KR100456202B1 - 인산 결합성 중합체 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 평균 입자 크기가 400 ㎛ 이하이고, 입자 크기 500 ㎛ 이하인 입자의 비율이 90 % 이상이며, 수분 함유량이 1 내지 14 % 인 인산 결합성 중합체와, 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 정제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
이 정제들은, 활성 성분 함유율이 높고, 인산 결합능이 우수하며, 산성 내지 중성 영역에서 교반 강도의 영향을 거의 받지 않으면서 신속히 붕괴된다. 따라서, 이들은 pH 값에 의존하는 생물학적 이용 효능에서의 변동을 낮출 수 있는 우수한 제제이다.
Description
인산 결합성 중합체는 인산 흡착능을 가진 비흡수성 중합체이고, 만성 신부전 등의 신장 기능 저하에 의한 고인혈증의 치료약으로 유용하다. 예를 들어, 미국 특허 제 5496545 호 공보에 기재되어 있는 것과 같이, 인산 결합성 중합체는 에피클로로히드린 등의 가교제를 사용하여 폴리알릴아민을 가교시켜 제조하는 가교 중합체이고, 일차 및 이차 아민을 함유하는 양이온성 고분자 화합물로 공지되어 있다.
고인혈증의 치료약으로서의 인산 결합성 중합체 제제는, 예를 들어 미국 특허 제 5496545 호 공보에, 결정성 셀룰로스를 포함하여 다양한 첨가제를 가하여 정제로 만들 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 이 공보에는 구체적으로 제조한예가 명시되어 있지 않다. 본 발명자들이 실제로 이 공보에 기재된 방법에 의해 수득한 인산 결합성 중합체에 다양한 첨가제를 가하여, 통상의 방법으로 정제화하려고 시도했지만, 성공적으로 정제화할 수 없었다.
더구나, 공지의 경구용 흡착제, 예컨대 칼슘 폴리스티렌 술포네이트 제제 (Nikken Chemicals Co., Ltd. 에서 제조한 KalimateTM), 소듐 폴리스티렌 술포네이트 제제 (Torii & Co., Ltd. 에서 제조한 KayexalateTM), 흡착탄 제제 (Kureha Chemical Industry Co., Ltd. 에서 제조한 KremezinTM), 콜레스티라민 제제 (Bristol-Myers Squibb Co. 에서 제조한 QuestranTM) 및 침전된 탄산칼슘 제제 (Emisu Yakuhin K.K. 에서 제조) 는 모두 벌크 분말, 분말 제제 또는 분말을 함유하는 캡슐 제형이다. 즉, 상기 유형이 정제화된 예는 지금까지 보고되지 않았다.
경구 투여되었을 경우, 인산 결합성 중합체는 음식물 중의 인을 흡착하고, 배설물과 함께 체외로 배설하므로, 소화관을 통한 인의 흡수를 저하시켜, 혈중 인 농도를 억제한다. 이들 인산 결합성 중합체는 1 회의 복용량이 1 내지 2 g 으로 비교적 많다. 인산 결합성 중합체는 물과 반응하여 빠르게 팽윤하는 성질을 가지기 때문에, 그대로는 좀처럼 복용할 수 없다.
고인혈증 치료약인 인산 결합성 중합체의 투여 대상인 투석 환자는 수분 섭취량이 제한되는 경우가 많다. 그러므로, 소량의 물로 복용가능한 인산 결합성 중합체 제제가 요구된다. 유망한 제형으로는 압축에 의해 소형화될 수 있는 정제, 특히 입 속에서 붕괴되지 않고, 부드럽게 삼킬 수 있는 코팅 정제를 들 수 있다. 그러나, 인산 결합성 중합체 단독의 압축에 의한 정제는 경도가 낮고, 따라서 그대로는 정제 제제로 만들 수 없다. 인산 결합성 중합체는 흡습성 및 팽윤성이 높아서, 물 또는 알콜 등을 함유하는 결합제를 사용하는 습식 과립화 후 건조하는 방법으로도 인산 결합성 중합체 제제를 제조할 수 없다.
