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KR100402192B1 - 치환된5원환헤테로사이클,이의제조방법및이를포함하는약제학적제제 - Google Patents

치환된5원환헤테로사이클,이의제조방법및이를포함하는약제학적제제 Download PDF

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KR100402192B1
KR100402192B1 KR1019960702512A KR19960702512A KR100402192B1 KR 100402192 B1 KR100402192 B1 KR 100402192B1 KR 1019960702512 A KR1019960702512 A KR 1019960702512A KR 19960702512 A KR19960702512 A KR 19960702512A KR 100402192 B1 KR100402192 B1 KR 100402192B1
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methyl
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클링글러 오트마르
야브롱카 베른트
유스트 멜리타
브라이폴 게르하르트
크놀레 요헨
쾨니히 볼프강
슈틸츠 한스-울리히
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Abstract

본 발명은 하기 일반식( I )의 5-원 환 헤테로사이클, 이의 제조 방법 및 혈소판의 응집, 암 세포의 전이 및 파골 세포의 골 표면 결합에 대한 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
W, Y, Z, B, D, E 및 R, 및 b, c, d, e, f, g 및 h는 앞서 정의한 의미를 갖는다.

Description

치환된 5원 환 헤테로사이클, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 치환된 5원 환 헤테로사이클, 이의 제조방법 및 약제, 특히 혈소판 응집 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
유럽 공개특허공보 제449 079호, 유럽 공개특허공보 제530 505호, 유럽 공개 특허공보 제566 919호 및 국제 공개공보 제93/18057호에는 혈소판 응집 억제 효과를 나타내는 하이단토인 유도체가 기술되어 있다. 유럽 공개특허공보 제512 831호에는 혈소판에 대한 섬유소원의 결합 및 이에 따른 혈소판의 응집을 방지하는 피콜리돈 유도체가 언급되어 있다. 추가의 연구에 의하면, 본 발명의 화합물이 또한 혈소판 응집의 강력한 억제제 임이 입증되었다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 일반식(I)에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,
Y는 카보닐 그룹, 티오카보닐 그룹 또는 메틸렌 그룹이며,
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-페닐 또는 페닐-(C2-C6)-알케닐 그룹으로부터의 2가 라디칼, 또는 1 또는 2개의 질소원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 환의 2가 라디칼이며,
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬렌-페닐 그룹으로부터의 2가 라디칼이고,
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,
R과 R0는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,
R1은 X-NH-C(=NH)-(CH2)p 또는 X1-NH-(CH2)p(여기서, p는 0 내지 3의 정수이다)이고,
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, (R8O)2P(O), 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시 또는 아미노이며,
X1은 X의 의미 중의 하나이거나, R'-NH-C(=N-R")(여기서, R'와 R"는 서로 독립적으로 X의 의미를 갖는다)이고,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-아킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,
R4는 수소, 또는 동일하거나 상이한 라디칼 R4'에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,
R4'는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬-페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 라디칼 R5이고,
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족이거나 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있고 질소, 산소 및 황 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환[여기서, 아릴 라디칼 및 헤테로사이클 라디칼은 서로 독립적으로 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-이며,
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아릴 라디칼이 치환될 수 있고/있거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있는 아미노산 측쇄, 천연 또는 합성 아미노산 라디칼, 이미노산 라디칼, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 유리 관능성 그룹 대신에 임의로 존재할 수 있고/있거나 유리 관능성 그룹은 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이고,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알콕시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1회 치환될 수 있다], 아릴 라디칼이 치환될 수 있고/있거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있는 천연 또는 합성 아미노산 라디칼,이미노산 라디칼, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼이며,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬 아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노이고,
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 R9NHS(O)2이며,
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된(C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노이고,
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R14는 수소, 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고,
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 라디칼 R16이며,
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 질소, 산소 및 황 그룹으로부터의 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, (C1-C4)-알킬 및 옥소 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고,
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1일 수 있으나, 동시에 모두 0 일 수 없으며,
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수일 수 있고,
단, W가 R1-A-CH 또는 R1-A-CH=C이고, D가 N(R3)이며, c, d 및 f가 0인 경우, R3은 COORa또는 CONHRb(여기서, Ra는 9-플루오레닐 라디칼에 의해 치환된 메틸이고, Rb는 페닐 라디칼 및 메톡시카보닐 그룹에 의해 치환된 메틸이다)일 수 없고,
W가 R1-A-CH 또는 R1-A-CH=C이고, D가 N(R2)(R3)이며, R2가 수소 또는 페닐이고, e, f 및 g가 0인 경우, R3은 수소, COOR4, CONHR4또는 CON(CH3)R4[여기서, R4는 수소, 치환되지 않은 (C1-C28)-알킬 또는 오로지 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C28)-알킬이다]일 수 없거나, Z가 메틸렌 그룹인 경우, R3은CONHRc(여기서, Rc는 페닐 라디칼 및 아미노카보닐-아미노설포닐 그룹에 의해 치환된 메틸이다)일 수 없다.
사이클로알킬 라디칼은 특히, 예를 들면, (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸-사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 이는 또한 사이클로알킬렌 라디칼에 대해서도 동일하게 적용된다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 당해 라디칼이 치환체를 함유하거나, 기타 라디칼, 예를 들면, 알콕시 라디칼, 알콕시카보닐 라디칼 또는 아르알킬 라디칼 중의 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 이는 알킬렌 라디칼에 대해서도 상응하게 적용된다. 적합한 C1-C28-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 노나데실, 에이코실, 도코실, 트리코실, 펜타코실, 헥사코실, 헵타코실, 옥타코실, 이소프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 및 3급-펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이다.
알케닐 라디칼, 알케닐렌 라디칼 및 알키닐 라디칼도 직쇄 또는 측쇄일 수있다. 알케닐 라디칼의 예는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐 및 3-메틸-2-부테닐이고, 알케닐렌 라디칼의 예는 비닐렌 또는 프로페닐렌이며, 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길이다.
R16을 나타내는 6원 내지 24원 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼은 각각 비사이클 또는 트리사이클로부터 수소원자를 제거함으로서 전형적으로 수득된다. 기초가 되는 비사이클 및 트리사이클은 환 구성원으로서 탄소원자만을 함유할 수 있고, 따라서 비사이클로알칸 및 트리사이클로알칸일 수 있으며, 이들은 질소, 산소 및 황 그룹으로부터의 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 따라서 아자-, 옥사- 및 티아-비사이클로알칸 및 아자-, 옥사- 및 티아-트리사이클로알칸일 수 있다. 헤테로 원자가 함유되는 경우, 1개 또는 2개의 헤테로 원자, 특히 질소원자 또는 산소원자가 바람직하게 함유된다. 헤테로 원자는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 골격 중의 어느 위치라도 점유할 수 있다. 이들은 브릿지(bridge) 중에 위치할 수 있거나, 질소 원자의 경우, 브릿지헤드(bridgehead)에 위치할 수 있다. 비사이클로알칸 및 트리사이클로알칸 및 이의 헤테로 유사체 모두 완전히 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 이들은 바람직하게는 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하거나, 특히 완전히 포화된다. 비사이클로알칸 및 트리사이클로알칸 및 이의 헤테로 유사체 및 포화 및 불포화물 모두는 치환되지 않거나, 하나 이상의 옥소 그룹 및/또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹 또는 이소프로필 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹에 의해 적합한 위치에서 치환될 수 있다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼의 유리 결합은 분자내의 어느 위치에서나 존재할 수 있고, 따라서, 라디칼은 브릿지헤드 원자 또는 브릿지 중의 원자를 통해 결합될 수 있다. 유리 결합은 또한 입체 화학 위치, 예를 들면, 엑소 위치 또는 엔도 위치에 존재할 수도 있다.
R16을 나타내는 비사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 비사이클릭 환 시스템의 모체(parent substance)의 예는 노르보르난(=비사이클로[2.2.1]헵탄), 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.1]옥탄이고, 헤테로 원자를 함유하는 불포화되거나 치환된 시스템의 예는 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 캄포어(=1,7,7-트리메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄)이다.
R16을 나타내는 트리사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 시스템의 예는 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.03.8]-데칸), 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸), 노르아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.03.7]노난), 트리사이클로[2.2.1.02.6]헵탄, 트리사이클로[5.3.2.04.9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.02.9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.03.11]트리데칸이다.
바람직하게는, R16을 나타내는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼은 브릿지된 비사이클 또는 트리사이클, 즉 환이 보통 2개 이상의 원자를 갖는 시스템으로부터 유도된다. 또한, 6 내지 18개의 환 구성원을 가진 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼이 바람직하고, 7 내지 12개의 환 구성원을 가진 라디칼이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 구체적인 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼은 2-노르보르닐라디칼(엑소 위치에 유리 결합을 가진 것과 엔도 위치에 유리 결합을 가진 것 모두), 2-비사이클로[3.2.1]옥틸 라디칼, 1-아다만틸 라디칼, 2-아다만틸 라디칼 및 3-노르아다만틸 라디칼이다. 이와 별개로, 바람직한 라디칼은 1-아다만틸 및 2-아다만틸 라디칼이다.
(C6-C14)-아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이고, 1-나프틸, 2-나프틸 및 특히 페닐이 바람직하다. 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O- 및 테트라졸릴 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다. 이는, 예를 들면, 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에 대해 상응하게 적용된다. 아르알킬 라디칼은 특히, 벤질 및 1- 및 2-나프틸메틸 및 9-플루오레닐메틸이며, 이들 라디칼은 치환될 수있다. 치환된 아르알킬 라디칼의 예는 할로벤질 또는 (C1-C4)-알콕시벤질이다. 피리딜의 예는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이다.
일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2, 3 또는 4위치에 존재할 수 있고, 3 및 4위치가 바람직하다. 페닐이 2회 치환되는 경우, 치환체는 서로에 대해 1, 2위치, 1, 3위치 또는 1, 4위치에 존재할 수 있다. 2회 치환된 페닐 라디칼에서, 결합 부위를 기준으로 하여 2개의 치환체가 바람직하게는 3 및 4위치에 배열된다. 이는 페닐렌 라디칼에 대해 상응하게 적용된다.
페닐렌-(C1-C6)-알킬은 특히 페닐렌메틸 및 페닐렌에틸이다. 페닐렌-(C2-C6)-알케닐은 특히 페닐렌에테닐 및 페닐렌프로페닐이다.
