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JP7365358B2 - ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト - Google Patents

ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１８年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６５６，７４２号の優先権の利益を主張する。
受容体のヘテロ二量体インテグリンファミリーは、外因性及び内因性の合図に応答して、細胞の形状及び細胞外マトリックスへの細胞接着を調節する。
インテグリンシグナル伝達は、細胞の生存、細胞周期の進行、細胞の分化、及び細胞遊走を制御する。
インテグリン受容体は、「内側から外側」及び「外側から内側」の双方向に、細胞へ排他的にシグナルを送ることができる。したがって、それらは、細胞外マトリックスから細胞骨格に力を伝達することにより細胞遊走を媒介し、細胞骨格組織を調節して、細胞遊走中に必要な形状変化を達成する。
インテグリンは、ほとんどのヒト細胞の表面上に発現する。それらの病理は、血小板障害、アテローム性動脈硬化症、がん、骨粗鬆症、線維症、腎臓の糖尿病性神経障害、黄斑変性症、ならびに種々の自己免疫疾患及び慢性炎症疾患を含む、多様なヒト疾患の一因となる。
インテグリンは、α（アルファ）及びβ（ベータ）サブユニットの２つの異なる鎖のヘテロダイマーを形成する。α４β７インテグリンは、リンパ球に発現し、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）との結合を介して、腸管関連リンパ組織へのＴ細胞の回遊を担い、粘膜のリンパ器官の高内皮細静脈に存在する。
特定のインテグリン－リガンド相互作用の阻害剤は、様々な自己免疫疾患の治療のための抗炎症剤として有効であることが示されている。例えば、α４β７に対して高い結合親和性を示すモノクローナル抗体は、クローン病、及び潰瘍性大腸炎などの消化管の自己炎症性／自己免疫疾患に対して治療的効果を示す。
薬物標的としてのインテグリンの役割は長い間認識されており、合計６つの注入可能なインテグリン阻害剤が種々の治療上の適応症、すなわち炎症性腸疾患（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、多発性硬化症（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、乾癬（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、及び急性冠症候群（Ｒｅｏｐｒｏ（登録商標）、Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標）、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））の治療のために食品医薬品局によって承認されている。しかしながら、経口で生体利用可能なインテグリン阻害剤による治療の成功は、著しく欠如している。
２４の既知のインテグリンヘテロ二量体のうち、少なくとも半分は炎症、線維症、腫瘍学、及び血管疾患に関連している。したがって、新しいクラスのインテグリン阻害剤が必要とされている。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 0007365358000001
 式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルキレン－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン－Ｏ－アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン－ＣＦ３であり、
Ｒ２が、ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、
Figure 0007365358000002
 であり、
Ｒ４が、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、または－Ｏ－アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロシクリルであり、
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキレン－ＣＦ３であり、
Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロシクリルであり、
Ｒｅが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存型糖尿病、乳房炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、及び血液腫瘍からなる群から選択される、疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つを投与するステップを含む、方法に関する。
は、例示的な化合物によるα４β７インテグリンのインビトロ阻害を要約した表である。 図１－１の続きである。 図１－２の続きである。 図１－３の続きである。 図１－４の続きである。 図１－５の続きである。 図１－６の続きである。 図１－７の続きである。 図１－８の続きである。 図１－９の続きである。 図１－１０の続きである。 図１－１１の続きである。 図１－１２の続きである。 図１－１３の続きである。 図１－１４の続きである。 図１－１５の続きである。 図１－１６の続きである。 図１－１７の続きである。 図１－１８の続きである。 図１－１９の続きである。 図１－２０の続きである。 図１－２１の続きである。 図１－２２の続きである。 図１－２３の続きである。 図１－２４の続きである。 図１－２５の続きである。 図１－２６の続きである。 図１－２７の続きである。 図１－２８の続きである。 図１－２９の続きである。 図１－３０の続きである。 図１－３１の続きである。 図１－３２の続きである。 図１－３３の続きである。 図１－３４の続きである。 図１－３５の続きである。 図１－３６の続きである。 図１－３７の続きである。 図１－３８の続きである。 図１－３９の続きである。 図１－４０の続きである。 図１－４１の続きである。 図１－４２の続きである。 図１－４３の続きである。 図１－４４の続きである。 図１－４５の続きである。 図１－４６の続きである。 図１－４７の続きである。 図１－４８の続きである。 図１－４９の続きである。 図１－５０の続きである。 図１－５１の続きである。 図１－５２の続きである。 図１－５３の続きである。 図１－５４の続きである。 図１－５５の続きである。 図１－５６の続きである。
特定の実施形態では、本発明は、α４β７インテグリンに拮抗する化合物に関する。本化合物は、炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、または血液腫瘍を治療するために有用であるだろう。
定義
便宜上、本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。これらの定義は、本開示の残りの部分を考慮して読まれ、当業者によって理解されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本発明をより容易に理解するために、特定の用語及び語句を、以下及び本明細書全体で定義する。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」とは、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
本明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用される語句「及び／または」は、結合される要素すなわち、接合的に存在する場合もあれば、離接的に存在する場合もある要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／または」で列挙された複数の要素は、同じように、つまり、結合される要素の「１つ以上」と解釈されるべきである。「及び／または」節によって詳細に特定される要素以外に、詳細に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、他の要素が任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非限定的な（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）言語と組み合わせて使用する場合の「Ａ及び／またはＢ」への言及は、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意に他の要素を含む）を指すことができる。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上記で定義された「及び／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内のアイテムを分離する場合、「または」または「及び／または」は包括的、すなわち、いくつかの要素またはリストの要素のうちの少なくとも１つを含むだけでなく、２つ以上も含み、任意にリストにない追加のアイテムも含むと解釈されるものとする。それとは反対に、「～のうちのただ１つ」もしくは「～のうちの厳密に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」など、明確に示された用語だけが、いくつかの要素または要素リストのうちの厳密に一要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか」、「～のうちの１つ」、「～のうちのただ１つ」、または「～のうちの厳密に１つ」などの排他的な用語が続く場合のみ、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが両方ではない」）を示すものとして解釈されるものとする。特許請求の範囲で使用される場合、「から本質的になる」とは、特許法の分野で使用される一般的な意味を有するものとする。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関して、「少なくとも１つ」という語句は、要素のリストにおける要素のうちのいずれか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであり、ただし、要素のリスト内に詳細にリストされる各要素の少なくとも１つを必ずしも含む必要はなく、要素のリスト内の要素の組み合わせを除外しない。また、この定義により、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内で詳細に特定された要素以外で、詳細に特定されたそれらの要素に関連するかどうかに関係なく、要素は任意に存在することができる。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、任意に２つ以上のＡを含みＢが存在しない少なくとも１つのＡ（及び任意にＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、任意に２つ以上のＢを含みＡが存在しない少なくとも１つのＢ（及び任意にＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、任意に２つ以上のＡを含む少なくとも１つのＡ、任意に２つ以上のＢを含む少なくとも１つのＢ（及び任意に他の要素を含む）を指すことができる。
また、反対に明確に示されない限り、２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書で主張される任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、列挙された方法のステップまたは行為の順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
特許請求の範囲及び上記の明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「運搬する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などのすべての移行句は、非限定的、すなわち、それらを含むがそれらに限定されないことを意味すると理解されるべきである。米国特許庁特許審査手続便覧のセクション２１１１．０３に記載されているように、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のみが、それぞれ限定的（ｃｌｏｓｅｄ）または半限定的（ｓｅｍｉ－ｃｌｏｓｅｄ）な移行句であるものとする。
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在し得る。さらに、本発明のポリマーはまた光学的に活性であり得る。本発明は、シス－及びトランス－異性体、Ｒ－及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）－異性体、（ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を、本発明の範囲内に含まれるものとして企図する。アルキル基などの置換基には追加の不斉炭素原子が存在し得る。すべてのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な目的のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸または塩基でジアステレオマー塩が形成され、その後、分別結晶または当技術分野で周知のクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーが分割され、その後の純粋なエナンチオマーが回収される。
本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下のみで異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換することにより、あるいは炭素を１３Ｃ－または１４Ｃ－濃縮炭素で置換することにより生成される化合物は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という句は、対象化学物質を体の１つの臓器または部分から体の別の臓器または部分へ運搬または輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではなく、実質的に非発熱性であるという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、（１）乳糖、グルコース、及びショ糖などの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）アガー、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）薬学的製剤で使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に投与されたとき有意な温度上昇を引き起こさない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物（複数可）の最終単離及び精製中に、または遊離塩基形態の精製化合物（複数可）を好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、それによって形成された塩を単離することによりインサイチュで調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい）。
他の場合では、本発明の方法において有用な化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容される塩基で薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物（複数可）の最終単離及び精製中に、またはその遊離酸形態の精製化合物（複数可）を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級アミン、有機第二級アミン、もしくは有機第三級アミンと別々に反応させることによって、インサイチュで調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，を参照されたい）。
治療における使用に関する化合物の「治療的有効量」（または「有効量」）は、（哺乳動物、好ましくはヒトへの）所望の投与計画の一部として投与される場合、治療する障害もしくは病態または美容目的の臨床的に許容される基準に従って、例えば、医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、症状を緩和、病態を改善、または疾患状態の発症を遅らせる製剤中の化合物の量を指す。
「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野で認識されており、当該組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、処置は予防的であり（すなわち、それは望ましくない状態の発症に対して宿主を保護し）、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、それは既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定化することを意図する）。
「患者」という用語は、特定の治療を必要とする哺乳動物を指す。特定の実施形態では、患者は霊長類、イヌ、ネコ、またはウマである。特定の実施形態では、患者はヒトである。
脂肪族鎖は、下記に定義されるアルキル、アルケニル、及びアルキニルのクラスを含む。直鎖脂肪族鎖は、非分岐炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は、直鎖、分岐鎖、または環状脂肪族炭化水素基を指し、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基などの飽和脂肪族基及び不飽和脂肪族基を含む。
「アルキル」は、特定された数の炭素原子、または特定されていない場合は最大３０個の炭素原子を有する、完全飽和環式または完全飽和非環式の、分岐または非分岐の炭素鎖部分を指す。例えば、１～８個の炭素原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの部分、ならびにこれらの部分の位置異性体である部分を指す。１０～３０個の炭素原子のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシル、ドコシル、トリコシル、及びテトラコシルを含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に３０個以下（例えば、直鎖についてＣ１－Ｃ３０、分岐鎖についてＣ３－Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、その最長炭素鎖上の化合物の残りの部分への２つの結合点を含む、特定の数の炭素、例えば２～１２個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン－（ＣＨ２）－、エチレン－（ＣＨ２ＣＨ２）－、ｎ－プロピレン－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）－、イソプロピレン－（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））－などが含まれる。アルキレン基は、環式または非環式の、分岐または非分岐の炭素鎖部分であることができ、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、それぞれ３～１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の、または架橋またはスピロ環式または多環式の飽和炭素環を意味する。同様に、好ましいシクロアルキルは、環構造に３～１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造に３～６個の炭素を有する。シクロアルキル基は置換または非置換であり得る。
炭素数が他に特定されない限り、本明細書で使用される「低級アルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基を意味するが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルのようなその骨格構造中に１～１０個の炭素、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願を通して、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。特定の実施形態では、本明細書においてアルキルとして指定される置換基は、低級アルキルである。
「アルケニル」は、特定された数の炭素原子、または炭素原子の数の限定が特定されていない場合は最大２６個の炭素原子を有し、部分に１つ以上の二重結合を有する、任意の環式または非環式の、分岐または非分岐の不飽和炭素鎖部分を指す。６～２６個の炭素原子のアルケニルは、さまざまな異性体において、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘネイコソエニル、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルによって例示され、不飽和結合（複数可）は部分のどこにでも配置されることができ、二重結合（複数可）について（Ｚ）または（Ｅ）の配置のいずれかをとることができる。
「アルキニル」とは、アルケニルの範囲のヒドロカルビル部分を指すが、その部分に１つ以上の三重結合を有する。
「アルキルチオ」という用語は、それに結合した硫黄部分を有する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、－（Ｓ）－アルキル、－（Ｓ）－アルケニル、－（Ｓ）－アルキニル、及び－（Ｓ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１のうちの１つで表され、Ｒ１は以下に定義される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素部分がそれに結合した以下に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含む。「エーテル」とは、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにさせるアルキルの置換基は、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０のうちの１つで表すことができるようなアルコキシルであるか、またはアルコキシルと類似しており、ｍ及びＲ１０は以下に記載する。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、式：
Figure 0007365358000003
 で表すことができ、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を表すか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒ１０は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｍは、ゼロまたは１～８の範囲の整数である。特定の実施形態では、Ｒ１１またはＲ１２のうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、及び窒素が一緒になってイミドを形成しない。さらにより特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２（任意にＲ１３）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を表す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルが結合した上で定義したアミン基を意味し、すなわち、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一方はアルキル基である。特定の実施形態では、アミノ基またはアルキルアミンは塩基性であり、ｐＫａ＞７．００の共役酸を有することを意味し、すなわち、これらの官能基のプロトン化形態は水に対して約７．００超のｐＫａを有する。
本明細書で使用される「アミド」という用語は、以下の基
Figure 0007365358000004
 を指し、式中、各Ｒ１４が、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１４が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素（すなわち、炭素環式アリール）であるか、または１つ以上の原子がヘテロ原子（すなわち、ヘテロアリール）である、３～１２員置換または非置換単環芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、５～１２員環、より好ましくは６～１０員環を含む。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環状環を有する多環系も含み、環の少なくとも一方は芳香族であり、例えば、他方の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。炭素環式アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。ヘテロアリール基としては、置換または非置換の芳香族の３～１２員環構造、より好ましくは５～１２員環、より好ましくは５～１０員環が含まれ、その環構造は１～４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが含まれる。アリール及びヘテロアリールは、単環式、二環式、または多環式であり得る。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、例えば、これらに限定されないが、放射性及び非放射性の両方の形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが含まれる。好ましい実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、３～１２員の環構造、より好ましくは５～１２員環、より好ましくは５～１０員環を指し、その環構造は１～４個のヘテロ原子を含む。複素環は、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式であり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトンなどのラクタムが含まれる。複素環式環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族、またはヘテロ芳香族部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどのような上記に記載のそのような置換基で１つ以上の位置で置換することができる。
「カルボニル」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
Figure 0007365358000005
 で表すことができるかかる部分を含み、式中、Ｘ’は結合であるか、酸素または硫黄を表し、Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０、または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、または－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を表し、ｍ及びＲ１０は上記で定義されるとおりである。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１５またはＲ１６が水素でない場合、式は「エステル」を表す。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１５が上で定義されるとおりである場合、部分は本明細書でカルボキシル基と称され、特に、Ｒ１５が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１６が水素である場合、式は「ギ酸」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置き換えられる場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘ’が硫黄であり、Ｒ１５またはＲ１６が水素でない場合、式は「チオエステル」基を表す。Ｘ’が硫黄であり、Ｒ１５が水素である場合、式は「チオカルボン酸」基を表す。Ｘ’が硫黄であり、Ｒ１６が水素である場合、式は「チオホルメート」基を表す。一方、Ｘ’が結合であり、Ｒ１５が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ’が結合であり、Ｒ１５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式の、分岐及び非分岐の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に記載の上記のものが含まれる。許容される置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物について同じであるか、または異なり得る。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許された原子価に従うこと、ならびにその置換が、例えば、再配置、環化、排除などによる変換を自然に受けない安定した化合物をもたらすという暗示的条件を含むことが理解されるであろう。
本明細書で使用されるとき、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを表し、「スルフヒドリル」という用語は、－ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２－を意味し、「アジド」という用語は、－Ｎ３を意味し、「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味し、「イソシアナト」という用語は、－ＮＣＯを意味し、「チオシアナト」という用語は、－ＳＣＮを意味し、「イソチオシアナト」という用語は、－ＮＣＳを意味し、「シアナト」という用語は、－ＯＣＮを意味する。
「スルファモイル」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
Figure 0007365358000006
 で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ１１及びＲ１２は上記に定義されたとおりである。
「硫酸塩」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
Figure 0007365358000007
 で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ１５は上記に定義されたとおりである。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
Figure 0007365358000008
 で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ１１及びＲ１６は上記に定義されたとおりである。
「スルホン酸」という用語は、当技術分野で認識されており、式：
Figure 0007365358000009
 で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ５４は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
本明細書で使用される「スルホキシド」または「スルフィニル」という用語は、式：
Figure 0007365358000010
 で表すことができる部分を指し、式中、Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群から選択される。
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
Figure 0007365358000011
 で表すことができ、式中、各Ｒ１８は独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビル、または他の原子及び介在原子（複数可）と一緒になったＲ１８の任意の出現を表し、環構造に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが任意の構造中に２回以上出現する場合、同じ構造中の他の場所でのその定義とは無関係であることが意図される。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、治療活性剤に変換される化合物を包含する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、所望の分子を曝露するために生理学的条件下で加水分解される選択された部分を含めることである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第６７版、１９８６－８７の内表紙のＣＡＳバージョンの元素周期表に従って特定される。
例示的な化合物
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 0007365358000012
 式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルキレン－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン－Ｏ－アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン－ＣＦ３であり、
Ｒ２が、ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、
Figure 0007365358000013
 であり、
Ｒ４が、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、または－Ｏ－アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロシクリルであり、
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキレン－ＣＦ３であり、
Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロシクリルであり、及び
Ｒｅが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアルキレン－シクロアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、アルキレン－シクロアルキルは、メチレン－シクロプロピルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換Ｎ含有ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が－アルキレン－Ｏ－アルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチレン－Ｏ－メチルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、アルキル及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がアルキレン－ＣＦ３である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチレン－ＣＦ３である。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ含有ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｎ含有ヘテロシクリルは、６～１２員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アミノ、アルキル、及びアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、アルキルまたはアルコキシが、モルフィリノ、環状アミノ、または非環状アミノで置換され、ならびに前記アルキル、アルコキシ、モルホリノ、環状アミノ、または非環状アミノ部分が、１つ以上のアルコキシルまたはフッ素で任意に置換される。
実施形態では、Ｒ２は、非置換ピリジノニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジノニルである。いくつかの実施形態では、置換ピリジノニルは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、及びＣＦ３から選択される１つ以上の換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007365358000014
Figure 0007365358000015
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007365358000016
Figure 0007365358000017
Figure 0007365358000018
から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
Figure 0007365358000019
 である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。一実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、イソ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、ＲａがＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒａがアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。一実施形態では、Ｒａはメチルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒａがシクロプロピルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、ＲａがＣＮである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒａが－Ｏ－アルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒａは－ＯＭｅである。
特定の実施形態では、本発明は、ＲｂがＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。一実施形態では、Ｒｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ｔ－ブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換アリールである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがヘテロアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、－Ｏ－アルキル、ＣＮ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 0007365358000020
 から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂがヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、置換ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 0007365358000021
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 0007365358000022
 から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂが－Ｏ－シクロブチルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｏ－シクロブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｂが－Ｏ－アリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｏ－フェニルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
Figure 0007365358000023
 である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
Figure 0007365358000024
 である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
Figure 0007365358000025
 である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、ＲｃがＨである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、メチルまたはエチルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがシクロアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがヘテロシクロアルキルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃがハロゲンである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、ＲｃがＣＦ３である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄがアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、置換アリールである。いくつかの実施形態では、置換アリールは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、
Figure 0007365358000026
 から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄがヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄがヘテロアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールは、アルキル及びシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄが
Figure 0007365358000027
 である前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｄが
Figure 0007365358000028
 から選択される前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｅがアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、アルキル－置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、
Figure 0007365358000029
 である。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｅがヘテロアリールである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｅがヘテロシクリルである前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
いくつかの実施形態では、Ｒｅは、置換ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、アルキル置換ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、
Figure 0007365358000030
 である。
特定の実施形態では、本発明は、化合物が薬学的に許容される塩である、前述の化合物のうちのいずれか１つに関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000031
Figure 0007365358000032
Figure 0007365358000033
Figure 0007365358000034
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000035
Figure 0007365358000036
Figure 0007365358000037
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000038
Figure 0007365358000039
Figure 0007365358000040
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000041
Figure 0007365358000042
Figure 0007365358000043
Figure 0007365358000044
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000045
Figure 0007365358000046
Figure 0007365358000047
Figure 0007365358000048
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000049
 からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000050
 からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000051
Figure 0007365358000052
Figure 0007365358000053
Figure 0007365358000054
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000055
 からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000056
Figure 0007365358000057
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000058
 からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000059
Figure 0007365358000060
Figure 0007365358000061
からなる群から選択される化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007365358000062
Figure 0007365358000063
Figure 0007365358000064
Figure 0007365358000065
からなる群から選択される化合物に関する。
例示的な薬学的組成物
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか１つ及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
ヒトを含むがこれに限定されない患者は、薬学的に許容される担体または希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することにより治療することができる。活性物質は、液体または固体の形態で、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、直腸、または局所投与することができる。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化、及び排出速度、ならびに当業者に既知の他の要因に依存する。投与量の値はまた、緩和される病態の重症度によって変わることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、個々の必要性及び組成物の投与を管理しているまたは監督している人の専門的判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整する必要があること、及び本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことが理解されるべきである。活性成分は一度に投与されることができるか、またはさまざまな時間間隔で投与されるようにいくつかのより少ない用量に分割することができる。
特定の実施形態では、活性化合物の投与様式は経口である。経口組成物は一般に、不活性な希釈剤または食用担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合する結合剤、及び／またはアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれか、すなわち、デンプンまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲルまたはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、または、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ風味などの香味料を含むことができる。投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、単位剤形は、例えば、糖、シェラック、または他の腸溶剤のコーティングなど、投与単位の物理的形態を変更するさまざまな他の材料を含むことができる。
化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物（複数可）に加えて、甘味料としてのショ糖または甘味料、特定の防腐剤、染料及び着色料及び香料を含むことができる。
化合物またはその薬学的に許容されるその塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、もしくはヌクレオシド化合物を含むがこれらに限定されない他の抗ウイルス薬など、所望の作用を補う物質と混合することもできる。非経口、皮内、皮下、または局所投与に使用される溶液または懸濁液には、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整剤が含まれる。親製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。
静脈内投与の場合、担体には生理食塩水及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。
特定の実施形態では、活性化合物は、留置剤及びマイクロカプセル化送達システムを含むがこれらに限定されない制御放出製剤など、体内からの急速な排出から化合物を保護する担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。例えば、腸溶コーティング化合物は、胃酸による切断を保護するために使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。好適な材料は商業的に入手することもできる。
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含むがこれに限定されない）も薬学的に許容される担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により組み込まれる）に記載されているように、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラチャドイルホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒に溶解してその後無機溶媒を蒸発させ、容器の表面上に、乾燥脂質の薄膜を残すことにより調製することができる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次に、容器を手で回して、脂質材料を容器の側面から解放し、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
例示的な方法
特定の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存型糖尿病、乳房炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、及び血液腫瘍からなる群から選択される、疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の前述の化合物のうちのいずれか１つを投与するステップを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、疾患または状態は、炎症性腸疾患である。特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、血清陰性関節症に関連する腸症、胃腸炎、または嚢炎である。
特定の実施形態では、疾患または状態は、大腸炎であり、大腸炎は、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、または膠原性大腸炎である。