이 문제들을 해결하기 위해, 분말상의 인산 결합성 중합체에, 성형성이 우수한 분말상 첨가제를 배합하여 수득한 혼합물을 압축하는 제조방법이 요구되어 왔다. 이러한 제제는 압축에 수반하는 붕괴성 및 분산성의 변화를 고려해서 설계할 필요가 있다. 인산 결합성 중합체는 1 회 복용량이 상대적으로 많으므로, 활성 성분의 함량이 높은 제제를 생산하기 위해 유의해야 한다.
본 발명자들이 미국 특허 제 5496545 호 공보에 기재되어 있는 다양한 첨가제를 사용하여 인산 결합성 중합체 정제화를 시도했지만, 충분한 경도와 빠른 붕괴 분산성 및 인산 결합성을 나타내는 우수한 인산 결합성 중합체 함유 정제를 제조할 수 없었다.
본 발명은 인산 결합성 중합체를 함유하는 정제에 관한 것이다. 상세하게는, 평균 입자 크기가 400 ㎛ 이하이고, 입자 크기 500 ㎛ 이하인 입자를 90 % 이상의 비율로 함유하며, 수분 함유량이 1 내지 14 % 인 인산 결합성 중합체와 함께, 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 정제로서, 빠른 붕괴, 분산성 및 인산 결합성을 나타내는 인산 결합성 중합체 함유 정제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
도 1 은 실시예 2 에서의, 인산 결합성 중합체의 수분량과 정제 경도와의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 실시예 2 에서의, 인산 결합성 중합체의 수분량과 정제 붕괴 시간과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 실시예 3 에서의, 인산 결합성 중합체의 평균 입자 크기와 정제 경도와의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 실시예 3 에서의, 인산 결합성 중합체의 평균 입자 크기와 정제 붕괴 시간과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 실시예 4 에서의, 인산 결합성 중합체 제제의 붕괴 특성 (붕괴 시험기의 스트로크 수와 붕괴 시간과의 관계) 을 나타내는 그래프이다.
도 6 은 실시예 5 에서의, 인산 결합성 중합체 제제의 인산 결합 프로필을 나타내는 그래프이다.
[발명을 실시하기 위한 형태]
본 발명에서 사용되는 인산 결합성 중합체로는, 예를 들어 미국 특허 제 5496545 호 공보에 기재된 방법에 의해 수득된 건조 인산 결합성 중합체를, 평균 입자 크기가 400 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하이고, 입자 크기 500 ㎛ 이하, 바람직하게는 300 ㎛ 이하인 입자의 비율이 90 % 이상이 되도록 분쇄한 후, 또한 수분 함유량을 1 내지 14 % 로 조정한 것을 사용할 수 있다. 인산 결합성 중합체 중에서도, 폴리알릴아민에 에피클로로히드린을 작용시켜 수득한 가교 중합체는 특히 바람직하게 본 발명에 사용될 수 있다.
이 경우, 인산 결합성 중합체의 평균 입자 크기가 400 ㎛ 초과이면, 정제화에 필요한 충분한 경도가 수득되지 않으므로 바람직하지 않다. 수분 함유량이 1 % 미만인 경우에도, 정제화에 필요한 충분한 경도가 수득되지 않으므로, 정제 표면이 마손되기 쉽게 된다. 한편 수분 함유량이 14 % 이상이 되면, 충분한 경도를 얻을 수 있다. 그러나 이 경우, 수득한 정제가 가소 변형성을 보이므로 의약 제제로서 적당하지 않다. 복용성이 보다 우수한 정제를 만들기 위해서는, 6 KP 이상 (정제 경도계로 측정) 을 나타내는 경도 및, 마손도 시험 (100 회전) 에서 중량감소율이 1 % 이하를 나타내는 표면 강도를 정제에 부여할 필요가 있다. 또한, 정제는 가소 변형성을 나타내지 않아야 한다. 이런 정제를 만들기 위해서, 중합체는 수분 함유량이 1 내지 14 % 의 범위이어야 한다. 여기에서 말하는 "수분 함유량 1 내지 14 %" 는, 105 ℃, 16 시간의 건조 감량치가 1 내지 14 % 인 것을 의미한다. 바람직하게는 건조 감량치로서 2 내지 14 % 가 좋다. 분쇄 과정에서 인산 결합성 중합체 그 자체가 흡습하여 수분 함유량이 1 내지 14 % 가 되는 경우에는, 더 이상 수분을 조절할 필요 없이, 그대로 본 발명의 정제에 사용할 수 있다.
