MXPA04007995A - Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona procesos para remover solvente organico de cristales de hemicalcio de atorvastatina que contienen solvente organico. En un proceso, el solvente organico se desplaza mediante la difusion de vapor de agua en un recipiente mantenido a humedad elevada. En un segundo proceso, el solvente organico se remueve mediante secado de lecho fluidizado. La presente invencion ademas proporciona hemicalcio de atorvastatina que contiene un 1% o menos de solvente organico, que puede obtenerse de hemicalcio de atorvastatina que se ha cristalizado a partir de una solucion que contiene solvente organico mediante la practica de los procesos de la invencion.

Description

DESOLVATACIÓN DE SOLVATOS DE HE ICALCIO DE ATORVASTATINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con hemicalcio de atorvastatina, y más particularmente con la remoción del solvente orgánico de solvatos de hemicalcio de atorvastatina y solvatos mezclados que se obtienen a partir de procedimientos conocidos que utilizan mezclas conocidas de solvente orgánico y, optativamente, agua en la producción de hemicalcio de atorvastatina y formas cristalinas particulares de ella.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cristalización es una técnica eficaz, conveniente para purificar compuestos orgánicos . La purificación mediante cristalización generalmente consiste en disolver una sustancia impura en un solvente, remover impurezas insolubles filtrando la solución y luego precipitar el compuesto deseado desde la solución. Las impurezas más insolubles se excluyen de los cristales que crecen cuando se cristaliza el compuesto. Idealmente, las impurezas insolubles permanecen en solución y se separan de los cristales separando el solvente y lavando los cristales .

Los productores a granel de moléculas orgánicas pequeñas como los productos farmacéuticos trataron de desarrollar técnicas de cristalización óptimas y evitar así técnicas de purificación menos convenientes como la cromatografía.

Las moléculas del solvente utilizadas en la cristalización, que generalmente son especies de bajo volumen, bajo peso molecular, algunas veces se incorporan en cristales durante la cristalización. Las moléculas grandes, altamente ramificadas son especialmente propensas a este fenómeno. Los materiales sólidos que se obtienen cuando las moléculas de un compuesto (en adelante denominado el compuesto "anfitrión") cocristalino con un solvente (o "huésped") se denominan " solvatos" . En algunos solvatos, las moléculas del compuesto anfitrión y el huésped se incorporan en el cristal en una relación estequiométrica fija. Algunos trabajadores del campo de la ciencia de los productos químicos en estado sólido y materiales reservan el término " solvato" para los cristales cuya relación del anfitrión al huésped es invariable. En esta invención, el término se utiliza en el sentido más amplio en que se entiende en estos campos para referirse a toda sustancia cristalina en la cual el solvente se incorpora en la red de cristales. En algunos solvatos, al relación del compuesto anfitrión al huésped es variable. En esos solvatos, la cantidad del solvente incorporado en el cristal puede depender del procedimiento de cristalización específico utilizado para obtener el material y las condiciones en las cuales se mantiene el material, tales como la temperatura y la presión. Los solvatos pueden ser mezclados. En otras palabras, un cristal puede contener más de un tipo de molécula huésped en la red de cristales. Es particularmente relevante para esta invención que un cristal puede ser un solvato de agua (denominado hidrato) y un solvente orgánico .

Pasando a otras informaciones de antecedentes relevantes relacionados con esta invención, atorvastatina es el nombre trivial del ácido ( [R- (R* , R* ) ] -2- (4-fluorofenil) - ß , 5-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -IH-pirazol-l-heptanoico. Atorvastatina se administra a pacientes en riesgo de enfermedad cardiaca para reducir sus niveles de lipoproteína de baja densidad. Atorvastatina puede administrarse con seguridad en forma oral como una sal de hemicalcio. La forma cristalina de hemicalcio de · atorvastatina que ha sido aprobada por la Administración de alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para uso médico es un trihidrato.

Aunque existe un interés general entre los fabricantes de productos químicos en realizar la síntesis química en agua por motivos ambientales, sin embargo, la atorvastatina aún no se ha sintetizado y cristalizado utilizando sólo reacciones realizadas en agua. Cuando se realiza una síntesis en solventes puramente acuosos es impracticable, los solventes de alcohol inferior son una alternativa favorable porque pueden disolver sustancias de baja polaridad que no se disuelven en agua, su toxicidad es baja comparada con muchos otros solventes orgánicos, su costo es bajo y su solubilidad en agua es alta, lo cual permite la variación continua de las propiedades del sistema de solventes mediante la variación de la relación de alcohol y agua, que puede ocurrir en una amplia gama.

La Patente Estadounidense N° 5.273.995 describe una preparación de hemicalcio de atorvastatina en la cual se disuelve lactona de atorvastatina en una mezcla de metanol y agua. Se agrega algo menos que un solvente de hidróxido de sodio a la solución hasta que la lactona se ha abierto según lo determinado por la cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC) . Luego, un equivalente o un ligero exceso de cloruro de calcio dihidratado (CaCl2.2H20) se agrega a temperatura elevada. Después de completar el agregado, se obtiene hemicalcio de atorvastatina como un precipitado enfriando la solución.

