KR100535954B1

KR100535954B1 - 장용 피복된 약학 정제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100535954B1
Application number: KR10-2001-7000742A
Authority: KR
Inventors: 울라이스맷; 와일리게리제이.
Original assignee: 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2005-12-12
Also published as: UA73092C2; BR9815948A; NZ508298A; EP1098635B1; CN1338925A; PL345774A1; EP1098635A1; CN1195499C; GEP20032912B; HUP0102659A2; EP1098635A4; TR200003577T2; DE69824319T2; RU2201217C2; US20020051818A1; HU226492B1; KR20010070981A; PL195587B1; AR019934A1; LT2001003A

Abstract

ddI와 같이 3 이하의 낮은 pH 환경에 민감한 약물을 포함하는 정제형 코어를 포함하고 메타크릴산 공중합체 및 가소제로 만들어진 장용 피복을 갖는, 약물 고부하 장용 피복 약학 조성물이 제공된다. 정제의 크기는 다양할 수 있으며, 하나씩 경구로 섭취되거나 원하는 투여량을 채우기에 충분한 만큼의 여러 개의 정제가 용해성이 있는 캡슐에 넣어질 수 있다. 정제는 3 미만의 pH에서는 붕해에 대해 훌륭한 저항성을 가지지만 4.5보다 큰 pH에서는 훌륭한 약물 방출 특성을 갖는다. 상기 약학 조성물을 제조하는 신규한 방법도 또한 개시되어 있다.

Description

장용 피복된 약학 정제 및 이의 제조방법{ENTERIC COATED PHARMACEUTICAL TABLET AND METHOD OF MANUFACTURING}

본 발명은 ddI와 같이 pH 3 이하의 낮은 pH 환경에 민감한 산에 불안정한 약물의 고부하 약물을 포함하고, Eudragit L-30-D 55 및 가소제와 같은 장용 피복을 포함하지만 하위 피복(subcoating)을 필요로 하지 않는, 정제형(tablet form)의 약학 조성물에 관한 것이다. 이 정제들은 3 이하의 pH에서는 붕해에 대해 높은 저항성을 가지지만 4.5 이상의 pH에서는 훌륭한 약물 방출 특성을 갖는다. 상기 약학 조성물을 제조하는 신규한 방법도 또한 개시되어 있다.

장용 피복은 경구 섭취 제형으로부터 약물의 방출을 저지하기 위해 수년간 사용되어 왔다. 약학 조성물 및/또는 두께에 따라 위의 하부 또는 소장 상부에서 장용 피복이 붕해되기 시작하여 약물을 서서히 방출하기 전에 필요한 시간 동안 장용 피복은 위산에 대한 저항성을 가진다. 몇몇 장용 피복의 예가 본 명세서에 참고문헌으로 병합된 미국특허 제5,225,202호에 기재되어 있다. 미국특허 제5,225,202호에 기재되어 있는 바와 같이, 이전에 사용된 몇몇 피복은 밀랍 및 글리세릴 모노스테아레이트; 밀랍, 셀락 및 셀룰로오스; 및 세틸알콜, 유향수지(mastic) 및 셀락, 그 이외에 셀락 및 스테아르산 (미국특허 제2,809,918호); 폴리비닐아세테이트 및 에틸 셀룰로오스 (미국특허 제3,835,221호); 및 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체 (Eedragit L30D)(F.W. Goodhart 등, Pharm. Tech., pp.64-71, April 1984); 메타크릴산과 메타크릴산 메틸에스테르의 공중합체(Eudragits), 또는 금속성 스테아레이트를 포함하는 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체(Mehta 등, 미국특허 제4,728,512호와 제4,794,001호)가 있다.

대부분의 장용 피복 고분자는 pH 5.5 이상에서 용해되기 시작하여 6.5이상의 pH에서 최대 용해속도를 가진다.

다수의 장용 피복 및/또는 확대 방출 약학 조성물 및 이들 조성물의 제조방법이 본 기술분야에서 알려져 있다. 이전에 개시된 조성물들은 종종 약물이외의 다양한 가외 성분, 예컨대 충진제, 완충제, 결합제 및 습윤제를 종종 포함하는데, 이들은 모두 다량의 조성물에 첨가되어 조성물에 포함될 수 있는 활성 약제의 양을 감소시킨다. 상기 약학 조성물의 제조 방법들은 하위 피복 및 외부 피복 단계를 포함하는, 시간 소모가 많은 여러 단계를 필요로 한다. 더 나아가, 많은 경우에 이들 약학 조성물들은 상부 소장 즉 십이지장과 반대되는, 하부 위장관 즉 결장에서의 약물 전달을 위한 것이다.

미국 특허 제5,225,202호는 중성화된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 고분자(HPMCP) 피복을 사용하는 장용 피복된 약학 조성물을 개시하고 있다. 상기 약학 조성물은 산에 불안정한 약물 코어, 붕해제, 장용 피복은 물론 장용 피복이외에도 위보호를 위하여 부가된 하나 이상의 완충제와 가소제를 포함하고 있다. 상기 약학 조성물은 또한 하나 이상의 락토스, 당, 또는 전분 충진제를 포함할 수도 있다. 상기 문헌에 기재된 발명에 따르면, 장용 피복층과 양립될 수 없는 약물이 코어에 포함된 경우에는, 코어와 장용 피복층 사이에 물리적 장벽으로 작용하는 추가적인 하위 피복층을 사용하여 산에 불안정한 약물과 산성 장용 피복간의 상호작용을 막는다. HPMCP 장용 피복은 pH 5.0에서 용해되기 시작한다. 이 약학 조성물의 제조방법에는 하위 피복과 장용 피복을 적용하기 위한 다수의 피복단계를 필요로 한다.