모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환의 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 또는 이들 라디칼의 벤조-융합된, 사이클로펜타-융합된, 사이클로헥사-융합된 또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다.
이들 헤테로사이클은 (C1-C7)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸, 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 벤질에 의해 질소원자가 치환되고/되거나, (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 예를 들면, 메톡시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 예를 들면, 벤질옥시 또는 옥소에 의해 하나 이상의 탄소원자가 치환되고, 방향족이거나 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 질소 헤테로사이클은 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
이러한 성질을 가진 라디칼의 예는 2- 또는 3-피롤릴, 페닐-피롤릴, 예를 들면, 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸-이미다졸릴, 예를 들면, 1-메틸-2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴, 예를 들면, 1-메틸-, 5-메틸, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다. 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환의 예는 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-(N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐 및 벤조디옥솔라닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.
천연 및 합성 아미노산은 키랄인 경우에 D 형태 또는 L 형태로 존재할 수 있다. α -아미노산이 바람직하다. 예로서 하기를 언급할 수 있다[참조: Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974]: Aad, Abu, γ Abu, ABz, 2ABz, ε Aca, Ach, Acp, Adpd,Ahb, Aib, β Aib, Ala, β Ala, Δ Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, β Lys, △ Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △ Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, β Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산 및 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산.
아미노산 측쇄는 천연 또는 합성 아미노산의 측쇄를 의미하는 것으로 여겨진
천연 또는 합성 아미노산이다.
다음 그룹으로부터의 헤테로사이클 라디칼이 이미노산의 라디칼로서 특히 적합하다: 피롤리딘-2-카복실산, 피페리딘-2-카복실산, 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산, 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산, 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산, 스피로(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산, 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산, 2-아자트리사이클로[4.3.0.16.9]데칸-3-카복실산, 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산, 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산, 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산, 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산, 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산, 테트라하이드로티아졸-4-카복실산, 이속사졸리딘-3-카복실산, 피라졸리딘-3-카복실산 및 하이드록시피롤리딘-2-카복실산[이들은 모두 임의로 치환될 수 있다(하기 구조식참조)]:
상기 언급한 라디칼을 기본으로 하는 헤테로사이클은, 예를 들면, 미국 특허 제4,344,949호, 미국 특허 제4,374,847호, 미국 특허 제4,350,704호, 유럽 공개특허공보 제29,488호, 유럽 공개특허공보 제31,741호, 유럽 공개특허공보 제46,953호, 유럽 공개특허공보 제49,605호, 유럽 공개특허공보 제49,658호, 유럽 공개특허공보 제50,800호, 유럽 공개특허공보 제51,020호, 유럽 공개특허공보 제52,870호, 유럽 공개특허공보 제79,022호, 유럽 공개특허공보 제84,164호, 유럽 공개특허공보 제89,637호, 유럽 공개특허공보 제90,341호, 유럽 공개특허공보 제90,362호, 유럽 공개특허공보 제105,102호, 유럽 공개특허공보 제109,020호, 유럽 공개특허공보 제 111,873호, 유럽 공개특허공보 제271,865호 및 유럽 공개특허공보 제344,682호로부터 공지되어 있다.
디펩티드는 구조 성분으로서 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산을 함유할 수 있다. 더욱이, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩티드는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 에틸 아미드, 세미카바지드 또는 ω -아미노-(C2-C8)-알킬 아미드와 같은 에스테르 또는 아미드로서 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산 및 디펩티드의 관능성 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹이 문헌에 기재되어 있다[참조: Hubbuch, Kontakte (Contacts) (Merck) 1979, No. 3, pp. 14 to 23 and in Bullesbach, Kontakte (Contacts) (Merck) 1980, No. 1, pp. 23 to 35]. 특히 언급될 수 있는 보호 그룹은 Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt이다.
일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 유용하거나 비독성인 염이다.
적합한 염은, 예를 들면, Na, K, Mg 및 Ca와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 및, 예를 들면, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 아민을 사용하여 산성 그룹(예: 카복실)을 함유하는 일반식(I)의 화합물로부터 형성된다.
염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은, 예를 들면, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 카복실산 또는 설폰산과 함께 염을 형성한다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 서로 독립적으로 R 또는 S 배위를 가질 수 있는 광학 활성 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서, 순수한 거울상 이성체 또는 이의 혼합물 또는 순수한 부분입체 이성체 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 순수한 거울상 이성체 및 거울상 이성체 혼합물 및 부분입체 이성체 및 부분입체 이성체 혼합물은 본 발명의 주제이다.
또한, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 이동성 수소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 이들 토오토머는 본 발명의 주제이다.
W가 R1-A-C(R13)인 경우, A는 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸 또는 페닐렌에테닐이고, W가 R1-A-CH=C인 경우, A는 바람직하게는 페닐렌이다.
Y는 바람직하게는 카보닐 그룹이고, Z는 바람직하게는 N(R0)이다.
B는 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌 또는 페닐렌이다.
D는 바람직하게는 C(R2)(R3) 또는 N(R3)이다.
E는 바람직하게는 R9NHS(O)2또는 R10CO이다.
R 및 R0는 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이다.
R1은 바람직하게는 X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH 또는 X-NH-CH2이다.
X 및 X1은 바람직하게는 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이고, X1은 추가로 R1-NH-C(=NR")(여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 바람직한 의미를 갖는다)이다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이다.
R3은 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15또는 CONHR15이다.
R13은 바람직하게는 수소이고, 특히 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질이며, R13이 나타내는 매우 특히 바람직한 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이다.
R15는 바람직하게는 R16-(C1-C3)-알킬 또는 R16이고, 특히 바람직하게는 R16-(C1)-알킬 또는 R16이다. 또한, R3이 COOR15인 경우, R15는 바람직하게는 엑소-2-노르보르닐 라디칼, 엔도-2-노르보르닐 라디칼 또는 2-비사이클로[3.2.1]옥틸 라디칼이고, R3이 CONHR15인 경우, R15는 바람직하게는 엑소-2-노르보르닐 라디칼, 엔도-2-노르보르닐 라디칼, 3-노르아다만틸 라디칼 및 특히 1-아다만틸 라디칼, 2-아다만틸 라디칼, 1-아다만틸메틸 라디칼 또는 2-아다만틸메틸 라디칼이다.
R16은 바람직하게는 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황 그룹으로부터의 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있고(C1-C4)-알킬 및 옥소 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 7원 내지 12원의 브릿지된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이다.
b, c 및 d는 바람직하게는 서로 독립적으로 1이고, e, g 및 h는 바람직하게는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은
W가 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼이다) 또는 R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌 또는 페닐렌메틸 그룹으로부터의 2가 라디칼이다)이고,
B가 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌 또는 페닐렌 그룹으로부터의 2가 라디칼이며,
E가 R9NHS(O)2또는 R10CO이고,
R 및 R0이 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며,
R1이 X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=NX)-NH 또는 X-NH-CH2이고,
X가 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이며,
R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R3이 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬,(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15및 CONHR15이며,
e, g 및 h가 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수인 화합물이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 R3이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, COOR4, R11NH 또는 CONHR14[여기서, -NHR14는 α -아미노산의 라디칼, 이의 ω -아미노-(C2-C8)-알킬 아미드 또는 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르 또는 이의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르이다]인 화합물이다. 여기서, -NHR14를 나타내는 α -아미노산의 라디칼은 아미노산의 아미노 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로써 전형적으로 수득된다. 이러한 화합물들 중에서, 매우 특히 바람직한 화합물은 R3이 CONHR14[여기서, -NHR14는 α -아미노산인 발린, 리신, 페닐글리신, 페닐알라닌 또는 트립토판의 라디칼, 또는 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르이다]인 일반식(I)의 화합물이다.
또한, 바람직한 화합물은
W가 R1-A-C(R13)이고,
Y가 카보닐 그룹이며,
Z가 N(R0)이고,
A가 1,4-페닐렌 라디칼이며,
B가 메틸렌 라디칼이고,
D가 C(R2)(R3)이며,
E가 R10CO이고,
R 및 R0가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R1이 H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH 또는 H2N-CH2이고,
R2가 수소이며,
R3이 라디칼 CONHR14이고,
R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이며,
R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이고,
R14가 페닐과 하이드록시카보닐에 의해 치환된 메틸, 또는 페닐과 (C1-C8)-알콕시카보닐, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시카보닐에 의해 치환된 메틸이며,
b, c 및 d가 1이고,
e, f 및 g가 0이고,
h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 일반식(I)의 화합물이다.
-NHR14가 α -아미노산의 (C1-C8)-알킬 에스테르이거나, R14가 알콕시카보닐 라디칼을 함유하는 경우, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3급-부틸 에스테르가 바람직하고, -NHR14가 α -아미노산의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르인 경우, 벤질 에스테르가 바람직하다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은
W가 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼이다) 또는 R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌 또는 페닐렌-메틸 그룹으로부터의 2가 라디칼이다)이고,
B가 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌 또는 페닐렌 그룹으로부터의 2가 라디칼이며,
E가 R10CO이고,
R 및 R0이 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R1이 X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH 또는 X-NH-CH2이고,
X가 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이며,
R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R3이 CONHR15이며,
R15가 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16[여기서, R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황 그룹으로부터의 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 7원 내지 12원의 브릿지된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이다], 특히 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼이고,
e, g 및 h가 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이며,
b, c 및 d가 1인 화합물이다.
R16을 나타내는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 함유하는 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물들 중에서,
W가 R1-A-C(R13)이고,
Y가 카보닐 그룹이며,
Z가 N(R0)이고,
A가 1,4-페닐렌 라디칼이며,
B가 메틸렌 라디칼이고,
D가 C(R2)(R3)이며,
E가 R10CO이고,
R 및 R0이 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R1이 H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH 또는 H2N-CH2이고,
R2가 수소이며,
R3이 라디칼 CONHR15이고,
R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이며,
R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이고,
R15가 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼이며,
b, c 및 d가 1이고,
e, f 및 g가 0이고,
h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 화합물이 매우 특히 바람직하다.
