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KR100391732B1 - 골 흡수 억제를 위한 조성물 - Google Patents

골 흡수 억제를 위한 조성물 Download PDF

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KR100391732B1
KR100391732B1 KR1020007000680A KR20007000680A KR100391732B1 KR 100391732 B1 KR100391732 B1 KR 100391732B1 KR 1020007000680 A KR1020007000680 A KR 1020007000680A KR 20007000680 A KR20007000680 A KR 20007000680A KR 100391732 B1 KR100391732 B1 KR 100391732B1
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산토라아더씨2세
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한국 엠에스디 주식회사
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 위장상의 부작용의 발생 또는 이의 잠재성을 최소화하면서, 포유동물에서 골 흡수를 억제하는 방법이 기술되어 있다. 또한, 본원에 기술된 치료적 방법을 수행하기 위한 약제학적 조성물 및 키트가 기술되어 있다. 당해 화합물은 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트 및 졸렌드로네이트로 이루어진 그룹중에서 선택되는 비스포스포네이트가며, 이는 임의로 히스타민 H2 길항제와 배합될 수 있다.

Description

골 흡수 억제를 위한 조성물{Composition for inhibiting bone resorption}
사람 및 기타 포유동물에서의 각종 질환은 비정상적 골 흡수와 관련이 있거나 연관이 있다. 이러한 질환으로는 골다공증, 파제트병, 보형물주변(periprosthetic) 골 손실 또는 골연화, 및 악성 과칼슘혈증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 질환중 가장 일반적인 것은 폐경기후 여성에게서 가장 빈번하게 발병하는 골다공증이다. 골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 미세구조 노후화와 함께 이로 인한 골 취성 및 파손 용이성의 증가를 특징으로 하는 전신 골격 질환이다. 골다공증 및 골 손실과 관련된 기타 질환은 만성 병리상태이기 때문에, 적당한 치료는 일반적으로 지속적 치료를 요구한다고 여겨진다.
파골세포라 불리는 다핵화 세포는 골 흡수로 알려진 과정을 통해 골 손실을 유발하는데 관여한다. 비스포스포네이트가 파골세포 골 흡수의 선택적 억제제이기 때문에, 이 화합물이 비정상적 골 흡수에 의해 유발되거나 이와 관련된 각종 전신적 또는 국소적 골 질환의 치료 또는 예방에 있어 중요한 치료제라는 것이 익히 공지되어 있다[참조 문헌: H. Fleisch, Bisphosphonates In Bone Disease, From The Laboratory To The Patient, 2nd Edition, Parthenon Publishing(1995): 본원에 참조로서 전문이 인용됨]
현재, 효험있는 비스포스포네이트 화합물인 알렌드로네이트에 대한 수 많은 전임상 및 임상 데이타가 존재한다. 다른 비스포스포네이트, 예를 들면 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 이반드로네이트 및 졸렌드로네이트가 알렌드로네이트와 공통적인 다수의 특성, 예를 들면 파골세포 골 흡수의 억제제로서의 높은 효능을 갖는다는 증거가 제시된다. 더 오래된 비스포스포네이트인 에티드로네이트도 또한 골 흡수를 억제한다. 그러나, 더 효능적인 비스포스포네이트와는 달리, 에티드로네이트는 임상적으로 사용된 투여량에서 광화(mineralization)를 손상시키고, 골 광화의 바람직하지 않은 감소를 초래하는 병리상태인 골연화증을 유발시킬 수 있다[참조 문헌: Boyce, B. F. Fogelman, I., Ralston, S. et al. (1984) Lancet 1(8381), pp. 821-824, and Gibbs, C. J., Aaron, J.E.; Peacock, M.(1986) Br. Med. J.292, pp. 1227-1229(1986): 두 문헌 모두 본원에 참조로써 전문이 인용됨].
이들의 치료적 이점에도 불구하고, 비스포스포네이트는 위장관에서 거의 흡수되지 않는다[참조 문헌: B.J. Gertz et al., Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosis Int., Suppl. 3: S13-16(1993) and B.J. Gertz et al., Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology Therapeutics, vol. 58, number 3, pp.288-298 (September 1995): 본원에 참고로써 전문이 인용됨]. 이러한 생체이용률 문제를 극복하기 위하여, 정맥내 투여법을 사용해 왔다. 그러나 정맥내 투여법은, 특히 환자가 반복적으로 수 시간에 걸쳐서 정맥내 주입을 받아야 하므로, 불편하고 비용이 많이 든다.
비스포스포네이트를 경구 투여하고자 하는 경우, 위장관에서의 낮은 생체이용률을 보충하기 위하여 비교적 고투여량으로 투여하여야 한다. 이러한 낮은 생체이용률을 보강하기 위하여, 일반적으로 환자가 공복에 비스포스포네이트를 복용한 후 30분 이상 동안 금식할 것이 권고된다. 그러나, 많은 환자들이 매일 이렇게 금식해야 하는 것을 불편하게 여긴다. 또한, 경구 투여는 위장상의 부작용, 특히 식도에 관한 부작용과 관련이 있다[참조: Fleisch, Id]. 이러한 부작용은 식도에서의 비스포스포네이트의 자극력과 관련이 있는 것으로 보이며, 이의 문제점은 역류된 위산의 존재로 인해 악화된다는 것이다. 예를 들면, 비스포스포네이트인 파미드로네이트는 식도 궤양과 연관이 있다[참조: E.G. Lufkin et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4: 320-322(1994): 본원에 참조로써 전문이 인용됨]. 비록 공통적인 것은 아니지만, 알렌드로네이트의 사용은 식도염 및(또는) 식도 궤양과 연관이 있다[참조 문헌: P.C. De Groen, et al., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1016-1021(1996), D.O. Castell, Pill Esophagitis -- The Case of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no, 124,pp. 1058-1059(1996), and U.A. Liberman et al., Esophagitis and Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no, 124,pp. 1060-1070(1996): 본원에 참조로써 전문이 인용됨]. 비스포스포네이트의 위장상의 부작용의 정도는 복용량을 증가시킴으로써 증가되는 것으로 알려졌다[참조 문헌: C.H. Chestnut et al., Alendronate Treatment of the Postmenopausal Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling, The American Journal of Medicine, vol.99, pp. 144-152, (August 1995): 본원에 참조로써 전문이 인용됨]. 또한, 식도상의 부작용은 적당한 양의 액체와 함께 비스포스포네이트를 복용하지 않는 환자 또는 복용 직후 눕는 환자의 경우 식도 역류의 기회를 증가시킴으로써 더욱 빈번한 것으로 여겨진다.
현재의 경구용 비스포스포네이트 치료법은 일반적으로 두 가지로 부류로 나눌 수 있다: (1) 연일 치료를 이용하는 치료법 및 (2) 치료 및 안정의 주기적 처방을 이용하는 치료법.
통상적으로, 연일 치료법은, 치료 기간의 과정 동안 목적하는 누적 치료량을 전달할 목적으로, 비교적 소량의 비스포스포네이트 화합물을 장기간 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 연일 투여는 위장관에 대한 반복적, 연속적 및 부가적인 자극으로 인해 위장관상의 부작용을 유발하는 잠재적인 단점을 갖는다. 또한, 비스포스포네이트는 공복에 복용한 후, 30분 이상 동안 서있는 자세로 금식하여야 하기 때문에, 많은 환자들은 연일 투여를 번거롭게 여긴다. 따라서, 이러한 요소가 환자의 순응을 방해하고, 심지어 여러 경우에 있어 치료의 중단을 요구한다.
