DE69803291T2

DE69803291T2 - Methoden zur verhinderung von knochenresorption

Info

Publication number: DE69803291T2
Application number: DE69803291T
Authority: DE
Inventors: Anastasia G Daifotis; Arthur C Santora; A John Yates
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2018-07-18
Also published as: WO1999004773A9; UY25950A1; TR200000145T2; NO20000323D0; SG139556A1; EA004544B2; DE69837450D1; DK0998292T3; KR20030097611A; BG104093A; IS5315A; HK1042232A1; WO1999004773A2; JP3479780B2; NO20000323L; CN1166365C; CY1107535T1; EE05603B1; PL195272B1; KR20010022110A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Bisphosphonats zur Herstellung oraler Medikamente zur Inhibierung von Knochenresorption bei einem Säugetier, wobei das Auftreten oder die Möglichkeit nachteiliger Gastrointestinalwirkungen minimiert wird. Diese Medikamente enthalten eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Bisphosphonats als eine Einheitsdosis zur Verwendung gemäß einem Dauertherapieplan mit einer Periodizität von etwa einmal alle 3 Tage bis etwa einmal alle 16 Tage, zum Beispiel mit einem Dosierungsintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, einer Dosierung zweimal pro Woche, einer Dosierung alle zwei Wochen und einer Dosierung zweimal pro Monat.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Eine Reihe von Störungen bei Menschen und anderen Säugetieren umfassen abnormale Knochenresorption oder hängen damit zusammen. Solche Störungen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Paget-Krankheit, periprothetischer Knochenschwund oder Osteolyse und Hyperkalzämie oder Malignität. Die häufigste dieser Störungen ist Osteoporose, die in ihrer häufigsten Manifestation bei postmenopausalen Frauen auftritt. Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine geringe Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Zersetzung von Knochengewebe mit einer darauffolgenden Erhöhung der Knochenbrüchigkeit und -bruchempfindlichkeit gekennzeichnet ist. Da Osteoporose sowie andere, mit Knochenschwund zusammenhängende Störungen chronische Zustände sind, nimmt man an, daß eine geeignete Therapie im allgemeinen eine chronische Behandlung erfordern wird.
Multinukleäre Zellen, Osteoklasten genannt, sind dafür verantwortlich, Knochenschwund durch ein als Knochenresorption bekanntes Verfahren hervorzurufen. Es ist gut bekannt, daß Bisphosphonate selektive Inhibitoren von osteoklastischer Knochenresorption sind, was diese Verbindungen zu wichtigen therapeutischen Mitteln bei der Behandlung oder Prävention einer Reihe von generalisierten oder lokalisierten Knochenstörungen, hervorgerufen durch oder zusammenhängend mit abnormaler Knochenresorption, macht. Siehe H. Fleisch, Bisphosphonates In Bone Disease, From The Laboratory To The Patient, 2. Auflage, Parthenon Publishing (1995).
Derzeit existiert eine große Menge an vorklinischen und klinischen Daten für die wirksame Bisphosphonatverbindung Alendronat. Hinweise lassen vermuten, daß andere Bisphosphonate, wie z. B. Risedronat, Tiludronat, Ibandronat und Zolendronat, viele Eigenschaften mit Alendronat gemeinsam haben, einschließlich der hohen Wirksamkeit als Inhibitoren von osteoklastischer Knochenresorption. Eine ältere Bisphosphonatverbindung, Etidronat, inhibiert ebenfalls die Knochenresorption. Anders als die wirksameren Bisphosphonate, beeinträchtig Etidronat jedoch bei Dosen, die klinisch angewandt werden, die Mineralisierung und kann zu Osteomalazie führen, einem Zustand, der zu einer unerwünschten Abnahme der Knochenmineralisierung führt. Siehe Boyce, B. F., Fogelman, I., Ralstron, S. et al. (1984) Lancet 1(8381), Seiten 821-824 (1984), und Gibbs, C. J., Aaron, J. E., Peacock, M. (1986) Br. Med. J. 292, Seiten 1227-1229 (1986).
Trotz ihres therapeutischen Nutzens werden Bisphosphonate vom Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert. Siehe B. J. Gertz et al., Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporsis Int., Suppl. 3: S13-16 (1993) und B. J. Gertz et al., Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics, Band 58, Nummer 3, Seiten 288-298 (September 1995).
Um dieses Bioverfügbarkeitsproblem zu lösen, wurde die intravenöse Verabreichung angewandt. Die intravenöse Verabreichung ist jedoch teuer und unpraktisch, insbesondere wenn dem Patienten wiederholt eine intravenöse Infusion verabreicht werden muß, die mehrere Stunden dauert.
Wenn eine orale Verabreichung des Bisphosphonats erwünscht ist, müssen relativ hohe Dosen verabreicht werden, um die niedrige Bioverfügbarkeit aus dem Gastrointestinaltrakt zu kompensieren. Um diese niedrige Bioverfügbarkeit auszugleichen, wird im allgemeinen empfohlen, daß der Patient das Bisphosphonat auf leeren Magen einnimmt und danach wenigstens 30 Minuten lang nüchtern bleibt. Viele Patienten finden jedoch die Notwendigkeit einer solchen täglichen Nüchternheit unpraktisch. Darüber hinaus ist die orale Verabreichung mit nachteiligen Gastrointestinalwirkungen in Verbindung gebracht worden, insbesondere solchen, die den Ösophagus betreffen. Siehe Fleisch, oben. Diese Wirkungen scheinen mit der Reizwirkung des Bisphosphonats in dem Ösophagus verbunden zu sein, ein Problem, das durch die Gegenwart von Reflux-Magensäure verschlimmert wird. Zum Beispiel ist das Bisphosphonat Pamidronat mit Ösophagusgeschwüren in Zusammenhang gebracht worden. Siehe Lufkin E. G. et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4: 320-322 (1994).
Die Verwendung von Alendronat wurde, wenn auch nicht so häufig, mit Ösophagitis und/oder Ösophagusgeschwüren in Verbindung gebracht. Siehe P. C. De Groen, et al., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, Band 335, Nr. 124, Seiten 1016-1021 (1996), D. O. Castell, Pill Esophagitis -- The Case of Alendronate, New England Journal of Medicine, Band 335, Nr. 124, Seiten 1058-1059 (1996), und U. A. Liberman et al., Esophagitis and Alendronate, New England Journal of Medicine, Band 335, Nr. 124, Seiten 1069-1070 (1996).
Es ist gezeigt worden, daß das Ausmaß von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen von Bisphosphonaten mit steigender Dosis zunimmt. Siehe C. H. Chestnut et al., Alendronate Treatment of the Postmenopausal Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling, The American Journal of Medicine, Band 99, Seiten 144-152 (August 1995).