또한, 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은
W가 R1-A-C(R13)이고,
Y가 카보닐 그룹이며,
Z가 N(R0)이고,
A가 1,4-페닐렌 라디칼이며,
B가 메틸렌 라디칼이고,
D가 C(R2)(R3)이며,
E가 R10CO이고,
R 및 R0이 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R1이 H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH 또는 H2N-CH2이고,
R2가 수소이며,
R3이 치환되지 않은 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸렌디옥시, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼, 피리딜 라디칼, (C1-C4)-알킬 라디칼, (C2-C4)-알케닐 라디칼, (C2-C4)-알키닐 라디칼 또는 (C5-C6)-사이클로알킬 라디칼, 특히 페닐 라디칼이고,
R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시 그룹으로부터의 라디칼이며,
R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이고,
b, c 및 d가 1이고,
e, f 및 g가 0이며,
h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 화합물이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물들 중에서,
W가 R1-A-C(CH3)이고,
Y가 카보닐 그룹이며,
Z가 NH이고,
A가 1,4-페닐렌 라디칼이며,
R1이 아미노-이미노-메틸 라디칼이고,
B가 메틸렌 라디칼이고,
D가 CH(페닐)이고,
E가 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐이며,
R이 수소이고,
b, c, d 및 h가 1이고,
e, f 및 g가 0인 화합물이 매우 특히 바람직하다.
이러한 매우 특히 바람직한 화합물들 중에서, 각각의 경우에 이미다졸리딘 환의 4위치의 키랄 중심 및 D를 나타내는 키랄 탄소원자에게 균일한 배위를 가지며, 특히 D를 나타내는 탄소원자에서 S 배위를 갖는 화합물들이 바람직하다.
또한, 모든 바람직한 양태에서, 본 발명은 이미 상기에서 언급한 바와 같이 당연히 당해 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일반식(I)의 화합물은, 예를 들면, 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 함께 단편 축합시켜 제조할 수 있다.
위의 일반식(II) 및 (III)에서,
W, Y, Z, B, D, E, R, b, d, e, f, g 및 h는 위에서 정의한 바와 같고,
G는 하이드록시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 산 클로라이드, 활성 에스테르또는 혼합 무수물과 같은 활성화된 카복실산 유도체, 또는 이소시아네이토이다.
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물로 축합시키기 위해, 그 자체 공지된 펩티드 화학의 커플링 방법을 사용하는 것이 유리하다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, (Methods of organic chemistry), Volumes 15/1 and 15/2, Stuttgart, 1974]. 이러한 목적을 위하여, 일반적으로 가역적 보호 그룹에 의한 축합 동안 존재하는 반응하지 않는 아미노 그룹이 보호되어야 한다. 또한, 이는 (C1-C6)-알킬 에스테르, 벤질 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르로서 바람직하게 존재하는 일반식(III)의 화합물의 카복실 그룹에 대한 경우이다. 형성되는 아미노 그룹이 니트로 그룹 또는 시아노 그룹으로서 존재하고 커플링 후에 단지 수소화에 의해 형성되는 경우, 아미노 그룹 보호는 필수적이지 않다. 커플링 이후, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방법에 의해 제거된다. 예를 들면, NO2그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화에 의해 제거될 수 있다. 3급-부틸 형태의 보호 그룹은 산성에서 분해되는 반면, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 라디칼은 2급-아민에 의해 제거된다.
5원 환 헤테로사이클이 디옥소- 또는 티옥소-옥소-치환된 이미다졸리딘 환[여기서, W는 R1-A-C(R13)이다]을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 하기와 같이 수득될 수 있다:
α -아미노산 또는 N-치환된 α -아미노산 또는 바람직하게는 이의에스테르(예: 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 에스테르), 예를 들면, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킴으로서, 예를 들면, 일반식(VI)의 우레아 유도체 또는 티오우레아 유도체가 수득되며, 이러한 유도체를 산과 함께 가열하여 폐환시키고, 에스테르 관능기를 가수분해시켜 일반식(Ia)의 화합물을 수득한다.
위의 일반식(IV) 내지 (Ia)에서,
R0, R1, R13, A, B, D, E, R, b, c, d, e, f, g 및 h는 위에서 정의한 바와같고,
U는 이소시아네이토, 이소티오시아네이토 또는 트리클로로메틸카보닐아미노이며,
V는 산소 또는 황이고,
W는 R1-A-C(R13)이다.
폐환 동안, 구아니디노 그룹은 NO2또는 Mtr과 같은 보호 그룹에 의해 차단될 수 있다. 측쇄 중의 아미노 그룹은 보호된 형태(예: Boc 또는 Z 유도체)로 존재하거나, NO2또는 시아노 관능기로서 존재할 수 있고, 이어서 아미노 그룹으로 환원되거나, 시아노 그룹의 경우, 아미디노 그룹으로 전환될 수 있다.
V가 산소 또는 황이고, W가 R1-A-C(R13)이며 그 외의 라디칼은 위에서 정의한 바와 같은 일반식(Ia)의 화합물의 또 다른 제조방법은 일반식(VII)의 화합물을 포스겐, 티오프스겐 또는 상응하는 물질과 반응시키는 것이다[참조: S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem, 575 (1952), 217-231, and C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439].
위의 일반식(VII)에서,
W는 R1-A-C(R13)이고,
그 외의 라디칼은 위에서 정의한 바와 같다.
아미노 관능 기의 구아닐화 및 니트로구아닐화를 위해 하기 시약들이 사용될 수 있다:
1. 0-메틸이소우레아[참조: S. Weiss and H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974) 617-618],
2. S-메틸이소티오우레아[참조: R. F. Borne, M. L. Forrester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776],
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조: L. S. Hafner and R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157],
4. 포름아미딘설폰산[참조: K. Kim, Y. T. Lin and H. S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183-3186],
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트[참조: F. L. Scott, D. G. 0'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc 75 (1953) 4053-4054],
6. N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: R. J. Bergeron and J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703],
7. N-알콕시카보닐-, N,N'-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H. P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res.34 (1984) 531-542].
아미딘은 산성 무수 매질(예: 디옥산, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)을 첨가하고, 이어서 가아민분해함으로서, 예를 들면, 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 중에서 암모니아로 처리함으로서 상응하는 시아노 화합물로부터 제조될 수 있다[참조. G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-15]. 아미딘을 제조하는 또 다른 방법은 시아노 그룹에 H2S를 첨가하고, 이어서 생성되는 티오아미드를 메틸화한 다음, 암모니아와 반응시키는 것이다[참조: GDR 특허 제235,866호].
일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 그 자체, 혼합물 또는 통상적인 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제 이외에, 활성 성분으로서 유효량의 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하며, 장 또는 비경구적으로 사용되는 약제학적 제제의 형태로 약제로서 동물, 바람직하게는 포유 동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다. 일반적으로 상기 제제는 치료학적 활성 화합물 약 0.5 내지 90중량%를 함유한다.
상기 약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 래커정(lacquered tablet), 코팅정(coated tablet), 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 시럽, 유제 또는 현탁제 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는, 예를 들면, 좌제의 형태로 직장을 통해 실시되거나, 주사 액제 또는 주입 액제, 마이크로캡슐제 또는 로드(rod)의 형태로 비경구적으로 실시되거나, 연고제또는 팅크제의 형태로 경피를 통해 실시되거나, 비 분무(nasal spray)의 형태로 비강을 통해 실시될 수 있다.
약제학적 제제는 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 그 자체 공지된 방법으로 제조된다. 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등은 환제, 정제, 코팅정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제에 대한 부형제의 예는 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화유 등이다. 액제 및 시럽을 제조하기 위해 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈, 폴리올 등이다. 주사 액제를 제조하기 위해 적합한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성유 등이다. 마이크로캡슐제, 이식제 또는 로드에 적합한 부형제는 글리콜산과 락트산과의 혼합 중합체이다.
활성 화합물 및 부형제 이외에, 약제학적 제제는, 예를 들면, 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 활주제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 증점제, 희석제 또는 완충 물질 및 추가로, 용매 또는 가용화제 또는 데포우 효과를 성취하기 위한 제제 및 또한 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화방지제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 일반식( I )의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 상이한 치료학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
이러한 성질의 상이한 치료학적 활성 물질의 예는 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카비놀, 벤사이클란,신나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민과 같은 혈류 촉진제, 디곡신, 아세틸디곡신, 메틸디곡신 및 라나토-글리코사이드와 같은 촉진 수축 화합물(positively inotropic compound), 카보크로멘과 같은 관상확장제, 디피리다몰, 니페디핀 및 퍼헥실린, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀과 같은 항앙기나 화합물, 프로프라놀롤, 옥스프레놀롤, 아테놀롤, 메트로프롤롤 및 펜부톨롤과 같은 β-차단제이다. 이외에도, 상기 화합물은, 예를 들면, 피라세탐과 같은 누트로픽(nootropically) 활성 물질 또는 피를린돌, 설피리드 등과 같은 CNS 활성을 가진 물질과 배합될 수 있다.
용량은 광범위한 범위내에서 변화할 수 있고 각각의 특정한 경우에서 개인의 상황에 따라 조절되어야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 효과적인 결과를 성취하기 위해 약 0.1 내지 1mg/체중 kg, 바람직하게는 0.3 내지 0.5mg/체중 kg의 일일 용량이 적합하며, 정맥내 투여의 경우 일반적으로 약 0.01 내지 0.3mg/체중 kg, 바람직하게는 0.05 내지 0.1mg/체중 kg의 일일 용량이 적합하다. 특히 비교적 다량이 투여되는 경우, 일일 용량은 별개로 투여되는 수개의 보다 작은 용량, 예를 들면, 2, 3 또는 4개의 용량으로 분할될 수 있다. 필요한 경우, 개인의 반응에 따라 제시된 일일 용량의 상한치 또는 하한치가 달라질 수 있다. 일반적으로, 약제학적 제제는 용량당 0.2 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg의 일반식( I )의 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나를 함유한다.
본 발명에 따르는 일반식( I )의 화합물은 피브로넥틴, 섬유소원 또는 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand factor)와 같은 Arg-Gly-Asp-함유 단백질과 소위 인테그린과의 상호 작용을 기본으로 하는 세포/세포 접착을 억제하는 능력을 갖는다. 인테그린은 트랜스멤브레인 글리코단백질인 Arg-Gly-Asp 함유 단백질에 대한 수용체이다[참조: E. Ruoslahti and M. D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497, D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise and L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843]. 또한, 이들은 상이한 세포 형태의 표면 상의 상응하는 수용체에 대한 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌과 같은 기타 접착성 단백질의 결합을 억제한다.
본 발명에 따르는 일반식( I )의 화합물은 혈소판 응집, 암세포의 전이 및 파골 세포의 골 표면에 대한 결합을 억제한다.