에티드로네이트와 같은 일부 비스포스포네이트는, 이를 수일 동안 매일 복용하는 경우, 실제로 골 광화의 감소, 즉 골연화증을 유발하는 단점을 갖기 때문에, 주기적 치료법이 개발되었다. 본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제4,761,406호(Flora et al. 1988년 8월 2일 발행)에는 치료적 항-흡수 효과를 제공하면서도, 골 광화의 감소를 최소화하려는 시도로 개발된 주기적 치료법이 기술되어 있다. 일반적으로, 주기적 치료법은 연속적 치료법과는 상반되게 간헐적인 것을 특징으로 하며, 비스포스포네이트가 투여되는 동안의 치료 기간 및 비스포스포네이트의 전신 수준이 기준 수준으로 복귀되도록 하는 비치료 기간을 포함한다. 그러나, 연속적 투여법에 비해 주기적 치료법은 치료적 항-흡수 효과를 감소시키는 것으로 여겨진다. 리세드로네이트에 관한 데이타는, 주기적 투여법이 항-흡수적 골 효과를 최대화하기 위한 연일 투여법보다 실제로 덜 효과적임을 제시한다[참조 문헌: L. Morthensen, et al., Prevention Of Early Postmenopausal Bone Loss By Risedronate, Journal of Bone and Mineral Research, vol. 10, supp. 1, p.s140(1995): 본원에 참조로써 전문이 인용됨]. 또한, 이러한 주기적 치료법은 통상적으로 다수의 일일 투여 기간을 필요로 하기 때문에, 위장상의 부작용을 제거하거나 최소화하지도 못한다. 또한, 주기적 치료법은 투약자에게도 부담이 되고, 환자의 순응도가 낮은 문제가 있으며, 결과적으로 치료 효과를 감소시킨다. 본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제5,366,965호(Strein. 1994년 11월 22일 발행)는, 골 흡수 억제 기간 및 비-치료 안정 기간을 모두 포함하는 간헐적 투여 일정에 따라 폴리포스포네이트 화합물을 경구, 피하, 정맥내로 투여함으로 인한 위장상의 부작용 문제를 다루고 있다. 그러나, 이러한 치료법은 연속적 및 규칙적이 아니라는 단점이 있으며, 20일 내지 120일간의 비치료 기간을 요구한다. 본원에 참조로써 전문이 인용된 국제특허출원 WO 95/30421(Goodship et al. 1995년 11월 16일 공개)에는 각종 비스포스포네이트 화합물을 사용하여 보형물의 느슨함 및 이동을 예방하는 방법이 기술되어 있다. 1주에 1회의 비스포스포네이트의 부분 투여가 기술되어 있다. 그러나, 상기 참조 문헌은 위장상의 부작용 문제를 구체적으로 다루지 못하였고 또한 다량의 또는 수회의 투여를 구체적으로 기술하지 않았다.
현재의 교시로 부터, 매일 및 주기적 치료법은 둘다 단점이 있으며, 이들 단점을 극복하기 위한 투여법을 개발할 필요가 있음을 알 수 있다.
본 발명에서, 매일 또는 주기적 투여법과 관련된 위장상의 부작용이, 1주에 1회 투여, 1주에 2회 투여, 2주에 1회 투여 및 1개월에 2회로 투여로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 투여 간격을 갖는 연속적 일정에 따라 비스포스포네이트를 비교적 높은 단위 투여량으로 투여함으로써 최소화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 환원하면, 비교적 낮은 투여 빈도로 비교적 고 투여량을 투여하면, 비교적 높은 투여 빈도로 비교적 저 투여량을 투여하는 경우에 비해, 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용이 덜 유발된다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결과는, 증가하는 비스포스포네이트 투여량의 함수로서 위장상의 부작용이 증가할 것으로 기대한 교시의 관점에서는 놀라운 일이다. 본 발명의 이러한 투여 방법은, 상부 위장 질환, 예를 들면 위장 역류 질환(즉, "GERD": gastrointestinal reflux disease), 식도염, 소화불량(즉, 가슴앓이), 궤양 및 기타 관련 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 인정된 환자를 치료하는데 있어서 특히 유익할 것이다. 이러한 환자의 경우, 종래의 비스포스포네이트 치료법은 상기와 같은 상부 위장 질환을 잠재적으로 악화시키거나 유도할 수 있다.
환자의 생활양식의 관점에서, 본 발명의 방법은 또한 매일 투여법 또는 주기적 투여법 보다 더욱 편리할 것이다. 환자는 공복에 약을 복용하고, 복용한 후 30분 이상 동안 금식을 해야하는 불편을 덜 겪게된다. 또한, 환자는 복잡한 투여법의 코스를 지킬 필요가 없을 것이다. 본 발명의 방법은 환자의 더 나은 순응을 유도하여, 더 나은 치료 효과를 낳을 수 있는 이점을 갖는다.
본 발명의 목적은 골 흡수 및 이와 관련된 병리상태를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비정상적 골 흡수 및 이와 관련된 병리상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비정상적 골 흡수 및 이와 관련된 병리상태를 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 경구 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람에게 상기와 같은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상부 위장 질환, 예를 들면 위장 역류 질환(즉, "GERD"), 식도염, 소화불량(즉, 가슴앓이), 궤양 및 기타 관련 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 인정된 환자에게 상기와 같은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 위장상의 부작용의 발생 또는 이의 잠재성을 최소화시키면서 상기와 같은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1주에 1회 투여, 1주에 2회 투여, 2주에 1회 투여, 및 1개월에 2회 투여로 이루어진 그룹중에서 선택된 투여 간격을 갖는 연속 투여 일정을 포함하는 상기와 같은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약 3일마다 1회 내지 약 16일마다 1회의 투여 주기성을 갖는 연속 투여 일정을 포함하는 상기와 같은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 연속 투여 일정을 유지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 골다공증의 포유동물, 바람직하게는 골다공증의 사람에서 비정상적인 골 흡수를 치료 또는 예방하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원의 방법에 유용한 제약 조성물 및 키트를 제공하는 것이다.
이들 목적 및 기타 목적은 후술하는 상세한 설명으로 부터 용이하게 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은, 위장상의 부작용의 발생 또는 이의 잠재성을 최소화하면서, 1주에 1회 투여, 1주에 2회 투여, 2주에 1회 투여, 및 1개월에 2회 투여로 이루어진 그룹중에서 선택된 투여 간격을 갖는 연속 일정에 따라 단위 투여량으로 약제학적 유효량의 비스포스포네이트를 골 흡수의 억제를 필요로 하는 포유동물에 경구 투여하여 목적하는 치료적 효과가 달성될때 까지 이러한 연속 일정을 유지함을 특징으로 하여, 상기 포유동물에서 골 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 약 3일마다 1회 내지 약 16일마다 1회의 투여 주기성을 갖는 연속 투여 일정을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 비정상적 골 흡수 치료를 필요로 하는 포유동물에서 비정상적 골 흡수를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 비정상적 골 흡수 예방을 필요로 하는 포유동물에서 비정상적 골 흡수를 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 사람에서 유용한 상기와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 상부 위장 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 인정된 사람에서 유용한 상기와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 포유동물에서 골다공증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 사람에서 골다공증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 비스포스포네이트를, 알렌드론산 활성을 기준으로, 약 8.75mg 내지 약 140mg의 양으로 사람에게 투여하는 것을 포함하는 사람에서 골 흡수를 억제하거나, 비정상적 골 흡수를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 비스포스포네이트를, 알렌드론산 활성을 기준으로, 약 8.75mg 내지 약 140mg 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 모든 % 및 비율은 다른 언급이 없는 한 중량을 기준으로 한다. 본 발명은 필수성분은 물론 임의의 성분, 구성분 및 본원에 기술된 방법을 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 필수적으로 이로 이루어질 수 있다.
