HU217806B - Eljárás polimerhez kötött antraciklin-glikozidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás polimerhez kötött antraciklin-glikozidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217806B HU217806B HU9302517A HU9302517A HU217806B HU 217806 B HU217806 B HU 217806B HU 9302517 A HU9302517 A HU 9302517A HU 9302517 A HU9302517 A HU 9302517A HU 217806 B HU217806 B HU 217806B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- conjugate
- process according
- formula
- solution
- doxorubicin
- Prior art date
Links
- 0 CCC(C)(**CC(C)(**CC(C)(*C)**)*NC*NC(Cc1ccccc1)*NC(CC(C)C)*NC*NC(CC(OIIC(CC(C1)C(CO)=O)c(c(O)c2C(c(c3ccc4)c4OC)=O)c1c(O)c2C3=O)OC1C)C1O)*NCC(C)O Chemical compound CCC(C)(**CC(C)(**CC(C)(*C)**)*NC*NC(Cc1ccccc1)*NC(CC(C)C)*NC*NC(CC(OIIC(CC(C1)C(CO)=O)c(c(O)c2C(c(c3ccc4)c4OC)=O)c1c(O)c2C3=O)OC1C)C1O)*NCC(C)O 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás N-alkil-metakrilsavamid-alapú kopolimerhezvalamilyen peptidszerkezetű, távtartó csoport közbeiktatásávalhozzákapcsolt antraciklin-glikozid-konjugátumot tartalmazó liofilezettinjekciós készítmény előállítására oly módon, hogy a) N-alkil-metakrilsavamidból származó egységeket és N-metakriloi- lezettpeptidből származó egységeket, ahol az antraciklin-glikozid apeptidhez kapcsolódik, tartalmazó 10 tömegrész kopolimert vizesoldatban összekeverik 0,01–1 tömegrész oldódást elősegítő adalékkal ésadott esetben töltőanyaggal és/vagy szerves oldószerrel, és b) a vizesoldatot liofilizálják. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként polimerhez kötött antraciklin-glikozidot tartalmazó, stabil, liofilezett injekciós gyógyszerkészítmény előállítására.
Az antraciklinvázas antibiotikumok a leghatékonyabb és ezért kiterjedten alkalmazott tumorellenes szerek közé tartoznak. A vegyületcsalád legismertebb tagjai : a doxorubicin, az aunorubicin, az epirubicin és az idarubicin, amelyek mindegyike alkalmazást nyert a klinikumban a legkülönbözőbb tumoros megbetegedések kezelésére. Mostanában néhány új származékot is szintetizáltak azzal a céllal, hogy hatékonyabb és/vagy kevésbé toxikus analógokat sikerüljön találni. Ezek közül a származékok közül több már eljutott a klinikai vizsgálatok stádiumába.
Az antraciklinvázas antibiotikumok hatékonynak bizonyultak az emberi daganatos betegségek ellen, beleértve néhány szolid tumort is, ugyanakkor figyelembe kell venni a teljes dózissal összefüggésben jelentkező, súlyos mellékhatásokat is - elsősorban a szívizom-károsodásokra gondolunk -, amikor ilyen gyógyszeres kezelésre szánjuk el magunkat.
Ha az antraciklineket szabad formában alkalmazzuk, akkor azok a test szöveteiben csaknem egyenletesen oszlanak szét, mindössze csekély mértékű feldúsulás figyelhető meg a daganatos szövetekben. Számos kísérlet történt már eddig is arra, hogy valamilyen módon, akár az alkalmazási mód változtatásával, akár különböző gyógyszerformák, illetve a hatóanyagtranszportot befolyásoló rendszerek - ilyenek például a liposzómák, a mikropelletek vagy az antitestek, és még folytathatnánk a felsorolást - bevezetésével, az antraciklinek terápiás indexén és specifikusságán javítsanak.
Az N-alkil-akrilsavamid-alapú szintetikus polimereket, ahol az alkilcsoport helyettesítőként egy vagy több hidroxicsoportot viselhet, már korábban is számításba vették, mint a hatóanyagtranszportot befolyásoló, potenciális gyógyszerészeti vivőanyagokat (lásd az US-A 4 062 931 és US-A 4 097 470 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint az EP-A 187 547 számú európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentéseket). Ezek a polimerek jól oldódnak vizes közegben és jó a biokompatibilitásuk.
Az N-alkil-metakrilsavamidok - az alkilcsoport alatt egy vagy több hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot kell érteni - és N-metakriloil-oligopeptidek p-nitro-fenil-észtereinek kopolimerizációjával kapott polimerek, amelyekben p-nitro-fenil-észter-csoportban végződő oldallánc található, alkalmasak arra, hogy számos, helyettesítőként primer aminocsoportot hordozó gyógyszerhatóanyag-molekulával, így az antraciklin-glikozidokkal, valamint adott esetben a hatóanyag célbajuttatására alkalmas molekulákkal összekapcsoljuk. Az így keletkezett polimerhez kapcsolt antraciklin-glikozid-konjugátum összetevői tehát a következők: egy inért, N-alkil-metakrilsavamid-alapú polimer hordozó, amely egy távtartó peptidláncon, úgynevezett „spacer”en keresztül kapcsolódik valamely antraciklin-glikozidhoz, valamint adott esetben egy, a hatóanyag célba érését elősegítő molekulához. Előnyös, ha az inért polimer hordozó N-(2-hidroxi-propil)-metakrilsavamid, a továbbiakban röviden HMPA.
Az oligopeptid spacermolekula hasítása csak a sejtbe való bejutás után, a lizoszomális tiol-dependens proteinázok közreműködésével történik meg [lásd például R. Duncan et al.: Makromol. Chem., 184, 1997-2005 (1983)]. Az adott esetben a polimer szerkezeten belül található, a hatóanyag célba juttatását elősegítő molekularész a sejt felületén található speciális receptorokkal képes kölcsönhatásra lépni. Például ilyen kölcsönhatás alakul ki a galaktóz és a májsejtek plazmamembránján elhelyezkedő receptorok között, aminek eredményeképpen a hatóanyag specifikus hatást fejt ki rákos szövetekkel szemben, hepatoma esetében.
A szóban forgó, polimerhez kötött antraciklin-glikozid tehát in vivő körülmények között megtartja a daganatellenes hatását, miközben a toxicitása jelentősen lecsökken. A szakirodalomban közöltek szerint [lásd például R. Duncanet et al.: Br. J. Cancer, 57, 147-156 (1987); R. Duncan et al.: J. Controlled Release, 10, 51-64 (1989); J. Cassidy et al.: Biochem. Pharmacol., 38, 875-880 (1989)] ilyen konjugált formában tízszer nagyobb dózisban adható a doxorubicin anélkül, hogy toxikus tünetek jelentkeznének.
Az imént tárgyalt konjugátumok szintézisét is közölték a szakirodalomban [lásd például B. Rihová és munkatársai: Biomaterials, 10,335-342 (1989)]. Egy ilyen speciális konjugátum, amely a fent említett HPMAalapú kopolimerből, valamint egy antraciklin-glikozidból állítható elő, a következő összetételű:
i) x mólszázalék A képletű egység, y mólszázalék B képletű és z mólszázalék C képletű egység; vagy ii) x mólszázalék A képletű egység, y mólszázalék B képletű egység, z mólszázalék D képletű egység és w mólszázalék C képletű egység.
Az egyszerűség kedvéért a képletekben a doxorubicin szerepel antraciklin-glikozidként. Az i) pont alatt konjugátum, amelyet a továbbiakban PK.1 jelű konjugátumnak nevezünk, az I általános képlettel ábrázolható, ahol x értéke 85-98, y értéke 1-10, és z értéke 0-18 lehet, míg az ii) pont alatt leírt konjugátumot PK2 jelű konjugátumnak nevezzük a következőkben, és ez a vegyület a II általános képletnek megfelelő szerkezetű, ahol x értéke 80-97, y értéke 1-10, z értéke 0-18 és w értéke 1-18. Az összes konjugátum esetében az antraciklinvázas antibiotikum a HPMA-alapú kopolimerhez egy tetrapeptid közbeiktatásával kapcsolódik, éspedig úgy, hogy az antraciklinhez tartozó aminocukor aminocsoportja egy peptidkötés részévé válik. Ez a kötés a savas hidrolízissel szemben ellenálló, azonban a glikozidos kötés az aminocukor gyűrűje és az ágiikon között viszonylag könnyen hidrolizálható, aminek eredményeképpen a szabad ágiikon keletkezik.
Amint azt L. W. Seymour és munkatársai [Biochemical Pharmacology, 39, 125-1131 (1990)] kimutatták, egerekben intravénás beadás után a doxorubicin farmakokinetikája jelentősen megváltozik a HPMAalapú kopolimerrel történt konjugáció következtében. A doxorubicin — itt a konjugálatlan, úgynevezett szabad hatóanyagról beszélünk - beadása után tapasztalt
HU 217 806 Β magas kezdeti plazmaszint a polimerhez kötött doxorubicin esetében nem jelentkezik, és ugyanezt elmondhatjuk az egyéb szövetekről is, ahol az idő előrehaladtával a szabad doxorubicin beadását követően jelentős koncentrációban volt megtalálható a hatóanyag, ott most ez a jelenség megszűnt. Ezzel szemben a keringésben a polimerhez kötött doxorubicin, vagyis a konjugált forma felezési ideje mintegy tizenötször hosszabb, mint a szabad hatóanyag esetében. A szívben a szabad doxorubicin kezdeti maximális koncentrációja két nagyságrenddel, századrészére csökkenthető, ha a kezelést a polimerhez kötött hatóanyaggal végezzük.