Auch scheinen diese nachteiligen Ösophaguswirkungen stärker bei Patienten aufzutreten, die das Bisphosphonat nicht mit einer angemessenen Menge Flüssigkeit einnehmen oder die sich kurz nach der Dosierung niederlegen, wodurch die Möglichkeit eines Ösophagusrefluxes erhöht wird.
Die derzeitigen oralen Bisphosphonat-Therapien lassen sich allgemein in zwei Kategorien unterteilen: (1) diejenigen Therapien, die eine kontinuierliche tägliche Behandlung anwenden, und (2) diejenigen Therapien, die ein cyclisches Regime aus Behandlungs- und Aussetzungsperioden anwenden.
Die kontinuierlichen täglichen Behandlungsregime umfassen normalerweise die chronische Verabreichung von relativ niedrigen Dosen der Bisphosphonatverbindung, mit dem Ziel, die erwünschte kumulative therapeutische Dosis im Verlauf der Behandlungsperiode zuzuführen. Die kontinuierliche tägliche Dosierung hat jedoch den potentiellen Nachteil, nachteilige Gastrointestinalwirkungen aufgrund von sich wiederholender, kontinuierlicher und additiver Reizung des Gastrointestinaltraktes hervorzurufen. Da Bisphosphonate auf leeren Magen eingenommen werden sollen, gefolgt von wenigstens 30 Minuten langer Nüchternheit und Beibehalten einer aufrechten Position, empfinden viele Patienten die tägliche Dosierung auch als lästig. Diese Faktoren können deshalb die Einhaltung durch den Patienten beeinträchtigen, und in schweren Fällen sogar die Beendigung der Behandlung nötig machen.
Da manche Bisphosphonate, wie z. B. Etidronat, wenn sie länger als einige Tage täglich verabreicht werden, den Nachteil haben, tatsächlich einen Rückgang der Knochenmineralisierung, d. h. Osteomalazie, zu verursachen, wurden cyclische Behandlungsregime entwickelt. Das US-Patent Nr. 4 761 406 von Flora et al., erteilt am 2. August 1988, beschreibt ein cyclisches Regime, das entwickelt wurde, um zu versuchen, den Rückgang der Knochenmineralisierung zu minimieren, während dennoch eine therapeutische antiresorptive Wirkung erzielt wird. Allgemein sind cyclische Regime dadurch gekennzeichnet, daß sie, im Gegensatz zu kontinuierlichen Behandlungsregimen, intermittierend sind und sowohl Behandlungsperioden, während denen das Bisphosphonat verabreicht wird, als auch Nichtbehandlungsperioden, um den systemischen Bisphosphonatspiegel auf die Grundlinie zurückkehren zu lassen, besitzen. Die cyclischen Regime scheinen jedoch, verglichen mit der kontinuierlichen Dosierung, zu einer verringerten therapeutischen antiresorptiven Wirksamkeit zu führen. Daten mit Risedronat legen nahe, daß für die Maximierung von antiresorptiven Knochenwirkungen die cyclische Dosierung tatsächlich weniger wirksam ist als die tägliche kontinuierliche Dosierung. Siehe L. Mortensen et al., Prevention Of Early Postmenopausal Bone Loss By Risedronate, Journal of Bone and Mineral Research, Band 10, Ergänz. 1, S. s140 (1995). Ferner eliminieren oder minimieren diese cyclischen Regime nicht die nachteiligen Gastrointestinalwirkungen, da solche Regime typischerweise Perioden mit einer mehrmaligen Dosierung am Tag anwenden. Auch sind die cyclischen Regime beschwerlich in ihrer Verabreichung und haben den Nachteil, daß sie vom Patienten wenig eingehalten werden und folglich einen beeinträchtigten therapeutischen Nutzen haben. Das US-Patent Nr. 5 366 965 von Strein, erteilt am 22. November 1994,
versucht, das Problem der nachteiligen Gastrointestinalwirkungen durch Verabreichung einer Polyphosphonatverbindung entweder oral, subkutan oder intravenös gemäß einem intermittierenden Dosierungsplan mit sowohl einer Knochenresorptionsinhibierungsperiode als auch einer Nichtbehandlungs-Aussetzungsperiode zu lösen. Das Regime hat jedoch den Nachteil, daß es nicht kontinuierlich und regelmäßig ist und Nichtbehandlungsperioden erfordert, die von 20 bis 120 Tagen reichen. Die PCT- Anmeldung Nr. WO 95/30421 an Goodship et al., veröffentlicht am 16. November 1995,
offenbart Verfahren zur Prävention einer Prothesenlockerung und -wanderung durch Verwendung verschiedener Bisphosphonatverbindungen. Offenbart wird die Verabreichung einer Teildosis des Bisphosphonats einmal pro Woche. Die Druckschrift versäumt jedoch, die Tatsache der nachteiligen Gastrointestinalwirkungen speziell zu erwähnen oder die Verabreichung größerer oder mehrfacher Dosen zu offenbaren.
Aus den derzeitigen Lehren wird ersichtlich, daß sowohl tägliche als auch cyclische Behandlungsregime Nachteile haben, und daß ein Bedarf nach der Entwicklung eines Dosierungsregimes besteht, um diese Nachteile zu überwinden.
In der vorliegenden Erfindung wird gefunden, daß die nachteiligen Gastrointestinalwirkungen, die mit täglichen oder cyclischen Dosierungsregimen in Zusammenhang stehen, durch Verabreichung des Bisphosphonats in einer relativ hohen Einheitsdosis gemäß einem Dauertherapieplan mit einem Dosierungsintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, einer Dosierung zweimal pro Woche, einer Dosierung alle zwei Wochen und einer Dosierung zweimal pro Monat, minimiert werden können. In anderen Worten wird gefunden, daß die Verabreichung eines Bisphosphonats in einer relativ hohen Dosis bei einer relativ niedrigen Dosierungshäufigkeit weniger nachteilige Gastrointestinalwirkungen, insbesondere Ösophaguswirkungen, verursacht, verglichen mit der Verabreichung einer relativ niedrigen Dosis bei einer relativ hohen Dosierungshäufigkeit. Dieses Ergebnis ist angesichts der Lehren, die nahelegen, daß nachteilige Gastrointestinalwirkungen erwartungsgemäß als eine Funktion der Erhöhung der Bisphosphonat-Dosis steigen würden, überraschend. Solche Verabreichungsverfahren der vorliegenden Erfindung wären besonders nützlich bei der Behandlung von Patienten, bei denen festgestellt wurde, daß sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs, z. B. an Gastrointestinalreflux-Erkrankung (d. h. "GERD"), Ösophagitis, Dyspepsie (d. h. Sodbrennen), Geschwüren und anderen verwandten Störungen, leiden. Bei solchen Patienten könnte eine herkömmliche Bisphosphonat-Therapie solche Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs möglicherweise verschlimmern oder hervorrufen.