일반식( I )의 화합물은 혈전증의 위험이 있는 경우 급성으로 사용되고, 동맥 경화증 및 혈전증의 예방시, 예를 들면, 급성 심근 경색증, 심근 경색증의 2차 예방, 용해 및 확장(PTCA)에 따른 재폐색 예방, 불안정한 협심증, 일과성 허혈 발작, 발작, 바이패스(bypass)와 관련된 재폐색 예방을 포함하는 관상 바이패스 수술, 폐동맥 색전증, 말초 폐색성 동맥 질환 및 해부 동맥류에서와 같은 동맥 혈관 질환의 치료 및 예방시, 심정맥 혈전증, 파종 혈관내 응고, 수술후 및 산후 외상, 외과성 또는 감염성 쇼크 또는 패혈증, 또는 과반응성 혈소판에 의한 질환, 혈전저혈소판 혈증자색반병, 자간전증, 월경전 증후군, 투석 또는 체외 순환과 같은 정맥 및 소 순환성 혈관 질환의 치료시 만성적으로 사용되며, 암의 치료시, 예를 들면, 암 수술 동안 및 암과 관련한 예방시에도 추가로 적용된다. 더욱이, 골다공증은 파골 세포의 골 표면에 대한 결합을 억제함으로서 방지할 수 있다.
혈소판 응집 및 혈소판에 대한 섬유소원의 공격에 대한 억제 효과(ADP 또는 트롬빈으로 활성화된 사람 공혈자의 혈액으로부터의 겔 여과된 혈소판을 사용) 및 또한 혈소판 응집 및 혈전증의 생체내 억제 효과에 대해 상기 화합물을 시험한다.
시험 방법 1
작용 시험으로서, ADP 또는 트롬빈으로 자극된, 본 발명에 따르는 화합물에 의한 겔 여과된 사람 혈소판 응집의 억제를 측정한다. 주어진 값은 억제에 대한 IC50값이다[참조: Marguerie, G. A. et al., J. Biol. Chem. 254, 5357-5363 (1979), Marguerie, G. A. et al., J. Biol. Chem. 255, 154-161 (1980)].
이러한 목적을 위해, 사람의 혈소판을 세파로스 2B 상에서 겔 여과에 의해 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)으로부터 분리한다. ml당 3 × 108개의 혈소판을 함유하는 겔 여과된 혈소판(GFP)의 생성 현탁액을 섬유소원 1mg/ml의 존재하에 10μM ADP 또는 0.1U/ml 트롬빈으로 활성화시키고, 응집측정기(PAP 4, Biodata, Hatboro, PA, USA)중에서 37℃로 1000rpm으로 교반한다. 응집의 척도로서 명쾌한 최대증가를 취한다. ADP 또는 트롬빈으로 활성화하기 2분 전에 시험 물질을 37℃에서 GFP에 첨가한다. 응집 억제는 IC50값, 즉 2 내지 4명의 상이한 공혈자의 GFP 샘플에서 50% 억제를 달성하기 위해 요구되는 시험 물질의 평균 농도로서 주어진다(반대수 용량/효과 관계).
이 시험에서, 하기 실시예의 화합물에 대해 하기 결과가 수득된다:
시험 방법 2
본 발명에 따르는 화합물에 의한 섬유소원의 이의 수용체(글리코단백질 IIb/IIIa)에 대한 결합 억제는 완전한 겔 여과된 사람의 혈소판에 대해 시험한다. 주어진 값은 ADP(10μM)로 자극된125I-섬유소원의 결합 억제에 대한 Ki 값이다[참조: Bennett, J. S., Vilaire, G. J. Clin. Invest. 64, 1393-1401 (1979), Kornecki, E. et al., J. Biol. Chem. 256, 5696-5701 (1981)].
이러한 목적을 위해, 사람의 혈소판을 세파로스 2B 상에서 겔 여과에 의해 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)으로부터 분리한다. ml당 4 × 108개의 혈소판을 함유하는 겔 여과된 혈소판(GFP)의 현탁액을 수득한다. 혈소판을 40nmol/ℓ125I-섬유소원, 10μM ADP 및 상이한 농도의 시험 물질의 존재하에 실온에서 30분 동안 항온 처리한다. 100μℓ의 분액을 20% 수크로즈에 첨가하고, 혈소판을 12,000rpm으로 2분 동안 원심분리하여 침강시킨다. 상청액을 조심스럽게 경사시키고, 남아있는 침강물을 감마 카운터(gamma counter)로 측정한다. 총 결합 방사능으로부터 과량(10μM)의 표지화되지 않은 섬유소원의 존재하에 결합을 뺌으로서 특이적 결합이 확인된다. 결합은 fmol의125I-섬유소원/108개의 혈소판으로 주어진다. 시험 물질에 대한 해리 상수 Ki는 결합 데이터의 컴퓨터 분석에 의해125I-섬유소원 대 (표지화되지 않은) 시험 물질의 전위 실험(시그마 플롯)으로부터 측정된다.
이 시험에서, 하기 실시예의 화합물에 대해 하기 결과가 수득된다:
시험 방법 3
본 발명에 따르는 화합물에 의한 섬유소원의 이의 수용체(글리코단백질 IIb/IIIa)에 대한 결합의 억제는 사람의 혈소판으로부터 분리되고 미세역가 플레이트에서 고정시킨, 분리된 수용체에 대해 시험한다. 주어진 값은125I-섬유소원의 결합 억제에 대한 Ki 값이다[참조: Fitzgerald, L. A. at al., Anal. Biochem. 151, 169-177 (1985), Pytela, R. et al., Science 231, 1559-1562 (1986), Charo, I. F. et al., J. Biol. Chem. 266, 1415-1421 (1991), Scarborough, R. M. et al., J. Biol. Chem. 266, 9359-9362 (1991)].
이 시험에서, 하기 실시예의 화합물에 대해 하기 결과가 수득된다:
질량 스펙트럼 및/또는 NMR 스펙트럼에 의해 생성물을 확인한다.
실시예 1
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
1a. (R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
p-아세틸벤조니트릴 20g(138mmol), 탄산암모늄 115.6g(1.21mol) 및 시안화칼륨 11.6g(178mmol)을 50% 에탄올과 50% 물로 이루어진 혼합물 600ml에 용해시킨다. 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 용액을 6N HCl을 사용하여 pH 6.3으로 조절하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공하에 오산화인으로 건조시킨다.
수율: 22.23g(75%).
1b. 메틸 ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
나트륨 1.068g(46.47mmol)을 질소하에서 무수 메탄올 110ml에 용해시킨다. (R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘 10g(46.47mmol)을 투명한 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 비등시킨다. 요오드화칼륨 7.75g(46.48mmol)을 첨가하고, 메탄올 5ml 중의 메틸 클로로아세테이트 4.53ml(51.3mmol)의 용액을 1시간 내에 적가한다. 혼합물을 6시간 동안 가열 비등시키고, 실온에서 밤새 정치시킨 다음, 농축시킨다. 유상 잔사를 염화메틸렌/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 8.81g(66%).
1c. 메틸 ((R,S)-4-(4-(에톡시이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드
무수 에탄올 60ml 중의 메틸 ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 4g(13.92mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 무수 HCl 가스를 현탁액 속으로 통과시키고, 니트릴 밴드가 IR 스펙트럼에 더 이상 존재하지 않을 때까지 온도를 10℃ 이하로 유지한다. 디에틸 에테르 200ml를 에탄올성 용액에 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 밤새 정치시킨다. 침전물을 흡인 여과하고, 고진공하에 건조시킨다.
수율: 3.96g(77%).
1d. 메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드
메틸 ((R,S)-4-(4-에톡시이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 3.96g(10.7mmol)을 이소프로판올 40ml에 현탁시키고, 이소프로판올 중의 2N 암모니아 용액 11.9ml로 처리한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 200ml를 첨가한다. 침전물을 흡인 여과하고, 고진공하에 건조시킨다.
수율: 3.27g(89%).
1e. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 3.27g(9.6mmol)을 진한 염산 50ml에 용해시킨다. 용액을 6시간 동안 가열 비등시키고, 농축시킨다.
수율: 2.73g(87%).
1f. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드
DCC 673mg(3.06mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml에 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 1g(3.06mmol), H-Asp(OBut)-Phg-OBut하이드로클로라이드 1.27g(3.06mmol) 및 HOBt 413mg의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉장실에서 주말 동안 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 염화메틸렌/메탄올/빙초산/물(8.5:1.5:0.15:0.15)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 오일 920mg(아세트산을 여전히 함유함).
1g. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 920mg을 트리플루오로아세트산 5.4ml, 물 0.6ml 및 디머캅토에탄 0.6ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간 동안 정치시키고, 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 정제를 위해, 빙초산, n-부탄올 및 물의 혼합물을 사용하여 물질을 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 390mg.
[α]D= + 1.3° (c = 1, 메탄올 중에서, 25℃).
실시예 2
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
2a. 메틸 ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
메틸 ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 3g(10.4mmol)을 아르곤하에서 무수 디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨다. 광유 중의 수소화나트륨의 분산액 275.5mg(11.4mmol)을 아르곤 역류에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 요오드화메틸 721μm(11.4mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 용액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 염화메틸렌/에틸 아세테이트(9.5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다.
수율: 오일 2.14g(68%).
2b. 메틸 ((R,S)-4-(4-(에톡시이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드
무수 에탄올 40ml 중의 메틸 ((R,S)-4-(4-(시아노페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 2.56g(8.5mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 무수 HCl 가스를 용액 속으로 통과시키면서, 니트릴 밴드가 IR 스펙트럼에 더 이상 존재하지 않을 때까지 온도를 10℃ 이하로 유지시킨다. 에탄올성 용액을 20ml로 농축시키고, 디에틸 에테르 200ml로 처리한다. 현탁액을 농축시키고, 고진공하에 건조시킨다.
수율: 2.27g(76%).
2c. 메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드
메틸 ((R,S)-4-(4-(에톡시이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 2.26g(6.4mmol)을 이소프로판올 25ml에 현탁시키고, 이소프로판올 중의 2N 암모니아 용액 7.2ml로 처리한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 200ml를 첨가한다. 침전물을 흡인 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다.
수율: 1.03g(45%).
2d. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 1g(3.14mmol)을 진한 염산 20ml에 용해시킨다. 용액을 6시간 동안 가열 비등시키고, 농축시킨다.
