KR100855149B1

KR100855149B1 - 약물 결정 형태의 변형 방법

Info

Publication number: KR100855149B1
Application number: KR1020057013313A
Authority: KR
Inventors: 자비네 페퍼; 디르크 비크후젠
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2003-01-20
Filing date: 2004-01-19
Publication date: 2008-08-28
Anticipated expiration: 2024-01-19
Also published as: PL213192B1; TWI325785B; KR20090115821A; ES2382035T3; JP2006515016A; BRPI0406827A; US8124795B2; CA2509796C; KR101129105B1; US20090209639A1; TW200505505A; CO5580738A2; AU2004206731A1; CL2004000073A1; JP4549976B2; WO2004064806A2; DK1592401T3; PL376525A1; AU2004206731B2; US8008511B2

Abstract

본 발명은 침상 약물 물질의 결정 습성의 변형 방법, 상기 방법에 의해 수득되는 결정, 및 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 소듐의 특정 결정 형태 또는 변형체 뿐만 아니라 그의 결정을 포함하는 제약 조성물, 그의 처리 방법 및 그의 용도를 제공한다.

침상 약물 물질, 결정 습성, 결정 변형체, 미코페놀산, 미코페놀레이트 소듐

Description

약물 결정 형태의 변형 방법 {PROCESS FOR MODIFYING DRUG CRYSTAL FORMATION}

본 발명은 침상 약물 물질의 결정 습성의 변형 방법, 생성된 결정화 약물 물질 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

산업적 결정화는 특히 규정된 품질, 예컨대 모양, 입도 및(또는) 벌크 밀도의 결정 제조에 목적이 있다.

보통, 결정은 3 방향, 길이, 폭 및 높이로 성장한다. 그러나, 일부 결정은 1 또는 2개의 바람직한 성장 방향을 가진다. 예를 들어, 침상 물질, 예컨대 바늘형, 막대형 또는 모세관형 결정은 1개의 방향으로 바람직한 결정 성장을 가진다. 결정의 길이와 폭 간의 비율, 소위 종횡비는 침상 결정에 대해 1:1보다 유의하게 높으며; 종횡비가 더 높을수록 결정의 바늘형, 막대형 또는 모세관형이 더 길어진다.

침상 결정은 종종 불량한 가공성, 예컨대 생약 제제의 제조에 대한 비효율적인 프로세싱을 나타내고, 불량한 유동성 및(또는) 낮은 벌크 밀도, 예컨대 약 200 kg/㎥ 미만의 벌크 밀도를 갖는 경향이 있다. 따라서, 예컨대 상기 결정질 물질을 포함하는 정제 제제는 바람직하지 않은 고 투여량 형태인 제제의 낮은 기계적 안정성을 유발할 수 있고(거나) 특수한 압축 방법을 요구할 수 있다.

따라서, 침상 결정의 결정 습성, 즉 상이한 방향으로의 결정 성장의 상대 속도를 변형하는 것이 바람직하다. 이는 바람직한 성장 방향의 결정 성장을 지연시키고(거나) 덜 바람직한 성장 방향의 성장을 증진시킴으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 방법은 다형성에 대한 영향을 주지 않는다.

결정 성장 방향의 지연은 예컨대 경합제로서 작용하고, 가장 빠른 성장면 상으로 흡수되어 이 방향으로의 결정 성장을 지체시킴으로써 달성될 수 있다. 아이스크림 기술에서, 이 방법은 매우 잘 확립되어 있다. "얼음같은" 맛(icy taste)을 회피하기 위해 카라게난을 첨가하여 물 결정의 바늘형 성장을 억제한다. 또다른 예는 파라핀 결정이 연료 라인을 막히게 하는 긴 바늘로 성장하는 것을 차단하는 물 중의 디젤 연료에 첨가제를 첨가하는 것이 있다. 그러나, 약물 물질의 경우에, 첨가제의 첨가는 문제가 있다.

용매는 용질의 결정 습성에 영향을 주기 위해 사용하였지만, 불만족스러운 효과를 갖는다.

침상 결정의 입도 증가는 온도 진동에 의해 달성되었다. 그러나, 온도 진동을 사용하는 경우에, 결정은 결정 습성의 변화 없이 또는 실질적인 결정 습성의 변화 없이 더 크게 성장할 수 있다.

온도 진동은 결정질 바늘의 결정 습성의 변형을 위해 초음파처리와 병행하였다. 초음파처리는 바늘을 파괴함으로써 바늘 길이의 성장을 제한한다. 따라서, 이 프로세스는 예컨대 심한 소음 및 설비의 마모를 유발할 수 있기 때문에 산업적 결정화에 적합하지 않다.

따라서, 산업적 제조에 특히 적용가능한 개선된 결정 성장을 유도하는 침상 약물 물질에 대한 결정화 프로세스가 요구된다.

본 출원인들은 본 발명에 이르러 약물 물질의 침상 결정의 결정 습성을 변형하며, 개선된 벌크 밀도 및(또는) 감소된 평균 종횡비를 갖는 결정질 약물 물질을 수득하는 방법을 발견하였다. 결정을 파괴하기 위한 추가 단계, 예컨대 초음파처리 또는 고전단 믹서 또는 균질화기를 사용하는 전단력 적용이 요구되지 않는다.