인산 결합성 중합체는, 500 ㎛ 이하의 입자 크기 및 상기와 같은 평균 입자 크기를 얻을 수 있는 기종이라면, 제한 없이 임의의 장치로 분쇄될 수 있다. 그러므로 예를 들어 충격식 분쇄기를 사용할 수 있다.
수분 함량은 염화나트륨 포화 수용액 (25 ℃, 상대 습도 75.3 %), 염화칼슘 포화 수용액 (25 ℃, 상대 습도 84.3 %), 질산마그네슘 포화 수용액 (25 ℃, 상대 습도 52.8 %) 등의 조습제 (調濕劑)를 사용하거나, 공기 중에서 자연 흡습시켜 조정할 수 있다. 또한 인산 결합성 중합체 제조시의 건조 공정을, 수분 함유량이 1 내지 14 % 의 범위가 되도록 수행하여, 목적하는 수분 함유량의 중합체를 수득할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 결정성 셀룰로스는, 특별히 한정되는 것은 아니나, 105℃에서 3 시간 동안의 건조 감량치가 7 % 이하인 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는, AvicelTMPH101, PH102, PH301, PH302 등 (Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 에서 제조) 등의 시판품을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스는, 히드록시프로폭실기 (-OC3H6OH) 치환도가 5.0 내지 16.0 중량% 인 것을 의미한다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로스로는, 예를 들어 LH-11, LH-21, LH-31 등 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 에서 제조) 의 시판품을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 인산 결합성 중합체 정제에 첨가하는 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스의 양은, 경구제로서의 인산 결합성 중합체의 복용량과 제제의 복용성을 고려해서 임의로 설정할 수 있다. 예를 들어 바람직한 구현예로서, 평균 입자 크기가 250 ㎛ 이하이고, 입자 크기 300 ㎛ 이하인 입자의 비율이 90 % 이상이고, 수분 함유량이 1 내지 14 % 인 인산 결합성 중합체의 중량에 대해, 결정성 셀룰로스 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스가 10 중량% 이상, 바람직하게는 30 중량% 이상인 것이 좋다. 결정성 셀룰로스 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 모두를 첨가하는 경우, 이들 성분 함량의 합이 10 중량% 이상, 바람직하게는 30 중량% 이상인 것이 바람직하다. 제제의 복용성 등을 고려한 경우, 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 첨가량의 최대값은 50 내지 200 중량% 의 범위내가 좋다.
인산 결합성 중합체 및 결정성 셀룰로스 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스는 마찰성이 크기 때문에, 연속적으로 타정 (打錠)을 행하는 경우에는, 혼합물과 타정기의 펀치 간의 마찰에 의한 부하를 경감하기 위해 경화유를 첨가하여도 좋다. 경화유로서, 예를 들어 Freund Industrial Co., Ltd. 에서 제조한 LubriwaxTM등의 시판품을 사용할 수 있다.
본 발명의 인산 결합성 중합체 정제는, 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스에 부형제 (락토스, 수크로스, 만니톨 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등), 기타의 통상적인 첨가제, 향료, 착색료 등을 적절히 선택하여 첨가하고, 인산 결합성 중합체와 함께 혼합, 타정하여 제조할 수 있다.