特定の実施形態では、疾患または状態は、嚢炎であり、嚢炎は、直腸結腸切除術から生じる。
特定の実施形態では、疾患または状態は、胃腸炎である。特定の実施形態では、胃腸炎は、好酸球性胃腸炎である。
特定の実施形態では、疾患または状態は、好酸球性食道炎である。
特定の実施形態では、疾患または状態は、肺の慢性炎症性疾患である。特定の実施形態では、肺の慢性炎症性疾患は、間質性線維症である。特定の実施形態では、間質性線維症は、過敏性肺炎、膠原病、またはサルコイドーシスである。
特定の実施形態では、疾患または状態は、血液腫瘍である。特定の実施形態では、血液腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、対象が哺乳動物である、前述の方法のうちのいずれか１つに関する。特定の実施形態では、本発明は、対象がヒトである、前述の方法のうちのいずれか１つに関する。
ここで一般的に記載する本発明は、単に本発明のある特定の態様及び実施形態の説明の目的で含まれ、本発明を限定するものではない次の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
実施例１．α４β７阻害剤の合成のための一般的なスキーム
一般的な手順
鈴木カップリング
Figure 0007365358000066
 ＤＭＥ及びＨ２Ｏ（１０：１比）中の臭化アリール（１当量）、ボロン酸（２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、及びＫ３ＰＯ４（２当量）の混合物を、Ｎ２大気下で、９０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。
アミド結合形成
Figure 0007365358000067
 ＤＭＦ中のアミン（１当量）、酸（１当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３．０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。
エステル加水分解
Figure 0007365358000068
 エステルを、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１比）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７当量）で、室温で２時間処理した。溶液を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ条件で精製した。
分析方法
ＬＣＭＳ分析法
最終化合物を、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０～８００ａｍｕをスキャンする質量分析を用いてＬＣ／ＭＳ条件を使用して分析した。
ＬＣ／ＭＳ Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ 水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ、勾配：５％～９５％Ｂで１．４分、その後１．６分保持、流速：１．８ｍＬ／分、オーブン温度５０°Ｃ。
ＬＣ／ＭＳ Ｂ：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ 水（０．０１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ、勾配：５％～９５％Ｂで１．５分、その後１．５分保持、流速：２．０ｍＬ／分、オーブン温度５０°Ｃ。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ 水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ、勾配：５％～９５％Ｂで１．５分、その後１．５分保持、流速：１．８ｍＬ／分、オーブン温度５０℃。
ＬＣ／ＭＳ Ｄ：カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１３８、４．６×３０ｍｍ、２．７μｍ、移動相：Ａ 水（０．０１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）、勾配：５％～９５％Ｂで１．２分、その後１．８分保持、流量：２．２ｍＬ／分、オーブン温度５０°Ｃ。
分取ＨＰＬＣ法
粗試料をＭｅＯＨに溶解し、検出波長２１４ｎｍで、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５機器を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。
分取ＨＰＬＣ Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ 水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ、テキストの勾配溶出、流量：２０ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ 水（１０ｍＭギ酸）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ、テキストの勾配溶出、流量：２０ｍＬ／分。
分取キラルＳＦＣ法
ラセミ及び／またはジアステレオマー生成物を、検出波長２１４ｎｍで、ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）機器を使用して分取キラルＳＦＣにより、個々のエナンチオマーに分離した。
分取キラルＳＦＣ Ａ：カラム：（Ｒ、Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
分取キラルＳＦＣ Ｂ：カラム：ＡＤ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
分取キラルＳＦＣ Ｃ：カラム：ＡＳ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
分取キラルＳＦＣ Ｄ：カラム：ＯＤ２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
分取キラルＳＦＣ Ｅ：カラム：（Ｓ、Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
分取キラルＳＦＣ Ｆ：カラム：ＯＺ２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール。
分析的分取ＳＦＣ法
キラル生成物を、検出波長２１４ｎｍで、ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）機器を使用してキラルＳＦＣで分析した。
キラルＳＦＣ Ａ：カラム：（Ｒ、Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６＊１００ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：４０°Ｃ、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、テキストの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０バール。
キラルＳＦＣ Ｂ：カラム：ＡＤ４．６＊１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、テキストの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０バール。
キラルＳＦＣ Ｃ：カラム：ＡＳ４．６＊１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０°Ｃ、
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、テキストの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０バール。
実施例２．中間体の調整
（Ｒ）－２－ブロモ－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000069
 Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６２．７ｇ、９０９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＨＢｒ（６．０Ｍ、８５０ｍＬ）中の化合物Ｄ－ロイシン（７５．０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、２０℃で１４時間撹拌した。２つのバッチ反応物を組み合わせ、次に反応混合物を酢酸エチル（１．５Ｌｘ２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１．０Ｌｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（Ｒ）－２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（２３０ｇ、粗製）を赤色の油として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）１１．１８（ｂｒ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０－１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９９（ｍ、６Ｈ）。
（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000070
 ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の化合物ピラジン－２（１Ｈ）－オン（１１．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、Ｍｇ（Ｏｔ－Ｂｕ）２（３９．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＫ（１３．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、２５℃で２０分間撹拌した。次に、化合物（Ｒ）－２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（３３．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。ＨＣｌ（３．０Ｍ、１５３ｍＬ）を混合物に滴下した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。混合物をＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０＊３０ｍｍ ｉ．ｄ．５ｕ；移動相：ＣＯ２についてはＡ及びＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）についてはＢ；勾配：Ｂ％＝３５％；流量：７５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０°Ｃ；システム背圧：１００バール；サイクル時間：１３分；注入量：注入あたり１０５ｍｇ）で精製し、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１５．０ｇ、６１．７％収率、９９．０％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－５．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１７－１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８２－０．８４（ｍ、６Ｈ）。
４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000071
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（２４．８ｇ、２２１ｍｍｏｌ）及びＭｇ（Ｏｔ－Ｂｕ）２（７１．７ｇ、４２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。化合物（Ｒ）－２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（６１．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を、反応混合物にＮ２下で滴下し、続いて２５℃で４０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（３．０Ｍ）を滴下して、混合物をｐＨ＝３に調整した、次に、混合物を分離し、有機層を真空内で濃縮した。白色の固体生成物を濾過により収集し、ＥＡ（１００ｍＬｘ２）及び水（１００ｍＬｘ２）で洗浄して、化合物４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２７．０ｇ、６０．７％収率、９９．０％純度）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０６（ｂｒ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６－６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．３２－５．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０６－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．８６－０．８３（ｍ、６Ｈ）。
（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000072
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（２１．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＭｇ（Ｏｔ－Ｂｕ）２（６２．５ｇ、３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。反応混合物を１０分間攪拌した。（Ｒ）－２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（５３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。次に、得られた反応混合物を２５℃で４０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（３．０Ｍ）を加えて混合物をｐＨ＝３に調整した。有機層をロータバップを使用して濃縮し、オフホワイトの固体生成物を濾過により収集した。水（５０ｍＬ）を固体に加え、それを２時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを収集し、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２１．０ｇ、５１．１％収率、９９．５％純度、９９．０％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．００（ｂｒ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０－５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９９－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２４－１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000073
 乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（２３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ－ＢｕＯ）２Ｍｇ（４２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で１時間撹拌した。次に、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２大気下で、７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、希釈したＨＣｌ（４Ｍ）溶液でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸を白色固体（１５０ｍｇ）として得た。収率４４％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ ｎｍ、ＥＳＩ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ１：メチル３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000074
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、メチル２－ブロモ－３－メトキシプロパノエート（６９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、生成物メチル３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエートを無色の油（２００ｍｇ）として得た。収率２８％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000075
 メチル３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１８時間処理した。反応物を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂで精製し、所望の生成物３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸を白色固体（９５ｍｇ）として得た。収率５０％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニル酢酸の合成
ステップ１：メチル２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニル酢酸
Figure 0007365358000076
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の５－メチル－２－ピリドン（１．４６３ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）、メチルアルファ－ブロモフェニル酢酸（２．２９１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．８５２ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、所望の生成物メチル２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニル酢酸を淡褐色の油（２．５ｇ）として得た。収率６８％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニル酢酸
Figure 0007365358000077
 メチル２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニル酢酸（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１３４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）及び水（２７ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニル酢酸を白色固体（２．３２ｇ）として得た。収率８４％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
エチル（Ｓ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
Figure 0007365358000078
 （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007365358000079
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２－ブロモイソニコチンアルデヒド（６８．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４８．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２５ｇ、５４８ｍｍｏｌ、１１３ｍＬ）をＮ２下で、２０°Ｃで一度に加えた。混合物を３５℃で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を混合物に加え、５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、化合物（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（２－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。
Figure 0007365358000080
 同様の方法で、１００ｇの２－ブロモイソニコチンアルデヒドを、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させ、１００グラムの（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（２－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。
エチル（Ｒ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000081
 ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のＺｎ（１４２ｇ、２．１８ｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＣｌ（４６．２ｇ、４６６ｍｍｏｌ）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０～３０ｏＣに冷却し、エチル２－ブロモ酢酸（１２９ｇ、７７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で、２０～３０ｏＣで混合物に投入した。混合物を５０～６０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物にＮ２下で、０－１０ｏＣで加えた。水（２００ｍＬ）中のＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及びクエン酸（１０ｇ）の溶液を混合物に加えた。水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ及び３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、エチル（Ｒ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（８０．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
エチル（Ｓ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000082
 同様の方法で、４５ｇｘ ３の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（２－ブロモピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを反応させ、２００グラムのエチル（Ｓ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（（Ｒ）－イソプロピルスルフィニル）アミノ）プロパノエートを得た。
エチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000083
 ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（８０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、２１２ｍＬ）を２０°Ｃで一度に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、水層を分離した。水層を、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ、２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、化合物エチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロパノエート（５５．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
エチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000084
 同様の方法で、１５０ｇのエチル（Ｓ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸を反応させて、９０グラムのエチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロパノエートを得た。
エチル（Ｒ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000085
 ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロパノエート（５５．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５５０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４２．６ｇ、４０２ｍｍｏｌ）の混合物を２５°Ｃで一度に加えた。混合物を２５℃で撹拌し、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．３ｇ、２２１ｍｍｏｌ、５０．８ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。水（４００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）で精製し、粗製エチル（Ｒ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを３０ｇの黄色の固体として得、これをさらにＳＦＣで分離し、オフホワイトの固体（２１ｇ、９７％純度）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２－８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０３－４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、９Ｈ）、３．１９－３．２１（ｍ、３Ｈ）。
エチル（Ｓ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000086
 同様の方法で、９０ｇのエチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロパン酸を反応させて、４０グラムのエチル（Ｓ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを得た。
メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000087
ステップ１：３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000088
 ２５℃でＥｔＯＨ（４１４ｍＬ、２．３０ Ｘ体積）中の５－ブロモニコチンアルデヒド（１８０ｇ）に、マロン酸（１００ｇ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１５７ｇ）を加えた。混合物を７５～８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を冷ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液の濃縮により、３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸（２４６ｇ、粗製）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ８．６２－８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）。
メチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエートの合成
Figure 0007365358000089
 ０°ＣでＭｅＯＨ（８００ｍＬ、１６．０Ｘ体積）中の３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸（５０．０ｇ、１．００Ｘ重量）に、ＳＯＣｌ２（３６．４ｇ、０．７３Ｘ重量）を加えた。混合物を１０～２０℃に加熱し、１０～２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗物質に水（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ、１０．０Ｘ体積）を加えた。得られた相を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で２回抽出した。ＮａＨＣＯ３を水層に加えて、ｐＨ＝８～９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で５回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエート（２３．６ｇ、４０．２％収率、８９．９％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３δ８．５６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、２Ｈ）。
メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
Figure 0007365358000090
 １０～２０°ＣでＴＨＦ（２３４ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエート（２３．４ｇ）に、水（２３４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１９．１ｇ、０．８２Ｘ重量）の溶液を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（２１．７ｇ）を混合物に加え、続いて１０～２０℃で１６時間撹拌した。水（２３４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２３４ｍＬ）を混合物に加えた。相を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２（２３４ｍＬ）で２回抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを得た。ＳＦＣを介した精製では、２つの立体異性体Ａ１（９７．６％純度）及びＡ２（９７．０％純度）の両方をオフホワイトの固体とし得、これらは１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳによって確認した。
化合物Ａ１１Ｈ ＮＭＲ δ ８．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
化合物Ａ２１Ｈ ＮＭＲ δ ５．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエートの合成
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000091
 メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３の溶液に溶解した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率９５％（８６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000092
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタノエート（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（１１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１００℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１１０ｍｇ）を白色の固体として得た。収率７２％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例３．本発明の代表的な化合物の調製
（（３Ｓ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸（化合物１－Ｄ１及び化合物１－Ｄ２）の調整
ステップ１：（Ｓ）－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 0007365358000093
 ジオキサン（５ｍＬ）中のメチルメチル（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（３２５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イル）ボロン酸を黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率７４％（７５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000094
 ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３，５－ジメチルピリジン（２３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：４）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）プロパノエートを黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率６３％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000095
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、所望の生成物メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）プロパノエートを黄色の油（３５０ｍｇ、粗製）として得た。（６４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：メチル（３Ｓ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000096
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１９６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｓ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを褐色の油（３００ｍｇ）として得た。収率７０％（９４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（（３Ｓ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000097
 メチル（３Ｓ）－３－（３’，５’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｂ１（５０ｍｇ）及びＢ２（５５ｍｇ）を黄色の固体として得た。
化合物Ｂ１ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４０分、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５－６．２３（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９４－１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．９５（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｂ２ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４３分、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、１．８５－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３２－１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸の調整
ステップ１：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000098
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。収率６８％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000099
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸を白色の固体（１３０ｍｇ、６７％収率）として得た。ジアステレオマー混合物を分取キラルＳＦＣＡで分離し、化合物Ｃ１（４０ｍｇ）及びＣ２（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物Ｃ１ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝２．０１分、ＥＳＩ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８－５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．９０－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．８８（ｍ、６Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（１５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ １００％、Ｒｔ＝２．４９分
化合物Ｃ２ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．９８分、ＥＳＩ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４－１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．８６（ｍ、６Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（１５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ ９８％、Ｒｔ＝３．５９分
化合物Ｄ１及び化合物Ｄ２の調製
ステップ１：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000100
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（９７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（５４ｍｇ、収率２３％）（Ｒｆ＝０．７５、７６％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋）として、及び（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（３１ｍｇ、収率１７％）（Ｒｆ＝０．７１、８６％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋）として得た。
ステップ２：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000101
 無水エタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（５４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１１ｍｇ、１０％、０．００９９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（６３ｍｇ）として得た。収率９５％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000102
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパノエート（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（９．６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び水（０．６１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＢ（３０～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｄ１（９ｍｇ）及びＤ２（４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｄ１ＬＣ／ＭＳ Ｅ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７４分、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３３－３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．０、１２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４－１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６３－１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４７－１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物Ｄ２ＬＣ／ＭＳ Ｅ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７６分、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７１－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９－２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．８３－１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６１－１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物Ｅの調製
ステップ１：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000103
 無水エタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１０％、１１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０ｏＣで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（２３ｍｇ）として得た。収率７４％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000104
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパノエート（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＢ（３０～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｅ（２ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＥＬＣ／ＭＳ Ｅ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７２分、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３３－３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、Ｊ１＝２６．０、１２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４－１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６３－１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４７－１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物Ｆの調製
ステップ１：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000105
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニル酢酸（４７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７６４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパノエートを黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。収率４２％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸、及び（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000106
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３９４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。反応物を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸（８６ｍｇ、４３％収率）（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋）、及び（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸（８１ｍｇ、４１％収率）（１００％純度、ＵＶ＝２５４ ｎｍ、ＥＳＩ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋）を白色の固体として得た。
ステップ３：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｒ）－２－（５－メチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000107
 無水エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１０％、１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、次に残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物の化合物Ｆ（５６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｆ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝３０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０－５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４－２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．５４－２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝２１．３、６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物Ｇの調製
ステップ１：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｓ）－２－（５－メチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000108
 無水エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フェニルアセトアミド）プロパン酸（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム（１７ｍｇ、１０％、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素大気下で、４０ｏＣで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、次に残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｇ（４１ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｇ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６－２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物Ｈ１及びＨ２の調製
ステップ１：メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000109
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製し、生成物メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパナミド）プロパノエートを黄色の固体（１５０ｍｇ）として得た。収率７０％（７８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000110
 メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（３－メトキシ－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパナミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｈ１（１０ｍｇ）及び化合物Ｈ２（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｈ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳＩ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０、１０．８、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。
化合物Ｈ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、Ｊ＝１６．６、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８３－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２３－２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物Ｉの調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000111
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを褐色の油（７５ｍｇ）として得た。収率３９％（８５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000112
 （Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸を白色の固体（３０ｍｇ）として得た。
化合物Ｉ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６９分、ＥＳＩ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２８－８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．８８－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．２９－７．１９（ｍ、５Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．７７－５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９１（ｍ、６Ｈ）
