KR100715311B1 - 경피흡수가 증진되고 우르솔산이 안정화된 주름개선 화장료및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 우르솔산을 자체가 가지고 있는 용해특성인 해리상수(Dissociation constant, pK)를 이용하여 마일드(Mild)한 조건에서 완전히 용해시키고, 피부를 외부물질로부터 보호하고, 수분손실을 줄여주지만 반면,약물을 피부로 전달시에 큰 장벽이 되는 각질층 및 세포간지질과 유사한 구조 및 조성을 갖으면서 그 입자크기가 80 내지 250nm로 미세하여 약물의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진하여 약물이 가지는 효능을 배가시키는 수중유형 나노입자형성기술을 이용하여 우르솔산을 안정하게 배합하여, 피부내로의 경피흡수를 촉진하여 피부의 주름개선에 도움을 주는 화장료 조성물과 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 잔주름개선효과, 섬유아세포(Fibroblast) 활성효과, 및 피부탄력효과가 우수한 것으로 밝혀져 있지만, 우르솔산이 가지고 있는 4개 또는 5개의 환형(Cyclic) 고리구조가 많고 비대칭인 구조적인 특성으로 그 용해가 매우 어렵고, 또 일단 용해를 성공하였다하더라도 쉽게 탈리되어 화장료의 안정성을 해치고 그 효과 또한 상실하는 우르솔산을 자체의 해리상수(pK₁ = 1.8 - 2.5, pK₂=9.5 - 11.0)에 맞추어 적정한 pH영역에서 완전히 용해시켜 각질층 및 세포간지질과 유사한 구조 및 조성인 이중층 구조 및 세라마이드/콜레스테롤/지방산/인지질로 구성되고, 입자크기가 80 내지 250nm로 미세한 나노입자에 우르솔산을 캡슐화하여 우르솔산의 안정화 및 우르솔산의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진 하여 우르솔산이 가지는 효능을 배가시키는 주름개선 화장료 및 그 제조방법에관한 것으로서, 에탄올 용매에 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 또는 트리에탄올아민등과 함께 염기조건하에서 용해가능하고, 반대로 구연산이나 젖산등과 함께 산성조건하에서도 용해시키고, 또한 폴리올등의 용매에 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산 및 고급알코올를 포함하는 지질부를 용해하고, 에몰리언트 오일, 실리콘 오일 및 유용성 방부제를을 포함하는 유상부를 용해하고, 이들 각각을 물에 인지질, 보습제, 수용성 항산화제, 수용성방부제를 포함하는 수상부에 투입하여 고온에서 1차유화하여 우르솔산이 캡슐화된 마이크로(Micro)사이즈의 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 에멀젼 입자를 만들고, 이를 다시 고압형 유화기로 처리하여 우르솔산이 더욱 미세하게 캡슐화된 나노(Nano)사이즈를 갖는 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 나노입자를 만들어, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 인지질로 이루어진 입자의 계면 및 다중막내부에 우르솔산을 다중캡슐화(Multi-capsule)하여 사람피부의 각질층 및 세포간지질과 유사한 구조와 조성으로인해 캡슐화된 우르솔산을 자극없이 효율적으로 피부속으로 전달하는 것으로 이루어진다.

우르솔산, 해리상수, 세포간지질, 나노입자, 경피흡수, 고압형 유화기, 세라마이드

Description

경피흡수가 증진되고 우르솔산이 안정화된 주름개선 화장료 및 그 제조방법{A cosmeticss to promote the transepidermal absorption and stabilize ursolic acid for anti-wrinkle and its manufacturing method thereof}

도 1은 잔주름개선 및 섬유아세포(Fibroblast)활성에 효과가 우수한 우르솔산(Ursolic acis)의 화학구조식을 나타내고 있는 도면이다.

도 2은 본 발명에서 사람피부의 근간을 이루고 있는 물질이고 본 발명의 나노입자의 입자벽(Particle wall)을 구성하고 있는 주성분인 세라마이드(A), 콜레스테롤(B), 지방산(C), 인지질(D)의 화학적인 구조들을 나타내는 도면이다.

도 3는 본 발명에서 도 1에 설명한 지질성분들을 우르솔산을 나노사이즈를 갖는 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 에멀젼 입자에 안정화하여 멀티캡슐을 형성하는 모식도를 나타내는 도면이다.

도 4는 본 발명에서 실시 예 1, 2, 3, 4의 조성비로대로 만들어진 견본의 입자 사이즈를 입도분석장비로 측정하여 도식화한 그림이다.

도 5는 본 발명의 실시 예에서 사용된 우르솔산 용해 공정도를 포함한 본 발명의 제조공정도이다.

도 6는 본 발명에 따른 나노입자에 캡슐화된 우르솔산의 경피흡수를 측정하는 Enhencer cell장비의 구조를 나타내는 도면이다.

도 7는 본 발명에 따른 나노입자에 캡슐화된 우르솔산의 경피흡수 시험결과를 대조군과 비교하여 나타내는 도면이다.

본 발명은 경피흡수가 증진되고 우르솔산이 안정화된 주름개선 화장료 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 잔주름개선효과, 섬유아세포(Fibroblast) 활성효과, 및 피부탄력효과가 우수한 것으로 밝혀져 있지만, 우르솔산이 가지고 있는 4개 또는 5개의 환형(Cyclic) 고리구조가 많고 비대칭인 구조적인 특성으로 그 용해가 매우 어렵고, 또 일단 용해를 성공하였다 하더라도 쉽게 탈리되어 화장료의 안정성을 해치고 그 효과 또한 상실하는 우르솔산을 자체의 해리상수(pK₁ = 1.8∼2.5, pK₂=9.5∼11.0))에 맞추어 적정한 pH 영역에서 용해시키고, 경피 흡수 증진을 위하여, 각질층 및 세포간지질과 유사한 구조 및 조성으로 이중층 구조 및 세라마이드/콜레스테롤/지방산/인지질로 이루어지는 지질 액정부로 입자크기가 80 내지 250nm인 미세한 나노입자을 형성하고, 우르솔산에 이를 캡슐화하여 우르솔산의 안정화 및 우르솔산의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진하여 우르솔산이 가지는 효능을 배가시킨 주름개선 화장료 및 그 제조방법에 관한 것이다.

아주 오래전부터 모든 여성들은 자신들의 아름다움을 추구하는 데에 최선을 다해왔으며, 특히 나이가 들면서 나타나는 미세한 잔주름을 주축으 로하는 노화의 증후는 여성들의 매우 큰 고민일 수 밖에 없다. 전 세계적으로 최근 10 여년에 걸쳐서 자신들의 피부를 더욱 더 젊게 가꾸어 10대 후반에서 20대 초반에 가지고 있던 깨끗하고 매끄러운 피부를 가꾸는 것이 대부분의 여성들의 큰 관심사가 되어 주름개선원료뿐만 아니라, 이를 함유한 주름개선 화장료에 대한 관심과 수요가 폭발적으로 증가하여 스킨케어 시장에서 큰 부분으로 자리를 잡았다. 피부의 주름발생은 크게 흔히 노화라는 이름으로 생기는 다양한 증후가 인체의 생리작용과 맞물려 외부로 표출되는 자연적인 노화와 최근 환경 오염 등으로 심각한 자외선, 자유 라디칼, 공해 등으로 인해 촉진되는 환경적인 노화로 나눌 수 있는 데, 이에 효과가 있는 물질들로는 레티놀 및 그 유도체, 아데노신, 비타민 C, 콜라겐 및 다양한 종류의 펩타이드(Peptide)류, 프로안토시아니딘, 에피갈로카테킨(EGCG) 등의 폴리페놀류와 우르솔산, 올레아놀산을 포함하는 트리터페노이드(Triterpenoids)류 등의 여러 가지 물질이 알려져 있다. 이 밖에도 각종 식물 및 해양 생물에서 추출하고, 복합화한 다양한 성분들이 주름개선 화장료에 이용되고 있다.

