Modell untersucht, um die Rolle von VLA-4 bei der Rekrutierung von Leukozyten in entzündetes Lungengewebe zu untersuchen (WO-A-93/13798). Die Gabe von anti- VLA-4-Antikörpern inhibierte die Spätphasenreaktion und die Atemwegsüberreaktion in allergischen Schafen. Die Bedeutung von VLA-4 als Target zur Behandlung von Asthma ist ausführlich in Metzger, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 467 diskutiert.
  • Der VLA-4 abhängige Zelladhäsionsmechanismus wurde ebenfalls in einem Primatenmodell der inflammatory bowel disease (IBD) untersucht. In diesem Modell, das der ulcerativen Colitis im Menschen entspricht, ergab die Gabe von anti-α4- Antikörpern eine signifikante Reduktion der akuten Entzündung.
  • Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß die VLA-4-abhängige Zelladhäsion bei den folgenden klinischen Konditionen einschließlich der folgenden chronischen entzündlichen Prozesse eine Rolle spielt: Rheumatoide Arthritis (Cronstein und Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), Diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systemischer Lupus erythematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), multiple Sklerose (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), Malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), Atherosklerose (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945; Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345), Transplantation (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), verschiedene Malignitäten, zum Beispiel Melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), Lymphom (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) und andere (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).
  • Die VLA-4-Wechselwirkung mit VCAM-1 und Fibronektin wird mit einigen pathophysiologischen Prozessen in Herzkreislauferkrankungen in Verbindung gebracht. In einem in vitro-Zellsystem hemmen eingewanderte Neutrophile die Zellverkürzung (negative Inotropie) von Kardiomyozyten um 35%. Diese negative inotrope Wirkung von Neutrophilen konnte durch einen anti-α4 Antikörper gehemmt werden, nicht jedoch durch einen anti-CD18 Antikörper (Poon et al., Circ. Res. 1999, 84, 1245). Die Bedeutung von VLA-4 in der Pathogenese der Atherosklerose wurde in einem Mausmodell der Atherosklerose gezeigt. So hemmt das CS-1-Peptid, das gegen die Bindungsstelle von VLA-4 auf Fibronectin gerichtet ist, die Rekrutierung von Leukozyten und die Ansammlung von Fett in der Aorta und somit die Ausbildung von atherosklerotischen Plaques in atherogen gefütterten LDL-Rezeptor-knockout- Mäusen (Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345). Unter Verwendung des gleichen CS- 1-Peptids konnte weiterhin in einem heterotopen Herztransplantationsmodell im Kaninchen gezeigt werden, daß durch die Blockade der Interaktion von VLA-4 und Fibronektin die Ausbildung einer Transplantatvaskulopathie signifikant vermindert werden kann (Molossi et al., J. Clin. Invest. 1995, 95, 2601).
  • Eine VLA-4-Blockierung durch geeignete Antagonisten bietet danach effektive therapeutische Möglichkeiten, insbesondere zum Beispiel verschiedene entzündliche Konditionen einschließlich Asthma und IBD zu behandeln. Die besondere Relevanz von VLA-4-Antagonisten für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis ergibt sich dabei, wie bereits gesagt, aus der Tatsache, daß Leukozyten aus dem Blut zunächst an endotheliale Zellen anheften müssen, ehe sie in das Synovium auswandern können, und daß bei dieser Anheftung der VLA-4-Rezeptor eine Rolle spielt. Darauf, daß durch Entzündungsagenzien auf endothelialen Zellen VCAM-1 induziert wird (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), und auf die Rekrutierung verschiedener Leukozyten in Infektionsgebiete und Entzündungsherde wurde bereits oben eingegangen. T-Zellen adherieren dabei an aktiviertes Endothel hauptsächlich über die LFA-1/ICAM-1- und VLA-4/VCAM-1-Adhäsionsmechanismen (Springer, Cell 1994, 76, 301). Auf den meisten synovialen T-Zellen ist die Bindungskapazität von VLA-4 für VCAM-1 bei der rheumatoiden Arthritis erhöht (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Zusätzlich wurde eine verstärkte Anheftung von synovialen T-Zellen an Fibronektin beobachtet (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 ist also hochreguliert sowohl im Rahmen seiner Expression als auch hinsichtlich seiner Funktion auf T- Lymphozyten der rheumatoiden Synovialmembran. Die Blockierung der Bindung von VLA-4 an seine physiologischen Liganden VCAM-1 und Fibronektin ermöglicht eine effektive Verhinderung oder Linderung von artikulären Entzündungsprozessen. Dies wird auch durch Experimente mit dem Antikörper HP2/1 an Lewis-Ratten mit Adjuvanz-Arthritis bestätigt, bei denen eine effektive Krankheitsprävention beobachtet wurde (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). CS-1-Peptidomimetika, die eine Asparaginsäureeinheit oder ein Derivat davon im Molekül enthalten und die die Bindung von VLA-4 an die CS-1-Sequenz des Matrixproteins Fibronektin hemmen, werden in der WO-A-00/02903 beschrieben. VLA-4 stellt also ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül dar.
  • Die oben erwähnten VLA-4-Antikörper und der Einsatz von Antikörpern als VLA-4- Antagonisten sind in den Patentanmeldungen WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 und WO-A-95/19790 beschrieben. In den Patentanmeldungen WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 und WO-A-96/20216 werden peptidische Verbindungen als VLA-4-Antagonisten beschrieben. Der Einsatz von Antikörpern und peptidischen Verbindungen als Arzneimitteln ist aber mit Nachteilen behaftet, zum Beispiel mangelnder oraler Verfügbarkeit, leichter Abbaubarkeit oder immunoger Wirkung bei längerfristiger Anwendung, und es besteht somit Bedarf nach VLA-4-Antagonisten mit einem günstigen Eigenschaftsprofil für einen Einsatz in der Therapie und Prophylaxe verschiedener Kranheitszustände.
  • In der WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5 658 935, US-A-5 686 421, US-A-5 389 614, US-A-5 397 796, US-A-5 424 293 und US-A-5 554 594 sind substituierte 5-Ring-Heterocyclen beschrieben, die am N-terminalen Ende des Moleküls eine Amino-, Amidino- oder Guanidinofunktion aufweisen und die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen zeigen. In der EP-A-796 855 sind weitere Heterocyclen beschrieben, die Inhibitoren der Knochenresorption sind. In der EP-A-842 943, EP-A-842 945 und EP-A-842 944 wird beschrieben, daß Verbindungen aus diesen Reihen und weitere Verbindungen überraschenderweise auch die Leukozytenadhäsion hemmen und VLA-4-Antagonisten sind.
  • In der EP-A-903 353, EP-A-905 139 und EP-A-918 059, WO-99/23063, WO-A-99/24398, WO-A-99/54321, WO-A-99/60015 und WO-A-00/69831 werden weitere Verbindungen beschrieben, die die Leukozytenadhäsion hemmen und VLA-4- Antagonisten sind. Weitere Untersuchungen zeigten, daß auch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Hemmstoffe der Leukozytenadhäsion und VLA-4- Antagonisten sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,