化合物Ｊ１の調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタアミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000113
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタン酸（１２３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタナミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを無色の油（１６０ｍｇ）として得た。収率４５％（９７％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタアミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000114
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタナミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ））及びメタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタナミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを無色の油（３２３ｍｇ）として得た。収率６２％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：メチル（３Ｓ）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000115
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタナミド）－３－（２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ粗製）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン－２（１Ｈ）－オン（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌを加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（４０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｊ１ａ（３０ｍｇ）及びＪ１ｂ（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｊ１ａ：（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
化合物Ｊ１ｂ：（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：化合物Ｊ１
Figure 0007365358000116
 化合物Ｊ１ａ（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物化合物Ｊ１を白色の固体（２０ｍｇ）として得た。
化合物Ｊ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｍ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８－５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９２－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０８９（ｍ、６Ｈ）。
ステップ５：化合物Ｊ２
Figure 0007365358000117
 化合物Ｊ２ａ（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物化合物Ｊ２を白色の固体（７ｍｇ）として得た。
化合物Ｊ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８３－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６３－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．０９（ｍ、６Ｈ）、７．０８－６．６６（ｍ、３Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３－５．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、１．９９－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７３－１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０６－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｋの調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジフルオロビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000118
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：３）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル（Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジフルオロビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（６０ｇ）として得た。収率５８％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（２’，６’－ジフルオロビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000119
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジフルオロビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－３－（２’，６’－ジフルオロビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｋ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８７分、ＥＳＩ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２－７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．１７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７－５．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１２－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９３（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｌの調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000120
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタン酸（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパノエート塩酸塩（９８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、６ｍｍｏ）、及びＤＩＥＡ（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１．５ｇ）として得た。収率６２％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－（２’－シアノビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000121
 ５ｍＬのＤＭＥ及び０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－シアノフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、９０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（２’－シアノビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（３０ｇ）として、収率２９％（６０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ３：（Ｓ）－３－（２’－シアノビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000122
 （Ｓ）－メチル３－（２’－シアノビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－３－（２’－シアノビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｌ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８１分、ＥＳＩ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７８－７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．４７（ｍ、７Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０９－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５３－１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９６－０．９２（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｍの調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（２’－フルオロ－６’－メトキシビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル））ペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000123
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１００℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（２’－フルオロ－６’－メトキシビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１００ｍｇ）として得た。収率７６％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（２’－フルオロ－６’－メトキシビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸酸
Figure 0007365358000124
 （Ｓ）－メチル３－（２’－フルオロ－６’－メトキシビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物（Ｓ）－３－（２’－フルオロ－６’－メトキシビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｍ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８６分、ＥＳＩ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３－７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７－５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９５－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１３－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．９２（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｍ１の調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000125
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパノエート（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９.６５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートを白色の固体（７ｇ）として得た。収率８４％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（ＭＨ－Ｂｏｃ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000126
 トルエン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエート（２００ｇ）を得た。収率６６％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６３（ＭＨ－Ｂｏｃ）＋）。
ステップ３：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000127
 （Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエートを黄色の油（１４５ｍｇ）として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000128
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエート（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタン酸（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエートを淡いオレンジ色の油（２２４ｍｇ）として得た。収率８０％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（Ｓ）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000129
 （Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパノエート（２２４ ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間で処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）プロパン酸（４４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｍ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９２－６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．７５－２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９８－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７８－１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６０－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０－１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｍ２及び化合物Ｍ２ａの調製
ステップ４１：メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000130
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（２６７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１００℃で１．５時間撹拌した。セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：３）で精製し、所望の生成物メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエートを無色の油（５００ｍｇ）として得た。収率７２％（７４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル３－アミノ－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000131
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３－アミノ－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエート塩酸塩を黄色の固体（４００ｍｇ）として得た。収率９９％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：メチル３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000132
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノ－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエート塩酸塩（１７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２７３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエートを無色の油（２００ｍｇ）として得た。収率８２％（９１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000133
 メチル３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（２－ｏ－トリルピリジン－４－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、化合物Ｍ２（９０ｍｇ）及びＭ２ａ（５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｍ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５３分、ＥＳＩ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７－１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９０（ｍ、６Ｈ）。
ステップ５：化合物Ｍ２ａ
化合物Ｍ２（５０ｍｇ）を、白色の固体として分取キラルＳＦＣ ＥでＭ２ａ（６ｍｇ）及びＭ２ｂ（１２ｍｇ）に分離した。
Ｍ２ａ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４９分、ＥＳＩ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７－１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９０（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｎ１及び化合物Ｎ２の調製
ステップ１：３－シクロブトキシベンズアルデヒド
Figure 0007365358000134
 Ｎ２大気下でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－ヒドロキシベンズアルデヒド（４８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（１．０８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．１１ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、電子レンジで１２０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物とし、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中５～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物３－シクロブトキシベンズアルデヒドを淡いオレンジ色の油（５５０ｍｇ）として得た。収率６１％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：３－アミノ－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000135
 密封チューブ内のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の３－シクロブトキシベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、マロン酸（４８７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（４８１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０～５０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物３－アミノ－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパン酸を無色の油（２５７ｍｇ）として得た。収率３５％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000136
 室温でのＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３－アミノ－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパン酸（２５７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中５％～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパン酸を無色の油（３６１ｍｇ）として得た。収率９８％（９１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（ＭＨ－Ｂｕ）＋）。
ステップ４：ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000137
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパン酸
（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（１８３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルフラッシュ（石油エーテル中５％～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパノエートを無色の油（３８６ｍｇ）として得た。収率８５％（９１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３２６（ＭＨ－Ｂｏｃ）＋）。
ステップ５：ベンジル３－アミノ－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000138
 ベンジル３－アミノ－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパノエート（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で、室温で０．５時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物ベンジル３－アミノ－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパノエートを黄色の油（２１８ｍｇ）として得た。収率８４％（９７％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ６：ベンジル３－（３－シクロブトキシフェニル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000139
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中のベンジル３－アミノ－３－（３－シクロブトキシフェニル）プロパノエート（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び５ｍＬの水で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中５～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物ベンジル３－（３－シクロブトキシフェニル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１５１ｍｇ）として得た。収率８７％（８１％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：化合物Ｎ１及び化合物Ｎ２
Figure 0007365358000140
 ＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）中のベンジル３－（３－シクロブトキシフェニル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を、Ｈ２大気下で、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｎ１（１５ｍｇ）及びＮ２（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｎ１ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝９．０１分、ＥＳＩ４５１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１－６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９５－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４８－１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．０３－０．９６（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｎ１ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝９．２６分、ＥＳＩ４５１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１－６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．７６－１．７４（ｍ、Ｈ）、１．３６－１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０３－０．９６（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｏ２及びＯ４の調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000141
 ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（５３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（４４２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、バブリング窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中５～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートを白色の固体（５６５ｍｇ）として得た。収率９３％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０６（ＭＨ－Ｂｏｃ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000142
 ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（４０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２Ｎ大気下で、電子レンジで８５℃で４時間撹拌した。水（８ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：３）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）プロパノエートを淡いオレンジ色の油（２４０ｍｇ）として得た。収率６４％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000143
 （Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）プロパノエート（１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）プロパノエートを黄色の油（７９ｍｇ）として得た。収率９６％（９８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：（Ｓ）－メチル３－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000144
 （Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）プロパノエート（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び５ｍＬの水で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）で精製し、所望の化合物Ｏ１（５１ｍｇ）及びＯ２（７０ｍｇ）を淡いオレンジ色の油として得た。収率９１％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：化合物Ｏ２
Figure 0007365358000145
 Ｏ１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で一晩処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６４％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｏ１（３７ｍｇ）及びＯ２（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｏ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝７．２７分、ＥＳＩ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４－６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７－２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８９（ｍ、６Ｈ）。
ステップ６：化合物Ｏ４
Figure 0007365358000146
 化合物Ｏ２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で一晩処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０－６４％ＭｅＣＮ）により精製して、化合物Ｏ３（３５ｍｇ）及びＯ４（２６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｏ４ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝７．２６分、ＥＳＩ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４－６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８９（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｐ２の調製
ステップ１：６－ヒドロキシ－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド
Figure 0007365358000147
 Ｎ２大気下での９ｍＬの１，４－ジオキサン及び０．９ｍＬのＨ２Ｏ中の３－ブロモ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６４ｍｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物６－ヒドロキシ－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒドを褐色の固体（１．５ｇ）として得た。収率７１％（６２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：５－ホルミル－２’－メチルビフェニル－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0007365358000148
 ２０ｍＬのピリジン中の６－ヒドロキシ－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９５７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物５－ホルミル－２’－メチルビフェニル－２－イルトリフルオロメタンスルホネートを無色の油（６５０ｍｇ）として、収率６７％（８９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ３：６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド
Figure 0007365358000149
 ５ｍＬのトルエン及び０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の５－ホルミル－２’－メチルビフェニル－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（６５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８１１ｍｇ、９．４４）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３２９ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒドを黄色の油（３８０ｍｇ）として得た。収率８５％（８７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：３－アミノ－３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000150
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、マロン酸（１８５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（５７１ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３－アミノ－３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（４００ｍｇ）を得た。収率９１％（４６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ５：メチル３－アミノ－３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000151
 ２０ｍＬの無水メタノール中の３－アミノ－３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（２５ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を７５℃に加熱し、７５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３－アミノ－３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（４００ｍｇ）を得た。収率８５％（４２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ６：メチル３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000152
 ２５ｍＬのＤＣＭ中のメチル３－アミノ－３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５９８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の化合物Ｐ１（１８０ｍｇ）及びＰ２（１４０ｍｇ）を褐色の油として得た。（ＥＳＩ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000153
 Ｐ２（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で３時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物３－（６－シクロプロピル－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸（４７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｐ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６９分、ＥＳＩ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６－５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４１－１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８６（ｍ、６Ｈ）、０．８３－０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．６９－０．５９（ｍ、２Ｈ）。
化合物Ｑ２の調製
ステップ１：３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000154
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（６．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（３．１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパン酸を白色固体（７．４ｇ）として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。（１１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000155
 ０°ＣでのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパン酸（７．４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で精製した残留物を得、所望の生成物メチル３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパノエートを無色の油（２．５ｇ）として得た。収率３３％２ステップ（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル３－アミノ－３－（２’，６－－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000156
 Ｎ２大気下でのジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパノエート（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（２６３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－アミノ－３－（２’，６－－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエートを無色の油（２８０ｍｇ）として得た。収率７７％（７０％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：メチル３－（２’，６－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000157
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（２’，６－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（９６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（２’，６－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率６３％（８６．８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：３－（２’，６－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000158
 メチル ３－（２’，６－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で０．５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５～６に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｑ１（２４ｍｇ）及びＱ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｑ２ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．９１分、ＥＳＩ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ７．８０－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５２－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．０８－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７－５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０７－１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．８８－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９０－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｒ１及び化合物Ｒ２の調製
ステップ１：３－アミノ－３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000159
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、マロン酸（２８５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（９６２ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（２０～５０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物３－アミノ－３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロパン酸を白色の固体（６５ｍｇ）として得た。収率９％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000160
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロパン酸（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｒ１（１９ｍｇ）及びＲ２（１３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｒ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９－６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．０３－０．８９（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｒ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６３分、ＥＳＩ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３－６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８－２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．９８－０．９１（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｓ１及び化合物Ｓ２の調製
ステップ１：３－アミノ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000161
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－フェノキシベンズアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、マロン酸（４６７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（２０～５０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物３－アミノ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパン酸を白色の固体（３００ｍｇ）として得た。収率２３％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（３－フェノキシフェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000162
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパン酸（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｓ１（６．６ｍｇ）及びＳ２（１ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｓ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９９－６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０－２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９３（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｓ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８４分、ＥＳＩ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０４－６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９４－６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４－２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３３－１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８０－０．７７（ｍ、６Ｈ）．
化合物Ｔ２の調製
ステップ１：３ ３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000163
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモニコチンアルデヒド（３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、マロン酸（１．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（２．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸を白色の固体（１．７ｇ）として得た。収率４３％（ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：メチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000164
 ２０ｍＬのメタノール中の３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、所望の生成物メチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（１．２ｇ）として、収率６７％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ３：メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000165
 Ｎ２大気下での２ｍＬの１，４－ジオキサン及び０．１ｍＬのＨ２Ｏ中のメチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルフェニルボロン酸（１７４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、所望の生成物メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（２００ｍｇ）として得た。収率９１％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000166
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ）を、収率６０％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ５：３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000167
 メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｔ１（４３ｍｇ）及びＴ２（３８ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｔ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９－５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４８－１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．９５（ｍ、６Ｈ）
化合物Ｔ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３－６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．８０－５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．９１－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３５－１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｔ２ａ及び化合物Ｔ２ｂの調製
Ｔ２混合物を、分取キラルＳＦＣ Ｄでさらに分離し、ジアステレオマー化合物Ｔ２ａ（８ｍｇ）及びＴ２ｂ（７．５ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物Ｔ２ａ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５６分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ１Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３－６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｔ２ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４９分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６－６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４９－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．９５（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｕ２の調製
