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KR100290222B1 - 중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 - Google Patents

중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 Download PDF

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KR100290222B1
KR100290222B1 KR1019930702671A KR930702671A KR100290222B1 KR 100290222 B1 KR100290222 B1 KR 100290222B1 KR 1019930702671 A KR1019930702671 A KR 1019930702671A KR 930702671 A KR930702671 A KR 930702671A KR 100290222 B1 KR100290222 B1 KR 100290222B1
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copolymer
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lyophilized
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KR1019930702671A
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마르코아다미
로베르토마그리니
파올로마란귀
안토니노수아라토
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라파엘라 메텔리
파르마시아 앤드 업존 에스.피.에이
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Abstract

(a) N-알킬 메타크릴아미드-기본 공중합체와 펩타이드 스페이서(spacer)를 통해 상기 공중합체에 결합된 안트라사이클린 글리코사이드를 포함하는 결합체 및 (b) 보조 가용화제를 포함하는 동결건조된 조성물은 또한 임의로 (c) 충전제를 함유할 수 있다. 또한, 임의로, 표적 잔기(targeting moiety)를 펩타이드 스페이서를 통해 결합체의 공중합체에 결합시킬 수 있다. 결합체의 주사액은 상기한 동결건조된 조성물을 환원(reconstitution)시킴으로써 수득한다.

Description

[발명의 명칭]
중합체 유도체에 결합된 안트라사이클린 글리코사이드를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 중합체에 결합된 안트라사이클린 글리코사이들 함유하는, 동결 건조된 안정한 제형에 관한 것이다.
안트라사이클린 항생제는 가장 효과적이고 가장 널리 사용되는 항종양제중의 하나이다. 이러한 부류의 화합물로서 가장 많이 공지되어 있는 화합물에는 각종 종양을 치료하는데 임상적으로 사용되는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신이 있다. 향상된 활성 및/또는 보다 낮은 독성을 나타내는 동족체를 발견하기 위해 다수의 신규한 유도체가 합성되어 왔고, 몇몇 종류는 이미 임상적 실험에 도입된 바 있다.
안트라사이클린 항생제는 일부 고형 종양등의 체내 신생물에 대해 우수한 활성을 나타낸다. 이 약제를 투여하는 경우 심근증등의 독성 부작용이 관련되는데, 그 부작용 발생은 약물의 총 투여량과 관련있다.
유리형으로 투여한 경우, 안트라사이클린은 종양 조직 내에 활성 약제가 우선적으로 축적되지 않고 편재성(ubiquitous) 체내 분포를 나타낸다.
안트라사이클린의 치료계수 및 특이성을 개선시키고자, 그 운반 방식을 변화시키거나 다양한 약물 운반체(예: 리포좀, 마이크로스피어, 항체 등)를 사용하는 각종 시도가 있었다.
하나 이상의 하이드록시그룹을 함유할 수 있는 알킬그룹을 갖는 N-알킬메타크릴아미드에 기초한 합성 중합체가 강력한 약물 운반체로서 제시된 바 있다[참조: 미합중국 특허원 제4062831호 및 제4097470호 및 유럽 특허원 제187547호]. 상기 중합체는 수성 매질에 가용성이고 우수한 생체 적합성을 나타낸다.
하나 이상의 하이드록시 그룹을 함유하는 알킬 그룹을 갖는 N-알킬메타크릴아미드를 N-메타크릴롤릴 올리고펩타이드의 p-니트로페닐에스테르와 공중합반응시키면, 반응성 p-니트로페닐에스테르 그룹-말단을 갖는 올리고펩타이드 측쇄를 포함하는 중합체를 수득할 수 있고, 이를 1급 아미노 그룹을 함유하는 다수의 약제(예: 안트라사이클린 글리코사이드) 및, 경우에 따라서는, 임의로, 1급 아미노 그룹을 함유하는 표적 잔기(targeting moiety)에 결합시킬 수 있다.
이렇게 형성된 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체는, 펩타이드 스페이서(spacer)를 통해 안트라사이클린 글리코사이드 및, 경우에 따라서는, 표적 잔기에 결합된, N-알킬메타크릴아미드에 기존한 공중합체인 불황성 중합체 담체로 구성된다. 불활성 중합체 담체로는 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드(HMPA)가 바람직하다.
올리고펩타이드 스페이서는, 세포내로 내부이행된 후에야 리소좀의 티올-의존성 단백질 분해효소에 의해 분해된다[참조: Duncan R. et al. in Makromol. Chem. 184, 1997-2005, 1983]. 중합체 구조내에 임의로 존재하는 표적 잔기는 세포 표면에서 특정 수용체와 작용할 수 있다. 예를 들어, 갈락토오즈는 간/세포의 혈장막에 존재하는 수용체와 상호작용한다. 이러한 방식으로, 약물은 간암과 같은 암조직에 특이적으로 전달된다.
상기 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체는, 생체내 항종양 활성 및 감소된 독성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 명백한 독성의 징후없이 약 10배 이상의 독소루비신을 결합체 형태로 투여할 수 있다[참조: Duncan R. et al. in Br. J. Cancer 57, 147-156, 1987; Duncan R. et al. in J. Controlled Release 10, 51-64, 1989; Cassidy J. et al. in Biochem. Pharmacol. 38, 875-880, 1989].
상기 결합체는 또한 예를 들어 하기 문헌에 기술된 바와 같은 방법으로 합성된다[참조: Rihova B. et al. in Biomaterials 10, 335-342, 1989].