본 발명은 위장상의 부작용의 발생 또는 이의 잠재성을 최소화하면서, 포유동물에서 골 흡수를 억제하기 위한 경구용 방법에 관한 것이다. 이들 방법은, 1주에 1회 투여, 1주에 2회 투여, 2주에 1회 투여, 및 1개월에 2회 투여로 이루어진 그룹중에서 선택된 투여 간격을 갖는 연속 일정에 따라 단위 투여량으로 약제학적 유효량의 비스포스포네이트를 골 흡수의 억제를 필요로 하는 포유동물에 경구로 투여함을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 이들 방법을 수행하는데 유용한 제약 조성물 및 키트에 관한 것이다.
도 1은 5일 연속으로 투여되는 모조 위액 50ml의 5회 각 투여의 최종분을 주입한 직후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
도 2는 5일 연속으로 투여되는 모조 위액중의 0.20mg/ml의 알렌드로네이트50ml의 5회 각 투여의 최종분을 주입한 직후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
도 3은 모조 위액중의 0.80mg/ml의 알렌드로네이트 50ml의 1회 투여분을 주입하고 24시간 후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
도 4는 모조 위액중의 0.80mg/ml의 알렌드로네이트 50ml의 1회 투여분을 주입하고 7일 후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
도 5는 주당 1회, 즉 7일마다 1회 투여되는 모조 위액중의 0.80mg/ml의 알렌드로네이트 50ml의 4회 각 투여의 최종분을 주입하고 7일 후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
도 6은 주당 2회, 즉 3 내지 4일마다 1회 투여되는 모조 위액중의 0.40mg/ml의 알렌드로네이트 50ml의 8회 각 투여의 최종분을 주입하고 4일 후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
도 7은 5일 연속으로 투여되는 모조 위액중의 0.20mg/ml의 리세드로레이트 50ml의 5회 각 투여의 최종분을 주입한 직후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
도 8은 5일 연속으로 투여되는 모조 위액중의 4.0mg/ml의 틸루드로레이트 50ml의 5회 각 투여의 최종분을 주입한 직후 희생시킨 개의 식도 조직(파라핀에 매몰시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색함)의 광학현미경 사진(총 배율 270X)이다.
본 발명은 위장상의 부작용의 발생 또는 이의 잠재성을 최소화하면서, 골 흡수의 억제를 필요로 하는 포유동물에서 골 흡수를 억제하기 위한, 바람직하게는 경구용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 비정상 골 흡수의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 비정상적 골 흡수를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 1주에 1회 투여, 1주에 2회 투여, 2주에 1회 투여, 및 1개월에 2회 투여로 이루어진 그룹중에서 선택된 투여 간격을 갖는 연속 일정에 따라 단위 투여량으로 약제학적 유효량의 비스포스포네이트를 포유동물에 경구 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 약 3일마다 1회 내지 약 16일마다 1회의 투여 주기성을 갖는 연속 투여 일정을 포함하는 방법에 관한 것이다. 전형적으로, 연속 투여 일정은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 유지된다.
본 발명은 지금까지 통상적으로 투여되었던 것 보다도 각각의 투여 시점에서 더 많은 단위 투여량의 비스포스포네이트를 이용하지만, 선택된 투여 일정 때문에, 위장상의 부작용의 잠재성이 최소화된다. 또한, 본 방법은 매일 투여와 관련된 단점이 최소화되므로, 더욱 편리하다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 비스포스포네이트 치료를 필요로 하는 포유동물에게 수행된다. 바람직하게는, 포유동물은 사람 환자, 특히 골 흡수의 억제를 필요로 하는 사람 환자, 예를 들면 비정상적 골 흡수의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자이다.
본 발명의 투여 방법은 상부 위장 질환, 예를 들면 "GERD", 식도염, 소화불량, 궤양 등을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 인정된 환자에게 비스포스포네이트를 투여하는 치료에 있어서 특히 유용하다. 이러한 환자의 경우, 종래의 비스포스포네이트 치료법은 상기와 같은 상부 위장 질환을 잠재적으로 악화시키거나 유도할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약제학적 유효량"이란 용어는 목적하는 치료 방법에 따라 투여시 목적하는 치료 효과 또는 반응을 유도하는 비스포스포네이트 화합물의 양을 의미한다. 비스포스포네이트의 바람직한 약제학적 유효량은 골 흡수 억제량이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "위장상의 부작용의 발생 또는 이의 잠재성의 최소화"란 용어는 위장관(즉, 식도, 위, 장 및 직장), 특히 상부 위장관(즉, 식도 및 위)에서 일어나는 원치 않는 부작용의 발생 또는 이의 잠재성을 경감, 예방, 감소 및 완하시키는 것을 의미한다. 비제한적인 위장상의 부작용에는 GERD, 식도염, 소화불량, 궤양, 식도 자극, 식도 천공, 복통, 및 변비가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같은, "비정상적 골 흡수"란 용어는 국소적으로 또는 전체 골격에서 골 형성의 정도를 초과하는 골 흡수의 정도를 의미한다. 달리, "비정상적 골 흡수"는 비정상적 구조의 골 형성과 관련이 있을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, "골 흡수 억제"란 용어는 파골세포의 형성 또는 활성을 직접 또는 간접적으로 변형시켜 골 흡수를 치료 또는 예방하는 것을 의미한다. 골 흡수의 억제는, 파골세포의 형성 또는 활성을 직접 또는 간접적으로 변형시킴으로써 골 손실의 치료 또는 예방, 특히 무기상 및(또는) 유기 매트릭스상으로 부터 현존하는 골의 제거를 억제하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "연속 일정" 또는 "연속 투여 일정"이란 용어는 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 당해 투여법을 반복하는 것을 의미한다. 연속 일정 또는 연속 투여 일정은 주기적 또는 간헐적 투여와 구분된다.
본원에서 사용된 바와 같은, "목적하는 치료 효과가 달성될 때까지"란 선택된 투여 일정에 따라, 질환 또는 병리상태에 대한 원하는 임상적 또는 의학적 효과가 임상의 또는 조사자에 의해 관찰될 때까지 비스포스포네이트 화합물을 연속적으로 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 치료 방법의 경우, 골 질량 또는 구조에서 원하는 변화가 관찰될 때 까지 비스포스포네이트 화합물이 연속적으로 투여된다. 이 경우, 골 질량의 증가, 또는 비정상적 골 구조의 정상적 골 구조로의 대체가 원하는 목적이다. 본 발명의 예방 방법의 경우, 원치 않는 병리상태를 예방할 필요가 있는 한 비스포스포네이트 화합물을 연속적으로 투여한다. 이 경우, 종종 골 질량 밀도의 유지를 목적으로 한다. 투여 기간의 비제한적인 예는 약 2주 내지 당해 포유동물의 남은 수명 동안이다. 사람의 경우, 투여 기간은 약 2주 내지 당해 사람의 남은 수명 동안이며, 바람직하게는 약 2주 내지 약 20년, 더 바람직하게는 약 1개월 내지 약 20년, 더욱 더 바람직하게는 약 6개월 내지 약 10년, 가장 바람직하게는 약 1년 내지 약 10년 동안이다.
본 발명의 방법
본 발명은 포유동물에서 골 흡수를 억제하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 비정상적 골 흡수를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 비정상적 골 흡수를 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 포유동물은 사람이다.