한편, 상기 주름개선 원료 물질 중, 우르솔산(3β-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid)은, 분자량이 456.68이며, 펜타사이클릭 트리터페노이드(Pentacyclic triterpenoid) 복합체이며, 대부분의 트리터페노이드류와 마찬가지로 일반적으로 식물 겉표면의 왁스(Wax)에서 추출하여 사용하거나, 이를 화학적으로 합성하여 사용하고 있다.

이와 같이, 우르솔산을 포함해서 트리터페노이드류를 함유한 특허를 살펴보 면, 대한민국특허등록 제0057429호인 우르솔산을 함유하는 화장료 조성물, 대한민국특허등록 제 0427777호인 나노캡슐화된 우르솔산 및 이의 제조방법등이 공지되어 있으며, 특히, 우르솔산은 자외선 등으로 노화된 피부의 주름개선, 탄력증진, 및 항영증에 그 효과가 매우 우수한 것으로 알려져 있다(JP09143050, 09118611, 1997.).

하지만, 일반적으로 우르솔산은 그 용해성이 매우 취약하여 실제로 화장품분야에 사용이 제한적이었으며, 특히 화장료에 투입전 복잡한 캡슐화공정 단계를 거치고, 이를 다시 원하는 화장료에 투입하는 복잡한 공정이 대부분이었다.

따라서, 본 발명자는 손쉽고 안정적인 용해법의 개발하고자, 해리상수를 이용하여 용해된 우르솔산과 제미니형 계면활성제를 함유하는 피부주름개선 화장료 및 이의 제조방법(출원번호 : 10-2005-0041143)으로 특허를 출원하여 효율적인 용해법과 한 가지 안정화방법을 제시한 바 있다.

또한, 이에 덧붙여 안정화된 우르솔산을 피부 안으로 더욱 효율적으로 전달하여 자체가 가지고 있는 효능을 제대로 발휘할 수 있도록 해주는 특수한 기술의 개발이 필요하다. 일반적으로 화장품 및 제약분야의 약물전달 시스템은 피부에 직접붙여 전달하는 패치(Patch)형, 에멀젼 및 리포좀 기술을 이용하여 피부위에 도포하는 외용제형, 직접 피부에 주사하는 주사(Injection)형으로 크게 나눌 수 있는 데, 이중 화장품분야에서는 대부분의 경우가 에멀젼 및 리포좀기술을 이용하여 약물을 안정화하고, 특히 에멀젼의 경우에는 유용성 약물을, 리포좀의 경우에는 수용성 약물을 캡슐화하여 화장료의 기능적인 면을 향상시키는 기술들이 이용되어 왔 다.

최근 들어서는 상기의 기술들뿐만 아니라, 고압형 유화기를 이용하여 그 크기를 나노화하는 기술들이 개발되고 있으며, 본 발명자도 친유형으로 변형된 폴리프록토스계 고분자 유화제를 이용한 수중유중수형 다중에멀젼상의 화장료 및 그 제조방법(대한믹국 특허 출원번호 2004-74136), 코엔자임 큐10을 포함하는 나노크기의 인지질 리포좀 조성물 및 그 제조방법(대한민국 특허 출원번호 2004-0053598), 친유형으로 변형된 폴리프록토스계 고분자 유화제와 인지질을 이용한 나노사이즈의 리포좀과 수중유상에멀젼이 혼재하는 화장료 및 그 제조방법(대한민국 특허출원번호 2004-0100556)등의 특허를 출원한 바 있으며, 특히 가장 최근에 출원한 , 피부유사구조 및 조성을 갖고 생리활성물질의 경피흡수를 촉진하는 지질 용해부 조성물 및 이를 이용한 나노입자 화장료의 제조방법(대한민국 특허출원번호 2005-055802)의 경우를 보면 피부와 유사한 구조뿐만 아니라 세라마이드./콜레스테롤/지방산/인지질로 구성된 세포간지질과의 적절한 조성비를 갖아 수용성, 유용성 약물 모두의 경피흡수를 증가시키는 기술을 제안하였다.

하지만, 상기 언급한 바대로 우르솔산은 일단 용해시켰다 하더라도 쉽게 탈리되어 결정으로 석출되는 불안정한 물질이며, 분해에 대해서는 비교적 안정된 구조를 갖고 있다 하더라도 지나치게 열을 많이 가하는 것은 그 역가 등을 고려하여 볼 때 바람직하지 않다. 그리고, 종래의 기술들을 살펴보면, 그 화학구조적인 특성을 이용하지 않고, 단순히 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 에톡시디글리콜 및 이들중 2가지이상을 조합하여 열을 80 내지 90℃이상으로 장시 간 가온해서 무리하게 녹인 후, 화장료에 투입하는 방법이 주를 이루었으나, 이는 상기 언급한 우르솔산의 역가 유지 및 효율적인 측면에서 많은 개선점이 필요하다. 또한 우르솔산 자체의 분자구조 및 불용성으로 인해 마치 단단한 벽돌(Brick)과 같은 케라틴(Keratin)과 상기의 지지체를 마치 시멘트(Cement)와 같이 부착하여 주는 세포간지질성분으로 이루어진 피부라는 약물전달의 큰 장애요인을 통과하여 우르솔산을 피부속으로 전달하여 원하는 주름개선 효과를 얻는 데는 한계가 있을 수 밖에 없어 개선의 여지가 있어 왔다.

이에 본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 노력한 결과, 우르솔산은 그 자체가 가지고 있는 용해특성인 해리상수(Dissociation constant, pK)를 이용하여 마일드(Mild)한 조건에서 완전히 용해시키고, 상기 용해된 우르솔산을 각질층 및 세포간지질과 유사한 구조 및 조성을 가지면서 그 입자크기가 80 내지 250nm 로 미세한 지질 용해부에 수중유형 나노입자형성기술을 이용하여 안정화시키는 기술을 개발함으로써, 약물의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진하여 약물이 가지는 효능을 배가시키고 피부 내로의 경피흡수를 촉진하여 피부의 주름개선에 도움을 주는 화장료 조성물 및 그 제조방법을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 수상부, 유상부 및 지질 액정부로 이루어지되, 우르솔산을 함유하는 주름개선 화장료에 있어서, 우르솔산과 유기용매 및 산 해리상수 1.8∼2.5의 산성염 및 염기 해리상수 9.5∼11.0의 염기성염으로 이루어진 군에서 선택된 pH 조절제를 포함하여 이루어지는 우르솔산 용해부 조성물; 및 폴리올, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 고급알코올로 이루어지는 경피흡수 증진용 지질부 조성물을 포함하여 이루어지는 주름 개선용 경피흡수 증진 화장료를 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 수상부, 유상부 및 지질부로 이루어지되, 우르솔산을 함유하는 주름개선 화장료에 있어서,

우르솔산과 유기용매 및 산 해리상수 1.8∼2.5의 산성염 및 염기 해리상수 9.5∼11.0의 염기성염으로 이루어진 군에서 선택된 pH 조절제를 포함하여 이루어지는 우르솔산 용해부 조성물; 및

폴리올, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 고급알코올로 이루어지는 경피흡수 증진용 지질부 조성물을 포함하여 이루어지는 주름 개선용 경피흡수 증진 화장료를 제공한다.