수율: 770mg(81%).
2e. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드
DCC 220mg(1mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 7ml 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 340mg(1mmol), H-Asp(OBut)-Phg-OBut하이드로클로라이드 415mg(1mmol) 및 HOBt 135mg의 용액에 첨가한다. pH 5.0이 달성될 때까지, N-에틸-모르폴린 0.13ml를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 정치시킨다. 혼합물을 냉장실에서 주말 동안 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 377mg(57%).
2f. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 370mg(0.53mmol)을 트리플루오로아세트산 3.6ml, 물 0.4ml 및 디머캅토에탄 0.4ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간 동안 정치시키고, 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 백색 고체 210mg(72%).
[α]D= -2.8° (c = 1, 메탄올 중에서, 23℃).
실시예 3
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드
DCC 977mg(5.66mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 15ml 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 1.47g(4.4mmol), H-Asp(OMe)-Phg-OMe 하이드로클로라이드 1.45g(4.4mmol) 및 HOBt 600mg의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 8시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 염화메틸렌/메탄올/빙초산/물(8:2:0.15:0.15)에 이어서 염화메틸렌/메탄올/빙초산(30:10:0.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 백색 고체 437mg(16%).
실시예 4
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
4a. (N-벤질옥시카보닐)-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르
Z-Phg-OH 20g(70mmol)을 이소프로판올 26ml와 피리딘 26ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 중의 50% 프로판포스폰산 무수물 31.5ml 및 DMAP 350mg의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산수소칼륨 용액(물 1ℓ 에 용해된 황산칼륨 100g과 황산수소칼륨 50g), 탄산수소나트륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다.
수율: 오일 16.74g(73%).
4b. L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
(N-벤질옥시카보닐)-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 16.74g(51mmol)을 메탄올에 용해시키고, 자동화 뷰렛을 사용하고 2N 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH 4.6에서 Pd/활성탄 상에서 촉매적 수소화한다. 촉매를 규조토를 통해 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다.
수율: 백색 고체 9.21g(79%).
4c. Cβ-이소프로필 L-아스파르테이트 하이드로클로라이드
티오닐 클로라이드 31ml(0.16mol)를 -10℃로 냉각시킨 이소프로판올 1000ml에 서서히 첨가한다. L-아스파르트산 40g(0.3mol)을 용액에 도입한다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반한다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 정치시킨다. 용액을 250ml의 용적으로 농축시키고, 디에틸 에테르 500ml를 첨가한다. 침전물을 흡인 여과한다. 여액을 추가로 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 추가의 조 생성물을 침전시킨다. 정제를 위해, 조 생성물 20g을 산성 산화알루미늄 1kg을 함유하는 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율: 8.55g.
4d. Cβ-이소프로필 (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르테이트 사이클로헥실아민 염
Cβ-이소프로필 L-아스파르테이트 하이드로클로라이드 8.55g(48.8mmol)을 물 110ml 및 디옥산 110ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 4.1g(48.8mmol)을 첨가한다. N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 13.4g(53.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 탄산수소나트륨 10g을 첨가하여 pH를 8로 조절한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 2N HCl 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물로 진탕시켜 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축시킨다. 생성되는 오일(12.35g)을 디에틸 에테르 300ml에 용해시킨다. pH가 8.0에 도달할 때까지 사이클로헥실아민을 용액에 적가한다. 침전물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 12.84g(64%).
4e. Cβ-이소프로필 (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르테이트
Cβ-이소프로필 (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르테이트 사이클로헥실아민 염 12.84g(31.4mmol)을 에틸 아세테이트 250ml에 현탁시킨다. 맑은 용액이 생성될 때까지, 2N 황산 15.7ml(31.4mmol) 및 물로 진탕시켜 현탁액을 추출한다. 유기 상을 황산수소칼륨 용액(물 1ℓ 에 용해된 황산칼륨 100g과 황산수소칼륨 50g)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다.
수율: 오일 8.22g(85%).
4f. Cβ-이소프로필 (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르테이트-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르
N-에틸모르폴린 3.36ml 및 DCC 5.69g(25.86mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 100ml 중의 Z-L-Asp(OiPr)-OH 8g(25.83mmol), H-Phg-OiPr 5.94g(25.83mmol) 및 HOBt 3.49g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 황산수소칼륨 용액(물 1ℓ 에 용해된 황산칼륨 100g 및 황산수소칼륨 50g), 탄산수소나트륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 유상 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 10.28g(82%).
4g. Cβ-이소프로필 L-아스파르테이트-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
Cβ-이소프로필 (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르테이트-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 10.28g(21.2mmol)을 메탄올 250ml에 용해시키고, 자동화 뷰렛을 사용하고 2N 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH 4.6에서 Pd/활성탄 상에서 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 규조토를 통해 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 백색 고체 6.56g(80%).
4h. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
DCC 1.35g(6.12mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 15ml 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 2g(6.12mmol), H-Asp(OiPr)-Phg-OiPr 하이드로클로라이드 2.37g(6.12mmol) 및 HOBt 826.3mg의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉장실에서 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 염화메틸렌/메탄올/빙초산/물(8.5:1.5:0.15:0.15)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 백색 고체 1.03g(27%).
[α]D= -9.3° (c = 1, 메탄올 중에서, 24℃).
실시예 5
((R,S)-4-(4-(메톡시카보닐아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드700mg(1.1mmol, 실시예 4 참조)을 디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고, 트리에틸아민 457.4μℓ(3.3mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 212.6μℓ(2.75mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 진탕시켜 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축시킨다. 정제를 위해, 무정형 물질을 염화메틸렌/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 유상 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 침전물을 흡인 여과한다.
수율: 백색 고체 410mg(55%).
실시예 6
3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
6a. 3급-부틸 3-아미노-2-L-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트
3-아미노-2-L-벤질옥시카보닐아미노프로피온산 5g(21mmol)(Bachem Chemie)을 디옥산 50ml에 현탁시키고, 냉각시키면서 진한 황산 5ml로 처리한다. 담황색 용액을 드라이 아이스로 냉각시키고, 응축된 이소부틸렌 50ml를 첨가한다. 혼합물을 질소하에 오토클레이브 중에서 20기압의 압력으로 3일 동안 실온에서 진탕시킨다. 과량의 이소부틸렌을 질소 기류를 사용하여 빼낸다. 용액을 2M 탄산 나트륨 용액(약 70ml)을 사용하여 pH 10으로 조절하고, 각각의 경우에 디에틸 에테르 200ml로 진탕시켜 3회 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다.
수율: 오일 4.31g(70%).
6b. 3급-부틸 3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드
DCC 405mg(1.84mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 5ml 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 600mg(1.84mmol, 실시예 1 참조), 3급-부틸 3-아미노-2-L-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트 542mg(1.84mmol) 및 HOBt 249mg의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉장실에서 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 염화메틸렌/메탄올/빙초산/물(8.5:1.5:0.15:0.15)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 오일 680mg(여전히 아세트산을 함유함).
6c. 3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
3급-부틸 3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 670mg을 트리플루오로아세트산 3.6ml, 물 0.4ml 및 디머캅토에탄 0.4ml의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 수성 상을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 상을 물로 1회 세척하고, 합한 수성 상을 동결 건조시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH2O 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 350mg.
[α]D= -12.4° (c = 1, 메탄올 중에서, 25℃).
실시예 7
2-아미노-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)프로피온산 하이드로클로라이드
7a. 3급-부틸 2-아미노-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)프로피오네이트 디하이드로클로라이드
3급-부틸 3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 930mg(실시예 6b 참조)을 메탄올 25ml에 용해시키고, 자동화 뷰렛을 사용하고 2N 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH 4.6에서 Pd/활성탄 상에서 촉매적 수소화한다. 촉매를 규조토를 통해 흡인 여과하고, 여액을 동결 건조시킨다. 정제를 위해, 물질을 염화메틸렌/메탄올/빙초산/물(9:4:0.3:0.65)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 백색 고체 300mg(42%).
7b. 2-아미노-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)프로피온산 하이드로클로라이드
3급-부틸 2-아미노-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)프로피오네이트 디하이드로클로라이드 290mg을 트리플루오로아세트산 3.6ml, 물 0.4ml 및 디머캅토에탄 0.3ml의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 수성 상을 디에틸 에테르로 3회 추출시킨다. 유기 상을 물로 1회 세척하고, 합한 수성 상을 동결 건조시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 백색 고체 39mg(15%).
실시예 8
((R,S)-4-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
8a. 메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 아세테이트
메틸 ((R,S)-4-(4-(시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 1g(3.48mmol, 실시예 1 참조)을 에탄올 8ml 및 50% 아세트산 2ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 10% Pd/C 200mg을 용액에 첨가하고, 3bar의 압력하에 진탕 오토클레이브에서 2시간 동안 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 규조토를 통해 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨다. 유상 잔사를 염화메틸렌/메탄올(8:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 800mg(79%).
8b. ((R,S)-4-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 아세테이트 750mg(2.57mmol)을 진한 HCl 15ml에 용해시킨다. 용액을 6시간 동안 가열 비등시키고, 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 700mg(87%).
8c. ((R,S)-4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산
((R,S)-4-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 300mg(0.96mmol)을 디옥산 2ml 및 물 1ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 용액을 1N NaOH(약 1ml)를 사용하여 pH 8.0으로 조절하고, 0℃로 냉각시킨다. 디-3급-부틸 디카보네이트 230mg(1.05mmol)을 첨가하면서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 추가의 3시간 동안 계속한다. 이 기간도중, pH를 1N NaOH(약 1.2ml)의 연속 첨가에 의해 8.0으로 유지시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시킨다. 잔사를 냉각(0℃)시키면서, 황산수소칼륨 용액(물 1ℓ 에 용해된 황산칼륨 100g 및 황산수소칼륨 50g)을 사용하여 pH 2.0으로 조절한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 진탕시켜 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기 상을 농축시킨다. 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 340mg(94%).
8d. ((R,S)-4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르
N-에틸모르폴린 104μℓ 및 DCC 176mg(0.9mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 3ml 중의 ((R,S)-4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 300mg(0.8mmol), H-Asp(OBut)-Phg-OBut하이드로클로라이드 332mg(0.8mmol) 및 HOBt 108mg의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉장실에서 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 염화메틸렌/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 오일 320mg(54%).