본 발명의 인산 결합성 중합체 정제는 또한, 그 표면에 필름 코팅을 실시한 필름 코팅정으로 만들 수 있다. 필름 코팅에는, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 아크릴산 공중합체와 같은 수용성 필름 기제를 사용할 수 있다. 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스를 바람직하게 사용할 수 있다.
이런 상황 하에, 본 발명자들은 상기 과제들을 해결하기 위해, 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 인산 결합성 중합체 자체가 일정한 특성을 가지는 경우에, 특정 첨가제를 가하여, 정제 중의 인산 결합성 중합체 함유율이 높고, 충분한 경도를 가지고, 산성 내지 중성 영역에서 빠른 붕괴 분산성 및 인산 결합성을 나타내는 인산 결합성 중합체 정제를 수득할 수 있다는 것을 성공적으로 발견하고, 본발명을 완성하였다. 구체적으로는, 평균 입자 크기가 400 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하이고, 입자 크기 500 ㎛ 이하, 바람직하게는 300 ㎛ 이하인 입자 비율이 90 % 이상이고, 수분 함유량이 1 내지 14 % 인 인산 결합성 중합체와, 특정 첨가제인 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 정제가 우수한 특성을 가지는 것을 발견하였다.
이하 실시예 및 참고예를 들어서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
참고예
폴리알릴아민에 가교제로서 에피클로로히드린을 가하고, 가교 중합 반응을 수행하여, 일차 아민 (81.2 몰%) 및 이차 아민 (18.8 몰%) 이 약 40 % 의 비율로 염산염을 형성하고 있는 양이온성 인산 결합성 중합체를 수득한다. 수득한 중합체를 진공 건조하여 건조 분말을 수득한다. 인산 결합성 중합체의 건조 분말을 Fitz Mill (Fitzpatrick 에서 제조한 Model M5A) 로 분쇄하여, 수분을 함유한 인산 결합성 중합체 (수분: 3.6 %, 입자 크기 300 ㎛ 이하인 입자의 비율: 99.7 %) 를 수득한다.
실시예 1
상기 참고예에서 수득한, 수분을 함유한 인산 결합성 중합체 150 mg 에, 첨가제로서 결정성 셀룰로스 (Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 에서 제조한 AvicelTMPH101) 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 에서 제조한 L-HPC LH31) 중 하나를 150 mg (인산 결합성 중합체 중량에 대해 100 중량%) 의 양으로 첨가한다. 수득한 혼합물을 정압 (static pressure, 500 kg, 1000 kg 또는 1500 kg) 하에 성형하여, 중량 300 mg 의 정제 (직경: 10 mm) 를 수득한다. 비교를 위해, 수분을 함유하는 인산 결합성 중합체 150 mg 를, 락토스 (200 M DMV), 만니톨 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 에서 제조), 메틸셀룰로스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 에서 제조한 MetoloseTMSM-15), 탈크 (Kihara Kasei 에서 제조), 히드록시프로필셀룰로스 (Nippon Soda Co., Ltd. 에서 제조한 HPC-L), 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 에서 제조한 HPMC TC-5-RW), 카르멜로스 칼슘 (Gotoku Yakuhin 에서 제조한 ECG-505TM) 으로부터 선택된 첨가제 한 종류 150 mg 과 혼합한다. 수득한 혼합물을 정압 (500 kg, 1000 kg 또는 1500 kg) 하에 압축하여, 중량 300 mg 의 정제 (직경: 10 mm) 를 수득한다. 또한, 수분을 함유하는 인산 결합성 중합체 300 mg 을 정압 하에 압축하여 무첨가 정제를 수득한다.