미국특허 제5,026,560호는 옥수수 전분으로 당을 피복하고 수용액 또는 에탄올 용액상의 수용성 결합제 및 약물과 저 치환된 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 분사분말을 코어에 분사한 후에 장용 피복을 하여 제조된 논파레일 (Nonpareil) 종자 코어를 포함하는 약학 조성물 및 그 제조방법을 개시하고 있다.

미국특허 제4,524,060호는 고혈압 환자의 치료를 위한 지속 방출형 조성물 제공을 위한 느린 방출 약학 조성물을 개시하고 있는데, 상기 약학 조성물은 미분세한 인도르아민(indoramin) 또는 이의 약리적으로 허용되는 염, 수분통로제, 습윤제, 붕해제의 혼합물을 포함하는데, 이 혼합물은 압축되지 않은 펠렛 형태이고 장용 피복 또는 위장액으로 스며들 수 있는 지속 방출 피복을 가진다.

미국특허 제5,536,507호는 지연 방출 피복 또는 장용 피복을 갖는 약학 조성물에 관한 것인데, 상기 조성물 내의 활성 약제는 대장 내부 또는 입구근처 지점과 대략 6.4-7.0의 pH에서 우세한 양의 약물이 방출되도록 한 것이다.

위장과 같은 산성조건에서 불안정하고 적절하게 완충되지 않는 약물을 포함하는 약학 조성물들은 장에 도달하기 전에 약물이 방출되는 것을 방지하기 위해 장용 보호 피복을 필요로 할 것이다.

ddI( 디다노신 또는 2',3'-디데옥시이노신으로도 알려져 있고, 브리스톨-마이어즈 스퀴브사가 상표명 Videx(등록상표)로 시판함 )은 다음과 같은 화학식을 갖는 산에 불안정한 약물이며, AIDS를 일으키는 HIV를 가진 환자의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.

2',3'-디데옥시이노신을 이용하여 HIV 복제를 저지하는 조성물 및 방법이 보고되어 있다. 본 명세서에 참고문헌으로 병합된 미국특허 제4,861,759호, 5,254,539호 및 5,616,566호를 참조하라. 더욱 최근에는, Videx(등록상표)는 AIDS의 새로운 치료혼합제의 성분으로 널리 사용되고 있다. 또한 이 약물은 낮은 pH 환경에 민감한, 산에 불안정한 약물이며 위에서 분해될 것이다.

Videx(등록상표)는, 디다노신의 세기가 25, 50, 100 또는 150mg인 씹을 수 있고/분산될 수 있는 완충된 정제(Chewable/Dispersible Buffered Tablet)를 포함하여, 일반적으로 다양한 형태의 경구제로 이용할 수 있다. 각 정제는 탄산칼슘 및 수산화마그네슘으로 완충되어 있다. Videx(등록상표) 정제는 또한 아스파탐, 솔비톨, 미세결정 셀룰로오스, 폴리플라스돈(등록상표), 만다린-오렌지 향, 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 경구용 용액을 위한 완충된 Videx(등록상표) 분말이 100, 167, 또는 250 mg의 디다노신을 포함하는 1회 투여량 팩의 형태로 경구투여용으로 제공된다. 각 제품 강도의 팩(packet)은 또한 구연산염-인산염 완충액(2가 염기성 인산나트륨, 구연산나트륨 및 구연산으로 이루어짐) 및 수크로스를 포함한다. 소아를 위한 경구 용액용 Videx(등록상표) 분말도 또한 이용할 수 있는데, 이는 2 또는 4 그램의 디다노신을 각각 포함하는 4- 또는 8-온스 유리병 형태로 경구 투여를 위해 제공되며, 경구섭취 전에 시판되는 제산제와 혼합된다.

상기 정제에 대해 특별히 강조하면, 단독 또는 병용("칵테일")치료요법의 일부로서 섭취하든지 간에, 현재의 씹을 수 있고/분산될 수 있는 완충된 정제는 환자의 사용 용이성 견지에서 도움이 되지 않는다. AIDS 치료 칵테일의 일부인 다른 제품은 캡슐 또는 정제이고 쉽게 삼킬 수 있는 반면에, Videx(등록상표)(여기서 "ddI"로 칭함) 씹을 수 있고/분산될 수 있는 완충된 정제는 투여 전에 완전히 씹거나, 손으로 부수거나, 물에 균일하게 분산시켜야 한다. ddI는 산성 pH에서 급속도로 분해되기 때문에, 씹을 수 있고/분산될 수 있는 형태 및 경구 용액을 위한 완충된 분말 형태에서, ddI는 완충액을 포함하고 있으며 소아용 분말형태에서는 제산제와 함께 투여한다. 그러나, 제형에 포함된 다량의 제산제로 인해 심한 설사와 같은 심각한 위장관 불균형을 초래할 수 있다. 또한 많은 환자들은 커다란 ddI 정제( 투여량 = 2.1g짜리 정제 2개 )를 씹어야 한다는 점, ddI의 맛 또는 정제를 분산시키는데 필요한 시간과 투여량을 채우기 위해 필요한 유액의 부피(4온스)에 대해서 불평한다. 다른 뉴클레오시드 동족체 약물이 더 편리한 복용 형태(캡슐 또는 더 작은 정제)로 시판된다는 점과 상기 인자들로 인해서, 삼키기 쉽고, 다른 편안하지 않은 부작용을 야기하지도 않는 혁신적인 ddI 제형의 개발을 필요로 한다.