ステップ１：２－ブロモ－４，４，４－トリフルオロブタン酸
Figure 0007365358000168
 ０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、６ｍＬ）中の２－ブロモ－４，４，４－トリフルオロブタン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．６６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物２－ブロモ－４，４，４－トリフルオロブタン酸をオレンジ色の固体（１ｇ）として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：４，４，４－トリフルオロ－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸
Figure 0007365358000169
 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，４，４－トリフルオロブタン酸（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び（ｔ－ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌し、次いでピリジン－２－オール（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（３４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝５までＨＣｌ（４Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％～６０％ＭｅＯＨ）を介して精製し、所望の生成物（４，４，４－トリフルオロ－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸（１３０ｍｇ）を得た。収率２３％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４，４，４－トリフルオロ－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000170
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４，４，４－トリフルオロ－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４，４，４－トリフルオロ－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパノエート（１６０ｍｇ）を得た。収率６４％（９２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４，４，４－トリフルオロ－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000171
 メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４，４，４－トリフルオロ－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｕ１（３４ｍｇ）及びＵ２（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｕ２ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５０分、ＥＳＩ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０６－２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
化合物Ｖ２の調製
ステップ１：２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸
Figure 0007365358000172
 ０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、４ｍＬ）中の（２－アミノ－３－シクロプロピルプロパン酸（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３２１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、粗生成物２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸（４４７ｍｇ）を黄色の油として得た。収率１００％。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：３－シクロプロピル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000173
 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸（７４０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ－ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．３２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で１時間撹拌した。次に、ピリジン－２－オール（３６６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（４３１ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（４Ｍ）溶液でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＮＨ４ＨＣＯ３中の０％～８０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物３－シクロプロピル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸を白色の固体（８３ｍｇ）として得た。収率１０％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル３－（３－シクロプロピル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000174
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮し、黄色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（３－シクロプロピル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率８８％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000175
 メチル３－（３－シクロプロピル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１ Ｍ、０．６ｍＬ）で室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物Ｖ１（２３．６ｍｇ）及びＶ２（３０．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｖ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５２分、ＥＳＩ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．８、６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８８－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７６（ｍ、１Ｈ）、０．５３（ｓ、１Ｈ）、０．３３－０．３５（ｍ、１Ｈ）、０．２３－０．２７（ｍ、１Ｈ）、０．０２－０．０４（ｍ、２Ｈ）。
化合物Ｗ１及びＷ２の調製
ステップ１：メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000176
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ）を、収率５８％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ２：３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000177
 メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｗ１（２８ｍｇ）及びＷ２（２７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｗ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４６－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．９４（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｗ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６１分、ＥＳＩ４７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３－１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９０－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｗ１ａ及び化合物Ｗ１ｂの調製
ステップ１：メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000178
 Ｎ２大気下でのＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２．５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．３ｍｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（２．７ｇ）として得た。収率６３％（７３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000179
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２．７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（１．９ｇ）として得た。収率９５％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000180
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１．４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．０４ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（３．９５ｇ）として得た。収率５２％（５２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000181
 メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（３．９５ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．０２ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｗ１ａ（３８０ｍｇ）及びＷ１ｂ（４５３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｗ１ａ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２－６．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９２（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｗ１ｂ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．７８－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．８７－０．８０（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｗ２ａ及び化合物Ｗ２ｂの調製
ステップ１：（Ｒ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000182
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルフェニルボロン酸（２．５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．３ｍｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、８０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル（Ｒ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（２．７ｇ）として得た。収率６３％（７３．５７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000183
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２．７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｒ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（１．９ｇ）として得た。収率９５％（６８．１９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
ステップ３：（３Ｒ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000184
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（１００ｍｇ）として得た。収率６６％（７６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｒ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000185
 （３Ｒ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＨ２Ｏで、室温で３時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｗ２ａ（３１ｍｇ）及び化合物Ｗ２ｂ（２２ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｗ２ａ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２－５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９４－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５２－１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｗ２ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、５Ｈ）、１．８９－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３５－１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９０－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｘ１及びＸ２の調製
ステップ１：メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000186
 室温でのＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して粗生成物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートを無色の油（３０１ｍｇ）として得た。収率７２％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000187
 トルエン（３ｍＬ）中のメチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（１６２ｍｇ）として得た。収率５２％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩
Figure 0007365358000188
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩 を黄色の固体（１１９ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率９９％（９２．２４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（Ｓ）－メチル４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタノエート
Figure 0007365358000189
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル２－アミノ－４－メチルペンタノエート塩酸塩（１．４９ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．５７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３．３８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中０％～２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタノエートを無色の油（６１２ｍｇ）として得た。収率３３％（８８．４２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000190
 （Ｓ）－メチル４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタノエート（６１２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２８１ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、次に溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタン酸を無色の油（４９４ｍｇ）として得た。収率８５％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
ステップ６：メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000191
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（１１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタン酸（１６８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１６６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（４０ｍｇ）として得た。収率１８％２ステップ（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000192
 ３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパン酸メチル（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｘ１（２．３ｍｇ）及び化合物Ｘ２（８．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｘ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４０分、ＥＳＩ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．０９－３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９７－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２２－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０７－０．７８（ｍ、９Ｈ）。
化合物Ｘ２ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．３６分、ＥＳＩ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．３０－３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１７－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７－０．７８（ｍ、９Ｈ）。
化合物Ｙ１、化合物Ｙ２、及び化合物Ｙ４の調製
ステップ１：４，５－ジメチルピリジン－２－オール
Figure 0007365358000193
 ０℃でのＨＣｌ（４Ｎ、１２ｍＬ）中の４，５－ジメチルピリジン－２－アミン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．１３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空内で濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％～４０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物４，５－ジメチルピリジン－２－オールを白色の固体（４６６ｍｇ）として得た。収率４６％（９６．３４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ１２４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000194
 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ－ＢｕＯ）２Ｍｇ（５８１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌した。次に、４，５－ジメチルピリジン－２－オール（２１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％～６０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（１６９ｍｇ）として得た。収率４２％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｒ）－メチル３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000195
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）－メチル３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（９２ｍｇ）として得た。収率７４％（８６．０１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｒ）－３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000196
 （３Ｒ）－メチル３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｙ１（２４．７ｍｇ）及びＹ２（２２．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｙ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４７－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９４（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｙ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６－１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９０－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
ステップ５：（３Ｓ）－メチル３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000197
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（８５ｍｇ）として得た。収率６８％（９３．９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：（３Ｓ）－３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000198
 （３Ｓ）－メチル３－（２－（４，５－ジメチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物Ｙ３（１４．９ｍｇ）及びＹ４（２０．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｙ４ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２８－７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７－１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９０－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
化合物Ｚの調製
ステップ１：メチル（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000199
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルフェニルボロン酸（６２８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９６３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～４５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを淡黄色の油（９８７ｍｇ）として得た。収率８２％（８８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩
Figure 0007365358000200
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（４１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩を白色の固体（３０３ｍｇ）として得、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率９９％（９０．３８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000201
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（３０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタン酸（１６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６９０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～８５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタアミド）プロパノエートを無色の油（３４０ｍｇ）として得た。収率８０％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000202
 ０°ＣでのＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタナミド）プロパノエート（３４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタアミド）プロパノエートを淡黄色の油（３３７ｍｇ）として得た。収率８３％（９５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－ヨード－４－メチルペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000203
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタナミド）プロパノエート（３３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３１９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５°Ｃで２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－ヨード－４－メチルペンタアミド）プロパノエートを淡黄色の油（２３３ｍｇ）として得た。収率６４％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000204
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２大気下で、室温で０．５時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－ヨード－４－メチルペンタアミド）プロパノエート（２３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液でクエンチした。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸（５２．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物Ｚ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６７分、ＥＳＩ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９－８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．２５－８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９７－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７３－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．００（ｍ、５Ｈ）、５．４９－５．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１７－２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０１－１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．８７－１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６５－１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．０７－０．８９（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＡ１及び化合物ＡＡ２の調製
ステップ１：エチル４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタノエート
Figure 0007365358000205
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のイソインドリン－１－オン（１２０ｍｇ ０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びエチル２－ヨード－４－メチルペンタノエート（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を加圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物エチル４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタノエートを無色の油（１２０ｍｇ）として得た。収率５０％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000206
 エチル４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタノエート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。固体を濾過により収集し、表題化合物４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタン酸を白色の固体（９５ｍｇ）として得た。収率８１％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000207
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタン酸（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（６５ｍｇ）として得た。収率３５％（９７％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：化合物ＡＡ１及びＡＡ２
Figure 0007365358000208
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタナミド）プロパノエート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶液を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＡ１（１３ｍｇ）及びＡＡ２（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＡ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６１分、ＥＳＩ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８９－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５４－１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．０３－０．９７（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＡ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６３分、ＥＳＩ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９－１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＢ２の調製
ステップ１：２－ブロモ－４－ホルミルベンゾニトリル
Figure 0007365358000209
 ２５ｍＬのメチル３－ブロモ－４－シアノ安息香酸（５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ、２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で４時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で処理した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物２－ブロモ－４－ホルミルベンゾニトリルを褐色の油（２４０ｍｇ）として得た。収率５８％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：５－ホルミル－２’－メチルビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007365358000210
 トルエン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ホルミルベンゾニトリル（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、８５℃で一晩撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物５－ホルミル－２’－メチルビフェニル－２－カルボニトリルを褐色の固体（２５０ｍｇ）として、収率９９％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ３：３－アミノ－３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000211
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５－ホルミル－２’－メチルビフェニル－２－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、マロン酸（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（４３５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３－アミノ－３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸を褐色の固体（１２０ｍｇ）として得た。収率３８％（１９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：メチル３－アミノ－３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000212
 １５ｍＬのメタノール中の３－アミノ－３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０°で滴下した。溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３－アミノ－３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを褐色の油（１００ｍｇ）として得た。収率７０％（２８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ５：メチル３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000213
 １５ｍＬのＤＣＭ中のメチル３－アミノ－３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し、所望の生成物メチル３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを褐色の油（７０ｍｇ）として、収率４８％（５０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ６：３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000214
 メチル３－（６－シアノ－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＢ１（８．８ｍｇ）及びＡＢ２（８．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＢ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３－６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６－１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８９（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＣ２の調製
ステップ１：６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド
Figure 0007365358000215
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間撹拌した。水を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、所望の生成物６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒドを無色の固体（２４５ｍｇ）として、収率９９％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ２：３－アミノ－３－（６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000216
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド（２４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、マロン酸（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（５６３ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、粗生成物３－アミノ－３－（６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸を褐色の固体（７０ｍｇ）として得た。収率２３％（２２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：メチル３－アミノ－３－（６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000217
 １０ｍＬのメタノール中の３－アミノ－３－（６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０°で滴下した。溶液を６５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物メチル３－アミノ－３－（６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを褐色の油（８０ｍｇ）として得た。収率９７％（２７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：メチル３－（６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000218
 １０ｍＬのＤＣＭ中のメチル３－アミノ－３－（６－メトキシ－２’－メチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物ＡＣ１（４０ｍｇ）及びＡＣ２（３０ｍｇ）を無色の油（７０ｍｇ）として、収率６０％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ５：化合物ＡＣ２
Figure 0007365358000219
 ＡＣ１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物ＡＣ２（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＣ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６０分、ＥＳＩ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．００－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｂｒ、１Ｈ）、０．７８－０．７６（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＤ１及び化合物ＡＤ２の調製
ステップ１：メチル３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000220
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパノエート（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを白色固体（２．０ｇ）として得た。収率８１％（９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７２（ＭＨ－Ｂｏｃ）＋）。
ステップ２：メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000221
 Ｎ２下でのトルエン（１０ｍＬ）中のメチル３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（２６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエートを白色の固体（２００ｍｇ）として得た。収率３４％（８９％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル３－アミノ－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエート塩酸塩
Figure 0007365358000222
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジキサン（４Ｍ）（１ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル３－アミノ－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエート塩酸塩を白色の固体（９５ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率９９％（８０％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエート
Figure 0007365358000223
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエート塩酸塩（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタン酸（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエートを無色の油（１００ｍｇ）として得た。収率７３％（９８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパン酸
Figure 0007365358000224
 メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（４－メチル－３－モルホリノフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５～６に酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＤ１（２９ｍｇ）及びＡＤ２（１３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＤ１ ＬＣ／ＭＳ Ｃ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５４分、ＥＳＩ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８－７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６－３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０５－０．９８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＤ２ ＬＣ／ＭＳ Ｂ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７６分、ＥＳＩ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８－３．８１（ｍ、４Ｈ）、２．９５－２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．７９－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０７－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．９５（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＥ１及び化合物ＡＥ２の調製
ステップ１：メチル６－メチル－５－ｏ－トリルニコチネート
Figure 0007365358000225
 ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－メチルニコチネート（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（５４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、バブリング窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００°Ｃで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）で精製し、所望の化合物メチル６－メチル－５－ｏ－トリルニコチネートを黄色の固体（４１０ｍｇ）として得た。収率８５％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）メタノール
Figure 0007365358000226
 トルエン（１６ｍＬ）中のメチル６－メチル－５－ｏ－トリルニコチネート（５９１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ、７．３５ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４－１０Ｈ２Ｏで、－１０℃でクエンチし、溶液を室温で０．５時間撹拌し、混合物を濾過して塩を除去し、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）メタノールを黄色の固体（４９０ｍｇ）として得た。収率９０％（８５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：６－メチル－５－ｏ－トリルニコチンアルデヒド
Figure 0007365358000227
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）メタノール（４９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（７５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～２：１）で精製し、所望の化合物６－メチル－５－ｏ－トリルニコチンアルデヒドをオレンジ色の固体（４４８ｍｇ）として得た。収率９１％（９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：３－アミノ－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000228
 ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の６－メチル－５－ｏ－トリリニコチンアルデヒド（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、マロン酸（１８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して一晩還流した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１～１：１）で精製し、粗生成物３－アミノ－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパン酸を褐色の固体（１５５ｍｇ）として得た。収率３１％（９１％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：メチル３－アミノ－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000229