본 발명의 방법에 따라 수득한 약물 물질은 바람직하게는 벌크 밀도가 약 200 kg/㎥ 초과, 예컨대 약 300 내지 약 600 kg/㎥이고(거나) 평균 종횡비가 약 10:1 미만, 예컨대 약 1:1 내지 약 10:1, 예컨대 약 5:1, 예컨대 약 2:1이다.

따라서, 본 발명은 결정을 결정 습성에 영향을 주는 용매계에 현탁하고, 상기 현탁액을 온도 진동 처리하는 것을 포함하는, 침상 약물 물질의 결정 습성의 변형 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 결정을 결정 습성에 영향을 주는 용매계에 현탁하고, 상기 현탁액을 온도 진동 처리하는 것을 포함하는, 침상 약물 물질의 재결정화 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 벌크 밀도가 약 200 kg/㎥ 초과, 바람직하게는 약 300 내지 약 600 kg/㎥이고(거나) 평균 종횡비가 약 10:1 미만, 더 바람직하게는 약 5:1 미만, 더욱더 바람직하게는 약 2:1 미만인 침상 약물 물질의 결정의 제조 방법을 제공한다. 결정의 입도는 상기 방법에 의해 증가될 수 있다.

결정 습성에 대한 영향을 주는 용매계는 바람직한 성장 방향의 결정 성장을 지연시키고(거나) 덜 바람직한 결정 면의 결정 성장을 증진시킨다. 결정 습성에 대한 용매계의 영향은 작을 수 있고, 온도 진동에 의해 강화될 수 있다.

"용매계"는 임의로 첨가제를 포함하는 용매 또는 용매 혼합물을 의미한다. 용매계는 결정화 프로세스의 말기에 제거, 예컨대 프로세싱된 결정의 건조시에 증발시킬 수 있는데; 바람직하게는 제거한다.

전형적으로, 용매계는 용매, 용매들 및(또는) 첨가제와 결정 면 간의 화학적 또는 물리적 상호작용, 예컨대 수소 결합 또는 이온성 결합이 형성될 수 있는 방식으로 선택된다. 입체 영향은 용매-결정 또는 첨가제-결정 상호작용을 허용하도록 고려되어야 할 수도 있다. 예컨대, 이온성 화합물의 경우에, 바람직하게는 극성 용매 또는 첨가제가 선택되고, 수소-결합 화합물의 경우에, 바람직하게는 수소 결합-공여체 또는 수용체 용매 또는 첨가제가 선택된다.

적합한 용매는 당업자에게 잘 공지된 것, 예컨대

a) 극성 양성자성 용매, 예컨대 알칸올, 예컨대 C_1-6 알칸올, 바람직하게는 C_1-4 알칸올 (여기서, 알킬 라디칼은 선형 또는 분지형일 수 있음), 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 또는 시클로알칸올, 예컨대 시클로헥산올; 물; 유기 산, 예컨대 C_1-8 카르복실산, 예컨대 아세트산,

b) 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 에스테르, 예컨대 카르복실산 에스테르, 예컨대 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르; 아미드, 예컨대 포름아미드, 디메틸포름아미드; 디메틸술폭시드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴,

c) 비-극성 용매, 예컨대 알칸, 예컨대 헥산 또는 헵탄, 시클로알칸, 예컨대 시클로헥산; 또는 방향족 탄소수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌; 또는

d) 이들의 임의의 혼합물이다.

적합한 첨가제는 당업자에게 공지된 것, 예컨대 문헌 [J. Nyvlt and J. Ulrich "Admixtures in Crystallization" (VCH Weinheim, 1995)]에 기재되어 있는 것이며, 그의 내용은 본원에 참고로 인용된다. 첨가제는 약물 물질의 중량에 대해 약 1 ppm 내지 약 10％의 양으로 존재할 수 있다.

결정질 현탁액은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 전형적으로, 결정은 유의한 양의 약물 물질, 예컨대 70 중량％ 미만, 예컨대 50 중량％ 미만, 예컨대 약 10 내지 약 30 중량％의 약물 물질이 가열시에 용해되고, 냉각시에 재결정화되도록 용매계에 분산된다.

온도 진동은 결정질 현탁액을 예비결정된 온도로 편리하게는 교반 하에 가열 및 냉각시킴으로써 수행된다. 온도 진동에 대한 파라미터는 용매 또는 용매 혼합물의 특성, 결정의 특성, 목적하는 입도 및(또는) 목적하는 벌크 밀도에 따라 달라지고, 표준 시험을 이용하여 최적화될 수 있다. 프로세싱된 결정의 입도는 예컨대 현미경법에 의해 평가될 수 있다.

평균 온도 및 온도 진폭은 용액 내로 유의한 양의 약물 물질, 예컨대 10 내지 30％의 약물 물질을 유입하기 위해 선택될 수 있다. 전형적으로, 온도 진폭은 예컨대 약 ±1 ℃ 내지 약 ±20 ℃, 예컨대 약 ±5 ℃ 내지 ±10 ℃일 수 있다. 온도 진폭은 각각의 진동에 대해 상이하거나 또는 동일할 수 있는데, 바람직하게는 각각의 진동에 대해 동일하다.