이에 따라, 약물 코어를 포함하고, 위장에서는 약물 방출을 방해하고 소장에서는 약물을 방출하게 함으로써, 장기간 사용의 경우에 위장관 불균형을 초래할 수 있는 제산제의 필요성을 없애주는 피복을 갖는 정제가 제공된다. 따라서, 위장과 같은 산성 환경에서 안정하지 않은 약물을 포함하는 약학 조성물은 장에 도달하기 전에 상기 약물이 방출되는 것을 방지하는 보호 피복을 필요로 할 것이다.

본 발명에 따라, 장용 피복된 고부하 약학 조성물 및 이의 제조방법이 제공되며, 상기 약학 조성물은 낮은 pH 환경에서 분해될 수 있으나 장용 피복을 함으로써 이를 방지할 수 있는 약물을 포함한다. 정제형으로 하는 것이 장점인 본 발명의 약학 조성물은 ddI와 같이 낮은 pH 환경에 민감한 약물, 임의로 결합제 또는 충진제, 붕해제 또는 팽창제 및 윤활제로 이루어진 코어를 포함한다. 상기 코어는 추가로 메타크릴산 공중합체 및 가소제를 포함하는 코어를 둘러싼 장용 피복을 포함한다.

본 발명의 신규한 장용 피복 조성물은 pH 3 미만(예컨대 위장내의 산도)에서는 ddI와 같은 약물 또는 치료제를 보호하지만 pH 4.5 이상(상부 소장에서와 같은 정도)에서는 약물을 방출하게 할 것이다.

따라서, 본 발명의 약학 조성물은 대체로 산성 환경에서 화학적으로 불안정한 약물을 포함할 것이다. 본 발명의 약학 조성물은, 소장 상부가 될 수도 있고 십이지장이 될 수도 있는, pH가 4 보다 큰 영역에서는 신속한 방출을 지연시키지 않지만 산성도가 높은 환경(pH < 3)에서는 훌륭한 보호를 제공할 것이다.

본 기술분야에서 알려진 대부분의 장용 피복 물질은 천연에서 산성이므로 산에 불안정한 성분과 접촉시 화학적 불안정성을 야기할 수 있다. 이 점은 수용성 피복 공정에서 겪게되는 고온 및 고습도 조건하에서 특히 그러하다. 이러한 산 야기 불안정성을 최소화하기 위하여 입자, 비드렛, 펠렛, 정제 등과 장용 피복 사이에 보호 피복 또는 하위 피복을 하는 것이 일반적이다. 이 보호 피복은 산성 장용 피복으로부터 산에 불안정한 약물을 물리적으로 격리시키므로 제형의 안정성을 향상시킨다. 그러나 이러한 하위 피복을 하는 방법은 종종 부담스럽고 시간을 소모시키는 여러 가지 단계들을 필요로 한다. 더 나아가, 상기 하위 피복은 약물 방출 지연을 야기할 수도 있다.

따라서, 본 제조방법은 산에 불안정한 약물을 포함하는 정제, 비드렛, 펠렛 및/또는 입자들에 보호 피복 또는 하위 피복의 적용없이 성공적으로 수용성 장용 피복을 할 수 있다는 것으로 설명된다. 이러한 제조방법은 알칼리화제를 이용하여 장용 피복 현탁액의 pH를 높이는 것을 포함한다. 현탁액의 pH는 고분자가 장관 특성을 잃을 수 있는 수치 아래까지 올려진다. 또한 상기 제조방법은 소디움 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 결합제, 미세결정 셀룰로오스와 같은 충진제, 소디움 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제 및 산화마그네슘과 같은 다른 부형제를 포함할 수 있는데, 이들은 장용 피복을 하려는 코어의 제형에서 상대적으로 염기성이다. 피복 현탁액의 pH를 올리는 것은 코어에 있는 산에 불안정한 약물에 더욱 안정한 조성을 제공한다. 결과적으로, 산에 불안정한 약물과 산성 장용 피복 사이에 비양립성 및 보호 하위 피복의 필요성이 없다. 이러한 제조방법으로 인해 비용이 드는 추가적인 하위 피복 과정이 없어질 뿐 아니라, 추가적인 하위 피복층에 의한 약물 방출 지연을 피할 수 있으므로 약물을 더욱 빨리 방출시킬 수 있다.

본 발명의 제조방법은 수용성 제조방법을 이용한, ddI와 같은 산에 불안정한 약물들의 높은(99.5%이상) 효능을 갖는 (피복되지 않은) 정제의 제조를 설명한다. 일반적인 혼합, 압축, 정제화 및 피복 장비가 정제 생성과 피복에 적당하다는 겻이 밝혀졌으므로 특별한 장비는 필요하지 않다.

피복된 정제는 소화기관 내에서 위장을 처음으로 통과한다. 위장 통과 시간은 약 2시간이며, 이 영역의 pH는 약 1 내지 3이다. 장용 피복 성분은 약물 코어를 상대적으로 완전하게 유지되도록 하며, 따라서 약리 활성 물질이 이 영역에서 방출되거나 또는 산이 정제 코어 안으로 들어가는 것을 방지한다. 그 다음 정제는 소장을 통과하는데, 거기서 장용 피복 성분의 대부분이 용해되어 약리 활성 물질이 방출될 것이다. 정상적인 흐름의 방향에서 소장은 십이지장, 공장과 회장으로 구성된다. 소장 통과 시간은 약 2-4시간이며 이 영역의 pH는 약 5 내지 7.2이다.