또한, 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고압형 유화기를 이용하여 3∼4회의 유화에 의하여 우르솔산을 함유한 주름개선 화장료를 제조하는 방법에 있어서,

(1) 우르솔산 0.01∼1.0중량%과 에탄올 1.0∼20.0중량%에 알칼리성염 0.005 ∼0.8중량% 또는 산성염 0.005 ∼ 0.6중량%을 포함하여 이루어진 우르솔산부를 혼합하고 50∼60℃까지 가온한 다음, 교반하여 균일하게 용해시키는 우르솔산부 용해단계;

(2) 폴리올 3.0∼15.0중량%, 세라마이드 0.1∼2.0중량%, 콜레스테롤 0.05 ∼ 1.5중량%, 지방산 0.05∼2.5중량%, 고급알코올 0.05∼1.5중량%을 포함하여 이루어진 지질부를 75∼85℃로 가온하여 용해시켜 준비하는 지질부 용해준비단계;

(3) 에몰리언트 오일 3.0∼15.0중량%, 실리콘 오일 0.3∼8.0중량%, 유용성 방부제 0.01∼0.5중량%을 포함하여 이루어진 유상부를 75∼85℃로 가온하여 용해시켜 준비하는 유상부 준비단계;

(4) 인지질 0.5∼5.0중량%, 보습제 0.1∼15.0중량%, 수용성항산화제 0.01∼ 0.5중량%, 수용성방부제 0.05∼0.5중량% 및 잔량으로서 물을 75∼85℃로 가온하여 20분∼2시간정도 수화(Hydration)시켜 수상부를 준비하는 수상부 준비단계;

(5) 상기 충분히 수화된 수상부에 먼저 용해된 우르솔산부와 지질부를 차례로 투입하여 투입하여 통상의 진공유화조내에서 2,500∼3,500rpm의 회전속도로 교반하고, 여기에 용해된 유상부를 투입하여 2,500∼3,500rpm의 회전속도로 교반하는 것에의해 1차유화시켜 우르솔산을 세라마이드/콜레스테롤/지방산/인지질을 주로하는 마이크로(Micro)사이즈의 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 제 1에멀젼상에 캡슐화단계;

(6) 상기 제 1에멀젼 상을 37∼50℃로 냉각시키는 냉각단계;

(7) 상기 제 1에멀젼 상을 37∼50℃의 온도에서 상용화된 고압형 유화기에 투입하여 600∼1,500 바(bar)의 압력으로 2회∼3회 2차 유화시켜 우르솔산이 더욱 미세하게 캡슐화된 나노(Nano)사이즈를 갖는 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 나노입자를 만들어, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 인지질로 이루어진 입자의 계면 및 다중막내부에 우르솔산을 나노사이즈로 다중캡 슐화한 제2 에멀젼상 형성단계;

(8) 상기 제 2에멀젼상을 25∼30℃로 냉각시켜 안정화하는 2차냉각단계;

을 포함하여 이루어지는 경피흡수가 증진되고 우르솔산이 안정화된 주름개선 화장료의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.

이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.

또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.

본 발명은 나노사이즈를 갖는 피부유사구조 및 조성을 갖는 수중유형의 화장료에 주름살 개선에 우수한 효과를 가지고 있는 우르솔산을 해리상수를 이용한 산염 또는 알카리염에 효과적으로 용해시켜 나노캡슐화하고, 이를 주름개선 화장료에 적용함으로써, 난용성 물질인 우르솔산이 석출이 되지 않으면서 역가의 저감이 없고, 아울러 지질 액정부를 나노사이즈의 피부유사구조로 조성되게 하여 경피흡수가 용이하여 주름개선 효능을 향상시키고, 나노사이즈의 에멀젼이 갖는 독특한 외관으로 종래의 제품과는 차별화된 부드러움과 보습개선효과까지도 부여한 것이다.

본 발명에 따른 우르솔산부에서 우르솔산을 용해시키기 위해 사용되는 pH 조절제인 산성염 또는 알칼리염은, 우르솔산 카르복실기(-COOH)의 pK₁이 1.8∼2.5, 하 이드록실기(-OH)의 pK₂가 9.5∼11.0의 해리상수값을 가지고 있으므로, 우르솔산의 사용량에 따라 해리상수값(pK)이 각각 1.8∼2.5 범위의 산성염과 9.5∼11.0의 범위인 알카리성염을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 상기 pH조절제는 염기성조건에서는 알칼리성염 0.005∼0.8중량%을, 산성조건에서는 산성염 0.005∼0.6중량%을 사용하는 데, 이는 이의 범위가 상기 우르솔산이 용해되는 pK 값(value)들의 범위와 일치하기 때문이다. 이때, 본 발명에서는 사용하는 산성염은 젖산(lactic acid), 구연산(citric acid), 말릭산(malic acid), 글리콜산(Glycolic acid) 및 이들의 혼합물 등 중산성염을 사용하는 것이 바람직하고, 알카리성염은 트리에탄올아민, 염화나트륨, 수산화나트륨, 구연산 나트륨, 젖산 나트륨 및 이들의 혼합물 등을 사용하는 것이 바람직하다.