8e. ((R,S)-4-(4-(아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 270mg(0.51mmol)을 트리플루오로아세트산 1.8ml, 물 0.2ml 및 디머캅토에탄 0.2ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 160mg(59%).
[α]D= +1.7° (c = 1, 메탄올 중에서, 23℃).
실시예 9
3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
9a. 3급-부틸 3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트
DCC 550mg(2.7mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 726mg(2.5mmol, 유럽 공개특허공보 제0530505호), 3급-부틸 3-아미노-2-L-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트 736mg(2.5mmol) 및 HOBt 338mg의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉장실에서 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액 및 물로 연마한다. 남아있는 오일을 메탄올에 용해시키고, 불용성 잔사(우레아)를 여과한다. 용액을 농축시킨다.
수율: 1.2g(85%).
9b. 3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
3급-부틸 3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트 1.2g을 트리플루오로아세트산 10.8ml 및 물 0.8ml의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 후, 용액을 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마시킨다. 침전물을 흡인 여과한다. 정제를 위해, 물질(380mg)을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물에서 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 56mg(5%).
실시예 10
((R,S)-4-(4-구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
10a. ((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르
((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산(실시예 11e) 300mg(0.625mmol)을 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, DCC 145mg(0.7mmol) 및 HOBt 85mg(0.625mmol)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, H-Asp(OBut)-Phg-OBut하이드로클로라이드 260mg(0.625mmol) 및 N-에틸모르폴린 86.4mg(0.75mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨다. 침전물을 흡인 여과하고, 유기 상을 탄산수소나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 세척한 다음, 건조 및 농축시킨다. 잔사를 에테르를 사용하여 교반하고, 흡인 여과한다.
수율: 370mg(74%).
10b. ((R,S)-4-(4-구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 370mg(0.46mmol)을 90% 트리플루오로아세트산 3.7ml를 사용하여 1시간 동안 실온에서 교반하고, 용액을 고진공하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올 50ml에 용해시키고, 10% 목탄상 Pd 50mg을 첨가한 다음, 잔사를 실온에서 수소화시킨다. 반응이 완결되면, 촉매를 여과하고, 혼합물을 농축한 다음, 정제를 위해, 잔사를 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 123mg(48%).
융점: 180℃.
실시예 11
((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디메틸 에스테르
11a. (R,S)-4-(4-니트로페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
시안화칼륨 20.8g(0.32mol) 및 탄산암모늄 96.1g(1mol)을 물 250ml에 용해시키고, 에탄올 250ml에 용해된 4-니트로아세토페논 49.5g(0.3mol)을 조심스럽게 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 56.2g(80%).
융점 : 237-240℃.
11b. 메틸 ((R,S)-4-(4-니트로페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
나트륨 3.5g(0.15mol)을 질소 대기하에서 메탄올 400ml에 용해시킨다. 4-((R,S)-4-니트로페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘 35.3g(0.15mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시킨다. 요오드화칼륨 24.9g(0.15mol) 및 메틸 클로로아세테이트 16.3g(0.15mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 추가의 6시간 동안 가열한 다음, 냉각 및 흡인 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 잔사를 3급-부틸 메틸 에테르를 사용하여 교반한 다음, 흡인 여과 및 건조시킨다.
수율: 37.9g(82%).
융점 : 177-178℃
11c. 메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
에탄올 600ml 중의 메틸 ((R,S)-4-(4-니트로페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 22.2g(72.2mmol)을 염화칼슘 7.4g, 아연 분말 37g, 물 11ml 및 아세트산 7.4ml로 이루어진 현탁액에 조심스럽게 첨가한다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 뜨거운 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨을 남아있는 잔사에 첨가한다. 유기 상을 분리하고, 농축시킨다.
수율: 12.2g(61%).
11d. 메틸 ((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
메틸 ((R,S)-4-(4-(아미노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 3.0g(10.8mmol) 및 벤질옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아 2.4g(10.8mmol)을 메탄올 30ml 및 아세트산 2.2ml 중에서 실온으로 24시간 동안 교반한다. 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 산성수로 추출한 다음, 중성이 될 때까지 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 2.85g(58%).
11e. ((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산
메틸 ((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 2.81g(6.2mmol)을 물 23ml, 6N 염산 15ml 및 아세트산 60ml를 사용하여 85℃에서 3시간 동안 교반한다. 농축 후, 잔사를 동결 건조시킨다. 정제를 위해, 생성물을 부탄올/빙초산/물의 균질 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 850mg(31%).
11f. ((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디메틸 에스테르
((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 500mg(1.13mmol)을 디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨다. 용액이 0℃로 냉각되면, HOBt 153mg(1.13mmol) 및 DCC 256mg(1.24mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, H-Asp(OMe)-Phg-OMe 하이드로클로라이드 374mg(1.13mmol) 및 N-에틸모르폴린 0.17ml(1.36mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하다. 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 고진공 하에 농축한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 탄산수소나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 세척한 다음, 건조 및 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌 및 메탄올(9:1)로 이루어진 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 620mg(77%).
실시예 12
메틸 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
DCC 440mg(2mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 653mg(2mmol), 메틸 (R,S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 358mg(2mmol) 및 HOBt 270mg의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질(1.8g)을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 597mg(61%).
실시예 13
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드
메틸 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드 580mg(1.19mmol)을 진한 염산 55ml에 용해시키고, 실온에서 5.5시간 동안 정치시킨다. 용액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질(540mg)을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 477mg(85%).
[α]D= +2.5° (c = 1, 물 중에서, 23℃).
실시예 14
((R,S)-4-(4-구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 15
((R,S)-4-(4-메톡시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 디에틸 에스테르
실시예 16
Nα-3급-부틸옥시카보닐-Nβ-(((R,S)-4-(4-구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)하이드라지노아세트산
실시예 17
Nα-벤질옥시카보닐-Nβ-(((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)하이드라지노아세테이트
실시예 18
Nα-3급-부틸옥시카보닐-Nβ-(((R,S)-4-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-4-메틸-2, 5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)하이드라지노아세트산
실시예 19
(S)-2-3급-부틸옥시카보닐아미노-6-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)헥산산
실시예 20
Nα-((4-(4-(아미노이미노메틸)벤질리덴)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-Nβ-(3급-부틸옥시카보닐)하이드라지노아세트산
실시예 21 및 22의 화합물은 부분입체 이성체이다.
실시예 21
((S 또는 R)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
부분입체 이성체 I
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신(실시예 1)의 부분입체 이성체 혼합물을 용출제로서 물/아세토니트릴 혼합물(물 880ml, 아세토니트릴 120ml, 트리플루오로아세트산 1ml)를 사용하여 LiChroprep-RP-18 역상 컬럼(10μm) 상에서 크로마토그래피시켜 분해한다. 컬럼으로부터 첫번째로 용출되는 피이크를 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 약간의 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
[α]D= -14° (c = 1, 물 중에서, 30℃).
FAB MS: 539 (M+H)+.
실시예 22
((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
부분입체 이성체 II
실시예 21과 유사하게, 부분입체 이성체 II는 LiChroprep-RP-18 역상 컬럼(10μm) 상에서 크로마토그래피에 의해 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신의 부분입체 이성체 혼합물로부터 분리한다. 이를 위해, 컬럼으로부터 용출되는 두번째 피이크를 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 약간의 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
[α]D= +20° (c = 1, 물 중에서, 30℃).
FAB MS: 539 (M+H)+.
실시예 23
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 메틸 에스테르
FAB MS: 553 (M+H)+.
실시예 24
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3-에틸-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
FAB MS: 466 (M+H)+.
실시예 25
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
FAB MS: 629 (M+H)+.
실시예 26
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-사이클로프로필-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
26a. 4-시아노페닐사이클로프로필메탄온
4-브로모페닐사이클로프로필메탄온 22.5g(100mmol) 및 CuCN 10.3g(100mmol)을 DMF 15ml에 용해시키고, 교반하면서 환류하에 4시간 동안 가열시킨다. 현탁액을 70℃로 냉각시키고, 염화철(III) 40g, 진한 HCl 10ml 및 물 60ml로 이루어진 용액 속에 붓는다. 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반한다. 각각 톨루엔 90ml로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 2N 염산 250ml 및 2N 수산화나트륨 용액 250ml로 세척하고, 농축시킨다. 고체 잔사를 석유 에테르로 연마하고, 흡인 여과한다.
수율: 14.57g(85%).
FAB MS: 172 (M+H)+.
26b. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-사이클로프로필-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
합성은 4-시아노페닐사이클로프로필메탄올으로부터 실시예 1과 유사하게 수행한다.
FAB MS; 565 (M+H)+.
실시예 27
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
합성은 1-(4-브로모페닐)-1-프로판온으로부터 실시예 26과 유사하게 수행한다.
FAB MS: 553 (M+H)+.
실시예 28
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-벤질-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
합성은 2-페닐-1-(4-브로모페닐)-1-에탄온으로부터 실시예 26과 유사하게 수행한다.
FAB MS: 615 (M+H)+.
실시예 29
((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-3급-부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
29a. 4-브로모페닐-3급-부틸메탄온
새롭게 분말화된 무수 수산화칼륨 21g(375mmol)을 무수 톨루엔 50ml로 뒤덮는다. 18-크라운-6 20mg(0.75mmol) 및 4-브로모아세토페논 9.95g(50mmol)을 첨가한다. 혼합물을 70℃로 가열한다. 요오도메탄 24.94ml(395mmol)를 반응 용액에 서서히 첨가하고, 70℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 유기 상을 물로 추출한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축시킨다. 반응이 완결되지 않았기 때문에, 조 생성물(11.46g)을 상기 절차에 의해 한번 더 알킬화한다. 생성되는 생성물(10.86g)을 은 도금 쟈켓 컬럼(silvered jacketed column)을 사용하여 고진공 증류하여 정제시킨다.
수율: 3.9g(32%).
FAB MS: 242 (M+H)+.
29b. ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-3급-부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
합성은 4-브로모페닐-3급-부틸메탄온으로부터 실시예 26과 유사하게 수행한다.
FAB MS: 581 (M+H)+,
실시예 30
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-펜틸카보닐아미노프로피온산
FAB MS: 475 (M+H)+.
실시예 31
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-펜틸카보닐아미노프로피온산
FAB MS: 489 (M+H)+.
실시예 32
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-부틸설포닐아미노프로피온산
FAB MS: 497 (M+H)+.
실시예 33
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-부틸설포닐아미노프로피온산
FAB MS: 511 (M+H)+.