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパン酸（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＯＣｌ２（１８４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７～８に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して油を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～２：１）で精製し、所望の生成物メチル３－アミノ－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパノエートを緑色の油（４１ｍｇ）として得た。収率４７％（９９％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：メチル３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000230
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパノエート（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び５ｍＬの水で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１０）で精製し、所望のメチル３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパノエート（５３ｍｇ）を無色の油として得た。収率７５％（９９％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：化合物ＡＥ１及び化合物ＡＥ２
Figure 0007365358000231
 ３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（６－メチル－５－ｏ－トリルピリジン－３－イル）プロパノエート（５３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．５４ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６４％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＥ１（１４ｍｇ）及び化合物ＡＥ２（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＥ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝８．２５分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２６．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０－５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．１０－１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．４５－１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９４（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＥ２－Ｐ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝８．４４分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４－５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０２－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９１－１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４３－１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．７５（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＦ１及び化合物ＡＦ２の調製
ステップ１：メチル５－ブロモ－６－ヨードニコチネート
Figure 0007365358000232
 ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－クロロニコチネート（３．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、ヨードトリメチルシラン（２．５７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、及びＮａＩ（５．８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル５－ブロモ－６－ヨードニコチネートを白色の固体（２９０ｍｇ）として得た。収率１００％（４３％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ３４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル５－ブロモ－６－メチルニコチネート
Figure 0007365358000233
 １，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－ヨードニコチネート（５．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＴＨＦ中５０％、６．４ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の混合物を、７５ｏＣで１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エーテルあたり２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル５－ブロモ－６－メチルニコチネートを白色の固体（１．６７ｇ）として得た。収率４８％（９２％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル（Ｓ）－６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ニコチネート
Figure 0007365358000234
 Ｎ２大気下でのトルエン（１０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－メチルニコチネート（１．６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（２．１ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．８ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に加熱し、２４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）－６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ニコチネートを白色の固体（２９０ｍｇ）として得た。収率１７％（４３％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（Ｓ）－（６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）メタノール
Figure 0007365358000235
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ニコチネート（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を－７８ｏＣで滴下し、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－（６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）メタノールを無色の油（２２０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率８６％（６０％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（Ｓ）－６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアルデヒド
Figure 0007365358000236
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）メタノール（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（３２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテルエーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製した粗生成物を得、所望の生成物（Ｓ）－６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアルデヒドを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率６９％（４４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：３－アミノ－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000237
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－メチル－５－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアルデヒド（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物３－アミノ－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパン酸を白色の固体（１６４ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率１００％（２１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：メチル３－アミノ－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000238
 ０°ＣでのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパン酸（１６４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し残留物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（２’，６－ジメチル３－アミノ－３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロパノエートを白色の固体（５０ｍｇ）として得た。収率２９％２ステップ（７６％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ８：メチル３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000239
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（６０ｍｇ）として得た。収率７１％（５８％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ９：化合物ＡＦ１、化合物ＡＦ２、及び化合物ＡＦ３
Figure 0007365358000240
 メチル３－（（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５～６に酸性化した。溶媒を減圧化で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＦ１（４ｍｇ）、化合物ＡＦ２（２ｍｇ）、及び化合物ＡＦ３（２ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＦ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．２６分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８－５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９２－３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４２－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６９－２．６６（ｍ、０．５Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ、０．５Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９９－０．９６（ｍ、６Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１．５Ｈ）。
化合物ＡＦ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．２７分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０－５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９７－２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８７－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＡＦ３ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．２８分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２－５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９７－２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８７－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＡＧ１ｂの調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000241
 トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルピペリジン（１６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１２０ ｏＣで１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（３０ｍｇ）を黄色の油として得た。収率１０％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000242
 （Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（３７ｍｇ）として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：（３Ｓ）－メチル３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル））ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000243
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（４０ｍｇ）として得た。収率６３％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（Ｓ）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000244
 （３Ｓ）－メチル３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整し、溶媒を真空内で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＧ１ａ（７．４ｍｇ）を白色の固体として、及びＡＧ１ｂ（１０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＧ１ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９５－１．５７（ｍ、９Ｈ）、１．４２－１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０－０．９３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＧ２ｂの調製
ステップ１：（Ｒ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000245
 トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルピペリジン（１６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１２０ｏＣで１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（Ｒ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（３０ｍｇ）を得た。収率１０％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｒ）－メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000246
 （Ｒ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｒ）－メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（３７ｍｇ）として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：メチル（３Ｒ）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000247
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル３－アミノ－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｒ）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（４０ｍｇ）として得た。収率６３％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｒ）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000248
 メチル（３Ｒ）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）－３－（５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル））ピリジン－３－イル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＧ２ａ（１．３ｍｇ）及び化合物ＡＧ２ｂ（５．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＧ２ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．４３－６．２５（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９８－１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．４１－１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５－０．９１（ｍ、６Ｈ）．
化合物ＡＨ１の調製
ステップ１：（Ｒ）－ベンジル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩
Figure 0007365358000249
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｒ）－ベンジル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩を淡黄色の油（１１７ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率９９％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（３Ｒ）－ベンジル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000250
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（１１７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）－ベンジル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（８０ｍｇ）として得た。収率４４％（７０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｒ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000251
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）－ベンジル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加え、溶液をＨ２大気下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピペリジン－１－イル）ペンタナミド）プロパン酸を白色の固体（２６．２ｍｇ）として得た。
化合物ＡＨ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９８－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．９１－１．３６（ｍ、７Ｈ）、１．０９－０．８３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＨ２の調製
ステップ１：３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000252
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５－ブロモニコチンアルデヒド（２０．０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（１１．２ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１６．６ｇ、２１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸を白色の固体（２６．３ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。（ＥＳＩ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000253
 ０°ＣでのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパン酸（２６．３ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物メチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（１０ｇ）として得た。収率３６％２ステップ（７３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000254
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）プロパノエート（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを無色の油（５．１ｇ）として得た。収率７４％（８６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007365358000255
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６～７に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を無色の油（４．２ｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率８６％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：ベンジル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007365358000256
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（２．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物ベンジル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを無色の油（４．２ｇ）として得た。収率７９％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000257
 Ｎ２大気下でのジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のベンジル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４．３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．７８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０℃で１時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを褐色の油（３．１ｇ）として得た。収率７０％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。ラセミ生成物を、分取キラルＨＰＬＣで、ベンジル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１．３ｇ）及びベンジル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１．３ｇ）に、白色の固体として分離した。
ステップ７：（Ｓ）－ベンジル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩
Figure 0007365358000258
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－ベンジル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩を淡黄色の油（１１７ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。期待する収率９９％（９７．７０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ８：（３Ｓ）－ベンジル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000259
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（１１７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－ベンジル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１０３ｍｇ）として得た。収率５７％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ９：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000260
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｓ）－ベンジル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２大気下で、室温で２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパン酸を白色の固体（３８．８ｍｇ）として得た。
化合物ＡＨ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２－５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２－２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２－１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．５５－１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９９－０．９０（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＩの調製
ステップ１：（Ｒ）－２－ブロモペンタン酸
Figure 0007365358000261
 Ｎ２大気下、０°ＣでのＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４０％ＨＢｒ中の（Ｒ）－２－アミノペンタン酸（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．８９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（Ｒ）－２－ブロモペンタン酸を褐色の油（２．５ｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。収率８１％
ステップ２：（Ｓ）－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000262
 無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－ブロモペンタン酸（１．４５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ－ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．５６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２大気下で、３０℃で３時間撹拌した。次に、４－メチルピリジン－２－オール（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（５２４ｍｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。次に、混合物をＮ２大気下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３～４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％～６０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１１０ｍｇ）を得た。収率１１％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000263
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（７０ｍｇ）として得た。収率５７％（１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000264
 メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５～６に酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＩ１（１６．７ｍｇ）及び化合物ＡＩ２（１６．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＩ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５４分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９６－１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３７－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＡＩ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５７分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ、７Ｈ）、１．９０－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３１－１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＡＪ１ａ及び化合物ＡＪ１ｂの調製
ステップ１：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000265
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＷ１ａ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２大気下で、４０℃で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物ＡＪ１ａ（２３．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＪ１ａ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳＩ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９－２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８－１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５６－１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９６－０．９１（ｍ、９Ｈ）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピペリジン－１－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000266
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＷ１ｂ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、Ｈ２大気下で、４０℃で２０時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物ＡＪ１ｂ（９．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＪ１ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７－５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．９４－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．０８－１．００（ｍ、３Ｈ）、０．９６－０．８３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＫ１及び化合物ＡＫ２の調製
ステップ１：（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000267
 トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルモルホリン（９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、１２０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（８８ｍｇ）として得た。収率５４％（２１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩
Figure 0007365358000268
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩を淡黄色の固体（８０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。収率１００％（７９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000269
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（６８ｍｇ）として得た。収率５６％（６９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000270
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣＡ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＫ１（２０．９ｍｇ）及び化合物ＡＫ２（１３．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＫ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４９分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０６－２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９８－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４９－１．４３（ｄｔｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、０．９９－０．９６（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＫ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５２分、ＥＳＩ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．９１－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９３－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、０．９４－０．９０（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＬ１及び化合物ＡＬ２の調製
ステップ１：２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000271
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５，５－ジメチルピペリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１５８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、１２０°Ｃで２時間攪拌した。次に、エチル２－ヨード－４－メチルペンタノエート（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（２０～５０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（３８ｍｇ）として得た。収率２０％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：メチル（３Ｓ）－３－（２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000272
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタン酸（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取－ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製し、所望の生成物メチル（３Ｓ）－３－（２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（５０ｍｇ）として得た。収率６３％（９４％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｓ）－３－（２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000273
 メチル（３Ｓ）－３－（２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５～６に酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物（３Ｓ）－３－（２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸を白色の固体（３５ｍｇ）として得た。収率７２％（１００％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。ジアステレオマー（３Ｓ）－３－（２－（５，５－ジメチル－２－オキソピペリジン－１－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸を、分取キラルＳＦＣ Ｆで２つの化合物ＡＬ１（１０ｍｇ）及び化合物ＡＬ２（１１ｍｇ）に白色固体として分離した。
化合物ＡＬ１ ＬＣ／ＭＳ Ｂ９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１３－６．９８（ｍ、３Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８－５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝２５．８、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４６－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６２－１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４５－１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３５－１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８３－０．７１（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＬ２ ＬＣ／ＭＳ Ｂ９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７６－１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６４－１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０５－０．８６（ｍ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、３Ｈ）。
化合物ＡＭの調製
ステップ１：４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート
Figure 0007365358000274
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエートを褐色の油（７．２ｇ）として得た。収率９５％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：エチル２－ヨード－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000275
 ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のエチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物エチル２－ヨード－４－メチルペンタノエートを黄色の油（１．８ｇ）として得た。収率７９％。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：エチル４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタノエート
Figure 0007365358000276
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－キノリノン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（１６３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０°Ｃで１時間攪拌し、次に、室温に冷却し、エチル２－ヨード－４－メチルペンタノエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物メチル４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタノエートを白色の固体（３７０ｍｇ）として得た。収率３８％（８９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000277
 ４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタノエート（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ ２ Ｏ（７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。混合物をｐＨ＝３までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸を無色の固体（１５０ｇ）として得た。収率９５％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ５：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000278
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを白色の固体（５０ｍｇ）として得た。収率９９％（８８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ６：３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000279
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（７０ｍｇ）として得た。収率７５％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000280
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で４時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸（１６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＭ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６７分、ＥＳＩ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｓ、０．５Ｈ）、８．４８（ｓ、０．５Ｈ）、８．２５（ｓ、０．５Ｈ）、８．１９（ｓ、０．５Ｈ）、７．６７（ｓ、０．５Ｈ）、７．４５（ｓ、０．５Ｈ）、７．３１－６．７７（ｍ、７Ｈ）、５．６７－５．５２（ｍ、２Ｈ）、３．００－２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．７７－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｓ、１Ｈ）、０．９６－０．７５（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＮ１及び化合物ＡＮ２の調製
ステップ１：（Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イルボロン酸
Figure 0007365358000281
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（３３００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相カラム（Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ５％）中の０％～５０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イルボロン酸を無色の油（３５０ｍｇ）として得た。収率６４％（８２．１０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000282
 ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－１－クロロ－３－メチルベンゼン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２Ｎ大気下で、電子レンジで８５℃で５０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（１２０ｍｇ）として得た。収率５１％（８５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000283
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを白色の固体（１１０ｍｇ）として得た。（８２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000284
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中１０％～９０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（１０５ｍｇ）として得た。収率４９％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（３Ｓ）－３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000285
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で４時間処理した。溶液をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＮ１（２２ｍｇ）及び化合物ＡＮ２（２３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＮ１ ＬＣ／ＭＳ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７７分、ＥＳＩ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、６．２５－６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．７４－５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４５－５．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．４８－１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７８－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＮ２ ＬＣ／ＭＳ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．８２分、ＥＳＩ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６５－８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３４－８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８０－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６４－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３２－６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７２－５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．４２－５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝３０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８８－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３５－１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＯ１及びＡＯ２の調製