본 발명의 방법은 위장상의 부작용을 유발하거나 이의 잠재성을 증가시킬 수 있고, 번거롭고, 불규칙적이거나 복잡한 투여법을 요구하는 현재 치료 방법의 단점을 갖지 않는다.
본 발명은 1주에 1회 투여, 1주에 2회 투여, 2주에 1회 투여 및 1개월에 2회 투여로 이루어진 그룹중에서 선택된 투여 간격에 따라 단위 투여랑의 비스포스포네이트를 규칙적으로 투여하는 연속 투여 일정을 포함한다.
1주에 1회 투여란 단위 투여량의 비스포스포네이트를 1주에 1회, 즉 7일의 기간중 1회, 바람직하게는 매주마다 동일한 날에 투여하는 것을 의미한다. 1주에 1회 투여법에서, 단위 투여량은 일반적으로 약 7일 마다 투여된다. 1주에 1회 투여법의 비제한적인 예는 일요일 마다 단위 투여량의 비스포스포네이트를 투여하는것을 포함한다. 단위 투여량은 연일로 투여하지 않는 것이 바람직하지만, 1주에 1회 투여법은 단위 투여량을 다른 2주의 기간중에 2일 연속으로 투여하는 것을 포함한다.
1주에 2회 투여란 단위 투여량의 비스포스포네이트를 1주에 2회, 즉 7일의 기간중 2회, 바람직하게는 각주마다 동일한 2일에 투여하는 것을 의미한다. 1주에 2회 투여법에서, 각 단위 투여량은 일반적으로 약 3 내지 4일 마다 투여된다. 1주에 2회 투여법의 비제한적인 예는 일요일 및 수요일 마다 단위 투여량의 비스포스포네이트를 투여하는 것을 포함한다. 단위 투여량은 동일에 또는 연일로 투여하지 않는 것이 바람직하지만, 1주에 2회 투여법은 단위 투여량을 1주의 기간 또는 다른 1주의 기간중에 2일 연속으로 투여하는 것을 포함한다.
2주에 1회 투여란 단위 투여량의 비스포스포네이트를 2주에 1회, 즉 14일의 기간중 1회, 바람직하게는 2주마다 동일한 날에 투여하는 것을 의미한다. 2주에 1회 투여법에서, 각 단위 투여량은 일반적으로 약 14일 마다 투여된다. 2주에 1회 투여법의 비제한적인 예는 격주 일요일 마다 단위 투여량의 비스포스포네이트를 투여하는 것을 포함한다. 단위 투여량은 연일로 투여하지 않는 것이 바람직하지만, 2주에 1회 투여법은 단위 투여량을 2번의 다른 2주 기간중에 2일 연속으로 투여하는 것을 포함한다.
1개월에 2회 투여란 단위 투여량의 비스포스포네이트를 1개월에 2회, 1개월의 기간중 2회 투여하는 것을 의미한다. 1개월에 2회 투여법의 경우, 투여량은 바람직하게는 매달 동일한 2일에 주어진다. 1개월에 2회 투여법에서, 각 단위 투여량은 일반적으로 약 14일 내지 16일 마다 투여된다. 1개월에 2회 투여법의 비제한적인 예는 1개월의 첫날 또는 그 즈음 및 그 달의 15일 또는 그 즈음, 즉 중간쯤에 투여하는 것을 포함한다. 단위 투여량은 동일에 또는 연일로 투여하지 않는 것이 바람직하지만, 1개월에 2회 투여법은 단위 투여량을 1개월의 기간 또는 다른 1개월의 기간중에 2일 연속으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서, 1개월에 2회 투여법은 2주에 1회 투여법을 포함하지 않는, 이와는 구분되는 것으로 정의되는데, 이는 두 방법이 서로 상이한 주기성을 갖고 장기간에 걸쳐 투여 회수가 상이하기 때문이다. 예를 들면, 1년 동안, 1개월에 2회 투여법을 따르면 총 약 24회 투여(1년이 12개월이기 때문)되는 반면, 2주에 1회 투여법을 따르면 총 약 26회 투여(1년이 약 52주 이기 때문)된다.
본 발명의 또 다른 실시태양 또는 기술에서, 단위 투여량은 약 3일마다 1회 내지 약 16일마다 1회의 주기성으로 주어진다.
본 발명의 방법 및 조성물은 골 흡수의 억제, 및 비정상적 골 흡수 및 이와 관련된 병리상태의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 병리상태는 전신적 및 국소적 골 손실을 둘다 포함한다. 또한, 파제트병에서 처럼, 비정상적 구조를 지닌 골의 생성은 비정상적 골 흡수와 관련이 있을 수 있다. "전신적 골 손실"이란 용어는 여러 골격 부위에서 또는 골격계 전반에 걸친 골 손실을 의미한다. "국소적 골 손실"이란 용어는 하나 이상의 특정한 한정된 골격 부위에서의 골 손실을 의미한다.
전신적 골 손실은 종종 골다공증과 관련되어 있다. 골다공증은 에스트로겐 생성이 크게 감소된 폐경기후 여성에서 가장 일반적이다. 그러나, 골다공증은 스테로이드에 의해 유발될 수 있고 노령의 남성에서도 관찰된다. 골다공증은 질병, 예컨대 류마티스성 관절염에 의해 유발될 수 있거나, 2차 원인, 예컨대 글루코코르티코이드 치료법에 의해 유발될 수 있거나, 또는 미확인 원인으로 발생(즉, 특발성 골다공증)할 수 있다. 본 발명에서, 바람직한 방법은 골다공증의 사람에서 비정상적 골 흡수의 치료 또는 예방을 포함한다.
국소적 골 손실은 치근막 질환, 골 파손, 및 의치주변 골연화(환원하면, 골 흡수는 의치 이식물과 근접한 부위에서 일어난다)와 관련이 있다.
전신적 또는 국소적 골 손실은, 침상이나 휠체어 신세를 지는 이들 또는 깁스나 견인으로 수족을 움직일 수 없는 이들에게 있어 종종 문제점인 불사용으로 인해 발생할 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 다음의 병리상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 있어 유용하다: 폐경기후 골다공증, 스테로이드-유발된 골다공증, 남성 골다공증, 질환-유발된 골다공증, 특발성 골다공증을 포함하는 골다공증; 파제트병; 비정상적으로 증가된 골 교체(turnover); 치근막 질환; 보형물주변 골연화와 관련된 국소적 골 손실; 및 골 파손.
본 발명의 방법은, 본원에 참조로써 전문이 인용된 국제특허출원 WO 95/30421(Goodship et al. 1995년 11월 16일 공개)에 기술된 바와 같은, 포유동물에서의 보형물의 느슨함 및 보형물의 이동을 치료 및(또는) 예방하기 위한 방법을 특별히 배제하고자 하는 것이다.
비스포스포네이트
본 발명의 방법 및 조성물은 비스포스포네이트를 포함한다. 본 발명의 비스포스포네이트는 하기 화학식의 화합물에 상응한다:
상기식에서,
A 및 X는 H, OH, 할로겐, NH2, SH, 페닐, C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, C1-C10 알킬 또는 디알킬 치환된 NH2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬 또는 페닐 치환된 티오, C1-C10 알킬 치환된 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
상기 화학식의 화합물에서, 알킬 그룹은, 충분한 원자가 상기 화학식의 화합물에서 선택된다면, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 이다. C1-C30 치환된 알킬은 각종 치환체를 포함할 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, NH2, C1-C10 알킬 또는 디알킬 치환된 NH2, OH, SH 및 C1-C10 알콕시가 포함된다.