수득한 정제의 경도를 경도계 (Pharmatest) 로 측정한다. 또한, 성형압 1000 kg 에서 6 KP 이상의 경도를 나타내는 정제를 붕괴 시험기 (Toyama Sangyo 제조) 로 물을 시험액으로 하여 측정한다. 결과를 표 1 에 나타내었다.
| 첨가제 | 정제 경도 (KP)(성형압 : kg) | 붕괴 시간1000 kg (분) | ||
| 500 | 1000 | 1500 | ||
| 결정성 셀룰로스L-HPC | 9.45.4 | 17.711.4 | 24.117.1 | 0.510.5 |
| 락토스만니톨메틸셀룰로스탈크HPC-LHPMCECG-505(무첨가) | 0.70.410.20.213.34.81.30.5 | 1.81.220.00.422.610.15.01.5 | 3.32.024.40.625.113.99.23.3 | 22.330 이상30 이상 |
표 1 로부터 알 수 있듯이, 결정성 셀룰로스 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC) 를 이용한 경우는, 정제 경도가 6 KP 이상이고, 붕괴 시간이 15 분 이내인 정제를 수득할 수 있다.
실시예 2
상기 참고예에서 수득한, 수분을 함유한 인산 결합성 중합체를 105 ℃ 에서, 16 시간 건조하여, 인산 결합성 중합체 건조 분말 (수분: 0.1 % 미만) 을 수득한다. 이 건조 분말을, 조습제로서 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 데시케이터 중에 흡습시켜서, 수분 함량이 1.1 내지 16.4 % 인 인산 결합성 중합체를 수득한다.
수분 함량이 각각 다른 인산 결합성 중합체 200 mg 씩을, 첨가제로서 결정성 셀룰로스 100 mg (인산 결합성 중합체에 대해 50 중량%) 과 혼합하고, 수득한 혼합물을 1000 kg 의 정압 하에 압축하여, 중량 300 mg 의 정제 (직경: 10 mm) 를 수득한다.
비교를 위해, 수분 함량이 각각 다른 인산 결합성 중합체 300 mg 을 1000 kg 의 정압 하에 압축하여, 중량 300 mg 의 정제 (직경: 10 mm) 를 수득한다.
수득한 각 정제의 경도를 경도계로 측정한다. 결과를 도 1 에 나타내었다. 물을 시험액으로 하여 붕괴 시간을 붕괴 시험기로 측정한 결과를 도 2 에 나타내었다. 또한 경도와 정제 표면의 강도와의 관계를 조사하기 위하여, 6 KP 부근의 경도를 나타내는 정제를 마손도 시험기를 이용하여 100 회전 (25 rpm, 4 분간) 후의 중량 감소율을 측정한다. 결과를 표 2 에 나타내었다.
| 정제 조성 | 인산 결합성 중합체 수분 | 정제 경도 (KP) | 마손도(중량 감소율: %) |
| 인산 결합성 중합체 300 mg | 6.1 % | 8.0 | 3.6 |
| 인산 결합성 중합체 200 mg결정성 셀룰로스 100 mg | 1.1 % | 7.9 | 0.7 |
| 인산 결합성 중합체 200 mg결정성 셀룰로스 100 mg | 0.1 % 미만 | 5.6 | 1.6 |
도 1, 도 2 및 표 2 로부터 알 수 있듯이, 인산 결합성 중합체를 단독으로 성형한 정제는 수분 5 % 이하에서는 충분한 경도 (6 KP 이상) 을 얻을 수 없다. 수분 6.1 % 의 정제가 경도 8 KP 를 나타내었지만, 마손도 시험의 결과에서는 미국 약국방에 기재되어 있는 판정 기준 (중량감소율: 1 % 이하) 보다도 큰 수치를 나타내었다. 즉, 정제 표면 강도가 낮았다. 수분 9 % 이상의 인산 결합성 중합체를 단독으로 성형한 정제는, 정제 경도의 상승과 함께 붕괴 시간이 연장된다. 수분 16 % 이상의 정제는, 가소 변형성을 보이게 되어, 정제 물성으로 적당하지 않다. 그러나, 인산 결합성 중합체에 결정성 셀룰로스를 첨가한 경우에는, 수분 1 내지 14 % 에서, 충분한 경도와 정제 표면 강도가 관찰되고, 빠른 붕괴성 (붕괴 시간: 약 1 분) 이 달성된다.