Vom Lebensstil des Patienten her gesehen, würden die Verfahren der vorliegenden Erfindung auch praktischer sein als tägliche oder cyclische Dosierungsregime. Die Patienten müßten weniger häufig die Unannehmlichkeit aufsichnehmen, den Arzneistoff auf leeren Magen einzunehmen und wenigstens 30 Minuten nach der Dosierung nüchtern zu bleiben. Die Patienten müßten auch nicht ein kompliziertes Dosierungsregime befolgen. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung haben wahrscheinlich den Vorteil, eine bessere Einhaltung seitens des Patienten zu fördern, was wiederum zu einer besseren therapeutischen Wirksamkeit führen kann.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption und den damit verbundenen Zuständen zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Behandlung von abnormaler Knochenresorption und den damit verbundenen.
Zuständen zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Prävention von abnormaler Knochenresorption und den damit verbundenen Zuständen zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, das Medikament zur oralen Verabreichung hergerichtet zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, das Medikament zur Verwendung bei Menschen zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, das Medikament zur Verwendung bei Patienten zur Verfügung zu stellen, bei denen festgestellt wurde, daß sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs, z. B. an Gastrointestinalreflux-Erkrankung (d. h. "GERD"), Ösophagitis, Dyspepsie (d. h. Sodbrennen), Geschwüren und anderen verwandten Störungen, leiden.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, das Medikament zur Verwendung zur Verfügung zu stellen, während das Auftreten oder die Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen minimiert wird.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, das Medikament zur Verwendung gemäß einem Dauerdosierungsplan mit einem Dosierungsintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, einer Dosierung zweimal pro Woche, einer Dosierung alle zwei Wochen und einer Dosierung zweimal pro Monat, zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, das Medikament zur Verwendung gemäß einem Dauerdosierungsplan mit einer Dosierungsperiodizität im Bereich von etwa einmal alle 3 Tage bis etwa einmal alle 16 Tage zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, das Medikament zur Verfügung zu stellen, bei dem der Dauerdosierungsplan beibehalten wird, bis die erwünschte therapeutische Wirkung erreicht ist.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von abnormaler Knochenresorption bei einem osteoporotischen Säugetier, vorzugsweise einem osteoporotischen Menschen, zur Verfügung zu stellen.
Diese und andere Ziele werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung klar ersichtlich werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption bei einem Menschen, der diese benötig, während das Auftreten oder die Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen minimiert wird, in einer Einheitsdosis gemäß einem Dauertherapieplan mit einem Dosierungsintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, einer Dosierung zweimal pro Woche, einer Dosierung alle zwei Wochen und einer Dosierung zweimal pro Monat, wobei der Dauertherapieplan beibehalten wird, bis die erwünschte therapeutische Wirkung für den Menschen erreicht ist.
In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung gemäß einem Dauerdosierungsplan mit einer Dosierungsperiodizität im Bereich von etwa einmal alle 3 Tage bis etwa einmal alle 16 Tage.
In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von abnormaler Knochenresorption bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt.
In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention von abnormaler Knochenresorption bei einem Menschen, der eine solche Prävention benötigt.
In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments, das sich für Menschen eignet, bei denen festgestellt wurde, daß sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs leiden oder dafür anfällig sind.
In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose bei einem Menschen.
In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption oder zur Behandlung oder Prävention von abnormaler Knochenresorption bei einem Menschen, umfassend die Verabreichung von etwa 8,75 mg bis etwa 140 mg, auf der Basis von aktiver Alendronsäure, eines Bisphosphonats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alendronat, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und Mischungen davon, an den Menschen.
Alle hier verwendeten Prozent- und Verhältnisangaben sind, sofern nichts anderes angegeben ist, Gewichtsangaben. Die vorliegende Erfindung kann die wesentlichen sowie fakultative hierin beschriebene Bestandteile, Komponenten und Verfahren umfassen, daraus bestehen oder daraus im wesentlichen bestehen.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen aus 50 ml simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, getötet wurde.
Fig. 2 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen aus 50 ml 0,20 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, getötet wurde.
Fig. 3 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 24 Stunden nach der Infusion mit einer einzigen Dosis aus 50 ml 0,80 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft getötet wurde.
Fig. 4 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 7 Tage nach der Infusion mit einer einzigen Dosis aus 50 ml 0,80 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft getötet wurde.
Fig. 5 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 7 Tage nach der Infusion der letzten von 4 getrennten Dosen aus 50 ml 0,80 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft, verabreicht einmal pro Woche, d. h. einmal alle 7 Tage, getötet wurde.
Fig. 6 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das 4 Tage nach der Infusion der letzten von 8 getrennten Dosen aus 50 ml 0,40 mg/ml Alendronat in simuliertem Magensaft, verabreicht zweimal pro Woche, d. h. einmal alle 3-4 Tage, getötet wurde.
Fig. 7 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen aus 50 ml 0,20 mg/ml Risedronat in simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, getötet wurde.