    worin
    W für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,


    steht, worin die Ringsysteme


    ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten können, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R13 und/oder durch ein oder zwei Oxo-Substituenten und/oder Thioxo- Substituenten substituiert sein können, und worin L für C(R13) oder N steht und worin m1 und m2 unabhängig voneinander für eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 stehen, die Summe m1 + m2 aber für eine der Zahlen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
    Y für eine Carbonylgruppe, Thiocarbonylgruppe oder Methylengruppe steht;
    A für eine direkte Bindung, einen der zweiwertigen Reste (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl und Phenylen-(C2-C6)-alkenyl oder für einen zweiwertigen Rest eines 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei Ring-Stickstoffatome enthalten kann und einfach oder zweifach durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, Oxo und Thioxo substituiert sein kann, steht, wobei in den Resten Phenylenalkyl und Phenylenalkenyl der Rest R1 an die Phenylengruppe gebunden ist;
    B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl und (C1-C3)-Alkylen- phenyl-(C1-C3)-alkyl steht, wobei der (C1-C6)-Alkylen-Rest und der (C2-C6)-Alkenylen- Rest unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl;
    E für Tetrazolyl, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8aO-CO-O-CH2 oder (R8O)2P(O)-O-CH2 steht;
    R für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht, wobei alle Reste R unabhängig voneinander sind und die Reste R gleich oder verschieden sein können;
    R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein kann, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes R21-((C6-C14)-Aryl), im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (R21-((C6-C14-Aryl))-(C1-C8)-alkyl, den Rest Het, den Rest Het-(C1-C8)-alkyl oder für einen der Reste X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N= , Oxo und Thioxo steht;
    X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C10)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)- Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Cyan, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino steht;
    X1 eine der Bedeutungen von X hat oder für R'-NH-C(=N-R") steht, worin R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
    R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)- Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 steht;
    R4 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl steht, das unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, R5, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C10)-alkyl)-aminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (C1-C8)- Alkoxycarbonyl, R6-CO, R7-CO, Tetrazolyl und Trifluormethyl;
    R5 für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder einen Rest eines gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder bicyclischen, 5-gliedrigen bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ringes, der aromatisch, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, steht;
    R6 für den Rest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure, Iminosäure, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure, die im Arylrest auch substituiert sein kann, oder den Rest eines Dipeptids, Tripeptids oder Tetrapeptids steht, und für deren Ester und Amide, worin funktionelle Gruppen durch Schutzgruppen geschützt sein können und worin die Stickstoffatome in den Amidgruppen in der Gruppe R6-CO einen Rest R als Substituenten tragen können;
    R7 für den Rest eines über ein Stickstoffatom gebundenen 5-gliedrigen bis 10- gliedrigen, gesättigten monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus steht, der ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene zusätzliche Ring-Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der an Kohlenstoffatomen und an zusätzlichen Ring-Stickstoffatomen gegebenenfalls substituiert sein kann, worin zusätzliche Ring-Stickstoffatome gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO- (C1-C4)-Alkyl und RhO-CO-(C1-C4)-Alkyl als Substituenten tragen können und Rh für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
    R8 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, steht, wobei die Reste R8 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
    R8a unabhängig von R8 eine der Bedeutungen von R8 mit Ausnahme von Wasserstoff hat;
    R9 für Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C10)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)- Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylaminocarbonyl, (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht;
    R10 für Hydroxy, (C1-C10)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, (C1-C8)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Arylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)- alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyloxy- (C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R8R8N-CO-(C1-C6)-Alkoxy, worin die Reste R8 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht;
    R11 für Wasserstoff, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 oder R12b-S(O)2 steht;
    R12a für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl oder den Rest R15 steht;
    R12b für Amino, Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R12a-NH steht;
    R13 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl steht;
    R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
    R16 für einen 6-gliedrigen bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
    R20 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylenrest steht;
    R21 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C8)- alkyl steht, worin Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R21 bei mehrfachem Auftreten unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
    R22 für R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C( = N(R21))- oder R21C(O)-N(R21)- steht;
    R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N- S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n,-N(R)-R31, R32(R)N- CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S(O)n-R31 oder R12a-O-CO-N(R)-R31 steht;
    R31 für den zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36- steht, wobei R36 an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
    R32 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht;
    R33 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylenrest steht;
    R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C8)-Alkylen, (C3-C12)- Cycloalkylen, (C6-C12)-Bicycloalkylen, (C6-C12)-Tricycloalkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylen und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen steht;
    R35 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C8)-Alkylenrest steht;
    R36 für eine direkte Bindung, die Gruppe -CO- oder die Gruppe -S(O)n- steht;
    Het für einen Rest eines monocyclischen oder polycyclischen, 4-gliedrigen bis 14- gliedrigen, aromatischen oder nicht aromatischen Ringes steht, der 1, 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann;
    e und h unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
    n für 1 oder 2 steht, wobei die Zahlen n, wenn sie mehrfach auftreten, unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Wenn Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten können, so können sie generell alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein. In zusammengesetzen Resten, zum Beispiel Arylalkyl, geht die freie Bindung, über die der Rest gebunden ist, von der am rechten Ende des Namens angegebenen Komponente aus, im Falle des Arylalkylrestes also von der Alkylgruppe, an die dann als Substituent eine Arylgruppe gebunden ist.
  • Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alkoxyresten, Alkoxycarbonylresten oder Arylalkylresten. Beispiele für geeignete Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n- Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, Neopentyl, Neohexyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert- Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl ( = 1- Methylethyl), n-Butyl, Isobutyl ( = 2-Methylpropyl), sec-Butyl, tert-Butyl ( = 1,1- Dimethylethyl), n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Sind Alkylreste durch Fluoratome substituiert, so können sie, soweit nicht anders angegeben, beispielsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Fluoratome enthalten. Beispielsweise kann in einem fluorsubstituierten Alkylrest eine Methylgruppe als Trifluormethylgruppe vorliegen. Beispiele für fluorsubstituierte Alkylreste sind Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Heptafluorisopropyl.
  • Alkylenreste (=Alkandiylreste), das heißt zweiwertige, von einem Alkan abgeleitete Reste, können ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein. Sie können über beliebige Positionen gebunden sein. Beispiele für Alkylenreste sind die den vorstehend genannten einwertigen Resten entsprechenden zweiwertigen Reste, zum Beispiel Methylen, Ethylen ( = 1,2-Ethylen oder 1,1-Ethylen), Trimethylen ( = 1,3-Propylen), Tetramethylen ( = 1,4-Butylen), Pentamethylen, Hexamethylen oder durch Alkylreste substituiertes Methylen oder Ethylen. Beispiele für substituiertes Methylen sind Methylengruppen, die eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine n-Hexylgruppe oder zwei Methylgruppen als Substituenten tragen. Substituiertes Ethylen kann sowohl an dem einem Kohlenstoffatom als auch an dem anderen Kohlenstoffatom oder auch an beiden Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
  • Auch Alkenylreste und Alkenylenreste ( = Alkendiylreste) sowie Alkinylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkenylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Beispiele für Alkenylenreste sind Vinylen, Propenylen, Butenylen, Beispiele für Alkinylreste sind Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl.
  • Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl, die auch durch beispielsweise einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei drei oder vier, gleiche oder verschiedene (C1-C4)-Alkylreste substituiert sein können. Beispiele für substituierte Cycloalkylreste sind 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl. Diese Erläuterungen zu den einwertigen Cycloalkylresten gelten entsprechend für Cycloalkylenreste ( = Cycloalkandiylreste), das heißt zweiwertige, von Cycloalkanen abgeleitete Reste. Cycloalkylenreste können über beliebige Positionen gebunden sein.
  • Bicycloalkylreste und Tricycloalkylreste und die für R16 stehenden 6-gliedrigen bis 24- gliedrigen bicyclischen und tricyclischen Reste werden formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms aus Bicyclen bzw. Tricyclen erhalten. Die zugrunde liegenden Bicyclen und Tricyclen können als Ringglieder nur Kohlenstoffatome enthalten, das heißt, es kann sich also um Bicycloalkane oder Tricycloalkane handeln, oder sie können im Falle der für R16 stehenden Reste auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, das heißt, es kann sich um Aza-, Oxa- und Thiabicycloalkane und -tricycloalkane handeln. Wenn Ring-Heteroatome vorhanden sind, so sind bevorzugt ein oder zwei Ring-Heteroatome, insbesondere Stickstoffatome oder Sauerstoffatome, enthalten. Die Ring-Heteroatome können beliebige Positionen im bicyclischen bzw. tricyclischen Gerüst einnehmen, sie können sich in den Brücken oder im Falle von Stickstoffatomen auch an den Brückenköpfen befinden. Sowohl die Bicycloalkane und Tricycloalkane als auch ihre Hetero-Analoga können vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Bevorzugt sind sie vollständig gesättigt oder enthalten eine oder zwei Doppelbindungen, besonders bevorzugt sind sie vollständig gesättigt. Sowohl die Bicycloalkane und Tricycloalkane als auch die Hetero-Analoga und sowohl die gesättigten als auch die ungesättigten Vertreter können unsubstituiert sein oder sie können in beliebigen geeigneten Positionen durch eine oder mehrere Oxogruppen und/oder eine oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene (C1-C4)-Alkylgruppen, zum Beispiel Methylgruppen und/oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen, substituiert sein. Die freie Bindung des bicyclischen oder tricyclischen Restes kann sich in einer beliebigen Position des Moleküls befinden, der Rest kann also über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden sein. Die freie Bindung kann sich in einer beliebigen stereochemischen Position befinden, beispielsweise in einer exo-Position oder einer endo-Position.
  • Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme, von denen sich ein bicyclischer Rest ableiten kann, sind das Norbornan ( = Bicyclo[2.2.1]heptan), das Bicyclo[2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]octan, Beispiele für Heteroatome enthaltende, ungesättigte oder substituierte Systeme sind das 7- Azabicylo[2.2.1]heptan, das Bicyclo[2.2.2.]oct-5-en und der Campher (=1,7,7- Trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan).
  • Beispiele für Systeme, von denen sich ein tricyclischer Rest ableiten kann, sind das Twistan ( = Tricyclo[4.4.0.03,8]decan), das Adamantan ( = Tricyclo[3.3.1.13,7]decan), das Noradamantan ( = Tricyclo[3.3.1.03,7]nonan), das Tricyclo[2.2.1.02,6]heptan, das Tricyclo[5.3.2.04,9]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.02,9]undecan oder das Tricyclo[5.5.1.03,11]tridecan.
  • Bevorzugt leiten sich bicyclische oder tricyclische Reste von verbrückten Bicyclen bzw. Tricyclen ab, also von Systemen, in denen Ringe zwei oder mehr als zwei Atome gemeinsam haben. Bevorzugt sind, soweit nicht anders angegeben, weiterhin bicyclische oder tricyclische Reste mit 6 bis 18 Ringgliedern, besonders bevorzugt solche mit 6 bis 14 Ringgliedern, ganz besonders bevorzugt solche mit 7 bis 12 Ringgliedern im einzelnen sind besonders bevorzugte bicyclische oder tricyclische Reste, die zum Beispiel für eine Bicycloalkylgruppe oder für eine Tricycloalkylgruppe stehen können, der 2-Norbornylrest, sowohl derjenige mit der freien Bindung in der exo-Position als auch derjenige mit der freien Bindung in der endo-Position, der 2- Bicyclo[3.2.1]octylrest, der Adamantylrest, sowohl der 1-Adamantylrest als auch der 2-Adamantylrest, der Homoadamantylrest und der Noradamantylrest, zum Beispiel der 3-Noradamantylrest. Darüber hinaus bevorzugt sind der 1-Adamantylrest und der 2-Adamantylrest.
  • Die vorstehenden Erläuterungen zu den einwertigen Bicycloalkylresten und Tricycloalkylresten gelten entsprechend für die zweiwertigen Bicycloalkylenreste und Tricycloalkylenreste ( = Bicycloalkandiylreste und Tricycloalkandiylreste).
  • (C6-C14)-Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, Biphenylyl, zum Beispiel 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4- Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, (C6-C10)-Arylgruppen sind beispielsweise 1- Naphthyl, 2-Naphthyl und Phenyl. Biphenylylreste, Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Substituierte Arylreste, insbesondere Phenylreste, sind bevorzugt substituiert durch Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl wie Methyl; (C1-C8)- Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy wie Methoxy; (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, das durch ein oder mehrere Fluoratome, zum Beispiel 1, 2, 3, 4 oder 5 Fluoratome, substituiert ist, wie Trifluormethoxy; Halogen; Nitro; Amino; Trifluormethyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie zum Beispiel Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl; Methylendioxy; Dimethylmethylendioxy; Ethylendioxy; Formyl; Acetyl; Cyan; Hydroxycarbonyl; Aminocarbonyl; (C1-C4)- Alkoxycarbonyl; Phenyl; Phenoxy; Benzyl; Benzyloxy; und Tetrazolyl.
  • In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. Zweifach substituiertes Phenyl kann die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position enthalten. In dreifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position, 2,3,6- Position oder 3,4,5-Position befinden.
  • Beispiele für substituierte Phenylreste sind 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4- Methylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6- Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl, 2-(n-Butyl)phenyl, 3-(n-Butyl)phenyl, 4- (n-Butyl)phenyl, 2-Isobutylphenyl, 3-Isobutylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 3-tert- Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,5- Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-(n- Butoxy)phenyl, 3-(n-Butoxy)phenyl, 4-(n-Butoxy)phenyl, 2-Isobutoxyphenyl, 3- Isobutoxyphenyl, 4-Isobutoxyphenyl, 2-tert-Butoxyphenyl, 3-tert-Butoxyphenyl, 4-tert- Butoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4- Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6- Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,4,5-Trifluorphenyl, 2,4,6- Trifluorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 2,3,5,6-Tetrafluorphenyl, 2,3,4,5,6- Pentafluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5- Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Iodphenyl, 4- Iodphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, etc. In substituierten Phenylresten können aber auch verschiedene Substituenten in beliebiger Kombination enthalten sein, wie zum Beispiel in den Resten 3-Methoxy-4-methylphenyl, 4-Fluor-3- methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3,5-Difluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4,5- methylendioxyphenyl, 3-Fluor-4,5-ethylendioxyphenyl, 2-Chlor-3-methylphenyl, 3- Chlor-4-methylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, etc.
  • Entsprechendes gilt beispielsweise für substituierte Arylreste in Gruppen wie Arylalkyl, Arylcarbonyl, etc. Arylalkylreste sind zum Beispiel 1- und 2-Naphthylmethyl, 2-, 3- und 4-Biphenylylmethyl und 9-Fluorenylmethyl und insbesondere Benzyl, die alle auch substituiert sein können. Substituierte Arylalkylreste sind beispielsweise Benzylreste und Naphthylmethylreste, die im Arylteil durch einen oder mehrere (C1-C8)-Alkylreste, insbesondere (C1-C4)-Alkylreste, substituiert sind, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Methylbenzyl, 4-Isobutylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Octylbenzyl, 3,5- Dimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-1- naphthylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-2-naphthylmethyl; Benzylreste und Naphthylmethylreste, die im Arylteil durch einen oder mehrere (C1-C8)-Alkoxyreste, insbesondere (C1-C4)-Alkoxyreste, substituiert sind, zum Beispiel 4-Methoxybenzyl, 4-Neopentyloxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl; 3,4- Methylendioxybenzyl; Trifluormethoxybenzylreste; Nitrobenzylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl; Halobenzylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Chlor- und 2-, 3-, und 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, Pentafluorbenzyl; Trifluormethylbenzylreste, zum Beispiel 3- und 4-Trifluormethylbenzyl oder 3,5-Bistrifluormethylbenzyl. Substituierte Arylalkylreste können aber auch voneinander verschiedene Substituenten enthalten. Bevorzugt enthalten die Verbindungen der Formel I generell nicht mehr als zwei Nitrogruppen im Molekül.
  • Die vorstehenden Erläuterungen zu den einwertigen Arylresten gelten entsprechend für zweiwertige Arylenreste, das heißt zweiwertige, von Aromaten abgeleitete Reste. Arylenreste können über beliebige Positionen verknüpft sein. Ein Beispiel für Arylenreste sind Phenylenreste, die beispielsweise als 1,4-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,2-Phenylen vorliegen können.
  • Phenylenalkyl ist zum Beispiel Phenylenmethyl (-C6H4-CH2-) oder Phenylenethyl (zum Beispiel -C6H4-CH2-CH2-). Alkylen-phenyl ist zum Beispiel Methylenphenyl (-CH2-C6H4-). Phenylenalkenyl ist zum Beispiel Phenylenethenyl oder Phenylenpropenyl.
  • Heteroaryl steht für einen Rest eines monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Systems mit 5 bis 14 Ringgliedern, das 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome als Ringglieder enthält. Beispiele für Ring-Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Sind mehrere Heteroatome enthalten, können diese gleich oder verschieden sein. Heteroarylreste können ebenfalls unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, substituiert sein durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)- Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, das durch ein oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3, 4 oder 5, Fluoratome, substituiert ist, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy- (C1-C4)-alkyl wie zum Beispiel Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2- Hydroxyethyl, Methylendioxy, Dimethylmethylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy und Tetrazolyl. Bevorzugt steht Heteroaryl für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest, der 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und der durch 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht Heteroaryl für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, insbesondere für einen 5-gliedrigen bis 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Rest, der 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann.
  • Heterocyclen, die für monocyclische oder bicyclische 5-gliedrige bis 12-gliedrige heterocyclische Ringe stehen, können aromatisch oder teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Sie können unsubstituiert sein oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen oder an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, wie dies für den Rest Heteroaryl angegeben ist. Insbesondere kann der heterocyclische Ring einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, an Kohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)- Alkyl, zum Beispiel (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, zum Beispiel (C1-C4)-Alkoxy wie Methoxy, Phenyl-(C1-C4)-alkoxy, zum Beispiel Benzyloxy, Hydroxy, Oxo, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein, und/oder es können Ring- Stickstoffatome in heterocyclischen Ringen wie auch in Heteroarylresten durch (C1-C8)-Alkyl, zum Beispiel (C1-C4)-Alkyl wie Methyl oder Ethyl, durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C4)-alkyl, zum Beispiel Benzyl, substituiert sein.
  • Die Gruppe Het umfaßt zum einen aromatische Heterocyclen und damit auch die für Heteroaryl stehenden Gruppen, soweit diese hinsichtlich der Zahl der Ringglieder und Heteroatome unter die Definition von Het fallen. Het umfaßt aber zusätzlich auch nicht aromatische Heterocyclen, die vollständig gesättigt sind oder die eine oder mehrere Doppelbindungen im Ringsystem enthalten. Het kann an Stickstoffatomen und/oder Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, beispielsweise durch (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl- (C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1-C8)-Alkylamino, Di-((C1-C8)-Alkyl)-amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Dimethylmethylendioxy, Ethylendioxy, Cyan, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und allgemein durch Estergruppen, Acylgruppen, Oxo ( = doppelt gebundenes Sauerstoffatom), Thioxo (= doppelt gebundenes Schwefelatom), wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können.
  • Beispiele für Grundkörper von Heterocyclen, von denen sich ein Heteroarylrest, ein Rest Het, ein Rest eines monocyclischen oder bicyclischen 5-gliedrigen bis 12- gliedrigen heterocyclischen Ringes, ein zweiwertiger Rest eines 5-gliedrigen oder 6- gliedrigen Heterocyclus, ein für R7 stehender heterocyclischer Rest oder ein für R16 stehender heterocyclischer Rest ableiten können, sind, soweit sie im Einzelfall unter die jeweilige Definition fallen, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, β-Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anellierte Derivate dieser Heterocyclen. Stickstoffheterocyclen können generell auch als N-Oxide oder als Quartärsalze vorliegen.
  • Beispiele für heterocyclische Reste, die zum Beispiel für Heteroaryl oder den Rest eines monocyclischen oder bicyclischen 5-gliedrigen bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ringes stehen können, soweit sie im Einzelfall unter die jeweilige Definition fallen, sind 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenylpyrrolyl, zum Beispiel 4- oder 5- Phenyl-2-pyrrolyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methylimidazolyl, zum Beispiel 1-Methyl-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, Pyridyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5- Pyrimidinyl, Indolyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, zum Beispiel 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder -3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-(5-pyrrolyl), 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydroisochinol-3-yl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl oder 2-Benzothiazolyl. Beispiele für Reste von teilweise gesättigten oder vollständig gesättigten heterocyclischen Ringen sind Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, zum Beispiel 2- oder 3- (N-Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl, Benzodioxolanyl.
  • Die Erläuterungen zu den einwertigen heterocyclischen Resten, zum Beispiel Heteroarylresten, gelten entsprechend für zweiwertige heterocyclische Reste, zum Beispiel Heteroarylenreste ( = zweiwertige, von Heteroaromaten abgeleitete Reste).
  • Für den Rest R7 stehende heterocyclische Reste können an den Kohlenstoffatomen und/oder an zusätzlichen Ring-Stickstoffatomen unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach, durch gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Kohlenstoffatome können zum Beispiel durch (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Cyan, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Tetrazolyl substituiert sein, insbesondere durch (C1-C4)-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl oder tert-Butyl, (C1-C4)-Alkoxy, zum Beispiel Methoxy, Hydroxy, Oxo, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy. Schwefelatome können zum Sulfoxid oder zum Sulfon oxidiert sein. Beispiele für den Reste, die über ein Ring- Stickstoffatom gebunden sind, sind 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, 4- substituiertes 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Oxo-4- thiomorpholinyl, 1,1-Dioxo-4-thiomorpholinyl, Perhydroazepin-1-yl, 2,6-Dimethyl-1- piperidinyl, 3,3-Dimethyl-4-morpholinyl, 4-Isopropyl-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperazinyl, 4-Acetyl-1-piperazinyl, 4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere für Fluor oder Chlor.
  • Der Substituent an einem für B stehenden substituierten Alkylenrest oder Alkenylenrest kann zum einen einen Cyclus enthalten, wenn es sich um einen Substituenten aus der Reihe (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C6) handelt. Zum anderen kann der Substituent an einem für B stehenden substituierten Alkylenrest oder Alkenylenrest acyclisch sein, wenn es sich um einen Substituenten aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl und (C2-C8)-Alkinyl handelt. Die acyclischen Substituenten können 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome und im Falle eines gesättigten Alkylrestes auch 1 Kohlenstoffatom enthalten. Im Falle der Alkenylreste und Alkinylreste kann sich die Doppelbindung oder Dreifachbindung in einer beliebigen Position befinden und im Falle der Doppelbindung cis-Konfiguration oder trans-Konfiguration aufweisen. Wie oben erläutert, können diese Alkylreste, Alkenylreste und Alkinylreste geradkettig oder verzweigt sein.
  • Als Beispiele für Substituenten, die der für B stehende (C1-C6)-Alkylenrest oder (C2-C6)-Alkenylenrest tragen kann, seien insbesondere genannt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl, Neopentyl, Neohexyl, 3-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 6-Hexinyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Biphenylylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 3-Cyclooctylpropyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3- Thienylmethyl oder 2-(3-Indolyl)ethyl.
  • Der für R6 stehende Rest einer Aminosäure, Iminosäure oder Azaaminosäure oder eines Dipeptids, Tripeptids oder Tetrapeptids wird wie in der Peptidchemie üblich aus der entsprechenden Aminosäure, Iminosäure oder Azaaminosäure oder dem Dipeptid, Tripeptid oder Tetrapeptid erhalten, indem von einer Aminogruppe, zum Beispiel der N-terminalen Aminogruppe, oder von der Iminogruppe formal ein Wasserstoffatom entfernt wird. Über die so entstehende freie Bindung an der Aminogruppe oder der Iminogruppe ist diese Gruppe dann peptidartig durch eine Amidbindung mit der CO-Gruppe in der Gruppe R6-CO verknüpft.
  • Die natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren können in allen stereochemischen Formen vorliegen, beispielsweise in der D-Form, der L-Form oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, zum Beispiel in Form eines Racemats. Bevorzugte Aminosäuren sind α-Aminosäuren und β-Aminosäuren, besonders bevorzugt sind α-Aminosäuren. Als in Betracht kommende Aminosäuren seien beispielsweise genannt (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
    Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hZrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-Butylglycin (Tbg), Neopentylglycin (Npg), Cyclohexylglycin (Chg), Cyclohexylalanin (Cha), 2-Thienylalanin (Thia), 2,2- Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)-2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)- aminoessigsäure.
  • Wenn R6 für den Rest einer natürlichen oder unnatürlichen α-Aminosäure steht, so kann dieser Rest beispielsweise der Formel -N(R)-CH(SC)-CO-AG entsprechen, in der CO-AG für die Säuregruppe der Aminosäure oder ein Derivat davon, zum Beispiel eine Estergruppe, eine Amidgruppe oder eine einen Peptidrest enthaltende Gruppe, steht und SC für die Seitenkette der α-Aminosäure steht, also zum Beispiel für einen der Substituenten, die in der α-Position der vorstehend aufgelisteten α-Aminosäuren enthalten sind. Beispiele für Seitenketten sind Alkylreste, zum Beispiel die Methylgruppe im Alanin oder die Isopropylgruppe im Valin, der Benzylrest im Phenylalanin, der Phenylrest im Phenylglycin, der 4-Aminobutylrest im Lysin oder die Hydroxycarbonylmethylgruppe in der Asparaginsäure. Solche Seitenketten und damit die Aminosäuren können außer durch ihre chemische Struktur zum Beispiel auch aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften zu einer Gruppe zusammengefaßt werden, beispielsweise können lipophile Seitenketten von hydrophilen Seitenketten, die polare Gruppen enthalten, unterschieden werden. Beispiele für lipophile Seitenketten, die in für R6 stehenden Aminosäuren enthalten sein können, sind Alkylreste, Arylalkylreste oder Arylreste. Entsprechendes gilt für Aminosäuren, die Teil eines für R6 stehenden Restes eines Dipeptids, Tripeptids oder Tetrapeptids sind.
  • Azaaminosäuren sind natürliche oder unnatürliche Aminosäuren, in denen eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, beispielsweise in α-Aminosäuren der Zentralbaustein


    ersetzt ist.
  • Als Reste von Iminosäuren kommen insbesondere Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht, deren Herstellung in der Literatur beschrieben ist:
    Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure; Decahydroisochinolin-3-carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochinolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2- Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäure; 2- Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2- Azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5- carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricyclo[4.3.0.16,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2- carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a- Hexahydroindol-2-carbonsäure; Tetrahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3- carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure, Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure, die alle gegebenenfalls substituiert sein können, speziell die in den folgenden Formeln wiedergegebenen Reste:




  • Dipeptide, Tripeptide und Tetrapeptide können als Bausteine natürliche oder unnatürliche Aminosäuren oder Azaaminosäuren enthalten. Die natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren, Dipeptide, Tripeptide und Tetrapeptide können generell auch in Form von Derivaten der Carbonsäuregruppe vorliegen, zum Beispiel als Ester oder Amid, wie zum Beispiel als (C1-C4)-Alkylester wie Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester, Isobutylester oder tert-Butylester, Benzylester, unsubstituiertes Amid, N-(C1-C4)- Alkylamid wie Methylamid oder Ethylamid, Semicarbazid oder ω-Amino-(C2-C8)- alkylamid.
  • Funktionelle Gruppen in den Resten von Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Tetrapeptiden sowie in anderen Teilen der Verbindungen der Formel I können in geschützter Form vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie zum Beispiel Urethanschutzgruppen, Carboxylschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23, und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35, beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, lboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
  • Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze. Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen wie zum Beispiel Carbonsäuregruppen enthalten, können beispielsweise vorliegen als Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze wie zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze und Calciumsalze, oder als Ammoniumsalze wie zum Beispiel Salze mit physiologisch verträglichen quartären Ammoniumionen und Säureadditionssalze mit Ammoniak und physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Triethylamin, 2-Hydroxyethylamin,Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, α,α,α-Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin) oder Aminosäuren, insbesondere basischen Aminosäuren. Salze aus einer sauren Verbindung der Formel I und einem organischen Amin können die beiden Komponenten im Verhältnis 1 : 1 oder ca. 1 : 1 enthalten oder auch in einem anderen Verhältnis, beispielsweise in einem Verhältnis von ca. 1 : 0.5 bis ca. 1 : 4 (1 Molekül der Formel I auf 0.5 bis 4 Moleküle des Amins), insbesondere in einem Verhältnis von ca. 1 : 0.5 bis ca. 1 : 2 (1 Molekül der Formel I auf 0.5 bis 2 Moleküle des Amins).
  • Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten, zum Beispiel eine Aminogruppe, Amidinogruppe, Guanidinogruppe oder Pyridylgruppe, können zum Beispiel vorliegen als Salze mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Verbindungen, die sowohl saure Gruppen als auch basische Gruppen enthalten, können auch in Form von inneren Salzen, Zwitterionen oder Betainen vorliegen, die ebenso von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
  • Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Salze von Verbindungen der Formel I, die sich wegen einer geringeren physiologischen Verträglichkeit nicht direkt zur Verwendung als Arzneimittel eignen, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen Verwendung finden können.
  • Verbindungen der Formel I können in stereoisomeren Formen vorliegen. Wenn die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, so kann an diesen Zentren unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R- Konfiguration oder ein RS-Gemisch vorliegen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Enantiomere und Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere sind also in enantiomerenreiner Form oder weitgehend enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Ebenso sind Diastereomere in diastereomerenreiner Form und in Form von Mischungen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Mischungen dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese, durch stereoselektive Synthese oder durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, erfolgen, im Fall von Enantiomeren zum Beispiel durch Chromatographie an chiralen Phasen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe einer Ausgangssubstanz oder eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome enthalten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Auch alle Tautomeren der Verbindungen der Formel I sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin Derivate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Solvate wie Hydrate und Addukte mit Alkoholen, Ester, Prodrugs und andere physiologisch verträgliche Derivate von Verbindungen der Formel I, sowie aktive Metabolite von Verbindungen der Formel I. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Prodrugs der Verbindungen der Formel I, die in vitro nicht notwendigerweise pharmakologisch aktiv sind, aber die in vivo unter physiologischen Bedingungen in aktive Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Geeignete Prodrugs für die Verbindungen der Formel I, also chemisch modifizierte Derivate der Verbindungen der Formel I mit in gewünschter Weise verbesserten Eigenschaften, sind dem Fachmann bekannt. Nähere Angaben zu Prodrugs finden sich zum Beispiel in Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; oder H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991)443. Als Prodrugs für die Verbindungen der Formel I kommen speziell in Betracht Ester-Prodrugs von Carbonsäuregruppen, Amid-Prodrugs von Carbonsäuregruppen und Alkohol- Prodrugs von Carbonsäuregruppen sowie Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs von acylierbaren stickstoffhaltigen Gruppen wie Aminogruppen, Amidinogruppen und Guanidinogruppen. In den Acyl-Prodrugs oder Carbamat-Prodrugs ist ein an einem Stickstoffatom befindliches Wasserstoffatom durch eine Acylgruppe oder Carbamatgruppe ersetzt. Als Acylgruppen und Carbamatgruppen für die Acyl- Prodrugs und Carbamat-Prodrugs kommen beispielsweise die Gruppen Rp-CO und RpaO-CO in Betracht, in denen Rp für Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht und Rpa die für Rp angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat. So stellen zum Beispiel auch die Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe E für Hydroxymethyl, Alkoxymethyl oder Formyl steht und die in vivo einen VLA-4-Antagonismus zeigen, Prodrugs der Verbindungen der Formel I dar, in denen die Gruppe E für Hydroxycarbonyl steht. Als Beispiele für Ester-Prodrugs und Amid-Prodrugs seien genannt (C1-C4)-Alkylester wie Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Butylester, Isobutylester, substituierte Alkylester wie Hydroxyalkylester, Acyloxyalkylester, Aminoalkylester, Acylaminoalkylester, Dialkylaminoalkylester, unsubstituierte Amide oder N-(C1-C4)- Alkylamide wie Methylamide oder Ethylamide.
  • Die einzelnen Strukturelemente in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben bevorzugt die folgenden Bedeutungen, die sie unabhängig voneinander haben können. Mehrfach auftretende Reste können die Bedeutungen unabhängig voneinander haben und können gleich oder verschieden sein.
  • W steht bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe R1-A-C(R13) und