온도 진동 곡선은 온도 유지 단계를 갖는 대략 만곡 곡선 또는 대략 지그-재그 곡선, 즉 실질적으로 직선 가열 단계 및 실질적으로 직선 냉각 단계를 포함하는 곡선의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 온도 진동 곡선은 더 바람직하게는 동일한 온도 진폭을 갖는 대략 지그-재그 곡선이다. 전형적으로, 진동은 현탁액의 가열과 함께 개시한다.

수일, 예컨대 2일 이상의 총 프로세스 시간을 회피하기 위해, 가열 시간 및 냉각 시간은 각각 예컨대 약 20 내지 약 120분, 예컨대 약 80분일 수 있다. 가열과 냉각 사이에, 예컨대 약 5분 동안의 온도 유지 단계가 있을 수 있다. 바람직하게는, 가열 시간은 냉각 시간보다 짧을 수 있는데, 예컨대 가열 시간이 약 25분이고, 냉각 시간이 약 80분일 수 있다.

일반적으로, 진동 수가 더 높을 수록 종횡비는 1:1에 더욱 가깝고, 입자는 더 커진다. 특히, 진동 수는 약 6 내지 약 16, 예컨대 약 8 내지 약 10 진동일 수 있다.

마지막으로, 현탁액의 온도는 용매계에서 결정의 가용성을 감소시키기 위해 약 23 ℃ 미만으로 냉각된다. 결정이 낮은 가용성을 갖는 추가 용매의 첨가는 프로세스의 수율을 증가시킬 수 있다. 최종적으로, 결정을 여과하고, 건조시킨다. 예컨대 로터리 건조기에서의 결정의 건조는 추가로 벌크 밀도를 증가시킬 수 있다.

침상 약물 물질의 결정은 평균 종횡비가 본 발명의 프로세스가 수행되기 전에 바람직하게는 2:1 초과, 더 바람직하게는 5:1 초과, 가장 바람직하게는 10:1 초 과이다. 특히, 본 발명은 침상 약물 물질, 예컨대 침상 형태의 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염, 바람직하게는 미코페놀레이트 염에 관한 것이다. 침상 약물 물질은 하기 기재하는 미코페놀레이트 소듐의 다형 형태 중 하나일 수 있다. 바람직하게는 침상 약물 물질은 하기 A, B 또는 C에 기재하는 미코페놀레이트 소듐 무수물 (변형체 A), 미코페놀레이트 소듐 수화물 또는 무수 미코페놀레이트 소듐의 헤미염 (hemisalt)의 결정 변형체 형태이다.

미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염은 가장 바람직하게는 그의 무수물 형태로 약 95％, 바람직하게는 약 98％, 더욱더 바람직하게는 약 100％의 양이다. 미코페놀레이트 염의 예에는 예컨대 알칼리 금속의, 예컨대 미코페놀산의 양이온성 염, 특히 소듐 염이 포함된다. 바람직한 염은 모노-소듐 염이다.

본 발명의 방법에 의해 수득되는 결정은 종횡비가 약 10:1 내지 약 1:1, 예컨대 약 5:1 내지 약 2:1이고(거나) 벌크 밀도가 약 200 kg/㎥ 초과, 예컨대 약 300 내지 약 600 kg/㎥, 예컨대 500 kg/㎥이다.

상기에 따라, 본 발명은 추가로 종횡비가 약 10:1 내지 1:1이고(거나) 벌크 밀도가 약 200 kg/㎥ 초과인, 예컨대 본원에 기재된 본 발명의 방법에 의해 제조된 침상 형태의 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염의 결정을 제공한다. 바람직한 용매계는 예컨대 상기 나타낸 바와 같이, 극성 양성자성 용매의 혼합물, 예컨대 물 및 알칸올의 혼합물이다. 전형적인 온도 진동은 평균 온도 42-47 ℃에서 진폭이 ±5 내지 7 ℃이다.

추가 측면에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 소듐의 특정 결정 형태 또는 변형체에 관한 것이다.

A. 일 실시양태에서, 본 발명은 미코페놀레이트 소듐 무수물의 결정 변형체 A (Mod A)에 관한 것이다. 변형체 A의 단일 결정 구조를 해석할 수 있었다. Mod A를 단사정계 공간군 P2₁/c로 결정화시켰다. 셀 디멘션 및 부피는 하기에 나타낸다. 하기에서 디멘션은 Å로 나타내고, 부피는 Å³으로 나타낸다.

공간군: P2₁/c

a: 16.544(4)

b: 4.477(1)

c: 21.993(3)

β: 92.14(1)

V: 1627.8(6)

Z: 4

계산 밀도: 1.397 g/㎤

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 팬에서 측정하였다. 변형체 A의 DSC 곡선은 약물 물질의 용융 프로세스 때문에 약 191 ℃에서 흡열 피크를 나타냈다 (인듐을 사용하는 정정된 개시 온도, 기구: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC-7).