Szakmai körökben közismert, hogy a szív szöveteiben az antraciklinvázas vegyületek magas koncentrációjának következménye a kumulatív módon és késleltetve jelentkező szívkárosodás, ezért az a felismerés, hogy a doxorubicint a HPMA-alapú kopolimerhez kötött, vagyis konjugált formában adva, a hatóanyag szintje a szívben lényegesen alacsonyabb, mint az a megfigyelésekből kiderült, rendkívüli jelentőségű, továbbá valószínűsíthető, hogy ezen alapszik az irodalomban közölt megnövekedett hatékonyság, illetve csökkent toxicitás, amit a konjugátummal végzett kísérletek során tapasztaltak. Legújabban például patkányokkal folytatott kísérletekben bizonyították a HPMA-alapú kopolimerhez kötött doxorubicinkonjugátum szembeszökően alacsonyabb toxocitását, ugyanis a kezelést követően 20 hétig kísérték figyelemmel az állatokat, és ezalatt semmiféle jelét nem tapasztalták annak, hogy a szív teljesítménye, illetve az arra jellemző mérőszám, a perctérfogat csökkent volna. Ebben a kísérletben az állatok a doxorubicint 4 mg/kg dózisban kapták, és ez a dózis patkányoknál általában halált okoz, ha a hatóanyagot nem konjugált formában adjuk. A részletekről többet is megtudhatunk T. K. Yeung és munkatársainak köszönhetően a „Proceedings of the British Association fór Cancer Research Meeting” (Glasgow, Egyesült Királyság, 1989. április 10.) címen kiadott kongresszusi anyagból.
A stabil, kovalensen kötött polimer hatóanyag-konjugátum alkalmazásakor a szívben található doxorubicin mennyiségének lényegesen alacsonyabb szintje nyilvánvalóan összefüggésben áll azzal a ténnyel, hogy ez a konjugátum véráramban változatlan formában van jelen, megtartja integritását, és csak a sejten belül hasad szét alkotóelemeire.
Hasonló, HPMA-alapú kopolimerhez kötött daunorubicint, más néven daunomicint használtak a vizsgálatot végző kutatók Wistar-patkányokon folytatott kísérletekben Walker-szarkóma kezelésére, és azt tapasztalták, hogy egyrészt a terápiás eredmények tekintetében is javulást lehetett kimutatni a szabad daunomicinhez képest, másrészt a polimerhez kötött hatóanyag alkalmazásával jelentősen megnőtt a tumoros szövetekben kimutatható szabad daunimicin mennyisége [lásd J. Cassidy és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 38, 875-880 (1989)]. Az eredményekből arra a következtetésre jutottak, hogy ez a passzív módon létrejött célzott hatás, ami a HPMA-alapú kopolimerrel konjugált daunomicin esetében tapasztalható volt, esetleg vagy valószínűleg a keringő vérben való tartózkodás megnövekedett időtartamának tulajdonítható. Az ugyanis tény, hogy bizonyos tumorok - ezek közé tartozik a Walkerszindróma is - esetében in vivő körülmények között fokozott pinocitózis áll fenn, ami oda vezethet, hogy a keringő vérben hosszabb ideig tartózkodó daganatellenes hatóanyag relatív koncentrációja megnövekszik a tumoros sejtekben [lásd például A. Trouet et al.: Natúré New Bioi., 239, 110-112 (1972); és H. Busch et al.: Cancer Rés., 21, 371-377 (1981)].
Nemrégiben vizsgálat tárgyává tettük az antraciklineknek a HPMA-alapú kopolimerekhez kapcsolt, konjugált formáit tartalmazó készítményeket, és azt találtuk, hogy bár a konjugátum egyensúlyi oldhatósága kielégítőnek mondható, tömegkoncentrációban kifejezve 5% feletti értékeket kapunk, mindazonáltal a polimer hidrofób karaktere nem elhanyagolható, ennek következtében vízben meglehetősen lassan oldódik fel. Megállapítottuk például, hogy ha az ilyen HPMA-alapú kopolimerhez kötött antraciklinkonjugátumot csak magában liofilizáljuk, akkor olyan maradék formájában kapjuk az anyagot, amely rendkívül lassan oldódik fel, a teljes oldódás időtartama folyamatos rázatás közben meghaladhatja a 30 percet is, ami pedig az antraciklinglikozidok családjában tartozó vegyületek toxicitását ismerve kifejezetten előnytelennek mondható.
Azonfelül megfigyeltük azt is, hogy amikor az injekciós oldatot akarjuk steril víz vagy steril, fiziológiás nátrium-klorid-oldat, illetve bármely más vizes, fiziológiás hígítószer hozzáadásával elkészíteni, mindig számolnunk kell egy kevés oldhatatlan anyag jelenlétével, ami a polimerből származik, és amely a keletkező hab tetején uszadékot képez és/vagy megtapad akár a fiolát lezáró gumidugó felületén, akár a fiola falán. Ezt a problémát nagyon komolyan kell kezelni, mivel annak veszélyét rejti magában, hogy intravénás beadásnál szilárd, fel nem oldódott részecskék kerülhetnek a fecskendőbe, illetve a véráramba.
Vizsgálataink eredményeképpen azt is megállapítottuk azonban, hogy bizonyos szolubilizáló adalék jelenléte a liofílezett polimer hatóanyag-konjugátumot tartalmazó készítményben jelentős mértékben javítja a készítmény oldhatóságát. Ez a javulás olyan számottevő, hogy a konjugátum teljes oldódása minden nehézség nélkül kevesebb mint 1 perc alatt véghezvihető.
A fentiek alapján tehát a találmány tárgya eljárás Nalkil-metakrilsavamid-alapú kopolimerhez valamilyen peptidszerkezetű, távtartó csoport közbeiktatásával hozzákapcsolt antraciklin-glikozid-konjugátumot tartalmazó liofílezett injekciós készítmény előállítására oly módon, hogy a) N-alkil-metakrilsavamidból származó egységeket és N-metakriloilezett peptidből származó egységeket, ahol az antraciklin-glikozid a pepiidhez kapcsolódik, tartalmazó 10 tömegrész kopolimert vizes oldatban összekeverünk 0,01-1 tömegrész visszaoldódást elősegítő adalékkal és adott esetben töltőanyaggal és/vagy szerves oldószerrel, és b) a vizes oldatot liofilizáljuk.
A találmány alapján tehát előállíthatok olyan, hatóanyagként polimerhez kötött antraciklin-glikozidot, azaz polimer antraciklin-glikozid-konjugátumot tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek oldódási ideje
HU 217 806 Β az injekciós oldat valamilyen vizes, gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel történő elkészítésekor számottevően rövidebb az eddigi készítményekhez képest, miáltal lehetővé válik a polimer antraciklinkonjugátumot tartalmazó gyógyszerkészítmények kényelmes és biztonságos alkalmazása a terápiában.
Szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy itt a leírásban a gyógyászattal, gyógyszerekkel, gyógyítással vagy gyógyszerészettel kapcsolatos kifejezések egyaránt vonatkoznak az úgynevezett humángyógyászat körébe, valamint az állatgyógyászat körébe tartozó fogalmakra. A „liofilezett” vagy „liofilizált” kifejezéseket, amelyek egy bizonyos technológiai folyamat eredményeképpen kapott, speciális konzisztenciájú anyagra vonatkoznak, azonos értelemben használjuk, mint az angol nyelvű szakirodalom a „lyophilized” és „freeze-dried” kifejezéseket.
Az N-alkil-metakrilsavamidban az alkilcsoport előnyösen 1 -6 szénatomos lehet, továbbá helyettesítőként egy vagy több hidroxicsoportot hordozhat, de a megfelelő alkilcsoport inkább az 1-4 szénatomosak közül kerülhet ki, különösen kedvező például a 2-hidroxi-propil-csoport. Az itt elmondottakból következik, hogy előnyösnek az N-(2-hidroxi-propil)-metakrilsavamid(HPMA-) alapú kopolimert tartjuk.
A kopolimer azonfelül N-metakriloilezett peptidekből származó egységeket is tartalmazhat, amely pepiidnek a másik vége az antraciklinhez kapcsolódik. Egy ilyen egység a III általános képletű csoport, ahol P megfelelője a peptidszerkezetű spacer, A pedig az antraciklin-glikozidot jelenti.
A kopolimer azonfelül még további, ugyancsak egy metakrilsavszármazék monomerből származtatható egységeket tartalmazhat, amelyek valamilyen peptidszerkezetű spacer közbeékelődésével egy, a hatóanyag célba jutását elősegítő molekulaelemhez kapcsolódnak. Ezek az egységek tehát szintén N-metakriloilezett peptidek, ahol a peptid másik végén található az a bizonyos, a hatóanyag célba érésében szerepet játszó molekulaelem, illetve az azokból származtatható IV általános képletű csoportok, amely általános képletben P a peptidszerkezetű spacer megfelelője, T pedig egy, a hatóanyag célba juttatására szolgáló molekulaelemet jelent.
Tipikus esetben a kopolimer legalább 60 mólszázaléknak megfelelő arányban tartalmazza az N-alkilmetakrilsavamidból származtatható egységeket, de teljesen elfogadható például, ha ezen egységek aránya legalább 80 mólszázalékot vagy legalább 85 mólszázalékot tesz ki, sőt ez az arány elérheti a 97 vagy 98 mólszázalékot is. A III általános képletű egységek mennyisége 1 és 20 mólszázalék között lehet, például 1-10 mólszázalék teljesen elfogadható. A IV általános képletű egységek arányát általában 0 és 20 mólszázalék közötti értékben határozhatjuk meg, de lehet például 0-18 mólszázalék vagy 0-14 mólszázalék.