ステップ１：（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸
Figure 0007365358000286
 Ｎ２大気下でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６ ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（５．５８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＨＣｌ（５Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水相をｐＨ＝１までＨＣｌ（５Ｍ）で酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ）を得た。収率３０％（８６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ１６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000287
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０°Ｃで３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製し、所望の生成物メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率７６％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000288
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（１１０ｍｇ）として得た。収率９９％（８１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：メチル（３Ｓ）－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000289
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル（３Ｓ）－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（１１７ｍｇ）として得た。収率６３％（２６％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ５：（Ｓ）－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000290
 メチル（３Ｓ）－３－（５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＯ１（４ｍｇ）及び化合物ＡＯ２（５ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＯ１ＬＣ／ＭＳ Ｃ：９９％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５８分、ＥＳＩ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９６－６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４７－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．０３－０．８５（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＯ２ＬＣ／ＭＳ Ｃ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６１分、ＥＳＩ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１－５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、５Ｈ）、１．９２－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＰ１及び化合物ＡＰ２の調製
ステップ１：２－ブロモ－１－メトキシ－３－メチルベンゼン
Figure 0007365358000291
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチルフェノール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にヨードメタン（７６１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中０％～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２－ブロモ－１－メトキシ－３－メチルベンゼンを無色の油（４２０ｍｇ）として得た。
ステップ２：（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000292
 Ｎ２大気下でのジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の２－ブロモ－１－メトキシ－３－メチルベンゼン（８５ｍｇ）、（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで８０℃で５０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ２：１）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを無色の油（１１０ｍｇ）として得た。収率４４％（６１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000293
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌを加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを白色の固体（９０ｍｇ）として得た。（７４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000294
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラム（石油中１０％～５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを無色の油（７２ｍｇ）として得た。収率５２％（６７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（３Ｓ）－３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000295
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で４時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ＭｅｃＮ）で精製し、化合物ＡＰ１（１７ｍｇ）及びＡＰ２（３６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＰ１：ＬＣ／ＭＳ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７３分、ＥＳＩ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２５－６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０３－１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．４７－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．０１－０．８３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＰ２：ＬＣ／ＭＳ １００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５９分、ＥＳＩ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３２－６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７２－５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９８－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．８８－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０１－０．８３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＱ１ｂの調製
ステップ１：（Ｒ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000296
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－エチル３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルフェニルボロン酸（２０１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（Ｒ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエートを黄色の油（２７０ｍｇ）として得た。収率５２％（５１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｒ）－エチル３－アミノ－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート塩酸塩
Figure 0007365358000297
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート（２７０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩を黄色の油（２００ｍｇ）として得た。さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。期待する収率９９％（３１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｒ）－エチル３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000298
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－エチル３－アミノ－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート塩酸塩（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｒ）－エチル３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを淡黄色の油（１８３ｍｇ）として得た。収率５４％３ステップ（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｒ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000299
 （３Ｒ）－エチル３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＱ１ａ（４０．２ｍｇ）及び化合物ＡＱ１ｂ（４８．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＱ１ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５６分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２９－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．８４（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＱ２ｂの調製
ステップ１：エチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000300
 Ｎ２大気下での１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－３－（２－ブロモピリジン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１１０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製し、所望の生成物エチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエートを黄色の油（２６５ｍｇ）として得た。収率８２％（８３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000301
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート（２６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物エチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエートを黄色の油（２４０ｍｇ）として得た。収率９９％（７２％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：エチル（３Ｓ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000302
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）プロパノエート（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製し、所望の生成物エチル（３Ｓ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（２３３ｍｇ）として得た。収率５７％（１１％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000303
 エチル（３Ｓ）－３－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－３－（４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（２３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＱ２ａ（２６ｍｇ）及びＡＱ２ｂ（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＱ２ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳＩ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．８３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＲ１及び化合物ＡＲ２の調製
ステップ１：エチル２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000304
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－オール（４４２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、エチル２－ヨード－４－メチルペンタノエート（９３７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９５８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、所望の生成物エチル２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを無色の油（４０２ｍｇ）として得た。収率５２％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000305
 ６ ｍＬの１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（４０２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（９１３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２Ｎ大気下で、７５℃で一晩撹拌した。濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテルエーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物エチル２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを無色の油（２２９ｍｇ）として、収率９２％（９０％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）で得た。
ステップ３：２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000306
 エチル２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（２９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＨ２Ｏで、室温で２時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率１００％（７５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ４：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000307
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート（２２０ｍｇ）を得た。収率１００％（８５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000308
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＨ２Ｏで、室温で１時間処理した。溶液をＴＦＡでｐＨ＝３～４に調整した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＲ１（４１ｍｇ）及び化合物ＡＲ２（４７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＲ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６５分、ＥＳＩ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２０－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９４－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４７－１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９９－０９５（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＲ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６８分、ＥＳＩ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２８－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４－５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８６－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＳ２の調製
ステップ１：エチル３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタノエート
Figure 0007365358000309
 トルエン（２ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－３－メチルブタノエート（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び４－メチルピリジン－２－オール（１０５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望の生成物エチル３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタノエート（２００ｍｇ）を黄色の油として得た。収率４６％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸
Figure 0007365358000310
 エチル３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタノエート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸（１９４ｍｇ）を白色の固体として得た。収率１００％（９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000311
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパノエートを黄色の油（１００ｍｇ）として得た。収率４４％（９５％純度、ＵＶ＝２５４ｎｍ、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000312
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタナミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝５～６に調整し、溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の化合物ＡＳ１（１７ｍｇ）及びＡＳ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＳ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．５５分、ＥＳＩ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．４４－６．３０（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＡＴ１ｂの調製
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000313
 ０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタン酸（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（２Ｒ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸をオレンジ色の油（１．１ｇ）として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000314
 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び（ｔ－ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．２９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌し、次いで４－メチルピリジン－２－オール（４２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（４３０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝５までＨＣｌ（４Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＴＦＡ）中の０％～６０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸をオレンジ色の油（１００ｍｇ）として得た。収率２０％（９７％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000315
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率６８％（９３％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000316
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物をｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＴ１ａ（１７ｍｇ）及びＡＴ１ｂ（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＴ１ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６９分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６２（ｓ、０．５Ｈ）、８．５９（ｓ、０．６Ｈ）、８．２６（ｓ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．７０（ｓ、０．６Ｈ）、７．６７（ｓ、０．４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．２７－７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２－５．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０２－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８－１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４３－１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０２－０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．５７（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＴ２ｂの調製
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000317
 ０°ＣでのＨＢｒ（水中４０％、８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－３－メチルペンタン酸（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸を黄色の油（１．４１ｇ）として得、さらに精製することなく、次のステップに使用した。収率９５％。
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000318
 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸（１．３７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔ－ＢｕＯ）２Ｍｇ（１．９７ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、Ｎ２大気下で、３０℃で３時間撹拌した。次に、４－メチルピリジン－２－オール（５４６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（６６４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、希釈したＨＣｌ（４Ｍ）溶液でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（５％ＮＨ４ＨＣＯ３中の０％～８０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸を黄色の固体（６８ｍｇ）として得た。収率４％（９４％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（３Ｒ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000319
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（３Ｒ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエートを黄色の油（９０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。収率６８％（６８％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（３Ｒ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000320
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（（３Ｒ）－３－メチル－２－（４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１．５時間処理した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）で精製し、化合物ＡＴ２ａ（３０．９ｍｇ）及びＡＴ２ｂ（２５．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＡＴ２ｂ ＬＣ／ＭＳ Ａ：１００％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．７２分、ＥＳＩ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１－５．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２０－１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０２－０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８８－０．７６（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＵ１及び化合物ＡＵ２の調製
ステップ１：５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000321
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）で精製し、所望の生成物５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色の油（１ｇ）として得た。収率４１％（ＥＳＩ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000322
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、及びエチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．１７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、所望の生成物エチル２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率３１％（ＥＳＩ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000323
 エチル２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（１００ｍｇ）として得た。収率３７％（ＥＳＩ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－メチル３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000324
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１１７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）で精製し、所望の生成物（３Ｓ）－メチル３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の固体（８０ｍｇ）として得た。収率４１％（ＥＳＩ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000325
 ３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＡＵ１（１８．３ｍｇ）及びＡＵ２（２２．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＵ１ ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５７（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、２．０５－１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．４８－１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＵ２ ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．８、９．４、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ、７Ｈ）、１．５８（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３－０．８４（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＶ１及び化合物ＡＶ２の調製
ステップ１：２－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－４－カルバルデヒド
Figure 0007365358000326
 ジオキサン（４０ｍｌ）中の４－メチルピリジン－２－オール（３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＳｅＯ２（４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で一晩還流し、濾過した。濾液を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１０）で精製し、所望の生成物を黄色の油（３００ｍｇ）として得た。収率９％（ＥＳＩ１２４（Ｍ＋Ｈ）＋）
ステップ２：４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000327
 ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－４－カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７５．６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）で精製し、所望の生成物４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率４１％（ＥＳＩ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：エチル２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000328
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０８．５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及びエチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、所望の生成物エチル２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（１００ｍｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000329
 エチル２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ＭｅＣＮ）で精製し、所望の生成物２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（８０ｍｇ）として得た。収率９０％（ＥＳＩ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000330
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の固体（８０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000331
 （Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＡＶ１（１４ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＡＶ２（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＶ１ ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５３－６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、２．１０－１．８１（ｍ、８Ｈ）、１．５６－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＡＶ２ ＥＳＩ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６－４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１０－２．８８（ｍ、８Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．９７－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．８０（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＡＷ１及び化合物ＡＷ２の調製
ステップ１：５－（２－メトキシビニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000332
 ジオキサン（６０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（６．８３ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。次に、２０ｍＬのＴＨＦ中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、８０ｍＬの水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、水相を真空内で濃縮した。残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）で精製し、所望の生成物５－（２－メトキシビニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを赤色の油（１．３ｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ１５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 0007365358000333
 ５－（２－メトキシビニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）で、７０℃で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒドを赤色の油（０．８ｇ、粗製）として得た。（ＥＳＩ１３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000334
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のメチル２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（７５０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３９４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（水中４０％）（１．２３ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）で精製し、所望の生成物５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色の油（５００ｍｇ）として得た。収率５５％（ＥＳＩ１６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000335
 ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０°Ｃで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：２）で精製し、所望の生成物エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを白色の固体（１００ｍｇ）として得た。収率１１％（ＥＳＩ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000336
 エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）で精製し、生成物２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（７０ｍｇ）として得た。収率７８％（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000337
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１０７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）で精製し、所望の生成物（Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを油性固体（５０ｍｇ）として得た。収率３７％（ＥＳＩ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000338
 （Ｓ）－メチル３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物ＡＷ１（７．４ｍｇ）及びＡＷ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＡＷ１ ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝３５．４、１５．０、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＡＷ２ ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９－２．７７（ｍ、７Ｈ）、２．７０－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９－１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．９４－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４９－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＡ１及び化合物ＢＡ２の調製（（３Ｓ）－３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル））ピリジン－３－イル）プロパン酸））
ステップ１：エチル２－（４－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000339
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の４－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、及びエチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．９８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、所望の生成物エチル２－（４－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（１．６ｇ）として得た。収率７３％（ＥＳＩ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル２－（４－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000340
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル２－（４－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、カリウムベンジルＮ－［２－（トリフルオロボラリー）エチル］カルバメート（１．７１ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２大気下で、９０ｏＣで４時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（４－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（７００ｍｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：エチル２－（４－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000341
 エチル２－（４－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で、５０ｏＣで４時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（４－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを赤色の油（０．４ｇ）として得た。収率８４％。（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：エチル２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000342
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２－（４－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（４００ ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中の３７％、１ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（４００ｍｇ）として得た。収率９１％（ＥＳＩ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000343
 エチル２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２１８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（３１０ｍｇ）として得た。収率８５％（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：（３Ｓ）－メチル３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000344
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４２３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物（３Ｓ）メチル３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率４５％（ＥＳＩ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（３Ｓ）－３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000345
 （３Ｓ）－メチル３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＡ１（４８．９ｍｇ）及びＢＡ２（５３．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＡ１ ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５０－６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．７１－５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０３－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．６４－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８－１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＡ２ ＥＳＩ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５－５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．９７（ｍ、８Ｈ）、１．５３－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９１（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＢ１及び化合物ＢＢ２の調製（（３Ｓ）－３－（２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸）
ステップ１：５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000346
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（１５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２３１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去 し、粗製の５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを白色固体（２４８ｍｇ）として得、さらに精製せずに使用した。（ＥＳＩ２０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000347
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２４８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（４４３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、エチル２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを無色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率３６％（ＥＳＩ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000348
 エチル２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で３０分間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（１３８ｍｇ）として得、さらに精製せずに使用した。収率１００％（ＥＳＩ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：メチル（３Ｓ）－３－（２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000349