앞에서 본 바와 같이 장용 피복은 약물 코어를 둘러싸고 있는 폴리머 물질 또는 물질군이다. 본 발명에서 폴리머 장용 피복 물질은 본 발명의 어떠한 활성 화합물, 즉 어떤 것이든 치료 활성이 있는 물질, 도 포함하지 않는다. 바람직하게는 상당량 또는 모든 장용 폴리머 피복 물질은 약물이나 치료제가 투여 형태로부터 방출되기 전에 용해되고, 따라서 약물 코어의 지연된 용해가 달성된다. 적합한 pH 민감성 폴리머는 소장 내와 같이 높은 pH 수준(4.5보다 높은 pH )에서 장액에 용해되는 것이기 때문에, 소장 영역에서 약리 활성 물질의 방출을 허용하지만 위장과 같은 위장관 상부에서는 그러하지 아니하다.

폴리머 피복 물질은 제형이 소장 또는 pH가 4.5보다 높은 영역에 이르렀을 때 치료 활성제가 방출되게 하는 것으로 선택한다. 바람직한 pH 민감성 피복 물질들은 위장의 낮은 pH 환경에서는 완전하게 남아 있으나 환자의 소장에서 보통 발견되는 pH에서는 붕해되거나 용해되는 것이다. 장용 폴리머 피복물질은 pH가 약 4.5와 약 5.5 사이인 수용액에서 용해되기 시작한다. 본 발명의 장용 피복 폴리머의 pH-용해도 양상은, 제형이 위에서 완전히 배출될 때까지는 장용 피복 폴리머의 상당한 용해가 일어나지 않는다는 것이다. 소장의 pH는 점점 증가하여 십이지장 벌브(bulb)에서 약 4.5 내지 6.5이고 소장의 말단부분(회장)에서 약 7.2이다. 약 3시간의 소장 통과시간에 대응되는 예측 가능한 용해 및 소장에서의 재현 가능한 방출을 제공하기 위하여 십이지장 pH 범위 내에서 피복이 용해되기 시작하여 소장 내부의 pH 범위에서 계속 용해되어야 한다. 따라서, 장용 피복 폴리머의 양은 약 3시간의 소장 통과시간 동안에 실질적으로 용해될 수 있는 만큼이다.

코어에 존재하는 약물은 ddI, 프라바스타틴, 에리쓰로마이신, 디곡신, 판크레아틴, ddA, ddC 기타 등등과 같은 산에 불안정한 약물일 것이다. 본 발명은 이들 약물에 한정되지 않으며 다른 약물도 또한 사용될 수 있다. 본 발명은 특히 약물로서 ddI를 포함하는, 정제와 같은, 약학 조성물에 적용된다. ddI는 피복된 정제 형태의 조성물에 약 95% 이상의 양으로 존재할 것이다.

하나 이상의 결합제나 충진제가 코어에 존재할 수 있다. 미세결정 셀룰로오스(PH-101)가 본 발명에 이용되는 바람직한 결합제로서 가장 적당하다. 다른 결합제의 예로는 소디움 카르복시셀룰로오스 Avicel(상표명)PH101, Avicel(상표명) RC 591, Avicel(상표명) CL-611, (FMC Corp), Ceolus(상표명)(FMC Corp.), Prosolve(상표명)(Edward Mendell Co.), Methocel(상표명) R-5(Dow Corp.), Starch 1500(Colorcon, Ltd), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 폴리비닐피롤리돈, 포타슘 알기네이트 및 소디움 알기네이트가 이용되어질 수 있다.

본 발명의 조성물 코어는 또한 상표명 EXPLOTAB(Edward Mendell Co.)로 시판되는 소디움 전분 글리콜레이트, Ac-Di-Sol(교차 결합된 소디움 카르복시메틸셀룰로오스)(FMC 사), 크로스카르멜로스 소디움, 옥수수 전분, 또는 교차결합 폴리비닐피롤리돈과 같은 하나 이상의 붕해제 또는 습윤제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 사용되는 코어는 정제형인데, 그것은 둥글고 양면이 볼록한 정제로서 약 3/16 인치인 것이 바람직하다. 그러나 본 발명은 정제의 크기에 제한이 있는 것은 아니며, 다양한 크기의 정제가 만들어질 수 있다. 그러나 큰 정제보다 위장을 쉽게 통과할 수 있을 것이므로 작은 정제가 유리하다. 약물로서 ddI를 포함하는 코어를 갖는 본 발명의 정제는 1998년 5월 22일에 출원되어 함께 계류중인 미국 특허출원 제 09/083,597호에 개시된 비드렛과 같은 정도의 생물학적 이용가능성을 갖는다는 것을 실험결과가 보여준다. 정제의 크기에 따라 그들은 하나씩 섭취되거나 또는 특정한 투여량을 달성하기에 충분할 만큼의 여러 개의 정제가 용해성 캡슐에 넣어질 수 있다.