그리고, 본 발명은 상기 지질 액정부을 이루고 있는 폴리올, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 고급알코올에서 통상적으로 화장품 및 의약품에 사용되는 약물의 피부 전달에 가장 중요한 기점인 세포간지질을 이루고 있는 주성분인 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산과 세포벽을 구성하고 있는 주요물질인 수상부의 인지질을 이용하여 상기 우르솔산을 나노캡슐화하는 다중액정막을 형성하게 함으로써, 세포간지질과 유사한 구조 및 특히 유사적절한 조성으로 인한 효율적인 젖음(Wetting)현상 및 침투(Penetrating)현상을 통해, 우르솔산의 피부 침투시 그 효율을 높여 우르솔산의 주름개선 효과를 배가시키고, 다중액정막 입자의 외벽(Outer wall)은 세포간지질과 동일한 역할을 하여 마치 접착제와 같이 인지질을 잡아주어 특히, 우르솔산같이 난용성 물질을 캡슐화한 경우 더욱 심해지는 오스트왈드라이프닝(Ostwald ripening)과 같은 나노사이즈의 수중유형입자의 안정성을 해치는 요인을 억제하게 된다. 이때, 상기 구성성분의 사용 함량보다 적은 양을 사용할 경우 다중액정막에 인지질 사이를 메꾸어 주는 접착제 역할이 미미하여 여기에 안정화된 우르솔산이 탈리되면서 다중액정막 자체가 피부 조성과의 유사성을 상실하여 우르솔산의 경피흡수에 도움을 주지 못하고, 상기의 함량들보다 많을 경우에는 이들 성분들의 균일하고 완전한 용해가 어렵고, 자체의 큰 결정성으로 인해 오히려 우르솔산의 탈리를 촉진하거나 이들 자신들도 다중액정막에 안정화되지 않고 탈리되는 문제점이 발생하게 된다. 또한, 본 발명에서 사용되는 세라마이드, 콜레스테롤은 당업계에서 통상적으로 사용하고 있는 물질들이며, 지방산은 스테아린산, 팔미틴산, 올레인산, 리놀레인산, 리놀레산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 상기 지질부의 고급알코올은 매우 난용성인 우르솔산을 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 인지질로 나노캡슐화한 후에 우르솔산의 탈리를 방지하기위하여 상기의 주 지질부의 구조적인 차이를 고급알코올이 가지고 있는 매우 규칙적인 구조로 보완하여 계면에 다중액정형성을 촉진하고, 그 견고함을 배가시켜 우르솔산의 안정화를 더욱 도모할 수 있게 하는 데, 구체적으로 상기 고급알코올은 당업계에서 널리 사용되고 있는 세탄올, 세토스테아릴알코올, 스테아릴알코올, 베헤닐알코올, 바틸알코올 등을 사용한다. 그리고 상기 언급한 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산 및 고급알코올의 조성비는 약물의 경피흡수에 매우 중요한 인자인 바, 실시 예 및 비교 예에서 상술하기로 한다. 또, 상기 지질용해부의 폴리올은 상기 언급한 지질의 용해에 사 용되는 것으로 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, D-판테놀, 1,2-펜탄디올, 에탄올 등을 사용하는 것이 바람직하다.

그리고, 상기에서 유상부의 에몰리언트제는 화장료가 가져야하는 기본적인 기능인 촉촉함과 부드러움을 부여가능하면서 세포간지질 유사조성의 지질성분이 다중액정막을 형성하는 것을 방해하지 않는 범위인 3.0∼15.0 중량%를 사용하는 것이, 바람직하고, 보다 구체적으로 에스테르계오일 2.0∼8.0중량%, 스쿠알란 1.5∼7.0중량%를 포함하여 이루어지는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 상기 에스테르계 오일로는 글리세릴 트리옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 이소스테아릴이소스테아레이트, 디카프릴카보네이트, 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드, 이소프로필팔미테이트, 이소프로필미리스테이트, 옥틸팔미테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1 종 이상의 에스테르계 오일을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 유상부의 실리콘 오일은 부드러운 사용감 및 기포발생을 억제하는 목적으로 사용하는 데, 바람직하게는 0.3∼8.0중량%를 사용하고, 구체적으로 시클로 메치콘, 디메치콘 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 실리콘 오일을 사용하는 것이 바람직하다.

그리고, 상기 수상부의 인지질은 일반적으로 동물의 세포벽(Cell wall)을 구성하고 있는 주요성분으로 본 발명의 우르솔산이 나노캡슐화된 주름개선 화장료에서 세포간지질성분과의 높은 혼화도로 안정하게 나노사이즈로 유화할 수 있을 뿐만아니라, 수상(Water phase)에서 두 개의 친유기와 한개의 친수기로 다중액정을 형성할 수 있어 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산들과 함께 사용시 세포간지질의 구조 와도 아주 흡사하게 만들어 주어, 우르솔산의 경피흡수를 원활히 하는데 도움을 주는 물질로, 당업계에서 일반적으로 사용하고 있는 여러 가지 형의 인지질 중 불포화 인지질 및 리조(Lyso)형 인지질 보다는 포화 인지질류(Saturated phospholipids)를 사용하는 것이 바람직하며, 구체적으로 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholin), 포스파디딜에탄올아민(Phosphatidylethanolamine), 포스파티딜이노시톨(Phosphatidylinositol), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 인지질을 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 상기의 인지질 사용 함량보다 적은 경우에는 사실상 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산과 수계에서 적절히 혼화되어 다중액정막 나노캡슐의 형성 및 우르솔산을 캡슐화하는 것이 불가능하고, 상기의 함량보다 많은 경우에는 고압형 유화기로 처리하기 전에 점도가 너무 높아져 처리가 용이치않게 되어 오히려 나노사이즈의 입자를 얻을 수 없으며, 입자에 배향(Orientation)하고 있는 인지질이 세포간지질의 주성분 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산보다 과도하게 많아 세포간지질과 조성의 유사성이 떨어져 우르솔산의 경피흡수를 오히려 저하시키는 문제가 있다.

한편, 본 발명의 우르솔산을 함유한 주름개선 화장료의 제조방법 중, 상기 (4)의 수상분 준비단계에서 보습제, 수용성 항산화제, 수용성 방부제를 포함한 수상부에 인지질을 완전히 수화(Hydration)시키는 것이 매우 중요한데, 이는 상기의 지질부의 지질들과 최대한 규칙적인 계면배향(Interfacial orientation)을 하여 계면에서 인지질과 세포간지질성분들의 농도구배(Concentration gradient)로 인해 불균일한 조성을 갖지 않도록 하고, 유화를 원활하게 함으로써, 우르솔산을 나노캡슐 화하는데 매우 중요한 역할을 하기 때문이다. 이때, 상술한 온도 및 시간 범위보다 작을 경우에는 수화가 충분히 이루어지지 않아 계면에서 농도구배가 생기고 유화가 원활치 않으며, 상기 온도 및 시간보다 많을 경우에는 과도한 열로 물에서 포화 인지질의 가수분해(Hydrolysis) 및 산화(Oxidation)가 촉진되어 변색되거나, pH의 변화가 생겨 유화력이 약해져 원활한 유화가 되지 않는 단점이 있다.

그리고, 상기 (7)의 제 2에멀젼 형성단계는 우르솔산이 캡슐화된 마이크로(Micro)사이즈의 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 제 1에멀젼상을 우르솔산과 피부와의 접촉면적을 극대화시키기 위하여 나노사이즈로 만들어 주는 단계로, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 인지질, 고급알코올로 이루어진 나노사이즈의 다중캡슐(Multi-capsule)구조가 형성됨으로써, 우르솔산을 안정하게 캡슐화하여 피부로 전달하는데 중요한 역할을 한다. 이때, 상기 단계에서 처리온도가 37℃ 미만이면, 물에 수화(Hydration)된 인지질 자체의 고형화온도(Solodification temperature)보다 낮아 석출되거나 유화의 효율이 나빠져 우르솔산을 나노사이즈의 다중캡슐화하는 것이 용이치 못하며, 50℃를 초과하면 고압형유화기에서 가해지는 에너지와 더불어 높은 온도로 오히려 콜레스테롤 및 특히 우르솔산이 외부로 탈리되어 결정화가 일어나 다중캡슐 구조가 변형되어 균질한 나노사이즈의 입자상을 형성하지 못할뿐만 아니라 우르솔산이 탈리되어 불안정해지는 문제가 발생되기 용이하다. 또한, 처리압력은 상기 우르솔산이 나노캡슐화된 주름개선화장료를 제조하는데 중요한 인자인 바, 처리압력이 600 바(bar) 미만이면 마이크로(Micro)사이즈의 제 1에멀젼상을 균질한 나노사이즈로 형성하기 어렵고, 1,500 바를 초과하는 경우, 너무 강한 힘에 의한 마찰로 온도가 급격히 상승하여 우르솔산 자체의 손상을 일으키며, 우르솔산과 더불어 난용성물질인 콜레스테롤이 오히려 탈리되어 안정이 나빠지는 문제점이 있을 수 있다.