상기 화학식의 화합물에서, A는 X를 포함할 수 있고, X는 A를 포함할 수 있어서, 두 잔기가 동일한 사이클릭 구조 부분을 형성할 수 있다.
또한, 상기 화학식의 화합물은 A 및(또는) X 치환체가 복합 카보사이클릭, 방향족 및 헤테로 원자 구조인 것을 포함하는 것을 의미하며, 이의 비제한적인 예로는 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오가 포함된다.
바람직한 구조는 A가 H, OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, 할로겐 및 C1-C10 알킬 또는 페닐 치환된 티오로 이루어진 그룹중에서 선택되는 구조이다.
더 바람직한 구조는 A가 H, OH 및 Cl로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, Cl 및 클로로페닐티오로 이루어진 그룹중에서 선택되는 구조이다.
가장 바람직한 구조는 A가 OH 이고, X는 3-아미노프로필 잔기인 경우로서, 생성된 화합물은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트, 즉 알렌드로네이트이다.
비스포스포네이트의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체도 또한 유용하다. 당해 염의 비제한적인 예에는 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모늄, 및 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-C1-C30-알킬-치환된 암모늄으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것들이 포함된다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것들이다. 당해 유도체의 비제한적인 예에는 에스테르, 수화물 및 아미드로 이루어진 그룹중에서 선택된 것들이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는"이란 비스포스포네이트의 염 및 유도체가 이들이 유도되는 유리산 형과 동일한 일반적인 약리학적 특성을 가지며, 독성 관점에서 허용될 수 있는 것을 의미한다.
본원에서 본 발명의 치료제로서 언급되는 "비스포스포네이트"는 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산은 물론 이들 물질의 염 및 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 특별한 언급이 없는 한, 비스포스포네이트를 구체적으로 열거하는 것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 당업자에 의해 현재 사용되고 있는 혼용된 명명 때문에, 달리 언급이 없는 한 본 발명에서 비스포스포네이트 화합물의 비중량 또는 %에 대한 인용은 산 활성 중량을 기준으로 한다. 예를 들면, "알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 골 흡수 억제 비스포스포네이트를, 알렌드론산 활성 중량을 기준으로 약 70mg"이란 문구는 선택된 비스포스포네이트 화합물의 양이 알렌드론산 70mg을 기준으로 계산된다는 것을 의미한다.
본원에서 유용한 비스포스포네이트의 비제한적인 예에는 하기의 화합물이 포함된다:
알렌드론산, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산.
알렌드로네이트(알렌드로네이트 나트륨 또는 일나트륨염 삼수화물로도 공지됨), 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨염 삼수화물.
알렌드론산 및 알렌드로네이트는 본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제4,922,007호(Kieczykowski et al. 1990년 5월 1일 발행) 및 미국 특허 제5,019,651호(Kieczykowski et al. 1991년 5월 28일 발행)에 기술되어 있다.
본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제4,970,335호(Isomura et al. 1990년 11월 13일 발행)에 기술된 바와 같은, 사이클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산, YM 175, Yamanouchi(시마드로네이트).
본원에서 참조로써 전문이 인용된 벨기에 특허 제672,205호(1996) 및 문헌[J. Org. Chem 32, 4111 (1967)]에 기술된 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산(클로드론산) 및 이나트륨 염(클로드로네이트, Procter and Gamble).
1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산(EB-1053).
1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산(에티드론산).
본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제4,927,814호(1990년 5월 22일 발행)에 기술된 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산(BM-210955로도 공지됨; Boehringer Mannheim(이반드로네이트)).
6-아미노-1-하이드로시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(네리드로네이트).
3-(디메틸아미노)-1-하이드로시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(올파드로네이트).
3-아미노-1-하이드록시프로릴리덴-1,1-비스포스폰산(파미드로네이트).
본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제4,761,406호에 기술된 [2-(2-피리디닐)에틸리덴]-1,1-비스포스폰산(피리드로네이트).
1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트).
본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제4,876,248호(Breliere et al.1989년 10월 24일 발행)에 기술된 (4-클로로페닐)티오메탄-1,1-디스포스폰산(틸루드로네이트).
1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산(졸렌드로네이트).
알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 비스포스포네이트가 바람직하다.
더 바람직한 것은 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물이다.
가장 바람직한 것은 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물이다.
제약 조성물
본 발명에서 유용한 조성물은 약제학적 유효량의 비스포스포네이트를 포함한다. 통상적으로, 비스포스포네이트는 적당한 약제학적 희석제, 부형제, 또는 담체(본원에서는 총칭하여 "담체 물질"로 언급됨)과 혼합되어, 경구 투여 관점에서 적당히 선택된 정제, 캡슐제, 엘릭시르, 시럽제, 발포성 조성물, 산제 등으로, 종래의 약제학적 관행과 일치되게 투여된다. 예를 들면, 정제, 캡슐제 또는 산제의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 경구용, 비독성, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면 락토즈, 전분, 수크로즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨, 크로스카멜로즈 나트륨 등과 혼합될 수 있으며; 액제 형태, 예를 들면 엘릭시르 및 시럽제, 발포성 조성물로 경구 투여되는 경우, 경구용 약제 성분은 경구용, 비독성, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합될 수 있다. 또한, 요구되거나 필요한 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제, 완충제, 피복제, 및 착색제도 또한 포함될 수 있다. 적당한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류(예: 글루코즈, 무수 락토즈, 자유-유동성 락토즈, 베타 락토즈 및 옥수수 감미제), 천연 및 합성 고무(예: 아라비아 고무, 구아(guar), 트라가칸트, 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 상기 투여형에 사용된 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다. 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물에 대한 특히 바람직한 정제 제형은 본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제5,358,941호(Bechard et al. 1994년 10월 25일에 발행)에 기술되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 표적가능한 약물 담체인 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 등이 포함된다.
비스포네이트의 정확한 투여량은 투여 일정, 선택된 특정 비스포스포네이트의 경구 효능, 사람 또는 포유동물의 연령, 체격, 성별 및 상태, 치료될 질환의 특성 및 중증도, 및 기타 관련 의학적 및 신체적 요인에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 정확한 약제학적 유효량은 미리 정해질 수는 없고, 주치의 또는 임상의에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 적당한 양이 동물 모델 및 사람 임상 연구를 통한 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 비스포스포네이트의 적당한 양을 선정하여 골 흡수 억제 효과를 달성할 수 있으며, 즉 골 흡수 억제량의 비스포스포네이트를 투여한다. 사람의 경우, 비스포스포네이트의 경구 유효 투여량은 전형적으로 약 1.5 내지 약 6000㎍/kg(체중)이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 2000㎍/kg(체중)이다.
알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는 사람의 경구용 조성물의 경우, 단위 투여량은 알렌드론산 활성 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 8.75mg 내지 약 140mg의 알렌드로네이트 화합물을 포함한다.
1주에 1회 투여의 경우, 경구용 단위 투여량은, 알렌드론산 활성 중량을 기준으로 하여, 약 17.5mg 내지 약 70mg의 알렌드로네이트 화합물을 포함한다. 1주에 1회의 경구 투여량의 예로는 알렌드로네이트 화합물 약 35mg을 포함하는 골다공증 예방에 유용한 단위 투여량 및 알렌드로네이트 화합물 약 70mg을 포함하는 골다공증 치료에 유용한 단위 투여량이 포함된다.
1주에 2회 투여의 경우, 경구용 단위 투여량은, 알렌드론산 활성 중량을 기준으로 하여, 약 8.75mg 내지 약 35mg의 알렌드로네이트 화합물을 포함한다. 1주에 2회의 경구 투여량의 예로는 알렌드로네이트 화합물 약 17.5mg을 포함하는 골다공증 예방에 유용한 단위 투여량 및 알렌드로네이트 화합물 약 35mg을 포함하는 골다공증 치료에 유용한 단위 투여량이 포함된다.