본 발명의 대안적인 구체례에 있어서 코어는 종래 이 기술분야에서 보통 이용되어졌던 전호화분 전분(pregelatinized starch), 폴리비닐피롤리돈, HPMC 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 포타슘 또는 소디움 알기네이트와 같은 습윤 과립화 결합제(필요한 경우)를 이용하는 습윤 과립화 제조방법으로부터 제조될 수 있다. 습윤 과립화 제조방법은 약물, 결합제, 필요한 경우 붕해제와 충진제로 구성되는 혼합물을 배합하고, 미리 정한 분량의 물 또는 습윤 덩어리 혼합물 생성을 위한 과립화 용매를 첨가하고, 습윤 덩어리 혼합물의 건조를 돕기 위하여 과립 크기로 만들고, 과량의 수분 제거를 위해 습윤 과립을 건조하고, 건조된 과립을 정제화하기에 적당한 과립 크기로 한 후에, 윤활제, 하나 이상의 충진제, 하나 이상의 건조된 결합제, 임의로 붕해제 및 과립을 정제화하는데 필요한 다른 부형제(expients)를 첨가함으로써 정제화하기에 적합한 과립을 제조하는 단계들로 이루어진다.

본 발명에 따른 장용 피복은 메타크릴산 공중합체, 가소제 및 현탁액의 pH를 조절하기에 충분한 양의 수산화나트륨을 포함할 것이다. 수산화칼륨, 탄산칼슘, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 산화마그네슘, 수산화마그네슘과 같은 다른 알칼리화제들도 역시 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 장용 피복 약학 조성물을 제조함에 있어서, Eudragit L-30-D 55의 장용 피복 용액이 사용될 것이다. Eudragit L-30-D 55는, 에스테르에 대한 유리 카르복시기의 비율이 약 1:1이고 평균 분자량이 약 250,000인 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트로부터 유도된 음이온 공중합체의, 30%(중량/중량)의 건조 락커물질을 포함하는 수용성 분산으로 독일의 Rohm-Pharma사에 의해 시판되는, 수용성 아크릴 수지 분산이다. 수용액에 기초한 피복이기 때문에, 위험하거나 환경에 유해한 유기용매를 사용하지 않는다.

Eudragit L-30-D 55가 가장 좋은 피복 폴리머이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 본 기술분야에서 공지된 다른 장용 피복 폴리머, 예컨대 Shin Etsu 케미칼사에서 살수 있는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 HP50(HPMCP-HP50)(USP/NF 220824), HP55(HPMCP-HP55)(USP/NF 유형 200731) 및 HP 55S, Coateric (상표명)(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(Colorcon사 ), Sureteric (상표명)(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트)(Colorcon사), 또는 Aquateric (상표명)(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트)(FMC사), 기타 등등이 사용될 수 있다.

장용 피복은 바람직하게는 가소제를 포함할 것인데, 가소제로 디에틸 프탈레이트가 바람직하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며 다른 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트(Citronflex-2), 트리아세틴, 트리부틸 세베케이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다.

본 발명에 사용된 장용 피복은 이전에 보고된 피복체계보다 실질적으로 다루기 쉬우며, 유기용매를 필요로 하지 않는 최소의 가공문제(접착/채취(sticking/picking))로서, 지름이 작고 질량이 작은 입자(정제)들을 피복하는 경우에 특히 유용하다.

통상적으로, 코어가 장용 피복층과 양립할 수 없는 약물을 포함하는 경우에, 하나 이상의 필름-형성제 또는 가소제를 포함하고 있으며, 코어와 외부 장용 피복층 사이에 물리적 장벽으로 작용하는, 하위 피복층이 도입될 것이다. 그러나, 미국특허 제5,225,202호에 개시된 것과 같은 이전에 보고된 피복과는 달리, 본 발명의 신규한 약학 조성물은, 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용된 신규한 제조방법 및 피복의 pH조절 결과에 따라 수용성 피복 현탁액의 pH를 높임으로써 그러한 차단층의 필요성이 제거되었으므로, 하위피복이 필요하지 않다. 피복은 pH 5.5에서 분리되도록 고안되었으므로 pH 5에서 적용된 장용 피복은 pH 5.5에 도달하기 위해 첨가되어야 하는 염기가 아주 소량인 만큼 소장에서 상대적으로 빠른 분해를 허용한다.

50mg의 피복되지 않은 정제 제조를 위한 바람직한 제형(formation)은 다음과 같이 설정된다.

물질	양(mg)/정제
정제 코어 약물 ( 디다노신 ) 미세결정 셀룰로오스 소디움 전분 글리콜레이트 마그네슘 스테아레이트 (압축을 위한) 마그네슘 스테아레이트 (정제화를 위한)	50.00 17.00 2.10 0.60 0.30
피복되지 않은 정제의 실 중량	70.00

50mg의 피복되지 않은 정제를 피복하는 장용 필름 피복 현탁액의 제조를 위한 바람직한 제형은 아래와 같이 설정된다.

물질	양(g)/100g
피복 Eudragit L-30-D 55 디에틸 프탈레이트 증류수( 수산화나트륨으로 pH를 5 ± 0.1로 조절)	66.67 3.00 qs

피복되지 않은 정제 및 장용 필름 피복을 위한 상기의 제형 내에서 성분들의 % 범위는 아래의 표와 같다.