    worin die Ringsysteme


    ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff und Sauerstoff enthalten können, gesättigt oder einfach ungesättigt sein können und durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten R13 und/oder ein oder zwei Oxo-Substituenten enthalten können, und worin L für C(R13) oder N steht und worin m1 und m2 unabhängig voneinander für eine der Zahlen 0, 1, 2, 3 und 4 stehen, die Summe m1 + m2 aber für eine der Zahlen 1, 2, 3 und 4, insbesondere eine der Zahlen 1, 3 und 4 steht. Besonders bevorzugt steht W für den zweiwertigen Rest R1-A-C(R13), worin R13 die oben angegebenen Bedeutungen hat. Ganz besonders bevorzugt steht W für den zweiwertigen Rest R1-A-C(R13), worin R13 die oben angegebenen Bedeutungen hat, aber verschieden von Wasserstoff ist. Spezielle derartige Gruppen W sind beispielsweise die zweiwertigen Reste Di-((C1-C4)- alkyl)methylen (das heißt ((C1-C4)-Alkyl)2C<), wie zum Beispiel Dimethylmethylen oder Bis(trifluormethyl)methylen (das heißt (CH3)2C< oder (CF3)2C<), oder (Methyl)(phenyl)methylen (das heißt (CH3)(C6H5)C<).
  • Eine Untergruppe von Verbindungen, in denen W für den Rest


    steht, wird von Verbindungen gebildet, in denen W für die gegebenenfalls wie angegeben substituierten carbocylischen Gruppen der Formel (CH2)m3C< steht, in der die Zahl m3, das heißt die Zahl der Methylengruppen in der Polymethylenkette, die über ihre endständigen Gruppen an das Spirokohlenstoffatom C< gebundenen ist, für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht. Spezielle derartige Gruppen W sind beispielsweise die zweiwertigen Reste 1,1-Cyclopropyliden ( = Dimethylenmethylen), 1,1- Cyclopentyliden ( = Tetramethylenmethylen) und 1,1-Cyclohexyliden ( = Pentamethylenmethylen), das heißt die Reste


    in denen die freien Bindungen durch die Striche mit einem Punkt am Ende symbolisiert sind, wobei die vom 5-Ring und vom 6-Ring abgeleiteten Reste jeweils ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom als Substituenten tragen können. Insgesamt bilden Verbindungen der Formel I, in der W eine andere Bedeutung als CH2 hat, eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen.
  • Y steht bevorzugt für eine Carbonylgruppe oder Thiocarbonylgruppe, besonders bevorzugt für eine Carbonylgruppe.
  • A steht bevorzugt für eine direkte Bindung, einen der zweiwertigen Reste (C1-C6)- Alkylen, insbesondere (C1-C4)-Alkylen, (C5-C6)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen- (C1-C4)-alkyl, insbesondere Phenylen-(C1-C2)-alkyl, oder für einen zweiwertigen Rest eines 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und einfach oder zweifach durch (C1-C6)-Alkyl und/oder Oxo und/oder Thioxo substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht A für eine direkte Bindung oder einen der zweiwertigen Reste (C1-C4)-Alkylen, Phenylen und Phenylen-(C1-C2)-alkyl. Wenn W für den Rest R1-A-C(R13) steht, so wird eine Reihe von bevorzugten Resten R1-A- gebildet von den Resten (C1-C4)- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und im Phenylrest gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C1-C2)-alkyl, insbesondere von den Resten (C1-C4)-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei der (C1-C4)-Alkylrest durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann und beispielsweise ein Methylrest oder ein Trifluormethylrest sein kann.
  • B steht bevorzugt für einen zweiwertigen Methylenrest (CH2) oder 1,2-Ethylenrest (CH2-CH2), wobei der Methylenrest und der Ethylenrest unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C6)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, insbesondere (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, insbesondere (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl. Besonders bevorzugt steht B für einen derart substituierten Methylenrest oder Ethylenrest, insbesondere für einen derart substituierten Methylenrest. Ist ein für B stehendender Alkylenrest oder Alkenylenrest einfach oder mehrfach substituiert, so ist er bevorzugt einfach, zweifach oder dreifach, besonders bevorzugt einfach oder zweifach, insbesondere einfach, substituiert. Ist ein für B stehender Methylenrest oder Ethylenrest substituiert, so ist er bevorzugt substituiert durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste, insbesondere einen Rest, aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, das heißt geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere (C1-C6)-Alkyl, und (C3-C6)- Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, insbesondere (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl.
  • E steht bevorzugt für Tetrazolyl, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 oder (R8O)2P(O)-O-CH2, besonders bevorzugt für Tetrazolyl, R10CO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 oder (R8O)2P(O)-O-CH2, ganz besonders bevorzugt für R10CO, R8O-CH2 oder R8CO-O-CH2. Ein für die Gruppe E stehender Rest R8O-CH2 ist bevorzugt der Hydroxymethylrest HO-CH2. Speziell bevorzugt steht E für R10CO, HO-CH2 oder R8CO-O-CH2, insbesondere R10CO.
  • Die Reste R stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C8)- Alkyl, insbesondere für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
  • R2 steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
  • R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)- Tricycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl oder R11NH. Besonders bevorzugt steht R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl oder R11NH. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl- (C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C4)-alkyl oder R11NH. Speziell besonders bevorzugt steht R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl- (C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl. Ganz speziell bevorzugt steht R3 beispielsweise für (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, zum Beispiel Methyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, oder für (C6-C10)-Aryl, insbesondere Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann.
  • R4 steht bevorzugt für (C1-C8)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder wie in der obigen Definition von R4 angegeben substituiert ist. Besonders bevorzugt steht R4 für (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C6)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleich oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, R5, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, R6-CO, R7-CO, Tetrazolyl, Trifluormethyl. Ganz besonders bevorzugt ist es, wenn einer der Substituenten in der für R4 stehenden Alkylgruppe in der 1-Position der Alkylgruppe gebunden ist, also an dasjenige Kohlenstoffatom der Alkylgruppe, an das auch das Stickstoffatom in der Gruppe CONHR4 oder in der Gruppe CON(CH3)R4 gebunden ist, und wenn dieser Substituent in der 1-Position einer der Reste Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, R6-CO, R7-CO, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl ist. In diesem ganz besonders bevorzugten Fall steht der Rest -NHR4 bzw. der Rest -N(CH3)R4 dann für den Rest einer α-Aminosäure bzw. einer N-Methyl-α-aminosäure oder eines Derivates davon, wobei formal der Rest der Aminosäure durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms von der Aminogruppe der Aminosäure erhalten wird (ist der Substituent in der 1- Position die Gruppe R6-CO, so steht der Rest -NHR4 bzw. der Rest -N(CH3)R4 entsprechend für den Rest eines Dipeptids, Tripeptids, Tetrapeptids oder Pentapeptids). Speziell bevorzugte α-Aminosäuren sind dabei solche mit einer lipophilen Seitenkette, zum Beispiel Phenylglycin, Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin und Homologe davon, sowie Derivate dieser Aminosäuren wie Ester, Amide oder die Derivate, in denen die Carbonsäuregruppe in den Rest R6-CO oder R7-CO überführt ist.
  • R5 steht bevorzugt für gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, speziell gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • R8 steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl oder (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, besonders bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder im Phenylrest gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C1-C4)-alkyl. R8a hat bevorzugt eine der bevorzugten Bedeutungen von R8 mit Ausnahme von Wasserstoff.
  • R10 steht bevorzugt für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C12)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryloxy, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyloxy- (C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-((C1-C8)-alkyl)-amino, Aminocarbonyl-(C1-C6)-alkoxy, (Mono- oder Di-((C1-C8)-alkyl)-amino)-carbonyl- (C1-C6)-alkoxy, (Mono- oder Di-((C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyl))-amino)-carbonyl-(C1-C6)- alkoxy oder (N-((C1-C8)-Alkyl)-N-((C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyl)-amino)-carbonyl- (C1-C6)-alkoxy, die beide im Arylrest gegebenenfalls substituiert sein können. Besonders bevorzugt steht R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-((C1-C6)-alkyl)-amino, Aminocarbonyl-(C1-C6)-alkoxy oder (Mono- oder Di-((C1-C6)-alkyl)-amino)-carbonyl-(C1-C6)-alkoxy. Ganz besonders bevorzugt steht R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)- alkoxy. Speziell bevorzugt steht R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, zum Beispiel für Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy.
  • R11 steht bevorzugt für Wasserstoff, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS oder R12a-S(O)2, besonders bevorzugt für Wasserstoff, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO oder R12a-S(O)2, ganz besonders bevorzugt für R12a, R12a-CO, R12a-O-CO oder R12a-S(O)2.
  • R12a steht bevorzugt für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C5-C10)- Cycloalkyl, (C5-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)- Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl oder den Rest R15, besonders bevorzugt für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C5-C10)-Cycloalkyl, (C5-C10)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl.
  • R13 steht bevorzugt für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, wobei bevorzugte Alkylreste, für die R13 steht, der Methylrest und der Trifluormethylrest sind. Besonders bevorzugt steht R13 für (C1-C6)-Alkyl, ganz besonders bevorzugt für (C1-C4)-Alkyl, die beide gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein können, zum Beispiel für Methyl oder Trifluormethyl.
  • R15 steht bevorzugt für R16-(C1-C3)-alkyl oder R16, insbesondere R16-C1-alkyl oder R16.
  • R20 steht bevorzugt für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C4)- Alkylenrest, besonders bevorzugt für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C2)-Alkylenrest, insbesondere für eine direkte Bindung oder einen Methylenrest oder 1,2-Ethylenrest, ganz besonders bevorzugt für eine direkte Bindung oder einen Methylenrest.
  • R21 steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)- Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C6)-alkyl steht, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R21 bei mehrfachem Auftreten unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können. R21 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl- (C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können. R21 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C2)-alkyl, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können, und wobei wiederum die Reste R21 bei mehrfachem Auftreten unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können.
  • R30 steht bevorzugt für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-S(O)n-R31 und R12a-O-CO-N(R)-R31, worin n für 1 oder 2 steht. Besonders bevorzugt steht R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31 und R32(R)N-CS-R31. Ganz besonders bevorzugt steht R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO- N(R)-R31 und R32(R)N-CO-R31. Speziell bevorzugt steht R30 für R32(R)N-CO-N(R)-R31 oder R32(R)N-CS-N(R)-R31, ganz speziell bevorzugt für R32(R)N-CO-N(R)-R31, insbesondere für R32NH-CO-NH-R31.
  • R32 steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C10)- Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl. Besonders bevorzugt steht R32 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C5-C6)- Cycloalkyl, (C5-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)- Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl. Ganz besonders bevorzugt steht R32 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C5-C6)-Cycloalkyl, (C5-C6)-Cycloalkyl- (C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl. Ein speziell bevorzugter für R32 stehender Rest ist gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Substituenten an Aromaten, zum Beispiel durch Alkylreste wie Methyl, substituiert ist. Ist der Rest R32 an ein Schwefelatom gebunden, so hat er bevorzugt eine andere Bedeutung als Wasserstoff.
  • R33 steht bevorzugt für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C4)- Alkylenrest, besonders bevorzugt für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C2)-Alkylenrest, ganz besonders bevorzugt für direkte Bindung.
  • R34 steht bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C8)-Alkylen, (C5-C10)-Cycloalkylen, (C6-C12)-Bicycloalkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-14)- Arylen und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen, besonders bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C5-C6)-Cycloalkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen. Ganz besonders bevorzugt steht R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen, darüber hinaus bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C4)-Alkylen und gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen, insbesondere gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen, zum Beispiel unsubstituiertes Phenylen oder Phenylen, das durch einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Substituenten an Aromaten, zum Beispiel durch Alkoxyreste wie Methoxy oder Trifluormethoxy, substituiert ist. Bevorzugt stehen an einem für R34 stehenden Phenylenrest die Reste R33 und R35 in 1,3-Position oder 1,4-Position zueinander, insbesondere in 1,4-Position.
  • R35 steht bevorzugt für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C4)- Alkylenrest, besonders bevorzugt für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C2)-Alkylenrest, ganz besonders bevorzugt für (C1-C2)-Alkylen, insbesondere für Methylen oder 1,2-Ethylen.
  • R36 steht bevorzugt für eine direkte Bindung.
  • R31 steht bevorzugt für einen zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36-, in dem einer oder mehrere der Reste R33, R34, R35 und R36 bevorzugte Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt steht R31 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C8)-Alkylen, (C5-C6)-Cycloalkylen, (C5-C6)-Cycloalkylen-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen, im Arylenrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-(C1-C6)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen, im Heteroarylenrest gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C8)-Alkylen-CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-CO, im Arylenrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-(C1-C6)-alkyl-CO, gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen-CO, im Heteroarylenrest gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen- (C1-C6)-alkyl-CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-S(O)n, im Arylenrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-(C1-C6)-alkyl-S(O)n, gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen-S(O)n und im Heteroarylenrest gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen-(C1-C6)-alkyl-S(O)n, worin n für 1 oder 2 steht, und wobei die CO-Gruppe und die S(O)n-Gruppe an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden sind und im Falle der Reste Cycloalkylenalkyl, Arylenalkyl und Heteroarylenalkyl die Alkylgruppe an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist. Ganz besonders bevorzugt steht R31 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen und im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-(C1-C4)- alkyl, wobei im Falle des Arylenalkylrestes die Alkylgruppe an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist. Darüber hinaus bevorzugt steht R31 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen und im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-(C1-C4)-alkyl, insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen-(C1-C2)-alkyl, wobei im Falle des Arylenalkylrestes die Alkylgruppe an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist. Speziell bevorzugt steht R31 für den zweiwertigen Rest Phenylenmethyl (-C6H4-CH2-), insbesondere den Rest-(1,4-Phenylen)-methyl-, in dem die Methylgruppe an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist und in dem der Phenylenrest unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist, zum Beispiel durch Alkoxyreste wie Methoxy oder Trifluormethoxy.
  • Steht R3 für Wasserstoff oder einen der Reste (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)- Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15, so steht bevorzugt e für 0 und h für 1. Steht R3 für R11NH, so steht bevorzugt e für 1 und h für 0. In einer Ausführungsform der Erfindung steht e für 0 und h für 1. In dieser Ausführungsform steht die Gruppe -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E in der Formel I bevorzugt für die Gruppe -NH-CH(R3)-CH2-E.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Reste bevorzugte Bedeutungen haben oder eine oder mehrere spezifische Bedeutungen aus ihren Definitionen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Bedeutungen und/oder spezifischen Bedeutungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    W für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe R1-A-C(R13) und


    steht, wobei die Ringsysteme


    ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten können, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R13 und/oder durch ein oder zwei Oxo-Substituenten und/oder Thioxo- Substituenten substituiert sein können, und wobei L für C(R13) oder N steht und wobei m1 und m2 unabhängig voneinander für eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 stehen, die Summe m1 + m2 aber für eine der Zahlen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
    Y für eine Carbonylgruppe oder Thiocarbonylgruppe steht;
    A für eine direkte Bindung oder einen der zweiwertigen Reste (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl und Phenylen-(C2-C6)-alkenyl steht, wobei in den Resten Phenylenalkyl und Phenylenalkenyl der Rest R1 an die Phenylengruppe gebunden ist;
    B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl und (C1-C3 )-Alkylenphenyl-(C1-C3)-alkyl steht, wobei der (C1-C6)-Alkylen-Rest und der (C2-C6)-Alkenylen- Rest unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl;
    E für R8OCH2, R8CO-OCH2 oder R10CO steht;
    R für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht, wobei alle Reste R unabhängig voneinander sind und die Reste R gleich oder verschieden sein können;
    R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein kann, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes R21-((C6-C14)-Aryl), im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (R21-((C6-C14)-Aryl))-(C1-C8)-alkyl, Oxo oder Thioxo steht;
    R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)- Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl oder R11NH steht;
    R8 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, steht, wobei die Reste R8 unabhängig voneinander sind;
    R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C12)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryloxy, (C1-C8)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)- Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)- alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R8R8N-C0-(C1-C6)-Alkoxy, worin die Reste R8 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht;
    R11 für Wasserstoff, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 oder R12b-S(O)2 steht;
    R12a für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht;
    R12b für Amino, Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R12a-NH steht;
    R13 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cyclo-(C1-C6)-alkyl steht;
    R21 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können;
    R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO- N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31 und R32(R)N-CS-R31 steht;
    R31 für den zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36- steht, wobei R36 an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
    R32 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht;
    R33 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylenrest steht;
    R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C8)-Alkylen, (C3-C12)- Cycloalkylen, (C6-C12)-Bicycloalkylen, (C6-C12)-Tricycloalkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylen und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen steht;
    R35 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C8)-Alkylenrest steht;
    R36 für eine direkte Bindung steht;
    e und h unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    W für den zweiwertigen Rest R1-A-C(R13) steht;
    Y für eine Carbonylgruppe steht;
    A für eine direkte Bindung, einen der zweiwertigen Reste (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl und Phenylen-(C2-C6)-alkenyl steht, wobei in den Resten Phenylenalkyl und Phenylenalkenyl der Rest R1 an die Phenylengruppe gebunden ist;
    B für einen zweiwertigen Methylenrest steht, wobei der Methylenrest unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl und im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkyl;
    E für R10CO, R8O-CH2 oder R8CO-O-CH2 steht;
    R für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht, wobei alle Reste R unabhängig voneinander sind und die Reste R gleich oder verschieden sein können;
    R1 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht;
    R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl oder R11NH steht;
    R8 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, steht;
    R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C12)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryloxy, (C1-C8)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)- Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)- alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-((C1-C8)-alkyl)-amino, Aminocarbonyl-(C1-C6)-alkoxy, (Mono- oder Di-((C1-C8)-alkyl)-amino)-carbonyl- (C1-C6)-alkoxy oder (Mono- oder Di-((C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyl))-amino)-carbonyl- (C1-C6)-alkoxy oder (N-((C1-C8)-Alkyl)-N-((C6-C12)-aryl-(C1-C6)-alkyl)-amino)-carbonyl- (C1-C6)-alkoxy, die beide im Arylrest gegebenenfalls substituiert sein können, steht;
    R11 für Wasserstoff, R12a R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS oder R12a-S(O)2 steht;
    R12a für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C5-C10)-Cycloalkyl, (C5-C10)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
    R12b für Amino, Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R12a-NH steht;
    R13 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, steht;
    R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31 und R32(R)N-CS-N(R)-R31 steht;
    R31 für den zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36- steht, wobei R36 an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
    R32 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl steht;
    R33 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylenrest steht;
    R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C8)-Alkylen, (C5-C10)- Cycloalkylen, (C6-C12)-Bicycloalkylen und gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Arylen steht;
    R35 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C8)-Alkylenrest steht;
    R36 für eine direkte Bindung steht;
    e und h unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    W für den zweiwertigen Rest R1-A-C(R13) steht;
    Y für eine Carbonylgruppe steht;
    A für eine direkte Bindung oder für den zweiwertigen Rest (C1-C6)-Alkylen steht;
    B für einen zweiwertigen Methylenrest steht, wobei der Methylenrest unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleich oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl und im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl;
    E für R10CO, HO-CH2 oder R8CO-O-CH2 steht;
    R für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht, wobei alle Reste R unabhängig voneinander sind und die Reste R gleich oder verschieden sein können;
    R1 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl steht;
    R8 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder im Phenylrest gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C1-C4)-alkyl steht;
    R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy steht;
    R13 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, steht;
    R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31 und R32(R)N-CS-N(R)-R31 steht;
    R31 für den zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36- steht, wobei R36 an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
    R32 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl steht;
    R33 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C4)-Alkylenrest steht;
    R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C5-C6)- Cycloalkylen und gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen steht;
    R35 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C4)-Alkylenrest steht;
    R36 für eine direkte Bindung steht;
    e und h unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Ganz speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    W für den zweiwertigen Rest R1-A-C(R13) steht;
    Y für eine Carbonylgruppe steht;
    A für eine direkte Bindung steht;
    B für einen zweiwertigen Methylenrest steht, der durch Isobutyl oder Cyclopropylmethyl substituiert ist,
    E für R10CO oder HO-CH2 steht;
    R für Wasserstoff steht,
    R1 für Methyl oder Trifluormethyl steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl steht;
    R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy steht;
    R13 für Methyl oder Trifluormethyl steht;
    R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31 und R32(R)N-CS-N(R)-R31 steht;
    R31 für den zweiwertigen Rest Phenylenmethyl steht, der im Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, wobei die Methylgruppe des Phenylenmethylrestes an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
    e für 0 steht und h für 1 steht;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Generell sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, die an einem oder an mehreren Chiralitätszentren, zum Beispiel bei entsprechender Substitution an dem die Reste R2 und R3 tragenden Kohlenstoffatom und/oder an dem Zentrum W im Imidazolidin- Ring in der Formel I, in einheitlicher oder im wesentlichen einheitlicher Konfiguration vorliegen. Das heißt, Verbindungen sind bevorzugt, die an einem oder mehreren Chiralitätszentren einheitlich oder im wesentlichen einheitlich in R-Konfiguration oder S-Konfiguration vorliegen, aber nicht als RS-Gemisch. Die einzelnen Chiralitätszentren in diesen Verbindungen der Formel I können aber unabhängig voneinander R-Konfiguration oder S-Konfiguration aufweisen und gleiche oder verschiedene Konfiguration haben.
  • Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel II