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、メチル（３Ｓ）－３－（２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油（８６ｍｇ）として得た。収率３４％（ＥＳＩ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（３Ｓ）－３－（２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000350
 メチル（３Ｓ）－３－（２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ））を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化し、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＢ１（１０ｍｇ）及びＢＢ２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＢ１ ＥＳＩ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６－３．４４（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８－１．７６（ｍ、８Ｈ）、１．５３－１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０２－０．８９（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＢ２２ ＥＳＩ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１－３．５４（ｍ、６Ｈ）、２．９４－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６－１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．３Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＣ１及び化合物ＢＣ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：メチル（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000351
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣで精製し、ジアステレオマー生成物Ｐ１（２０ｍｇ）及びＰ２（３５ｍｇ）を無色の油として得た。総収率２８％（ＥＳＩ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
ステップ２ａ：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸（ＢＣ１）
Figure 0007365358000352
 メチル（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでＰＨ ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ＢＣ１（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＣ１ ＥＳＩ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．０２－１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．４９－１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
ステップ２ｂ：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸（ＢＣ２２）
Figure 0007365358000353
 メチル（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでＰＨ ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、生成物ＢＣ２（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＣ２ ＥＳＩ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７－２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）。
ＢＤ１及びＢＤ２の調製（（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000354
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、エチル２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを無色の油（６５０ｍｇ）として得た。収率７０％（ＥＳＩ２６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000355
 ＤＣＥ（４ｍＬ）中のエチル２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２５１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、エチル２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを無色の油（２６４ｍｇ）として得た。収率７２％（ＥＳＩ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000356
 エチル２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１７１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（２１７ｍｇ）として得た。収率９０％（ＥＳＩ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000357
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ））－イル）－４－メチルペンタン酸（２１７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｃ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエートを褐色の固体（２８８ｍｇ）として得た。収率７０％（ＥＳＩ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000358
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでＰＨ ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ、０～６０％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオマー生成物ＢＤ１（３３ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＤ２（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＤ１ ＥＳＩ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４－５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４７－５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１９－５．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．８１（ｍ、８Ｈ）、１．５５－１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＤ２ ＥＳＩ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２－５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．２９－５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２２－４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０１－３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．９０－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０９－１．８７（ｍ、７Ｈ）、１．６８－１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５５－１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＥ１及び化合物ＢＥ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸酸）
ステップ１：エチル２－（３－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000359
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の３－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、及びエチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．６５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、エチル２－（３－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを白色の固体（１．６ｇ）として得た。収率８８％（ＥＳＩ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル２－（３－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000360
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル２－（３－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、カリウムベンジルＮ－［２－（トリフルオロボラリー）エチル］カルバメート（１．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０ｏＣで２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（３－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（１．１ｇ）として得た。収率８４％（ＥＳＩ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：エチル２－（３－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000361
 エチル２－（３－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（１．０７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で、５０ｏＣで４時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（３－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（０．６ｇ）として得た。収率８３％。（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：エチル２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000362
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２－（３－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中３７％、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（６００ｍｇ）として得た。収率９１％（ＥＳＩ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000363
 エチル２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（３２８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（５００ｍｇ）として得た。収率９２％（ＥＳＩ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：（３Ｓ）－メチル３－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000364
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（２２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－メチル３－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを黄色の油（１３０ｍｇ）として得た。収率４４％（ＥＳＩ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（３Ｓ）－３－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル）－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000365
 （３Ｓ）－メチル３－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＥ１（４０ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＥ２（３６．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＥ１ ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５２－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０６－２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７５（ｍ、７Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５３－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．０９－２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４２－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＥ２ ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６５－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７－５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１－３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．５２－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０６－２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４９－１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．８７（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＦ１及び化合物ＢＦ２の調製（（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタノエート
Figure 0007365358000366
 ＤＣＥ（５ｍＬ）中のエチル２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）で精製し、所望の生成物エチル４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタノエートを黄色の油（１５０ｍｇ）として得た。収率３９％（ＥＳＩ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007365358000367
 エチル４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタノエート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸を白色の固体（１１０ｍｇ）として得た。収率８０％（ＥＳＩ３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000368
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタナミド）プロパノエートを黄色の油（７０ｍｇ）として得た。収率２５％（ＥＳＩ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル））ペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000369
 メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタアミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＦ１（３０．１ｍｇ）及びＢＦ２（３３．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＦ１ ＥＳＩ５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５－５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、４Ｈ）、１．９９－１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４７－１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＦ２ ＥＳＩ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３－５．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１－２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４５－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．９Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＧ１及び化合物ＢＧ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000370
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のエチル２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（２８４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、エチル２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを無色の油（２３７ｍｇ）として得た。収率６２％（ＥＳＩ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000371
 エチル２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（４２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３７ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（３４８ｍｇ）として得た。収率９９％（ＥＳＩ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：メチル（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000372
 １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）に、周囲温度でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１５分間撹拌し、次に５０℃に３時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、Ｃ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相により精製し、（３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエートを褐色の固体（２８５ｍｇ）として得た。収率７７％（ＥＳＩ５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000373
 （３Ｓ）－メチル３－（５－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノアート（２８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物ＢＧ１（６６ｍｇ）を白色固体として、ＢＧ２（７８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
化合物ＢＧ１ ＥＳＩ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．４８－６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．７３－５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．３６－５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２６－５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１－３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１２－３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．３２－２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９１（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＧ２ ＥＳＩ５６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７－５．５４（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、３．４０－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２－１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４８－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＨ１及び化合物ＢＨ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：（３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000374
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（９５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート塩酸塩（９７９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．４０ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、５６ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエートを褐色の固体（１．６ｇ）として得た。収率８３％（ＥＳＩ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000375
 （３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート（１．６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。完了後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＨ１（５６８ｍｇ）及びＢＨ２（５８６ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＨ１ ＥＳＩ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５－５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２３－５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６９－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１４－２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．８６－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７４－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９３（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＨ２ ＥＳＩ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４－５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．３２－５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．６０－１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４９－１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．８９－０．８５（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＩ１及び化合物ＢＩ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：（３Ｓ）－エチル３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000376
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｏＣで４時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－エチル３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを黄色の油（１４０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000377
 （３Ｓ）－エチル３－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＩ１（４４ｍｇ）及びＢＩ２（４４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＩ１ ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９－５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、３．３１－３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０１－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．６０－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０５－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．４８－１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９４（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＩ２ ＥＳＩ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、８Ｈ）、１．４６（ｓ、１Ｈ）、０．９４－０．９０（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＪ１及び化合物ＢＪ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：エチル（３Ｓ）－エチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000378
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／８０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－エチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエートを褐色の固体（７０ｍｇ）として得た。収率３７％（ＥＳＩ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000379
 （３Ｓ）－エチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）で、周囲温度で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでＰＨ ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ、０～６０％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオマー生成物ＢＪ１（２４ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＪ２（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＪ１ ＥＳＩ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１５－６．９４（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝５７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２－３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４７－３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、８Ｈ）、１．５０－１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＪ２ ＥＳＩ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．００（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９－５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２７－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９６－３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７１－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０４－１．８８（ｍ、７Ｈ）、１．６６－１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＫ１及び化合物ＢＫ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：メチル（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000380
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエートを黄色の油（１４０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸
Figure 0007365358000381
 メチル（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＫ１（２５．２ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＫ２（３７．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＫ１ ＥＳＩ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．９４（ｍ、８Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＫ２ ＥＳＩ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８－５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．３８－５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３６－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．８１（ｍ、７Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＬ１及び化合物ＢＬ２の調製（（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸）
ステップ１：５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000382
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（４１６ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）で精製し、５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色の油（８００ｍｇ）として得た。収率６２％（ＥＳＩ１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：エチル２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000383
 ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（２．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／８０ｇカラム（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを無色の油（６００ｍｇ）として得た。収率４２％（ＥＳＩ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000384
 エチル２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３９４ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を赤色の固体（１５０ｍｇ）として得た。収率２７％（ＥＳＩ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：エチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000385
 Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素大気下で、１１０℃に２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、エチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエートを無色の油（１９０ｍｇ）として得た。収率８０％（ＥＳＩ３１６．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
ステップ５：エチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000386
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空内で濃縮し、エチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエートを白色の固体（６８ｍｇ）として得、さらに精製せずに使用した。収率９９％（ＥＳＩ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ６：エチル（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000387
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエートを黄色の油（５０ｍｇ）として得た。収率４７％（ＥＳＩ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ８：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000388
 メチル（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で３時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＬ１（７．５ｍｇ）及びＢＬ２（１０．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＬ１ ＥＳＩ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１１－１．９４（ｍ、８Ｈ）、１．４９－１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物ＢＬ２ ＥＳＩ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．４８－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５５－２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０４－１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．８５－１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＭ１及び化合物ＢＭ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン
Figure 0007365358000389
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（４．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中の６－メトキシ－４－メチルニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジンを無色の油（１．８ｇ）として得た。収率６１％（ＥＳＩ１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 0007365358000390
 （Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で、室温で４時間で処理した。溶媒を真空内で除去し、２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒドを赤色の油（１．５ｇ、粗製）として得、さらに精製せずに使用した。（ＥＳＩ１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン
Figure 0007365358000391
 ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１．４５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、１７．５ｍＬ、３５．７２ｍｍｏｌ）、及びＡｃｈｏｏ（０．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンを黄色の油（８５０ｍｇ）として得た。収率５０％（ＥＳＩ１９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール
Figure 0007365358000392
 ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（８５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５ｏＣで１６時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチルピリジン－２－オールを赤色の固体（６５０ｍｇ）として得た。収率８２％（ＥＳＩ１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000393
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール（６５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（５００ｍｇ）を得た。収率４３％（ＥＳＩ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000394
 エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（４２０ｍｇ）として得た。収率９２％（ＥＳＩ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（３Ｓ）－メチル３－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－６－オキソシクロヘキサ－２，４－ジエニル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000395
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｏＣで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエートを赤色の油（１３０ｍｇ）として得た。収率６７％（ＥＳＩ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ８：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000396
 （３Ｓ）－メチル３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＭ１（３６．９ｍｇ）及びＢＭ２（４２．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＭ１ＥＳＩ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝５７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００－１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．４２－１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９１（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＭ２ＥＳＩ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、Ｊ＝１８．３、１１．４、６．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１－５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．００－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ、７Ｈ）、１．８３－１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４９－１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８６（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＮ１及び化合物ＢＮ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000397
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及び３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１．４７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色の油（２ｇ、粗製）として得た。（ＥＳＩ１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：エチル２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000398
 トルエン（４０ｍＬ）中の５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（６５０ｍｇ）として得た。収率２０％（ＥＳＩ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000399
 エチル２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（３５０ｍｇ）として得た。収率５９％（ＥＳＩ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：（３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート
Figure 0007365358000400
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、４５ｏＣで２時間撹拌した。混合物をＣ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエートを油（１２０ｍｇ）として得た。収率５２％（ＥＳＩ５７６．
２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（３Ｓ）－３－（２’，６’－－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000401
 （３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＮ１（３０ｍｇ）及びジアステレオマー生成物ＢＮ２（３４．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＮ１ ＥＳＩ５６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０４－４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７８－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２２－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．４５－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９２（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＮ２ＥＳＩ５６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６－５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．４０－５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．３７－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝４２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７９－２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５６－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ、７Ｈ）、１．８６－１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４１－１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＯ１及び化合物ＢＯ２の調製（（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸）
ステップ１：（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0007365358000402
 ０℃でのＴＨＦ（１３．４０６ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０ｏＣで１時間撹拌した後、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を抽出し（ＥｔＯＡｃｘ ３）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（４５０ｍｇ）を得た。収率７２％（ＥＳＩ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 0007365358000403
 ＤＣＭ（２９．６８９ｍＬ）中の（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（４５０ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５９５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）及び水（０．５９１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５ｏＣで１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（３４３ｍｇ）を得、さらに精製せずに使用した。収率８１％（ＥＳＩ２２０．１８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
Figure 0007365358000404
 ＤＣＥ（７．８ｍＬ）中の２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～３５％ＤＣＭ（１％ＴＥＡ）：ＭｅＯＨ０～３０％）で精製し、２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（３０５ｍｇ）を得た。収率７９％（ＥＳＩ２４９．２７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007365358000405
 ＨＢｒ（酢酸中３３％）（４．０４ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）を、２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（０．３０５ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）に加え、圧力容器内で７５ｏＣに加熱した。４時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（修飾因子として１％ＴＥＡを含む０～２５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２１９ｍｇ）を得た。収率７６％（ＥＳＩ ２３５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、６Ｈ）