Fig. 8 ist eine Mikrophotographie (Gesamtvergrößerung 270X) von Hunde-Ösophagusgewebe (in Paraffin eingebettet und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt) von einem Tier, das unmittelbar nach der Infusion der letzten von fünf getrennten Dosen aus 50 ml 4,0 mg/ml Tiludronat in simuliertem Magensaft, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, getötet wurde.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments, das zur oralen Verabreichung hergerichtet ist, zur Inhibierung von Knochenresorption bei einem Menschen, der diese benötigt, während das Auftreten oder die Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen minimiert wird.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption bei einem Menschen, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung hergerichtet ist, in einer Einheitsdosisform, die etwa 8,75 mg bis etwa 140 mg Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält, gemäß einem Dauertherapieplan mit einer Periodizität von etwa einmal alle 3 Tage bis etwa einmal alle 16 Tage. Typischerweise hat, der Dauerdosierungsplan ein Dosierungsintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, einer Dosierung zweimal pro Woche, einer Dosierung alle zwei Wochen und einer Dosierung zweimal pro Monat. Typischerweise wird der Dauerdosierungsplan beibehalten, bis die erwünschte therapeutische Wirkung für den Menschen erreicht ist.
Die vorliegende Erfindung verwendet an jedem Dosierungspunkt höhere Bisphosphonat-Einheitsdosen als sie bislang typischerweise verabreicht wurden, dennoch wird aufgrund des gewählten Dosierungsplans die Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen minimiert. Darüber hinaus ist das Verfahren zweckmäßiger, da die mit einer täglichen Dosierung verbundenen Nachteile minimiert werden.
Die Medikamente der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen an Menschen verabreicht, die eine Bisphosphonattherapie benötigen. Vorzugsweise sind die menschlichen Patienten diejenigen, die einer Knochenresorptionsinhibierung bedürfen, wie z. B. Patienten, die einer Behandlung oder Prävention von abnormaler Knochenresorption bedürfen.
Die Medikamente der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet zur Verabreichung einer Therapie für menschliche Patienten, bei denen festgestellt worden ist, daß sie an Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs, z. B. GERD, Ösophagitis, Dyspepsie, Geschwüren usw., leiden oder dafür anfällig sind. Bei solchen Patienten könnte eine herkömmliche Bisphosphonattherapie solche Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs möglicherweise verschlechtern oder herbeiführen.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch wirksame Menge", wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Menge der Bisphosphonatverbindung, die die erwünschte therapeutische Wirkung oder Reaktion hervorruft, wenn sie gemäß dem erwünschten Behandlungsregime verabreicht wird. Eine bevorzugte pharmazeutisch wirksame Menge des Bisphosphonats ist eine knochenresorptionsinhibierende Menge.
Die Bezeichnung "Minimierung des Auftretens oder der Möglichkeit von nachteiligen Gastrointestinalwirkungen", wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Verringerung, Verhinderung, Senkung oder Abnahme des Auftretens oder der Möglichkeit zur Herbeiführung unerwünschter Nebenwirkungen in dem Gastrointestinaltrakt, d. h. dem Ösophagus, dem Magen, dem Darm und dem Rektum, insbesondere dem oberen Gastrointestinaltrakt, d. h. dem Ösophagus und dem Magen. Nichtlimitierende nachteilige Gastrointestinalwirkungen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, GERD, Ösophagitis, Dyspepsie, Geschwüre, Ösophagusreizung, Ösophagusperforation, Abdominalschmerz und Verstopfung.
Die Bezeichnung "abnormale Knochenresorption", wie sie hier verwendet wird, bedeutet einen Knochenresorptionsgrad, der den Knochenbildungsgrad entweder lokal oder im Skelett als ganzes übersteigt. Alternativ kann "abnormale Knochenresorption" mit der Bildung von Knochen mit abnormaler Struktur in Zusammenhang stehen.
Die Bezeichnung "knochenresorptionsinhibierend", wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Behandlung oder Prävention von Knochenresorption durch die direkte oder indirekte Änderung der Osteoklastenbildung oder -aktivität. Die Knochenresorptionsinhibierung bezieht sich auf die Behandlung oder Prävention von Knochenschwund, insbesondere die Inhibierung der Entfernung von bestehendem Knochen entweder aus der Mineralphase und/oder der organischen Matrixphase durch direkte oder indirekte Änderung der Osteoklastenbildung oder -aktivität.
Die Bezeichnungen "Dauertherapieplan" oder "Dauerdosierungsplan", wie sie hier verwendet werden, bedeuten, daß das Dosierungsregime wiederholt wird, bis die erwünschte therapeutische Wirkung erreicht ist. Der Dauertherapieplan oder der Dauerdosierungsplan unterschiedet sich von der cyclischen oder intermittierenden Verabreichung.
Die Bezeichnung "bis die erwünschte therapeutische Wirkung erreicht ist", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet, daß die Bisphosphonatverbindung kontinuierlich gemäß einem gewählten Dosierungsplan verabreicht wird, bis zu dem Zeitpunkt, an dem die für die Erkrankung oder den Zustand erwünschte klinische oder medizinische Wirkung vom Kliniker oder Forscher beobachtet wird. Zur Verwendung bei der Behandlung wird die Bisphosphonatverbindung kontinuierlich verabreicht, bis die erwünschte Änderung der Knochenmasse oder -struktur beobachtet wird. In solchen Fällen sind das Erreichen einer Steigerung der Knochenmasse oder ein Ersatz der abnormalen Knochenstruktur durch eine normalere Knochenstruktur die erwünschten Ziele. Zur Verwendung bei der Prävention wird die Bisphosphonatverbindung kontinuierlich solange verabreicht, wie es notwendig ist, um den unerwünschten Zustand zu vermeiden. In solchen Fällen ist oft die Aufrechterhaltung der Knochenmasse das Ziel. Nichtlimitierende Beispiele für Verabreichungsperioden können von etwa 2 Wochen bis zur restlichen Lebensdauer des Säugetiers reichen. Für Menschen können die Verabreiehungsperioden von etwa 2 Wochen bis zur restlichen Lebensdauer des Menschen, vorzugsweise von etwa 2 Wochen bis etwa 20 Jahren, besonders bevorzugt von etwa 1 Monat bis etwa 20 Jahren, ganz besonders bevorzugt von etwa 6 Monaten bis etwa 10 Jahren und am bevorzugtesten von etwa 1 Jahr bis etwa 10 Jahren reichen.