    mit einer Verbindung der Formel III,


    wobei in den Formeln II und III die Gruppen B, E, W, Y, R, R2, R3 und R30 sowie e und h wie oben angegeben definiert sind oder auch in diesen Gruppen funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen enthalten sein können, und wobei G für die Aldehydgruppe CHO steht. Wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen eine Gruppe, zum Beispiel die Gruppe R3, für eine Carbonsäurederivat-Gruppe steht oder ein solche Gruppe enthält, kann in den Verbindungen der Formel III beispielsweise der Rest R3 zunächst für eine in geschützter Form vorliegende Hydroxycarbonylgruppe stehen oder eine solche Gruppe enthalten, und dann erst später in einem oder mehreren weiteren Schritten die gewünschte endgültige Gruppe R3 aufgebaut werden. Vorstufen von funktionellen Gruppen sind Gruppen, die nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Syntheseverfahren in die gewünschte funktionelle Gruppe umgewandelt werden können. Beispielsweise kann eine Nitrogruppe durch Reduktion, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, in eine Aminogruppe umgewandelt werden und kann als Vorstufe für eine Aminogruppe oder eine daraus durch weitere Umsetzungen erhältliche Gruppe angesehen werden. Eine Cyangruppe, die durch Reduktion in eine Aminomethylgruppe oder durch Hydrolyse in eine Säureamidgruppe oder eine Carbonsäuregruppe umgewandelt werden kann, kann als Vorstufe für diese Gruppen angesehen werden. Eine Alkoholgruppe, die zu einer Aldehydgruppe oder einer Ketongruppe oxidiert werden kann, kann als Vorstufe für diese Gruppen angesehen werden. Eine Vorstufe für eine Gruppe kann aber auch eine Gruppe sein, aus der in mehreren später durchgeführten Reaktionschritten ein größerer Teil des Zielmoleküls aufgebaut wird. Beispiele für Schutzgruppen, die vor Durchführung einer Reaktion oder einer Reaktionsfolge in das Molekül eingefügt werden und später wieder abgespalten werden, sind oben genannt.
  • Die Aminoverbindungen der Formel III sind käuflich oder können nach oder analog zu wohlbekannten Standardverfahren aus Ausgangsverbindungen aufgebaut werden, die käuflich sind oder nach oder analog zu Literaturvorschriften erhältlich sind. Zum Beispiel können optisch aktive 3-substituierte 3-Aminopropionsäuren der Formel III oder deren Ester, insbesondere 3-Aryl-3-aminopropionsäureester, aus den entsprechenden 3-substituierten Acrylsäuren hergestellt werden, die wiederum aus den entsprechenden Aldehyden erhältlich sind. Die 3-substituierten Acrylsäuren können zum Beispiel mit Oxalylchlorid in die Säurechloride überführt werden und diese mit Alkoholen in die Ester, zum Beispiel mit tert-Butanol in die tert-Butylester. Zur Einführung der Aminogruppe kann dann mit dem Lithiumsalz eines optisch aktiven Amins umgesetzt werden, zum Beispiel dem Lithiumsalz des (R)-(+)-N- Benzyl-N-(1-phenyl-ethyl)-amins, und anschließend in dem erhaltenen 3- substituierten 3-(N-Benzyl-N-(1-phenyl-ethyl)-amino)-propionsäure-tert-butylester die Benzylgruppe und die Phenylethylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten werden (siehe S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) und J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129, (1994)). Für die Herstellung von Verbindungen der Formel III, in der E für die Hydroxymethylgruppe CH2OH oder eine veretherte Hydroxymethylgruppe steht, können in die Kondensationsreaktion 3-substituierte 3- Aminopropanole oder deren Ether eingesetzt werden, die aus den 3-substituierten 3- Aminopropionsäuren oder deren Estern durch Reduktion der Säuregruppe oder der Estergruppe erhältlich sind, beispielsweise aus dem Ethylester oder tert-Butylester mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumtrichlorid.
  • Die reduktiven Aminierungen von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III können unter dem Fachmann wohlbekannten Standardbedingungen durchgeführt werden (siehe zum Beispiel J. Martinez et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1874; L. Kosynkina et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5173; T. Kolter et al., Liebigs Ann. 1995, 625). Außer mit komplexen Hydriden, wie zum Beispiel mit Natriumcyanoborhydrid, kann die Reduktion der Imin-Zwischenstufe, die bei der reduktiven Aminierung zunächst aus dem Aldehyd und dem Amin entsteht, zum Beispiel auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium/Kohle erfolgen. Wie bereits allgemein gesagt, kann es bei der reduktiven Aminierung vorteilhaft oder erforderlich sein, daß funktionelle Gruppen durch Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Reaktion dann in geeigneter Weise abgespalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel II, in der G für die Aldehydrgruppe CHO steht, können aus den entsprechenden Carbonsäuren oder aus Derivaten der entsprechenden Carbonsäuren erhalten werden, das heißt, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV,


    in der G' für die Carbonsäuregruppe COOH oder ein Derivat der Carbonsäuregruppe, zum Beispiel eine Estergruppe wie eine (C1-C6)-Alkylestergruppe oder eine geeignete Amidgruppe, steht und die anderen Gruppen die oben für die Formel II angegebenen Bedeutungen haben. Eine Carbonsäure der Formel IV oder ein Ester davon kann zunächst zum Alkohol reduziert werden, das heißt zu einer Verbindung der Formel IV, die an Stelle der Gruppe G' eine Hydroxymethylgruppe CH2OH enthält, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, und der erhaltene Alkohol anschließend zum Aldehyd oxidiert werden, zum Beispiel nach der Methode von Swern in Gegenwart von Dimethylsulfoxid. Eine andere Herstellungsmöglichkeit für die Aldehyde beruht auf der Überführung der Verbindungen der Formel IV, in der G' zum Beispiel für Hydroxycarbonyl steht, mit N-Methoxy-methylamin nach Standardverfahren für die Herstellung von Amiden in die entsprechenden N-Methoxy-N-methylamide (Weinreb-Amide) und der anschließender Reduktion dieser Amide zu den Aldehyden, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid (siehe zum Beispiel J.-A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis 1983, 676). Auch bei diesen Reaktionen kann es, wie bereits allgemein gesagt, vorteilhaft oder erforderlich sein, daß funktionelle Gruppen durch Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Reaktion dann in geeigneter Weise abgespalten werden, oder zunächst in Form von Vorstufen vorliegen.
  • Verbindungen der Formel IV, in der W für R1-A-C(R13) steht und Y für eine Carbonylgruppe steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der Formel V


    in einer Bucherer-Reaktion, zum Beispiel mit Ammoniumcarbonat und Kaliumcyanid, zu Verbindungen der Formel VI


    umsetzt, wobei in den Formeln V und VI die Gruppen R1, R13 und A wie oben angegeben definiert sind. Verbindungen der Formel VII,


    in der R1, R13, A und B wie oben angegeben definiert sind und G' für (C1-C6 )-Alkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl steht, können dann erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel VI beispielsweise zunächst mit einem alkylierenden Reagenz umsetzt, das den Rest -B-G' in das Molekül einführt. Die anschließende Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit einem Reagenz der Formel R30-LG, in der R30 die oben angegebenen Bedeutungen hat und LG eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe, zum Beispiel Halogen wie Chlor oder Brom, Sulfonyloxy wie Tosyloxy, Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy, (C1-C4)- Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder eine heterocyclische Abgangsgruppe wie zum Beispiel Imidazolyl, darstellt, führt dann zu den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, in der G' für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl steht und W für R1-A-C(R13) steht.
  • Generell kann es je nach den Bedeutungen des Restes R30 und anderer Reste auch vorteilhaft sein, nicht direkt den endgültigen Rest R30 mittels des Reagenzes R30-LG in das Molekül einzuführen, sondern nach Anknüpfung einer Vorstufe der Gruppe R30 an den Imidazolidinring den Rest R30 am Imidazolidinring aufzubauen. Dies kann zum Beispiel auf der Stufe einer Verbindung der Formel VII erfolgen oder auf der Stufe eines anderen Zwischenprodukts der Synthese. Beispielhaft ist diese Vorgehensweise im folgenden an Verbindungen dargestellt, in denen R30 für die Harnstoffgruppe R32(R)N-CO-N(R)-R31 steht. Verbindungen der Formel IV, in der R30 für R32(R)N-CO-N(R)-R31 steht, können nach dieser Vorgehensweise hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel VII zunächst mit einem Reagenz der Formel PG-N(R)-R31-LG, in der LG wiederum für eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel VIII


    umsetzt, worin PG für eine Amino-Schutzgruppe steht, beispielsweise tert- Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, und wobei ansonsten die oben für die Verbindungen der Formel VII und I angegebenen Bedeutungen gelten. Nach Entfernen der Schutzgruppe PG erhält man durch Umsetzung der entstandenen Aminogruppe -NHR mit beispielsweise einem Isocyanat der Formel R32-N=C=O dann Verbindungen der Formel IV, in der R30 für R32NH-CO-N(R)-R31 steht. Durch Umsetzung beispielsweise mit einem Carbamoylchlorid der Formel R32(R)N-CO-Cl erhält man Verbindungen der Formel IV, in der R30 für R32(R)N-CO-N(R)-R31 steht. Entsprechend sind mit Isothiocyanaten und Thiocarbamoylchloriden die analogen Thioharnstoffderivate erhältlich. Durch Umsetzung der Aminogruppe mit reaktiven Carbonsäurederivaten, Thiocarbonsäurederivaten, Sulfonsäurederivaten, Sulfinsäurederivaten und Sulfamoylchloriden sind (Thio)Acylamine, Sulfonylamine, Sulfinylamine und Sulfamide erhältlich. Ebenso wie Verbindungen der Formel VIII können auch Verbindungen hergestellt und eingesetzt werden, in denen in der Formel VIII die Gruppe PG-N(R)- durch eine Gruppe ersetzt ist, die eine Vorstufe für eine Aminogruppe darstellt und die dann in einem weiteren Reaktionsschritt in eine Aminogruppe überführt wird. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel VII zunächst mit einer Nitroverbindung der Formel O2N-R31-LG oder einer Cyanverbindung der Formel NC-R31-LG zu einer der Verbindung der Formel VIII entsprechenden Verbindung umgesetzt werden, dann kann die Nitrogruppe oder die Cyangruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe überführt werden, und dann die Aminogruppe in die gewünschte Zielgruppe umgewandelt werden, beispielsweise mit einem Isocyanat der Formel R32-N=C=O zu einem Harnstoffderivat, in dem R30 für R32NH-CO-NH-R31 steht, oder mit anderen Verbindungen. Gemäß dieser Vorgehensweise können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel I aufgebaut werden, wobei die durchzuführenden Reaktionen stets Standardverfahren sind, die dem Fachmann geläufig sind.
  • Ganz generell können die einzelnen Schritte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I nach oder analog zu bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Je nach dem Einzelfall kann es hierbei, wie bereits erläutert, bei allen Schritten in der Synthese der Verbindungen der Formel I angebracht sein, funktionelle Gruppen, die zu Nebenreaktionen oder unerwünschten Reaktionen führen könnten, durch eine dem Syntheseweg angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu blockieren, was dem Fachmann bekannt ist. Die erläuterte Vorgehensweise, funktionelle Gruppen nicht direkt in der endgültigen Form in das Molekül einzuführen, sondern zunächst Vorstufen in das Molekül einzuführen und dann auf der Stufe eines Zwischenprodukts die endgültige funktionelle Gruppe aufzubauen, kann, wie bereits erwähnt, entsprechend auch für andere Teile der Moleküls der Formel I angewandt werden, beispielsweise für die Gruppe R1 oder die Gruppe R3.
  • Verbindungen der Formel IV, in der W für


    steht und Y für eine Carbonylgruppe steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IX,


    in der R1, A, L, m1 und m2 wie oben angegeben definiert sind, in einer Bucherer- Reaktion wie oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel VI beschrieben zu Verbindungen der Formel X


    umsetzt und diese mit einem Reagenz, das den Rest -B-G' in das Molekül einführt, wie oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel VII beschrieben in Verbindungen der Formel XI


    überführt, wobei in den Verbindungen der Formeln X und XI die Gruppen R1, A, B, und L sowie m1 und m2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und G' wie in Formel IV definiert ist. Die Verbindungen der Formel XI können dann wiederum entsprechend den oben beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formel VII mit einem Reagenz der Formel R30-LG oder einem Reagenz der Formel PG-N(R)-R31-LG umgesetzt werden.
  • Steht W für den Rest R1-A-C(R13) = C oder den Rest


    so kann dieses Strukturelement beispielsweise eingeführt werden, indem analog bekannten Methoden der entsprechende Aldehyd oder das entsprechende Keton mit einem Dioxo- oder Thioxo-oxo-imidazolidin kondensiert wird, das eine unsubstituierte Methylengruppe in der Position enthält, die der Gruppe W in der Formel I oder der Gruppe R1-A-C(R13) in der Formel VI entspricht.
  • Verbindungen der Formel I, in denen W für R1-A-C(R13) steht, können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XII,


    in der A, R1, R13 und R30 wie oben angegeben definiert sind und G" zum Beispiel für eine Estergruppe wie (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel XIII


    umsetzt, in der B wie oben für die Formel I angegeben definiert ist und U für Isocyanato oder lsothiocyanato steht und Q eine Alkoxygruppe, zum Beispiel eine (C1-C4)-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy oder tert-Butoxy, eine (C6-C14)- Aryloxygruppe, zum Beispiel Phenoxy, oder eine (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxygruppe, zum Beispiel Benzyloxy, bedeutet. Dabei wird eine Verbindung der Formel XIV


    erhalten, in der Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und A, B, G", Q, R1 R13 und R30 wie für die Formeln XII und XIII angegeben definiert sind, die dann unter dem Einfluß einer Säure oder einer Base zu einer Verbindung der Formel XV,


    in der W für R1-A-C(R13) steht und Z, B, Q und R30 wie oben angegeben definiert sind, cyclisiert wird. Basisch katalysiert kann die Cyclisierung zum Beispiel durch Behandlung mit Natriumhydrid in einem inerten aprotischen Lösungsmitel wie Dimethylformamid erfolgen. Aus der Verbindung der Formel XV kann dann beispielsweise durch Hydrolyse der Gruppe CO-Q zur Carbonsäure COOH, Überführung in das Weinreb-Amid, Reduktion des Weinreb-Amids zum entsprechenden Aldehyd und nachfolgende reduktive Aminierung mit einer Verbindung der Formel III, wie oben für die reduktive Animierung der Verbindungen der Formel II beschrieben, eine Verbindung der Formel I, in der für R1-A-C(R13) steht, erhalten werden. Auch bei diesem Syntheseverfahren kann es wiederum zweckmäßig sein, daß funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen.
  • Verbindungen der Formel I, in denen Y für eine Carbonylgruppe steht, können auch hergestellt werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel XVI,


    in der A, R1 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben und PG für eine Aminoschutzgruppe wie zum Beispiel für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht, nach einem Standardverfahren für die Knüpfung einer Amidbindung mit einer Verbindung der Formel XVII,


    in der B die oben angegebenen Bedeutungen hat und die Gruppe COQ' für eine geschützte Carbonsäuregruppe steht, zum Beispiel für eine Alkoxycarbonylgruppe wie tert-Butoxycarbonyl, zu einer Verbindung der Formel XVIII


    gekuppelt wird, in der R1, R13, A, B, PG und COQ' die oben angegebenen Bedeutungen haben. In der Verbindung der Formel XVIII kann dann selektiv die Schutzgruppe PG von der Aminogruppe abgespalten werden, zum Beispiel durch Hydrierung im Fall einer Benzyloxycarbonylgruppe, und durch Einführung einer Carbonylgruppe ein Ringschluß zu einer Verbindung der Formel XIX,


    in der R1, R13, A, B und COQ' die angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt werden. Zur Einführung der Carbonylgruppe kann beispielsweise Phosgen oder ein Phosgenäquivalent wie Diphosgen oder Triphosgen Verwendung finden. Als Zwischenstufe kann bei der Überführung der Verbindung der Formel XVIII in die Verbindung der Formel XIX beispielsweise ein Isocyanat auftreten oder gezielt hergestellt werden. Die Überführung der Verbindung der Formel XVIII in die Verbindung der Formel XIX kann in einem oder mehreren Schritten erfolgen. Beispielsweise kann die Cyclisierung nach Einführung der Carbonylgruppe wie die oben beschriebenen Cyclisierungen separat in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid durchgeführt werden. Verbindungen der Formel XVIII, in der PG für eine Alkoxycarbonylgruppe, Arylalkoxycarbonylgruppe oder Aryloxycarbonylgruppe steht, können auch direkt in Verbindungen der Formel XIX überführt werden, ohne daß zur Einführung der Carbonylgruppe ein Synthesebaustein wie Phosgen eingesetzt wird. Werden beispielsweise Verbindungen der Formel XVIII, in der PG für Benzyloxycarbonyl steht, mit einer Base wie Natriumhydrid oder Natriumcarbonat behandelt, so können direkt die Verbindungen der Formel VII erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel IV, in denen G' für eine Hydroxycarbonylgruppe COOH steht, können vorteilhaft aus Verbindungen der Formel XX,