한편, 본 발명에서 기재한 고압형 유화기는 마이크로플루이딕스(Microfluidics, 미합중국, 모델명 : M-110F)에와 같이 상용화된 유화기를 구입하여 사용할 수 있을 정도로 당업자에게는 공지된 것으로 이해될 수 있다. 이러한 고압형 유화기는 가압펌프에서 아주 높은 압력을 가하고, 이를 파이프와 같이 속이 빈 미세한 사이즈의 다이아몬드로 이루어진 인터렉션 챔버(interaction chamber)에 통과시켜 고압을 고속으로 바꾸고, 인터렉션 챔버 내의 독특한 구조로 캐비테이션(cavitation)이라 하는 일종의 진공현상 및 충돌에 의한 파쇄효과를 이용하여 나노사이즈를 갖는 입자를 만들 수 있는 기기로서, 입자를 분쇄시키는 힘이 종래의 믹서보다 훨씬 강력하다.

이와 같이, 해리상수와 경피흡수 증진용 나노입자를 이용하여 우르솔산을 안정화시킨 본 발명의 주름개선 화장료는, 먼저 매우 난용성으로 물과 오일 어느 쪽에도 수월하게 용해되지 않는 우르솔산을 자체가 가지고 있는 해리상수(Dissociation constant, pK)의 용해특성을 이용하여 마일드(Mild)한 조건에서 완전히 용해시키고, 피부 세포간지질과 매우 유사한 조성과 구조를 가지고 있으면서도 그 입자 크기가 80∼250 nm로 매우 미세한 다중나노캡슐화함으로써, 각질층의 주성분으로 죽은세포 유래의 벽돌(Brick)과 같은 단단한 지지체인 케라틴(Keratin)과 상기의 지지체를 마치 시멘트(Cement)와 같이 부착하여 주는 세포간지질이라는 막에 의해, 주름개선에 효과적인 물질인 우르솔산의 경피흡수효율이 저하되어 궁긍적으로 원하는 화장료의 주름개선효과를 얻을 수 없는 현상을 개선한 것이다. 구체적으로, 약물전달에 가장 중요한 기점인 세포간지질을 이루고 있는 성분인 세라마이드/콜레스테롤/지방산을 주로하고 그 견고함을 더하기 위해서 고급알코올을 사용하고 이를 마찬가지로 세포벽을 구성하고 있는 주요물질인 인지질을 이용하여 나노사이즈의 다중액정막안에 우르솔산을 캡슐화하여 피부 침투시 유사한 구조와 조성으로 효율적인 젖음(Wetting)현상 및 침투(Penetrating)현상을 이용하여 우르솔산의 경피흡수를 촉진시켜 바람직한 주름개선 효과를 제공한 것이고, 아울러 이 다중액정막을 고압형유화기를 이용하여 나노사이즈화하여 우르솔산이 피부와 접촉하는 표면적을 극대화하여 우르솔산의 경피흡수를 더욱더 촉진하고 약물로 인한 피부자극을 최소화할 수 있게 한 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 주름개선 화장료 조성물은 스킨, 로션, 에센스, 크림, 팩 등의 제품에 적용하여 사용할 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기술하고자 한다.

그러나, 이하의 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 국한시키는 것으로 이해되어져서는 안될 것이다.

[실시 예]

본 실시 예를 자세히 상술하기 전에 먼저 우르솔산을 가장 원활히 용해할 수 있는 비율을 알아보기위해 하기 표 1에 나타난 바의 조성으로 산성조건과 염기성 조건 하에서 각각의 비율에 따른 우르솔산의 용해성을 평가하고자 하였다.

1. 실시예 1∼4 및 비교예 1∼3의 제조

먼저, 에탄올을 용매로하는 하기 표 1의 성분들을 용해조에 투입하고 에탄올의 비점보다 낮은 60℃부근까지 가온교반하여 그 용해성과 각각의 pH를 체크하였다.

상기 표 1에서 에탄올 5g에 우르솔산 0.4g을 녹일때, 조성 1에서와 같이 산성염도 염기성염도 사용하지 않은 경우는 가온을 하더라도 우르솔산을 녹일수 없었고, 조성 2, 3과 같이 구연산을 0.1g, 0.2g을 첨가하여 함께 가온하는 경우에는 조성 2의 경우 녹지는 않고 분산하는 정도였고, 조성 3의 경우에는 60℃부근에서 어느정도 녹는 듯하였으나, 완전히 용해는 불가능하였고, 조성 4에서와 같이 pH가 구연산을 0.3g을 첨가하여 pH를 2.1정도로 낮출 경우 완전히 용해가 가능하였다. 또한 동일 조건으로 조성 4, 5, 6에서 나타난 바와같이 수산화칼륨을 0.1g, 0.25g, 0.35g을 첨가했을 경우 조성 5의 경우 용해는 되지 않고 분산만 가능하였고, 조성 6의 경우에는 60℃부근에서 어느 정도 용해되었으나 완전히 용해하는 것이 불가능하였고, 조성 7의 경우 pH가 10.5 정도로 올릴 경우 완전히 용해됨을 확인하였다. 상기 표 1의 결과로 에탄올을 용매로 우르솔산 : 구연산의 비율은 0.4g : 0.3g이 적당하였고, 우르솔산 : 수산화칼륨의 비율은 0.4g : 0.35g이 적당함을 확인하였다.

하지만, 당업계에 일반적으로 공지된 바와같이 pH가 2.0부근인 산성영역보다는 pH가 10.0부근인 염기성 영역이 상대적으로 피부에 자극적이지 않고, 중화가 용이하여 하기 표2에서 본 해리상수를 이용한 용해기법을 통해 용해된 우르솔산의 안정화 및 경피흡수를 증진하는 수중유형 나노입자 주름개선 화장료의 실시 예 또는 비교 예에서는 조성 7의 염기성 영역에서의 용해법을 사용하고자 하였다.

그리고, 하기 표 2에 나타낸 조성으로, 본 발명에 따라 해리상수와 경피흡수 증진용 나노입자를 이용하여 우르솔산을 안정화시킨 주름개선 화장료를 제조하였으며, 그 제조방법은 다음과 같다.