Verfahren der vorliegenden Erfindung

Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption bei Menschen, Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung abnormaler Knochenresorption bei Menschen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung von Alendronsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention von abnormaler Knochenresorption bei Menschen.
Die Verwendung der Medikamente der vorliegenden Erfindung hat nicht die Nachteile wie die Verwendung von derzeitigen Medikamenten, die nachteilige Gastrointestinalwirkungen verursachen oder deren Möglichkeit erhöhen können oder die beschwerliche, unregelmäßige oder komplizierte Dosierungsregime erfordern.
Die vorliegende Erfindung umfaßt einen Dauerdosierungsplan, bei dem eine Einheitsdosis des Bisphosphonats regelmäßig gemäß einem Dosierungsintervall, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, einer Dosierung zweimal pro Woche, einer Dosierung alle zwei Wochen und einer Dosierung zweimal pro Monat, verabreichbar wird.
Mit einer Dosierung einmal pro Woche ist gemeint, daß eine Einheitsdosis des Bisphosphonats einmal pro Woche, d. h. einmal während eines Zeitraums von sieben Tagen, vorzugsweise am gleichen Tag einer jeden Woche, verabreicht wird. Bei dem Regime mit einer Dosierung einmal pro Woche wird die Einheitsdosis im allgemeinen etwa alle sieben Tage verabreicht. Ein nichtlimitierendes Beispiel eines Regimes mit einer Dosierung einmal pro Woche würde die Verabreichung einer Einheitsdosis des Bisphosphonats jeden Sonntag sein. Es ist bevorzugt, daß die Einheitsdosis nicht an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird, das Regime mit einer Dosierung einmal pro Woche kann jedoch ein Dosierungsregime umfassen, bei dem Einheitsdosen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen, die in zwei verschiedene Wochenperioden fallen, verabreicht werden.
Mit einer Dosierung zweimal pro Woche ist gemeint, daß eine Einheitsdosis des Bisphosphonats zweimal pro Woche, d. h. zweimal während eines Zeitraums von sieben Tagen, vorzugsweise an den gleichen zwei Tagen einer jeden Wocheperiode, verabreicht wird. Bei dem Regime mit einer Dosierung zweimal pro Woche wird jede Einheitsdosis im allgemeinen etwa alle drei bis vier Tage verabreicht. Ein nichtlimitierendes Beispiel eines Regimes mit einer Dosierung zweimal pro Woche würde die Verabreichung einer Einheitsdosis des Bisphosphonats jeden Sonntag und Mittwoch sein. Es ist bevorzugt, daß die Einheitsdosen nicht am gleichen Tag oder an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, das Regime mit einer Dosierung zweimal pro Woche kann jedoch ein Dosierungsregime umfassen, bei dem Einheitsdosen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb einer Wochenperiode oder in verschiedenen Wochenperioden verabreicht werden.
Mit einer Dosierung alle zwei Wochen ist gemeint, daß eine Einheitsdosis des Bisphosphonats einmal während eines Zeitraums von zwei Wochen, d. h. einmal während eines Zeitraums von vierzehn Tagen, vorzugsweise am gleichen Tag einer jeden zweiwöchigen Periode, verabreicht wird. Bei dem Regime mit einer Dosierung alle zwei Wochen wird jede Einheitsdosis im allgemeinen etwa alle vierzehn Tage verabreicht. Ein nichtlimitierendes Beispiel eines Regimes mit einer Dosierung alle zwei Wochen würde die Verabreichung einer Einheitsdosis des Bisphosphonats jeden zweiten Sonntag sein. Es ist bevorzugt, daß die Einheitsdosis nicht an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird, das Regime mit einer Dosierung alle zwei Wochen kann jedoch ein Dosierungsregime umfassen, bei dem die Einheitsdosis an zwei aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb zweier verschiedener zweiwöchiger Perioden verabreicht wird.
Mit einer Dosierung zweimal pro Monat ist gemeint, daß eine Einheitsdosis des Bisphosphonats zweimal, d. h. zwei Mal, während eines Zeitraums eines Kalendermonats verabreicht wird. Bei dem Zweimal-pro- Monat-Regime werden die Dosen vorzugsweise an den gleichen zwei Daten eines jeden Monats verabreicht. Bei dem Regime mit einer Dosierung zweimal pro Monat wird jede Einheitsdosis im allgemeinen etwa alle vierzehn bis sechzehn Tage verabreicht. Ein nichtlimitierendes Beispiel eines Regimes mit einer Dosierung zweimal pro Monat würde die Dosierung etwa am ersten des Monats und etwa am fünfzehnten, d. h. der Mitte des Monats, sein. Es ist bevorzugt, daß die Einheitsdosen nicht am gleichen Tag oder an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, das Regime mit einer Dosierung zweimal pro Monat kann jedoch ein Dosierungsregime umfassen, bei dem Einheitsdosen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb einer Monatsperiode oder in verschiedenen Monatsperioden verabreicht werden. Das Zweimal-pro-Monat-Regime ist hier so definiert, daß es sich von dem Regime mit einer Dosierung alle zwei Wochen unterscheidet und dieses nicht umfaßt, da die beiden Regime eine unterschiedliche Periodizität haben und zur Verabreichung von einer unterschiedlichen Anzahl von Dosen über lange Zeiträume hinweg führen. Zum Beispiel würden während eines Zeitraums von einem Jahr gemäß dem Zweimal-pro-Monat-Regime insgesamt etwa vierundzwanzig Dosen verabreicht werden (da es zwölf Kalendermonate im Jahr gibt), wohingegen gemäß dem Regime mit einer Dosierung alle zwei Wochen etwa sechsundzwanzig Dosen verabreicht werden würden (da es etwa zweiundfünfzig Wochen im Jahr gibt).
In weiteren Ausführungsformen oder Beschreibungen der vorliegenden Erfindung wird die Einheitsdosis mit einer Periodizität im Bereich von etwa einmal alle 3 Tage bis etwa einmal alle 16 Tage verabreicht.
Die Medikamente der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Inhibierung von Knochenresorption und zur Behandlung und Prävention von abnorma- ler Knochenresorption und damit verbundenen Zuständen. Solche Zustände sind sowohl generalisierter als auch lokalisierter Knochenschwund. Auch die Erzeugung von Knochen mit abnormaler Struktur, wie z. B. bei Paget- Krankheit, kann mit abnormaler Knochenresorption zusammenhängen. Die Bezeichnung "generalisierter Knochenschwund" bedeutet Knochenschwund an mehreren Stellen des Skeletts oder innerhalb des Skelettsystems. Die Bezeichnung "lokalisierter Knochenschwund" bedeutet Knochenschwund an einer oder mehreren speziellen definierten Stellen des Skeletts.
Generalisierter Knochenschwund steht oft mit Osteoporose in Zusammenhang. Osteoporose tritt am häufigsten bei postmenopausalen Frauen auf, bei denen sich die Östrogenproduktion stark verringert hat. Osteoporose kann jedoch auch steroidinduziert sein und ist altersbedingt bei Männern beobachtet worden. Osteoporose kann durch Krankheit hervorgerufen werden, z. B. durch rheumatoide Arthritis, sie kann durch Nebenursachen hervorgerufen werden, z. B. durch Glukokortikoidtherapie; oder sie kann ohne erkennbare Ursache auftreten, d. h. idiopathische Osteoporose. Bei der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verfahren u. a. die Behandlung oder Prävention von abnormaler Knochenresorption bei osteoporotischen Menschen.
Lokalisierter Knochenschwund ist mit periodontaler Erkrankung, mit Knochenbrüchen und mit periprothetischer Osteolyse (in anderen Worten wo Knochenresorption in der Nähe eines Prothesenimplantats aufgetreten ist) in Zusammenhang gebracht worden.
Generalisierter oder lokalisierter Knochenschwund kann durch Nichtgebrauch auftreten, was oft ein Problem für diejenigen ist, die an ein Bett oder einen Rollstuhl gebunden sind, oder für diejenigen mit einer immobilisierten Gliedmaße in einem Gips oder Streckverband.
Die Medikamente der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung und oder Prävention der folgenden Zustände oder Krankheitsstadien: Osteoporose, die postmenopausale Osteoporose, steroidinduzierte Osteoporose, männliche Osteoporose, krankheitsinduzierte Osteoporose, idiopathische Osteoporose umfassen kann, Paget-Krankheit, abnormal erhöhter Knochen-Turnover, periodontale Erkrankung, lokalisierter Knochenschwund in Zusammenhang mit periprothetischer Osteolyse und Knochenbrüche.
Die vorliegende Erfindung soll speziell die Medikamente zur Behandlung und/oder Prävention von Prothesenlockerung und -wanderung bei Säugetieren ausschließen, die in der PCT-Anmeldung WO 95/30421 von Goodship et al., veröffentlicht am 16. November 1995, beschrieben sind.