물질	%(범위)
코어 약물 ( 디다노신 ) 미세결정 셀룰로오스 소디움 전분 글리콜레이트 마그네슘 스테아레이트 피복 Eudragit L-30-D 55 디에틸 프탈레이트	1 - 100 0 - 40 0 - 6 0 - 3 2 - 30 0.5 - 6.0

장용 피복된 정제형의 약학 조성물은 산에 불안정한 약물, 미세결정 셀룰로오스와 같은 결합제/충진제, 소디움 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제 및 압축을 위한, 마그네슘 스테아레이트와 같은, 윤활제의 첫 번째 부분을, 건조 혼합물을 제조하기 위해, 텀블링 유형의 분쇄기 내에서 혼합하는 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 이어서 그 혼합물을 체로 거르고 두 번째의 배합을 위해 분쇄기에 다시 넣는다. 여기서 얻어진 혼합물은 강타(slugged)되거나 압축되고 이어서 작은 과립 크기로 만들어진다. 정제화를 위해 두 번째 부분의 마그네슘 스테아레이트 윤활제가 체로 걸러진 과립들과 텀블링 유형의 분쇄기에서 배합된다. 여기서 얻어진 혼합물은 원하는 무게와 경도를 갖는 정제(피복되지 않은)로 만들어진다.

상기 정제들은 Aeromatic STREA-1 테이블 탑 유니트(table top unit)와 같이 정점 분사 모드(top spray mode)를 가지는 유동층(fluid bed) 피복 장치를 이용하여 Eudragit L-30-D 55 및 가소제(디에틸 프탈레이트)를 포함하는 장용 필름 피복 현탁액으로 피복될 수 있고, 이어서 건조될 수 있다. 필름 피복 현탁액을 제조하는 동안 현탁액에 pH가 5.0 ± 0.1이 될 때까지 수산화나트륨 용액이 가해진다. 장용 필름 피복 현탁액의 pH를 5로 맞추면 하위 피복 또는 차단층의 필요성이 제거된다. 이것의 장점은 pH 5에서의 장용 피복은 pH 5.5에 도달하기 위해 첨가되어야 하는 염기가 아주 소량인 만큼 소장에서 상대적으로 빠른 분해를 허용한다는 것이다. 용액의 pH를 5 ± 0.1로 조절하는 것이 절대적인 것은 아니다. pH는 특정한 제형에서 필요한 경우 5.4까지 높여서 조절될 수 있다. 정점 분사 모드 유동층 장치가 바람직하지만 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 바닥 분사(bottom spray)나 팬 형태의 피복기를 포함하는 다른 적당한 피복 수단들이 사용될 수 있다.

크기에 따라, 정제는 하나씩 섭취되거나 또는 발명의 또 다른 구체례로서 용해될 수 있고 단단한 껍질을 가지는 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐, 에 원하는 약물 투여량에 따라 다양한 크기로 채워질 수 있다. 정제를 캡슐에 넣는 경우에 탈크와 같은 소수성 항점착제가 필름 피복된 정제에 첨가( 0.1 - 4 중량% 범위)되어 배합된다.

실시례들은 본 발명의 바람직한 구체례를 나타낸다. 더 나아가 다음의 실시례들은 본 발명을 실시하는데 이용된 원료들 및 방법들을 개시하고 있는데, 이들은 단지 설명을 목적으로 하는 것으로서 이 발명의 청구범위 또는 목적 또는 청구항을 어떠한 방법으로든지 한정하려는 것은 아니다. 다르게 표시된 것이 없는 한 모든 온도는 섭씨로 표현된 것이며, 모든 메쉬 크기는 미국 표준 ASTM이다.

실시예 1

다음과 같은 조성을 갖는 50mg 정제를 위한 ddI 제형은 아래에 개시된 것과 같이 제조되었다.

조성	성분의 중량%	최종제형의 중량%
A : 정제 코어 ddI 미세결정 셀룰로오스 Na 전분 글리콜레이트 마그네슘 스테아레이트	71.4 24.3 3.0 1.3	65.763 22.359 2.762 1.184
B : 피복( 8% 피복에 기초함) Eudragit L-30-D 55 (건조에 기초함) 디에틸 프탈레이트 (5.5 ±1.0으로 pH 조절)	87 13	6.892 1.039

ddI 정제의 제조는 ddI, 미세결정 셀룰로오스, 소디움 전분 글리콜레이트 및 압축을 위한 마그네슘 스테아레이트의 첫번 째 부분을 텀블링 유형의 분쇄기에 넣는 것에 의해 개시되었다. 상기 성분들은 10 ± 2 분 동안 배합되었다. 배합에 앞서 덩어리 형태의 성분들은 20메쉬의 체로 걸러졌다.

배합된 혼합물을 40메쉬 크기의 체로 거르고 이것을 텀블링 유형 분쇄기에 다시 넣어 10 ± 2분 동안 다시 배합하였다. 여기서 얻어진 혼합물을 3/4 인치의 평면 펀치로 강타하였다. 이 슬러그(slug)의 치수 가르기(sizing)를 위해 10 및 20 메쉬 체로 걸렀다.

정제화를 위하여 두 번째 부분의 마그네슘 스테아레이트를 슬러그의 치수 가르기에서 제조된 과립과 함께 텀블링 유형 분쇄기에 넣고 10 ± 2분 동안 배합하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물은 원하는 정제 무게와 경도를 얻기 위해 정제화되었다.