HPMA 공중합체와 안트라사이클린 글리코사이드 간의 특정 결합체는 (i) 구조식(A)의 단위 x몰%, 구조식(B)의 단위 y몰% 및 구조식(C)의 단위 z몰%로 이루어진 결합체, 및 (ii) 구조식(A)의 단위 x몰%, 구조식(B)의 단위 y몰%, 구조식(D)의 단위 z몰% 및 구조식(C)의 단위 w몰%로 이루어진 결합체이다:
편의상, 독소루비신 결합체만을 나타내었다. x가 85 내지 98몰%이고, y 가 1내지 10몰%이며, z가 0 내지 14몰%인 결합체(i)을 "PK1"으로 나타낸다. x가 80 내지 97몰%이고, y가 1 내지 10몰%이며, z가 0 내지 18몰%이고, w가 1 내지 18몰%인 결합체(ii)는 "PK2"로 나타낸다. 각각의 결합체에 있어서, 안트라사이클린 항생제는, 펩타이드 결합에 의해 안트라사이클린의 당 아민에 결합된 테트라펩타이드 서열에 의해 HPMA 공중합체에 결합한다. 상기 결합은 산 가수분해에 대해 내성이 있으나, 당 아민 환과 아글리콘 잔기간의 글리코사이드 결합은 유리 아글리콘을 방출시키면서 상당히 쉽게 가수분해된다.
결합체 (i) 및 (ii)는 구조식 (I) 및 (II)로 나타낼 수 있다:
문헌[참조: Seymour L.W. et al in Biochemical Pharmacology 39, 1125-1131, 1990]에 기술된 바와 같이, 마우스에 정맥 투여한 후의, 독소루비신의 약물 속도론은, HPMA 공중합체와의 결합에 의해 상당히 변화된다. 유리형 약물을 투여한 경우에 관찰되었던 혈장내 초기 고농도의 유리형 독소루비신은, 중합체 독소루비신 결합체를 투여한 경우에는 관찰되지 않으며, 따라서 다른 조직내에서 관찰되었던 고농도의 유리 독소루비신 역시 관찰되지 않았다. 반면, 중합체 독소루비신 결합체의 순환 반감기는 유리형 약물보다 약 15배 정도 길었다. 심장내 유리 독소루비신의 초기 최대 농도는 약물-결합체를 투여한 후 100배 정도 감소하였다.
심장 조직내 안트라사이클린의 고농도는 조직 손상 및 축적성 지연형 심장독성과 관련 있는 것으로 공지되어 있기 때문에, HPMA 공중합체-독소루비신 결합체를 투여한 후에 측정된 심장내 독소루비신 농도가 감소되었다는 것은 매우 중요한 사실로서, 중합체-결합 약물에 대해 문헌에 보고된 독성의 감소 및 효능 증가를 설명할 수 있다. 예를 들어, 랫트를 사용한 최근의 연구는, 약물을 투여한 후 20주까지 심장 혈액 박출량에 어떠한 감소도 나타내지 않으면서, HPMA 공중합체 독소루비신 결합체의 독성을 상당히 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 연구에 있어서, 독소루비신을 비결합된 형태로 랫트에 투여한 경우 통상적으로 치사량은 4mg/kg이다[참조: Yeung T.K. et al in "Proceedings of the British Association for Cancer Research Meeting", Glasgow, UK, 10 April 1989].
안정한 공유 중합체-결합된 약물을 사용하면 심장 독소루비신의 함량이 상당히 감소되는데, 이는 상기 결합체가 혈류중에서는 안정하고 세포내에서만 분해된다는 사실과 관련되는 것으로 생각된다.
비스타르 래트(Wistar rat)의 윌커 육종(Walker Sarcoma)을 치료하는데 사용된 이와 유사한 HPMA 공중합체-다우노마이신 결합체는, 유리 다오노마이신에 비해 치료 반응을 개선시키고 중합체-결합된 약제를 투여한 후 종양내에서 검출된 유리 다우노마이신의 양을 크게 증가시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Cassidy J. et al in Biochem. Pharmacol. 38, 875-880, 1989]. HPMA 공중합체-다우노마이신 결합체의 상기와 같은 수동적 종양 표적화는 혈중 약물의 순환 지연과 관련될 수 있으며, 실제로 윌커 육종을 포함하는 특정 종양은 생체내 음세포작용(pinocytosis) 속도가 빠른 것으로 공지되어 있기 때문에, 항종양 약물의 순환 시간을 연장시키면 약물의 종양 세포내 농도를 상대적으로 증가시킬 수 있을 것으로 제안되었다[참조: Trouet A. et al in Nature New Biol. 239, 110-112, 1972, and Busch H. et al in Cancer Res. 21, 371-377, 1981].
본 발명자들은 안트라사이클린-HPMA 공중합체 결합체 제형에 대해 연구하였다. 본 발명자들은 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체의 평형 수용성이 충분히 커도(>5% w/v), 상기한 중합체는 소수성이 상당히 크기 때문에 수중 용해 속도가 상당히 느리다는 사실을 발견했다. 그리하여, 본 발명자들은, 그 자체만을 동결건조시키는 경우, 안트라사이클린-HPMA 공중합체 결합체는 매우 서서히 용해되는 동결건조된 덩어리(cake)를 형성시킨다는 사실을 발견했다. 완전히 용해시키는데에는 연속적으로 진탕시키면서 30분 이상 정도의 장시간이 걸린다. 이는 안트라사이클린 글리코사이드류의 공지된 큰 독성을 생각할 때 불리하다.
더우기, 본 발명자들은, 상기 동결건조된 결합체를 멸균수 또는 멸균 생리 식염수 또는 기타 다른 수성 생리적 희석제로 재형성(reconstitution)시킨 후에, 다소 비용해된 중합체의 분획이 고무 마개 및 바이알 벽상에 붙어 있고/있거나 거품 상부에 부유되어 있음을 발견하였다. 이러한 문제는 다소 비용해된 입자가 정맥내로 투여되는 우려때문에 더욱 문제시된다. 그러나, 본 발명자들은 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체를 함유하는 동결건조제에 특정 보조 가용화제가 존재하면 약제의 용해도가 크게 증가하여, 이를 재형성하는 경우 결합체가 어떠한 어려움 없이 1분내에 완전히 용해될 수 있음을 발견하였다.
이리하여, 본 발명은 (a) 펩타이드 스페이서를 통해 공중합체에 결합된 안트라사이클린 글리코사이드 및 N-알킬 메타크릴아미드에 기초한 공중합체를 포함하는 결합체 및 (b) 보조 가용화제를 포함하는 동결건조 조성물을 제공한다. 경우에 따라, 표적 잔기가 펩타이드 스페이서를 통해 중합체에 결합된다. 또한, 경우에 따라, 상기 조성물은 (C) 충전제를 추가로 포함한다.
이와 같이, 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체를 함유하고 약제학적으로 허용되는 수성 희석제로 재형성하는 경우 용해시간을 감소시킴으로써 치료시 중합체-안트라사이클린 결합체의 실용적이고 안정한 사용을 허용하는 동결건조된 약제학적 조성물을 제공한다. 본원 명세서에 있어서 "약제학적", "약제학적으로" 등과 같은 용어는 의학 및 수의학 분야에 모두 적용가능함을 의미한다. 용어 "동결건조된(lyophilized 및 freeze-dried)"은 구별없이 사용한다.
안트라사이클린 글리코사이드가 결합된 공중합체는 필수적으로 N-알킬 메타크릴아미드로부터 유도된 단위로 이루어져 있다. 알킬 그룹으로는 C1-C6알킬 그룹이 바람직하다. 알킬 그룹은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 함유할 수 있다. 따라서, 적합한 알킬 그룹은 하이드록시 그룹에 의해 치환된 C1-C4알킬 그룹일 수 있다. 바람직한 알킬 그룹은 2-하이드록시-프로필 그룹이다. 바람직한 공중합체는 N-(하이드록시프로필)메타크릴아미드(HPMA)의 공중합체이다.
공중합체는 또한 필수적으로 메카트릴로일 단량체로부터 유도된 기타 단위들로 이루어져 있다. 안트라사이클린 글리코사이드는 펩타이드 스페이서를 통해 상기 단위들에 결합되어 있다. 따라서, 상기 단위들은 N-메타크릴로일화 펩타이드로부터 유도되었으며 안트라사이클린은 펩타이드에 결합되어 있는 것으로 생각된다. 상기 단위는 하기 일반식(III)으로 나타낼 수 있다:
상기식에서,
P는 펩타이드 스페이서이고,
A는 안트라사이클린 글리코사이드이다.
상기 공중합체는 메타크릴로일 단량체로부터 유도되고, 펩타이드 스페이서를 통해 표적 잔기가 결합된 다른 단위들을 여전히 포함할 수 있다. 따라서, 이러한 단위들은 N-메타크릴로일화 펩타이드로부터 유도되고 이 펩타이드에 표적 잔기가 결합되어 있는 것으로 생각할 수 있다. 상기 단위는 하기 일반식(IV)로 나타낼 수 있다:
상기식에서,
P는 펩타이드 스페이서이고,
T는 표적 잔기이다.
상기 공중합체는 통상적으로 N-알킬메타크릴아미드로부터 유도된 단위를 60몰% 이상, 예를 들어 80몰% 또는 85몰% 이상의 비율로 함유한다. 상기한 단위들은 97 또는 98몰% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 일반식(III)의 단위는 1 내지 20몰%, 예를 들어 1 내지 10몰%의 비율로 존재할 수 있다. 일반식(IV)의 단위는 0 내지 20몰%, 예를 들어 0 내지 18몰% 또는 0 내지 14몰%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 공중합체는 1-[메타크릴로일]아미노-2-하이드록시프로판 및 N-메타크릴로일펩티딜 안트라사이클린 및, 임의로, 1-[메타크릴로일펩티딜]아미노-2-하이드록시 프로판 및 N-메타크릴로일펩티딜 표적 잔기의 공중합체이다. 보다 바람직하게, 상기 공중합체는 {1-[메타크릴로일]아미노-2-하이드록시프로판} 단위 x몰%; {-N-[메타크릴로일-(P)](A)} 단위 y몰%; 임의로 {1-[메타크릴로일-(P)]아미노-2-하이드록시프로판} 단위 z몰%; 및 {-N-[메타크릴로일-(P)](T)} 단위 w몰%로 이루어진 공중합체(여기서, P는 펩타이드 스페이서이고, A는 안트라사이클린 글리코사이드이며, T는 표적 잔기이고, x, y, z 및 w는 성분들의 몰%이다)일 수 있다. 상기한 백분율은 광범위하게 달라질 수 있고, 예를 들어 x의 경우 80 내지 98%이고, y의 경우 1 내지 10%이며, z의 경우 0 내지 18%이고, w의 경우 1 내지 18%이다.
적합한 결합체는 상기한 바와 같은 결합체 PK1 및 PK2이다. PK1 결합체에 있어서, 상기한 값은 x의 경우 약 85 내지 98몰/몰%이고, y의 경우 약 1 내지 10몰/몰%이며, z의 경우 약 0 내지 14몰/몰%이다. PK2 결합체에 있어서, 상기한 값은 x의 경우 약 80 내지 97몰/몰%이고, y의 경우 약 1 내지 10몰/몰%이며, z의 경우 약 0 내지 18몰/몰%이고, w의 경우 약 1 내지 18몰/몰%이다.
펩타이드 스페이서를 통해 상기 공중합체에 공유결합되어 있는 안트라사이클린 글리코사이드는 예를 들어 GB-A-1161278, GB-A-1217133, GB-A-1457632, GB-A-1467383, GB-A-1500421 및 GB-A-1511559에 기술되어 있는 임의의 안트라사이클린 글리코사이드일 수 있다. 특히, 안트라사이클린 글리코사이드는 예를 들어 독소루비신, 4'-에피-독소루비신(즉, 에피루비신), 다우노루비신 및 4-디메톡시-다우노루비신(즉, 이다루비신)이다.
펩타이드 스페이서의 아미노산 잔기의 길이는 1 내지 10, 예를 들어 2 내지 4일 수 있다. 상기 스페이서는 세포내에서 리소좀에 의한 가수분해가 용이해야 한다. 스페이서는 세포의 가수분해에 대해 내성을 지닐 수 있다. 특히, 적합한 스페이서는 Gly-Leu-Gly; Gly-Phe-Ala; Gly-Leu-Phe; Gly-Leu-Ala; Gly-Phe-Leu-Gly; Gly-Phe-Phe-Leu; Gly-Leu-Leu-Gly 또는 Gly-Phe-Phe-Gly일 수 있다. 펩타이드 스페이서로는 Gly-Phe-Leu-Gly이 바람직하다. 통상적으로, 한 종류의 펩타이드 스페이서만이 N-알킬 메타크릴아미드를 기본으로 하는 공중합체에 의해 운반되어 안트라사이클린 글리코사이드 및, 존재하는 경우, 표적 잔기를 상기와 동일한 유형의 스페이서를 통햐 공중합체에 결합시킨다.
표적 잔기는 통상적으로 당류, 특히 단당류 또는 이당류이다. 표적 잔기로는 갈락토오즈, 갈락토스아민, 글루코스아민, 만노스아민, 푸코실아민 또는 락토스아민이 바람직하다. 또한, 표적 잔기는 단일클론 항체, 예를 들어 유방, 결장, 폐, 전립선, 난소 또는 흉선의 신생물과 같은 인체 신생물에 대해 특이적인 다일클론 항체일 수 있다.
본 발명의 조성물중에 사용된 중합체 안트라사이클린 결합체는 예를 들어 미합중국 특허원 제4097470호 및 유럽 특허원 제187547호에 기술되어 있는 결합체 또는 이와 유사한 결합체들일 수 있다. 이들은 공지된 방법, 예를 들어 상기한 특허문헌에 보고되어 있는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 동결건조 제제에 용해 증강제로서 사용되는 보조 가용화제는 통상적으로 예를 들어 폴리에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(일반적으로 폴리솔베이트로서 공지됨), 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 중합체(일반적으로 폴록사머로서 공지됨), 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 포스파타이드로부터 선택된 계면활성제이다. 계면활성제는 정맥내 투여시 무독성이며 허용가능해야 한다.
유용한 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르는 솔비톨의 부분 C12-C20포화 또는 불포화 지방산 에스테르 및, 에틸렌 옥사이드로 공중합화시킨 이의 일- 및 이-무수물을 포함한다. 통상적으로, 솔비톨 및 이의 무수물 1몰당 에틸렌 옥사이드 10 내지 40몰, 예를 들어 약 20몰이 존재한다.
바람직하게, 폴리솔베이트는 20(솔비톨 및 이의 무수물 1몰당 에틸렌 옥사이드 약 20몰로 공중합화된 솔비톨 및 이의 일- 및 이-무수물의 부분 라우르산 에스테르의 혼합물인, 폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노라우레이트; Chemical Abstract ref. No. 9005-64-5) 또는 폴리솔베이트 80(폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노올레에이트; Chemical Abstract ref. No. 9005-65-6)이다. 기타 적합한 폴리솔베이트에는 폴리솔베이트 40(폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노팔미테이트, CAS No 9005-66-7), 폴리솔베이트 60(폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노-스테아레이트 CAS No 9005-67-8), 폴리솔베이트 65(폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 트리스테아레이트, CAS No. 9005-71-4) 및 폴리솔베이트 85(폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 트리올레에이트, CAS No. 9005-70-3)가 있다.
폴록사머에는 일반식 HO(CH2-CH2-O)a-(CH(CH3)CH2O)b-(CH2-CH2-O)aH(여기서, b는 15 내지 67의 정수이고, a는 2 내지 98의 정수이다)의 비이온성 계면활성제가 있다. 폴록사머로는 폴록사머 188이 바람직하다. 폴록사머 188은 보조 가용화제로서 사용할 수 있는 일련의 폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체중의 하나이다. 상기한 일반식에 있어서, 분자량이 8350인 폴록사머 188의 경우, a는 75이고 b는 30이다.
지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트가 바람직하다. 포스파타이드로는 예를 들어 계란 또는 대두의 레시틴과 같은 레시틴이 바람직하다.
모든 계면활성제는 용해 증강제로서의 작용을 발휘하기 위해 약물과 함께 동결건조시킬 필요가 있다. 이들이, 단순히 약제-함유 용액의 표면 장력을 감소시킴으로써 또는 습윤 효과에 의해 작용하는 것이라면 이들은 약제와 함께-동결건조되든 재형성 용매에 가해지든 두 경우 모두에서 동등하게 활성이어야 한다. 함께 동결건조하는 것이 필요하다는 것은, 약물과의 예기치 못한 어떤 상호작용이 있다는 것을 설명해 주는데, 이러한 작용은 고체상태에서 일어난다.
본 발명의 제제중 결합체 및 보조 가용화제의 상대 비율은 일반적으로 결합체 10중량부당 보조 가용화제 약 0.01 내지 1.0중량부, 바람직하게는 0.035 내지 0.35 중량부가 존재하도록 한다. 보조 가용화제와 결합체간의 특히 바람직한 중량비는 0.1 내지 0.2:10.0이다. 이러한 최적비는 독물학적 견지에서 보조 가용화제의 용해 증강제로서의 우수한 수행능과 그 약제학적 허용성을 결합시킨다. 증가량의 계면활성제의 사용은 독성 및 내성 때문에 심각하게 제한된다.
동결건조된 제형은 다양한 양의 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체를 함유할 수 있다. 통상의 제형은 예를 들어 안트라사이클린 글리코사이드 5, 10, 20, 25 또는 50mg에 상당하는 등가량의 중합체 안트라사이클린 글리코사이드 결합체를 함유한다.
보조 가용화제 뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 신속하게 용해되는 동결 건조된 생성물을 제공하는데 도움을 줄 수 있는 보조 성분들을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 보조제에는 충전제(또는 희석제 또는 증량제) 및 유기 용매가 포함된다.
충전제는 일반적으로 공정을 촉진시키고/거나 동결건조된 덩어리의 기계적 강성(mechenical integrity)을 제공하기 위해 동결건조술에 사용된다. 그러나, 중합체-안트라사이클린 결합체가 첨가제의 부재하에서 용이하게 동결건조되어 견고한 강성 덩어리를 형성할 수 있기 때문에, 본 발명의 경우에는 충전제가 존재할 필요가 없다. 본원에서 사용된 용어 "충전제"는, 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체와 함께 동결건조시킨 경우, 그 높은 친수성으로 인해 "드래깅(dragging)"효과를 제공함으로써 재형성 용매를 가할때 중합체를 서서히 용해시키는 가용화를 보조할 수 있는, 그 자체로서 수용성인 고체 미립자 희석제를 의미한다.
본 발명에 사용하기 적합한 수용성 충전제는 동결건조에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 모든 불활성 고체 물질일 수 있다. 이러한 충전제에는 예를 들어 당(예: 글루코오즈, 말토오즈, 슈크로오즈 및 락토오즈); 다가 알콜(예: 솔비톨 및 마니톨); 아미노산(예: 글리신); 중합체(예: 폴리비닐피롤리돈); 폴리사카라이드(예: 덱스트란); 특정 무기염(예: 이산나트륨 또는 칼륨, 또는 염화나트륨)이 포함된다. 바람직한 양태에서, 충전제는 락토오즈이다.
본 발명의 조성물중에 사용된 충전제에 대한 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체의 중량비는 일반적으로 약 0.1:1 내지 약 20:1 범위내이어야 한다. 바람직한 양태에서, 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체:충전제 비율은 약 1.0:1 내지 약 2.5:1 이다. 상기량의 충전제를 상기량의 결합체와 결합시키는데, 이는 동결건조된 덩어리의 용해 특성에 중요하다.
충전제를 단독적으로(즉, 다른 보조 가용화제의 부재하에서) 사용할 경우, 완전한 재형성에는 충전제 및 결합체 중합체의 상대적 양에 따라 예를들어 8-10분 내지 20-30분과 같이 다소 장시간이 소요된다. 이는 실험실시예 1에서 상세히 설명된다.
충전제 및 보조 가용화제가 제형내에 모두 존재할 경우, 재형성 시간은 결합체, 충전제 및 보조 가용화제의 양에 따라 30-90초 내지 약 4-5분 범위로 상당히 감소된다. 일반적으로, 보조 가용화제와 결합체간의 비율이 높아지면, 재형성 시간이 감소되는 것이다.
따라서, 꽤 놀랍게도, 본 발명자들은 충전제 및 보조 가용화제가 용해 증강제로서 상승적으로 작용할 수 있음을 발견하였다. 더우기, 충전제가 존재하면 동결건조되는 용액을 제조하는 동안 결합체의 용해를 도울 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형내에 충전제가 존재하는 것이, 완전히 강제적인 것은 아니나, 매우 바람직하다. 실험실시예 1 및 2에서 이러한 점을 상세히 설명한다.
본 발명은 또한 (a) 중합체-안트라사이클린 결합체, 보조 가용화제 및, 임의로, 충전제 및/또는 유기 용매를 수용액중에서 혼합시키고, (b) 상기 수용액을 동결건조시킴을 특징으로 하여, 본 발명에 따라 신속하게 용해되는 안정한 동결건조 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
유기 용매는 통상적으로 동결건조 기술에서는 사용되지 않는다. 이들은 물처럼 처리하기가 쉽지 않으며, 또한 비경구 투여용 동결건조제는 독성을 이유로 유기 용매 잔류물을 함유할 수 없기 때문에 그 사용이 제한된다. 그러나, 유기 용매는, 동결건조될 용액을 제조하는 동안 약제의 용해를 촉진시키고(이는, 본 발명의 경우, 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체가 알콜, 이소프로판을 등에서보다 물에서 용해도가 보다 크기 때문에 중요하지 않다); 공정이 수행되는 동안 활성 물질의 수분해율을 감소시키고; 약물을 동결 상태로 결정화시키는 것과 같이 유용한 특성을 지닐 수 있다고 일반적으로 인지되어져 있다.
예기치 않게, 본 발명자들은 동결건조될 용액중에 유기 용매가 존재하면 동결건조된 생성물의 용해 속도가 증가됨을 발견했다. 동결 건조될 용액을 기준으로 하여 일반적으로 5% v/v 미만, 바람직하게는 1% v/v 미만의 저농도의 유기 용매가 효과적이다. 따라서, 0.5% v/v 이상의 유기용매를 사용할 수도 있다. 이러한 점에 대해서는 실험실시예 2에서 상세히 기술될 것이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 유기 용매에는 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 및 동결건조 공정이 수행되는 동안 용이하게 제거되어 후처리된 동결건조된 생성물이 상기한 용매의 잔류물(존재할 경우)만을 함유함으로써 독성 및/또는 내성에의 위험없이 비경구 투여를 가능케하는 기타 약제학적으로 허용되는 용매가 포함된다. 용매는 통상적으로 수-혼화성 유기 용매이다. 이러한 목적에 바람직한 유기 용매에는 유기 지방족 알콜, 특히 C1-C4알칸올(예: 에탄올)이 있다.
본 발명은 또한, 멸균 본 발명에 따른 동결건조된 조성물 및 이러한 동결 건조된 조성물을 재형성하기 위한 멸균액을 바이알중 함유하는 키트(kit)를 제공한다.
본 발명은 또한, 중합체-안트라사이클린 결합체, 보조 가용화제 및, 경우에 따라, 충전제를 포함하는, 신속하게 용해되는 안정한 동결건조 제제를 주사용으로 적합한 용액중에 용해시킴을 특징으로 하는, 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체의 주사 용액을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 동결건조 제형은, 안트라사이클린 글리코사이드와 같은 독성물질을 제조하는데 필요한 모두 주의를 기울이면서, 통상의 동결건조 기술에 따라 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 보조 가용화제, 충전제 및 중합체-안트라사이클린 글리코사이드 결합체를, 가능하게는 유기 용매를 함유하는, 적당량의 탈기시킨 주사용수중에서 교반시키면서 차례로 용해시킨다. 그다음, 추가량의 물을 가하여 목적하는 최종 용적에 도달시킨다. 생성액을 정제하고 멸균 여과시키며 목적하는 용량의 멸균 컨테이너(바이알)에 방부-처리하여 분배한다. 상기 용액을 예를 들어 -40 내지 -50℃에서 약 4 내지 5시간 동안 동결시키고, 예를 들어 30 내지 40℃의 최종 온도에서 약 6 내지 8시간동안 건조시킨 다음, 바이알을 통상의 방법에 따라 밀봉시킨다.
또한, 예를 들어 멸균수, 생리학적 식염수 또는 약제학적으로 허용가능한 등장액을 사용하여 통상의 방법으로 동결건조된 제제를 재형성한다. 이리하여, 예를 들어 생리학적 식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)를 동결건조된 덩어리에 함유된 활성 중합체의 양 및 유형에 따라 다양한 용적(예를 들어 생리학적 식염수 용액 5 내지 25ml 용적을 안트라사이클린 글리코사이드 5mg 및 50mg에 각각 상당하는 당량의 중합체의 재형성에 사용할 수 있다)으로 사용할 수 있다. 본 발명의 재형성된 주사액을 각종 가능한 투여 일정에 따라 신속한 정맥 주사 또는 (바람직하게는) 정맥내 주입 방식으로 투여한다.
본 발명의 재형성된 조성물은 인체 및 동물 숙주의 종양을 치료하는데 유용하다. 이들은 종양을 갖는 환자의 질환을 개선시키는데 사용할 수 있다. 치료가능한 종양의 예에는 예를 들어 육종(예: 골원 및 연조직 육종), 암종(예: 유방, 폐, 방광, 갑상선, 전립선 및 난소암), 임파종[예: 호드킨(Hodgkin) 및 비-호드킨임파종], 신경아세포종, 흑색종, 골수종, 빌름스(Wilms) 종양 및 백혈병(예: 임파아구성 백혈병 및 골수아구성 백혈병)이 있다.
하기 실험실시예 및 실시예는 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. 이에 의해, 본 발명의 제형이, 상당한 시간 절약, 작동자의 노출 위험도의 감소 및 환자에의 안전한 투여를 제공함을 명백히 알 수 있다.
[실험실시예 1]
중합체-독소루비신 결합체(PK1 결합체)를 함유하는 동결건조된 제제의 용해속도에 대한 보조 가용화제 및 충전제의 영향을 시험한다. 하기 제형을 동결-건조시킨다:
시험번호 PK1 락토오즈 폴리솔베이트 80 W.F.I. (a)
(mg) (mg) (mg)
1 70 (b) - - 적당히 가하여 1.0mL를 만든다.
2 70 (b) 50 - 적당히 가하여 1.0mL를 만든다.
3 70 (b) 140 - 적당히 가하여 2.0mL를 만든다.
4 70 (b) 140 2 적당히 가하여 2.0mL를 만든다.
(a) W.F.I. = 주사용수
(b) 독소루비신 약 5mg에 상당하는 등가량
동결건조된 제제의 재형성은 멸균수 또는 염화나트륨의 주사액으로 수행한다.
완전히 재형성하는데 걸리는 시간은 다음과 같다:
시험번호 시간 (분)
1 약 60 (두가지 용매를 모두 사용)
2 약 40 (두가지 용매를 모두 사용)
3 15-20 (두가지 용매를 모두 사용)
4 1 미만 (두가지 용매를 모두 사용)
[실험실시예 2]
보조 가용화제 및 충전제가 동시에 존재하는 영향(유기 용매의 존재 또는 부재하에서 동결 건조 공정으로)을 중합체-독소루비신 결합체(PK2 결합체)에 대해 시험한다.
하기 제형을 동결-건조시킨다:
시험 PK1 락토오즈 폴리솔베이트 80 에탄올 W.F.I.
번호 (mg) (mg) (mg) (mL)
1 700(a) - 10 - 적당히 가하여 15mL를 만든다.
2 700(a) 450 10 - 적당히 가하여 15mL를 만든다.
3 700(a) 300 3 - 적당히 가하여 15mL를 만든다.
4 700(a) 450 10 0.1 적당히 가하여 15mL를 만든다.
5 700(a) 300 10 0.1 적당히 가하여 20mL를 만든다.
6 700(a) 450 5 0.1 적당히 가하여 15mL를 만든다.
(a) 독소루비신 약 50mg에 상당하는 등가량.
하기 결과를 수득할 수 있다(멸균수로 재형성):
시험 번호 완전용해시간(분)
1 4 - 5
2 1.5
3 4 - 5
4 0.75 - 1.5
5 1.0 - 1.5
6 1.0 - 1.5
[실시예 1]
중합체-결합된 독소루비신 제형은 하기와 같은 방법으로 제조한다. 본 제조에 사용된 각종 성분들의 상대 비율은 하기와 같다(양은 바이알당이다).
PK2 700mg(독소루비신 약 50mg에 상당하는 등가량)
락토오즈 600mg
폴리솔베이트 80 10mg
염산 적당히 가하여 pH를 5.0으로 만든다.
에탄올 0.1mL
주사용수 적당히 가하여 15.0mL를 만든다.
락토오즈, 폴리솔베이트 80 및 PK2를 계속해서 질소 버블링(최종적으로 요구되는 수 용적의 약 90%)에 의해 탈기시킨 W.F.I 내로 교반하면서 용해시킨다. 염산을 사용하여 pH를 5.0으로 조절한 후에, 에탄올을 가한다.
그후, 용액을 탈기시킨 W.F.I를 사용하여 최종 용적으로 만든다. 그다음, 용액을 0.22㎛ 미공막을 통해 살균조건하에서 여과시킨다. 용액 15.0mL 용적을 50 내지 56mL 용량의 멸균 I형 무색 유리 바이알내로 방부 상태로 분배한다.
용액을 -40 내지 -45℃의 온도에서 4 내지 5시간 동안 바이알내에서 냉각시킨다. 동결건조시킨 다음, 최종 단계로 생성물을 약 40℃에서 5 내지 6시간동안 건조시킨다.
바이알을 멸균 클로로부틸 고무 마개로 막고 알루미늄 캡으로 밀봉시킨다.
동결건조된 덩어리를 완전히 용해(멸균수 또는 염화나트륨 주사액으로 재형성)시키는데 약 60초가 소요된다.
유사 공정을 수행한 후, 동일한 PK1 중합체-결합된 독소루비신 제형을 제조한다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법으로 공정을 수행하여, 하기 동결건조된 제형을 제조한다(바이알당 양):
시험번호
1 2 3
PK2 mg 700 700 700
락토오즈 mg 450 450 450
폴리솔베이트 80 mg 10 10 10
에탄올 mL - 0.1 -
이소프로판올 mL - - 0.2
염산 적당히 가하여 pH 5.0 5.0 5.0
W.F.I. 적당히 가하여 mL 15.0 15.0 15.0
동결건조된 덩어리를 완전히 용해(멸균수 또는 염화나트륨 주사액을 사용하여 재형성)시키는데에는 약 0.75 내지 1.5분이 소요된다.
[실시예 3]
실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여, 하기 동결건조된 제형을 제조한다(바이알당 양):
시험번호
1 2 3 4
PK2 mg 700 700 700 700
락토오즈 mg 300 - 300 -
만니톨 mg - 300 - 300
폴리옥시에틸렌
스테아레이트 mg 5.0 5.0 - -
폴록사머 188 mL - - 5.0 5.0
염산 적당히 가하여 pH 5.0 5.0 5.0 5.0
W.F.I. 적당히 가하여 mL 20.0 20.0 20.0 20.0
동결건조된 덩어리를 완전히 용해(멸균수 25mL로 재형성)시키는데에는 3 내지 5분이 소요된다.
[실시예 4]
실시예 1과 유사한 방식으로 공정을 수행하여 하기의 동결건조된 제형을 제조한다(양은 바이알당 양이다; 8 내지 10mL 용량의 1형 무색 유리 바이알을 사용한다):
시험번호
1 2 3
PK1 70 - -
PK2 - 70 70
락토오즈 70 30 -
폴리솔베이트 80 0.2 0.2 0.2
염화나트륨 20 20 20
W.F.I. 2.0 2.0 2.0
동결건조된 덩어리를 완전히 용해(멸균수 또는 염화나트륨 주사액 2.5mL로 재형성)시키는데에는 0.5분 이하의 시간이 소요된다.
[실시예 5]
본 발명의 조성물의 안정성
결합된 독소루비신 약 50mg을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 함유하는 동결건조된 바이알을 상이한 온도에서 다양한 시간대에 걸쳐 장시간 안정성에 대해 시험한다.
하기 변수들에 대해 시험하는데, 허용가능한 기준들은 다음과 같다:
-외관: 가시 관찰에 의해 측정된, 동결건조된 다공성 적색 덩어리(cake or mass)를 함유하는 무색의 유리 바이알
-독소루비신 총함량: U.V. 분광학적 방법
-관련된 물질: HPLC 방법
-물: 3% 이하
-재형성* 시간: 3분 이하
-재형성*후의 외관: 가시 이물질이 실질적으로 없는 투명한 용액 및 투명한 적색 용액
-재형성*후의 pH: 4.5-7.0
* 바이알 함유물을 주사용수(BP) 25mL에 용해시킨다.
사용된 U.V. 분광학적 방법은 하기와 같다:
[재료]
·독소루비신 HCl, 실용표준품
·메탄올, UV 등급
·주사용수, B.P. 등급
·2N 염산, ACS 등급
·50mg (독소루비신 등가량) PK1 동결건조된 바이알
·50mg (독소루비신 등가량) PK2 동결건조된 바이알
·고정밀 실험실용 유리제품
[장치]
·UV -가시광 분광기, PHILIPS 모델 PU8740 또는 이에 상당하는 제품
·프린터 플롯터(printer plotter), PHILIPS 모델 357820 또는 이에 상당하는 제품.
[용액]
·분광기 측정용 용매: 1000ml 용량의 플라스크내에 2N HCl 5ml를 넣고 메탄올로 표시선까지 충전시킨다(용매 5)
·표준용액: 유리 염기로서의 독소루비신 약 10mg에 상당하는, 독소루비신 HCl 작업 표준 약 10.7mg(정확히 칭량된)을 50ml 용량의 플라스크에 넣고 용매 S로 목적하는 용적까지 용해시킨다(용액 A); 용액 A 10.0ml(정확하게 칭량된)를 용적 플라스크내에서 용매 S를 사용하여 50ml로 만든다.
·샘플 용액: PK1 또는 PK2 50mg(독소루비신 등가량)으로 이루어진 동결건조된 바이알 함유물을 주사용수 25ml에 용해시킨다.
·100ml 용량의 플라스크내로 2.0ml(정확하게 칭량된)를 넣고 용매 S로 목적하는 용적으로 희석시킨다.
[분석방법]
350 내지 550nm 범위의 표준 용액 및 샘플 용액의 스펙트럼을 1cm 통로길이의 셀에 기록하고, 블랭크로서 용매를 사용하여 최대 파장(478nm)에서 흡광도를 판독한다.
HPLC 방법은 하기와 같다:
[재료]
·독소루비신 HCl, 실용 표준품
·PK1 약제물질, 실용 표준품
·PK2 약제물질, 실용 표준품
·아세토니트릴, HPLC 등급
·물, HPLC 등급
·트리플루오로아세트산, HPLC 등급
·2N 수산화나트륨, 분석 등급
·85% 인산, 분석 등급
·50mg (독소루비신 등가량) PK1 동결건조된 바이알
·50mg (독소루비신 등가량) PK2 동결건조된 바이알
[장치]
·크로마토그래피 컬럼: Separation Group(Hesperia, California, USA)에서 시판되는 Vydac C18(길이: 250mm, 내부 직경: 4.6mm); 주사밸브: 50μl 샘플 루우프가 장착된 Rheodyne 모델 7125 또는 이에 상당하는 밸브; 검출기; 밀톤 로이(Milton Roy) 모델 3100 또는 이에 상당하는 검출기가 장착된 액체 크로마토그래피 밀톤 로이 CM4000 또는 이에 상당하는 장치.
·막 여과기: 0.22㎛ 기공도의 Millipore Durapore GVWP 또는 이에 상당하는 여과기
·고정밀 실험실용 유리 제품
[용액의 제조방법]
·막여과기를 통해 여과시키고 탈기시킨 0.1%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 물로 이루어진 이동상 A.
·막여과기를 통해 여과시키고 탈기시킨0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴로 이루어진 이동상 B.
·독소루비신 HCl 표준 용액: 독소루비신 HCl 작업 표준 약 5mg(정확하게 칭량된)을 100ml 용량의 플라스크에 넣고 HPLC 등급의 물을 사용하여 목적하는 용적으로 용해시킨다. 이 용액 5ml(정확하게 칭량된)를 50ml 용량의 플라스크내에서 HPLC 등급의 물/아세토니트릴 70/30으로 희석시킨다.
·PK1 또는 PK2 표준 용액: 독소루비신 HCl 약 10mg에 상당하도록 정확하게 칭량된 양의 PK1 또는 PK2 중합체(실용 표준품)를 50ml 용적의 플라스크내에 넣고, HPLC 등급의 물/아세토니트릴 70/30을 사용하여 목적하는 용적으로 용해시킨다.
·샘플 용액
동결건조된 바이알 50mg(독소루비신 등가량)의 함유물을 HPLC 등급의 물 25ml(정확하게 칭량된)을 사용하여 용해시킨다. 용액 1ml(정확하게 칭량된)를 10ml 용적의 플라스크내에서 HPLC 등급의 물/아세토니트릴 70/30을 사용하여 희석시킨다.
[분석 용액]
독소루비신 HCl 약 10mg을 100ml 용적의 플라스크내에 넣고, HPLC 등급의 물5ml로 용해시킨 다음 인산 5ml를 가하고, 약 30분동안 정치시킨다. 2N 수산화나트륨(약 37ml)을 사용하여 2.6±0.1의 pH로 조절하고, HPLC 등급의 물을 사용하여 표시선까지 충전시킨다(주: 상기 용액의 분획물은 필요한 경우 냉각시킨 다음 용해시키고 사용전에 혼합시킬 수 있다).
[크로마토그래피 조건]
샘플 용액, 독소루비신 HCl 표준 용액 및 PK1/PK2 표준 용액을 하기 실험 조건하에서 액체 크로마토그래프내로 차례로 주사한다:
컬럼 온도 : 실온 (22℃-24℃)
이동상의 유속 : 1.0ml/분
분석 파장 : 254 ± 1nm
경사 조건(Gradient Conditions) : 시간 (분) %A %B
0 70 30
10 70 30
15 20 80
20 0 100
25 0 100
27 70 30
주사용적 : 50μl
통합 기록기(Integrated Recorder)
희석(attenuation) : 0-10 분, 64
> 10 분, 512
챠트 속도 : 0.5 cm/분
상기한 조건하에서, 독소루비신 HCl을 약 5분 동안 유지시키고, 독소루비신과 결합시킨 PK1 및 PK2 중합체를 약 16 내지 17분동안 유지시킨다.
실시예 1의 제형에 대한 안정성 연구로부터 수득된 결과를, PK1 및 PK2 동결 건조된 바이알 둘다를 포함하는 하나의 뱃치를 참고로 하여, PK1 제형의 경우 하기 표 1 내지 5 및 PK2 제형의 경우 하기 표 6 내지 10에 나타내었다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
표 8
표 9
표 10

Claims (14)

  1. (a) N-알킬 메타크릴아미드 유도체 단위와 안트라사이클린 글리코사이드가 펩타이드에 결합된 N-메타크릴로일화 펩타이드 유도체 단위를 포함하는 공중합체 및 (b) 폴리솔베이트, 폴록사머, 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 포스파타이드중에서 선택된 보조 가용화제를 상기 (a) 공중합체 10중량부당 0.01 내지 0.1 중량부로 포함하는 동결건조 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 공중합체가 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드를 포함하는 공중합체인 동결건조 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안트라사이클린 글리코사이드가 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 또는 이다루비신인 동결건조 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펩타이드가 Gly-Phe-Leu-Gly인 동결건조 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 보조 가용화제가 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, 일반식 HO(CH2CH2O)a·(CH(CH3)CH2O)b·(CH2CH2O)aH로서 a는 75이고 b는 30인 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 레시틴중에서 선택되는 동결건조 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공중합체가, 펩타이드에 결합되고 갈락토오즈, 갈락토스아민, 글루코스아민, 만노스아민, 푸코실아민 및 락토스아민 중에서 선택되는 표적 잔기(targeting moiety)를 더 포함하는 동결건조 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 공중합체가
    (i) 구조식(A) 단위 85 내지 98몰%와 구조식(B) 단위 1 내지 10몰%를 포함하는 공중합체이거나
    (ii) 구조식(A) 단위 80 내지 97몰%, 구조식(B) 단위 1 내지 10몰% 및 구조식(C) 단위 1 내지 18몰%를 포함하는 공중합체인 동결건조 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당, 다가 알콜, 아미노산, 중합체, 다당류 및 무기염중에서 선택되는 충전제(c)를 더 포함하는 동결건조 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 당이 글루코오즈, 말토오즈, 슈크로즈 또는 락토오즈인 동결건조 조성물.
  10. (a) 제1항에 따른 동결건조 조성물 및 (b) 상기 동결건조 조성물을 재형성하기 위한 멸균용액을 포함하는 키트(kit).
  11. (a) 공중합체 10중량부 및 보조 가용화제 0.01 내지 0.1 중량부를, 충전제 또는 유기 용매 또는 이둘 모두의 존재 또는 부재하에 수용액중에서 혼합하고, (b) 상기 수용액을 동결건조시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 동결건조 조성물의 제조 방법.
  12. 제1항에 따른 동결건조 조성물을 멸균 수성 희석제로 재형성함을 포함하는, 주사용 수용액의 제조 방법.
  13. 제7항에 있어서, 공중합체 (i)이, 제9항에서 정의한 구조식(C) 단위를 14몰%까지 더 포함하는 동결건조 조성물.
  14. 제7항에 있어서, 공중합체 (ii)가 제9항에서 정의한 구조식(D) 단위를 18몰%까지 더 포함하는 동결건조 조성물.
KR1019930702671A 1992-01-07 1992-12-21 중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 KR100290222B1 (ko)

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