Bisphosphonate

Die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verwendung eines Bisphosphonats, nämlich Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Pharmazeutisch annehmbare Salze und Derivate des Bisphosphonats sind hier ebenfalls geeignet. Nichtlimitierende Beispiele für Salze sind u. a. diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und mono-, di-, tri- oder tetra-C&sub1;-C&sub3;&sub0;- alkylsubstituierten Ammoniumsalzen. Bevorzugte Salze sind diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalzen. Nichtlimitierende Beispiele für Derivate sind u. a. diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Estern, Hydraten und Amiden.
"Pharmazeutisch annehmbar", so wie hier verwendet, bedeutet, daß die Salze und Derivate des Bisphosphonats die gleichen allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften haben wie die Freie-Säure-Form, von der sie abgeleitet sind, und von einem Toxizitäts-Gesichtspunkt aus annehmbar sind.
Es sollte darauf hingewiesen werden, daß die Ausdrücke "Bisphosphonat" und "Bisphosphonate", wie sie hier zur Bezeichnung der therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Alendronsäure sowie Salze und Derivate dieses Materials umfassen sollen. Die Verwendung einer speziellen Nomenklatur bei der Bezeichnung des Bisphosphonats oder der Bisphosphonate soll den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken, sofern dies nicht speziell angegeben ist. Aufgrund der derzeit von den Durchschnittsfachleuten verwendeten gemischten Nomenklatur erfolgt die Bezeichnung eines spezifischen Gewichts oder eines Prozentsatzes einer Bisphosphonatverbindung in der vorliegenden Erfindung, sofern nichts anderes angegeben ist, auf Gewichtsbasis an aktiver Säure. Zum Beispiel bedeutet die Redewendung "etwa 70 mg eines knochenresorptionsinhibierenden Bisphosphonats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alendronat, pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und Mischungen davon, auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure", daß die Menge der ausgewählten Bisphosphonatverbindung basierend auf 70 mg Alendronsäure berechnet ist.
Beispiele für hier geeignete Bisphosphonate sind u. a. die folgenden:
Alendronsäure.
Alendronat (auch bekannt als Alendronat-Natrium oder -Mononatriumtrihydrat), 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumtrihydrat.
Alendronsäure und Alendronat sind in den US-Patenten 4 922 007 von Kieczykowski et al. erteilt am 1. Mai 1990, und 5 019 651 von Kieczykowski, erteilt am 28. Mai 1991, beschrieben.
Alendronat-Mononatriumtrihydrat ist besonders bevorzugt.

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Zusammensetzungen, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, enthalten eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Bisphosphonats. Das Bisphosphonat wird typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern verabreicht, die hier gemeinsam als "Trägermaterialien" bezeichnet werden, in bezug auf die orale Verabreichung, d. h. als Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe, Brausezusammensetzungen, Pulver und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt. Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Pulvers der Wirkstoff mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Sorbit, Croscarmellose-Natrium und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form, z. B. als Elixiere und Sirupe, Brausezusammensetzungen, können die oralen Arzneistoffkomponenten mit irgendeinem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können auch, falls erwünscht oder nötig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Puffer, Überzüge und Farbmittel eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel können Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose, wasserfreie Lactose, freifließende Lactose, beta-Lactose und Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen wie Akaziengummi, Guar, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen umfassen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u. a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Eine besonders bevorzugte Tablettenformulierung für Alendronat-Mononatriumtrihydrat ist die in dem US-Patent Nr. 5 358 941 von Bechard et al., erteilt am 25. Oktober 1994, welches in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme hier mitumfaßt ist, beschriebene. Die bei dem vorliegenden Verfahren verwendeten Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können u. a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxylpropylmethacrylamid und dergleichen sein.
Die genaue Dosis des Bisphosphonats wird mit dem Dosierungsplan, der oralen Wirksamkeit des speziellen gewählten Bisphosphonats, dem Alter, dar Größe, dem Geschlecht und dem Zustand des Säugetiers oder des Menschen, der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und anderen relevanten medizinischen und physikalischen Faktoren variieren. Daher kann eine genaue pharmazeutisch wirksame Menge nicht im voraus angegeben werden und kann leicht von dem Pfleger oder Kliniker ermittelt werden. Geeignete Mengen können durch Routineversuche aus Tiermodellen und klinischen Studien an Menschen ermittelt werden. Im allgemeinen wird eine Bisphosphonat-Menge gewählt, die geeignet ist, um eine knochenresorptionsinhibierende Wirkung zu erzielen, d. h. eine knochenresorptionsinhibierende Menge des Bisphosphonats wird verabreicht. Für Menschen beträgt eine wirksame orale Bisphosphonat-Dosis typischerweise etwa 1,5 bis etwa 6000 ug/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 2000 ug/kg Körpergewicht.
Für Oralzusammensetzungen für Menschen, die Alendronat, pharmazeutisch annehmbare Salze davon oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon enthalten, enthält eine Einheitsdosis typischerweise etwa 8,75 mg bis etwa 140 mg der Alendronatverbindung auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure.
Für eine. Dosierung einmal pro Woche enthält eine orale Einheitsdosis etwa 17,5 mg bis etwa 70 mg der Alendronatverbindung auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure. Beispiele für wöchentliche orale Dosen sind u. a. eine Einheitsdosis, die sich zur Osteoporose-Prävention eignet, die etwa 35 mg der Alendronatverbindung enthält, und eine Einheitsdosis, die sich zur Osteoporose-Behandlung eignet, die etwa 70 mg der Alendronatverbindung enthält.
Für eine Dosierung zweimal pro Woche enthält eine orale Einheitsdosis etwa 8,75 mg bis etwa 35 mg der Alendronatverbindung auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure. Beispiele für orale Zweimal-pro-Woche- Dosen sind u. a. eine Einheitsdosis, die sich zur Osteoporose-Prävention eignet, die etwa 17,5 mg der Alendronatverbindung enthält, und eine Einheitsdosis, die sich zur Osteoporose-Behandlung eignet, die etwa 35 mg der Alendronatverbindung enthält.
Für eine Dosierung alle zwei Wochen oder zweimal pro Monat enthält eine orale Einheitsdosis etwa 35 mg bis etwa 140 mg der Alendronatverbindung auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure. Beispiele für, orale zweiwöchentliche oder Zweimal-pro-Monat-Dosen sind u. a. eine Einheitsdosis, die sich zur Osteoporose-Prävention eignet, die etwa 70 mg der Alendronatverbindung enthält, und eine Einheitsdosis, die sich zur Osteoporose-Behandlung eignet, die etwa 140 mg der Alendronatverbindung enthält.
Nichtlimitierende Beispiele für Oralzusammensetzungen, die Alendronat sowie andere Bisphosphonate enthalten, sind in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele beschreiben und zeigen weitere Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele sind nur zum Zwecke der Veranschaulichung angegeben und sollen nicht als Einschränkungen der vorliegenden Erfindung aufgefaßt werden, da viele Variationen davon möglich sind, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen.