실시예 3
상기 참고예에서 수득한, 수분을 함유한 인산 결합성 중합체를 음파 시프터 (Seishin Kigyo 에서 제조) 를 이용하여 60 메쉬(250 ㎛), 80 메쉬(180 ㎛), 150 메쉬(106 ㎛) 및 270 메쉬(53 ㎛) 의 체로 걸러서, 평균 입자 크기가 250 ㎛ 이상, 180 내지 250 ㎛, 106 내지 180 ㎛, 53 내지 106 ㎛, 53 ㎛ 이하인 인산 결합성 중합체들을 수득한다.
수득한, 평균 입자 크기가 다른 인산 결합성 중합체 각각 200 mg 씩에, 첨가제로서 결정성 셀룰로스를 100 mg (인산 결합성 중합체 중량에 대해 50 중량%) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1000 kg 의 정압 하에 압축하여, 중량 300 mg 의 정제 (직경: 10 mm) 를 수득한다.
비교를 위해, 평균 입자 크기가 각각 다른 인산 결합성 중합체 300 mg 를 1000 kg 의 정압 하에 성형하여, 중량 300 mg 의 정제 (직경: 10 mm) 를 수득한다.
수득한 정제의 경도를 경도계로 측정한 결과를 도 3 에, 붕괴 시간을 붕괴 시험기로 측정한 결과 (시험액: 물) 를 도 4 에 나타내었다.
도 3 및 도 4 로부터 알 수 있듯이, 인산 결합성 중합체를 단독으로 성형한 정제는 어느 것도 충분한 경도 (6 KP 이상) 를 수득할 수 없다. 그러나, 인산 결합성 중합체에 결정성 셀룰로스를 첨가한 경우에는, 평균 입자 크기가 작을수록 경도가 크게 된다. 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하에서 충분한 경도와 빠른 붕괴성을 얻을 수 있다.
실시예 4
상기 참고예에서 수득한, 수분을 함유한 인산 결합성 중합체 200 g 을, 결정성 셀룰로스 97.6 g, 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트 (Nitto Kasei 에서 제조) 2.4 g 와 배합한다. 수득한 혼합물을 회전 타정기 (Hata Iron Worker 에서 제조한 Model HT-P18A) 를 사용하여, 2000 kg 의 정압 하에 성형하여, 인산 결합성 중합체 200 mg 을 함유하는, 중량 300 mg, 직경 9.5 mm 의 정제(비코팅)를 수득한다.
수득한 정제를 경도계 (컨테스터) 로 측정한 결과, 7.7 KP 의 정제 경도를 나타냈다.
또한, 인산 결합성 중합체 200 mg 를 함유하는 비코팅정을, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 에서 제조한 HPMC TC-5-MW) 8.25 mg, 폴리에틸렌 글리콜 6000 (Nippon Oil and Fats Co., Ltd. 에서 제조) 1.26 mg, 산화 티탄 (Ishihara Sangyo Co., Ltd. 에서 제조한 A-100) 1.8 mg, 탈크 0.69 mg 의 조성으로 이루어진 필름으로, 코팅기 (Powrex Corporation 에서 제조한 Dria Coater Model DRC-500) 를 사용하여 코팅하여, 필름 코팅정 제제를 수득한다.
수득한 필름 코팅정을, 시험액 2 종 (pH 1.2 : "일본 약국방"에 명시된 제 1 액, 물) 을 사용하는 붕괴 시험기를 사용하여 매분 5 내지 30 스트로크로써 시험한다. 측정 결과를 도 5 에 나타내었다.