Megfelelő kopolimert célszerűen l-(metakriloilamino)-2-hidroxi-propán és valamilyen (N-metakriloilpeptidilj-antraciklin kopolimerizációjával, illetve adott esetben 1 -[(N-metakriloil-peptidil)-amino]-2-hidroxipropán és egy metakriloil-peptidil-csoporttal szubsztituált, a hatóanyag célba érését elősegítő molekula kopolimerizációjával állíthatunk elő. Még közelebbről a kopolimert úgy jellemezhetjük, hogy az x mólszázalék [l-(metakriloil-amino)-2-hidroxi-propán] egység és y mólszázalékot {[N-metakriloil-(P)] (A)} egység, illetve adott esetben z mólszázalék [l-{[N-metakriloil-(P)]amino}-2-hidroxi-propán] egység és w mólszázalék {[N-metakriloil-(P)] (T)} egység kopolimerje, ahol P jelentése a peptidszerkezetű spacer;
A jelentése a megfelelő antraciklin-glikozid;
T jelentése a hatóanyag célba érését elősegítő molekulaelem; és x, y, z és w a komponensek arányát mólszázalékban kifejező számokat jelentenek.
Ezek az értékek, azaz x, y, z és w értékei meglehetősen széles határok között változhatnak, x jelenthet például 80-89 mólszázalékot, y jelenthet 1-10 mólszázalékot, z jelenthet 0-18 mólszázalékot, és w jelenthet 1-18 mólszázalékot.
Megfelelő konjugátumoknak tartjuk a korábban már tárgyalt PK1 és PK2 jelű konjugátumokat. A PK1 jelű konjugátumban például x értéke 85-98 mólszázalékot, y értéke 1-10 mólszázalékot és z értéke 0-14 mólszázalékot fejezhet ki; továbbá hasonlóképpen a PK2 jelű konjugátumban a megfelelő értékek x esetében hozzávetőlegesen 80-97 mólszázalék, y esetében 1-10 mólszázalék, z esetében 0-18 mólszázalék és w esetében 1 — 18 mólszázalék.
A kovalensen, egy peptidszerkezetű spacer közbeiktatásával a kopolimerhez kötött antraciklin-glikozid a vegyületcsaládhoz tartozó, hatóanyagként alkalmas antraciklin-glikozidok - ilyeneket írnak le például a GB-A 1 161 278, GB-A 1 217 133, GB-A 1 457 632, GB-A 1 467 383, GB-A 1 500 421 és GB-A 1 511 559 számú nagy-britanniai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben - bármelyike lehet. Az ismert antraciklin-glikozidok közül a találmány szempontjából mégis különösen fontosnak tartjuk például a doxorubicint, a 4’-epidoxorubicint vagy epirubicint, a daunorubicint és 4-dimetoxi-daunorubicint, más néven idarubicint.
A peptidszerkezetű spacer 1-10, például 2-4 aminosavegységnek megfelelő hosszúságú lehet, követelmény vele szemben, hogy a sejten belül a lizoszomális enzimek képesek legyenek elhasítani, ugyanakkor előnyös, ha az extracelluláris hidrolízisnek ellenáll. Megfelelő spacercsoportokat írnak le például az EP-A 187 547 számú európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben, ezek közül érdemesnek tartjuk külön is megemlíteni a következőket: Gly-Leu-Gly, Gly-Phe-Ala, Gly-Leu-Phe, Gly-Leu-Ala, Gly-Phe-Leu-Gly,
Gly-Phe-Phe-Leu, Gly-Leu-Leu-Gly és Gly-Phe-Phe-Gly. Különösen előnyös spacer a Gly-Phe-Leu-Gly aminosavszekvenciájú csoport. Tipikus esetben csak egyféle peptid kapcsolódik az N-alkil-metakrilsavamid-alapú kopolimerhez, vagyis azonos spacer közbeiktatásával hordozza a polimer lánc az antraciklin-glikozidot és - ha jelen van a mole4
HU 217 806 Β kulában - a hatóanyag célba érésében szerepet játszó molekulaelemet.
A hatóanyag célba juttatására szolgáló molekulaelem rendszerint valamilyen cukor, elsősorban monoszacharid vagy diszacharid; kiváltképpen előnyös például a galaktóz, a galaktóz-amin, a glükóz-amin, a mannóz-amin, a fukozil-amin vagy galaktóz-amin. Egy másik lehetőségként kell számba vennünk a célzott hatás megvalósítására irányuló törekvéseink során a monoklonális antitesteket, mint a polimerhez kapcsolandó elemet. Itt olyan monoklonális antitestekről van szó, amelyek az emberi tumorokra, például a mell, a vastagbél, a tüdő, a prosztata, a petefészek vagy timusz rákos daganataira specifikusak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként megfelelnek például az US-A 4 097 470 számú amerikai egyesült államokbeli és az EP-A 187 547 számú európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben leírt polimer antraciklinkonjugátumok vagy más azokhoz hasonlók. A szóban forgó konjugátumokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, ilyen eljárásokat az említett szabadalmi irodalomban is közölnek.
A találmány szerinti liofilizált injekciós készítményben az oldódást elősegítő, úgynevezett szolubilizáló adalékként rendszerint felületaktív anyagokat vagy más elnevezéssel tenzideket alkalmazunk. A felületaktív anyagok szolubilizáló tulajdonságait Martindale „The Extra Pharmacopoeia” (1982) 370. oldal, ismerteti. Szolubilizálószerként használható felületaktív anyagok leírása a szakkönyv 370-379. oldalain található. Például a polietilén-szorbitán-zsírsav-észterek, ismert nevükön poliszorbátok, a polietilén/polipropilénglikol polimerek, általánosan ismert elnevezéssel poloxamerek, a zsírsavak polietilénglikollal képzett észterei és a foszfatidok használhatók a találmány szerinti eljárásban. Ezekkel a tenzidekkel szemben támasztott legfontosabb követelmény, hogy nem lehetnek toxikusak és intravénásán beadhatók legyenek.
A célnak megfelelő poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterekben általában található egy 12-20 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsav, amely szorbittal, illetve annak mono- vagy dianhidridszármazékával észteresítve - parciálisán észtereket értve alatta - van, és a szóban forgó vegyület ennek az észternek az etilénoxiddal készült kopolimerje. Tipikus esetben 10-40, például hozzávetőlegesen 20 mól etilén-oxidot számítanak egy mól szorbitra, illetve anhidridszármazékra.
A poliszorbátok közül előnyös például a poliszorbát 20, ami kémiailag [poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán]-monolaurát (Chemical Abstract ref. No. 9005-64-5), vagyis laurilsav parciális szorbit-, illetve mono- vagy dianhidroszorbit-észteréből, egy mól szorbitra számítva hozzávetőlegesen 20 mól etilén-oxiddal készült kopolimer; vagy a poliszorbát 80, ami kémiailag [poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán]-monooleát (Chemical Abstract ref. No. 9005-65-6). További alkalmas poliszorbát a poliszorbát 40, ami kémiailag [poli(oxi-etilén)-(20)szorbitánj-monopalmitát (CAS No. 9005-66-7), a poliszorbát 60, ami kémiailag [poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitánj-monosztearát (CAS No. 9005-67-8), a poliszorbát 65, ami kémiailag [poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán]trisztearát (CAS No. 9005-71-4) és a poliszorbát 85, ami kémiailag [poli(oxi-etilén)-(20)-szorbitán]-trioleát (CAS No. 9005-70-3). A poloxamerek a HO(CH2-CH2-O)a-[CH(CH3)-CH2-O]b-(CH2CH2 -O)aH általános képlettel - a képletben a és b jelentése egész szám, a értéke 2-98, b értéke 15-67 - jellemezhető, nemionos tenzidek. Ezek közül a Poloxamer 188 kereskedelmi néven ismert, a poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) blokk-kopolimerek családjába tartozó tenzidet tartjuk leginkább alkalmasnak arra, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben szolubilizáló adalékként használjuk. A fenti képletet tekintve a Poloxamer 188 esetben a értéke 75, és b értéke 30, vagyis a vegyület relatív molekulatömege: 8350.
A polietilénglikollal képzett zsírsav-észterek közül előnyben részesítjük a poli(oxi-etilén)-sztearátot, a foszfatidok közül pedig a lecitint, például a tojás vagy szójalecitint. A lecitin szolubilizálószerként való használatát tokoferol készítményekben a JP-A-2102290 számú leírás ismerteti. A lecitin olajat szolubilizáló tulajdonságát elnyújtott hatású készítményekkel kapcsolatban a JP-A-62192327 számú leírás ismerteti.
Bármely tenzidet alkalmazzuk is adalékként a találmány szerinti készítményekben, a megfelelő oldódásjavító hatás elérése végett szükséges, hogy a hatóanyagot és a tenzidet együtt liofilizáljuk. Nyilvánvaló, hogy ha a tenzid csupán a hatóanyagot tartalmazó oldat felületi feszültségének csökkentése által vagy nedvesítőszerként fejtené ki hatását, akkor egyforma eredményt kapnánk az injekciós oldat elkészítésénél, akár együttesen liofilizáljuk a tenzidet a hatóanyaggal, akár az oldószerhez adjuk. Mivel azonban csak az együtt liofilizálás esetében érjük el a kívánt hatást, arra kell gondolnunk, hogy valamilyen nem várt kölcsönhatás lép fel a tenzid és a polimer között, ami elsősorban a szilárd állapotú anyag tulajdonságait befolyásolja.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben a konjugátum és a szolubilizáló adalék mennyiségét úgy választjuk meg, hogy 10 tömegrész konjugátumra mintegy 0,01-1,0, előnyösen 0,035-0,35 tömegrész szolubilizálószer jusson. Különösen jó eredményt kapunk, ha a szolubilizálószer és a konjugátum egymáshoz viszonyított tömegaránya a 0,1:10 és 0,2:10 közötti tartományba esik. Ha ezt az optimálisnak tartott arányt vesszük alapul, akkor a készítmény mind a jó és gyors oldhatóság, mind a toxikológiai szempontból fontos fiziológiás elviselhetőség követelményének eleget tesz. Az optimálisnál nagyobb mennyiségű tenzid alkalmazásának a toxicitás és az intolerancia állítanak szigorú korlátot.