    in der G''' für eine Hydroxycarbonylgruppe steht und W und Y wie oben angegeben definiert sind, hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel XX in Gegenwart überschüssiger Base, zum Beispiel in Gegenwart eines Überschusses von n-Butyllithium, beispielsweise mit einem Alkylierungsreagenz der Formel R30-LG, in der R30 und LG wie oben angegeben definiert sind, umsetzt und anschließend ansäuert. Auch bei der Durchführung dieser Alkylierungsreaktion kann es zweckmäßig sein, daß funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form einer Vorstufe vorliegen. Je nach Bedeutung des Restes R30 und anderer Reste kann es auch bei dieser Reaktion vorteilhaft sein, wie vorstehend erläutert den Rest R30 am Imidazolidinring aufzubauen.
  • Verbindungen der Formel I können weiterhin hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel XXI,


    in der B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e und h die für die Verbindungen der Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben, die Amidgruppe C(=O)-NR unter dem Fachmann bekannten Bedingungen zur Aminogruppe CH2-NR reduziert wird, beispielsweise mit dem Boran-Dimethylsulfid-Komplex. Die Verbindungen der Formel XXI können nach Standardverfahren für die Knüpfung von Amidbindungen aus Verbindungen der Formel III bzw. den analogen Verbindungen, die an Stelle der terminalen H2N-Gruppe in der Formel III eine RNH-Gruppe enthalten, und Verbindungen der Formel IV hergestellt werden.
  • Eine im Rest R1 enthaltene Guanidinogruppe kann beispielsweise mit den folgenden Reagenzien aus einer Aminogruppe erhalten werden, die wiederum beispielsweise aus einer Nitrogruppe oder einer Cyangruppe durch Reduktion erhältlich ist:
    a) O-Methylisoharnstoff (S. Weiss und H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618)
    b) S-Methylisothioharnstoff (R. F. Borne, M. L. Forrester und I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)
    c) Nitro-S-methylisothioharnstoff (L. S. Hafner und R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57)
    d) Formamidinosulfonsäure (K. Kim, Y.-T. Lin und H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186)
    e) 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl-formamidinium-nitrat (F. L. Scott, D. G. O'Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)
    f) N,N'-Di-tert-butyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (R. J. Bergeron und J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
    g) N-Alkoxycarbonyl-, N,N'-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcarbonyl- und N,N'- dialkylcarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).
  • Amidine können aus den entsprechenden Cyanverbindungen durch Anlagerung von Alkoholen, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, in saurem wasserfreiem Medium, zum Beispiel Dioxan, Methanol oder Ethanol, und anschließende Aminolyse, zum Beispiel Behandlung mit Ammoniak in Alkoholen wie zum Beispiel Isopropanol, Methanol oder Ethanol, hergestellt werden (G. Wagner, P. Richter und Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Eine weitere Methode, Amidine herzustellen, ist die Anlagerung von Schwefelwasserstoff an die Cyangruppe, gefolgt von einer Methylierung des entstandenen Thioamids und anschließender Umsetzung mit Ammoniak (DDR-Patent Nr. 235 866). Weiterhin kann Hydroxylamin an die Cyangruppe angelagert werden, wobei N-Hydroxyamidine entstehen, die gewünschtenfalls ebenfalls in die Amidine überführt werden können, zum Beispiel durch Hydrierung.
  • Verbindungen der Formel I, in der W für (CF3)2C steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, in der R1 für Trifluormethyl steht, A für eine direkte Bindung steht und R13 für Trifluormethyl steht, wie oben für die Verbindungen der Formel VII erläutert in eine Verbindung der Formel IV überführt, in der G' für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl steht, aus der dann wie oben beschrieben die entsprechende Verbindung der Formel II, in der G für CHO steht, zugänglich ist. Verbindungen der Formel VII, in denen die Reste R1-A- und R13 für Trifluormethyl stehen und G' für eine Estergruppe wie beispielsweise (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht, also die Bedeutung von G" hat, können vorteilhaft hergestellt werden, indem ein Isonitril der Formel XXII mit dem 2-tert- Butoxy-4,4-bis(trifluormethyl)-1,3-oxazabuta-1,3-dien der Formel XXIII zu einer Verbindung der Formel XXIV


    umgesetzt wird, wobei B und G" die oben angegebenen Bedeutungen haben, also die Gruppe G" für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, zum Beispiel für (C1-C4)-Alkoxycarbonyl wie Methoxy, Ethoxy oder tert-Butoxy, steht. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln XXII und XXIII zu den Verbindungen der Formel XXIV wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff oder Ether als Lösungsmittel, zum Beispiel in Benzol oder Toluol, unter Erwärmen durchgeführt. Die Isocyanide (Isonitrile) der Formel XXII können nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden aus den entsprechenden Aminosäureestern der Formel H2N-B-G" erhalten werden, in der B und G" die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorteilhaft wird der Aminosäureester der Formel H2N-B-G" zunächst durch Umsetzung mit einem reaktiven Ameisensäureester, zum Beispiel Ameisensäure-cyanmethylester, in den N-Formyl-Aminosäureester der Formel HC(=O)-NH-B-G" überführt, der dann beispielsweise durch Umsetzung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent wie Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin in das lsocyanid der Formel XXII überführt wird. Das 2-tert-Butoxy-4,4- bis(trifluormethyl)-1,3-oxazabuta-1,3-dien der Formel XXIII ist nach dem von Steglich et al., Chemische Berichte 107 (1974), 1488, beschriebenen Verfahren aus Carbamidsäure-tert-butylester (tert-Butoxycarbonylamid) und wasserfreiem Hexafluoraceton und nachfolgende Behandlung des zunächst erhaltenen 2-tert- Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropans mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Chinolin erhältlich.
  • Verbindungen der Formel I, in der E zum Beispiel für Hydroxycarbonyl oder Hydroxymethyl steht, können nach Standardverfahren in Verbindungen der Formel I überführt werden, in der E andere Bedeutungen hat, oder in sonstige Prodrugs oder Derivate der Verbindungen der Formel I. So können zur Herstellung von Estern die Verbindungen der Formel I, in der E für Hydroxycarbonyl steht, mit den entsprechenden Alkoholen verestert werden, zum Beispiel in Gegenwart eines Kondensationsreagenzes wie Carbonyldiimidazol oder eines Carbodümids wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), oder es können die Verbindungen der Formel I, in der E für Hydroxycarbonyl steht, mit Alkylhalogeniden wie Alkylchloriden oder Alkylbromiden alkyliert werden, zum Beispiel mit Chloralkansäureamiden zu Verbindungen der Formel I, in der E für R8R8N-CO-Alkoxy-CO- steht, oder mit Acyloxyalkylhalogeniden zu Verbindungen der Formel I, in der E für Acyloxyalkoxy-CO- steht. Verbindungen der Formel I, in der E für Hydroxycarbonyl steht, können mit Ammoniak oder organischen Aminen in Gegenwart eines Kondensationsreagenzes in Amide überführt werden. Verbindungen der Formel I, in der E für CO-NH2 steht, können vorteilhaft auch an der Festphase erhalten werden, indem die Verbindung, in der E für COOH steht, in Gegenwart eines Kondensationsreagenzes wie zum Beispiel TOTU (O-((Cyan(ethoxycarbonyl)methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat) an Rink-Amidharz gekuppelt wird und dann mit Trifluoressigäure wieder vom Harz abgespalten wird. Verbindungen der Formel I, in der E für die Hydroxymethylgruppe CH2OH steht, können nach Standardverfahren an der Hydroxymethylgruppe verethert oder verestert werden. Nach Standardverfahren für die selektive Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden, zum Beispiel mit Natriumhypochlorit in Gegenwart von 4-Acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1- oxyl (4-Acetamido-TEMPO), können Verbindungen der Formel I, in der E für CH2OH steht, in Verbindungen der Formel I überführt werden, in der E für die Aldehydgruppe -CHO steht.
  • Hinsichtlich der Herstellung der Verbindungen der Formel I wird weiterhin vollinhaltlich Bezug genommen auf die WO-A-95/14008, auf die EP-A-796855 und die ihr entsprechenden Anmeldungen, auf die EP-A-918059 und die ihr entsprechenden Anmeldungen, und auf die WO-A-96/33976. Insbesondere wird auch hinsichtlich der Herstellung der Verbindungen der Formeln VI und VII Bezug genommen auf die entsprechenden Ausführungen in der WO-A-96/33976, die Bestandteil der vorliegenden Offenbarung sind.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die sich beispielsweise für die Behandlung von Entzündungserkrankungen, allergischen Erkrankungen oder Asthma eignen. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und Derivate können erfindungsgemäß am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen verabreicht werden. Unter Behandlung wird generell sowohl die Therapie einschließlich der Linderung und der Heilung von Krankheitserscheinungen als auch die Prophylaxe oder Vorbeugung von Krankheitserscheinungen verstanden, also zum Beispiel auch die Vorbeugung gegen das Auftreten allergischer oder asthmatischer Krankheitserscheinungen oder die Vorbeugung des Myokardinfarkts oder des Myocardreinfarkts in entsprechenden Patienten. Die Krankheitserscheinungen können akut oder chronisch sein. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Derivate können für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Derivate und einen pharmazeutisch einwandfreien Träger enthalten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und Derivate zur Verwendung als Arzneimittel, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung der oben und im folgenden erläuterten Krankheiten, zum Beispiel für die Behandlung von Entzündungserkrankungen, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate in der Behandlung dieser Krankheiten. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Präparate (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Derivate und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, das heißt einen oder mehrere pharmazeutisch einwandfreie Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe, enthalten.
  • Die Arzneimittel können systemisch oder lokal verabreicht werden. Sie können zum Beispiel oral in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder in anderen Arzneiformen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch vaginal oder rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, oder parenteral oder implantiv, zum Beispiel in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, oder topisch oder perkutan, zum Beispiel in Form von Cremes, Salben, Pudern, Lösungen, Emulsionen oder Tinkturen, oder auf anderem Wege, zum Beispiel in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, erfolgen. Lösungen können parenteral zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, intraartikulär, intrasynovial oder auf andere Weise verabreicht werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei die Verbindung oder die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder Derivate mit pharmazeutisch inerten anorganischen und/oder organischen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen vermischt werden und in eine geeignete Dosierungsform und Verabreichungsform gebracht werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man zum Beispiel Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, Polyethylenglykole, etc. verwenden, für Weichgelatinekapseln und Suppositorien zum Beispiel Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, Polyethylenglykole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich zum Beispiel Wasser, Alkohole, Glycerin, Diole, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise etwa 0.5 bis 90 Gew.-% der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate. Die Menge an Wirkstoff der Formel I und/oder seinen physiologisch verträglichen Salzen und Derivaten in den pharmazeutischen Präparaten beträgt normalerweise ungefähr 0.2 bis ungefähr 1000 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg, je nach der Art des pharmazeutischen Präparats kann die Menge des Wirkstoffs aber auch größer sein.
  • Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirkstoffen und Trägerstoffen noch Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe enthalten, zum Beispiel Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks-, Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliche Salze und/oder Derivate enthalten. Ferner können sie neben mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und Derivaten noch einen oder mehrere weitere Arzneimittelwirkstoffe enthalten, zum Beispiel Stoffe mit entzündungshemmender Wirkung.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I bzw. sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen als Aerosole verabreicht werden, zum Beispiel als Nasalaerosole oder durch Inhalation, so kann dies beispielsweise unter Verwendung eines Sprays, eines Zerstäubers, eines Pumpzerstäubers, eines Inhalationsgerätes, eines Dosierinhalators oder eines Trockenpulverinhalators erfolgen. Arzneiformen für eine Verabreichung der Verbindungen der Formel I als Aerosol können nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. In Betracht kommen für deren Herstellung beispielsweise Lösungen oder Dispersionen der Verbindungen der Formel I in Wasser, Wasser-Alkohol-Gemischen oder geeigneten Kochsalzlösungen unter Verwendung von üblichen Zusatzstoffen, zum Beispiel Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsverbesserern zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Lösungsvermittlern, Dispergiermitteln und anderen, und gegebenenfalls üblichen Treibmitteln, zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffen und/oder Fluorkohlenwasserstoffen.
  • Als weitere Arzneimittelwirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten neben Verbindungen der Formel I enthalten sein können, mit denen aber die Verbindungen der Formel I auch in anderer Weise im Rahmen einer Kombinationsbehandlung kombiniert werden können, kommen insbesondere solche Wirkstoffe in Betracht, die sich für die Behandlung, also die Therapie oder Prophylaxe, der oben oder im folgenden erwähnten Krankheiten eignen, für deren Behandlung sich auch die Verbindungen der Formel I eignen. Als Beispiele für derartige Wirkstoffklassen seien genannt Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe, nichtsteroidale entzündungshemmende Essigsäurederivate, nichtsteroidale entzündungshemmende Propionsäurederivate, nichtsteroidale Antiasthmatika, Salicylsäurederivate, Pyrazolone, Oxicame, Leukotrienantagonisten, Inhibitoren der Leukotrienbiosynthese, Cyclooxygenase- Inhibitoren, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren), Antihistaminika, H1- Histaminantagonisten, nichtsedierende Antihistaminika, Goldverbindungen, β2-Agonisten, Anticholinergika, Muskarin-Antagonisten, Lipidsenker, Cholesterinsenker, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Statine, Nikotinsäurederivate, Immunsuppressiva, Cyclosporine, β-Interferone, Tumortherapeutika, Cytostatika, Metastasenhemmer, Antimetabolite, 5-Aminosalicylsäurederivate, Antidiabetika, Insuline, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Glitazone, α-Glukosidase-Inhibitoren, und andere. Als Beispiel für in Betracht kommende Wirkstoffe seien genannt Acetylsalicylsäure, Benorilat, Sulfasalazin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Metamizol, Mofebutazon, Feprazon, Celecoxib, Rofecoxib, Diclofenac, Fentiazac, Sulindac, Zomepirac, Tolmetin, Indometacin, Acemetacin, Ibuprofen, Naproxen, Carprofen, Fenbufen, Indoprofen, Ketoprofen, Pirprofen, Tiaprofensäure, Diflunisal, Flufenaminsäure, Meclofenamsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Piroxicam, Isoxicam, Tenoxicam, Nikotinsäure, Prednison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Betamethason, Beclomethason, Budesonid, Montekulast, Prankulast, Zafirkulast, Zileuton, Ciclosporin, Cyclosporin A, Rapamycin, Tacrolimus, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Interferon-beta- 1a, Interferon-beta-1b, 5-Aminosalicylsäure, Leflunomid, D-Penicillamin, Chloroquin, Glibenclamid, Glimepirid, Troglitazone, Metformin, Acarbose, Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Colestipol, Colestyramin, Probucol, Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, lpatropiumbromid, Clenbuterol, Fenoterol, Metaproterenol, Pirbuterol, Tulobuterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin, Isoetarin, Ketotifen, Ephedrin, Oxitropiumbromid, Atropin, Cromoglicinsäure, Theophyllin, Fexofenadin, Terfenadin, Cetirizin, Dimetinden, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Pheniramin, Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Alimezain, Antazolin, Astemizol, Azatadin, Clemastin, Cyproheptadin, Hydroxyzin, Loratidin, Mepyramin, Promethazin, Tripelennamin, Triprolidin und andere.
  • Wenn Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder Prodrugs zusammen mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen in einer Kombinationsbehandlung eingesetzt werden sollen, kann dies wie erwähnt erfolgen, indem alle Wirkstoffe zusammen in einem einzigen pharmazeutischen Präparat verabreicht werden, zum Beispiel einer Tablette oder Kapsel. Derartige pharmazeutische Präparate, für die alle obigen Erläuterungen entsprechend gelten, sind ausdrücklich ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Menge an den Wirkstoffen in diesen pharmazeutischen Präparaten ist im allgemeinen so bemessen, daß eine wirksame Menge jedes Wirkstoffes enthalten ist. Eine Kombinationsbehandlung kann aber auch erfolgen, indem die Wirkstoffe in zwei oder mehr getrennten pharmazeutischen Präparaten enthalten sind, die sich in einer einzelnen Packung oder in zwei oder mehr getrennten Packungen befinden können. Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträglicher Salze oder Prodrugs und der anderen Wirkstoffen kann zusammen oder getrennt erfolgen und gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Die Verabreichung kann auch auf unterschiedlichen Wegen erfolgen, zum Beispiel kann ein Wirkstoff oral verabreicht werden und der andere durch Injektion, Inhalation oder topische Applikation.
  • Die Verbindungen der Formel I haben beispielsweise die Fähigkeit, Zell-Zell- Interaktionsprozesse und Zell-Matrix-lnteraktionsprozesse zu inhibieren, bei denen Wechselwirkungen zwischen VLA-4 mit seinen Liganden eine Rolle spielen. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann zum Beispiel in einem Assay nachgewiesen werden, in dem die Bindung von Zellen, die den VLA-4-Rezeptor aufweisen, zum Beispiel von Leukozyten, an Liganden dieses Rezeptors gemessen wird, zum Beispiel an VCAM-1, das dafür vorteilhafterweise auch gentechnisch hergestellt werden kann. Einzelheiten eines solchen Assay sind weiter unten beschrieben. Insbesondere vermögen die Verbindungen der Formel I die Adhäsion und die Migration von Leukozyten zu inhibieren, etwa die Anheftung von Leukozyten an endotheliale Zellen, die - wie oben erläutert - über den VCAM-1/VLA-4- Adhäsionsmechanismus gesteuert wird. Außer als Entzündungshemmstoffe eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und Derivate daher generell zur Behandlung, also zur Therapie und Prophylaxe, von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen dem VLA-4-Rezeptor und seinen Liganden beruhen oder durch eine Hemmung dieser Wechselwirkung beeinflußt werden können, und insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten, die zumindest teilweise durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind, und zu deren Vorbeugung, Linderung oder Heilung die Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten verringert werden soll.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze und Derivate zur Hemmung der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4- Rezeptors und die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln dafür, also von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder zur Behandlung von Krankheiten, bei denen VLA-4- abhängige Adhäsionsvorgänge eine Rolle spielen, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate in der Behandlung derartiger Krankheiten.
  • Die Verbindungen der Formel I können bei entzündlichen Erscheinungen unterschiedlichster Ursache als Entzündungshemmer eingesetzt werden, um die unerwünschten oder schädigenden Folgen der Entzündung zu verhindern, zu verringern oder zu unterdrücken. Anwendung finden sie beispielsweise zur Behandlung, also Therapie oder Prophylaxe, der Arthritis, der rheumatoiden Arthritis, der Polyarthritis, der inflammatorischen bowel disease (ulcerative Colitis, Morbus Crohn), des systemischen Lupus erythematosus, von inflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie zum Beispiel der multiplen Sklerose, oder von Asthma oder Allergien wie zum Beispiel Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie). Weiterhin eignen sie sich zur Cardioprotektion und zur Behandlung, also Therapie und Prophylaxe, von cardiovaskulären Erkrankungen, der Atherosklerose, des Myocardinfarkts, des Myocardreinfarkts, des akuten Coronarsyndroms, von Restenosen, von Diabetes, der Schädigung von Organtransplantaten, von Immunerkrankungen, von Autoimmunerkrankungen, von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung bei verschiedenen Malignitäten, der Malaria sowie von weiteren Krankheiten, bei denen eine Blockierung des Integrins VLA-4 und/oder eine Beeinflussung der Leukozytenaktivität zur Vorbeugung, Linderung oder Heilung angebracht erscheint. Bevorzugt ist die Verwendung zur Vorbeugung des Myocardinfarkts oder des Myocardreinfarkts oder zur Behandlung, also zur Therapie und Vorbeugung, von Atherosklerose, Asthma oder multipler Sklerose.
  • Die Dosis bei der Anwendung der Verbindungen der Formel I kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist wie üblich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen, was dem Arzt bekannt ist. Sie hängt beispielsweise von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit ab, vom Zustand des Patienten, von der eingesetzten Verbindung oder davon, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben den Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabreichung eine Tagesdosis von ungefähr 0.01 bis ungefähr 100 mg/kg, vorzugsweise ungefähr 0.1 bis ungefähr 10 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angemessen. Bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0.01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel 2, 3, oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es je nach individuellem Verhalten erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
  • Außer als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und für die betreffende Verwendung geeigneten Derivate weiterhin für diagnostische Zwecke, zum Beispiel bei in vitro-Diagnosen von Zellproben oder Gewebsproben, und als Hilfsmittel oder als wissenschaftliches Tool in biochemischen Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine VLA-4-Blockierung oder eine Beeinflussung von Zell-Zell- oder Zell- Matrix-Interaktionen angestrebt wird. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen dienen, insbesondere anderer Arzneimittelwirkstoffe, die aus Verbindungen der Formel I beispielsweise durch Abwandlung oder Einführung von Resten oder funktionellen Gruppen erhältlich sind, zum Beispiel durch Veresterung, Reduktion, Oxidation oder andere Umwandlungen von funktionellen Gruppen.
    • Beispiele Beispiel 1 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-buttersäure-hydrochlorid
    • 1a) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzylalkohol
  • 15 g (81.8 mmol) 3-Methoxy-4-nitro-benzylalkohol wurden in 500 ml Methyl-tertbutylether über 1.3 g Palladium/Kohle (10%-ig; 50% Wasser) unter Eiskühlung hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und zum Filtrat unter Rühren 10.14 ml (81.8 mmol) 2-Methylphenylisocyanat innerhalb von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methyl-tert-butylether gewaschen. Ausbeute: 20.5 g (88%).
    • 1b) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzylchlorid
  • Zu einer Suspension von 15 g (52.4 mmol) der Verbindung des Beispiels 1a) in 300 ml Dichlormethan wurden unter Eiskühlung 7.65 ml (104.8 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann auf 1000 ml Heptan gegossen. Das Heptan wurde vom abgeschiedenen Öl abdekantiert, der Rückstand erneut mit Heptan aufgeschlämmt und das Heptan abdekantiert. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan gelöst und in 800 ml eiskalten Diisopropylether gegossen. Es wurde 2 h unter Eiskühlung gerührt, das Produkt abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Nach Trocknen über Phosphorpentoxid wurden 12 g (75%) der Titelverbindung erhalten.
    • 1c) (S)-2-Amino-3-cyclopropyl-propionsäurebenzylester
  • Zu einer Suspension von 10 g (77.5 mmol) (S)-2-Amino-3-cyclopropyl-propionsäure in 160 ml Dioxan wurde bei 0°C 1 N Natronlauge gegeben, bis ein pH-Wert von 8 bis 9 erreicht war. Anschließend wurden 16.9 g (77.5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben, das Eisbad entfernt und der pH-Wert durch weitere Zugabe von 1 N Natronlauge bei 8 bis 9 gehalten. Nach Stehenlassen über Nacht wurden das Dioxan im Vakuum entfernt, zur Wasserphase Ethylacetat zugegeben und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 4.5 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und mit 53.4 ml Benzylalkohol, 8.37 g 4-Dimethylaminopyridin und 18.8 g DCC versetzt. Nach 6 h Rühren und Stehenlassen über Nacht wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 300 ml 90%-iger Trifluoessigsäure versetzt. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit Dichlormethan/Methanol (95/5) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 11.48 g (68%).
    • 1d) (S)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
  • Zu einer Lösung von 3.82 g (23.7 mmol) 2-Methoxycarbonylamino-2-methylpropionsäure (hergestellt aus 2-Amino-2-methyl-propionsäure und Chlorameisensäuremethylester) und 5.2 g (23.7 mmol) der Verbindung des Beispiels 1c) in 100 ml THF (Tetrahydrofuran) wurden 321 mg HOBT (N-Hydroxybenzotriazol) und 4.75 g (23.7 mmol) DCC gegeben und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht und Filtration wurde das THF im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methyl-tert-butylether aufgenommen und die Lösung jeweils zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und wäßriger KHSO4/K2SO4-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und in Gegenwart von Palladium/Kohle (10%-ig; 50% Wasser) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und zur organischen Phase wurden 500 ml Wasser und 10.1 g Natriumcarbonat gegeben. Nach Ausschütteln und Phasentrennung wurde die Wasserphase 24 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wurden 500 ml 6 N Salzsäure zugegeben und die Wasserphase dreimal mit Methyltert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether kristallisiert und das Produkt abfiltriert. Ausbeute: 2.88 g (51%).
    • 1e) (S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
  • Zu einer Lösung von 2.85 g (11.8 mmol) der Verbindung des Beispiels 1d) in 60 ml absolutem THF wurden unter Argon bei -40°C 9.44 ml einer n-Butyllithiumlösung (2.5M in Hexan) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei -40°C ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und gab eine Lösung von 3.6 g (11.8 mmol) der Verbindung des Beispiels 1b) in 20 ml N-Methyl-2-pyrrolidon zu. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und 2 h bei 0°C rühren. Es wurden 15 ml 1 N Salzsäure zugegeben und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf 300 ml Methyl-tert-butylether gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und anschließender Gefriertrocknung wurden 1.33 g (22%) der Titelverbindung erhalten.
    • 1f) (S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-N-methoxy-N-methyl-propionsäureamid
  • Unter Eiskühlung wurden zu einer Lösung von 2 g (3.93 mmol) der Verbindung des Beispiels 1e) und 384 mg (3.93 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid in 30 ml absolutem DMF (Dimethylformamid) 1.29 g (3.93 mmol) TOTU und 1.26 ml (7.74 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylacetat/Heptan (7/3) über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen wurden 1.84 g (85%) der Titelverbindung erhalten.
    • 1g) (S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propanal
  • Zu einer Lösung von 1.8 g (3.26 mmol) der Verbindung des Beispiels 1f) in 90 ml absolutem THF wurden bei -72°C 160 mg (3.77 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurden durch Zugabe von 0.5 M KHSO4-Lösung ein pH-Wert von 4 eingestellt, Dichlormethan zugegeben und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 5%-iger Zitronensäurelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die erhaltene rohe Titelverbindung direkt in die Folgereaktion eingesetzt.
    • 1h) (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-buttersäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 586 mg (1.18 mmol) der Verbindung des Beispiels 1g) und 378 mg (2.37 mmol) (R)-3-Amino-buttersäure-tert-butylester in 20 ml THF/Methanol (9/1) und 0.2 ml Essigsäure wurden 222 mg (3.54 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf eine Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und anschließend zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylacetat/Heptan (2/1) über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen wurden 263 mg (35%) der Titelverbindung erhalten.
    • 1i) (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-buttersäure-hydrochlorid
  • 259 mg (0.408 mmol) der Verbindung des Beispiels 1 h) wurden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde der Rückstand zweimal mit Dichlormethan versetzt und jeweils im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (95/5/0.5/0.5) über Kieselgel filtriert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand gefriergetrocknet und mit 1.5 Äquivalenten 1 M Salzsäure versetzt und nochmals gefriergetrocknet. Es wurden 200 mg (85%) der Titelverbindung erhalten. ES(+)-MS: 580.6 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-buttersäure + H)+ Beispiel 2 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-buttersäureethylester-hydrochlorid