열중량측정

무수 미코페놀레이트 소듐 Mod A의 열중량측정 곡선은 가열 동안 매스에 대해 유의한 양의 손실이 없음을 나타냈다 (기구: 메틀러(Mettler) TGA850).

X선 분말 회절

Mod A의 X선 분말 회절 패턴을 도 1에 나타낸다. 단일 결정 구조적 데이타를 사용하는 계산된 X선 분말 패턴은 실험적 XRPD와 일치하였다 (기구: 신타그(Scintag) XDS, 계산은 예컨대 CERIUS 2 소프트웨어 패키지 (MSI)로 수행함).

형태학

Mod A 결정은 침상의 원주 모양이었다.

적외선 스펙트럼

하기 적외선 흡수 밴드는 무수 미코페놀레이트 소듐, 변형체 A에 대해 전형적이었다.

2927,2863 C-H 지방족

1718 C=O 락톤

1616 C=C 올레핀계/방향족

1572 C=O 카르복실산

1451 CH₂, CH₃

1372 CH₃

1267 C-O 페놀

832 C-H o.o.p. 삼치환된 올레핀

B. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 소듐 수화물의 결정 변형체에 관한 것이다.

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 일반 폐쇄 및 치밀 폐쇄 팬에서 측정하였다. 미코페놀레이트 소듐 수화물의 DSC 곡선은 양쪽 모든 팬 유형에서 몇몇의 흡열 피크를 나타내고, 최종적으로 피크 미코페놀레이트 소듐 Mod A의 용융 프로세스에 상응하는 약 191 ℃의 피크를 나타냈다 (기구: 퍼킨 엘머 DSC-7)

열중량측정

미코페놀레이트 소듐 수화물의 열중량측정 곡선은 일수화물에 상응하는 약 150 ℃ 이하의 가열 동안 매스에 대한 약 5％의 손실을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

미코페놀레이트 소듐 수화물의 X선 분말 회절 패턴을 도 2에 나타낸다. X선 분말 패턴은 Mod A의 회절 패턴과는 명확하게 구별할 수 있었다 (기구: 신타그 XDS).

형태학

수화물의 결정은 길이가 20 내지 600 ㎛인 바늘형 침상 모양 입자이었다.

수화물 형태의 온도 조절 X선 회절

결정질 수화물을 0％ 상대습도 하에 XRPD 샘플 홀더 상에서 가열하고, XRPD 패턴을 상이한 온도에서 기록하였다 (도 3 참조). X선 분말 패턴의 변화를 얻으면 서 무수 결정질 Mod A로 184 ℃에서 가열하였다. 이들 조건 하에 30 ℃ 내지 184 ℃ 사이에서, XRPD 패턴과 관련된 수화물과 매우 유사한 2개의 추가 결정질 형태를 수득하였다. 이 결과는 DSC 곡선과 매우 잘 상응하였다.

C. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 소듐 (무수)의 헤미염의 결정 변형체에 관한 것이다.

미코페놀레이트 소듐의 헤미염의 단일 결정 구조를 해석할 수 있었다. 이를 삼사정계 공간군 P-1로 결정화시켰다. 셀 디멘션 및 부피는 하기에 나타낸다.

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 팬에서 측정하였다. 미코페놀레이트 소듐 부가물 (헤미염)의 DSC 곡선은 약물 물질의 용융 프로세스 때문에 약 158 ℃에서 흡열 피크를 나타냈다 (기구: 퍼킨 엘머 DSC-7).

열중량측정

미코페놀레이트 소듐 부가물 (헤미염)의 열중량측정 곡선은 물질의 용융 이하의 가열 동안 매스에 대해 유의한 양의 손실이 없음을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

미코페놀레이트 소듐 부가물 (헤미염)의 X선 분말 회절 패턴을 도 4에 나타낸다. 단일 결정 구조적 데이타를 사용하는 계산된 X선 분말 패턴은 실험적 XRPD와 일치하였다 (기구: 신타그 XDS).

형태학

헤미염 (부가물)의 결정은 길이가 20 내지 200 ㎛이고, 폭이 5 내지 50 ㎛인 침상, 원주 및 욋가지 모양의 형태를 가졌다.

D. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 소듐 메탄올 용매화물의 결정 변형체에 관한 것이다.

미코페놀레이트 소듐의 메탄올 용매화물의 단일 결정 구조를 해석할 수 있었다. 이를 삼사정계 공간군 P-1로 결정화시켰다. 셀 디멘션 및 부피는 하기에 나타낸다.

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 팬에서 측정하였다. ERL080 메탄올 용매화물의 DSC 곡선은 메탄올 용매화물의 용융 프로세스 때문에 약 66 ℃에서 흡열 피크를 나타내고, 이어서 미코페놀레이트 소듐, Mod A로의 형질전환 이하의 작은 추가 흡열 피크 및 약 188 ℃에서 상응하는 흡열 용융 피크를 나타냈다 (기구: 퍼킨 엘머 DSC-7).