실시예 34
2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((R,S)-1-벤질옥시카보닐-2-(3-페닐우레이도설포닐)에틸)아세트아미드
FAB MS: 650 (M+H)+.
실시예 35
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로피온산
FAB MS: 484 (M+H)+.
실시예 36
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피온산
FAB MS: 484 (M+H)+.
실시예 37
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(4-에톡시페닐)프로피온산
FAB MS: 482 (M+H)+.
실시예 38
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(1-나프틸)프로피온산
FAB MS: 488 (M+H)+.
실시예 39
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3-니트로페닐)프로피온산
FAB MS: 483 (M+H)+.
실시예 40
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(4-하이드록시카보닐페닐)프로피온산
FAB MS: 482 (M+H)+.
실시예 41
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3-벤질옥시페닐)프로피온산
FAB MS: 544 (M+H)+.
실시예 42
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3-하이드록시카보닐페닐)프로피온산
FAB MS: 482 (M+H)+.
실시예 43
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3-페녹시페닐)프로피온산
FAB MS: 530 (M+H)+.
실시예 44
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로피온산
FAB MS: 528 (M+H)+.
실시예 45
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로피온산
FAB MS: 454 (M+H)+.
실시예 46
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(4-페닐페닐)프로피온산
FAB MS: 514 (M+H)+.
실시예 47
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3-피리딜)프로피온산
FAB MS: 439 (M+H)+.
실시예 48
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)부티르산
FAB MS: 376 (M+H)+.
실시예 49
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-사이클로헥실프로피온산
FAB MS: 444 (M+H)+.
실시예 50
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
FAB MS: 452 (M+H)+.
실시예 51
에틸 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
FAB MS: 480 (M+H)+.
실시예 52
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3-에틸-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
FAB MS: 466 (M+H)+.
실시예 53
에틸 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3-에틸-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
FAB MS: 494 (M+H)+.
실시예 54
에틸 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
FAB MS: 466 (M+H)+.
실시예 55
에틸 (S)-3-(((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
당해 화합물은 실시예 58의 부분입체 이성체 II로부터 유도된다.
(S)-3-(((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 340mg(0.78mmol)(실시예 58)을 HCl의 2N 에탄올성 용액 60ml에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 정치시킨다. 용액을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 동결 건조시킨다.
수율: 백색 고체 375mg(96%).
[α]D= -55.5° (c = 1, 물 중에서, 21℃).
FAB MS: 466 (M+H)+.
실시예 56
(S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드
에틸 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드 12.37g(26.6mmol)(실시예 71)을 진한 염산 200ml에 용해시키고, 실온에서 7.5시간 동안 정치시킨다. 용액을 농축시킨다. 진한 염산 200ml를 잔사에 첨가하고, 용액을 실온에서 7.5시간 동안 정치시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물 11.6g을 수득한다. 정제를 위해, 물질의 일부(255mg)를 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물에서 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 232mg.
FAB MS: 438 (M+H)+.
실시예 57
부분입체 이성체 I:
(S)-3-(((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
(S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드(실시예 56)의 부분입체 이성체 혼합물을 용출제로서 물/아세토니트릴 혼합물(물 920ml, 아세토니트릴 80ml, 암모늄 아세테이트 1g)을 사용하여 LiChroprep RP-18 역상 컬럼(10μm)상에서 크로마토그래피시켜 분해한다. 이러한 목적을 위해, 부분입체 이성체 혼합물 500mg을 충전 용적이 450ml인 컬럼에 부하한다. 컬럼으로부터 첫번째로 용출되는 피이크를 함유하는 분획을 농축시킨다. 암모늄 아세테이트를 3회 동결 건조시켜 제거한다.
수율: 컬럼 작업당 245mg(49%).
[α]D= -110.4° (c = 1, 물 중에서, 30℃).
FAB MS: 438 (M+H)+.
실시예 58
부분입체 이성체 II:
(S)-3-(((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
실시예 57과 유사하게, 부분입체 이성체 II는 LiChroprep RP-18 역상 컬럼(10μm)상에서 크로마토그래피에 의해 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드(실시예 56)의 부분입체 이성체 혼합물로부터 분리한다. 이러한 목적을 위해, 컬럼으로부터 용출되는 두번째 피이크를 함유하는 분획을 농축시킨다.암모늄 아세테이트를 3회 동결 건조시켜 제거한다.
수율: 컬럼 작업당 200mg(40%).
[α]D= -62.8° (c = 1, 물 중에서, 30℃).
FAB MS: 438 (M+H)+.
실시예 59
부분입체 이성체 III:
(R)-3-(((S 또는 R)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
(R)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드(실시예 61)의 부분입체 이성체 혼합물 145mg을 실시예 57과 유사하게 LiChroprep RP-18 역상 칼럼(10μm)상에서 크로마토그래피에 의해 분해한다. 컬럼으로부터 용출되는 첫번째 피이크를 함유하는 분획을 농축시킨다. 암모늄 아세테이트를 3회 동결 건조시켜 제거한다.
수율: 60mg(41%).
[α]D= +92.7° (c = 1, 물 중에서, 30℃).
FAB MS: 438 (M+H)+.
실시예 60
부분입체 이성체 IV:
(R)-3-(((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
실시예 59와 유사하게, 부분입체 이성체 IV는 LiChroprep RP-18 역상 칼럼(10μm)상에서 크로마토그래피에 의해 (R)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드(실시예 61)의 부분입체 이성체 혼합물로부터 분리한다. 이러한 목적을 위해, 컬럼으로부터 용출되는 두번째 피이크를 함유하는 분획을 농축시킨다. 암모늄 아세테이트를 3회 동결 건조시켜 제거한다.
수율: 63mg(43%).
[α]D= +51.4° (c = 1, 물 중에서, 30℃).
FAB MS: 438 (M+H)+.
실시예 61
(R)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드
당해 물질은 실시예 71 및 56과 유사하게 제조한다. 이 경우에, 합성은 (S)-페닐글리신으로부터 진행한다.
FAB MS: 438 (M+H)+.
실시예 62
에틸 (S)-3-(((S 또는 R)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
당해 화합물은 실시예 57의 부분입체 이성체 I로부터 유도된다.
FAB MS: 466 (M+H)+.
실시예 63
메틸 (S)-3-(((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
당해 화합물은 실시예 58의 부분입체 이성체 II로부터 유도된다.
FAB MS: 452 (M+H)+.
실시예 64
이소프로필 (S)-3-(((R 또는 S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
당해 화합물은 실시예 58의 부분입체 이성체 II로부터 유도된다.
FAB MS: 480 (M+H)+.
실시예 65
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-(N-메틸아미노)-3-(3-피리딜)프로피온산
FAB MS: 453 (M+H)+.
실시예 66
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-(N-메틸아미노))-3-페닐프로피온산
FAB MS: 452 (M+H)+.
실시예 67
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산
FAB MS: 482 (M+H)+.
실시예 68
(2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-1-아다만틸아미드
68a. (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-1-아다만틸아미드
N-에틸모르폴린 1.69ml(13mmol) 및 DCC 2.86g(13mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 140ml 중의 Z-L-Asp(OBut)-OH 4.2g(13mmol), 1-아미노아다만탄 1.97g(13mmol) 및 HOBt 1.76g(13mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고, 침전물을흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 황산수소칼륨 용액(물 1ℓ 에 용해된 황산칼륨 100g 및 황산수소칼륨 50g), 탄산수소나트륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다.
수율: 6.21g(조 생성물).
68b. L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-1-아다만틸아미드 하이드로클로라이드
(N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-1-아다만틸아미드(조 생성물) 6.21g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 자동화 뷰렛을 사용하여 2N 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH 4.6에서 Pd/활성탄 상에서 촉매적 수소화한다. 촉매를 규조토를 통해 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다.
수율: 4g(사용된 Z-L-Asp(OBut)-OH의 양을 기준으로 하여 85%).
FAB MS (M+H)+= 323.
68c. (2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-Cβ-3급-부틸 에스테르-1-아다만틸아미드 하이드로클로라이드
N-에틸모르폴린 0.26ml(2mmol) 및 DCC 440mg(2mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 20ml에 중의 2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 654mg(2mmol, 실시예 1 참조), L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-1-아다만틸아미드 하이드로클로라이드 718mg(2mmol) 및 HOBt 270mg(2mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해하고, 수성 상을 펜탄올로 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 황산수소칼륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다.
수율: 1.35g(조 생성물).
68d. (2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-1-아다만틸아미드
(2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-Cβ-3급-부틸 에스테르-1-아다만틸아미드 하이드로클로라이드 1.35g을 트리플루오로아세트산 12.15ml, 물 1.35ml 및 디머캅토에탄 1.35ml의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물에서 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 약간의 아세트산의 존재하에 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 1.02g.
FAB MS (M+H)+= 539.
실시예 69
(2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-1-아다만틸아미드
69a. (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-2-아다만틸아미드
N-에틸모르폴린 1.69ml(13mmol) 및 DCC 2.86g(13mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 40ml 중의 Z-L-Asp(OBut)-OH 4.2g(13mmol), 2-아미노아다만탄 하이드로클로라이드 2.44g(13mmol) 및 HOBt 1.76g(13mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 황산수소칼륨 용액, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다.
수율: 6.32g(조 생성물).
69b. L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-2-아다만틸아미드 하이드로클로라이드
(N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-2-아다만틸아미드(조 생성물) 6.32g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 자동화뷰렛을 사용하고 2N 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH 4.6에서 Pd/활성탄 상에서 촉매적 수소화한다. 촉매를 규조토를 통해 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 농축시킨다. 무정형 고체를 수득한다.
수율: 4g(사용된 Z-L-Asp(OBut)-OH의 양을 기준으로 하여 85%).
FAB MS (M+H)+= 323.
69c. (2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-Cβ-3급-부틸 에스테르-2-아다만틸아미드 하이드로클로라이드
N-에틸모르폴린 0.26ml(2mmol) 및 DCC 440mg(2mmol)을 0℃에서 디메틸 포름아미드 20ml 중의 2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 654mg(2mmol, 실시예 1 참조), L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-2-아다만틸아미드 하이드로클로라이드 718mg(2mmol) 및 HOBt 270mg(2mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고, 수성 상을 펜탄올로 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 황산수소칼륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다.
수율: 1.27g(조 생성물).