La Patente Estadounidense N° 5.298.627 revela otro proceso para preparar hemicalcio de atorvastatina . En primer lugar, se produce sodio de atorvastatina a partir de ?,?-difenil amida análoga de atorvastatina sin aislamiento de intermedios de la lactona tratando la amida con hidroxido de sodio en una mezcla de metanol y agua. Después de la elaboración, se obtiene una capa acuosa que contiene metanol y sodio de atorvastatina. Una solución acuosa de acetato de calcio (Ca(OAc)2) se agrega luego a esta capa acuosa a temperatura ambiente y la sal de hemicalcio se precipita entonces mediante enfriamiento .

La Patente Estadounidense N° 5.969.156 revela las Formas I, II y III cristalinas de hemicalcio de atorvastatina. Según los tres ejemplos de la patente ?156, cada una de las formas cristalinas se obtiene a partir de una solución de metanol y agua. En el ejemplo 1, una solución de sodio de atorvastatina en una mezcla de metanol y agua se trata con una solución de acetato de calcio hemihidratado en agua. Después de sembrar con un cristal de la Forma I, seguido por el calentamiento a 51°C-57°C durante al menos diez minutos y luego el enfriamiento a 15°C-40°C, se filtra una precipitación, se lava con etanol y agua y se seca a 60 °C-70 °C bajo vacío durante 4 días para dar la "Forma I de atorvastatina" (presumiblemente la sal de hemicalcio) . En el Ejemplo 2, se dice que la Forma II se obtiene suspendiendo la Forma I en una mezcla de metanol y agua. En el Ejemplo 3, se dice que la Forma IV se obtiene siguiendo en general el procedimiento para producir la Forma I pero con ciertas variaciones. La Forma IV también se obtiene mediante la precipitación desde una mezcla de metanol y agu .

La Patente Estadounidense N° 6.121.461 describe la Forma III de hemicalcio de atorvastatina que, según el Ejemplo 3 de la patente '461, se puede preparar exponiendo la Forma II de hemicalcio de atorvastatina a una humedad relativa del 95% durante once días.

La Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense en trámite, cedida en común, N° 2002/0183378 revela las Formas cristalinas VI, VIII-XII de hemicalcio de atorvastatina. Algunas de las formas son accesibles poniendo el hemicalcio de atorvastatina en contacto con mezclas de agua y un alcohol inferior, mientras que otras son accesibles mediante otros procesos. En particular, la Forma VI de hemicalcio de atorvastatina se obtiene a partir de una mezcla de acetona y agua. La Forma VII de hemicalcio de atorvastatina se obtiene tratando ciertos polimorfos de hemicalcio de atorvastatina con etanol, preferentemente etanol absoluto con un bajo contenido de agua .

La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina se prepara en condiciones controladas mediante una variedad de procedimientos, algunos de los cuales consisten en poner hemicalcio de atorvastatina en contacto con mezclas de alcoholes inferiores y agua. En nuestras manos y en nuestra instrumentación, la Forma VIII produjo un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos de 6,9, 9, ,3, 9,6, 16,3, 17,1, 19,2, 20,0, 21,6, 22,4, 23,9, 24,7, 25,6 y 26,5 ± 0,2 grados 2?. La Forma VIII tiene una célula unitaria con dimensiones de la red: a = 18,55-18,7 A, b= 5,52-5,53 A, c= 31,0-31,2 A y el ángulo ß entre los ejes a y c de 97,5°-99,5°. La Forma VIII produjo un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de giro de ángulo polarizado cruzado/mágico de estado sólido ("CP/MAS") con resonancias en posiciones de desplazamiento de 17,8, 20,0, 24,8, 25,2, 26,1, 40,3, 40,8, 41,5, 43,4, 44,1, 46,1, 70,8, 73,3, 114,1, 116,0, 119,5, 120,1, 121,8, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 13,42, 135,1, 137,0, 138,3, 139,8, 159,8, 166,4, 178,8, 186,5 ppm. Puede ser difícil obtener espectros de 13C MR de CP/MAS con posiciones de desplazamiento químico reproducible debido a la necesidad de un estándar externo. Las diferencias de desplazamiento químico no sufren este problema. Para la Forma vIII de hemicalcio de atorvastatina, las diferencia de desplazamiento entre la resonancia de ppm más baja y las demás resonancias son: .2,2, 7,0, 7,4, 8,3, 22,5, 23,0, 23,7, 25,6, 26,3, 28,3, 53,0, 55,5, 96,3, 98,2, 101,7, 102,3, 104,0, 105,0, 108,8, 111,0, 111,4, 116,4, 17,3, 119,2, 120,5, 122,0, 142,0, 148,6, 161,0 y 168,7 ppm.

Además, según la publicación 378, la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina se puede obtener a partir de mezclas heterogéneas de hemicalcio de atorvastatina y un diluyente que contiene un alcohol inferior y agua. La Forma hemicalcio de atorvastatina se puede preparar precipitando nuevamente ciertas formas cristalinas de hemicalcio de atorvastatina a partir de mezclas de etanol y agua . La Forma XI de hemicalcio de atorvastatina se obtiene a partir de un gel formado por hemicalcio de atorvastatina y alcohol isopropílico . La Forma XII de hemicalcio de atorvastatina se obtiene después de realizar una desprotección de grupos funcionales de un precursor de atorvastatina en un solvente acuoso.