열중량측정

메탄올 용매화물의 열중량측정 곡선은 물질의 가열 동안 매스에 대해 약 7.4％의 유의한 양의 손실을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

미코페놀레이트 소듐 메탄올 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도 5에 나타낸다. 단일 결정 구조적 데이타를 사용하는 계산된 X선 분말 패턴은 실험적 XRPD와 일치하였다 (기구: 신타그 XDS).

형태학

메탄올 용매화물의 결정은 직경이 100 내지 200 ㎛인 원주 모양 입자의 거의 판형 집합체였다.

E. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 소듐 메탄올 용매화물 II의 결정 변형체에 관한 것이다.

미코페놀레이트 소듐의 메탄올 용매화물 II의 단일 결정 구조를 해석할 수 있었다. 이를 삼사정계 공간군 P-1로 결정화시켰다. 셀 디멘션 및 부피는 하기에 나타낸다.

F. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 디소듐 염, 일수화물의 결정 변형체에 관한 것이다.

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 팬에서 측정하였다. 미코페놀레이트 디소듐 염, 일수화물의 DSC 곡선은 치밀 폐쇄 팬에서는 물질의 용융 이하의 몇몇의 흡열 피크를 나타내고, 일반 폐쇄 팬에서는 약 179 ℃에서의 단지 하나의 흡열 피크를 나타냈다 (기구: 퍼킨 엘머 DSC-7, vsp 팬)

열중량측정

미코페놀레이트 디소듐 염, 일수화물의 열중량측정 곡선은 약 250 ℃ 이하의 가열 동안 매스에 대한 약 5％의 손실을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

미코페놀레이트 디소듐 염, 일수화물의 X선 분말 회절 패턴을 도 6에 나타낸다. 디소듐 염의 X선 분말 회절 패턴은 Mod A의 X선 분말 패턴과는 명확하게 구별할 수 있었다 (기구: 신타그 XDS).

형태학

디소듐 염 일수화물의 결정은 흐린 표면을 갖는, 욋가지 모양의 가볍게 파괴가능한 입자이었다.

G. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 디소듐 염, 오수화물의 결정 변형체에 관한 것이다.

미코페놀레이트 디소듐 염, 오수화물의 단일 결정 구조를 해석할 수 있었다. 이를 단사정계 공간군으로 결정화시켰다. 셀 디멘션 및 부피는 하기에 나타낸다.

개방 앰풀 내에서 40 ℃/75％ 상대습도에서 4주 동안의 디-소듐 염 일수화물의 저장 후에, 디-소듐 염 II 오수화물로 변화되었다. 이는 단지 단일 결정과 함께 수득한 물질이었다. 오수화물의 동정은 단일 결정 구조적 데이타를 사용하여 수행하였다.

열중량측정

디-소듐 염 II 오수화물의 열중량측정 곡선은 가열 동안 매스에 대해 약 19.8％의 유의한 양의 손실을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

디-소듐 염 II 오수화물의 X선 분말 회절 패턴을 도 7에 나타낸다. 단일 결정 구조적 데이타를 사용하는 계산된 X선 분말 패턴은 실험적 XRPD와 일치하였다 (기구: 신타그 XDS).

H. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀산의 결정 변형체에 관한 것이다.

미코페놀산 (미코페놀레이트 소듐의 염 무함유 형태)의 단일 결정 구조를 해석할 수 있었다. 이를 삼사정계 공간군 P-1로 결정화시켰다. 셀 디멘션 및 부피는 하기에 나타낸다.

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 팬에서 측정하였다. 미코페놀산의 DSC 곡선은 물질의 용융 프로세스 때문에 약 143 ℃에서 흡열 피크를 나타냈다 (기구: 퍼킨 엘머 DSC-7).

열중량측정

미코페놀산의 열중량측정 곡선은 물질의 용융 이하의 가열 동안 매스에 대해 유의한 양의 손실이 없음을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

미코페놀산의 X선 분말 회절 패턴을 도 8에 나타낸다. 단일 결정 구조적 데이타를 사용하는 계산된 X선 분말 패턴은 실험적 XRPD와 일치하였다 (기구: 신타그 XDS).

형태학

미코페놀산의 결정은 길이가 < 50 내지 > 400 ㎛인 점착성 입자를 갖는 불규칙 모양이다.

I. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 소듐 수화물 형태 B (85 ℃로 가열한 수화물)의 결정 변형체에 관한 것이다.

수화물을 X선 샘플 홀더 상에서 약 85 ℃로 가열하고, 이어서 물질을 실온으로 냉각시킴으로써 형태 B를 제조하였다. 85 ℃에서의 X선 패턴 및 실온 (도 9에 나타냄)으로의 차후 냉각 후의 X선 패턴은 서로 상응하였다 (기구: 신타그).

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 팬에서 측정하였다. DSC 곡선은 3개의 흡열 피크를 나타냈다. 최종 흡열 피크는 mod A의 용융에 상응하였다 (기구: 퍼킨 엘머 DSC-7).

열중량측정

형태 B의 열중량측정 곡선은 가열 동안 매스에 대해 약 1％의 손실을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

형태 B의 X선 분말 회절 패턴을 도 10에 나타낸다 (기구: 신타그 XDS).

J. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 특성을 갖는 미코페놀레이트 소듐 수화물 형태 C (약 155 ℃로 가열한 수화물)의 결정 변형체에 관한 것이다.

수화물을 X선 샘플 홀더 상에서 약 155 ℃로 가열하고, 이어서 물질을 실온으로 냉각시킴으로써 형태 C를 제조하였다. 155 ℃에서의 X선 패턴 및 온도 (도 11에 나타냄)로의 차후 냉각 후의 X선 패턴은 서로 상응하였다 (기구: 신타그).

시차 주사 열량계 (DSC)

DSC 곡선은 동일성에 대해 가열 속도 10K/분으로 팬에서 측정하였다. 형태 C의 DSC 곡선은 2개의 흡열 피크를 나타냈다: Mod A로의 형태 C 변이의 용융 및 이어서 Mod A의 용융 (제2 흡열) (기구: 퍼킨 엘머 DSC-7).

열중량측정

형태 C의 열중량측정 곡선은 가열 동안 매스에 대해 약 0.2％의 손실을 나타냈다 (기구: 메틀러 TGA850).

X선 분말 회절

형태 C의 X선 분말 회절 패턴을 도 12에 나타낸다 (기구: 신타그 XDS).

추가 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 상기 결정 변형체, 예컨대 단독으로 또는 2종 이상의 상기 결정 변형체를 포함하는 혼합물로 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 제제는 예컨대 X선 분말 회절, DSC 및 IR 스펙트럼에 의해 측정되어 90％ 초과, 더 바람직하게는 95％ 초과, 가장 바람직하게는 99 ％ 초과의 다형 순도의 결정 변형체 중 하나를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 결정 형태 각각의 실질적으로 순수한 형태에 관한 것이다.

각종 결정 변형체는 물 및(또는) 적절한 용매를 포함하는 용액에서 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 소듐의 임의의 형태 또는 그의 혼합물을 결정화 또는 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 변형체 A는 예컨대 미코페놀레이트 소듐을 이소프로판올로부터 결정화시킴으로써 형성될 수 있다. 수화물 형태는 미코페놀레이트 소듐을 메탄올에서 용해하고, 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이 용액을 이소프로판올에서 침전시킴으로써 제조할 수 있다. 수화물 형태를 85 또는 155 ℃로 가열하는 것은 형태 B 및 C의 형성을 각각 유도한다. 헤미-염은 미코페놀레이트 소듐을 물로부터 바람직하게는 pH 4 내지 6에서 결정화시킴으로써 수득할 수 있다. pH가 2 미만으로 낮아지는 경우에, 유리 산 형태를 수득할 수 있다. 메탄올 용매화물 형태는 미코페놀레이트 소듐을 메탄올 및 물의 혼합물로부터 결정화시킴으로써 수득할 수 있다. 이염 형태는 바람직하게는 증가된 농도의 소듐 이온을 함유한 미코페놀레이트 소듐의 수용액으로부터 8 초과의 pH에서 결정화시킴으로써 수득할 수 있다.

상기 A 내지 J에 기재한 변형체 중 하나의 형태인 결정 뿐만 아니라 본 발명의 변형 또는 재결정화 방법에 의해 수득한 결정은 "본 발명의 결정"으로 이하에서 칭한다. 본 발명의 결정은 임의의 편리한 방식, 예컨대 정제의 형태로 투여를 위해 제제화할 수 있다. 정제는 예컨대 본 발명의 결정을 과립화시킨 후에, 압축시킴으로써 수득할 수 있다. 본 발명의 결정을 포함하는 정제는 개선된 경도, 예컨 대 경도 약 130N 내지 약 160N을 가진다. 마모는 약 0.5％ 미만, 예컨대 약 0.3％ 미만이다. 정제는 코팅 정제, 예컨대 장 코팅 정제일 수 있다. 적합한 코팅 물질은 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 예컨대 HPMCP HP50, 및 임의로 안료, 예컨대 산화철, 인디고틴, 예컨대 인디고틴 레이크, 및(또는) 이산화티탄을 포함한다.

사용될 수 있는 정제화 과정은 통상적이거나 또는 당업계에 공지되어 있을 수 있거나 또는 예컨대 문헌 [L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) 또는 최신판]에 기재된 것과 같은 과정에 기초할 수 있다.

따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 결정 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 예컨대 정제의 형태로 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 약물 물질 결정 또는 상기 약물 물질에 대해 당업계에 설명되어 있는 임의의 방법으로 사용하기 위한 제약 조성물의 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 당업계에 공지되어 설명되어진 임의의 증상의 치료용 의약을 제조하기 위한, 본 발명의 결정 및 제약 조성물의 용도를 제공한다.

미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염을 포함하는 본 발명의 조성물은 표준 시 험에 의해 나타나는 바와 같이 면역억제제로서 유용하다. 본 발명의 조성물의 활성 및 특징은 예컨대 WO 97/38689에 기재된 바와 같은 표준 임상 시험 또는 동물 시험으로 나타날 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용된다.