먼저, 별도의 용해조에 하기 표 2에 나타난 함량으로 우르솔산부를 투입하여 혼합하고 57℃까지 가온교반하여 균일하게 용해시키고, 또한 별도의 용해조에 하기 표 2에 나타난 함량으로 지질부를 투입하여 80℃로 가온하여 용해시키고, 온도조절과 교반이 가능한 유상용해조에 표 2에 나타난 함량으로 유상부를 투입하여 80℃로 가온하여 용해시켜 준비하였다. 온도조절과 교반이 가능한 진공유화조 내에 하기 표 2에 나타난 함량으로 수상부의 각 성분들을 투입하고 혼합하여, 80℃의 온도로 가온하여 1시간 10분간 수화(Hdration)시켜 준비하였다. 수상부가 들어있는 진공유화조에 상기 용해하여 준비한 우르솔산부, 지질용해부와 유상부를 온도를 80℃로 유지하면서 호모믹서를 사용하여 3,000rpm의 속도로 5분간 교반하여 1차유화시켜 마이크로사이즈의 다중막의 수중유형 제 1에멀젼을 만들고, 이를 45℃까지 패들(paddle)을 이용하여 교반하면서 냉각시켰다. 마이크로사이즈의 다중막의 수중유형 제 1에멀젼 상을 45℃에서 고압형 유화기에 투입하여 1,200bar의 압력으로 3회 처리하는 것에 의해 2차유화시켜 우르솔산이 캡슐화된 나노사이즈를 갖는 다중막캡슐형 제 2에멀젼을 형성시키고, 이를 25℃까지 패들(paddle)을 이용하여 교반하면서 냉각시켜 우르솔산을 안정화한 주름개선 화장료를 수득하였다.

수득된 우르솔산을 나노캡슐화한 주름개선화장료를 통상의 광학현미경을 사용하여 촬영하여 본 결과 250나노미터 이하의 미세한 크기로 인하여 관찰이 불가능하여, 이와는 별도로 입도분석기(독일국 소재 심파텍(Sympatec)의 NANOPHOX)에 의하여 입자의 분포와 크기를 조사한 결과 평균 입자사이즈가 80 내지 250㎚로 나노크기로 형성되었음을 확인하였다.

그리고, 도 4 내지 7의 분석결과로부터 다음의 사실들을 확인할 수 있었다.

먼저, 상기 실시예 1 내지 4의 경우, 도 3에 도시된 바와 같이, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 인지질과 아울러 고급알코올로 더욱 단단하게 입자벽(Particle wall)을 구성하면서 나노사이즈의 다중캡슐화된 수중유형 에멀젼입자 상의 형성이라는 면에서는 양호한 결과를 얻었으며, 상기 언급한 입도분석기로 입자사이즈를 조사한 결과 평균입자사이즈가 162, 185, 152, 138㎚로 나노크기로 형성됨을 확인하였고, 45℃에서 4개월 정도 관찰한 결과, 실시 예 3, 4의 경우와 같이 세라마이드, 콜레스테롤양이 상대적으로 적을 경우, 우르솔산의 높은 응집력으로 입자가 670nm, 760nm정도로 커지기는 하였지만, 세포간지질의 비교적 견고한 막과 특히, 고급알코올의 높은 구조 규칙성으로 인해 입자벽의 견고성이 강화되어 우르솔산의 탈리현상은 발생하지 않았고, 대체적으로 고온과 상온에서도 매우 안정하게 유지됨을 확인하였다. 그리고, 비교 예 1의 경우에는 그 평균입자사이즈가 약 145nm로 세탄올을 제외하고는 동일한 조성비인 실시 예 1과 비교시 입자를 약간 더 작게 형성하기는 하였으나, 이는 유의성있는 차이는 아니었다.

하지만, 45℃에서 4개월 정도 관찰한 결과 실시 예 1의 경우와는 입자가 약 10μm이상으로 크게 증가하였고, 확연한 분리는 아니지만, 편광현미경으로 확인시 우르솔산이 탈리되면서 결정을 형성하여 분리되었음을 알 수 있었다. 그리고, 비교 예 2의 경우에는 45℃에서 4개월 정도 관찰한 결과와 다르게, 입자가 약 20μm이상으로 크게 증가하였고, 우르솔산의 완전탈리로 인한 제형의 분리를 초래하였는데, 이는 인지질이 수상에 불충분한 수화(Hydration)으로 인해 계면에 배향시 세포간지질성분간의 농도구배(Concentration gradient)를 일으켜 고온에서 안정성이 나빠지는 것으로 나타났다. 또한, 비교 예 3의 경우에는 초기에 그 평균 입자사이즈가 약 4 내지 6μm로 비교적 균질한 입자는 형성되었으나 나노사이즈로 형성되지 않았고, 45℃에서 4개월 정도 관찰한 결과, 입자의 크기는 15μm정도로 증가하였지만 우르솔산의 탈리는 확인되지 않아 유화제 및 안정제로 사용되는 인지질이 과도하게 사용되기는 했지만, 자체의 유화력 및 지지력으로 고온에서 안정성뿐만 아니라 우르솔산의 탈리도 막아주는 것으로 나타났다.

또한, 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 일본국, 시마즈(Shimadzu), LC-10VP)로 우르솔산 함량을 분석한 결과, 실시 예 1, 2, 3, 4 및 비교 예 1, 2, 3의 경우 모두가 초기에는 각각 우르솔산의 함량이 거의 0.4중량%을 얻었다. 그러나, 상기 실시 예의 경우, 50℃에서 1.5개월, 40℃에서 6개월간 그 역가를 분석한 결과 실시 예 2의 경우에는 거의 99%이상으로 역가 감소가 없었고, 실시 예 1의 경우에는 93.8%정도로 함량이 매우 잘 유지되었고, 실시 예 3, 4의 경우에도 약 88%정도의 함량이 유지되고 있어, 상기의 우르솔산이 본 나노사이즈의 다중캡슐화된 수중유형 에멀젼입자 상에 안정화되었음을 알 수 있었지만, 비교 예 1, 2의 경우에는 각각 65%, 50%로 탈리된 우르솔산의 파괴가 상당부분 일어나 불안정해졌음을 나타내었고, 다만, 비교 예 3의 경우에, 상기의 안정성 결과와 마찬가지로 약 86%정도의 함량이 유지되어 어느 정도 역가가 보존됨을 확인할 수 있었다.

2. 비교 예 4와 비교 예 5의 제조

본 실시 예는 본 발명에 따라 상기 표 1의 조성 6의 해리상수법을 이용하여 하기 표 3에 기재된 조성으로, 완전히 용해된 우르솔산을 상기의 실시예들과는 다르게 일반적으로 사용되는 수중유형(Oil-In-Water) 유화을 이용하여 주름개선 화장료를 제조하였고, 그 제조방법은 다음과 같다.

먼저 하기 표 3에 나타난 함량으로 우르솔산부를 투입하여 혼합하고 57℃까지 가온교반하여 균일하게 용해시키고, 하기 표 3의 조성비대로 수상부를 온도조절과 교반이 가능한 진공유화조 내에 투입하여 72℃의 온도로 가온하고, 이와는 별도로 유상부를 가온과 교반이 가능한 유상용해조에 투입하여 72℃로 가온하였다. 수상부가 들어있는 진공 유화조에 준비된 유상부를 투입하고, 상기 용해된 우르솔산부를 투입하여, 온도를 78℃로 유지하면서 호모믹서 3,000rpm의 속도로 10분간 교반하여 유화하고, 유화직후 점증제부의 카보머를 호모믹서 3,000rpm의 속도로 3분간 교반하여 균일하게 분산후, 25℃까지 냉각하여 수중유형(Oil-in-Water)의 화장료를제조하였다. 특히, 비교예 5의 경우에는 통상적인 수중유형(Oil-in-Water) 화장료를 고압형유화기로 처리하여 미세한 크기로 만들 경우, 우르솔산의 안정화 및 경피흡수에 어느정도 효과적인지를 알아보기위하여, 상기 공정의 유화시점에 통상적인 호모믹서가 아닌 고압형유화기로 처리하였다.