2주에 1회 또는 1개월에 2회 투여의 경우, 경구용 단위 투여량은, 알렌드론산 활성 중량을 기준으로 하여, 약 35mg 내지 약 140mg의 알렌드로네이트 화합물을 포함한다. 2주에 1회 또는 1개월에 2회의 경구 투여량의 예로는 알렌드로네이트 화합물 약 70mg을 포함하는 골다공증 예방에 유용한 단위 투여량 및 알렌드로네이트 화합물 약 140mg을 포함하는 골다공증 치료에 유용한 단위 투여량이 포함된다.
알렌드로네이트 및 기타 비스포스포네이트를 포함하는 경구용 조성물의 비제한적인 예는 하기 실시예에 기술되어 있다.
히스타민 H2 수용체 차단제 및(또는) 양성자 펌프 억제제와 비스포스포네이트의 순차적 투여
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 히스타민 H2 수용체 차단제(즉, 길항제) 및(또는) 양성자 펌프 억제제를 포함할 수 있다. 히스타민 H2 수용체 차단제 및 양성자 펌프 억제제는 위액 pH를 증가시키기 위한 치료제로서 익히 공지되어있다[참조 문헌: L.J. Hixson, et al., Current Trends in the Pharmacotherapy for Peptic Ulcer Disease, Arch. Intern, Med., vol. 152, pp.726-732(April 1992); 본원에 참조로써 전문이 인용됨]. 히스타민 H2 수용체 차단제 및(또는) 양성자 펌프 억제제에 이은 비스포스포네이트의 순차적 경구 투여는 위장상의 부작용을 더욱 최소화하는데 도움을 줄 수 있다는 것이 본 발명에서 밝혀졌다. 이들 실시태양에서, 히스타민 H2 수용체 차단제 및(또는) 양성자 펌프 억제제를 투여하고 약 30분 내지 약 24시간 후 비스포스포네이트를 투여한다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 히스타민 H2 수용체 차단제 및(또는) 양성자 펌프 억제제를 투여하고 약 30분 내지 약 12시간 후 비스포스포네이트를 투여한다.
히스타민 H2 수용체 차단제 및(또는) 양성자 펌프 억제제의 투여량은 선택된 특정 화합물 및 치료할 포유동물과 관련된 인자, 즉 체격, 건강, 등에 따라 달라질 수 있다.
히스타민 H2 수용체 차단제 및(또는) 양성자 펌프 억제제의 비제한적인 예에는 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 오메프라졸 및 란소프라졸로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물이 포함된다.
치료 키트
또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 편리하고 효율적으로 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 이러한 키트는 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구용 형태의 투약에 특히 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 목적하는 사용 순서로 배열된 투여량을 갖는 카아드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 포장(blister pack)"이다. 블리스터 포장은 포장 산업에서 익히 공지되어 있고, 약제학적 단위 투여형을 포장하는데 널리 사용되고 있다. 경우에 따라, 복용량이 투여되는 치료 일정의 날을 표시해주는 기억 보조기구가, 예를 들면 숫자, 문자 또는 기타 표시의 형태로 또는 부속 달력 삽입물로써 제공될 수 있다. 또한, 비스포스포네이트 투여량과 유사한 또는 이와는 상이한 형태의 위약 투여량, 또는 칼슘 또는 음식 보충물을 포함시켜 투여량이 매일 복용되는 키트를 제공할 수 있다. 히스타민 H2 수용체 차단제 및(또는) 양성자 펌프 억제제를 포함하는 상기 실시태양에서, 이들 제제는 키트의 일부로서 포함될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위내의 태양을 더욱 상세히 기술하고 입증한다. 당해 실시예는 단지 설명을 위한 것이지, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니며, 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않는 본 발명의 수 많은 변형이 가능하다.
실시예 1
식도 자극 잠재성
비스포스포네이트의 식도 자극 잠재성을 개 모델을 사용하여 평가한다.
당해 실험은 하기 투여 방법의 상대적인 자극 잠재성을 입증한다: 위약(그룹 1), 1회의 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물의 고농도 투여량(그룹 2), 5일 연속으로 투여된 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물의 저농도 투여량(그룹 3 및 4), 4주 동안 1주에 1회 투여된 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물의 고농도 투여량(그룹 5), 4주 동안 1주에 2회 투여된 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물의 중간범위 농도 투여량(그룹 6), 5일 연속으로 투여된 리세드로네이트 나트륨의 저 투여량(그룹 7) 및 5일 연속으로 투여된 틸루드로네이트 이나트륨의 저 투여량(그룹 8).
하기 용액을 제조한다:
(1) 모조 위액(pH 약 2), 즉 대조군 용액.
(2) 알렌드론산 활성을 기준으로, 약 0.20mg/ml의 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물을 함유하는 모조 위액(pH 약 2).
(3) 알렌드론산 활성을 기준으로, 약 0.80mg/ml의 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물을 함유하는 모조 위액(pH 약 2).
(4) 알렌드론산 활성을 기준으로, 약 0.40mg/ml의 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물을 함유하는 모조 위액(pH 약 2).
(5) 리세드론산 활성을 기준으로, 약 0.20mg/ml의 리세드로레이트 나트륨을 함유하는 모조 위액(pH 약 2).
(6) 틸루드론산 활성을 기준으로, 약 0.40mg/ml의 틸루드로레이트 이나트륨을 함유하는 모조 위액(pH 약 2).
0.90(중량%) NaCl(수성) 약 147ml중에 펩신(L-585, 228000B003, Fisher Chemical) 약 960mg을 용해시키고, 1.0M HCl(수성) 약 3ml를 가한 후, 탈이온수로 용량을 약 300ml로 조정하여, 상기 모조 위액을 제조한다. 생성된 용액의 pH를 측정하고, 필요한 경우, 1.0M HCl(수성) 또는 1.0M NaOH(수성)을 사용하여 약 pH 2로 조정한다.
당해 실험에서 사용되는 동물을 마취시키고, 주입 펌프 및 고무 카테터를 사용하여 약 30분에 걸쳐 적당한 용액 약 50ml를 식도에 주입시킨다. 다음과 같은 치료 실험을 수행한다:
그룹 1: 대조군 그룹은 4 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 모조 위액[용액(1)] 약 50ml의 투여량을 5일 연속으로 각각 투여한다. 최종 투여분을 투여한 직후 당해 동물을 희생시킨다.
그룹 2: 이 그룹은 4 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 알렌드로네이트 약 0.20mg/ml을 함유하는 모조 위액[용액(2)] 약 50ml의 투여량을 5일 연속으로 각각 투여한다. 최종 투여분을 투여한 직후 당해 동물을 희생시킨다.
그룹 3: 이 그룹은 5 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 알렌드로네이트 약 0.80mg/ml을 함유하는 모조 위액[용액(3)] 약 50ml의 투여량을 1회 투여한다. 1회분을 투여하고 약 24시간 후 당해 동물을 희생시킨다.
그룹 4: 이 그룹은 5 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 알렌드로네이트 약 0.80mg/ml을 함유하는 모조 위액[용액(3)] 약 50ml의 투여량을 1회 투여한다. 1회분을 투여하고 약 7일 후 당해 동물을 희생시킨다.