A találmány szerinti liofilezett injekciós készítmény a polimer antraciklin-glikozid-konjugátumot különböző mennyiségben tartalmazhatja. Rendszerint a konjugátum mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy az megfeleljen 5, 10,20, 25 vagy 50 mg antraciklin-glikozidnak.
A szolubilizáló adalékon kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmény még további segédanyagot is tartalmazhat, amelyek hozzájárulhatnak ahhoz, hogy a lio5
HU 217 806 Β filézett termék a lehető leggyorsabban feloldható legyen. Ezek körébe tartoznak az úgynevezett töltőanyagok vagy - az angol nyelvű szakirodalomból átvett kifejezéssel - „fillérek”, illetve „filling up” anyagok, amelyek a hígítószer szerepét töltik be, továbbá hasonló célt szolgálhat valamilyen szerves oldószer.
A töltőanyagokat a liofilizálás technológiai folyamatában rendszerint azért alkalmazzák, hogy a műveletet magát megkönnyítsék és/vagy a liofílizátum mechanikai szilárdságát javítsák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények esetében azonban a technológiai folyamat nem igényelné a töltőanyag jelenlétét, mivel a polimer antraciklinkonjugátum ilyen segédanyag nélkül is könnyedén liofilizálható, ezzel szemben a töltőanyagnak igenis szerepe van abban, hogy a liofilezett termék megfelelő tömörségű és szilárdságú legyen. Esetünkben ugyanis a töltőanyag egy szilárd halmazállapotú, vízben korlátlanul oldódó, szemcsés szerkezetű hígítószer, amely a polimer kötött antraciklinnel együtt liofilizálva elősegítheti az egyébként lassan oldódó polimer gyors oldódását az injekciós oldat elkészítésekor. A hatását olyan módon fejti ki, hogy hidrofil tulajdonságánál fogva a polimer porozitását, illetve felületét a vizes oldószer hozzáadásakor megnöveli.
A találmány szerint bármely gyógyszerészetileg elfogadható, tipikusan liofilizáláshoz használatos, vízben jól oldódó, szilárd halmazállapotú anyag megfelelő lehet töltőanyagként, így többek között például a cukrok, elsősorban a glükóz, a maltóz, a szacharóz és a laktóz; a polialkoholok, így a szorbit és a mannit; az aminosavak, elsősorban a glicin; bizonyos polimerek, így a poli(vinil-pirrolidon); egyes poliszacharidok, így a dextrán; egyes szervetlen sók, köztük a nátrium- és kálium-foszfátok vagy a nátrium-klorid, mindazonáltal legcélravezetőbb laktózt alkalmazni töltőanyagként.
A polimerhez kötött antraciklin-glikozid és a töltőanyag tömegaránya a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben általában a 0,1:1 és 20:1 közötti tartományba esik, de előnyösnek azt tartjuk, ha a konjugátum-töltőanyag arány legalább 1:1 és nem nagyobb, mint 2,5:1. A töltőanyag mennyiségét mindig a konjugátum mennyisége határozza meg, a két mennyiség szoros kapcsolatban van egymással és döntően befolyásolja a liofilezett termék oldódási tulajdonságait.
Ha a töltőanyagot csak önmagában, tehát szolubilizáló adalék nélkül adjuk a készítményhez, akkor az injekciós oldat elkészítésekor a teljes oldódás valamivel hosszabb időt igényel, például rendszerint nem kevesebb, mint 8-10 percet, de esetleg 20-30 percnél is többet, a töltőanyag és a konjugátum egymáshoz viszonyított mennyiségétől függően. Az ezzel kapcsolatos vizsgálatokat, illetve az elmondottak kísérletes bizonyítását később részletesen ismertetjük.
Egészen új helyzet áll elő, ha a készítmény töltőanyagot is és szolublizáló adalékot is tartalmaz, ez esetben ugyanis az injekciós oldat elkészítéséhez szükséges idő minden várakozást felülmúlóan lecsökken, a teljes oldódást rendszerint 30-90 másodperc alatt, de legfeljebb 4-5 perc alatt elérhetjük, attól függően, hogy milyen arányban van jelen a készítményben a konjugátum, a töltőanyag és a szolubilizáló adalék. Általánosságban igaz, hogy minél nagyobb a szolubilizáló adalék mennyisége a konjugátumhoz viszonyítva, annál rövidebb idő szükséges az injekciós oldat elkészítéséhez.
Vizsgálataink során továbbá, teljesen meglepő módon, azt találtuk, hogy a töltőanyag és a szolubilizáló adalék között valamiféle szinergizmus tapasztalható az oldódást elősegítő hatás tekintetében. Ezen túlmenően azt is megállapítottuk - és ezt még meglepőbbnek és váratlanabbnak mondhatjuk -, hogy a töltőanyag jelenléte a konjugátumoldat bevitelét a gyártás folyamán is jelentősen elősegíti, amikor a liofilizálandó oldatot állítjuk elő. Mindebből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a töltőanyag alkalmazása a találmány szerinti gyógyszerkészítménybe, ha nem is szigorúan kötelező, mindenesetre rendkívül előnyös. Később részletesen ismertetjük az ezzel kapcsolatos vizsgálatainkat.
Szerves oldószereket meglehetősen ritkán alkalmaznak a liofilizálásnak nevezett technológiai művelet során, mivel egyrészt az ilyen oldatok kezelése körülményesebb, mint a vizes oldatoké, másrészt figyelembe kell venni azt a tényt, hogy toxikológiai megfontolásokból a liofilezett parenterális gyógyszerformák szervesoldószer-maradékot csak nagyon korlátozott mértékben vagy egyáltalán nem tartalmaznak. Mindazonáltal általánosan ismert szakmai körökben, hogy a szerves oldószerek bizonyos előnyös tulajdonságaik folytán hasznosak is lehetnek, így például a liofilizálandó oldat készítésekor a gyártás során segíthetik a hatóanyag feloldódását - bár esetünkben ez szükségtelen, mivel a találmány szerinti polimer antraciklin-glikozid-konjugátumok jobban oldódnak vízben, mint alkoholokban, például izopropil-alkoholban vagy hasonlókban -, csökkenthetik feldolgozás közben a vizes oldatban a hatóanyag esetleges bomlásának mértékét, valamint kiválthatják a hatóanyag kristályosodását megfagyott állapotban.
Legújabban, bár ilyen hatásra egyáltalán nem számíthatunk, azt találtuk, hogy bizonyos szerves oldószerek jelenléte a liofilizálandó oldatban tovább javítja a liofilezett termék oldódási tulajdonságait. Már egészen kis koncentrációban megmutatkozik ez a hatás, általában kevesebb mint 5 térfogatszázalék, de esetleg már 1 térfogatszázaléknál is kevesebb szerves oldószer jelenléte elegendő lehet a liofilizálandó oldatban. Célszerű tehát mintegy 0,5 térfogatszázaléknak megfelelő vagy annál valamivel több szerves oldószert alkalmazni, az erre vonatkozó kísérleteredményeket később részletesen ismertetjük.
A szerves oldószerek közül a célnak megfelelő lehet többek között az etanol, az izopropil-alkohol, a terc-butil-alkohol és bármely más gyógyszerészetileg elfogadható oldószer, amely a liofilizálás folyamán könnyen eltávolítható, ezért a liofilezett végtermékben olyan csekély mennyiségben marad vissza, ha egyáltalán, hogy sem toxikus hatás, sem intolerancia veszélyével nem kell számolni a készítmény parenterális alkalmazásakor. Rendszerint vízzel jól elegyedő, szerves oldószerek vehetők ilyen célra számításba, előnyösek például az alifás alkoholok, különösen az 1-4 szénatomosak, kiváltképpen az etanol.
HU 217 806 Β
A találmány tárgyát képezi mindezeken felül a gyógykezelés céljára alkalmas komplett készlet - az angol nyelvű szakirodalom nyomán meghonosodott, idegen szóval „kit” -, amely tartalmazza a találmány szerinti liofilezett injekciós készítményt steril fiolában ki- 5 szerelt formában, valamint az injekciós oldat elkészítéséhez használandó oldószert.
A találmány szerinti liofilezett injekciós készítményt a szokásos, általánosan ismert eljárások valamelyikével állíthatjuk elő, amely eljárás lényeges eleme a szokásos 10 módon, de amint az az ilyen toxikus hatóanyagoknál, mint amilyenek az antraciklin-glikozidok is, kötelező minden elővigyázatossági intézkedés megtételével kivitelezett, régebben fagyasztva szárításnak is, újabban liofilizálásnak nevezett technológiai művelet. Rendszerint úgy 15 járunk el, hogy például a szolubilizáló adalékot, a töltőanyagot és a polimer antraciklin-glikozid-konjugátumot sorban egymás után, keverés közben a megfelelő mennyiségű, előzőleg levegőtlenített, injekció készítéséhez alkalmas vízben, amely adott esetben esetleg valami- 20 lyen szerves oldószert is tartalmaz, feloldjuk, majd annyi vizet adunk az oldathoz, hogy az oldat térfogata pontosan elérje az előre kiszámított végtérfogatot. Ezt követően a kapott oldatot megderítjük, csíramentesre szűrjük és aszeptikus körülmények között, pontosan mért térfo- 25 gategységenként sterilezett fiolákba töltjük. A fiolákba töltött oldatot mintegy -40 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten, hozzávetőlegesen 4-5 óra alatt megfagyasztjuk, ekkor következik a szárítás, aminek a végső hőmérséklete 30-40 °C és hozzávetőlegesen 6-8 órát vesz 30 igénybe, végül a fiolákat a szokott módon lezárjuk.