Por lo tanto, se apreciará que las mezclas de agua y solventes orgánicos, especialmente alcoholes inferiores, se utilizan ampliamente en la preparación de atorvastaina y su aislamiento como una sal de hemicalcio. Cuando el hemicalcio de atrovastatina se cristalina a partir de mezclas de agua y un alcohol inferior que se enseña en las patentes x 995, ? 627, y ? 156, y la publicación 378, tiende a formar un solvato mezclado con agua y el alcohol inferior. Hemos descubierto que el hemicalcio de atorvastatina obtenido mediante la cristalización a partir de sistemas de solventes que contienen alcoholes inferiores como metanol, etanol y butan-l-ol pueden contener del 1% al 5% en peso del alcohol en su estructura de cristal.

Algunos solvatos pueden desolvatarse calentándolos y/o colocándolos en un envase que se mantiene bajo vacio positivo. Según la molécula anfitriona y el tamaño de partícula del material, la facilidad de liberación del solvente mediante calentamiento y/o la aplicación de un vacío puede ser fácil, inútil o en algún punto entre ellos. En muchos casos la desolvatacion requiere calentamiento a una temperatura que produce un efecto adverso sobre la calidad del producto, tanto químico como físico (que es el caso del hemicalcio de atorvastatina) . Además, cuando el material inicial es un solvato mezclado y el producto deseado es un solvato de una de las moléculas de solvente inicialmente presentes, el calentamiento y/o la exposición al vacío debe remover selectivamente solamente el solvente no querido para tener éxito.

Cuando el calentamiento y la presión reducida fracasan, algunas veces técnicas más exóticas logran remover una molécula de solvente indeseable de un solvato mezclado. La Patente Estadounidense N° 6.080.759 describe un proceso para remover el solvente orgánico de (- ) -trans- - (4 ' -fluorofenil) -3- (3 ' , 4 ' -metendioxifenoximetil) -piperidina (clorhidrato de paroxetina) mediante el desplazamiento con agua. En los ejemplos de la patente ?759, el clorhidrato de paroxetina que contiene cualquiera de una variedad de solventes orgánicos se agitó en agua líquida para reducir la cantidad del solvente orgánico. Por ejemplo, en el Ejemplo 1, el clorhidrato de paroxetina que contiene propan-2-ol al 13% se agitó en un vaso de precipitado con agua durante veinte minutos y luego se separó y se secó. Esto produjo una recristalización del clorhidrato de paroxetina en la Forma A anhidra. La técnica de desplazamiento de 759 con agua líquida parece tener aplicabilidad general con clorhidrato de paroxetina ya que los ejemplos muestran que la paroxetina puede desolvatarse de una amplia variedad de solventes orgánicos mediante esa técnica. Sin embargo, una técnica que es general en el sentido que puede utilizarse para remover una variedad de solventes de los cristales de un compuesto anfitrión no necesariamente significa que se aplicable a un compuesto anfitrión diferente. De hecho, en el estudio de los cristales, los resultados obtenidos manipulando un material son frecuentemente contraintuitivas . Por ejemplo, la Patente Estadounidense N° 6.002.011 revela un método para desolvatar un solvato de alcohol bencimidazol que comprende formar una suspensión del solvato en agua. El producto final no sólo está sustancialmente libre de alcohol sino que también está sustancialmente libre de agua. Como otro ejemplo, hay un acetato de cortxsona que precipita desde solventes polares que contienen menos del 1% de agua como un hidrato. Sin embargo, el aumento de la cantidad de agua por encima del 1% favorece la formación de acetato de cortisona anhidro. Véase Carless, J.E. et al J. Pharm. & Pharmacol. 1966, 18, 190S-197S.

Se han descubierto ahora procesos para liberar . solvates de hemicalcio de atorvastatina y solvates mezclados de solvente orgánico y agua del componente orgánico.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para remover solvente orgánico de cristales de un hemicalcio de atorvastatina que contiene solvente orgánico. En un proceso de la invención, el solvente orgánico se desplaza con agua exponiendo los cristales a vapor de agua. En una realización especialmente preferida de este proceso de desplazamiento el hemicalcio de atorvastatiina que contiene solvente orgánico se expone a una atmósfera a temperatura ambiente saturada con agua hasta que se obtiene un contenido de solvente orgánico de 50 ppm o menos. La presente invención también proporciona un proceso térmico moderado para remover solvente orgánico de cristales de hemicalcio de atorvastaina fluidificando los cristales en un torrente de gas .

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona hemicalcio de atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico. Practicando los procesos revelados aquí, se puede obtener hemicalcio de atorvastatina e hidratos de él con un contenido de solvente orgánico del 1% o menos, y del 0,5% o menos, aún menos de 50 ppm o menos, cuando se siguen las realizaciones preferidas de la invención.

Además la invención proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen hemicalcio de atorvastatina esencialmente libres de solvente orgánico y métodos de reducción del nivel de lipoproteína de baja densidad de un paciente administrando las composiciones y formas de dosificación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la región de 0-60 ppm de un espectro de C NMR de CP/MAS de estado sólido de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina que contiene etanol de solvatación.

La Figura 2 muestra la región de 0-60 ppm de un espectro de 13C NMR de CP/MAS de estado sólido de una muestra de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina tomada del mismo lote de producción que la muestra de la cual se obtuvo el espectro de la Figura 1. La muestra se expuso a una atmósfera del 100% de humedad durante dieciocho días antes de que se tomara este espectro. La comparación de las regiones de 15,9 ppm y 57,4 pm de este espectro y la Figura 1 demuestra la remoción eficiente del etanol .