  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1h) aus 520 mg (1.06 mmol) der Verbindung des Beispiels 1g) und 304 mg (2.32 mmol) (R)-3-Aminobuttersäureethylester hergestellt. Ausbeute nach Überführung in das Hydrochlorid:
    164 mg (25%).
    ES(+)-MS: 608.6 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-methylpropionsäureethylester + H)+ Beispiel 3 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-buttersäureisopropylesterhydrochlorid

  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1h) aus 2.62 g der Verbindung des Beispiels 1g) und 1.44 g (9.91 mmol) (R)-3-Amino-3-buttersäureisopropylester hergestellt. Nach Chromatographie des Rohproduktes mit Ethylacetat/Heptan (2/1), chromatographischer Reinigung mittels präparativer HPLC und Überführung in das Hydrochlorid wurden 855 mg (26%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 622.7 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)- buttersäureisopropylester + H)+ Beispiel 4 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenylpropionsäureisopropylester-hydrochlorid

  • Zu einer Lösung von 1.86 g (3.77 mmol) der Verbindung des Beispiels 1g) in 50 ml Methanol/Essigsäure (99/1) wurde eine Lösung von 780 mg (3.77 mmol) (S)-3- Amino-3-phenyl-propionsäureisopropylester und 226 mg Essigsäure in 20 ml Methanol/Essigsäure (99/1) gegeben. Es wurden 710 mg (11.31 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurden nochmals 237 mg (3.77 mmol) Natriumcyanoborhydrid und nach einer weiteren Stunde 390 mg (1.885 mmol) (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäureisopropylester, 113 mg Essigsäure und 237 mg (3.77 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurden nochmals 237 mg (3.77 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gestellt, das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration, Einengen, chromatographischer Reinigung des Rückstandes mit Ethylacetat/Heptan (1/1) über Kieselgel und anschließender Reinigung mittels präparativer HPLC und Überführung in das Hydrochlorid wurden 980 mg (36%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 684.4 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenylpropionsäureisopropylester + H)+ Beispiel 5 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenyl-propionsäureethylesterhydrochlorid

    • 5a) (S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-N-methoxy-N-methyl-propionsäureamid
  • 250 mg (0.49 mmol) der Verbindung des Beispiels 1d) wurden mit 167 µl (1.08 mmol) Diisopropylcarbodiimid und 146 mg (1.08 mmol) HOBT in 4 ml Dichlormethan und 2 ml Acetonitril gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden eine Lösung von 120 mg (1.23 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid in 1 ml Acetonitril und 710 µl (1.23 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Trennung über Kieselgel mit Ethylacetat/Heptan (1/1) wurden 250 mg (92%) der Titelverbindung erhalten.
    • 5b) (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenylpropionsäureethylester-hydrochlorid
  • 335 mg (0.6 mmol) der Verbindung des Beispiels 5a) in 2 ml absolutem THF wurden bei -78°C zu einer Suspension von 23 mg (0.6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 2 ml absolutem THF getropft. Nach 1 h bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit wäßriger KHSO4-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Salzsäure und NaHCO3-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand und 234 mg (1.22 mmol) (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäureethylester wurden in 20 ml Ethanol mit 20 mg Palladium/Kohle (10%-ig) in einer Wasserstoffatmosphäre 8 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakkum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung mittels präparativer HPLC, Umsetzung mit wäßriger Salzsäure und Gefriertrocknen wurden 50 mg (12%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 670.4 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenylpropionsäureethylester + H)+ Beispiel 6 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenyl-propionsäurehydrochlorid

  • 60 mg (0.09 mmol) der Verbindung des Beispiels 5) wurden in 3 ml Methanol mit 360 µl (0.36 mmol) einer 1 M wäßrigen Lösung von Lithiumhydroxid versetzt. Nach 12 h wurde die Reaktionslösung mit wäßriger Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung mittels präparativer HPLC und anschließender Umsetzung mit wäßriger Salzsäure und Gefriertrocknung wurden 21 mg (34%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 642.2 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenylpropionsäure + H)+ Beispiel 7 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-butanol-hydrochlorid

    • 7a) (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionylamino)-buttersäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 974 mg (1.91 mmol) der Verbindung des Beispiels 1e) und 305 mg (1.91 mmol) (R)-3-Amino-buttersäure-tert-butylester in 10 ml absolutem DMF wurden nacheinander unter Eiskühlung 626 mg (1.91 mmol) TOTU und 308 µl (1.81 mmol) Diisopropylethylamin gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und die Ethylacetatlösung nacheinander jeweils zweimal mit wäßriger KHSO4/K2SO4-Lösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat/Heptan (1/1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 880 mg (71%).
    • 7b) (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-butanol-hydrochlorid
  • 250 mg (0.38 mmol) der Verbindung des Beispiels 7a) in 4 ml absolutem THF wurden mit 48 µl (0.38 mmol) Bortriflourid-Etherat versetzt. Die Reaktionslösung wurde auf 80°C erwärmt und mit 760 µl (0.76 mmol) einer 1 M-Lösung von Boran-Dimethylsulfid in Dichlormethan versetzt. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration, Entfemen des Lösungsmittels im Vakuum, chromatographischer Reinigung mittels präparativer HPLC, anschließender Umsetzung mit wäßriger Salzsäure und Gefriertrocknung wurden 120 mg (56%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 566.3 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-methylpropanol + H)+ Beispiel 8 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenylpropanol-hydrochlorid

  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 7 hergestellt. Aus 100 mg (0.14 mmol) des zunächst hergestellten (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionylamino)-3- phenylpropionsäure-tert-butylesters wurden in 2 ml absolutem THF mit 18 µl (0.14 mmol) Bortriflourid-Etherat und 280 µl (0.28 mmol) einer 1 M-Lösung von Boran-Dimethylsulfid in Dichlormethan 35 mg (40%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 628.3 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-phenylpropanol + H)+ Beispiel 9 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)-3-phenyl-propionsäureethylesterhydrochlorid

    • 9a) (S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methylpentansäure
  • Zu einer Lösung von 5 g (20.66 mmol) (S)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1- yl)-4-methylpentansäure (hergestellt analog Beispiel 1c) und 1d) unter Verwendung von L-Leucin an Stelle von (S)-2-Amino-3-cyclopropyl-propionsäure) in 125 ml absolutem THF wurden unter Argon bei -40°C 16.5 ml einer n-Butyllithiumlösung (2.5 M in Hexan) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen, gab eine Lösung von 6.28 g (20.66 mmol) der Verbindung des Beispiels 1b) in 40 ml N- Methyl-2-pyrrolidon und 20 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon zu und ließ das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C rühren. Es wurden 30 ml 1 N Salzsäure zugegeben und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf 300 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung in 600 ml Methyl-tert-butylether eingetropft. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und anschließender Gefriertrocknung wurden 2.84 g (27%) der Titelverbindung erhalten.
    • 9b) (S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-4,N-dimethyl-N-methoxy-pentansäureamid
  • Zu einer Lösung von 2.84 g (5.56 mmol) der Verbindung des Beispiels 9a) in 32 ml absolutem Dichlormethan und 12 ml Acetonitril wurden 1.89 ml (12.25 mmol) Diisopropylcarbodiimid und 1.65 g (12.25 mmol) HOBT zugegeben. Anschließend wurden bei 0°C eine Lösung von 1.35 g (13.9 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 2.36 ml (13.9 mmol) Diisopropylethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Gemisch auf 300 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat/Heptan (7/3) über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen im Vakuum wurden 2.62 g (88%) der Titelverbindung erhalten.
    • 9c) (S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentanal
  • Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 5b) beschrieben. Die rohe Titelverbindung wurde direkt in die Folgereaktion eingesetzt.
    • 9d) (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)-3-phenyl-propionsäureethylesterhydrochlorid
  • Eine Mischung aus 2.48 g (5.01 mmol) der Verbindung des Beispiels 9c) und 1.93 g (10.03 mmol) (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäureethylester wurde in absolutem Ethanol über 200 mg Palladium/Kohle (10%-ig) hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Heptan/Ethylacetat (1/2) über Kieselgel chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, gefriergetrocknet und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, gefriergetrocknet und in Dichlormethan aufgenommen. Die Dichlormethanlösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Acetonitril/Wasser gelöst, mit 2 Äquivalenten 1 N Salzsäure versetzt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 850 mg (25%).
    ES(+)-MS: 672.5 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)-3-phenylpropionsäureethylester + H)+ Beispiel 10 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid

  • Eine Lösung von 100 mg (0.149 mmol) der Verbindung von Beispiels 9) in 6 N Salzsäure und THF wurde 4 h auf 60°C erwärmt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC, Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (9.5/0.5/0.05/0.05), Einengen der Produktfraktionen und Gefriertrocknen unter Zusatz von 2 N Salzsäure wurden 20 mg (21%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 644.5 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)-3-phenylpropionsäure + H)+ Beispiel 11 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)-buttersäureethylester-hydrochlorid

  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 9) hergestellt. Aus 2.2 g (4.44 mmol) der Verbindung des Beispiels 9c) und 1.16 g (8.89 mmol) (R)-3-Aminobuttersäureethylester wurden nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes mit Ethylacetat/Heptan (2/1) über Kieselgel, Einengen der Produktfraktionen, Gefriertrocknen, Überführung in das Hydrochlorid und erneuter chromatographischer Reinigung über Kieselgel 140 mg (5%) der Titelverbindung erhalten.
    ES(+)-MS: 610.4 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)- buttersäureethylester + H)+ Beispiel 12 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentylamino)-buttersäure-hydrochlorid

  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 10 hergestellt. Aus 100 mg (0.164 mmol) der Verbindung des Beispiels 11 wurden 17.5 mg (18%) der Titelverbindung erhalten.
    Es(+)-MS: 582.5 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methylpentylamino)-buttersäure + H)+ Beispiel 13 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionsäure-tert-butylester

  • Zu einer Lösung von 499 mg (1.013 mmol) der Verbindung des Beispiels 1g) in 20 ml Methanol/Essigsäure (99/1) wurde eine Lösung von 285 mg (1.013 mmol) (S)-3- Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester (hergestellt analog S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) und J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129, (1994)) und 61 mg Essigsäure in 5 ml Methanol/Essigsäure (99/1) gegeben. Anschließend wurden 191 mg (3.039 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden nochmals 64 mg. (1.013 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben, das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und 142 mg (0.507 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester, 30 mg (0.507 mmol) Essigsäure und 64 mg (1.013 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 64 mg (1.013 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurde das Reaktionsgemisch nochmals 1 h bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gestellt, das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Heptan über Kieselgel chromatographiert und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 214 mg (28%) der Titelverbindung erhalten.
    TOF ES(+)-MS: 758.44 (M + H)+ Beispiel 14 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionsäure-hydrochlorid

  • Eine Lösung von 214 mg (0.282 mmol) der Verbindung des Beispiels 13) wurde in 10 ml 90%-iger Trifluoressigsäure 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser/Acetonitril aufgenommen und gefriergetrocknet. Nach Überführung in das Hydrochlorid wurden 210 mg (99%) der Titelverbindung erhalten.
    TOF ES(+)-MS: 702.41 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)+ Beispiel 15 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionsäureisopropylester-hydrochlorid

  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 13) hergestellt. Aus 499 mg (1.013 mmol) der Verbindung des Beispiels 1 g) und 270 mg (1.013 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-propionsäureisopropylester (hergestellt aus (S)-3-Amino-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-propionsäure, die durch Spaltung des entsprechenden tert- Butylesters gewonnen wurde) wurden nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes mit Ethylacetat/Heptan (2/1), Reinigung mittels präparativer HPLC und Überführung in das Hydrochlorid 227 mg (29%) der Titelverbindung erhalten.
    TOF ES(+)-MS: 744.48 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-propionsäureisopropylester + H)+ Beispiel 16 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- propionsäure-tert-butylester

  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 13) hergestellt. Aus 499 mg der Verbindung des Beispiels 1g) und 269 mg (1.013 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester (hergestellt analog S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) und J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129, (1994)) wurden nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel mittels Ethylacetat/Heptan (1/1), Reinigung mittels präparativer HPLC, Einengen der Produktfraktionen und Gefriertrocknen 233 mg (31%) der Titelverbindung erhalten.
    TOF ES(+)-MS: 742.59 (M + H)+ Beispiel 17 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- propionsäure-hydrochlorid