상기 비교 예 4의 조성으로 수득된 우르솔산을 수중유형(Oil-in-Water)으로 유화한 화장료는 통상의 광학현미경을 사용하여 촬영하여 본 결과 약 3 내지 4 μm의 비교적 균질한 입자가 형성되었음을 확인하였고, 상기 비교 예 5, 즉, 비교 예 4와 동일한 조성에 고압형 유화기를 처리하여 유화한 화장료는 통상의 광학현미경을 사용하여 촬영해본 결과, 1μm이하여서 상기의 실시 예들과 동일하게 입도분석기(독일국 소재 심파텍(Sympatec)의 NANOPHOX)에 의하여 입자의 분포와 크기를 조사한 결과 평균 입자사이즈가 700㎚로 형성되었음을 확인하였다.

상기 비교 예 4 및 5를 관찰한 결과, 수중유형 에멀젼 입자상의 형성이라는 면에서는 양호한 결과를 얻었으나, 45℃에서 4개월 정도 관찰한 결과 비교 예 4의 경우에는 2주 정도 후에, 비교 예 5의 경우에는 4주 정도 후에 완전히 상 분리되고, 우르솔산이 탈리되어 안정성이 매우 좋지 않았고, 상 분리가 일어난 시점에서 1 개월 정도 후에 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 일본국, 시마즈(Shimadzu), LC-10VP)로 그 함량을 분석한 결과, 비교 예 4의 경우 약 44%, 비교 예 5의 경우 약 47%로 절반에도 못미치는 역가를 나타내었다.

그리고, 상기 실시 예 1, 2, 3, 4 및 비교 예 1, 2, 3, 4, 5를 실제 피부에 적용시, 상기 언급한 약물전달의 주요지점인 세포간지질의 구조뿐만 아니라 조성까지도 유사한 입자벽(Particle wall)으로 이루어진 나노입자를 이용할 경우와 일반적인 수중유형 에멀젼 입자를 이용할 경우의 우르솔산 경피흡수량를 각각 체크하였다. 이의 결과, 우르솔산의 피부 침투효과를 나타내는 경피흡수는 용출시험기(Dissolution tester, ERWEKA DT800 Dissolution Tester, 독일국)에 실시 예 1, 2, 3, 4 및 비교 예 1, 2, 3, 4, 5로부터 제조된 견본을 0.1g으로 동일량으로 실제 사람의 피부(65세 남자 등판, Hans Biomed)를 장착시킨 인핸서 세포(Enhancer cell, ERWEKA, 독일국)에 넣고, 여기에 염화나트륨으로 pH 7.0정도의 완충용액을 500ml을 채우고, 온도를 실제 사람의 체온과 유사한 37℃로 조정하여 12시간 동안 주기적으로 우르솔산의 용출량을 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 일본국, 시마즈(Shimadzu), LC-10VP)를 이용하여 측정하였다. 이의 결과, 도 7에 도시된 바와 같이, 12 시간 경과 후 용출량과 시간에 따른 용출량 곡선을 보면 실시 예 1 = 비교 예 1 > 실시 예 2 > 실시 예 4 > 실시 예 3 > 비교 예 3 > 비교 예 2 > 비교 예 5 > 비교 예 4의 순으로 경피흡수 시험결과가 나타났다. 이 중, 실시 예 1의 경우 거의 95%이상, 실시 예 2의 경우 이보다 약간 낮은 거의 91%정도의 높은 경피흡수율을 나타내었다. 따라서, 우르솔산의 경피흡수를 가장 촉진하는 세라마이드 : 콜레스테롤 : 지방산의 비는 2 : 1 : 1이 매우 적당을 알 수 있으며, 실시 예 2의 경우와 같이 상대적으로 우르솔산과 구조적으로 유사한 콜레스테롤을 첨가하여 세라마이드 : 콜레스테롤 : 지방상의 비를 2 : 2: 1로 조정한 경우 실시 예 1보다 약간 낮은 경피흡수를 보였지만, 상기의 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 시험한 역가 보전성을 볼때 이 차이는 거의 유사하다고 볼 수 있다. 그리고, 실시 예 3에서와 같이 1 : 1：2인 경우, 실시 예 4과 같이 1 : 1 : 1인 경우에는 경피흡수율이 각각 약 20%, 26.5%정도로 실시 예 1, 2와 비교할 때, 감소한 결과를 나타내어 상기 사용된 지질류의 조성비가 경피흡수효율에 매우 중요한 인자임을 확인하였고, 비교 예 1의 경우와 같이 세라마이드 : 콜레스테롤 : 지방산의 비는 2 : 1 : 1이면서, 세탄올이 첨가되지 않은 경우에는 실시 예 1과 거의 유사한 94.8%정도의 높은 경피흡수율을 보였지만, 상기의 안정성 결과와 역가 보전 시험결과로 미루어 볼 때, 장기간 경과시 입자합일 및 우르솔산의 탈리로 경피흡수에도 바람직한 결과를 얻지는 못할 것으로 판단된다. 또한, 비교 예 2에서와 같이 인지질을 수상부에 완전히 수화(Hydration)시키지 않고, 지질 액정부와 같이 용해할 경우에, 입자벽(Particle wall)이 약물전달의 주요지점인 세포간지질과 유사조성이기는 하나, 상기 언급한대로 계면에 배향시 세포간지질성분간의 농도구배(Concentration gradient)를 일으켜 경피흡수율이 실시 예 1과 비교하여 약 34.6%저하된 결과를 나타내 인지질의 수화(Hydration)공정도 매우 중요한 인자임을 확인하였다. 비교 예 3에서 인지질 함량이 상기 언급한 함량보다 많을 경우에는 입자벽(Particle wall) 자체가 세포간지질 유사구조를 가지고 있기는 하나, 상대적으로 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산의 함량이 미약하여 세포간지질과 조성의 유사성을 상실하고, 상기 언급한대로 그 입자가 나노사이즈를 갖지 못하여 약물이 피부와 접촉하는 면적이 급속히 감소하여 약 33.9%의 경피흡수율 저하를 나타냈다. 그리고, 비교 예 4 및 5와 같이 세포간지질과 전혀 무관한 성분들로 유화한 수중유형 에멀젼의 경우에는 상기 언급한 불안정성 및 역가 보전성의 미흡이라는 문제뿐만 아니라, 경피흡수에서도 실시 예 1과 비교해서 각각 약 70.0%, 64.55 정도의 경피흡수 저해율을 나타내 입자벽(Particle wall)을 구성할 때 세포간지질과의 유사성 및 바람직한 나노사이즈의 형성이 가장 중요한 인자임도 확인하였다. 또한, 실시 예 2, 대조군으로서 비교 예 2의 조성으로부터 수득된 주름개선 화장료를 이용하여 공인된 임상기관(대한민국, 엘리드(Ellead))에서 8주간 25명의 피검자를 대상으로 실제 주름개선효과를 In-vivo 시험한 결과, p value(오차범위) 0.05%이하에서 대조군과 비교하여 매우 유의성 있는 결과를 나타내어 본 발명이 우르솔산의 안정화, 경피흡수를 통한 피부 주름 개선에 매우 효과적임을 알 수 있었다.