정제를 피복하기에 중분한 양의 필름 피복 현탁액을 제조하기 위해, Eudragit L-30-D 55를 거기에 존재하는 덩어리를 제거하기 위하여 60메쉬 체로 걸렀다. 걸러진 Eudragit의 무게를 재고 필요한 양의 반만큼의 물이 들어 있는 타르를 칠한(tarred) 용기에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 또는 균일한 혼합물이 육안으로 확인될 때까지 계속 교반하였다. 계속 교반하면서 디에틸 프탈레이트를 그 용기에 첨가하고 20분간 또는 균일한 혼합물이 육안으로 확인될 때까지 계속 교반하였다. 그 다음 pH 미터를 pH 4 및 pH 7의 완충제로 표준화하였다. 계속 교반하면서 수산화나트륨 용액을 pH가 5.0 ± 1이 될 때까지 그 용기에 첨가하였다. 피복 현탁액의 화학식량을 물을 이용하여 조절하였고 추가적으로 10분 동안 교반을 계속하였다.

정제 피복 과정에서는 정점 분사 모드를 가지는 유동층 장치 및 중심 부분에서 생성물(정제)의 유동화를 허용하는 적당한 분배 접시를 사용하였다.

피복 전에, 정제를 피복 유닛(unit) 내에서 온도가 45 - 50 ^oC 사이가 되도록 예열하였다. 내부 온도는 50 ± 2^oC 가 적당하다고 결정되었다. 분사 속도는 균일한 피복 및 피복의 적당한 건조를 허용하도록 조절되었다. 필름 피복에 의해 8 ± 0.5%의 무게 증가가 적당하다고 결정되었다. 피복 후에 정제를 내부 온도가 약 50^oC인 상태에서 약 10분 동안 건조하였다.

이와 같이 만들어진 장용 피복 ddI 제품은 위산(pH 3)에 대해 훌륭한 보호를 제공하지만, 5 이상의 pH에서는 훌륭한 ddI 방출 성능을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

실시예 2

장용 피복된 정제형의 바람직한 50mg ddI 제형이 다음에 개시된 것과 같이 제조되었다. ddI(50.00mg), 미세결정 셀룰로오스(17.00mg), 소디움 전분 글리콜레이트(2.10mg) 및 압축을 위한 마그네슘 스테아레이트 첫 번째 부분(0.60mg)을 적당한 텀블링 유형 분쇄기에 넣고 10 ± 2 분간 배합하였다. 성분들 중 어떤 것이라도 덩어리를 제거할 필요가 있는 경우에는 배합 전에 20메쉬 체로 걸렀다.

배합된 혼합물을 40메쉬 체로 거르고 텀블링 유형 분쇄기에 다시 넣어 10 ± 2 분간 다시 배합하였다. 얻어진 혼합물을 1 ± 0.2g의 무게와 15 - 20 SCU 정도의 경도를 가지는 슬러그가 되도록 3/4 인치 평면 펀치를 이용하여 강타하였다. 그 다음 이 슬러그를 10 및 20메쉬 크기의 체로 걸렀다.

정제화를 위해 마그네슘 스테아레이트의 두 번째 부분(0.3g)을 텀블링 유형 분쇄기에 슬러그와 함께 넣고 10 ± 2분 동안 배합하였다. 그후, 얻어진 혼합물을 3/16인치의 둥글고, 평평하며 깊은 오목 펀치를 이용하여 3 - 6 SCU 정제 경도에서 원하는 무게를 갖도록 정제화하였다.

ddI 50mg 정제를 피복하기 위해 필요한 100g 당의 양(g) 단위를 가지는 필름 피복 현탁액의 분량을 교반 장치를 가진 적당한 용기에 약 50g의 물을 가하는 것에 의해 개시하였다. 물을 적당하게 교반하면서 Eudragit L 30 D-55 33.33g을 거기에 천천히 첨가하였다. 물에 첨가하기 전에, Eudragit L 30 D-55를 60메쉬 크기의 체로 걸렀다.

계속 교반하면서 디에틸 프탈레이트 1.50g을 물/Eudragit L 30 D-55 혼합물에 첨가하고 디에틸 프탈레이트가 완전한 용액이 되도록 하였다. 교반하면서 현탁액의 pH를 5.0으로 맞추기 위해 충분한 양의 수산화나트륨 용액(0.1 - 1N)을 천천히 첨가하였다. 계속 교반하면서 화학식량을 만들기 위하여 물을 첨가하였고, 현탁액을 10분 동안 더 교반하였다.

정제 피복 과정에서는 정점 분사 모드를 가지는 에어로매틱 테이블 탑(Aeromatic Table-top)(SEREA-1) 유동층 장치 및 중심 부분에서 생성물(정제)의 유동화를 허용하는 적당한 분배 접시를 사용하였다. 이 제조방법에서 사용된 피복 조건은 다음과 같다.

충전량(charge) 250g

온도 설정 60^oC

팬 설정(Fan setting) 14

내부 온도 50^oC

예열시간 5분

분사 속도, 처음 5분 4g/분

분사 속도, 최종 8g/분

노즐 열림(opening) 1.1분

공기 부피 120

외부 온도 36^oC

무게 증가량 8%

팬 설정 10에서 최종 건조시간 10분

이와 같이 만들어진 장용 피복 ddI 제품은 위산(pH 3)에 대해 훌륭한 보호를 제공하지만 5 이상의 pH에서는 훌륭한 ddI 방출 성능을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

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(a) 산에 불안정한 약물로서 2',3'-디데옥시이노신을 포함하는 정제형 코어와,