  • Eine Lösung von 229 mg (0.309 mmol) der Verbindung des Beispiels 16) wurde in 10 ml 90%-iger Trifluoressigsäure 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser/Acetonitril aufgenommen und gefriergetrocknet. Nach Überführung in das Hydrochlorid wurden 181 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
    TOF ES(+)-MS: 686.51 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-propionsäure + H)+ Beispiel 18 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- propionsäureisopropylester-hydrochlorid

  • Die Verbindung wurde analog Beispiel 13) hergestellt. Aus 499 mg der Verbindung des Beispiels 1g) und 257 mg (1.013 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-propionsäureisopropylester (hergestellt aus (S)-3-Amino-3- (3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, die durch Spaltung des entsprechenden tert-Butylesters gewonnen wurde) wurden nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes mit Ethylacetat/Heptan (1/1), anschließender Reinigung mittels präparativer HPLC und Überführung in das Hydrochlorid 185 mg (24%) der Titelverbindung erhalten.
    TOF ES(+)-MS: 728.58 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-propionsäureisopropylester + H)+ Beispiel 19 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionsäureethylester-hydrochlorid

  • Eine Lösung von 500 mg (0.64 mmol) der Verbindung des Beispiels 15) in 40 ml Ethanol und 0.5 ml konzentrierter Salzsäure wurde 50 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel mit Ethylacetat/Heptan (1/1), zweimaliger Reinigung mittels präparativer HPLC und Überführung in das Hydrochlorid wurden 200 mg (41%) der Titelverbindung erhalten.
    TOF ES(+)-MS: 730.58 (3-(2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3- methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propylamino)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-propionsäureethylester + H)+
    • Untersuchung der biologischen Aktivität A) U937/VCAM-1 Zelladhäsionstest
  • Als Testmethode für die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I auf die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 wird der im folgenden beschriebene Assay verwendet, der für diese Interaktion spezifisch ist. Die zellulären Bindungspartner, das heißt die VLA-4-Integrine, werden in ihrer natürlichen Form als Oberflächenmoleküle auf humanen U937-Zellen (ATCC CRL 1593), die zur Gruppe der Leukozyten gehören, angeboten. Als spezifische Bindungspartner werden gentechnisch hergestellte rekombinante lösliche Fusionsproteine, bestehend aus der extrazytoplasmatischen Domäne von humanen VCAM-1 und der konstanten Region eines humanen Immunglobulins der Subklasse IgG1, verwendet.
    • Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen (ATCC CRL 1593) an hVCAM-1(1-3)-IgG 1. Herstellung von humanem VCAM-1(1-3)-IgG und humanem CD4-IgG
  • Eingesetzt wurde ein genetisches Konstrukt zur Expression der extrazellulären Domäne des humanen VCAM-1, verbunden mit der genetischen Sequenz der schweren Kette des humanen (mmunglobulins IgG1 (Hinge, CH2 und CH3 Regionen) (von Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA; vgl. Damle und Arulfo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Das lösliche Fusionsprotein hVCAM-1(1-3)-IgG enthielt die drei aminoterminalen extrazellulären Immunglobulin-ähnlichen Domänen des humanen VCAM-1 (Damle und Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) diente als Fusionsprotein für negative Kontrollen. Die rekombinanten Proteine wurden als lösliche Proteine nach DEAE/Dextranvermittelter DNA-Transfektion in COS-Zellen (ATCC CRL1651) gemäß Standardprozeduren exprimiert (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
    • 2. Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen an hVCAM-1(1-3)-IgG
  • 2.1 96 well-Mikrotitertestplatten (Nung Maxisorb) wurden mit 100 µl/well einer Ziege-anti-human-IgG-Antikörperlösung (10 µg/ml in 50 mM Tris, pH 9.5) 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen der Antikörperlösung wurde einmal mit PBS gewaschen.
  • 2.2 150 µl/well eines Blockierungspuffers (1% BSA in PBS) wurden 0.5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Nach Entfernen des Blockierungspuffers wurde einmal mit PBS gewaschen.
  • 2.3 100 µl pro well eines Zellkulturüberstandes von transfektierten COS-Zellen wurden für 1.5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Die COS- Zellen waren mit einem Plasmid transfiziert, welches für die drei N-terminalen Immunglobulin-ähnlichen Domänen des VCAM-1, gekoppelt an den Fc-Teil von humanem IgG1 (hVCAM-1 (1-3)-IgG), codiert. Der Gehalt an hVCAM-1(1-3)-IgG betrug ca. 0.5-1 µg/ml. Nach Entfernen des Kulturüberstandes wurde einmal mit PBS gewaschen.
  • 2.4 Die Platten wurden mit 100 µl/well Fc-Rezeptor-Blockpuffer (1 mg/ml γ- Globulin, 100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7.5) für 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen des Fc-Rezeptor-Blockpuffers wurde einmal mit PBS gewaschen.
  • 2.5 20 µl Bindungspuffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7.5) wurden vorgelegt, die zu testenden Substanzen in 10 µl Bindungspuffer zugegeben und für 20 Minuten inkubiert. Als Kontrollen dienten Antikörper gegen VCAM-1 (BBT, Nr. BBA6) und gegen VLA-4 (Immunotech, Nr. 0764).
  • 2.6 U937-Zellen wurden 20 Minuten in Fc-Rezeptor-Blockpuffer inkubiert und anschließend in einer Konzentration von 1 × 106/ml und in einer Menge von 100 µl pro well zupipettiert (Endvolumen 125 µl/well).
  • 2.7 Die Platten wurden in einem 45°-Winkel in Stop-Puffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 in 25 mM Tris, pH 7.5) langsam eingetaucht und ausgeschlagen. Der Vorgang wurde wiederholt.
  • 2.8 Anschließend wurden 50 µl/well einer Färbelösung (16.7 µg/ml Hoechst Farbstoff 33258, 4% Formaldehyd, 0.5% Triton-X-100 in PBS) 15 Minuten auf den Platten inkubiert.
  • 2.9 Die Platten wurden ausgeschlagen und in einem 45°-Winkel in Stop-Puffer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 in 25 mM Tris, pH 7.5) langsam eingetaucht. Der Vorgang wurde wiederholt. Anschließend wurden die Platten mit der enthaltenen Flüssigkeit (Stop-Puffer) in einem Cytofluorimeter (Millipore) gemessen (Sensitivität: 5, Filter: Anregungswellenlänge: 360 nm, Emissionswellenlänge: 460 nm).
  • Die Intensität des von den angefärbten U937-Zellen emittierten Lichts ist ein Maß für die Zahl der an der Platte verbliebenen, an das hVCAM-1 (1-3)-IgG adhärierten U937-Zellen und somit ein Maß für die Fähigkeit der zugesetzten Testsubstanz, diese Adhäsion zu hemmen. Aus der Hemmung der Adhäsion bei verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz wurde die Konzentration IC50 berechnet, die zu einer Hemmung der Adhäsion um 50% führt.
    • 3. Ergebnisse
  • Im U937/VCAM-1 Zelladhäsionstest wurden folgende Ergebnisse erhalten (IC50- Werte in nM (Nanomol/Liter)).
    Verbindung des Beispiels Nr. IC50 (nM)
    6 66.2
    14 8.2
    17 24.4
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können auch in den folgenden Modellen untersucht werden.
    • B) Leukozytenadhäsion an der Ratte
  • In dem Modell der Leukozytenadhäsion an der Ratte wird die Beeinflussung der Adhäsion von Leukozyten durch die Verbindungen der Formel I in Venolen der Ratte untersucht. Die Leukozytenadhäsion an das Endothel von postkapillaren Venolen wird als wichtiger Schritt bei Entzündungsreaktionen angesehen (J. M. Harlan, Blood 1985, 65, 513). Bei der Rekrutierung von Leukozyten aus dem Blut in entzündete Bereiche läuft eine wohlkoordinierte dynamische Sequenz von Ereignissen ab, in der chemotaktische Cytokine und zelluläre Adhäsionsmoleküle eine aktive Rolle spielen. Es wurde gefunden, daß VCAM-1/VLA-4-Wechselwirkungen eine entscheidende Rolle spielen bei der Adhäsion und Emigration von Leukozyten und der gesteigerten Permeabilität von Gefäßen für Makromoleküle, die durch verschiedene Mediatorsubstanzen und Cytokine induziert werden (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301). In dem vorliegenden Modell wird durch lokale oder systemische Injektion von Endotoxinen, zum Beispiel Zymosan, Bakterientoxinen wie Lipopolysacchariden (LPS) oder Freunds Adjuvanz, eine generalisierte Entzündung bzw. rheumatoide Arthritis hervorgerufen, die zu einer Adhäsion der Leukozyten und ihrer Emigration in erkrankte Organbereiche führt. Bestimmt wird die durch das Endotoxin hervorgerufene gesteigerte Adhäsion an das Endothel der Venolen.
  • Zur Bestimmung der Leukozytenadhäsion wird ein Kamera-Umkehrmikroskop (Fa. Zeiss) verwendet, das mit einem Videosystem ausgerüstet ist. Männlichen Sprague- Dawley Ratten (Körpergewicht ca. 250 g) wird unter einer leichten Halothan- Prämedikation Zymosan oder Bakterienendotoxin injiziert. Die Kontrolltiere erhalten ein gleiches Volumen 0.9%-ige Kochsalzlösung. Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz subkutan oder oral als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis verabreicht. Für die Durchführung der Messung werden die Ratten durch eine intramuskuläre Injektion von 1.25 g/kg Urethan betäubt. Man läßt sie durch einen Trachealtubus spontan atmen. Die Körpertemperatur wird mittels einer regulierbaren Heizdecke bei 37°C gehalten. Auf einem thermostatisierten (37°C) Fenster des Mikroskoptisches wird durch eine Bauchöffnung das Dünndarmgekröse vorsichtig freigelegt und bei 37°C mit flüssigem Paraffin bedeckt. Mit drei stumpfen Nadeln und Knetmasse wird der Ileocekalbereich des Gekröses in Position gehalten. Nach einer 30minütigen Äquilibrierungszeit, während der sich das Gewebe stabilisieren kann, wird in postkapillaren Venolen von 20-30 µm Durchmesser und ca. 100 µm Länge die Leukozytenadhäsion bestimmt durch Zählung in 2-3 Segmenten der Venolen in Abständen von 10 Minuten über 1 Stunde. Ein Leukozyt wird als an das Endothel adhärent angesehen, wenn er für mehr als 30 Sekunden stationär ist. Nach dem Experiment wird die systemische Leukozytenzahl und der Fibrinogengehalt des Blutes bestimmt. Die Hemmung der Leukozytenadhäsion durch die Testsubstanz wird angegeben durch die Verringerung (in %) der Zahl der adhärenten Leukozyten in den behandelten Tieren im Vergleich zu der Zahl in den Kontrolltieren.
    • C) Hypersensitivität vom verzögerten Typ an der Maus
  • In dem Modell der Hypersensitivität vom verzögerten Typ (DTH; delayed-type hypersensitivity) wird die antiallergische bzw. entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I untersucht. DTH ist eine entzündliche Reaktion der Haut, die durch eine Sensibilisierung mit antigenen Substanzen ausgelöst wird. Um die entsprechende Entzündungsreaktion und die Leukozyten-Rekrutierung in den entzündeten Bereichen in vivo zu ermitteln, werden die Substanzen in dem folgenden DTH-Modell an der Maus getestet (siehe auch T. B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178).
  • Gruppen von weiblichen BALB/c-Mäusen (Körpergewicht ca. 20 g) werden an einem rasierten Teil der Haut epikutan mit 150 µl einer 3%-igen Lösung von Oxazolon sensibilisiert, das eine starke entzündliche DTH-Reaktion induziert. 6 Tage später wird die Reaktion durch Gabe von 20 µl einer 1%-igen Oxazolonlösung am rechten Ohr der Tiere ausgelöst. Die Testsubstanzen werden jeweils 44 Stunden vor der Auslösung der Reaktion, 20 Stunden vor der Auslösung und 4 Stunden nach der Auslösung subkutan oder oral verabreicht. Direkt vor der Auslösung der Reaktion und 24 Stunden nach der Auslösung wird mit einem Mitutoyo Engineering- Mikrometer die durch die entzündliche Schwellung des Ohres veränderte Ohrdicke am rechten Ohr gemessen. Die Differenz zwischen diesen beiden Messungen wird für jedes Tier der Gruppe ermittelt. Die Mittelwerte der Differenzen einer mit der Testsubstanz behandelten Tiergruppe einerseits und einer unbehandelten Kontrollgruppe andererseits werden verglichen. Als Maß für den Effekt der Substanz wird die prozentuale Inhibition der Ohrschwellung angegeben.
    • D) Anti-asthmatische Wirkung am Meerschweinchen
  • Die Beeinflussung der Lungenfunktion und die anti-asthmatische Wirkung der Verbindungen der Formel I kann in einem Modell am Meerschweinchen bestimmt werden, das sich an die von G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1, beschriebene Methode anlehnt. Dazu werden die technischen Vorbereitungen für die Untersuchung entsprechend den von Moacevic beschriebenen Einzelheiten durchgeführt. Eingesetzt werden männliche Albino-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300-500 g. Die Tiere werden in einen Plethysmograph (Fa. FMI) gesetzt und drei Ausgangswerte der Parameter Atemfrequenz und Atemamplitude werden aufgenommen. In diesem Modell ist eine asthmatische Atmung charakterisiert durch die Abnahme der Atemamplitude ( = Verringerung des Atemvolumens aufgrund der Bronchokonstriktion) und die Zunahme der Atemfrequenz ( = Reflexreaktion). Dieser Zustand ist in Asthmapatienten als Dyspnoe bekannt.
  • Die Albino-Meerschweinchen werden 22 Tage vor dem Beginn der Studie sensibilisiert mit 1 ml pro Tier einer 0.1%-igen Ovalbuminlösung an zwei aufeinander folgenden Tagen. Der experimentelle Asthma-Anfall wird durch Inhalation einer 0.3%-igen Ovalbuminlösung für 1 Minute ausgelöst. Nach einer Erholungsphase von 40-60 Minuten inhalieren die Tiere die Testsubstanz als wäßrige Lösung. Sofort danach wird für 1 Minute 0.3%-ige Ovalbuminlösung verabreicht. In der folgenden Erholungsphase von 30 Minuten atmen die Tiere normale Luft. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt. Wenn die Asthma-Anfälle lebensbedrohlich werden, wird den Tieren Sauerstoff verabreicht.
  • Die anti-asthmatische Wirkung am Schaf kann zum Beispiel wie von Abraham et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 776, beschrieben bestimmt werden.
    • E) Die anti-atherosklerotische Wirkung kann in den folgenden Tiermodellen untersucht werden. E1) Cuff-Modell der Neointimabildung
  • Die Wildtyp-Mäuse des Stammes C57BL/6J werden von dem Zuchtbetrieb Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld) und die homozygoten KO-Mäuse des Stammes C57BL/6J-ApoE tm1 Unc (ApoE KO) werden von The Jackson Laboratory (Maine, USA) geliefert. Alle Mäuse sind bei Versuchsbeginn zwischen 10 und 12 Wochen alt und werden in vollklimatisierten Räumen bei einer Temperatur von 22°C gehalten. Die Tag/Nachtphase des kontrollierten Lichtprogramms ist auf einen Zeitraum von 12 Stunden eingestellt. Die Mäuse werden zunächst mit 60 mg/kg Körpergewicht Pentobarbital-Natrium i. p. narkotisiert. Anschließend erhielt jedes Tier zusätzlich 0.01 mg/10 g Körpergewicht Xylazin i. m.
  • Die Mäuse werden in Rückenlage fixiert, die Innenflächen beider Hinterbeine rasiert und desinfiziert. Nun wird die Haut an der Innenseite des linken Oberschenkels mit einem etwa 1 cm langen Längsschnitt eröffnet und die Arteria femoralis vom umliegenden Gewebe und von der Vena femoralis sowie dem Nervus ischiadicus isoliert. Dann wird ein etwa 2 mm langes Stück eines Polyethylen-Schlauchs (Innendurchmesser 0.58 mm, Außendurchmesser 0.965 mm, Becton Dickinson, Sparks, MD, USA) der Länge nach aufgeschnitten und um die Arteria femoralis gelegt und mit Prolene-Fäden (7/0, 0.5 metric von Ethicon, Norderstedt) fixiert. Anschließend wird die Haut mit einer fortlaufenden Naht wieder geschlossen. Das rechte Hinterbein wird in analoger Weise operiert, jedoch ohne daß ein "Cuff" um die Arteria femoralis plaziert wird. Anschließend wird das Tier wieder in seinen Käfig gebracht. Ab der Operation werden die Tiere täglich mit der Testsubstanz behandelt.
  • Am Versuchsende werden die Mäuse erneut mit 60 mg/kg Körpergewicht Pentobarbital-Natrium i. p. und 0.01 mg/10 g Körpergewicht Xylazin i. m. narkotisiert. Zur Fixation der Gefäße in situ erhält jede Maus dann eine Injektion von 4%-iger Formalinlösung in die Bauchaorta. Dann werden die rechte und die linke Arteria femoralis entnommen. Es wird auf der linken Seite das Teilstück der Arterie entnommen, das den Bereich etwa 1 mm proximal des "Cuff", das vom "Cuff' umschlossene Teilstück selbst und den Gefäßabschnitt 1 mm distal einschließt. Auf der rechten Seite entspricht dieses Teilstück dem Bereich, der während der Operation nur isoliert, aber nicht mit einem "Cuff" umschlossen wird.
  • Die in 4%-iger Formalinlösung fixierten Teilstücke der linken und der rechten Arteria femoralis werden in Paraffin eingebettet. Aus dem vom "Cuff' umhüllten Bereich der linken Arterie bzw. von dem entsprechendem Bereich der rechten Kontrollarterie werden mehrere Querschnitte hergestellt, die anschließend mit Hämatoxilin und Eosin zur softwaregestützten (LeicaQWin von Leica Imaging Systems, Cambridge, GB) morphometrischen Analyse gefärbt werden.
  • Pro Maus werden drei Gewebeschnitte aus dem vom "Cuff" umhüllten Bereich der linken Arteria femoralis sowie drei Schnitte aus dem entsprechenden Bereich der rechten Kontrollarterie ausgewertet. Nach Markierung der Lamina elastica externa, der Lamina elastica interna und der Grenze zwischen Lumen und Endothel werden vom Analysenprogramm folgende Flächen berechnet: Lumen, Neointima und Media. Die Größe dieser Flächen wird in der Einheit µm2 angegeben. Die Wirkung einer Verbindung äußert sich in der Reduktion des Verhältnisses von Neointima/Media im Vergleich zur Kontrollgruppe.
    • E2) Herztransplantation
  • Im Modell der allogenen Herztransplantation werden Transplantationen zwischen zwei genetisch inkompatiblen Rattenstämmen durchgeführt. Hierzu werden Wistar- Furth-Ratten als Spendertiere und Lewis-Ratten als Empfängertiere benutzt. Die Tiere werden von dem Zuchtbetrieb Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, BRD) bezogen. Männliche, 270-330 g schwere Lewis-Ratten im Alter von 2.5 bis 3 Monaten, und männliche, 200-250 g schwere Wistar-Furth-Ratten im Alter von 1.5 bis 2 Monaten werden unter konstanten, kontrollierten Bedingungen gehalten (Temperatur 19-22°C; relative Luftfeuchtigkeit 50-55%; die Tag/Nachtphase des kontrollierten Lichtprogramms ist auf einen Zeitraum von 12 Stunden eingestellt).
  • Für die Operation erhalten die Ratten eine Kombination aus 3.3 mg/kg Körpergewicht Xylazin und 115 mg/kg Körpergewicht Ketamin. Nach Eintritt der Narkosewirkung wird das Abdomen des Empfängers median eröffnet. Die Aorta abdominalis und Vena cava caudalis wird zwischen renaler Arterie und Vene und den Iliolumbal- Gefäßen voneinander getrennt. Die Aorta wird anschließend kranial mit einem Gefäßclip verschlossen. Kaudal wird ein Seidenfaden um beide Gefäße gelegt und angezogen. Ein zweiter Seidenfaden liegt locker um das kraniale Ende der Vena cava caudalis. Das Spendertier wird nach Eröffnung der Bauchhöhle mittels Durchtrennen der großen Bauchgefäße getötet. Dieser Zeitpunkt signalisierte den Beginn der Ischämiezeit des Spenderorgans. Anschließend wird das Diaphragma eröffnet und das Herz freigelegt. Die Vena cava cranialis und caudalis werden ligiert und herzfern der Ligatur durchtrennt. Es folgte eine Massenligatur der Pulmonalvenen mit einem Seidenfaden. Die Aorta und Arteria pulmonalis werden anschließend mit einer Pinzette angehoben und durchtrennt. Das Transplantat wird nun von Blutresten im Gefäßsystem befreit. Anschließend wird das Herz angehoben, mitsamt der Massenligatur von der Lunge abgesetzt und in kalter physiologischer NaCl-Lösung für ein bis zwei Minuten aufbewahrt. Anschließend erfolgt eine End-zu- Seit Anastomose der Aorta bzw. der Arteria pulmonalis des Spenderorgans mit der Arteria abdominalis bzw. Vena caudalis des Empfängertiers. Nach Beendigung der Gefäßanastomosen wird nacheinander der venöse Kreislauf gefolgt vom arteriellen Kreislauf freigeben. Abschließend wird die Bauchhöhle mit einer Peritonaeum/Muskelnaht und einer Hautnaht wieder verschlossen. Nach Freigabe der Blutzirkulation und einer kurzen Erholungsphase schlägt das transplantierte Herz mit einer Sinusfrequenz von ca. 100 bis 120 Schlägen/Minute. Cyclosporin A (CSA) zur Immunsuppresion wird entweder subcutan (s. c.) oder oral über das Trinkwasser verabreicht. Nach Überwindung der akuten Abstoßungsperiode kann die Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht ab dem 15. Tag p. op. auf 5 mg/kg Körpergewicht reduziert werden. Die Injektionen werden einmal täglich morgens im Nackenbereich der Tiere vorgenommen.
  • Die Umstellung von s. c. CSA-Gabe zu oraler CSA-Gabe erfolgt am Tag 22 p. op., um die akute Abstoßungsperiode sicher überwunden zu haben. Die zu untersuchende Substanz wird ab der Operation über 100 Tage appliziert. Nach Ablauf des Beobachtungszeitraumes (100 Tage) werden die Tiere in Narkose gelegt und die Bauchhöhle eröffnet. Anschließend wird das Herz unter Schonung der Gefäßstümpfe von den Bauchgefäßen abgesetzt, in Scheiben geschnitten und in 4% Formalinlösung aufbewahrt. Nach erfolgter Fixierung der Herzscheiben werden diese in Paraffin eingebettet und nach standardisierter histologischer Technik nach Elastica von Gieson gefärbt. Die Klassifikation der neointimalen Proliferation und der damit verbundenen Verengung des Gefäßlumens wird nach Adams et al. (Transplantation 1993, 56,794) vorgenommen. Klassifiziert werden Zubildungen zwischen Lamina elastica interna und Endothel. Die elastische Fasern selektiv hervorhebende Spezialfärbung nach von Gieson erleichtert die Beurteilung. Die Wirkung einer Verbindung äußert sich in der Reduktion der neointimalen Proliferation und damit der Transplantatatherosklerose im Vergleich zur Kontrollgruppe.
    • E3) Atherosclerose-Modell in ApoE knockout(KO)-Mäusen
  • Die homozygoten KO-Mäuse des Stammes C57BL/6J-ApoE tml Unc (ApoE KO) werden von The Jackson Laboratory (Maine, USA) geliefert. Alle Mäuse sind bei Versuchsbeginn zwischen 10 und 12 Wochen alt und werden auf Standardeinstreu für Labortiere (Altromin, Lage) in vollklimatisierten Räumen bei einer Temperatur von 22°C gehalten. Die Tag-/Nacht-Phase des kontrollierten Lichtprogramms ist auf einen Zeitraum von 12 Stunden eingestellt. Die Tiere werden für 4 Monate mit der Testsubstanz behandelt.
  • Am Versuchsende werden die Mäuse mit 60 mg/kg Körpergewicht Pentobarbital- Natrium i. p. und 0.01 mg/10 g Körpergewicht Xylazin i. m. narkotisiert. Anschließend werden Herz und Aortenbogen sowie die deszendierende thorakale Aorta entnommen und in 4%-iger Formalinlösung fixiert. Die deszendierende Aorta wird mit Ölrot O zur Anfärbung von Fettläsionen behandelt. Die morphometrische Analyse der Fettläsionen erfolgt mit einem Mikroskop (Typ Leitz DM RBE von Leica, Bensheim), einer daran angeschlossenen Kamera mit Steuerungseinheit (Typ CF 15 MCC, Kappa Meßtechnik, Gleichen) sowie einem Computer (Leica, Bensheim). Die Messungen erfolgen mit Hilfe eines Computerprogramms zur Bildanalyse (LeicaQWin von Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Das Herz und der Aortenbogen werden longitudinal geschnitten und mit Hämatoxilin und Eosin zur morphometrischen Analyse gefärbt. Es werden jeweils 15-20 Schnitte ausgewertet. Weitere Schnitte werden immunhistochemisch auf Makrophagen und T-Lymphozyten untersucht. Die Wirkung einer Verbindung äußert sich in der Reduktion der Plaquebildung in der Aorta im Vergleich zur Kontrollgruppe.
    • F) Die cardioprotektive Wirkung kann zum Beispiel im folgendem Tiermodell untersucht werden. Herzinfarktgröße in der Ratte
  • Männliche Wistar-Ratten werden von dem Zuchtbetrieb Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, BRD) im Alter von 2.5 bis 3 Monaten und mit einem Körpergewicht von 270-330 g bezogen. Die Tiere werden unter konstanten, kontrollierten Bedingungen gehalten (Temperatur 19-22°C; relative Luftfeuchtigkeit 50-55%; die Tag/Nachtphase des kontrollierten Lichtprogramms ist auf einen Zeitraum von 12 Stunden eingestellt). Für die Operation erhalten die Ratten eine Kombination aus 3.3 mg/kg Körpergewicht Xylazin und 115 mg/kg Körpergewicht Ketamin. Anschließend werden die Tiere intubiert und mit 30% Sauerstoff beatmet. Der Brustkorb wird rasiert, desinfiziert und durch eine linkslaterale Thorakotomie eröffnet. Die linke Koronararterie wird 2-3 mm unterhalb des linken Herzohrs permanent für 48 Stunden oder 4 Wochen ligiert, oder sie wird für 30 Minuten ligiert und für 47.5 Stunden oder 4 Wochen reperfundiert.
  • Nach der Operation wird der Brustkorb wieder verschlossen und die Tiere nach Einsetzen der Spontanatmung extubiert. Die Testsubstanz wird 30 Minuten nach der Ligatur oder unmittelbar vor der Reperfusion appliziert. Anschließend werden die Tiere täglich mit der Testsubstanz behandelt. Am Versuchsende werden die Tiere erneut mit einer Kombination aus 3.3 mg/kg Körpergewicht Xylazin und 115 mg/kg Körpergewicht Ketamin narkotisiert. Zur Wandbewegungsanalyse werden die Tiere, bei denen die Herzen reperfundiert wurden, mittels "Nuklear Magnet Resonanz Imaging" untersucht. Bei Tieren mit nicht-reperfundierten Herzen wird über die rechte Arteria Karotis ein Tip-Katheter zur Messung des Ventrikeldrucks und der Kontraktilität in die linke Herzkammer eingebracht. Anschließend wird bei allen Tieren das Herz entnommen und in einer Langendorif-Apparatur retrograd über die Aorta mit 37°C warmer 1%-iger Evans Blue-Lösung zur Bestimmung des anatomischen Risikoareals und des nicht-ischämischen Areals perfundiert. Anschließend werden die Herzen in 5-6 dünne Scheiben geschnitten und in 2,3,5- Triphenyltetrazoliumchlorid-Lösung für 15 Minuten zur Bestimmung des vitalen und des abgestorbenen Herzgewebes inkubiert. Die planimetrische Analyse des Risikoareals und der lnfarktregion erfolgt mit einer Kamera (Leica, Bensheim) und einer angeschlossenen Computereinheit mit Analysesoftware (Leitz, Bensheim). Das Risikoareal ausgedrückt in Prozent bezogen auf den linken Ventrikel plus Septum und die Infarktregion in Prozent bezogen auf das Risikoareal. Die Wirkung einer Verbindung äußert sich in der Reduktion der Infarktregion bezogen auf das Risikoareal im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Claims (12)