그룹 5: 이 그룹은 6 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 알렌드로네이트 약 0.80mg/ml을 함유하는 모조 위액[용액(3)] 약 50ml의 투여량을 4주 동안 1주에 1회, 즉 7일 마다 투여한다. 당해 동물에 상기 투여량을 총 4회 투여한다. 최종 투여분을 투여하고 약 7일 후 당해 동물을 희생시킨다.
그룹 6: 이 그룹은 6 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 알렌드로네이트 약 0.40mg/ml을 함유하는 모조 위액[용액(4)] 약 50ml의 투여량을 4주 동안 1주에 2회, 즉 3일 내지 4일 마다 투여한다. 당해 동물에 상기 투여량을 총 8회 투여한다. 최종 투여분을 투여하고 약 4일 후 당해 동물을 희생시킨다.
그룹 7: 이 그룹은 8 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 리세드로레이트 약 0.20mg/ml을 함유하는 모조 위액[용액(5)] 약 50ml의 투여량을 5일 연속으로 각각 투여한다. 최종 투여분을 투여한 직후 당해 동물을 희생시킨다.
그룹 8: 이 그룹은 4 마리의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 틸루드로레이트 약 4.0mg/ml을 함유하는 모조 위액[용액(5)] 약 50ml의 투여량을 5일 연속으로 각각 투여한다. 최종 투여분을 투여한 직후 당해 동물을 희생시킨다.
각각의 희생시킨 동물로 부터 식도를 제거하고, 조직병리학을 관찰하기 위해 조직을 파라핀에 매몰시키고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하는 표준 기술을 사용한다. 당해 절개물을 현미경으로 조사한다. 조직병리학 결과는 표 1에 요약되어 있다.
그룹 1 동물(대조군 그룹)의 경우, 광학현미경 사진은 상피가 온전하고 점막하조직에 염증 세포가 없는 정상 식도를 보여준다. 도 1은 그룹 1 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
그룹 2 동물의 경우, 광학현미경 사진은 상피 표면의 궤양형성이 심각하고 점막하조직의 염증 및 공포형성이 심각한 식도를 보여준다. 도 2는 그룹 2 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
그룹 3 동물의 경우, 광학현미경 사진은 상피 표면이 온전하고 점막하조직의 염증 및 공포형성이 매우 경미한 식도를 보여준다. 도 3은 그룹 3 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
그룹 4 동물의 경우, 광학현미경 사진은 상피가 온전하고 점막하조직의 염증이 최소이거나(5마리중 2마리) 없고(5마리중 3마리) 공포형성도 없는 식도를 보여준다. 도 4는 최소 염증을 나타내는 그룹 4 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
그룹 5 동물의 경우, 광학현미경 사진은 상피가 온전하고 점막하조직에 염증 세포가 없는 정상 식도를 보여준다. 도 5는 그룹 5 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
그룹 6 동물의 경우, 광학현미경 사진은 상피 표면의 궤양형성이 심각하고 점막하조직의 염증 및 공포형성이 심각한 식도를 보여준다. 도 6은 그룹 6 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
그룹 7 동물의 경우, 광학현미경 사진은 상피 표면의 궤양형성이 심각하고 점막하조직의 염증 및 공포형성이 심각한 식도를 보여준다. 도 7은 그룹 7 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
그룹 8 동물의 경우, 광학현미경 사진은 상피 표면의 궤양형성이 경미하고 점막하조직의 염증 및 공포형성이 경미한 식도를 보여준다. 도 8은 그룹 8 동물로부터의 대표적인 광학현미경 사진이다.
이들 실험으로 부터, 알렌드로네이트의 고농도 투여량의 1회 투여(그룹 3 및 4)의 경우가 저농도 투여량의 연일 투여(그룹 2)의 경우에 비해 식도 자극이 상당히 약하다(대조군 그룹 1에 필적)는 것이 입증된다. 또한, 이들 실험으로 부터, 알렌드로네이트의 고농도 투여량의 1주에 1회 투여(그룹 5) 또는 1주에 2회 투여(그룹 6)의 경우가 저농도 투여량의 연일 투여(그룹 2)의 경우에 비해 식도 자극이 상당히 약하다는 것이 입증된다. 또한, 이들 실험으로 부터, 리세드로레이트(그룹 7) 또는 틸루드로레이트(그룹 8)과 같은 기타 비스포스포네이트가 저농도 투여량으로 연일 투여되는 경우, 식도 자극 잠재성이 높다는 것이 입증된다.
식도 자극 잠재성 연구
그룹 활성 제제 mg/ml 투여 일정 희생 시기 조직병리학
1 (n=4) 0 5일 동안 매일 1회 최종 투여 직후 정상. 온전한 상피 및 점막하조직에서의 염증 세포의 부존재
2 (n=4) 알렌드로네이트0.20 5일 동안 매일 1회 최종 투여 직후 상피 표면의 심각한 궤양형성 및 점막하조직의 심각한 염증 및 공포형성
3 (n=5) 알렌드로네이트0.80 1회 투여 24시간 후 온전한 상피 표면 및 점막하조직의 매우 경미한 염증 및 공포형성
4 (n=5) 알렌드로네이트0.80 1회 투여 7일 후 온전한 상피 및 염증의 최소(5마리중 2마리) 또는 부존재(5마리중 3마리) 및 공포형성 부존재
5 (n=6) 알렌드로네이트0.80 1주에 1회,총 4회 투여 투여 7일 후 온전한 상피 및염증 및 공포형성 부존재
6 (n=6) 알렌드로네이트0.40 4주 동안 1주에 2회 투여 4일 후 상피 표면의 심각한 궤양형성 및 점막하조직의 심각한 염증 및 공포형성
7 (n=8) 리세드로네이트0.20 5일 동안 매일 1회 최종 투여 직후 상피 표면의 심각한 궤양형성(8마리중 4마리) 및 점막하조직의 심각한 염증 및 공포형성
8 (n=4) 틸루드로네이트4.0 5일 동안 매일 1회 최종 투여 직후 점막하조직의 경미한 염증 및 공포형성(4마리중 3마리, 이들 동물중 1마리는 경미한 궤양형성 보임)
실시예 2
1주에 1회 투여법
골다공증의 치료
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 70mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 1주에 1회, 즉 바람직하게는 약 7일 마다(예컨대, 일요일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 치료하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
골다공증의 예방
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 35mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 1주에 1회, 즉 바람직하게는 약 7일 마다(예컨대, 일요일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 예방하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
실시예 3
1주에 2회 투여법
골다공증의 치료
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 35mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 1주에 2회, 바람직하게는 약 3일 내지 4일마다(예컨대, 일요일 및 수요일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 치료하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
골다공증의 예방
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 17.5mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 1주에 2회, 바람직하게는 약 3일 내지 4일마다(예컨대, 일요일 및 수요일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 예방하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
실시예 4
2주에 1회 투여법
골다공증의 치료
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 140mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 2주에 1회, 즉, 바람직하게는 약 14일 마다(예컨대, 격주 일요일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 치료하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
골다공증의 예방
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 70mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 2주에 1회, 즉, 바람직하게는 약 14일 마다(예컨대, 격주 일요일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 예방하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
실시예 5
1개월에 2회 투여법
골다공증의 치료
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 140mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 1개월에 2회, 즉, 바람직하게는 약 14일 내지 16일 마다(예컨대, 매달의 대략 1일 및 15일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 치료하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
골다공증의 예방
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 70mg을 함유하는 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 제조한다(실시예 7 및 8 참조). 이들 정제 또는 액제를 사람 환자에게 1년 이상의 기간 동안 1개월에 2회, 즉, 바람직하게는 약 14일 내지 16일 마다(예컨대, 매달의 대략 1일 및 15일 마다) 1회 경구 투여한다. 이러한 투여 방법은 위장상의 부작용, 특히 식도상의 부작용을 최소화하며 골다공증을 예방하는데 있어 유용하고 편리하다. 이러한 방법은 또한 환자의 수락 및 순응을 개선하는데 유용하다.