BEISPIEL 1

Ösophagusreizpotential

Das Ösophagusreizpotential der Bisphosphonate wird durch Verwendung eines Hundemodells untersucht.
Die Versuche zeigen das relative Reizpotential der folgenden Dosierungsregime: Placebo (Gruppe 1); eine einzige Dosis mit einer hohen Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat (Gruppe 2); eine Dosis mit einer niedrigen Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Gruppen 3 und 4); eine Dosis mit einer hohen Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat, verabreicht einmal pro Woche, vier Wochen lang (Gruppe 5); eine Dosis mit einer mittleren Konzentration von Alendronat-Mononatriumtrihydrat, verabreicht zweimal pro Woche, vier Wochen lang (Gruppe 6); eine niedrige Dosis Risedronat-Natrium, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Gruppe 7); und eine niedrige Dosis Tiludronat-Dinatrium, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Gruppe 8).
Die folgenden Lösungen werden hergestellt:
(1) simulierter Magensaft (pH etwa 2), d. h. die Kontroll-Lösung,
(2) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,20 mg/ml Alendronat- Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthält,
(3) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,80 mg/ml Alendronat- Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthält,
(4) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,40 mg/ml Alendronat- Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthält,
(5) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 0,20 mg/ml Risedronat- Natrium auf der Basis von aktiver Risedronsäure enthält,
(6) simulierter Magensaft (pH etwa 2), der etwa 4,0 mg/ml Tiludronat- Dinatrium auf der Basis von aktiver Tiludronsäure enthält.
Der simulierte Magensaft wird durch Auflösen von etwa 960 mg Pepsin (L- 585,228000B003, Fisher Chemical) in etwa 147 ml 0,90 (Gew.-%) NaCl (wäßrig), Zugabe von etwa 3 ml 1,0 M HCl (wäßrig) und Einstellen des Volumens auf etwa 300 ml mit entionisiertem Wasser hergestellt. Der pH- Wert der resultierenden Lösung wird gemessen und, falls erforderlich, durch Verwendung von 1,0 M 801 (wäßrig) oder 1,0 M NaOH (wäßrig) auf etwa 2 eingestellt.
Die in diesen Versuchen verwendeten Tiere werden betäubt, und etwa 50 ml der passenden Lösung werden ihnen innerhalb von etwa 30 Minuten durch Infusion in den Ösophagus unter Verwendung einer Infusionspumpe und eines Gummikatheters verabreicht. Die folgenden Behandlungsversuche werden durchgeführt:
Gruppe 1: Diese Kontrollgruppe enthält vier Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft [Lösung (1)] an jedem von fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 2: Diese Gruppe enthält vier Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,20 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (2)] an jedem von fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 3: Diese Gruppe enthält fünf Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,80 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (3)] an einem einzigen Behandlungstag verabreicht. Die Tiere werden etwa 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis getötet.
Gruppe 4: Diese Gruppe enthält fünf Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,80 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (3)] an einem einzigen Behandlungstag verabreicht. Die Tiere werden etwa 7 Tage nach Verabreichung der Dosis getötet.
Gruppe 5: Diese Gruppe enthält sechs Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,80 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (3)] einmal pro Woche, d. h. alle sieben Tage, vier Wochen lang verabreicht. Den Tieren werden insgesamt vier Dosen verabreicht. Die Tiere werden etwa. 7 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 6: Diese Gruppe enthält sechs Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,40 mg/ml Alendronat enthält, [Lösung (4)] zweimal pro Woche, d. h. alle drei bis vier Tage, vier Wochen lang verabreicht. Den Tieren werden insgesamt acht Dosen verabreicht. Die Tiere werden etwa vier Tage nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 7: Diese Gruppe enthält acht Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 0,20 mg/ml Risedronat enthält, [Lösung (5)] an jedem von fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Gruppe 8: Diese Gruppe enthält vier Tiere. Jedem Tier wird eine Dosis von etwa 50 ml simuliertem Magensaft, der etwa 4,0 mg/ml Tiludronat enthält, [Lösung (6)] an jedem von fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden unmittelbar nach Verabreichung der letzten Dosis getötet.
Der Ösophagus von jedem getöteten Tier wird entfernt und für die Histopathologie unter Verwendung von Standardverfahren durch Einbetten des Gewebes in Paraffin und Färben mit Hämatoxylin und Eosin präpariert. Die Schnitte werden mikroskopisch untersucht. Die Histopathologie-Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Bei den Gruppe-1-Tieren (Kontrollgruppe) zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus normal mit einem intakten Epithel ist und inflammatorische Zellen in der Submukosa fehlen. Fig. 1 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-1-Tier.
Bei den Gruppe-2-Tieren zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus tiefe Ulzerationen der Epitheloberfläche und deutliche Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. Fig. 2 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-2-Tier.
Bei den Gruppe-3-Tieren zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus eine intakte Epitheloberfläche mit sehr leichter Submukosa- Entzündung und Vakuolenbildung hat. Fig. 3 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-3-Tier.
Bei den Gruppe-4-Tieren zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus ein intaktes Epithel mit entweder minimaler Entzündung (zwei der fünf Tiere) oder ohne Entzündung (drei der fünf Tiere) und ohne Vakuolenbildung hat. Fig. 4 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-4-Tier, das eine minimale Entzündung aufweist.
Bei den Gruppe-5-Tieren zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus normal mit einem intakten Epithel ist und inflammatorische Zellen in der Submukosa fehlen. Fig. 5 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-5-Tier.
Bei den Gruppe-6-Tieren zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus tiefe Ulzerationen der Epitheloberfläche und deutliche Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. Fig. 6 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-6-Tier.
Bei den Gruppe-7-Tieren zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus tiefe Ulzerationen der Epitheloberfläche und deutliche Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. Fig. 7 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-7-Tier.
Bei den Gruppe-8-Tieren zeigen die Mikrophotographien, daß der Ösophagus leichte Ulzerationen der Epitheloberfläche und leichte Submukosa-Entzündung und Vakuolenbildung aufweist. Fig. 8 ist eine repräsentative Mikrophotographie von einem Gruppe-8-Tier.
Diese Versuche zeigen, daß eine bedeutend geringere Ösophagusreizung (verglichen mit der Kontroll-Gruppe 1) bei der Verabreichung einer einzigen Dosis mit hoher Alendronat-Konzentration (Gruppen 3 und 4) beobachtet wird, verglichen mit der Verabreichung von Dosen mit niedriger Konzentration an aufeinanderfolgenden Tagen (Gruppe 2). Diese Versuche zeigen auch, daß eine bedeutend geringere Ösophagusreizung bei der Verabreichung einer einzigen hohen Alendronatkonzentration auf wöchentlicher Basis (Gruppe 5) oder Zweimal-pro-Woche-Basis (Gruppe 6) beobachtet wird, verglichen mit der Verabreichung von Dosen mit niedriger Konzentration an aufeinanderfolgenden Tagen (Gruppe 2). Diese Versuche zeigen auch, daß wenn andere Bisphosphonate, wie z. B. Risedronat (Gruppe 7) oder Tiludronat (Gruppe 8) in geringen Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, das Ösophagusreizpotential hoch ist. Tabelle 1

BEISPIEL 2

Regime mit einer Dosierung einmal pro Woche.

Behandlung von Osteoporose,

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 70 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden einmal wöchentlich, d. h. vorzugsweise etwa einmal alle sieben Tage (zum Beispiel jeden Sonntag) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Behandlung von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

Prävention von Osteoporose.

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 35 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden einmal wöchentlich, d. h. vorzugsweise etwa einmal alle sieben Tage (zum Beispiel jeden Sonntag) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Prävention von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

BEISPIEL 3

Regime mit einer Dosierung zweimal pro Woche.

Behandlung von Osteoporose.

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 35 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden zweimal pro Woche, vorzugsweise etwa einmal alle drei oder vier Tage (zum Beispiel jeden Sonntag und Mittwoch) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Behandlung von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

Prävention von Osteoporose.

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 17,5 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden zweimal pro Woche, vorzugsweise etwa einmal alle drei oder vier Tage (zum Beispiel jeden Sonntag und Mittwoch) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Prävention von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

BEISPIEL 4

Regime mit einer Dosierung alle zwei Wochen.