1. Verbindungen der Formel I,


worin
W für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,


steht, worin die Ringsysteme


ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten können, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R13 und/oder durch ein oder zwei Oxo-Substituenten und/oder Thioxo- Substituenten substituiert sein können, und worin L für C(R13) oder N steht und worin m1 und m2 unabhängig voneinander für eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 stehen, die Summe m1 + m2 aber für eine der Zahlen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
Y für eine Carbonylgruppe, Thiocarbonylgruppe oder Methylengruppe steht;
A für eine direkte Bindung, einen der zweiwertigen Reste (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl und Phenylen-(C2-C6)-alkenyl oder für einen zweiwertigen Rest eines 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei Ring-Stickstoffatome enthalten kann und einfach oder zweifach durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, Oxo und Thioxo substituiert sein kann, steht, wobei in den Resten Phenylenalkyl und Phenylenalkenyl der Rest R1 an die Phenylengruppe gebunden ist;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl und (C1-C3 )-Alkylenphenyl-(C1-C3)-alkyl steht, wobei der (C1-C6)-Alkylen-Rest und der (C2-C6)-Alkenylen- Rest unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl;
E für Tetrazolyl, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8aO-CO-O-CH2 oder (R8O)2P(O)-O-CH2 steht;
R für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht, wobei alle Reste R unabhängig voneinander sind und die Reste R gleich oder verschieden sein können;
R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein kann, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes R21-((C6-C14-Aryl), im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (R21-((C6-C14)-Aryl))-(C1-C8)-alkyl, den Rest Het, den Rest Het-(C1-C8)-alkyl oder für einen der Reste X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N= , Oxo und Thioxo steht;
X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C10)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)- Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Cyan, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino steht;
X1 eine der Bedeutungen von X hat oder für R'-NH-C(=N-R") steht, worin R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl steht;
R3 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)- Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 steht;
R4 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl steht, das unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, R5, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C10)-alkyl)-aminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (C1-C8)- Alkoxycarbonyl, R6-CO, R7-CO, Tetrazolyl und Trifluormethyl;
R5 für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder einen Rest eines gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder bicyclischen, 5-gliedrigen bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ringes, der aromatisch, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, steht;
R6 für den Rest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure, Iminosäure, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure, die im Arylrest auch substituiert sein kann, oder den Rest eines Dipeptids, Tripeptids oder Tetrapeptids steht, sowie für deren Ester und Amide, worin funktionelle Gruppen durch Schutzgruppen geschützt sein können und worin die Stickstoffatome in den Amidgruppen in der Gruppe R6-CO einen Rest R als Substituenten tragen können;
R7 für den Rest eines über ein Stickstoffatom gebundenen 5-gliedrigen bis 10- gliedrigen, gesättigten monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus steht, der ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene zusätzliche Ring-Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der an Kohlenstoffatomen und an zusätzlichen Ring-Stickstoffatomen gegebenenfalls substituiert sein kann, worin zusätzliche Ring-Stickstoffatome gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO- (C1-C4)-Alkyl und RhO-CO-(C1-C4)-Alkyl als Substituenten tragen können und Rh für (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Aryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R8 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, steht, wobei die Reste R8 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
R8a unabhängig von R8 eine der Bedeutungen von R8 mit Ausnahme von Wasserstoff hat;
R9 für Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C10)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)- Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylaminocarbonyl, (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht;
R10 für Hydroxy, (C1-C10)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, (C1-C8)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Arylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)- alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyloxy- (C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R8R8N-CO-(C1-C6)-Alkoxy, worin die Reste R8 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht;
R11 für Wasserstoff, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 oder R12b-S(O)2 steht;
R12a für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest
gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl oder den Rest R15 steht;
R12b für Amino, Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R12a-NH steht;
R13 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl steht;
R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
R16 für einen 6-gliedrigen bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
R20 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylenrest steht;
R21 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C8)- alkyl steht, worin Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Reste R21 bei mehrfachem Auftreten unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
R22 für R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21O(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- oder R21C(O)-N(R21)- steht;
R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N- S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N- CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)S-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S(O)n-R31 oder R12a-O-CO-N(R)-R31 steht;
R31 für den zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36- steht, wobei R36 an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
R32 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R33 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylenrest steht;
R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C8)-Alkylen, (C3-C12)- Cycloalkylen, (C6-C12)-Bicycloalkylen, (C6-C12)-Tricycloalkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylen und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen steht;
R35 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C8)-Alkylenrest steht;
R36 für eine direkte Bindung, die Gruppe -CO- oder die Gruppe -S(O)n- steht;
Het für einen Rest eines monocyclischen oder polycyclischen, 4-gliedrigen bis 14- gliedrigen, aromatischen oder nicht aromatischen Ringes steht, der 1, 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann;
e und h unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
n für 1 oder 2 steht, wobei die Zahlen n, wenn sie mehrfach auftreten, unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
W für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe R1-A-C(R13) und


steht, wobei die Ringsysteme


ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten können, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R13 und/oder durch ein oder zwei Oxo-Substituenten und/oder Thioxo- Substituenten substituiert sein können, und wobei L für C(R13) oder N steht und wobei m1 und m2 unabhängig voneinander für eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 stehen, die Summe m1 + m2 aber für eine der Zahlen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
Y für eine Carbonylgruppe oder Thiocarbonylgruppe steht;
A für eine direkte Bindung oder einen der zweiwertigen Reste (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C6)-alkyl und Phenylen-(C2-C6)-alkenyl steht, wobei in den Resten Phenylenalkyl und Phenylenalkenyl der Rest R1 an die Phenylengruppe gebunden ist;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl und (C1-C3 )-Alkylenphenyl-(C1-C3)-alkyl steht, wobei der (C1-C6)-Alkylen-Rest und der (C2-C6)-Alkenylen- Rest unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl;
E für R8OCH2, R8CO-OCH2 oder R10CO steht;
R für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht, wobei alle Reste R unabhängig voneinander sind und die Reste R gleich oder verschieden sein können;
R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein kann, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes R21-((C6-C14)-Aryl), im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (R21-((C6-C14)-Aryl))-(C1-C8)-alkyl, Oxo oder Thioxo steht;
R2 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl steht;
R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)- Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)- Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl oder R11NH steht;
R8 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, steht, wobei die Reste R8 unabhängig voneinander sind;
R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C12)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryloxy, (C1-C8)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)- Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C8)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)- alkoxy, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R8R8N-CO-(C1-C6)-Alkoxy, worin die Reste R8 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht;
R11 für Wasserstoff, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 oder R12b-S(O)2 steht;
R12a für (C1-C10)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R12b für Amino, Di-((C1-C10)-alkyl)-amino oder R12a-NH steht;
R13 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cyclo-(C1-C6)-alkyl steht;
R21 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl steht, wobei Alkylreste durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein können;
R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO- N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31 und R32(R)N-CS-R31 steht;
R31 für den zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36- steht, wobei R36 an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
R32 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 8 Fluoratome substituiert sein kann, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl, (C6-C12)-Bicycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl, (C6-C12)-Tricycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-(C1-C8)-alkyl steht;
R33 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylenrest steht;
R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C8)-Alkylen, (C3-C12)- Cycloalkylen, (C6-C12)-Bicycloalkylen, (C6-C12)-Tricycloalkylen, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylen und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylen steht;
R35 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C8)-Alkylenrest steht;
R36 für eine direkte Bindung steht;
e und h unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2, worin
W für den zweiwertigen Rest R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
A für eine direkte Bindung oder für den zweiwertigen Rest (C1-C6)-Alkylen steht;
B für einen zweiwertigen Methylenrest steht, wobei der Methylenrest unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleich oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl und im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl;
E für R10CO, HO-CH2 oder R8CO-O-CH2 steht;
R für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht, wobei alle Reste R unabhängig voneinander sind und die Reste R gleich oder verschieden sein können;
R1 für Wasserstoff oder (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl steht;
R8 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder im Phenylrest gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C1-C4)-alkyl steht;
R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy steht;
R13 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, steht;
R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31 und R32(R)N-CS-N(R)-R31 steht;
R31 für den zweiwertigen Rest -R33-R34-R35-R36- steht, wobei R36 an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
R32 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl steht;
R33 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C4)-Alkylenrest steht;
R34 für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C5-C6)- Cycloalkylen und gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Arylen steht;
R35 für eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen (C1-C4)-Alkylenrest steht;
R36 für eine direkte Bindung steht;
e und h unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin
W für den zweiwertigen Rest R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
A für eine direkte Bindung steht;
B für einen zweiwertigen Methylenrest steht, der durch Isobutyl oder Cyclopropylmethyl substituiert ist,
E für R10CO oder HO-CH2 steht;
R für Wasserstoff steht,
R1 für Methyl oder Trifluormethyl steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluoratome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, im Heteroarylrest gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl- (C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl steht;
R10 für Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxy steht;
R13 für Methyl oder Trifluormethyl steht;
R30 für einen der Reste R32(R)N-CO-N(R)-R31 und R32(R)N-CS-N(R)-R31 steht;
R31 für den zweiwertigen Rest Phenylenmethyl steht, der im Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, wobei die Methylgruppe des Phenylenmethylrestes an das Stickstoffatom im Imidazolidinring in der Formel I gebunden ist;
e für 0 steht und h für 1 steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III


in einer reduktiven Aminierung umgesetzt wird, wobei in den Formeln II und III die Gruppen B, E, W, Y, R, R2, R3 und R30 sowie e und h wie in den Ansprüchen 1 bis 4 angegeben definiert sind oder in diesen Gruppen funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen enthalten sein können, und die Gruppe G für die Aldehydgruppe CHO steht.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder Prodrugs zur Verwendung als Arzneimittel.
7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
8. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Entzündungshemmstoffe.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Behandlung der Arthritis, der rheumatoiden Arthritis, der Polyarthritis, der inflammatorischen bowel disease, des systemischen Lupus erythematosus, der multiplen Sklerose oder von infiammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
10. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Behandlung von Asthma oder Allergien.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, der Atherosklerose, des Myocardinfarkts, des Myocardreinfarkts, des akuten Coronarsyndroms von Restenosen, von Diabetes, der Schädigung von Organtransplantaten, von Immunerkrankungen, von Autoimmunerkrankungen, von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung, oder Malaria, oder zur Cardioprotektion.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Hemmstoffe der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4- Rezeptors.
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