Az injekciós oldat elkészítése a liofilezett injekciós készítményből pélául steril víz, fiziológiás nátrium-klorid-oldat vagy bármely más, gyógyszerészetileg elfogadható izotóniás oldat hozzáadásával, szintén a hagyó- 35 mányos módon történhet. E szerint például fiziológiás, azaz 0,9 tömeg%-os nátrium-klorid-oldatot használva az injekciós oldat elkészítéséhez, a liofilezett polimer konjugátum típusától és mennyiségétől függően 5 és 25 ml közötti térfogatot számítunk 5-50 mg antraciklin-glikoziddal egyenértékű készítményhez. Az elkészült injekciós oldatot a találmány szerint alkalmazhatjuk egyszeri, gyorsan beadandó intravénás injekció formájában, valamint - és ez az előnyösebb - intravénás infúzió formájában, mindkét esetben szem előtt tartva azonban, hogy a sokféle adagolási lehetőség közül a legmegfelelőbbet válasszuk.
A találmány szerinti injekciós gyógyszerkészítményeket ember és állat daganatos betegségeinek kezelésére egyaránt alkalmazhatjuk. A tumoros beteg állapotában a gyógyszerkészítmény alkalmazása jelentős javulást eredményezhet a daganatos betegségek széles körénél. E betegségek közé tartozik például a szarkóma, beleértve a csontszarkómát és a lágy szövetek szarkómáit, a karcinóma, többek között a mell, a tüdő, a hólyag, a pajzsmirigy, a prosztata és a petefészek rákos daganatai, a lymphoma, beleértve a Hodgkin- és nem Hodgkin-típusú betegségeket, a neuroblastoma, a melanoma, a myeloma, a Wilms-tumor és az akut mieloblasztos leukémia.
Az itt következő részben az elvégzett vizsgálatok kísérleti leírásával, valamint példákkal egészítjük ki az eddig elmondottakat, ezek azonban semmiféle módon nem korlátozhatják a találmány oltalmi körét. A példákból világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazásával tetemes időt lehet megtakarítani, csökkenthető a kockázat, amelynek egyébként az ilyen veszélyes anyagokkal kapcsolatba kerülő személyek ki vannak téve, azonfelül fokozott biztonságot nyújthatunk a pácienseknek is.
1. kísérletsorozat
Ebben a kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy miként befolyásolja a liofilezett PK1 jelű polimer doxorubicinkonjugátum oldódási idejét valamilyen szolubilizáló adalék, illetve töltőanyag jelenléte. A vizsgálathoz az 1. táblázat megadott összetételű készítményeket liofilizáltuk.
1. táblázat
| A kísérlet sorszáma | PK1 (mg) | Laktóz (mg) | Poliszorbát 80 (mg) | injekciós minőségű víz |
| 1. | 70 (b) | - | - | 1,0 ml-re kiegészítve |
| 2. | 70 (b) | 50 | - | 1,0 ml-re kiegészítve |
| 3. | 70 (b) | 140 | - | 2,0 ml-re kiegészítve |
| 4. | 70 (b) | 140 | 2 | 2,0 ml-re kiegészítve |
(b) Megfelel hozzávetőleg 5 mg doxonibicinnek.
A liofilezett készítményből az injekciós oldatot stevíz vagy nátrium-klorid injekciós oldatok hozzáadá/al készítettük el. A teljes oldódáshoz szükséges időt táblázatban megadott adatok mutatják.
2. táblázat
| A kísérlet sorszáma | A teljes oldódáshoz szükséges idő (perc) |
| 1. | körülbelül 60 (mindkét oldószerrel) |
| 2. | körülbelül 40 (mindkét oldószerrel) |
| 3. | 15-20 (mindkét oldószerrel) |
| 4. | kisebb mint 1 (mindkét oldószerrel) |
HU 217 806 Β
2. kísérletsorozat ként befolyásolja a liofilezett PK2 jelű polimer doxoEbben a kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy szó- rubicinkonjugátum tulajdonságait. A vizsgálathoz a 3. lubilizáló adalék- és töltőanyag egyidejű jelenléte, vala- táblázatban megadott összetételű készítményeket liofilimint szerves oldószer hozzáadása vagy elhagyása mi- záltuk.
3. táblázat
| A kísérlet sorszáma | PK1 (mg) | Laktóz (mg) | Poliszorbát 80 (mg) | Etanol (ml) | Injekciós minőségű víz |
| 1. | 700 (a) | - | 10 | - | 15 ml-re kiegészítve |
| 2. | 700 (a) | 450 | 10 | - | 15 ml-re kiegészítve |
| 3. | 700 (a) | 300 | 3 | - | 15 ml-re kiegészítve |
| 4. | 700 (a) | 450 | 10 | 0,1 | 15 ml-re kiegészítve |
| 5. | 700 (a) | 300 | 10 | o,l | 20 ml-re kiegészítve |
| 6. | 700 (a) | 450 | 5 | 0,1 | 15 ml-re kiegészítve |
(a) Megfelel hozzávetőleg 50 mg doxorubicinnek.
A liofilezett készítményből az injekciós oldatot steril víz hozzáadásával készítettük el. Az eredményeket a
4. táblázat adatai mutatják.
4. táblázat
| A kísérlet sorszáma | A teljes oldódáshoz szükséges idő (perc) |
| 1. | 4-5 |
| 2. | L5 |
| 3. | 4-5 |
| 4. | 0,75-1,5 |
| 5. | 1,0-1,5 |
| 6. | LO-1,5 |
1. példa
Az alábbiakban ismertetjük a hatóanyagként polimerhez kötött doxorubicint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítását. A különböző összetevők mennyisége egy fiolára vonatkoztatva a következő:
PK2 jelű konjugátum 700 mg (megfelel mintegy 50 doxorubicinnek)
Laktóz 600 mg
Poliszorbát 80 10 mg
Etanol 0,1 ml
Sósav szükség szerint az oldat pH-jának 5-re állításához. Injekciós minőségű víz szükség szerint, 15,0 ml-re kiegészíteni az oldatot.
A laktózt, a poliszorbát 80 szolubilizáló adalékot és a PK2 jelű konjugátumot egymás után, keverés közben feloldjuk előzőleg nitrogéngáz átbuborékoltatásával levegőtlenített, injekciós minőségű vízben. A víz mennyiségét úgy számítjuk ki, hogy az a végtérfogat mintegy 90%-ának megfelelő mennyiségű legyen. Teljes oldódás után az oldat pH-ját sósavval pontosan 5,0-ös értékre állítjuk, azután az etanolt is az oldathoz adjuk, végül az oldat térfogatát kiegészítjük levegőtlenített vízzel a szükséges végtérfogatra.
Ezt követően az oldatot steril körülmények között átszűrjük egy 0,22 m pórusméretű membránszűrőn, majd aszpetikus körülmények között I-es típusú, 50-56 ml térfogatú, színtelen üvegből készült, sterilezett fiolákba töltjük, minden egyes fiolába pontosan 15,0 ml-t.
A következő lépésben a fiolákba töltött oldatot -40 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 4-5 óra alatt megfagyasztjuk, ezután következik a liofilizálás, majd a terméket megszárítjuk, amikor is a vég30 ső állapotát 40 °C-on, mintegy 5-6 óra alatt éri el.
A fiolákat steril klór-butil gumidugóval zárjuk le és alumíniumból készült sapkával látjuk el.
A fenti módon készült liofilezett termék teljes oldódása az injekciós oldatok előállítása során, akár steril vízben, akár nátrium-klorid injekciós oldatban oldjuk, mintegy 60 másodpercet vesz igénybe.
Azonos módon eljárva állíthatjuk elő megfelelő mennyiségű PK.1 jelű konjugátumból injekciós gyógyszerkészítményt.
2. példa
Az 1. példában bemutatott eljárást követve állítunk elő különböző liofilezett injekciós készítményeket, amelyek összetételét egy fiolára vonatkoztatva az 5. táblá45 zatban adjuk meg.
5. táblázat
| A kísérlet sorszáma | |||
| 1. | 2. | 3. | |
| PK2 jelű konjugátum (mg) | 700 | 700 | 700 |
| Laktóz (mg) | 450 | 450 | 450 |
| Poliszorbát 80 (mg) | 10 | 10 | 10 |
| Etanol (ml) | - | 0,1 | - |
| Izopropil-alkohol (ml) | - | - | 0,2 |
| A HCl-dal beállított pH | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Injekciós minőségű víz (végtérfogat) (ml) | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
HU 217 806 Β
A liofilezett termék teljes oldódásához szükséges idő, akár steril vízzel, akár nátrium-klorid injekciós oldattal készítjük el az oldatot, hozzávetőlegesen 0,75-1,5 perc.
3. példa
Az 1. példában bemutatott eljárást követve állítunk elő különböző liofilezett injekciós készítményeket, amelyek összetételét egy fiolára vonatkoztatva a 6. táblázatban adjuk meg.