69d. (2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-1-아다만틸아미드
(2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-Cβ-3급-부틸 에스테르-2-아다만틸아미드 하이드로클로라이드 1.27g을 트리플루오로아세트산 11.43ml, 물 1.27ml 및 디머캅토에탄 1.27ml의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물에서 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 약간의 아세트산의 존재하에 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 615.8mg.
FAB MS (M+H)+= 539.
실시예 70
(2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-(1-아다만틸메틸)아미드
70a. (N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-(1-아다만틸메틸)아미드
DCC 2.66g(12.1mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 60ml 중의 Z-L-Asp(OBut)-OH 3.91g(12.1mmol), 1-아미노메틸아다만탄 2g(12.1mmol) 및 HOBt 1.63g(12.1mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 황산수소칼륨 용액, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다.
수율: 6g(조 생성물).
70b. L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-(1-아다만틸메틸)아미드 하이드로클로라이드
(N-벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-(1-아다만틸메틸)아미드(조 생성물) 6g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 자동화 뷰렛을 사용하고 2N 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH 4.6에서 Pd/활성탄 상에서 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 규조토를 통해 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다.
수율: 3.85g(사용된 Z-L-Asp(OBut)-OH의 양을 기준으로 하여 85%).
FAB MS (M+H)+= 337.
70c. (2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-Cβ-3급-부틸 에스테르-(1-아다만틸메틸)아미드 하이드로클로하이드
N-에틸모르폴린 0.26ml(2mmol) 및 DCC 440mg(2mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 20ml 중의 2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 654mg(2mmol, 실시예 1 참조), L-아스파르트산-Cβ-3급-부틸 에스테르-(1-아다만틸메틸)아미드 하이드로클로라이드 746mg(2mmol) 및 HOBt 270mg(2mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해하고, 수성 상을 펜탄올로 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 황산수소칼륨 용액 및 물로 진탕시켜 추출한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다.
수율: 1.28g(조 생성물).
70d. (2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-(1-아다만틸메틸)아미드
(2-((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-아스파르틸-Cβ-3급-부틸 에스테르-(1-아다만틸메틸)아미드 하이드로클로라이드 1.28g을 트리플루오로아세트산 11.52ml, 물 1.28ml 및 디머캅토에탄 1.28ml의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 수 흡인 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과 및 건조시킨다. 정제를 위해, 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물에서 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 약간의 아세트산의 존재하에 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 841.1mg.
FAB MS (M+H)+= 553.
실시예 71
에틸 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
71a. (R)-2-아미노-2-페닐에탄올
수소화붕소리튬 20g(920mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 420ml에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란 233.5ml(1.84mol)을 적가하면서 교반하고, (R)-페닐글리신 69.5g(0.46mmol)을 4시간에 걸쳐 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 메탄올 690ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 교반하면서 20% 수산화칼륨 수용액 690ml에 용해시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 진공에서 농축시킨다.
수율: 41.2g(65.3%).
FAB MS (M+H)+= 138.
71b. (R)-2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐에탄올
(R)-2-아미노-2-페닐에탄올 40.5g(295mmol)을 무수 디메틸포름아미드 385ml에 용해시킨다. N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 73.5g(295mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 정치시킨다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 500ml에 용해시킨다. 유기 상을 10% 시트르산 수용액으로 2회 및 물로 1회 세척한다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 생성되는 결정성 조 생성물(82.3g)을 다시 한번 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 상을 10% 시트르산 수용액으로 2회 및 물로 1회 세척한다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨다.
수율: 74.6g(93.3%).
FAB MS (M+H)+= 272.
71c. ((R)-2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐에틸)-4-메틸페닐설포네이트
(R)-2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐에탄올 53.9g(198.7mmol)을 염화메틸렌 500ml 및 피리딘 80.3ml(993.5mmol)로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 염화메틸렌 240ml 중의 염화토실 45.5g(238.4mmol)을 교반하면서 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 염화토실 11.36g(59.61mmol)을 추가로 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 상을 10% 시트르산 수용액으로 3회 및 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 오산화인으로 건조시킨다.
수율: 60.9g(72%).
모액을 농축하고, n-헵탄/에틸 아세테이트(6:4)에 용해시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 3.5g(4.2%).
전체 수율: 64.4g(76.2%).
FAB MS (M+H)+= 426.
71d. (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐프로피오니트릴
((R)-2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐에틸)-4-메틸페닐설포네이트 60.5g(142.2mmol)을 디메틸포름아미드 675ml에 용해시킨다. 시안화칼륨 13.9g(213.3mmol), 18-크라운-6 5.64g(21.33mmol) 및 요오드화칼륨 520mg(3.13mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙수 500ml에 붓고, 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 흡인 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 오산화인으로 건조시킨다.
수율: 25.3g(63.5%).
FAB MS (M+H)+= 281.
71e. 에틸 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐프로피오네이트
(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐프로피오니트릴 15g(53.51mmol)을 무수 에탄올 110ml 및 디옥산 30ml로 이루어진 혼합물에 현탁시킨다. HCl 가스를 통과시키면서 교반하고, 10 내지 15℃로 냉각시킨다. 잠시 후, 맑은 용액이 형성된다. 출발 물질이 박층 크로마토그램에 더 이상 검출되지 않을 때까지, 추가의 HCl 가스를 통과시키면서 냉각시킨다. 질소를 반응 용액을 통해 15분 동안 통과시키고, 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 지속적인 탁도가 수득될 때까지, 물을 잔사에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다.
수율: 10.55g(60%).
FAB MS (M+H)+= 328.
71f. 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
에틸 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐프로피오네이트 10.29g(31.44mmol)을 에탄올 125ml에 용해시키고, 자동화 뷰렛을 사용하고 2N 에탄올성 HCl을 첨가하여 pH 4에서 Pd/활성탄 상에서 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 규조토를 통해 흡인여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 흡인 여과한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 오산화인으로 건조시킨다.
수율: 5.05g(70%).
FAB MS (M+H)+= 194.
71g. 에틸 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
N-에틸모르폴린 10.4ml(80mmol) 및 DCC 17.6g(80mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 400ml 중의 ((R,S)-4-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 26.14g(80mmol)(실시예 1), 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드 18.37g(80mmol) 및 HOBt 10.8g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고, 침전물을 흡인 여과시한 다음, 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 유상 잔사(89g)를 빙초산, n-부탄올 및 물로 이루어진 혼합물에 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
수율: 35g(94%).
FAB MS (M+H)+= 466.

Claims (16)

  1. 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    위의 일반식(I)에서,
    W는 R1-A-C(R13)이고,
    Y는 카보닐 그룹이며,
    Z는 N(R0)이고,
    A는 1,4-페닐렌이며,
    B는 CH2이고,
    D는 C(R2)(R3)이며,
    E는 R10CO이고,
    R은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며,
    R0는 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 아릴 라디칼이 치환되지 않거나 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬이고,
    R1은 H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH 또는 H2N-CH2이며,
    R2는 수소이고,
    R3은 라디칼 CONHR14; 라디칼 CONHR15; 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸렌디옥시, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼; 피리딜 라디칼; (C1-C4)-알킬 라디칼; (C2-C4)-알케닐 라디칼; (C2-C4)-알키닐 라디칼; 또는 (C5-C6)-사이클로알킬 라디칼이며,
    R10은 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시이고,
    R13은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질이며,
    R14는 하이드록시카보닐 또는 (C1-C8)-알콕시카보닐에 의해 치환되고 페닐 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬이고,
    R15는 R16-(C1-C2)-알킬 또는 R16이며,
    R16은 아다만틸이고,
    b, c 및 d는 1이며,
    e, f 및 g는 0이고,
    h는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R0이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 라디칼 CONHR14; 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼; 또는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸렌디옥시, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼이고,
    -NHR14가 α -아미노산의 라디칼, 이의 ω -아미노-(C2-C8)-알킬 아미드, 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르 또는 이의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R0가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며,
    R3이 라디칼 CONHR14이고,
    R14가 페닐과 하이드록시카보닐에 의해 치환된 메틸 또는 페닐과 (C1-C8)-알콕시카보닐에 의해 치환된 메틸인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 라디칼 CONHR15인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R15가 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸렌디옥시, 하이드록시카보닐,(C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼; 피리딜 라디칼; (C1-C4)-알킬 라디칼; (C2-C4)-알케닐 라디칼; (C2-C4)-알키닐 라디칼; 또는 (C5-C6)-사이클로알킬 라디칼인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가 R1-A-C(CH3)이며,
    Z가 NH이고,
    R1이 아미노-이미노-메틸 라디칼이고,
    D가 CH(페닐)이고,
    E가 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐이며,
    R이 수소이고,
    h가 1인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  9. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 함께 단편 축합시킴을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    위의 일반식(II) 및 (III)에서,
    W, Y, Z, B, D, E, R, b, d, e, f, g 및 h는 제1항 내지 제8항에서 정의한 바와 같고,
    G는 하이드록시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 산 클로라이드, 활성 에스테르 또는 혼합 무수물을 포함하는 활성화된 카복실산 유도체, 또는 이소시아네이토이다.
  10. 하나 이상의 상이한 약리학적 활성 화합물의 존재 또는 부재하에 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 활성 화합물로서의 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 혈소판 응집, 암 세포 전이 또는 파골 세포의 골 표면에 대한 결합 억제제로서 유용한 약제학적 제제.
  11. 제7항에 있어서,
    W가 R1-A-C(CH3)이며,
    Z가 NH이고,
    R1이 아미노-이미노-메틸 라디칼이고,
    D가 CH(페닐)이고,
    E가 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐이며,
    R이 수소이고,
    h가 1이고,
    각각의 경우, 이미다졸리딘 환의 4위치 중의 키랄 중심 및 D를 나타내는 키랄 탄소원자에서 균일한 배위가 존재하는 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  12. 제7항에 있어서,
    Z가 NH이고,
    R1이 아미노-이미노-메틸 라디칼이고,
    D가 CH(페닐)이고,
    E가 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐이며,
    R이 수소이고,
    h가 1인 일반식(I)의 5원 환 헤테로사이클.
  13. (S)-3-(((S)-4-(4-(아미노-이미노-메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  14. (S)-3-(((R)-4-(4-(아미노-이미노-메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 에틸 (S)-3-(((S)-4-(4-(아미노-이미노-메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 에틸 (S)-3-(((R)-4-(4-(아미노-이미노-메틸)-페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
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