La Figura 3 muestra patrones de difracción de rayos X de polvo de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina que inicialmente contenía etanol antes y después de se desolvatada de etanol según el proceso de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para remover solvente orgánico de hemicalcio de atorvastatina. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para remover selectivamente solvente orgánico de solvatos mezclados de hemicalcio de atorvastatina sin producir la descomposición significativa de atorvastatina en el proceso. Esos solvatos mezclados se producen mediante la cristalización de hemicalcio de atorvastatina desde mezclas de solvente orgánico y agua. Los objetivos de la invención se han alcanzado mediante nuestro descubrimiento de que el contacto de solvatos y solvatos mezclados de hemicalcio de atorvastatina con vapor de agua bajo una atmósfera suficientemente húmeda remueve sustancialmente el solvente orgánico dejando un hidrato esencialmente puro de hemicalcio de atorvastatina.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para desolvatar un hemicalcio de atorvastatina que contiene solvente orgánico. La presente invención también proporciona un proceso para desolvatar selectivamente un solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina. Esos solvatos son productos de procesos conocidos para producir hemicalcio de atorvastatina y formas cristalinas particulares de él que se describen en esta invención. Las Patentes Estadounidenses N° 5.273.995 y 5.298.627, que revelan procesos para preparar atorvastatina y hemicalcio de atorvastatina se incorporan como referencia en su totalidad. Las Patentes Estadounidenses N° 5.298.627 y 5.969.156 y la Publicación de Patente N° 2002/0183378 que describen formas cristalinas particulares de hemicalcio de atorvastatina y procesos para fabricarlas también se incorporan como referencia en su totalidad.

Los solventes orgánicos son moléculas que contienen al menos un átomo de carbono que son líquidos a 25 °C. Ejemplos de solventes orgánicos que pueden removerse de solvatos mezclados mediante los procesos de desolvatación de la presente invención incluyen: alcoholes como metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol y 2-metil propan-l-ol; éteres como éter dietílico y éter metil t-butílico; ?,?-dialqul amidas como N,N-dimetilformamida y ?,?-dimetilacetamida; cetonas como acetona y butanona; sulfóxidos de dialquilo como sulfóxido de dimetilo; y similares.

De acuerdo con el proceso de la invención, se proporciona un material inicial que es un solvato o solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina en cualquier forma polimórfica cristalina conocida o que aún puede descubrirse. Los materiales iniciales preferidos son las Formas III-XII de hemicalcio de atorvastatina, las Formas VIII y IX son especialmente preferidas. El material inicial se pone en contacto con vapor de agua en un recipiente cuyo espacio interior contiene vapor de agua a una humedad relativa más alta que la humedad relativa de la atmósfera local fuera del recipiente. El contacto se mantiene durante un período de tiempo suficiente para efectuar la remoción de sustancialmente la totalidad del solvente orgánico desde el material inicial. El producto así formado es hemicalcio de atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico o un hidrato de él, que luego se recupera del recipiente. Se puede recuperar hemicalcio de atorvastatina que contiene un 1% de solvente orgánico o menos, y un 0,5% o menos, aún 50 ppm o menos (ppm = 10 5 x (% en peso) ) , cuando se siguen las realizaciones preferidas de la invención. El producto puede utilizarse directamente para preparar un producto farmacéutico o puede someterse a un mayor procesamiento tal como granulación, molido y similares .

En una realización preferida del proceso, el solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina se pone en contacto con vapor de agua en un recipiente cuyo espacio interior se mantiene del 60% al 100% de humedad relativa. La humedad relativa como una medida del contenido de agua atmosférico depende de la temperatura. El proceso de la invención preferentemente se practica a temperaturas de 20°C a 100°C, más preferentemente de 40°C a 60°C Practicando la invención dentro de las gamas de humedad y temperatura preferidas, se pueden lograr niveles de solvente orgánico reducidos a pocas ppm, desde un tiempo tan escaso como horas hasta un tiempo de varios días . El nivel final de solvente orgánico depende del solvente orgánico que debe removerse y la humedad relativa, la temperatura y el tiempo de contacto seleccionado .

En una realización especialmente preferida del proceso de desplazamiento, el solvato mezclado se pone en contacto con vapor de agua a 25°C±3°C, bajo una atmósfera saturada con agua (100% de humedad relativa) durante 4 a 18 días. Un contenido de impurezas de etanol inicial del 2,5% se puede reducir a menos de 50 ppm en estas condiciones .

La eficacia del proceso se ha evaluado completamente mediante varias técnicas analíticas. El Ejemplo 1 empleó la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina . La Figura 1 muestra las regiones relevantes de un espectro de 13C CP/MAS de estado sólido del material inicial . La resonancia para los carbonos de CH 3CH2OH y CH3CH2OH de etanol se observan a 15,9 y 57,4 ppm de desplazamiento químico, respectivamente. Después de mantener el material inicial bajo una atmósfera del 100% de humedad relativa a temperatura ambiente durante 18 horas, el contenido de etanol de los cristales habían disminuido más allá del límite de detección, que se observan en la Figura 2. En los Ejemplos 1-3, la cantidad del solvente orgánico que permanece en los cristales después de que se han sometido al proceso de desolvatación se midió mediante cromatografía de gas utilizando la técnica de espacio superior (que se describe a continuación) . En los E emplos 2 y 4, el etanol no fue detectable en el producto mediante cromatografía de gas. El límite de detección para esta técnica se juzga que es 50 ppm.