미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 면역억제제로서, 특히 하기 증상에 대해 유용하다:

a) 천연 또는 유전자전이 기관, 조직 또는 세포 동종이식 또는 이종이식 이식 거부의 치료 및 예방, 예컨대 급성 거부의 치료 및 예방; 예컨대 이종이식 거부와 관련된 초급성 거부의 치료 및 예방; 및 예컨대 이식-맥관 질환과 관련된 만성 거부의 치료 및 예방을 포함하는 예컨대 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부, 췌장 도 세포, 신경 세포 또는 각막 이식의 수용자의 치료. 본 발명의 조성물은 또한 예컨대 골수 이식 후의 이식-편대-숙주 질환의 치료 및 예방에 대해 조치된다.

b) 면역학적 성분, 예컨대 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 관절염 만성 진행성 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질환을 포함하는 병인을 갖는 자가면역 질환, 예컨대 면역-매개 질환 및 염증 증상, 특히 염증 증상의 치료 및 예방. 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 특이적 면역-매개 질환에는 용혈 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 저혈소판증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 피부경화증, 베게너 과립구증, 피부근육염, 다발성근육염, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 중증근육무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 천포창, 특발성 스프루우, 염증성 장 질환 (예컨대 궤양 결장염 및 크론병을 포함함), 내분 비 안병증, 그레이브스병 사르코이드증, 다발성 경화증, 소아 당뇨병 (제I형 당뇨병), 비-감염성 포도막염 (전 및 후), 건조 각막결막염 및 춘계 각막결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 혈관염, 사구체신염 (예컨대, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신병증을 포함하는 신증후군과 함께 및 없이) 및 소아 피부근육염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자가면역 혈액학적 질병이 포함된다.

상기 용도의 경우에 요구되는 투여량은 물론 사용되는 약물 물질, 투여의 방식, 치료되는 특정 증상 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.

따라서, 본 발명은 추가로 대상체에게 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염의 본 발명의 결정을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체, 예컨대 인간 또는 기타 동물 대상체에서의 예컨대 상기 개시된 바와 같이, 천연 또는 유전자전이 기관, 조직 또는 세포 급성 또는 만성 동종이식 또는 이종이식 이식 거부 또는 이식-편대-숙주 질환의 치료 및(또는) 예방 방법, 또는 자가면역 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 무수 미코페놀레이트 소듐 변형체 A의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 2는 미코페놀레이트 소듐 수화물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 3은 결정질 수화물을 XRPD 샘플 홀더 상에서 0％ 상대 습도 하에 가열하는 경우에 상이한 온도에서 기록한 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 4는 미코페놀레이트 소듐 부가물 (헤미염)의 X선 분말 회절 패턴을 나타 낸다.

도 5는 미코페놀레이트 소듐 메탄올 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 6은 미코페놀레이트 디소듐 염, 일수화물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 7은 디-소듐 염 II 오수화물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 8은 미코페놀산의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 9는 미코페놀레이트 소듐 수화물 형태 B의 각종 온도에서의 X선 패턴을 나타낸다.

도 10은 형태 B의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

도 11은 미코페놀레이트 소듐 수화물 형태 C의 각종 온도에서의 X선 패턴을 나타낸다.

도 12는 형태 C의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공한다.

실시예 1:

미세한 긴 막대형의 미코페놀레이트 모노-소듐 염, 무수물 (mod. A)을 이소프로판올로부터 결정화시키고, 여과하고, 패들 건조기 내에서 50 ℃에서 건조시킴으로써 수득하였다. 결정은 평균 길이가 20-50 ㎛이고, 평균 폭이 약 1 ㎛이고, 벌크 밀도가 약 180-200 kg/㎥이었다. 이들 결정의 결정 습성을 실시예 2 내지 6에 기재하는 바와 같이 변형하였다.

실시예 2 내지 5:

실시예 1에 기재한 바와 같이 결정화된 미코페놀레이트 모노-소듐 염 40 g을 교반 용기 중의 메탄올/물 (혼합 비율 95/5) 120 g에서 현탁하였다. 현탁액을 진폭이 +/- 6 ℃인 평균 온도 44 ℃에서 진동시켰다. 1 진동의 기간은 110분이고, 진동 수를 하기 표 1에 나타낸다. 시간에 따라 지그재그-곡선을 수행하는 방식으로 프로세스 온도를 조절하였다.

에탄올 240 g을 첨가하고, 현탁액을 0 ℃로 3시간내에 냉각시켰다. 여과 및 로터리 건조기에서의 건조 후에, 큰 조밀한 결정을 수득하였다. 최종 벌크 밀도를 하기 표 1에 나타낸다.

	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
진동 수	5	6	10	16
벌크 밀도 [kg/㎥]	280	310	380	490

유사하게는, 미코페놀레이트 모노-소듐 염을 메탄올/물에 약 98:2 내지 90:10 범위의 또다른 혼합 비율로 현탁할 수 있다.

실시예 6:

실시예 1에 기재한 바와 같이 결정화된 미코페놀레이트 모노-소듐 염 20 g을 교반 용기 중의 메탄올/물 (혼합 비율 95/5) 60 g에서 현탁하였다. 현탁액을 진폭이 +/- 6 ℃인 평균 온도 44 ℃에서 진동시켰다. 1 진동의 기간은 160분이고, 진동 수는 8이었다. 시간에 따라 만곡-곡선을 수행하는 방식으로 프로세스 온도를 조절하였다.