도 5 로부터 알 수 있듯이, 결정성 셀룰로스를 함유하는 인산 결합성 중합체 제제는 산성 내지 중성 영역에서 교반 강도 (스트로크) 의 영향을 거의 받지 않으면서 빠른 붕괴성을 보인다.
실시예 5
실시예 4 에서 제조한 인산 결합성 중합체 200 mg 을 각각 함유하는 비코팅정 및 필름 코팅정 각 5 정에 대하여 약효를 평가하기 위해, 염화나트륨 4.7 g, N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 21.3 g, 인산 이수소 칼륨 0.544 g 을 물에 용해시키고, pH 를 7 로 맞추고 37 ℃ 까지 가온하여 준비한 시험액 200 ml 를 사용하여, 퍼들(puddle) 회전수 100 rpm 의 조건에서 인산 결합능을 측정한다. 인산 결합능은, 정제가 붕괴하고, 인산 결합성 중합체가 분산하고, 인산이 흡착하는 과정 동안, 시험액 중의 잔존 인산 농도를 시간에 따라 관찰하여 평가한다. 시험액의 초기 인산 농도값을 1, 흡착 종료시의 인산 농도값을 0 으로 한다. 측정 결과를 도 6 에 나타내었다.
도 6 으로부터 알 수 있듯이, 결정성 셀룰로스를 함유하는 인산 결합성 중합체 제제는 빠른 인산 결합능을 나타낸다.
본 발명의 인산 결합성 중합체 정제는, 활성 성분 함유율이 높고, 인산 결합능이 우수하고, 산성 내지 중성 영역에서 교반 강도의 영향을 거의 받지 않으면서 빠르게 붕괴한다. 따라서, 소화관 내 운동 및 pH 값에 의한 생물학적 이용 효능에서의 변동을 조절할 수 있는 우수한 제제이다.
Claims (20)
- 평균 입자 크기가 400 ㎛ 이하이고, 입자 크기 500 ㎛ 이하인 입자의 비율이 90 % 이상이고, 수분 함유량이 1 내지 14 % 인 인산 결합성 중합체와, 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인산 결합성 중합체는 평균 입자 크기가 250 ㎛ 이하이고, 입자 크기 300 ㎛ 이하인 입자의 비율이 90 % 이상인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스의 함유량이, 상기 인산 결합성 중합체의 중량에 대해 10 중량% 이상인 정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로스는 히드록시프로폭실기의 치환도가 5.0 내지 16.0 중량% 인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항 또한 제 2 항에 있어서, 상기 인산 결합성 중합체가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중합체인 것을 특징으로 하는 정제:(a) 하기 화학식의 반복 단위를 가진 중합체, 또는 이들의 공중합체:[식 중, n 은 정수이며, 각각의 R 은 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 알킬 아미노, 또는 아릴기이다];(b) 하기 화학식의 반복 단위를 가진 중합체, 또는 이들의 공중합체:[식 중, n 은 정수이며, 각각의 R 은 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 알킬아미노 또는 아릴기이며, 각각의 X-는 유기 이온, 무기 이온, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 교환가능한 상대-음이온 (negatively-charged counterion) 이다];(c) (b) 에 있어서, 하기 화학식의 제 1 반복 단위:[식 중, n 은 정수이며, 각각의 R 은 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 알킬아미노, 또는 아릴기이며, 각각의 X-는 유기 이온, 무기 이온 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 교환가능한 상대-음이온이다]및 하기 화학식의 제 2 반복 단위:[식 중, 각각의 n 은 독립적으로 정수이며, 각각의 R 은 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 알킬아미노, 또는 아릴기이다]를 갖는 공중합체;(d) 하기 화학식의 반복 단위를 가진 중합체, 또는 이들의 공중합체:[식 중, n 은 정수이며, R 은 H 이거나 또는 저급 알킬기, 알킬아미노, 또는 아릴기이다];(e) (b) 에 있어서, 하기 화학식의 제 1 반복 단위:[식 중, n 은 정수이며, R 은 H 이거나, 또는 저급 알킬, 알킬아미노, 또는 아릴기이다]및 하기 화학식의 제 2 반복 단위:[식 중, 