Notablemente, la desolvatación de los cristales mediante nuestro proceso no necesariamente produce una transición polimórfica en los cristales. Por ejemplo, en el Ejemplo 3, se desolvató la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina que contiene el 3% en peso de etanol. Los espectros de PXRD de la Forma VIII se tomaron antes y después de la desolvatación. La PXRD es como una huella digital de una forma cristalina particular. Esencialmente, no hay dos iguales y en consecuencia la PXRD es altamente probatorio de la identidad polimórfica comparada con otras técnicas, tales como la espectrometría infrarroja. Haciendo referencia a la Figura 3, la comparación de los patrones de PXRD de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina antes y después de la desolvatación muestra claramente que el material inicial y el producto tienen la misma estructura del cristal . Este resultado debe contrastarse con el resultado logrado en el Ejemplo 3 de la Patente Estadounidense N° 6.121.461 en donde la Forma II de hemicalcio de atorvastatina se transformó en la Forma III al exponerla al 95% de humedad relativa. La comparación de la Figura 1 de la patente ?461 con la Figura 2 de la patente ?156 muestra que la Forma II y la Forma III no son idénticas. En consecuencia, es inesperado que el contacto de las Formas VIII, IX u otras formas de hemicalcio de atorvastatina con vapor de agua en nuestras circunstancias no indujeron una transformación de la Forma IV. Dado que se ha demostrado que el presente proceso es eficaz sin producir una transformación polimórfica utilizando una selección representativa de polimorfos de hemicalcio de atorvastatina, se cree que el proceso es generalmente aplicable a todas las formas cristalinas de hemicalcio' de atorvastatina, la Forma II es un caso único en donde el material inicial sufre una transición polimórfica bajo una atmósfera húmeda.

Este proceso de intercambio de vapor es conveniente ya que no requiere la remoción posterior del exceso desplazando el solvente como, por ejemplo, mediante filtración. Significativamente, el intercambio del solvente orgánico con agua no ocurre cuando el hemicalcio de atorvastatina que contiene solvente orgánico se pone en contacto con agua líquida. Aún si ocurrió, la suspensión de los cristales en agua requerirla manipul ciones posteriores por ejemplo mediante filtración y secado, algunas de las cuales siempre se logran mediante alguna pérdida de material. Además, mientras el agua utilizada para suspender un compuesto que está destinado a ser tomado internamente por un paciente debe ser escrupulosamente puro, se puede utilizar agua potable normal para generar vapor de agua ya que la evaporación sirve para purificar el agua .

El objetivo de remover el solvente orgánico desde un solvato o un solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina también se ha realizado mediante un proceso térmico que se descubrió que utiliza condiciones más moderadas y requiere menos tiempo que las técnicas térmicas convencionales. Según el proceso térmico de la presente invención, un solvato mezclado acuoso/orgánico del hemicalcio de atorvastatina se fluidificó en un torrente de gas en condiciones eficaces para liberar el solvente orgánico. El proceso de lecho fluidizado es eficaz en la desolvatación selectiva de cualquier solvato mezclado acuoso/orgánico de hemicalcio de atorvastatina. El hemicalcio de atorvastatina cristalina como la Forma VIII y la Forma IX son materiales iniciales especialmente preferidos, aunque un solvato mezclado acuoso/orgánico de cualquier forma cristalina es un material inicial adecuado.

Los aparatos para el secado de lecho fluidizado de materiales granulados están comercialmente disponibles y se han descrito. Véase, por ejemplo, las descripciones de las Patentes Estadounidenses N° 4.444.129 y 4.624.058 que se incorporan aqui como referencia en su totalidad. Los secadores de lecho fluidizado operan basados en un principio común. El material que debe secarse se posiciona sobre un soporte convencionalmente plano, perforado o con forma de bol dentro de una cámara. Se introduce gas caliente en la cámara debajo del soporte perforado y se pasa a través del material que debe secarse a través de las perforaciones. El gas caliente que fluye a través del lecho del material lo " fluidiza" , o en otras palabras, mantiene las partículas en el movimiento continuo equilibrado entre la gravedad y el movimiento ascendente del gas caliente. El gas caliente se ventea finalmente desde la cámara en la parte superior. Los secadores de lecho fluidizado comparten los siguientes parámetros de operación relevantes para nuestro proceso: temperatura de entrada de gas y flujo de gas a través del lecho .

El torrente de gas de entrada para el secado térmico del hemicalcio de atorvastatina preferentemente se suministra debajo del lecho de cristal a una velocidad suficiente para fluidizar los cristales, dicha velocidad de flujo es variable de un aparato a otro, pero es fácilmente determinable por los expertos en el arte, preferentemente, la temperatura del gas de entrada es de 30°C a 70°C, más preferentemente de 40°C a 60°C. Con la fluidificación eficaz y con las temperaturas del torrente de gas en la gama preferida, el hemicalcio de atorvastatina que contiene del 3%-5% de etanol puede desolvatarse al 0,2% o menos en 6-8 horas. El hemicalcio de atorvastatina que contiene butan-l-ol requiere más tiempo, 24 horas o más es generalmente suficiente.