(b) 장용 피복 물질의 pH를 4.9 내지 5.4 범위로 상승시켜 장용 피복과 산에 불안정한 약물 코어 사이의 비양립성을 최소화하는 알칼리화제 하나 이상을 포함하며, 상기 코어에 대한 보호를 제공함으로써 3 이하의 낮은 pH 환경에서는 상기 코어를 보호하지만 4.5 이상의 pH에서는 약물을 방출하도록 할 수 있는, 상기 정제형 코어를 둘러싸고 있는 장용 피복을 포함하며,

상기 알칼리화제는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,

상기 장용 피복 물질은 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 구성된 군에서 선택되는 장용 피복 폴리머를 포함하는 것이며,

상기 정제형 코어와 장용 피복 사이에 보호층이 배치되어 있지 않은 것인 장용 피복 약학 조성물.
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제 54 항에 있어서, 상기 장용 피복이 메타크릴산 공중합체인 약학 조성물.
제 65 항에 있어서, 상기 장용 피복 폴리머는, 에스테르에 대한 유리 카르복시기의 비율이 약 1:1이고 평균 분자량이 약 250,000인 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트로부터 유도된 음이온 공중합체의, 30%(중량/중량)의 건조 락커 물질을 함유하는 수용성 분산 형태로 공급되는 수용성 아크릴 수지 분산(Eudragit L30D-55, 독일 Rohm-Pharma 사)을 포함하는 것인 약학 조성물.
제 54 항에 있어서, 상기 장용 피복이 추가로 가소제를 포함하는 것인 약학 조성물.
제 67 항에 있어서, 상기 가소제가 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸 세베케이트 또는 폴리에틸렌 글리콜인 약학 조성물.
제 67 항에 있어서, 상기 가소제가 디에틸 프탈레이트인 약학 조성물.
제 54 항에 있어서, 상기 코어가 추가로 결합제를 포함하는 것인 약학 조성물.
제 70 항에 있어서, 상기 결합제가 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 포타슘 알기네이트 및 소디움 알기네이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
제 70 항에 있어서, 상기 결합제가 미세결정 셀룰로오스인 약학 조성물.
제 70 항에 있어서, 상기 코어가 추가로 윤활제를 포함하는 것인 약학 조성물.
제 73 항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 약학 조성물.
제 70 항에 있어서, 상기 코어가 추가로 붕해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
제 75 항에 있어서, 상기 붕해제가 소디움 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소디움, 옥수수 전분 및 교차 결합 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
제 75 항에 있어서, 상기 붕해제가 소디움 전분 글리콜레이트인 약학 조성물.

제 54 항에 있어서, 다음과 같은 조성을 갖는 것인 약학 조성물:

물질 % (범위) 코어 약물 (디다노신) 1 - 100 미세결정 셀룰로오스 0 - 40 Na 전분 글리콜레이트 0 - 6 마그네슘 스테아레이트 0 - 3 피복 메타크릴산 공중합체(Eudragit L-30-D 55) 2 - 30 디에틸 프탈레이트 0.5 - 6.0

제 54 항에 있어서, 상기 정제가 하루 2회 투약을 위한 투여량을 달성하기에 충분한 양의 2',3'-디데옥시이노신을 포함하는 것인 약학 조성물.
제 54 항에 있어서, 상기 정제가 하루 1회 투약을 위한 투여량을 달성하기에 충분한 양의 2',3'-디데옥시이노신을 포함하는 것인 약학 조성물.
(a) 산에 불안정한 약물로서의 2',3'-디데옥시이노신과, 알칼리화제를 제외한 임의의 부형제를 배합하여 정제화에 적합한 혼합물을 제조하는 단계,

(b) 상기 혼합물을 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계,

(c) 장용 피복 폴리머를 장용 피복 물질의 pH를 상승시켜 장용 피복과 산에 불안정한 약물 사이의 비양립성을 최소화하는 알칼리화제와 혼합하여 장용 피복 물질을 제조하는 단계, 및

(d) 상기 정제 코어를 상기 장용 피복 물질로 피복하는 단계를 포함하는, 장용 피복된 약학 조성물의 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 혼합물이 산에 불안정한 약물, 결합제 및 윤활제를 포함하는 것인 제조방법.
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제 81 항에 있어서, 장용 피복을 위한 정제 코어를 유지하기 위하여 정제 코어를 10 메쉬 크기 내지 20 메쉬 크기를 갖는 체로 거르는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 정제가 3-6 SCU의 강도를 갖는 것인 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 장용 피복 물질을 제조하는 단계가 추가로

(a) 장용 피복 폴리머를 물과 혼합하여 폴리머/물 혼합물을 제조하는 단계,

(b) 가소제를 단계 (a)의 혼합물과 혼합하는 단계, 및

(c) 알칼리화제를 단계 (b)의 혼합물과 혼합하여 혼합물의 pH를 4.9 내지 5.4로 상승시키는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 피복 단계 (c)가 추가로

(a) 상기 정제를 유동층 분사 장치 내에서 45 - 50℃까지 예열하는 단계,

(b) 상기 정제에 상기 장용 피복 물질을 분사하는 단계, 및

(c) 상기 피복된 정제를 건조하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 결합제가 미세결정 셀룰로오스인 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 붕해제가 소디움 전분 글리콜레이트인 제조방법.
제 81 항에 있어서, 상기 장용 피복이 메타크릴산 공중합체 및 디에틸 프탈레이트를 포함하는 것인 제조방법.
제 92 항에 있어서, 상기 가소제가 디에틸 프탈레이트인 제조방법.
제 92 항에 있어서, 상기 메타그릴산 공중합체가 메타크릴산 공중합체(Eudragit L-30-D 55)인 제조방법.