각각의 n 은 독립적으로 정수이며, R 은 H 이거나, 또는 저급 알킬, 알킬아미노 또는 아릴기이다]를 갖는 공중합체;(f) 하기 화학식의 반복 단위를 가진 중합체, 또는 이들의 공중합체:[식 중, n 은 정수이며, 각각의 R1또는 R2는 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 알킬아미노 또는 아릴기이며, 각각의 X-는 유기 이온, 무기 이온 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 교환가능한 상대-음이온이다];(g) 하기 화학식의 반복 단위를 특징으로 하는 중합체 또는 이들의 공중합체:[식 중, n 은 정수이며, 각각의 R1또는 R2는 독립적으로 H 이거나, 또는 탄소수 1 내지 20 (상기 숫자 포함) 의 알킬기, 탄소수 1 내지 5 (상기 숫자 포함) 의 알킬아미노기, 또는 탄소수 1 내지 12 의 아릴기이다]; 및(h) 하기 화학식의 반복 단위를 가진 중합체, 또는 이들의 공중합체:[식 중, n 은 정수이며, 각각의 R1및 R3은 독립적으로 H 이거나, 또는 탄소수 1 내지 20 의 알킬기, 탄소수 1 내지 12 의 알킬아미노기 또는 아릴기이며, 각각의 X-는 유기 이온, 무기 이온 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 교환가능한 상대-음이온이다].
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 인산 결합성 중합체는 폴리알릴아민에 에피클로로히드린을 작용시켜 가교시킴으로써 수득한 중합체인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 경화유를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 표면을 수용성 필름 기제로 코팅한 것을 특징으로 하는 정제.
- 하기의 단계로 이루어지는 인산 결합성 중합체 정제의 제조 방법:폴리알릴아민 또는 이를 가교시켜 수득한 인산 결합성 중합체를 분쇄하여, 평균 입자 크기가 400 ㎛ 이하이고, 입자 크기 500 ㎛ 이하인 입자의 비율이 90 % 이상인 분쇄물을 수득하는 단계;수분 함량을 1 내지 14 % 로 조절하는 단계;결정성 셀룰로스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스와 배합하는 단계; 및 이어서생성된 혼합물을 타정하는 단계.
- 제 9 항에 있어서, 인산 결합성 중합체를 분쇄하여, 평균 입자 크기가 250 ㎛ 이하이고, 입자 크기 300 ㎛ 이하인 입자의 비율이 90 % 이상인 분쇄물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 폴리알릴아민에 에피클로로히드린을 작용시켜 가교시킴으로써 수득한 인산 결합성 중합체를 함유하는 정제로서, 6 KP 이상의 경도를 나타내며, 붕괴 시간이 15 분 이하인 정제.
- 제 11 항에 있어서, 마손도 시험에서 중량감소율이 1 % 이하인 정제.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 정제의 경도가 정제 경도계로 측정된 것인 정제.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 정제의 붕괴 시간이 물을 시험액으로 사용하는 붕괴 시험기로 측정된 것인 정제.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 중량감소율이 마손도 시험기 (25 rpm, 4 분) 를 100 회전시켜 측정한 것인 정제.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 결정성 셀룰로오스 및/또는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 추가로 함유하는 정제.
- 제 16 항에 있어서, 결정성 셀룰로오스 및/또는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 상기 인산 결합성 중합체의 중량을 기준으로 10 중량% 이상인 정제.
- 제 16 항에 있어서, 상기 저치환 히드록시프로필셀룰로오스는 히드록시프로폭실기의 치환도가 5.0 내지 16.0 중량% 인 정제.
- 제 16 항에 있어서, 경화유를 추가로 함유하는 정제.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 표면을 수용성 필름 기제로 추가로 코팅한 정제.
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