실시예 6
또 다른 태양에서, 알렌드로네이트 정제 또는 액제 제형을 실시예 2 내지 5의 투여 일정에 따라 목적하는 투여량으로 경구 투여하여, 비정상적 골 흡수와 관련된 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 태양에서, 다른 비스포스포네이트 화합물을 실시예 2 내지 5의 투여 일정에 따라 목적하는 투여량으로 경구 투여하여, 골다공증을 치료 또는 예방하거나, 또는 비정상적 골 흡수와 관련된 기타 질환을 치료 또는 예방한다.
실시예 7
비스포스포네이트 정제
비스포스포네이트-함유 정제를, 본원에 참조로써 전문이 인용된 미국 특허 제5,358,941호(Bechard et al. 1994년 10월 24일 발행)에 기술된 표준 혼합 및 제형화 기술을 사용하여 제조한다.
알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트 약 35mg을 함유하는 정제를 하기 성분의 상대 중량을 사용하여 제조한다.
성분 1개 정제당 4000개 정제당
알렌드로네이트 일나트륨삼수화물 45.48mg 182.72g
무수 락토즈, NF 71.32mg 285.28g
미세결정 셀룰로즈, NF 80.0mg 320.0g
마그네슘 스테아레이트, NF 1.0mg 4.0g
크로스카르멜로즈 나트륨, NF 2.0mg 8.0g
생성된 정제는 골 흡수 억제를 위한 본 발명의 방법에 따른 투여에 유용하다.
유사하게, 알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트의 다른 상대 중량을 포함하는 정제를 제조한다: 예를 들면, 정제당 약 8.75, 17.5, 70 및 140mg. 또한, 다른 비스포스포네이트를 적당한 활성 수준으로 함유하는 정제를 제조한다: 예를 들면 시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 또한, 비스포스포네이트의 조합물을 함유하는 정제를 유사하게 제조한다.
실시예 8
액제 비스포스포네이트 제형
액제 비스포스포네이트 제형을, 표준 혼합 기술을 사용하여 제조한다.
알렌드론산 활성을 기준으로, 액제 약 75ml당 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물 약 70mg을 함유하는 액제 제형을 하기 성분의 상대 중량을 사용하여 제조한다.
성분 중량
알렌드로네이트 일나트륨삼수화물 91.35mg
나트륨 프로필파라벤 22.5mg
나트륨 부틸파라벤 7.5mg
나트륨 시트레이트 이수화물 1500mg
시트르산 무수물 56.25mg
나트륨 사카린 7.5mg
물 충분량 75ml
1N 수산화나트륨(수성) 충분량 pH 6.75
생성된 액제 제형은 골 흡수 억제를 위한 본 발명의 방법에 따라 단위 투여량으로서 투여하기에 유용하다.
유사하게, 알렌드론산 활성을 기준으로, 알렌드로네이트의 다른 상대 중량을 포함하는 액제 제형을 제조한다: 예를 들면, 75ml 용량 당 약 8.75, 17.5, 35 및 140mg. 또한, 단위 투여량에 대한 다른 용량을 제공하는 액제 제형을 제조한다. 또한, 다른 비스포스포네이트를 적당한 활성 수준으로 함유하는 액제 제형을 제조한다: 예를 들면 시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 또한, 비스포스포네이트의 조합물을 함유하는 액제 제형을 유사하게 제조한다.

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  71. 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 약제학적 유효량의 비스포스포네이트를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하고, 상기 비스포스포네이트는 매 7일마다 1회의 주기성을 갖는 연속 일정에 따라 단위 투여량으로 투여되고, 상기 비스포스포네이트의 단위 투여량은 알렌드론산 활성을 기준으로 약 70 mg을 함유하며, 1일 1회 투여 조성물과 비교하여 부작용을 최소화하는, 포유동물에서 골다공증 치료에 유용한 제약 조성물.
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  76. 제71항에 있어서, 비스포스포네이트가 알렌드로네이트의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 암모늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 제약 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 제약 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 알렌드로네이트 일나트륨염 삼수화물인 제약 조성물.
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  84. 제71항, 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
  85. 제71항, 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 조성물.
  86. 제71항, 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 액제 형태인 제약 조성물.
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  88. 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 약제학적 유효량의 비스포스포네이트를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하고, 상기 비스포스포네이트는 매 7일마다 1회의 주기성을 갖는 연속 일정에 따라 단위 투여량으로 투여되고, 상기 비스포스포네이트의 단위 투여량은 알렌드론산 활성을 기준으로 약 35 mg을 함유하며, 1일 1회 투여 조성물과 비교하여 부작용을 최소화하는, 포유동물에서 골다공증 예방에 유용한 제약 조성물.
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  93. 제88항에 있어서, 비스포스포네이트가 알렌드로네이트의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 암모늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 제약 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 제약 조성물.
  95. 제94항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 알렌드로네이트 일나트륨염 삼수화물인 제약 조성물.
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  101. 제88항, 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
  102. 제88항, 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 조성물.
  103. 제88항, 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 액제 형태인 제약 조성물.
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  164. 매 7일마다 1회의 주기성을 갖는 연속 일정에 따라 경구 투여되기 위한 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 1개 이상의 약제학적으로 유효한 단위 투여량의 비스포스포네이트 및 상기 일정을 나타내는 투여 지침을 포함하고, 상기 비스포스포네이트의 단위 투여량은 알렌드로산 활성을 기준으로 약 70 mg을 함유하며, 1일 1회 투여 조성물과 비교하여 부작용을 최소화하는, 포유동물에서 골다공증을 치료하기 위한 키트.
  165. 매 7일마다 1회의 주기성을 갖는 연속 일정에 따라 경구 투여되기 위한 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 1개 이상의 약제학적으로 유효한 단위 투여량의 비스포스포네이트 및 상기 일정을 나타내는 투여 지침을 포함하고, 상기 비스포스포네이트의 단위 투여량은 알렌드론산 활성을 기준으로 약 35 mg을 함유하며, 1일 1회 투여 조성물과 비교하여 부작용을 최소화하는, 포유동물에서 골다공증을 예방하기 위한 키트.
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  169. 제164항 또는 제165항에 있어서, 비스포스포네이트가 알렌드로네이트의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 암모늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 키트.
  170. 제169항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 키트.
  171. 제170항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 알렌드로네이트 일나트륨염 삼수화물인 키트.
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  178. 제164항, 제165항, 제170항 및 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트내 상기 단위 투여량이 그들의 의도되는 사용순서에 따라 배열된 키트.
  179. 제164항, 제165항, 제170항 및 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량의 투여를 위한 기억 보조기구를 더 포함하는 키트.
  180. 제179항에 있어서, 상기 기억 보조기구가 단위 투여량이 각각 1주, 2주, 3주, 및 4주에 투여됨을 표시해주는 키트.
  181. 제179항에 있어서, 상기 기억 보조기구가 단위 투여량이 7일의 기간 동안 1회 투여됨을 표시해주는 키트.
  182. 제164항, 제165항, 제170항, 제171항, 제180항 및 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 정제 형태인 키트.
  183. 제164항, 제165항, 제170항, 제171항, 제180항 및 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 캡슐 형태인 키트.
  184. 제164항, 제165항, 제170항, 제171항, 제180항 및 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 액제 형태인 키트.
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