Behandlung von Osteoporose.

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 140 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden alle zwei Wochen, d. h. vorzugsweise etwa einmal alle vierzehn Tage (zum Beispiel jeden zweiten Sonntag) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Behandlung von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig, Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

Prävention von Osteoporose.

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 70 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden alle zwei Wochen, d. h. vorzugsweise etwa einmal alle vierzehn Tage (zum Beispiel jeden zweiten Sonntag) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Prävention von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

BEISPIEL 5

Regime mit einer Dosierung zweimal pro Monat.

Behandlung von Osteoporose.

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 140 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden zweimal monatlich, d. h. vorzugsweise etwa einmal alle vierzehn bis sechzehn Tage (zum Beispiel etwa am ersten und fünfzehnten eines jeden Monats) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen Menschen oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Behandlung von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

Prävention von Osteoporose.

Alendronattabletten oder flüssige Alendronat-Formulierungen, die etwa 70 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden hergestellt (siehe BEISPIELE 7 und 8). Die Tabletten oder flüssigen Formulierungen werden zweimal monatlich, d. h. vorzugsweise etwa einmal alle vierzehn bis sechzehn Tage (zum Beispiel etwa am ersten und fünfzehnten eines jeden Monats) über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr an einen menschlichen Patienten oral verabreicht. Dieses Verabreichungsverfahren ist zur Prävention von Osteoporose und zur Minimierung nachteiliger Gastrointestinalwirkungen, insbesondere nachteiliger Ösophaguswirkungen, geeignet und zweckmäßig. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verbesserung der Akzeptanz und Einhaltung seitens des Patienten.

BEISPIEL 6

In weiteren Ausführungsformen werden die Alendronattabletten oder flüssigen Alendronat-Formulierungen oral mit der erwünschten Dosierung gemäß der Dosierungspläne der BEISPIELE 2-5 zur Behandlung oder Prävention anderer Störungen, die mit abnormaler Knochenresorption in Zusammenhang stehen, dosiert.
In noch weiteren Ausführungsformen werden andere Bisphosphonatverbindungen oral mit der erwünschten Dosierung gemäß der Dosierungspläne der BEISPIELE 2-5 zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose oder zur Behandlung oder Prävention anderer Störungen, die mit abnormaler Knochenresorption in Zusammenhang stehen, dosiert.

BEISPIEL 7

Bisphosphonattabletten.

Bisphosphonathaltige Tabletten werden unter Verwendung von Standardmisch- und -herstellungsverfahren, wie sie in dem US-Patent Nr. 5 358 941 von Bechard et al., erteilt am 25. Oktober 1994 beschrieben sind, hergestellt.
Tabletten, die etwa 35 mg Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, werden durch Verwendung der folgenden relativen Gewichtsmengen der Inhaltsstoffe hergestellt.
Die resultierenden Tabletten eignen sich zur Verabreichung gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Inhibierung von Knochenresorption.
Ähnlich werden Tabletten, die andere relative Massen von Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure enthalten, hergestellt: z. B. etwa 8,75, 17,5, 70 und 140 mg pro Tablette.

BEISPIEL 8

Flüssige Bisphosphonatformulierung.

Flüssige Bisphosphonatformulierungen werden gemäß Standardmischverfahren hergestellt.
Eine flüssige Formulierung, die etwa 70 mg Alendronat-Mononatriumtrihydrat auf der Basis von aktiver Alendronsäure pro etwa 75 ml Flüssigkeit enthält, wird durch Verwendung der folgenden relativen Gewichtsmengen der Inhaltsstoffe hergestellt.

Inhaltsstoff Gewichtsmencre

Alendronat-Mononatriumtrihydrat 91,35 mg
Natriumpropylparaben 22,5 mg
Natriumbutylparaben 7,5 mg
Natriumcitrat-Dihydrat 1500 mg
Citronensäure, wasserfrei 56,25 mg
Natriumsaccharin 7,5 mg
Wasser q.s. 75 ml
1 N Natriumhydroxid (wäßr.) q.s. pH 6,75
Die resultierende flüssige Formulierung eignet sich zur Verabreichung als eine Einheitsdosis gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Inhibierung von Knochenresorption.
Ähnlich werden flüssige Formulierungen, die andere relative Massen von Alendronat auf der Basis von aktiver Alendronsäure pro Einheitsdosis enthalten, hergestellt: z. B. etwa 8,75, 17,5, 35 und 140 mg pro 75 ml Volumen. Auch werden die flüssigen Formulierungen hergestellt, um andere Volumen für die Einheitsdosis zur Verfügung zu stellen, z. B. etwa 135 ml.

Claims

1. Die Verwendung von Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder einer Mischung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption bei einem Menschen, wobei das Medikament hergerichtet ist zur oralen Verabreichung in einer Einheitsdosisform, die etwa 8,75 mg bis 140 mg Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält, gemäß einem Dauertherapieplan mit einer Periodizität von etwa einmal alle 3 Tage bis etwa einmal alle 16 Tage.

2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der der Dauertherapieplan ein Dosierungsintervall hat, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Dosierung einmal pro Woche, einer Dosierung zweimal pro Woche, einer Dosierung alle zwei Wochen und einer Dosierung zweimal pro Monat.

3. Die Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der das Dosierungsintervall einmal pro Woche ist.

4. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der die Einheitsdosis etwa 17,5 mg bis etwa 70 mg Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält.

5. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, bei der ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz von Alendronsäure verwendet wird.

6. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, bei der ein Natriumsalz von Alendronsäure verwendet wird.

7. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das Mononatriumsalz von Alendronsäure verwendet wird.

8. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, bei der die Alendronsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hydratisiert ist.

9. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, bei der das Mononatriumtrihydratsalz von Alendronsäure verwendet wird.

10. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 4 bis 9, bei der die Einheitsdosis etwa 70 mg Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält.

11. Die Verwendung gemäß Anspruch 10, bei der Alendronat- Mononatriumtrihydrat verwendet wird.

12. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 4 bis 9, bei der die Einheitsdosis etwa 35 mg Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält.

13. Die Verwendung gemäß Anspruch 12, bei der Alendronat- Mononatriumtrihydrat verwendet wird.

14. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose bei einem Menschen, der diese benötigt.

15. Die Verwendung gemäß Anspruch 14, bei der die Einheitsdosis etwa 70 mg Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält.

16. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, bei der Alendronat- Mononatriumtrihydrat verwendet wird.

17. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention von Osteoporose bei einem Menschen, der diese benötigt.

18. Die Verwendung gemäß Anspruch 17, bei der die Einheitsdosis etwa 35 mg Alendronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon auf Gewichtsbasis an aktiver Alendronsäure enthält.

19. Die Verwendung gemäß Anspruch 18, bei der Alendronat- Mononatriumtrihydrat verwendet wird.

20. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19, bei der das Medikament in Form einer Tablette vorliegt.

21. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19, bei der das Medikament in Form einer Kapsel vorliegt.

22. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19, bei der das Medikament in Form einer Flüssigkeit vorliegt.