6. táblázat
| A kísérlet | sorszáma | |||
| 1. | 2. | 3. | 4. | |
| PK2 jelű konjugátum (mg) | 700 | 700 | 700 | 700 |
| Laktóz (mg) | 300 | 300 | 300 | - |
| Mannit (mg) | - | - | - | 300 |
| Poli(oxi-etilén)-sztearát (mg) | 5,0 | 5,0 | - | - |
| Poloxamer 188 (mg) | - | - | 5,0 | 5,0 |
| A HCl-dal beállított pH | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Injekciós minőségű víz (végtérfogat) (ml) | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
A liofilezett készítmény teljes oldódásához szükséges idő, 25 ml steril vizet alkalmava oldószerként, 25 3-5 percen belül van.
4. példa
Az 1. példában bemutatott eljárást követve állítunk elő különböző liofilezett injekciós készítményeket, 30 amelyek összetételét egy fiolára vonatkoztatva a 7. táblázatban adjuk meg. Liofilizálás előtt az oldatot I-es típusú, 8-10 ml térfogatú, színtelen üvegből készült fiolákba töltjük.
7. táblázat
| A kísérlet sorszáma | |||
| 1. | 2. | 3. | |
| PK2jelű konjugátum (mg) | 70 | - | - |
| PK2jelű konjugátum (mg) | - | 70 | 70 |
| Laktóz (mg) | 70 | 30 | - |
| Poliszorbát 80 (mg) | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Nátrium-klorid (mg) | 20 | 20 | 20 |
| Injekciós minőségű víz (végtérfogat) (ml) | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
A liofilezett készítmény teljes oldódásához szükséges idő, akár 2,5 ml steril vizet, akár 2,5 ml nátriumklorid injekciós oldatot alkalmazunk oldószerként, 55 0,5 percen belül van.
5. példa
A találmány szerinti liofilezett injekciós gyógyszerkészítmények stabilitási vizsgálata 60
A találmány szerinti, hatóanyagként mintegy 50 mg, polimerhez kötött doxorubicint tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatát különböző hőmérsékleten, különböző kísérleti időtartammal végeztük.
Az alábbiakban felsoroljuk a vizsgált paramétereket, és ahol lehetséges, megadjuk az elfogadható szabványértékeket.
- Külső megjelenés: színtelen üvegből készült fiolákban porózus, vörös liofilizátum. A vizsgálat szemrevételezéssel történik.
- Teljes doxorubicintartalom: UV-spektrofotometriás módszerrel.
- Rokon vegyületek: nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel.
- Víztartalom: nem haladhatja meg a 3%-ot.
- Oldódási idő az injekciós oldat készítésénél*: nem haladhatja meg a 3 percet.
- Az injekciós oldat* külső megjelenése: tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható lebegő részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz.
- Az injekciós oldat* pH-ja: 4,5-7,0.
* Az injekciós oldatot úgy készítjük el, hogy a fiola tartalmát 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízben feloldjuk. Az UV-spektrofotometriás vizsgálathoz felhasznált anyagok:
- Doxorubicin-hidroklorid standard mintaanyag, úgynevezett munkastandard
- Metanol, UV-spektrofotometriás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű
- Injekciós célra megfelelő, gyógyszerkönyvi minőségű víz
- 2 M sósav, ÁCS minőségű
- 50 mg doxorubicinnel egyenértékű liofilezett PK1 jelű konjugátumot tartalmazó fiola
- 50 mg doxorubicinnel egyenértékű liofilezett PK2 jelű konjugátumot tartalmazó fiola
HU 217 806 Β
- Precíziós laboratóriumi üvegáru
Készülékek
- UV-látható spektrofotométer, PHILIPS modell PU 8740 vagy ezzel azonos teljesítőképességű készülék
- Nyomtatóíró, PHILIPS modell, 357820 vagy ezzel azonos teljesítőképességű készülék.
Oldatok
A spektrofotometriás mérésekhez az oldatokat híg sósavas metanollal készítjük, amelyet úgy kapunk, hogy egy 1000 ml-es mérőlombikba bemérünk 5 ml 2 M sósavat, azután a mérőlombikot metanollal jelig töltjük. A következőkben ezt az elegyet S oldószernek nevezzük.
A referenciaoldat elkészítéséhez pontosan kimért 10,7 mg doxorubicin-hidroklorid standard mintaanyagot, ami megfelel mintegy 10 mg doxorubicin szabad bázisnak, egy 50 ml-es mérőlombikba, az S oldószerben feloldunk, az így kapott oldat az A oldat. Pontosan mért 10 ml A oldatot egy mérőlombikban az S oldószerrel 50 ml-re hígítunk.
A mérendő minta oldatának elkészítésénél a következőképpen járunk el: az 50 mg doxorubicinnel egyenértékű, liofilezett PK1 vagy PK2 jelű konjugátumot, amelyet egy-egy fiola tartalmaz, feloldjuk 25 ml injekciós minőségű vízben. Az így kapott oldatból pontosan 2 ml-t mérünk ki, majd azt egy mérőlombikban S oldószerrel 100 ml-re töltjük fel.
A mérés kivitelezése
Felvesszük egy 1 cm-es küvettába töltve a referenciaoldat és a mérendő minta oldatának a spektrumát 350 és 550 nm között, majd a maximumnak megfelelő hullámhossznál (478 nm) leolvassuk az elnyelést. A vakértéket az oldószer adja. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálathoz felhasznált anyagok:
- Doxorubicin-hidroklorid standard anyag
- PK1 jelű konjugátum standard mintaanyag
- PK2 jelű konjugátum standard mintaanyag
- Acetonitril, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű
- Víz, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű
- Trifluor-ecetsav, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű
- 2 M nátrium-hidroxid-oldat, analitikai tisztaságú
- 85%-os foszforsav, analitikai tisztaságú
- 50 mg doxorubicinnel egyenértékű liofilezett PK1 jelű konjugátumot tartalmazó fiola
- 50 mg doxorubicinnel egyenértékű liofilezett PK2 jelű konjugátumot tartalmazó fiola.
Eszközök
- Milton Roy CM 4000 vagy ezen azonos teljesítőképességű folyadékkromatográf, amelynek tartozékai:
oszlop: Vydac Cl8, 250 mm hosszú, a belső átmérője 4,6 mm, szállítja a Separations Group, Hesperia, Califomia (USA);
injektor: Rheodyne model 7125, illetve ezzel egyenértékű, 50 μΐ-es mintaadagolóval; detektor: Milton Roy modell 3100, illetve ezzel egyenértékű.
- Membránszűrő, a pórusmérete: 0,22 pm; Millipore Durapore GVWP, illetve ezzel egyenértékű.
- Precíziós laboratóriumi üvegáru.
Oldatok
A folyadékkromatográfiás oldószerrendszer két összetevőjét a következőképpen készítjük el.
Az egyik az A oldószer, amely 0,1 térfogatszázalék trifluor-ecetsavat tartalmazó vizes oldat. Az oldatot membránszűrőn átszűrjük, azután levegőtlenítjük.
A másik a B oldószer, 0,07 térfogatszázalék trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril. Összeöntés után az oldatot membránszűrőn átszűrjük, azután levegőtlenítjük.
A doxorubucin-hidroklorid referenciaoldat elkészítéséhez mintegy 5 mg, pontosan lemért doxorubicinhidroklorid standard mintaanyagot egy 100 ml-es mérőlombikban, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű vízben feloldunk, majd a lombikot jelig töltjük. Ebből az oldatból pontosan 5 ml-t mérünk ki, majd egy mérőlombikban víz és acetonitril (mindkét oldószer nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű) 70:30 arányú elegyével 50 ml-re hígítjuk.
A PK1 és PK2 jelű konjugátumból a referenciaoldat elkészítéséhez mindkét standard mintaanyagból pontosan kimérünk hozzávetőlegesen 10 mg doxorubicinhidrokloridnak megfelelő mennyiséget, majd a mintákat egy-egy 50 ml-es mérőlombikban, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű oldószereket alkalmazva, feloldjuk víz és acetonitril 70:30 arányú elegyében, azután a mérőlombikokat jelig töltjük.
A mérendő minták oldatainak az elkészítésekor a fiolába zárt, 50 mg doxorubicinnel egyenértékű liofilizátumot pontosan kimért 25 ml, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű vízben oldjuk, az így kapott oldatból pontosan 1 ml-t bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd a lombikot, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő oldószereket alkalmazva, víz és acetonitril 70:30 arányú elegyével jelig töltjük.
A felbontóképesség ellenőrzésére szolgáló oldatot úgy készítjük, hogy egy 100 ml-es mérőlombikban hozzávetőlegesen 10 mg doxorubicin-hidrokloridot 5 ml, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő minőségű vízben feloldunk, 5 ml foszforsavat adunk az oldathoz, majd mintegy 30 percen át állni hagyjuk. Ezt követően körülbelül 37 ml 2 M nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 2,6 0,1 értékre állítjuk be az oldat pH-ját, azután nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálathoz megfelelő minőségű vízzel a lombikot jelig töltjük. (Megjegyzés: az így készült oldatot részekre osztva lefagyaszthatjuk, majd amikor szükséges, egy-egy részt kiolvasztunk és felhasználás előtt jól megkeverjük.)
A mérendő minták oldatait, a doxorubicin-hidroklorid referenciaoldatot, valamint a PK1 és PK2 jelű konjugátumokból készült referenciaoldatokat váltakozva fecskendezzük be a folyadékkromatográfba, amelyet az alábbi paraméterekkel működtetünk.