ステップ５：エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000406
 ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６８５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、及びエチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．６０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）で精製し、エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを褐色の油（３９０ｍｇ）として得た。収率３５％（ＥＳＩ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．１８－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．４６－１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
ステップ６：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000407
 エチル２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（４３５ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を油（３５８ｍｇ）として得た。収率９９％（ＥＳＩ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（３Ｓ）－メチル３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000408
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート塩酸塩（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で９時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９２％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－メチル３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエートを褐色の油（９９ｍｇ）として得た。収率６４％（ＥＳＩ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ８：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000409
 （３Ｓ）－メチル３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）で、室温で２０時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａで精製し、ジアステレオマー生成物ＢＯ１（２６ｍｇ）及び化合物ＢＯ２（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＯ１ ＥＳＩ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７４－２．６９（ｍ、８Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物ＢＯ２ ＥＳＩ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．７４－１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９０－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＰ１及び化合物ＢＰ２の調製（（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパン酸）
ステップ１：６－ヒドロキシ－４－メチルニコチンアルデヒド
Figure 0007365358000410
 ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の６－メトキシ－４－メチルニコチンアルデヒド（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｏＣで４時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ４：１）で精製し、６－ヒドロキシ－４－メチルニコチンアルデヒドを赤色の固体（６ｇ、粗製）として得た。（ＥＳＩ１３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：（Ｅ）－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン－２－オール
Figure 0007365358000411
 ０ｏＣでのＮ２大気下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１０．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（３８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、０ｏＣで２０分間撹拌した。６－ヒドロキシ－４－メチルニコチンアルデヒド（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０ｏＣに冷却し、４０ｍＬの水を加え、０ｏＣで１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｅ）－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン－２－オールを赤色の油（１．５ｇ）として得た。収率４５％（ＥＳＩ１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：２－（６－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 0007365358000412
 （Ｅ）－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン－２－オール（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で、室温で３時間処理した。溶媒を真空内で除去し、２－（６－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒドを赤色の油（２．２ｇ、粗製）として得、さらに精製せずに使用した。（ＥＳＩ１５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール
Figure 0007365358000413
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（６－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）で精製し、５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチルピリジン－２－オールを黄色の油（１ｇ）として得た。収率３６％（ＥＳＩ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：エチル２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000414
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタノエート（１．３６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５ｏＣで一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：２）で精製し、エチル２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを白色の固体（５００ｍｇ）として得た。収率３０％（ＥＳＩ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000415
 エチル２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２９８ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（３６０ｍｇ）として得た。収率７８％（ＥＳＩ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：（３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパノエート
Figure 0007365358000416
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２３７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエートを黄色の油（２００ｍｇ）として得た。収率７４％（ＥＳＩ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ８：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタアミド）プロパン酸
Figure 0007365358000417
 （３Ｓ）－メチル３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、生成物ＢＰ１（７７ｍｇ）及び生成物ＢＰ２（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＰ１ ＥＳＩ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝５７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００－１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．４２－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９２（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＰ２ ＥＳＩ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５－５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．３０－３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．９３－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３９－１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＱ１及び化合物ＢＱ２の調製（（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸）
ステップ１：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン
Figure 0007365358000418
 ０ｏＣでのＮ２下で、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２９．８ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ）を加え、０ｏＣで２日間撹拌した。反応物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジンを黄色の油（１１．０ｇ）として得た。収率１００％（ＥＳＩ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ２：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－オール
Figure 0007365358000419
 ＨＢｒ（酢酸中３３％、１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン（１１．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間、次に４０ｏＣで７５分間攪拌した。混合物を濃縮し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－オールを白色固体（８．５ｇ）として得、さらに精製することなく使用した。収率７３．２％（ＥＳＩ２２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ３：エチル２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000420
 ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－オール（７．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、エチル４－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１４．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ｏＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、エチル２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを白色の固体（１０ｇ）として得た。収率８０．３％（ＥＳＩ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ４：エチル２－（５－アリル－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000421
 ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（６．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（７．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（７２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びＰＣｙ３（４５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｏＣで一晩攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製し、エチル２－（５－アリル－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを白色の固体（３．０ｇ）として得た。収率７１．６％（ＥＳＩ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ５：エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000422
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、１００ｍＬ）中のエチル２－（５－アリル－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４（３３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間撹拌した。ＮａＩＯ４（３．９、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（３．０ｇ、粗製）として得、さらに精製することなく使用した。（ＥＳＩ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ６：エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007365358000423
 ＤＣＥ（５０ｍｌ）中のエチル２－（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエートを黄色の油（２．０ｇ）として得た。収率３３．６％（ＥＳＩ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ７：２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007365358000424
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノエート（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラム（Ａ：水１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）での逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸を白色の固体（１．２ｇ）として得た。収率８５．６％（ＥＳＩ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ８：エチル（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート
Figure 0007365358000425
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、エチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５１．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、エチル（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエートを黄色の固体（１４０ｍｇ）として得た。収率６１％（ＥＳＩ６２８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
ステップ１２：（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007365358000426
 エチル（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタナミド）－３－（４’－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４６．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、ジアステレオマー生成物ＢＱ１（１１ｍｇ）及びＢＱ２（１４ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物ＢＱ１ ＥＳＩ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７４－６．６４（ｍ、３Ｈ）、５．６７－５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．１５（ｍ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４－２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．６８－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、１Ｈ）、０．９６－０．９２（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＢＱ２ ＥＳＩ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９－６．６０（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８－５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４５－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．００－２．８１（ｍ、８Ｈ）、２．６４－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５０－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９８（ｍ、７Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４８－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９６－０．８９（ｍ、６Ｈ）。
実施例４：α４β７結合のための化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して、フルオレセイン標識ペプチドＣＲＳＤＴＬＣＧＥ｛Ｌｙｓ（ＦＩＴＣ）｝との結合競合を通じて化合物の活性を測定した。アッセイでは、６．５ｎＭのインテグリンａ４ｂ７を、２ｍＭの塩化マンガン、０．１ｍＭの塩化カルシウム、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．３）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２％のＤＭＳＯ、及び３ｎＭのフルオレセイン標識ペプチド中で試験化合物とインキュベートした。３８４ウェルプレートでアッセイを実行し、フルオレセイン標識ペプチドを添加する前に、インテグリンタンパク質を試験化合物と２２℃で１５分間プレインキュベートした。フルオレセイン標識ペプチドを添加した後、アッセイを２２℃で１時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。ＩＣ５０値を、非線形回帰、４パラメーター曲線フィッティングによって決定した。
参照による組み込み
本明細書で引用されるすべての米国特許ならびに米国及びＰＣＴ特許出願公開は、参照により本明細書に組み込まれる。
等価物
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅されることが意図される。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式（Ｉ）によって表される化合物であって、
Figure 0007365358000427
 式中、
Ｒ １ が、Ｈ、アルキル、アルキレン－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン－Ｏ－アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン－ＣＦ ３ であり、
Ｒ ２ が、ヘテロシクリルであり、
Ｒ ３ が、
Figure 0007365358000428
 であり、
Ｒ ４ が、Ｈ、または（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルであり、
Ｒ ａ が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、または－Ｏ－アルキルであり、
Ｒ ｂ が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキレン－ＣＦ ３ であり、
Ｒ ｄ が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロシクリルであり、及び
Ｒ ｅ が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［実施形態２］
Ｒ １ が、アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態３］
アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである、実施形態２に記載の化合物。
［実施形態４］
Ｒ １ が、アルキレン－シクロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態５］
アルキレン－シクロアルキルが、メチレン－シクロプロピルである、実施形態４に記載の化合物。
［実施形態６］
Ｒ １ が、ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態７］
ヘテロシクリルが、Ｎを含むヘテロシクリルである、実施形態６に記載の化合物。
［実施形態８］
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、実施形態６または７に記載の化合物。
［実施形態９］
Ｒ １ が、アルキレン－Ｏ－アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態１０］
－アルキレン－Ｏ－アルキルが、－メチレン－Ｏ－メチルである、実施形態９に記載の化合物。
［実施形態１１］
Ｒ １ が、アリールである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態１２］
アリールが、フェニルである、実施形態１１に記載の化合物。
［実施形態１３］
フェニルが、非置換フェニルである、実施形態１２に記載の化合物。
［実施形態１４］
フェニルが、置換フェニルである、実施形態１２に記載の化合物。
［実施形態１５］
置換フェニルが、アルキル及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される、実施形態１４に記載の化合物。
［実施形態１６］
Ｒ １ が、アルキレン－ＣＦ ３ である、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態１７］
アルキレン－ＣＦ ３ が、メチレン－ＣＦ ３ である、実施形態１６に記載の化合物。
［実施形態１８］
Ｒ ２ が、ヘテロシクリルである、実施形態１～１７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１９］
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、実施形態１８に記載の化合物。
［実施形態２０］
ヘテロシクリルが、Ｎ含有ヘテロシクリルである、実施形態１８または１９に記載の化合物。
［実施形態２１］
前記Ｎ含有ヘテロシクリルが、６員～１２員のヘテロシクリルである、実施形態２０に記載の化合物。
［実施形態２２］
Ｒ ２ が、アミノ、アルキル、及びアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、アルキルまたはアルコキシが、モルフィリノ、環状アミノ、または非環状アミノで置換され、ならびに前記アルキル、アルコキシ、モルホリノ、環状アミノ、または非環状アミノ部分が、１つ以上のアルコキシルまたはフッ素で任意に置換される、実施形態１９～２１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２３］
Ｒ ２ が、非置換ピリジノニルである、実施形態２１に記載の化合物。
［実施形態２４］
Ｒ ２ が、置換ピリジノニルである、実施形態２１に記載の化合物。
［実施形態２５］
置換ピリジノニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、及びＣＦ ３ から選択される１つ以上の置換基で置換される、実施形態２４に記載の化合物。
［実施形態２６］
Ｒ ２ が、
Figure 0007365358000429
Figure 0007365358000430
から選択される、実施形態１８に記載の化合物。
［実施形態２７］
Ｒ ２ が、
Figure 0007365358000431
Figure 0007365358000432
から選択される、実施形態１８に記載の化合物。
［実施形態２８］
Ｒ ３ が、
Figure 0007365358000433
 である、実施形態１～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２９］
Ｒ ａ が、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、または－ＯＭｅである、実施形態２８に記載の化合物。
［実施形態３０］
Ｒ ｂ が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロアリールである、実施形態１～２９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３１］
Ｒ ｂ が、アルキルである、実施形態３０に記載の化合物。
［実施形態３２］
アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである、実施形態３１に記載の化合物。
［実施形態３３］
アルキルが、ｔ－ブチルである、実施形態３２記載の化合物。
［実施形態３４］
Ｒ ｂ が、アリールまたはヘテロアリールである、実施形態３０に記載の化合物。
［実施形態３５］
Ｒ ｂ が、置換アリールである、実施形態３４に記載の化合物。
［実施形態３６］
Ｒ ｂ が、置換ヘテロアリールである、実施形態３４に記載の化合物。
［実施形態３７］
置換アリールまたは置換ヘテロアリールが、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、－Ｏ－アルキル、ＣＮ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、実施形態３５または３６に記載の化合物。
［実施形態３８］
Ｒ ｂ が、
Figure 0007365358000434
 から選択される、実施形態３４に記載の化合物。
［実施形態３９］
Ｒ ｂ が、ヘテロシクリルである、実施形態３０に記載の化合物。
［実施形態４０］
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、実施形態３９記載の化合物。
［実施形態４１］
置換ヘテロシクリルが、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、実施形態４０に記載の化合物。
［実施形態４２］
Ｒ ｂ が、
Figure 0007365358000435
 から選択される、実施形態４１に記載の化合物。
［実施形態４３］
Ｒ ｂ が、
Figure 0007365358000436
 から選択される、実施形態３９に記載の化合物。
［実施形態４４］
Ｒ ｂ が、－Ｏ－シクロアルキルである、実施形態３０に記載の化合物。
［実施形態４５］
－Ｏ－シクロアルキルが、－Ｏ－シクロブチルである、実施形態４４に記載の化合物。
［実施形態４６］
Ｒ ｂ が、－Ｏ－アリールである、実施形態３０に記載の化合物。
［実施形態４７］
－Ｏ－アリールが、－Ｏ－フェニルである、実施形態４６に記載の化合物。
［実施形態４８］
Ｒ ３ が、
Figure 0007365358000437
 である、実施形態１～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４９］
Ｒ ｃ が、アルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ハロゲン、またはＣＦ ３ である、実施形態４８に記載の化合物。
［実施形態５０］
アルキルが、メチルまたはエチルである、実施形態４９に記載の化合物。
［実施形態５１］
Ｒ ｃ が、ＣＦ ３ である、実施形態４９に記載の化合物。
［実施形態５２］
Ｒ ３ が、
Figure 0007365358000438
 である、実施形態１～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５３］
Ｒ ｄ が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、実施形態４８～５２のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５４］
Ｒ ｄ が、アリールである、実施形態５３に記載の化合物。
［実施形態５５］
アリールが、置換アリールである、実施形態５４に記載の化合物。
［実施形態５６］
置換アリールが、アルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ ３ 、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換される、実施形態５５に記載の化合物。
［実施形態５７］
Ｒ ｄ が、
Figure 0007365358000439
 から選択される、実施形態５４に記載の化合物。
［実施形態５８］
Ｒ ｄ が、ヘテロシクリルである、実施形態５３に記載の化合物。
［実施形態５９］
ヘテロシクリルが、置換ヘテロシクリルである、実施形態５８に記載の化合物。
［実施形態６０］
Ｒ ｄ が、ヘテロアリールである、実施形態５３に記載の化合物。
［実施形態６１］
ヘテロアリールが、置換ヘテロアリールである、実施形態６０に記載の化合物。
［実施形態６２］
Ｒ ｄ が、
Figure 0007365358000440
 である、実施形態６１に記載の化合物。
［実施形態６３］
置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールが、アルキル及びシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、実施形態５９または６１に記載の化合物。
［実施形態６４］
Ｒ ｄ が、
Figure 0007365358000441
 から選択される、実施形態５３に記載の化合物。
［実施形態６５］
Ｒ ３ が、
Figure 0007365358000442
 である、実施形態１～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６６］
Ｒ ｅ が、アリールである、実施形態６５に記載の化合物。
［実施形態６７］
アリールが、フェニルである、実施形態６６に記載の化合物。
［実施形態６８］
フェニルが、置換フェニルである、実施形態６７に記載の化合物。
［実施形態６９］
置換フェニルが、アルキル置換フェニルである、実施形態６８に記載の化合物。
［実施形態７０］
Ｒ ｅ が、
Figure 0007365358000443
 である、実施形態６９に記載の化合物。
［実施形態７１］
Ｒ ｅ が、ヘテロシクリルである、実施形態６５に記載の化合物。
［実施形態７２］
ヘテロシクリルが、置換ピロリジニルである、実施形態７１に記載の化合物。
［実施形態７３］
置換ピロリジニルが、アルキル置換ピロリジニルである、実施形態７２に記載の化合物。
［実施形態７４］
Ｒ ｅ が、
Figure 0007365358000444
 である、実施形態７３に記載の化合物。
［実施形態７５］
Ｒ ４ が、Ｈである、実施形態１～７４のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７６］
Ｒ ４ が、（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルである、実施形態１～７４のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７７］
Ｒ ４ が、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｎ－プロピル、イソ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、実施形態７６に記載の化合物。
［実施形態７８］
前記化合物が、
Figure 0007365358000445
Figure 0007365358000446
Figure 0007365358000447
Figure 0007365358000448
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態７９］
前記化合物が、
Figure 0007365358000449
Figure 0007365358000450
Figure 0007365358000451
Figure 0007365358000452
Figure 0007365358000453
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８０］
前記化合物が、
Figure 0007365358000454
Figure 0007365358000455
Figure 0007365358000456
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８１］
前記化合物が、
Figure 0007365358000457
Figure 0007365358000458
Figure 0007365358000459
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８２］
前記化合物が、
Figure 0007365358000460
Figure 0007365358000461
Figure 0007365358000462
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８３］
前記化合物が、
Figure 0007365358000463
Figure 0007365358000464
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８４］
前記化合物が、
Figure 0007365358000465
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８５］
前記化合物が、
Figure 0007365358000466
Figure 0007365358000467
Figure 0007365358000468
Figure 0007365358000469
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８６］
前記化合物が、
Figure 0007365358000470
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８７］
前記化合物が、
Figure 0007365358000471
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８８］
前記化合物が、
Figure 0007365358000472
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態８９］
前記化合物が、
Figure 0007365358000473
Figure 0007365358000474
Figure 0007365358000475
Figure 0007365358000476
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態９０］
前記化合物が、
Figure 0007365358000477
Figure 0007365358000478
Figure 0007365358000479
Figure 0007365358000480
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態９１］
実施形態１～９０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
［実施形態９２］
炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存型糖尿病、乳房炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、及び血液腫瘍からなる群から選択される、疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１～９０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［実施形態９３］
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患である、実施形態９２記載の方法。
［実施形態９４］
前記炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、血清陰性関節症に関連する腸症、胃腸炎、または嚢炎である、実施形態９３に記載の方法。
［実施形態９５］
前記疾患または状態が、大腸炎であり、前記大腸炎が、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、または膠原性大腸炎である、実施形態９４に記載の方法。
［実施形態９６］
前記疾患または状態が、嚢炎であり、前記嚢炎が、直腸結腸切除術から生じる、実施形態９４に記載の方法。
［実施形態９７］
前記疾患または状態が、胃腸炎である、実施形態９２に記載の方法。
［実施形態９８］
胃腸炎が、好酸球性胃腸炎である、実施形態９７に記載の方法。
［実施形態９９］
前記疾患または状態が、好酸球性食道炎である、実施形態９２に記載の方法。
［実施形態１００］
前記疾患または状態が、肺の慢性炎症性疾患である、実施形態９２記載の方法。
［実施形態１０１］
前記肺の慢性炎症性疾患が、間質性線維症である、実施形態１００に記載の方法。
［実施形態１０２］
前記間質性線維症が、過敏性肺炎、膠原病、またはサルコイドーシスである、実施形態１０１に記載の方法。
［実施形態１０３］
前記疾患または状態が、血液腫瘍である、実施形態９２に記載の方法。
［実施形態１０４］
前記血液腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施形態１０３に記載の方法。

Claims (76)

  1. 式（Ｉ）によって表される化合物であって、
    式中、
    Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルキレン－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン－Ｏ－アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン－ＣＦ３であり、
    Ｒ２が、ヘテロシクリルであり、
    Ｒ３が、
    であり、
    Ｒ４が、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり、
    Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、または－Ｏ－アルキルであり、
    Ｒｂが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）によって表される化合物であって、
    式中、
    Ｒ １ が、Ｈ、アルキル、アルキレン－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン－Ｏ－アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン－ＣＦ ３ であり、
    Ｒ ２ が、ヘテロシクリルであり、
    Ｒ ３ が、
    であり、
    Ｒ ４ が、Ｈ、または（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルであり、
    Ｒ ｃ が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキレン－ＣＦ ３ であり、
    Ｒ ｄ が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、または－Ｏ－ヘテロシクリルであり、及び
    Ｒ ｅ が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ １ のアルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、アルキレン－シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ １ のアルキレン－シクロアルキルが、メチレン－シクロプロピルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、ヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ １ のヘテロシクリルが、Ｎを含むヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、アルキレン－Ｏ－アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ １ が、－メチレン－Ｏ－メチルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、アリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ １ のアリールが、フェニルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ １ のフェニルが、非置換フェニルまたは置換フェニルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、アルキレン－ＣＦ ３ である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ １ のアルキレン－ＣＦ ３ が、メチレン－ＣＦ ３ である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、ヘテロシクリルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ ２ のヘテロシクリルが、６員～１２員のＮ含有ヘテロシクリルである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が、アミノ、アルキル、及びアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、前記アルキルまたはアルコキシが、モルフィリノ、環状アミノ、または非環状アミノで置換され、ならびに前記アルキル、アルコキシ、モルホリノ、環状アミノ、または非環状アミノ部分が、１つ以上のアルコキシルまたはフッ素で任意に置換される、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. ６員～１２員のＮ含有ヘテロシクリルが、非置換ピリジノニル又は置換ピリジノニルである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、
    から選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が、
    から選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒａが、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、または－ＯＭｅである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒｂが、
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒｂが、
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３が、
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒｃが、Ｈ、アルキル、またはＣＦ３である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３が、
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒｄが、アリールである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ ｄ のアリールが、アルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ ３ 、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒｄが、
    から選択される、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒｄが、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ ｄ のヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロアリールである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒｄが、
    である、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒｄが、
    から選択される、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ３が、
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒｅが、アリールである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ ｅ のアリールが、アルキル置換フェニルである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒｅが、ヘテロシクリルである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ ｅ のヘテロシクリルが、アルキル置換ピロリジニルである、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ４が、Ｈである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ４が、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ ４ の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルが、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｎ－プロピル、イソ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  51. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  52. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  53. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  54. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  55. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  58. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  59. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  60. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  61. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  62. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  63. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  64. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  65. 前記化合物が、
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  66. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  67. 前記化合物が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  68. 請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  69. 炎症性腸疾患、回腸肛門吻合、好酸球性食道炎、膵炎、インスリン依存型糖尿病、乳房炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、移植片対宿主病、肺の慢性炎症性疾患、ＨＩＶ、及び血液腫瘍からなる群から選択される、疾患または状態を治療するための薬学的組成物であって、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記薬学的組成物。
  70. 炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、血清陰性関節症に関連する腸症、胃腸炎、または嚢炎である、請求項６９に記載の薬学的組成物。
  71. 炎症性腸疾患が、大腸炎、またはクローン病である、請求項７０に記載の薬学的組成物。
  72. 大腸炎が、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、または膠原性大腸炎である、請求項７１に記載の薬学的組成物。
  73. 胃腸炎が、好酸球性胃腸炎である、請求項７０に記載の薬学的組成物。
  74. 前記疾患または状態が、好酸球性食道炎である、請求項６９に記載の薬学的組成物。
  75. 肺の慢性炎症性疾患が、間質性線維症、過敏性肺炎、膠原病、またはサルコイドーシスである、請求項６９に記載の薬学的組成物。
  76. 血液腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項６９に記載の薬学的組成物。
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