이상과 같이, 본 발명에 의하면 우르솔산을 자체가 가지고 있는 용해특성인 해리상수(Dissociation constant, pK)를 이용하면 물과 오일 어느쪽에도 수월하게 용해되지 않는 우르솔산을 마일드(Mild)한 조건에서 완전히 용해시키는 것이 가능하고, 약물전달에 가장 중요한 기점인 세포간지질을 이루고 있는 성분인 세라마이드/콜레스테롤/지방산을 주로하고 이를 마찬가지로 세포벽을 구성하고 있는 주요물질인 인지질을 이용하여 다중액정막을 만들어 우르솔산의 피부 침투시 유사한 구조와 조성으로 효율적인 젖음(Wetting)현상 및 침투(Penetrating)현상을 이용하여 우르솔산의 경피흡수를 촉진시키고, 아울러 이 다중액정막을 고압형유화기를 이용하여 입자크기가 80 ∼ 250nm로 나노사이즈화하여 우르솔산이 피부와 접촉하는 표면적을 극대화하여 우르솔산의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs) 더욱 더 촉진하고 우르솔산로인한 피부자극을 최소화하여 피부의 주름을 개선하는데 큰 효과가 있다.

더욱이, 본 세포간지질과 유사한 나노사이즈의 다중액정은 그 세포벽이 약물의 피부전달뿐만아니라 경피수분증발(Transepidermal water loss)을 방지하는 데도 중요한 역할을 하는 세포간지질과 유사한 조성을 갖아 상기언급한 젖음(Wetting)현상으로 세포간지질에 조밀성 및 규칙성을 증가시켜 보습효과 및 사용감 또한 종래의 제형과 차별화되게 얻을 수 있는 것을 기대할 수 있다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (9)

1. 화장료 총 중량 기준으로,

   우르솔산 0.01∼1.0 중량%, 유기용매 1.0∼30.0 중량% 및 산 해리상수 1.8∼2.5의 산성염 및 염기 해리상수 9.5∼11.0의 염기성염으로 이루어진 군에서 선택된 pH 조절제 0.005∼0.8 중량%로 이루어지는 우르솔산 용해부 조성물;

   폴리올 3.0∼15.0중량%, 세라마이드 0.1∼2.0중량%, 콜레스테롤 0.05∼1.5중량%, 지방산 0.05∼2.5중량%, 고급알코올 0.05∼1.5중량%을 이루어지는 경피흡수 증진용 지질부 조성물;

   에몰리언트 오일 3.0∼15.0중량%, 실리콘 오일 0.3∼8.0중량%, 유용성 방부제 0.01∼0.5중량%로 이루어지는 유상부 조성물; 및

   포스파티딜콜린(Phosphatidylcholin), 포스파디딜에탄올아민(Phosphatidyl ethanolamine), 포스파티딜이노시톨(Phosphatidylinositol), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 포화 인지질 0.5∼5.0중량%, 보습제 0.1∼15.0중량%, 수용성 항산화제 0.01∼0.5중량%, 수용성 방부제 0.05∼0.5중량% 및 잔량으로서 물로 이루어지는 수상부 조성물;

   을 포함하여 이루어지는 주름 개선용 경피흡수 증진 화장료.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서,

   상기 pH 조절제는, 염기성조건에서는 트리에탄올아민, 염화나트륨, 수산화나트륨, 구연산 나트륨, 젖산 나트륨 및 이들 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종 이상의 알칼리성염 0.005∼0.8중량%인 것을 특징으로 하는 주름 개선용 경피흡수 증진 화장료.
4. 제 1 항에 있어서,

   상기 pH 조절제는, 산성조건에서는 젖산(lactic acid), 구연산(citric acid), 말릭산(malic acid), 글리콜산(Glycolic acid) 및 이들 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종 이상의 산성염 0.005∼0.6중량%인 것을 특징으로 하는 주름 개선용 경피흡수 증진 화장료.
5. 삭제
6. 제 1 항에 있어서,

   상기 고급알코올은 세탄올, 세토스테아릴알코올, 스테아릴알코올, 베헤닐알코올, 바틸알코올 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 적어도 1종 이상 선택된 알콜인 것을 특징으로 하는 주름 개선용 경피흡수 증진 화장료.
7. 삭제
8. 삭제
9. 고압형 유화기를 이용하여 3회∼4회의 유화에 의하여 우르솔산을 함유한 주름개선 화장료를 제조하는 방법에 있어서,

   (1) 우르솔산 0.01∼1.0중량%과 에탄올 1.0∼20.0중량%에 알칼리성염 0.005∼0.8중량% 또는 산성염 0.005∼0.6중량%을 포함하여 이루어진 우르솔산부를 혼합하고 50∼60℃까지 가온한 다음, 교반하여 균일하게 용해시키는 우르솔산부 용해단계;

   (2) 폴리올 3.0∼15.0중량%, 세라마이드 0.1∼2.0중량%, 콜레스테롤 0.05∼ 1.5중량%, 지방산 0.05∼2.5중량%, 고급알코올 0.05∼1.5중량%을 포함하여 이루어진 지질부를 75∼85℃로 가온하여 용해시켜 준비하는 지질부 용해준비단계;

   (3) 에몰리언트 오일 3.0∼15.0중량%, 실리콘 오일 0.3∼8.0중량%, 유용성 방부제 0.01∼0.5중량%을 포함하여 이루어진 유상부를 75∼85℃로 가온하여 용해시켜 준비하는 유상부 준비단계;

   (4) 인지질 0.5∼5.0중량%, 보습제 0.1∼15.0중량%, 수용성 항산화제 0.01∼ 0.5중량%, 수용성 방부제 0.05∼0.5중량% 및 잔량으로서 물을 75∼85℃로 가온하여 20분∼2시간정도 수화(Hydration)시켜 수상부를 준비하는 수상부 준비단계;

   (5) 상기 충분히 수화된 수상부에 먼저 용해된 우르솔산부와 지질부를 차례로 투입하여 통상의 진공유화조 내에서 2,500∼3,500rpm의 회전속도로 교반하고, 여기에 용해된 유상부를 투입하여 2,500∼3,500rpm의 회전속도로 교반하는 것에 의해 1차유화시켜 우르솔산을 세라마이드/콜레스테롤/지방산/인지질을 주로하는 마이크로(Micro)사이즈의 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 제 1에멀젼상에 캡슐화단계;

   (6) 상기 제 1에멀젼 상을 37∼50℃로 냉각시키는 냉각단계;

   (7) 상기 제 1에멀젼 상을 37∼50℃의 온도에서 상용화된 고압형 유화기에 투입하여 600∼1,500bar의 압력으로 2회∼3회 2차 유화시켜 우르솔산이 더욱 미세하게 캡슐화된 나노(Nano)사이즈를 갖는 다중막(Multi-layer)의 수중유형(O/W type ; oil-in-water type) 나노입자를 만들어, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 인지질로 이루어진 입자의 계면 및 다중막내부에 우르솔산을 나노사이즈로 다중캡슐화한 제2 에멀젼상 형성단계;

   (8) 상기 제 2에멀젼상을 25∼30℃로 냉각시켜 안정화하는 2차냉각단계;

   을 포함하여 이루어지는 경피흡수가 증진되고 우르솔산이 안정화된 주름개선 화장료의 제조방법.

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