진동을 지속하는 180분 동안 에탄올 180 g을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 0 ℃로 3시간내에 냉각시켰다. 2시간 후에 결정을 여과하고, 로터리 건조기에서 건조시켰다. 최종 벌크 밀도가 350 kg/㎥이었다.

실시예 7:

성분	양 [mg]	양 [mg]
미코페놀레이트 소듐	192.4	384.8
무수 락토스	45.0	90.0
크로스포비돈	32.5	65.0
포비돈 K30 PH	20.0	40.0
옥수수 전분	10.3	20.5
콜로이드성 이산화규소	6.6	13.2
마그네슘 스테아레이트	3.3	6.5
장용 코팅:
히프로멜로스 프탈레이트 HP50	42.0	65.0
이산화티탄	2.9	4.7
산화철 옐로우	0.08	0.17
산화철 레드	-	0.17
인디고 카르민	0.039	-

미코페놀레이트 소듐, 포비돈 (Povidone (등록상표)) K30, 실리카, 콜로이드성 무수물을 혼합하고, 에탄올 94％ (w/w)를 사용하여 습식 과립화하고, 락토스 무수물, 옥수수 전분, 크로스포비돈 (Crospovidone (등록상표)) 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제로 압축하였다.

정제를 천공된 팬 코팅기에서 에탄올 (5％ 이소프로판올 함유)/아세톤 중의 코팅 성분의 용액으로 코팅하였다.

정제의 경도가 130 내지 156 KN이었다. 마모도는 0.3％ 미만이었다.

Claims

결정 습성에 영향을 주는 용매계에 침상 결정질 약물 물질을 현탁하고, 상기 현탁액을 온도 진동으로 처리하는 것을 포함하되 상기 현탁액을 초음파 또는 전단력으로 처리하지는 않는 것인, 침상 약물 물질의 결정 습성의 변형 방법.
결정 습성에 영향을 주는 용매계에 침상 약물 물질의 결정을 현탁하고, 상기 현탁액을 온도 진동으로 처리하는 것을 포함하되 상기 현탁액을 초음파 또는 전단력으로 처리하지는 않는 것인, 침상 약물 물질의 재결정화 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 처리된 결정의 평균 종횡비가 10:1 미만이 되도록 결정 습성이 변형되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 진동 후에 약물 물질의 벌크 밀도가 200 kg/㎥ 초과인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 진동이 지그-재그 곡선의 형태인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 처리된 결정의 평균 종횡비가 10:1 미만이거나 또는 벌크 밀도가 200 kg/㎥ 초과인 결정이 얻어지는 것인 방법.
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X선 단일 결정 분석에 의해 측정된 하기 특징적 결정 구조들 중 하나를 가지거나 또는 하기 정의된 X선 분말 회절 패턴을 갖는 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 소듐의 결정 변형체:

a) 미코페놀레이트 소듐 무수물, 변형체 A;

결정 시스템: 단사정계

공간군: P2₁/c

a: 16.544(4)

b: 4.477(1)

c: 21.993(3)

β 92.14(1)°

V: 1627.8(6)

Z: 4

계산 밀도: 1.397 g/㎤

b) 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 특징적 시그날을 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 미코페놀레이트 소듐 수화물;

c) 미코페놀레이트 소듐 무수물의 헤미염;

결정 시스템: 삼사정계

공간군: P-1

a: 11.172(6)

b: 12.020(6)

c: 13.441(2)

α: 73.09(7)°

β: 71.79(6)°

γ: 84.63(6)°

V: 1641(2)

Z: 2

d) 미코페놀레이트 소듐 메탄올 용매화물;

결정 시스템: 삼사정계

공간군: P-1

a: 7.761

b: 9.588

c: 14.094

α: 109.96°

β: 95.99°

γ: 83.05°

V: 976.3

Z: 2

e) 미코페놀레이트 소듐 메탄올 용매화물 II;

결정 시스템: 삼사정계

공간군: P-1

a: 9.179

b: 10.724

c: 12.098

α: 113.27°

β: 101.76°

γ: 104.44°

V 996.4

Z 2

f) 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 특징적 시그날을 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 미코페놀레이트 디소듐 염, 일수화물;

g) 미코페놀레이트 디소듐 염, 오수화물;

결정 시스템: 단사정계

공간군: P 2₁/c

a: 14.495

b: 17.613

c: 8.401

β: 97.15°

V 2128

Z 4

h) 미코페놀산;

결정 시스템: 삼사정계

공간군: P-1

a: 7.342

b: 9.552

c: 11.643

α: 102.70°

β: 90.89°

γ: 90.74°

V 796.3

Z 2

i) 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 특징적 시그날을 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 미코페놀레이트 소듐 수화물 형태 B;

j) 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 특징적 시그날을 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 미코페놀레이트 소듐 수화물 형태 C.
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제1항 또는 제2항에 있어서, 침상 약물 물질이 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염인 방법.