Un segundo objetivo de la invención es proporcionar hemicalcio de atorvastatina e hidratos de él esencialmente libres de solvente orgánico, que no es la Forma I. Los hidratos preferidos son trihidratos que contienen un 4,5%±1% en peso de agua y menos del 2% en peso de solvente orgánico, más preferentemente menos del 1% en peso de solvente orgánico y más preferentemente menos de 50 ppm de solvente orgánico. El segundo objetivo de la invención se ha realizado mediante el descubrimiento de los procesos de desolvatación de la presente invención que dan hemicalcio de atorvastatina hidratado con ese contenido de solvente orgánico baj o .

El hemicalcio de atorvastatina hidratado esencialmente puro de la invención es útil para inhibir la enzima HMG-CoA reductasa y reducir el nivel de lipoprotexna de baja densidad de pacientes mamíferos, especialmente humanos. Con estos propósitos, se pueden formular en una variedad de composiciones para la administración a humanos y animales . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen hemicalcio de atorvastatina hidratado esencialmente puro o mezclas de ellos. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes . Se agregan excipientes a la composición con una variedad de propósitos .

Los diluyentes aumentan el volumen de la composición farmacéutica sólida y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y su médico. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico di idratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodext i a, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen por ejemplo acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa liquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse mediante el agregado de un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen por ejemplo ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primllose®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, ollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluibilidad de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen por ejemplo dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se hace mediante compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de punzones y un troquel . Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies de los punzones y el troquel, que pueden hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc .

Los agentes saborizantes y mej oradores del sabor hacen a la forma dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes comunes y mejoradores del sabor para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen por ejemplo, maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el hemicalcio de atorvastatina hidratado, y cualquier otro excipiente sólido se disuelve o se suspende en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas liquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador liquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también contener un agente mej orador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/O recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal . Esos agentes incluyen por ejemplo acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílica, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol , alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, tragacanto de almidón y goma xantan.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamino tetraacético, a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad de almacenamiento . Una composición líquida según la presente invención también puede contener un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.

La selección de excipientes y las cantidades que deben utilizarse pueden ser fácilmente determinados por el científico en formulaciones basado en la experiencia y la consideración de procedimientos estándar y bibliografía de referencia del campo.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , inhalante y oftálmica.

Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral . Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sac ets, pastillas y cápsulas así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .· Una forma de dosificación de la presente invención es una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede hacerse de gelatina y optativamente contiene un plastificador tal como glicerina y sorbitol y un agente opacador o colorante.

El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según métodos conocidos en el arte .

Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda algunos o la totalidad de los ingredientes activos y excipientes en forma de- polvo se mezclan y luego se mezclan nuevamente en la presencia de un liquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrumen en gránulos . El granulado se tamiza y/o muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado pueden entonces fabricarse tabletas o se pueden agregarse otros excipientes antes de la fabricación de tabletas, tales como un deslizante y/o un lubricante .

Una composición para la fabricación de tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición de los activos y excipientes pueden compactarse en un pedazo o una hoja y luego triturarse en gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse posteriormente en una tableta .

Como una alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos. Los excipientes que pueden adecuarse particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcio dihidratado y sílice coloidal . El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte con experiencia y pericia en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa.

Un rellenado de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, excepto que no se los somete al paso final de fabricación de tabletas .

Las cápsulas, tabletas y otras formas de dosificación unitarias preferentemente contienen un nivel de dosificación de 10 mg a 80 mg de hemicalcio de atorvastatina hidratado esencialmente puro. También se pueden administrar otras dosificaciones según las necesidades.

Habiéndose así descrito la presente invención con referenc ciertas realizaciones preferidas, la presente invención se describe adicionalmente con los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos y no están destinados a limitar de ningún modo la invención que está definida por las reivindicaciones que siguen a los ejemplos.

EJEMPLOS Metodología En los siguientes ejemplos, el contenido del solvente orgánico de los cristales de hemicalcio de atorvastatina que se han sometido al proceso de desolvatación de la invención se analizó mediante cromatografía de gas utilizando la técnica de espacio superior. La muestra se disolvió en sulfóxido de dimetilo para dar 100 mg mi"1 de solución. Se utilizaron los cromatógrafos de gas Hewlett Packard HP-5890 y HP-6890. Los cromatógrafos estaban equipados con columnas de megaboro que contenían una fase estacionaria de USP G43 de polaridad media, o un equivalente de ella, y una fase estacionaria de PEG de polaridad alta. Cada uno tenía un detector de FID y un sistema de jeringas de gas Combi Pal-CTC Analytics o un sistema de presión/bucle Hewlett Packard 7694.

Los espectros de MR de 13C CP/MAS de estado sólido se obtuvieron a 125,76 MHz, a temperatura ambiente en un espectrómetro de FT MR digital Bruker DMX-500 equipado con una cabeza de sonda de CP/MAS BL-4 y un preamplificador de ¾ de alta resolución/alto rendimiento para sólidos. Las muestras se colocaron en rotores de zirconio de 4 mm y se giraron a 5,0 kHz, y las bandas laterales de giro se removieron de los espectros utilizando la secuencia de impulsos SELTICS.

El análisis de PXRD se realizó utilizando radiación de cobre convencional mediante métodos conocidos en el arte en un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modlo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se utilizó la radiación de cobre de ?=1,4518 A. La gama de medición fue de 2° -40° 2 T . La velocidad de exploración fue de 3° min"1.

Ej emplo 1 La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina cristalina (500 mg) obtenida mediante recristalización a partir de una mezcla de etanol y agua se utilizó como el material inicial. El material inicial contenía 2,5% en peso de etanol. El material inicial se esparció sobre la superficie superior plana de un plato de 4 cm de diámetro. El plato se colocó en una cámara al 100% de humedad relativa mantenida a temperatura ambiente durante 18 días. El hemicalcio de atorvastatina se recogió y su contenido de etanol se midió mediante cromatografía de gas utilizando la técnica de espacio de cabeza. Se halló que el contenido de etanol era inferior a 50 ppm.

Ej emplo 2 La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina cristalina (500 mg) obtenida mediante recristalización a partir de una mezcla de etanol y agua se utilizó como el material inicial. El material inicial contenía un 2,5% en peso de etanol. El material inicial se esparció sobre la superficie superior plana de un plato de 4 cm de diámetro. El plato se colocó en una cámara al 100% de humedad relativa mantenida a temperatura ambiente durante 4 días . El hemicalcio de atorvastatina se recogió y su contenido de etanol se mantuvo mediante cromatografía de gas utilizando la técnica del espacio de cabeza. No se detectó etanol.

Ej emplo 3 La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina (30 g) que contiene un 3% de etanol, se mezcló en un recipiente de vacio equipado con una barra de agitación, en una atmósfera húmeda, a 40 °C durante 5 horas. Para humidificar la atmósfera, se pasó una corriente de vapor de agua a través del recipiente que contiene el hemicalcio de atorvastatina . La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina obtenida contenía un 0,7% de etanol.

Ejemplo 4 La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina (18 g) que contenía un 50% en peso de agua se suspendió en un secador de lecho fluidizado durante 7 horas a 60 °C para obtener la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina con un nivel no detectable de etanol residual medido mediante cromatografía de gas utilizando la técnica de espacio de cabeza.

Ej emplo 5 La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina (50 g) que contenía un 3% de etanol se suspendió en un secador de lecho fluidizado durante 6 horas a 40 °C para obtener la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina químicamente pura con un contenido de etanol residual del 0,2% y un contenido del 3,1%.

Ej emplo 6 La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina (12 g) que contenía un 4,5% de butan-l-ol se suspendió en un secador de lecho fluidizado durante 24 horas a 55 °C para obtener la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina que contenía un 1,5% en peso de butan-l-ol.

Ej emplo 7 La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina (12 g) que contenía un 5,5% en peso de butan-l-ol se suspendió en un secador de lecho fluidizado durante 6 horas a 50 °C para obtener la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina que contenía un 3,8% en peso de butan-l-ol.

Habiéndose descrito la invención con respecto a ciertas realizaciones preferidas e ilustrado adicionalmente con ejemplos, los expertos en el arte pueden apreciar sustituciones y equivalentes que si bien no se describen expresamente son enseñadas e inspiradas por esta invención. Mientras tales sustituciones y equivalentes no se aparten de del espíritu de la invención están dentro de su alcance definido por las siguientes reivindicaciones .

Claims (57)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para desolvatar un solvato de hemicalcio de atorvastatina que comprende : a) proporcionar un solvato de hemicalcio de atorvastatina cristalino, en donde el solvato contiene un solvente orgánico, b) poner al solvato en contacto con vapor de agua en un recipiente cuyo interior se mantiene a una humedad elevada en relación con el exterior del recipiente, y c) recuperar hemicalcio de atorvastatina cristalino esencialmente libre de solvente orgánico.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvato contiene del 1% al 5% en peso de solvente orgánico.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvato contiene el 5% en peso o menos de agua.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por alcohol éteres, ?,?-dialguil amidas, cetonas y sulfóxidos de dialquil

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, 2-metil propan-l-ol, éter dietílico, éter metil t-butílico, N, N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, acetona, butanona y sulfóxido de dimetilo.

El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, lvente orgánico es un alcohol inferior de Ci-C3

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el alcohol inferior de C i-C6 se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol y 2-metil propan-l-ol .

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vapor de agua está en una atmósfera del 60% al 100% de humedad relativa.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hemicalcio de atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico contiene un 1% en peso o menos de solvente orgánico .

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico contiene 50 ppm o menos de solvente orgánico.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico es un hemicalcio de atorvastatina trihidratado .

12. el proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvato mezclado se proporciona como una forma cristalina particular y el hemicalcio de atorvastatina cristalino esencialmente libre de solvente orgánico es la misma forma cristalin .

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 , en donde la forma cristalina de hemicalcio de atorvastatina no es la Forma II de hemicalcio de atorvastatina .

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la forma cristalina se selecciona del grupo formado por las Formas I, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII de hemicalcio de atorvastatina y mezclas de ellas.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la forma cristalina es la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la forma cristalina es la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina.

17. Hemicalcio de atorvastatina que contiene un 1% en peso o menos de solvente orgánico preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 1.

18. El hemicalcio de atorvastatina que contiene un 0,5% en peso o menos de solvente orgánico preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 1.

19. Un proceso para desolvatar selectivamente un solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina que comprende : a) proporcionar un solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina cristalina, en donde el solvato mezclado contiene agua y un solvente orgánico, b) poner el solvato mezclado en contacto con vapor de agua en un recipiente cuyo interior se mantiene a una humedad elevada en relación con el exterior del recipiente, y c)- recuperar un hidrato del hemicalcio de atorvastatina cristalino esencialmente libre de solvente orgánico.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvato mezclado se proporciona como una forma cristalina particular y el hemicalcio de atorvastatina cristalino esencialmente libre de solvente orgánico es la misma forma cristalina .

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la forma cristalina de hemicalcio de atorvastatina no es la Forma II de hemicalcio de atorvastatina.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la forma cristalina se selecciona del grupo formado por las Formas I, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII de hemicalcio de atorvastatina y mezclas de ellas.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la forma cristalina es la Forma VII de hemicalcio de atorvastatina.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la forma cristalina es la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvato mezclado contiene más agua que solvente orgánico basado en el peso.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el solvato mezclado contiene del 1% al 4% en peso de solvente orgánico .

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvato mezclado contiene un 5% en peso o menos de agua.

28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por alcoholes, éteres, ?,?-dialquil amidas, cetonas, y sulfóxidos de dialquilo.

29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, 2-metil propan-l-ol, éter dietílico, éter metil t-butílico, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetona, butanona y sulfóxido de dimetilo.

30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el solvente orgánico es un alcohol inferior de Ci-C3.

31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, y 2-metil propan-l-ol .

32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la humedad elevada es del 40% al 100% de humedad relativa.

33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el recipiente se mantiene de 20°C a 100°C durante el contacto.

34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la recuperación ocurre de 6 horas a 20 días después de que comienza el contacto.

35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el hidrato de hemicalcio de atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico contiene un 1% en peso o menos de solvente orgánico.

36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el hidrato de hemicalcio de atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico contiene 50 ppm o menos de solvente orgánico basado en el peso.

37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el hidrato de hemicalcio de atorvastatina esencialmente libre de solvente orgánico es hemicalcio de atorvastatina trihidratado .

38. El hemicalcio de atorvastatina que contiene un 1% o menos de solvente orgánico preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 19.

39. El hemicalcio de atorvastatina de acuerdo con la reivindicación 38, que contiene 50 ppm o menos de solvente orgánico .

40. Un proceso para desolvatar un solvato de hemicalcio de atorvastatina que comprende : a) proporcionar un solvato de hemicalcio de atorvastatina, en donde el solvato contiene un solvente orgánico, b) fluidazar el solvato con una corriente de gas, y c) recuperar hemicalcio de atorvastatina que contiene un 1% o menos de solvente orgánico .

41. Un proceso para desolvatar un solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina que comprende : a) proporcionar un solvato mezclado de hemicalcio de atorvastatina, en donde el solvato mezclado contiene agua y un solvente orgánico, b) fluidizar el solvato mezclado con una corriente de gas, y c) recuperar el hemicalcio de atorvastatina esencialmente puro que contiene un 1% o menos de solvente orgánico.

42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el solvato mezclado se proporciona como la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina y el hemicalcio de atorvastatina cristalino esencialmente libre de solvente orgánico es la Forma VIII.

43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el solvato mezclado se proporciona como la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina y el hemicalcio de atorvastatina cristalino esencialmente libre de solvente orgánico es la Forma IX.

44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por alcoholes, éteres, ?,?-dialquil amidas, cetonas y sulf xidos de dialquilo.

45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, 2-metil propan-1-ol, éter dietílico, éter metil t-butílico, N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, acetona, butanona y sulfóxido de dimetilo.

46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el solvente orgánico es un alcohol inferior de Ca-C6.

47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, y 2-metil propan-1-ol.

48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la corriente de gas tiene una temperatura de 40 °C a 60 °C.

49. El hemicalcio de atorvastatina cristalino hidratado esencialmente libre de solvente orgánico preparado de acuerdo con la reivindicación 41.

50. El hemicalcio de atorvastatina cristalino hidratado que contiene un 1% o menos de solvente orgánico.

51. El hemicalcio de atorvastatina cristalino hidratado de acuerdo con la reivindicación 50 que contiene 50 ppm o menos de solvente orgánico .

52. Una composición f rmacéutica que comprende el hemicalcio de atorvastatina cristalino hidratado de acuerdo con la reivindicación 50 y un portador farmacéuticamente aceptable.

53. Un método de reducción del nivel de lipoprotelna de baja densidad en un paciente mamífero que necesita ese tratamiento que comprende administrar al paciente una composición de acuerdo con la reivindicación 52.

54. Una forma de dosificación que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 52.

55. Un método de reducción del nivel de lipoprotelna de baja densidad en un paciente mamífero que necesita el tratamiento que comprende administrar al paciente una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 54.

56. Un método de inhibición de la actividad de la HMG-CoA reductasa en un mamífero que necesita esa inhibición administrando al mamífero un hemicalcio de atorvastatina cristalino hidratado de acuerdo con la reivindicación 50.

57. El uso de hemicalcio de atorvastatina cristalino hidratado de acuerdo con la reivindicación 50 para preparar una forma de dosificación farmacéutica.