HU 217 806 Β
| Az oszlop hőmérséklete: szobahőmérséklet | 10 perc után=512 Papírsebesség: 0,5 cm/perc | ||||
| (22-24 °C) | |||||
| A mozgó fázis átfolyási | A készülék fenti paraméterei mellett a doxorubicin- | ||||
| sebessége: | 1,0 ml/perc | hidroklorid retenciós ideje mintegy 5 perc, a PK.1 és | |||
| A detektor | 5 | PK2 jelű, polimerhez kötött doxorubicinkonjugátumok | |||
| hullámhossza: | 254 y21 nm | retenciós ideje hozzávetőlegesen 16-17 perc. | |||
| Az eluens összetétele | Az 1. példában közöltek szerint előállított injekciós | ||||
| (gradiens): | idő (perc) | A% | B% | gyógyszerkészítmények stabilitási vizsgálatának ered- | |
| 0 | 70 | 30 | ményeit a leírás részét képező adatlapokon mutatjuk | ||
| 10 | 70 | 30 | 10 | be. Az 1-től 5-ig számozott adalapok a PK1 jelű kon- | |
| 15 | 20 | 80 | jugátummal, a 6-tól 10-ig számozott adatlapok pedig a | ||
| 20 | 0 | 100 | PK2 jelű konjugátummal készült injekciós készítmény- | ||
| 25 | 0 | 100 | re vonatkoznak. Mind a PK.1, mind a PK2 jelű konju- | ||
| 27 | 70 | 30 | gátum esetében az azonos gyártási folyamatban ké- | ||
| A befecskendezett | 15 | szült, liofilezett injekciós készítményt tartalmazó fiolá- | |||
| térfogat: | 50 μΐ | kat használtuk fel a vizsgálatokhoz. | |||
| Érzékenység: | 0-10 perc= | 64 |
1. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PKT jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23874 A hatóanyag gyártási száma: 0019
| Vizsgálat | Kontroll- érték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 2-8 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | ||||||||
| - mg/fiola | 50,99 | 49,25 | 44,80 | 46,79 | 49,34 | |||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 96,6 | 87,9 | 91,8 | 96,8 | |||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 1,04 | 2,49 | 2,40 | 2,21 | 2,10 | |||
| Víztartalom (%) | 1,3 | n. a. | n. a. | n. a. | n. a. | |||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 2,0 | 1,5 | |||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| -pH | 5,42 | 5,25 | 5,25 | 4,75 | 5,65 |
n. a.=nincs adat
A=színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
HU 217 806 Β
2. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK1 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23874 A hatóanyag gyártási száma: 0019
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdeten | Tárolási hőmérséklet: 25 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | ||||||||
| - mg/fiola | 50,99 | 48,50 | 47,46 | 47,63 | ||||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 95,1 | 93,1 | 93,4 | ||||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 1,04 | 2,32 | 2,11 | 2,10 | ||||
| Víztartalom (%) | 1,3 | n. a. | n. a. | n. a. | ||||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 1,5 | 2,0 | 1,5 | ||||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| -pH | 5,42 | 5,04 | 4,80 | 4,95 |
n. a.=nincs adat
A = színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B = tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
3. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK1 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23874 A hatóanyag gyártási száma: 0019
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdeten | Tárolási hőmérséklet: 35 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | ||||||||
| - mg/fiola | 50,99 | 49,95 | 46,89 | 46,48 | ||||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 98,0 | 92,0 | 91,2 | ||||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 1,04 | 2,23 | 2,07 | 2,09 | ||||
| Víztartalom (%) | 1,3 | n. a. | n. a. | n. a. | ||||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 2,0 | 2,0 | 1,7 | ||||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| -pH | 5,42 | 5,60 | 4,95 | 4,70 |
n. a.=nincs adat
A=színtclcn üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
HU 217 806 Β
4. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK1 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23874 A hatóanyag gyártási száma: 0019
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 45 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | 1 | |||||||
| - mg/fiola | 50,99 | 50,05 | 49,30 | 47,06 | ||||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 98,2 | 96,7 | 92,3 | ||||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 1,04 | 2,09 | 2,14 | 2,04 | ||||
| Víztartalom (%) | 1,3 | n. a. | n. a. | n. a. | ||||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 2,0 | 2,0 | 2,5 | ||||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| - PH | 5,42 | 5,34 | 5,19 | 5,00 |
n. a.=nincs adat
A=színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
5. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK1 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény gyorsított stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23874 A hatóanyag gyártási száma: 0019
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 55 °C 1 hónap | 28±2 °C + 100 F.C. = 1076,4 lux 1 hónap |
| Külső megjelenés | A | változatlan | változatlan |
| Tartalmi meghatározás (UV) | |||
| - mg/fiola | 50,99 | 49,50 | 49,70 |
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 97,1 | 97,5 |
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 1,04 | 2,18 | 2,10 |
| Víztartalom (%) | 1,3 | n. a. | n. a. |
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | |||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 2,5 | 2,0 |
| - külső megjelenés | B | változatlan | változatlan |
| -pH | 5,42 | 5,25 | 5,02 |
n. a.=nincs adat
A=színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
HU 217 806 Β
6. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK2 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23879 A hatóanyag gyártási száma: 0057
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 2-8 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | ||||||||
| - mg/fiola | 50,99 | 50,05 | 46,75 | 45,76 | 47,67 | |||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 101,3 | 94,7 | 92,7 | 96,5 | |||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 1,04 | 0,26 | 0,25 | 0,25 | 0,22 | |||
| Víztartalom (%) | 1,3 | n. a. | n. a. | n. a. | n. a. | |||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,2 | |||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| -pH | 5,42 | 5,42 | 5,39 | 5,24 | 5,07 |
n. a.=nincs adat
A=színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
7. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK2 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23879 A hatóanyag gyártási száma: 0057
| Vizsgálat | Kontroll- érték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 25 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | ||||||||
| - mg/fiola | 49,38 | 46,30 | 45,98 | 48,68 | ||||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 92,8 | 93,1 | 98,6 | ||||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 0,09 | 0,28 | 0,24 | 0,22 | ||||
| Víztartalom (%) | 0,7 | n. a. | n. a. | n. a. | ||||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,2 | ||||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| - PH | 5,42 | 5,29 | 5,17 | 5,00 |
n. a.=nincs adat
A=színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
HU 217 806 Β
8. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK2 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23879 A hatóanyag gyártási száma: 0057
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 35 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | ||||||||
| - mg/fiola | 49,38 | 49,35 | 45,76 | 48,75 | ||||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 99,9 | 92,7 | 98,7 | ||||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 0,09 | 0,26 | 0,24 | 0,23 | ||||
| Víztartalom (%) | 0,7 | n. a. | n. a. | n. a. | ||||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | ||||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| -pH | 5,42 | 5,35 | 5,09 | 4,90 |
n. a.=nincs adat
A=színtelcn üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
9. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK2 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23879 A hatóanyag gyártási száma: 0057
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 45 °C | ||||||
| hónap | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | ||
| Külső megjelenés | A | változatlan | ||||||
| Tartalmi meghatározás (UV) | ||||||||
| - mg/fiola | 49,38 | 48,60 | 46,70 | 45,61 | ||||
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 98,4 | 94,6 | 92,4 | ||||
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 0,09 | 0,28 | 0,26 | 0,24 | ||||
| Víztartalom (%) | 0,7 | n. a. | n. a. | n. a. | ||||
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | ||||||||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | 1,5 | 2,5 | 2,5 | ||||
| - megjelenés | B | változatlan | ||||||
| -pH | 5,42 | 5,14 | 5,09 | 5,08 |
n. a.=nincs adat
A=színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
HU 217 806 Β
10. adatlap
Hatóanyagként 50 mg doxorubicinnel egyenértékű PK2 jelű konjugátumot tartalmazó, liofilezett injekciós készítmény gyorsított stabilitási vizsgálatának adatai
Gyártási szám: TF/23879 A hatóanyag gyártási száma: 0057
| Vizsgálat | Kontrollérték a vizsgálat kezdetén | Tárolási hőmérséklet: 55 °C 1 hónap | 28±2°C + 100 F.C. = 1076,4 lux 1 hónap |
| Külső megjelenés | A | változatlan | változatlan |
| Tartalmi meghatározás (UV) | |||
| - mg/fiola | 49,38 | 52,40 | 49,45 |
| - a kiindulási mennyiség %-ában | 100,0 | 106,1 | 100,1 |
| Szabad doxorubicintartalom (%) (nagynyomású folyadékkromatográfia) | 0,09 | 0,26 | 0,27 |
| Víztartalom (%) | 0,7 | n. a. | n. a. |
| 25 ml gyógyszerkönyvi minőségű, injekciós célra megfelelő vízzel készült oldat | |||
| - az oldódás ideje (perc) | 1,5 | L5 | 1,5 |
| - külső megjelenés | B | változatlan | változatlan |
| -pH | 5,42 | 4,98 | 5,51 |
n. a.=nincs adat
A=színtelen üvegből készült fiolában porózus, vörös liofilizátum
B=tiszta, átlátszó, vörös oldat, szemmel látható részecskéket vagy idegen anyagot nem tartalmaz
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK.1. Eljárás N-alkil-metakrilsavamid-alapú kopolimerhez valamilyen peptidszerkezetű távtartó csoport közbeiktatásával hozzákapcsolt antraciklin-glikozid-konjugátumot tartalmazó liofilezett injekciós készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a) N-alkil-metakrilsavamidból származó egységeket és N-metakriloilezett peptidből származó egységeket, ahol az antraciklin-glikozid a pepiidhez kapcsolódik, tartalmazó 10 tömegrész kopolimert vizes oldatban összekeverünk 0,01-1 tömegrész visszaoldódást elősegítő adalékkal és adott esetben töltőanyaggal és/vagy szerves oldószerrel, és b) a vizes oldatot liofilizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-alkil-metakrilsavamidként N-(2-hidroxi-propil)-metakrilsavamidot használtunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antraciklin-glikozidként danuorubicint, doxorubicint, epirubicint vagy idarubicint használunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan peptidszerkezetű távtartó csoportot használunk, amelynek aminosavszekvenciája: Gly-Phe-Leu-Gly.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy visszaoldódást elősegítő adalékként valamilyen poliszorbátot, poloxamert, zsírsav polietilénglikollal képezett észterét vagy foszfatidot használunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy visszaoldódást elősegítő adalékként a következő tenzidek valamelyikét használjuk: poliszorbát 20, poliszorbát 80, HO(CH2-CH2-O)a-[CH(CH3)CH2-O]b-CH2CH2-O)aH általános képletű poloxamer, ahol a értéke 75, és b értéke 30, egy poli(oxietilénj-sztearát vagy lecitin.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan konjugátumot használunk, amelyben a metakriloil-monomer egységek egy részéhez egy peptidszerkezetű távtartó csoport közbeiktatásával egy, a hatóanyag célba juttatására szolgáló molekulaelem kapcsolódik.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag célba juttatására szolgáló molekulaelemként galaktózt, galaktóz-amint, glükóz-amint, mannóz-amint, fukozil-amint vagy laktóz-amint használunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kopolimerként olyan konjugátumot használunk, amelynek összetétele a következő:i) x mólszázalék (A) képletű egység, y mólszázalék (B) képletű egység és z mólszázalék (C) képletű egység, ahol x értéke 85-98, y értéke 1-10, és z értéke 0-14; vagy ii) x mólszázalék (A) képletű egység, y mólszázalék (B) képletű egység, z mólszázalék (D) képletű egység és w mólszázalék (C) képletű egység, ahol w értéke T-18, x értéke 80-97, y értéke 1-10 és z értéke 0-18.HU 217 806 Β holt, aminosavat, polimert, poliszacharidot vagy valamilyen szervetlen sót használunk.12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cukorként glükózt, maltózt, szacharózt vagy laktózt használunk.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) műveletben töltőanyagot adunk az oldathoz.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként valamilyen cukrot, polialko- 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929200247A GB9200247D0 (en) | 1992-01-07 | 1992-01-07 | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302517D0 HU9302517D0 (en) | 1993-12-28 |
| HUT74578A HUT74578A (en) | 1997-01-28 |
| HU217806B true HU217806B (hu) | 2000-04-28 |
Family
ID=10708214
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302517A HU217806B (hu) | 1992-01-07 | 1992-12-21 | Eljárás polimerhez kötött antraciklin-glikozidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00705P HU211636A9 (en) | 1992-01-07 | 1995-06-30 | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and method for their preparation |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00705P HU211636A9 (en) | 1992-01-07 | 1995-06-30 | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and method for their preparation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6245358B1 (hu) |
| EP (1) | EP0574571B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06505755A (hu) |
| KR (1) | KR100290222B1 (hu) |
| AT (1) | ATE179618T1 (hu) |
| AU (1) | AU666513B2 (hu) |
| CA (1) | CA2105466A1 (hu) |
| DE (1) | DE69229109T2 (hu) |
| DK (1) | DK0574571T3 (hu) |
| ES (1) | ES2133380T3 (hu) |
| FI (1) | FI933853A0 (hu) |
| GB (1) | GB9200247D0 (hu) |
| GR (1) | GR3030633T3 (hu) |
| HU (2) | HU217806B (hu) |
| IL (1) | IL104256A (hu) |
| MX (1) | MX9207605A (hu) |
| NZ (1) | NZ246577A (hu) |
| RU (1) | RU2118171C1 (hu) |
| TW (1) | TW218847B (hu) |
| UA (1) | UA32522C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993013804A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9210049B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9320781D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Erba Carlo Spa | Polymer-bound camptothecin derivatives |
| AU7124598A (en) * | 1997-04-18 | 1998-11-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
| US5965118A (en) * | 1997-04-18 | 1999-10-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
| US7314956B2 (en) | 2001-08-08 | 2008-01-01 | Vaxim, Inc. | Multifunctional carrier for the delivery of a pharmacological agent or genetic material into a cell |
| US20030124742A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Prakash Ramesh K. | Conjugates targeted to target receptors |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| JP2006505579A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-02-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤 |
| AU2004206842A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Parenteral formulations of peptides for the treatment of systemic lupus erythematosus |
| JP2008513519A (ja) * | 2005-05-11 | 2008-05-01 | シコール インコーポレイティド | 安定した凍結乾燥されたアントラサイクリングリコシド |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| RU2481830C2 (ru) * | 2007-01-16 | 2013-05-20 | Бипар Сайенсиз, Инк. | Лекарственные препараты для лечения рака |
| EP2316422A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-05-04 | Novartis AG | Liquid compositions comprising valsartan |
| WO2009118754A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Astron Research Limited | A process for preparing a stable lyophilized composition |
| EP2274017B1 (en) * | 2008-04-30 | 2016-04-13 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | E-selectin specific vascular delivery systems |
| KR102239752B1 (ko) * | 2019-12-11 | 2021-04-13 | 한국과학기술연구원 | 종양 특이적 약물복합체와 항pd-l1 항체를 유효성분으로 하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS173846B1 (hu) * | 1974-04-23 | 1977-03-31 | ||
| US4460560A (en) * | 1982-06-18 | 1984-07-17 | University Of Southern California | Drug delivery by polymeric carriers |
| FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
| FR2583983B1 (fr) * | 1985-06-07 | 1988-05-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles prodrogues macromoleculaires hydrosolubles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments notamment antitumoraux et antiparasitaires |
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| US4968742A (en) * | 1987-11-09 | 1990-11-06 | Miles Inc. | Preparation of ligand-polymer conjugate having a controlled number of introduced ligands |
| US5135736A (en) * | 1988-08-15 | 1992-08-04 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
| US5094848A (en) * | 1989-06-30 | 1992-03-10 | Neorx Corporation | Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers |
| US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
-
1992
- 1992-01-07 GB GB929200247A patent/GB9200247D0/en active Pending
- 1992-12-21 HU HU9302517A patent/HU217806B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 NZ NZ246577A patent/NZ246577A/en unknown
- 1992-12-21 AT AT93902124T patent/ATE179618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 WO PCT/EP1992/002968 patent/WO1993013804A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-21 AU AU33468/93A patent/AU666513B2/en not_active Ceased
- 1992-12-21 ES ES93902124T patent/ES2133380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 EP EP93902124A patent/EP0574571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 DE DE69229109T patent/DE69229109T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 RU RU93055778A patent/RU2118171C1/ru active
- 1992-12-21 DK DK93902124T patent/DK0574571T3/da active
- 1992-12-21 CA CA002105466A patent/CA2105466A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-21 UA UA93003781A patent/UA32522C2/uk unknown
- 1992-12-21 JP JP5512103A patent/JPH06505755A/ja active Pending
- 1992-12-21 KR KR1019930702671A patent/KR100290222B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 ZA ZA9210049A patent/ZA9210049B/xx unknown
- 1992-12-28 US US07/997,582 patent/US6245358B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-29 IL IL10425692A patent/IL104256A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 MX MX9207605A patent/MX9207605A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-31 TW TW081110531A patent/TW218847B/zh active
-
1993
- 1993-09-03 FI FI933853A patent/FI933853A0/fi unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00705P patent/HU211636A9/hu unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401719T patent/GR3030633T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL104256A0 (en) | 1993-05-13 |
| IL104256A (en) | 1997-02-18 |
| JPH06505755A (ja) | 1994-06-30 |
| HU211636A9 (en) | 1995-12-28 |
| RU2118171C1 (ru) | 1998-08-27 |
| AU3346893A (en) | 1993-08-03 |
| DK0574571T3 (da) | 1999-11-01 |
| EP0574571B1 (en) | 1999-05-06 |
| KR100290222B1 (ko) | 2001-09-17 |
| ZA9210049B (en) | 1993-10-06 |
| WO1993013804A1 (en) | 1993-07-22 |
| GB9200247D0 (en) | 1992-02-26 |
| MX9207605A (es) | 1993-08-01 |
| US6245358B1 (en) | 2001-06-12 |
| TW218847B (hu) | 1994-01-11 |
| FI933853A (fi) | 1993-09-03 |
| DE69229109T2 (de) | 1999-08-26 |
| CA2105466A1 (en) | 1993-07-08 |
| ATE179618T1 (de) | 1999-05-15 |
| NZ246577A (en) | 1996-03-26 |
| DE69229109D1 (de) | 1999-06-10 |
| UA32522C2 (uk) | 2001-02-15 |
| HU9302517D0 (en) | 1993-12-28 |
| HUT74578A (en) | 1997-01-28 |
| EP0574571A1 (en) | 1993-12-22 |
| FI933853A0 (fi) | 1993-09-03 |
| AU666513B2 (en) | 1996-02-15 |
| GR3030633T3 (en) | 1999-10-29 |
| ES2133380T3 (es) | 1999-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2172159C (en) | Improved pharmaceutical formulation | |
| KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
| HU217806B (hu) | Eljárás polimerhez kötött antraciklin-glikozidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EA002776B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие циклодекстрины и таксоиды | |
| US10328093B2 (en) | Anthracycline formulations | |
| KR100700963B1 (ko) | 켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제 | |
| JP2021181492A (ja) | 高分子化薬物含有医薬組成物 | |
| JP3283543B2 (ja) | 脂溶性肝疾患治療薬とｐｖｌａとの包接化合物 | |
| KR100279341B1 (ko) | 항악성종양제 독소루비신의 안정한 주사액 및 그 제조방법 | |
| US20080039425A1 (en) | Methods and Compositions to Reduce Tissue Irritation in Parenteral Formulations | |
| US20050043225A1 (en) | Pharmaceutical formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |